JP2021080273A - ミノキシジルとペプチドの結合体 - Google Patents
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Abstract
【課題】従来の発毛剤と比べ、同一であるかさらに優れた脱毛の防止及び/又は発毛促進の機能ができるとともに、それらより水に対する安定性などの生理学的特性に優れる物質を提供すること【解決手段】本発明は、脱毛防止用組成物に関し、より詳細には、ミノキシジルとペプチドが化学的に連結された構造を有する化合物、及びこれを含む脱毛防止又は発毛促進用薬学的組成物又は化粧料組成物に関する。本発明のミノキシジルとペプチドが化学的に連結された構造を有する化合物は、脱毛の改善、発毛の促進、細胞成長の促進などのような生理活性に優れるだけでなく、水での安定性に優れるので、脱毛防止及び発毛促進用組成物として有用に用いられてよい。【選択図】図7
Description
本発明は、ミノキシジルとペプチドの結合体に関し、より具体的には、ミノキシジルとペプチドそれぞれの特性はそのまま維持しつつも、それぞれの活性が互いに相乗作用を起こす結合体に関する。
毛包は、哺乳動物の皮膚の独特の器官であって、原始表皮の下部が成長してより深い皮膚層に伸張された器官である。毛包の基部には、小嚢又は真皮乳頭細胞として知られている細胞のプラグが存在し、乳頭は毛包の正常な循環及び毛幹の成長に必須である。毛幹は、ケラチンフィラメントとフィラメント凝集タンパク質で充填され堅く密着された上皮細胞で製造されたトレッド状の構造である。
ヒトの毛髪は、周期的に生長期、退行期、休止期を繰り返して毛髪が抜け、再び生成される過程を経るようになる。毛髪の周期は、ホルモンの調節や多くの成長因子等の調節を介して決定され、酷いストレスや栄養欠乏などによって毛髪は早く退行期を経て休止期に入り、酷い脱毛症状を誘発する。
毛髪が頭皮から脱落する現象を脱毛とし、脱毛に影響を与える要因としては、気候、光又は熱による露出などの環境的な要因と、疾病、出産、ホルモン分泌及び変化、薬物の服用、栄養状態などの内的な要因とがある。脱毛は、酵素作用の他にも栄養不足、頭皮乾燥、ストレスなどによっても発生し得るところ、このような原因による脱毛の場合、十分な栄養供給、頭皮管理、及び抗酸化物質の摂取又は投与で脱毛を防止して発毛を促進することができる。
このような脱毛現象を治療するため、今までは医薬品として様々な物質が用いられてきたが、価格が高過ぎるか、効能に対する個人差が酷すぎるとの短所があった。その他、化粧品製品においては、価格は安いが効果が微々たる植物抽出物などを用いてきたが、その効果は僅かであった。脱毛に用いられる医薬品の代表的な例としては、ミノキシジルがある。ミノキシジルは、米国FDAで許可され、固有のカリウム通路開放剤(Potassium channel opener)としての血管拡張機能の外、休止期の毛髪周期から成長期に誘導し、誘導された成長期の毛髪周期を続けて維持させる活性が報告された。しかし、ミノキシジルの使用時に脱毛を遅延させることはできるものの、実際に新たな毛包の再生を誘導するための用途としては用いることができなかった。また、ミノキシジルは水に対する溶解性が低いため、沈澱され、使用が難しい点があった。これを解決するため、特許文献1(韓国公開特許第10−2012−0011632号公報)には、ミノキシジルの使用時に界面活性剤を添加する技術が開示されている。
一方、毛髪の成長及び退化の過程には非常に多くの要因が互いに連携されており、例えば、角質細胞の成長因子を促進し、血管内皮の成長因子の活性を促進し、WINT経路を促進し、BMP経路に関与するタンパク質の活性を抑制することにより、毛髪の生成を促進させる一連の成長因子を活用した研究が報告されてきた。しかし、成長因子類は、効果が非常に優れる反面、自然型の成長因子を得るためにリフォールディングという更なる工程と時間が求められ、また、精製の過程で大腸菌由来の汚染源を除去するための複雑な精製過程を要するようになり、安定性及び高い分子量によって毛髪の保護膜を容易に飛び越えることができない点などが、高い価格と相まって活用度が落ちるようになった。
よって、本発明者達は、天然の成長因子と同一又は類似の機能又は作用ができながらも、天然の成長因子より安定性に優れ、天然の成長因子の大きな分子量による問題点を改善することができるペプチドとして、配列番号3のアミノ酸配列からなるノッキンペプチド(特許文献2:韓国公開特許第10−2010−0085407号公報)、配列番号2のアミノ酸配列からなるケラミン2ペプチド(特許文献3:韓国公開特許第10−2009−0108323号公報)、及び配列番号1のアミノ酸配列からなるWINTペプチド(特許文献4:韓国公開特許第10−2011−0023991号公報)を開発したことがある。
しかし、従来用いられるミノキシジルや、前記配列番号1から配列番号3のアミノ酸配列でなるペプチドは、脱毛の防止及び発毛促進性能の向上、副作用の減少、及び水に対する溶解度の増加という側面で、依然と改善の必要性があった。
本発明者達は、このような問題点を改善するため、前記配列番号1から配列番号3のアミノ酸配列でなるペプチドをミノキシジルにそれぞれ化学的に結合することで、ミノキシジル−ノッキン、ミノキシジル−ケラミン2、ミノキシジル−WINTペプチドを製作し、前記化合物が毛髪の成長に連携されている血管内皮の成長因子の活性を促進し、WINT経路を促進し、毛髪の損失において主なBMP経路に関与するタンパク質の活性を抑制することを確認することにより、本発明の完成に至った。
本発明は、前記の通りの、従来の発毛剤が有している問題点を改善するためのものであって、天然の成長因子や前記配列番号1から配列番号3のアミノ酸配列でなるペプチド、又はミノキシジルのような従来の発毛剤と比べ、同一であるかさらに優れた脱毛の防止及び/又は発毛促進の機能ができるとともに、それらより水に対する安定性などの生理学的特性に優れる物質を提供することを技術的課題とする。
前記課題を達成するため、本発明は、ミノキシジルとペプチドが化学的に結合された構造を有する化合物を提供する。
本発明の一具現例によれば、前記ペプチドは、2から30個、好ましくは5から20個、さらに好ましくは8から15個、さらに好ましくは10から12個のアミノ酸配列からなっていてよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の他の具現例によれば、前記ペプチドは、水溶性ペプチドであることが好ましいが、これに限定されるものではない。本発明の好ましい具現例によれば、前記水溶性ペプチドは、親水性側鎖を有するアミノ酸の比率が50%以上、好ましくは60%以上、より好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、最も好ましくは100%と高いことが好ましい。本発明の他の好ましい具現例によれば、前記水溶性ペプチドは、疎水性側鎖を有するアミノ酸が5個以下、好ましくは4個以下、より好ましくは3個以下、より好ましくは2個以下、より好ましくは1個以下で存在し、存在しないことが最も好ましい。
本発明の他の具現例によれば、前記ペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列からなるノッキンペプチド、配列番号2のアミノ酸配列からなるケラミン2ペプチド、又は配列番号3のアミノ酸配列からなるWINTペプチドであってよいが、これらに限定されるものではない。
また、本発明は、前記で開示されたいずれか一つの化合物を含有する脱毛防止又は発毛促進用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、前記で開示されたいずれか一つの化合物を含有する脱毛防止又は発毛促進用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、前記で開示されたいずれか一つの化合物を含有する脱毛防止又は発毛促進用の化粧料組成物を提供する。
本発明の一具現例によれば、前記化粧料組成物は、柔軟化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、スプレー、パウダー、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアローション、ヘアシャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアスプレー、ヘアエアロゾル、ポマード、ゾルゲル、エマルジョン、オイル、ワックス、エアロゾルなどの剤形を有してよいが、これらに限定されるものではない。
本発明のミノキシジルとペプチドが化学的に結合された構造を有する化合物は、脱毛の改善、発毛の促進、細胞成長の促進などのような生理活性に優れるだけでなく、水での安定性及び皮膚透過率に優れるため、脱毛防止及び発毛促進用組成物として有用に用いられ得る。
但し、本発明の効果は、前記で言及した効果に制限されず、言及されていないまた他の効果等は、下記の記載から当業者に明確に理解され得るものであろう。
前記課題を達成するため、本発明は、ミノキシジルとペプチドが化学的に結合された構造を有する化合物を提供する。
前記ミノキシジルは、6−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2−イミノ−4−フェノキシピリミジン(6−Amino−1,2−dihydro−1−hydroxy−2−imino−4−phenoxypyrimidine)を示すものであって、下記化学式1で表される構造を有する。
以下、本発明を詳しく説明する。
本明細書において、「ペプチド」という用語は、ペプチド結合によりアミノ酸残基が互いに結合されて形成された線形の分子を意味する。前記ペプチドは、本技術分野に公知の通常の生物学的又は化学的合成方法、特に固相合成技術(solid−phase synthesis techniques)によって製造されてよい(Merrifield,J.Amer.Chem.Soc., 85:2149−54(1963))。
前記ペプチドは、ミノキシジルの水溶性を増加させるためのものであり、このような側面で、前記ペプチドは水溶性ペプチドであることが好ましいが、これに限定されるものではない。本発明の一具現例によれば、前記ペプチドは、2から30個、好ましくは5から20個、さらに好ましくは8から15個、さらに好ましくは10から12個のアミノ酸配列でなる。本発明の好ましい具現例によれば、前記ペプチドは、親水性側鎖を有するアミノ酸の比率が50%以上、好ましくは60%以上、より好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、最も好ましくは100%と高いことが好ましい。他の一方、前記ペプチドは、疎水性側鎖を有するアミノ酸の比率が50%未満、好ましくは40%以下、より好ましくは30%以下、より好ましくは20%以下、より好ましくは10%以下、最も好ましくは0%と低いことが好ましい。本発明において、「親水性側鎖を有するアミノ酸」は、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)、リシン(Lys)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、システイン(Cys)、セレノシステイン(Sec)、グリシン(Gly)及びプロリン(Pro)を示し、「疎水性側鎖を有するアミノ酸」は、アラニン(Ala)、バリン(Val)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)及びトリプトファン(Trp)を示すが、これらに限定されるものではなく、前記のような自然界に存在するアミノ酸以外にも、これらの変形体等も制限なく用いられてよい。本発明の好ましい具現例によれば、前記疎水性側鎖を有するアミノ酸は、前記ペプチド内に5個以下、好ましくは4個以下、より好ましくは3個以下、より好ましくは2個以下、より好ましくは1個以下で存在し、存在しないことが最も好ましい。本発明の一具現例によれば、前記ペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列からなるノッキンペプチド、配列番号2のアミノ酸配列からなるケラミン2ペプチド、及び配列番号3のアミノ酸配列からなるWINTペプチドであることが好ましいが、これらに限定されるものではない。
本発明の一具現例によれば、本発明の化合物は、ヒト臍帯静脈血管内皮細胞(Human umbilical vein endothelial cell、HUVEC)及びヒト毛髪真皮乳頭細胞(Human Hair Dermal Papilla Cells、HHDPC)に対する細胞の成長促進能を有する。本発明の他の具現例によれば、本発明の化合物は、WNT信号伝達経路を活性化させる機能を有する。本発明の他の具現例によれば、本発明の化合物は、β−カテニンを核内に伝達する。本発明の他の具現例によれば、本発明の化合物は、毛髪損失の主要因子であるBMP信号経路を遮断する。
本発明の化合物は、それ自体でも安定性に優れるが、化合物に結合されたペプチドをなす任意のアミノ酸を変形させることにより安定性がさらに向上され得る。本発明の一具現例によれば、前記ペプチドのN−末端は、アセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、パルミトイル基、ミリスチル基、ステアリル基及びポリエチレングリコール(PEG)からなる群より選択される保護基が結合されて安定性をさらに向上させることができる。本発明の他の具現例によれば、前記ペプチドは、アセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、パルミトイル基、ミリスチル基、ステアリル基及びポリエチレングリコール(PEG)からなる群より選択される保護基が結合されて安定性をさらに向上させることができる。
前述したようなアミノ酸の変形は、本発明の化合物の安定性を大きく改善する作用をする。本明細書において、「安定性」という用語は、「生体内(in vivo)」安定性だけでなく、貯蔵安定性(例えば、常温貯蔵安定性)のような「試験管内(in vitro)」安定性も包括する意味として用いられる。また、前述した保護基は、生体内及び試験管内でタンパク質切断酵素の攻撃から本発明の化合物を保護する作用をする。
また、本発明は、前記化合物を有効成分として含む脱毛治療又は改善用組成物を提供する。本発明の他の具現例によれば、本発明は、前記ペプチドを有効成分として含む皮膚状態改善用組成物を提供する。本発明において、前記組成物は、薬学的組成物又は健康食品の形態であってよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の組成物は、前述した本発明の化合物を有効成分として含むため、この2つの間に共通された内容は、本明細書の過度な複雑性を避けるためにその記載を省略する。
本発明の一具現例によれば、本発明の化合物による脱毛の治療又は改善は、発毛の促進又は毛髪の生成である。本発明の好ましい具現例によれば、本発明の化合物は、HUVEC及びHHDPC細胞の成長促進能を有し、WINTタンパク質の代表的な信号伝達経路であるβ−カテニン信号伝達の経路を促進させる。本発明の他の具現例によれば、本発明の化合物は、毛髪損失の主要因子であるBMP信号経路を遮断する。このような結果に基づいて実施した動物実験を介し、本発明の化合物が毛髪の成長を顕著に促進するとのことが分かった。よって、本発明の組成物は、毛髪の成長及び皮膚状態の改善に非常に効果的である。
また、本発明の一具現例によれば、本発明の化合物による皮膚状態の改善は、シワの改善、皮膚弾力の改善、皮膚老化の防止、皮膚保湿の改善、傷の除去又は皮膚の再生である。
本発明の組成物は、前述した本発明の化合物を有効成分として含むため、この2つの間に共通された内容は、本明細書の過度な複雑性を避けるためにその記載を省略する。
本発明の好ましい具現例によれば、本発明の組成物は、(a)前述した本発明の化合物の薬学的有効量;及び(b)薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である。
本明細書において、「薬学的有効量」という用語は、前述した本発明の化合物の効能又は活性の達成に十分な量を意味する。
本発明の薬学的組成物に含まれる薬学的に許容される担体は、製剤時に通常用いられるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、オキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイル等を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の薬学的組成物は、前記成分以外に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁液剤、保存剤等を追加で含んでよい。好適な薬学的に許容される担体及び製剤は、韓国公開特許第2017−0027312号に詳しく記載されている。
本発明の薬学的組成物は、本発明が属する技術分野で通常の知識を有する者が容易に実施し得る方法によって、薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤 を用いて製剤化することにより、単位容量の形態に製造されるか又は多用量の容器内に内入させて製造されてよい。このとき、剤形は、オイル又は水性媒質中の溶液、懸濁液又は乳化液の形態や、エックス剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤又はゲル(例えば、ヒドロゲル)の形態であってもよく、分散剤又は安定化剤を追加的に含んでよい。
本発明による薬学的組成物は、臨床投与時に経口又は非経口で投与が可能であり、一般的な医薬品製剤の形態で用いられてよい。すなわち、本発明の薬学的組成物は、実際の臨床投与時に経口及び非経口のさまざまな剤形で投与されてよく、製剤化する場合には、通常用いる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤等の希釈剤又は賦形剤を用いて調剤される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が含まれ、このような固形製剤は、生薬抽出物又は生薬発酵物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース又はラクトース、ゼラチン等を交ぜて調剤される。また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も用いられる。経口投与のための液状製剤としては、懸濁液剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤等が該当されるところ、よく用いられる単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外にさまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤等が含まれてよい。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁液剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステル等が用いられてよい。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール、マクロゴール、ツイン61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチン等が用いられてよい。
投薬の単位は、例えば、個別投薬量の1、2、3又は4倍で、又は1/2、1/3又は1/4倍で含有し得る。個別投薬量は、有効薬物が1回に投与される量を含有し、これは通常、1日投与量の全部、1/2、1/3又は1/4倍に該当する。
本発明の薬学的組成物は、本発明が属する技術分野で通常の知識を有する者が容易に実施することができる方法によって、薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を用いて製剤化することにより、単位容量の形態に製造されるか又は多用量の容器内に内入させて製造されてよい。このとき、剤形は、オイル又は水性媒質中の溶液、懸濁液又は乳化液の形態や、エックス剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤又はゲル(例えば、ヒドロゲル)の形態であってもよく、分散剤又は安定化剤を追加的に含んでよい。
本発明の好ましい具現例によれば、本発明の組成物は、(a)前述した本発明の化合物の化粧品学的有効量(cosmetically effective amount);及び(b)化粧品学的に許容される担体を含む化粧品組成物である。
本明細書において、「化粧品学的有効量」という用語は、前述した本発明の組成物の皮膚改善効能の達成に十分な量を意味する。
本発明の化粧品組成物は、本技術分野で通常製造される任意の剤形にも製造されてよく、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、パウダー、せっけん、界面活性剤含有クレンジング、オイル、粉末ファンデーション、乳濁液ファンデーション、ワックスファンデーション及びスプレー等に剤形化されてよいが、これらに限定されるものではない。より具体的には、柔軟化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、スプレー、パウダー、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアローション、ヘアシャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアスプレー、ヘアエアロゾル、ポマード、ゲル等のように、溶液、ゾルゲル、エマルジョン、オイル、ワックス、エアロゾル等の多様な形態に製造されてよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の剤形がペースト、クリーム又はゲルである場合には、担体成分として、動物性油、植物性油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルク又は酸化亜鉛等が用いられてよい。
本発明の剤形がパウダー又はスプレーである場合には、担体成分としてラクトース、タルク、シリカ、アルミニウムヒドロキシド、カルシウムシリケート又はポリアミドパウダーが用いられてよく、特にスプレーの場合には、追加的にクロロフルオロヒドロカーボン、プロパン/ブタン又はジメチルエーテルのような推進体を含んでよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の剤形が溶液又は乳濁液である場合には、担体成分として溶媒、溶解化剤又は乳濁化剤が用いられ、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカルボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3−ブチルグリコールオイル、グリセロール脂肪族エステル、ポリエチレングリコール又はソルビタンの脂肪酸エステルが用いられてよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の剤形が懸濁液の場合には、担体成分として水、エタノール又はプロピレングリコールのような液状の希釈剤、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びポリオキシエチレンソルビタンエステルのような懸濁液剤、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガー又はトラガカント等が用いられてよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の剤形が界面活性剤含有クレンジングである場合には、担体成分として、脂肪族アルコールスルフェート、脂肪族アルコールエーテルスルフェート、スルホコハク酸モノエステル、イセチオン酸、イミダゾリウム誘導体、メチルタウリン、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルスルフェート、アルキルアミドベタイン、脂肪族アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物性油、ラノリン誘導体又はエトキシ化グリセリン脂肪酸エステル等が利用されてよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の剤形がヘアシャンプーである場合には、本発明の化合物に、増粘剤、界面活性剤、粘度調節剤、保湿剤、pH調節剤、防腐剤、エッセンシャルオイル等のように、シャンプーを組成するためのベース成分を混合する。増粘剤としてはCDEが用いられてよく、界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤であるLESと両性界面活性剤であるココベタイン、粘度調節剤としてはポリクオタニウム、保湿剤としてグリセリン、pH調節剤としてクエン酸、水酸化ナトリウム、防腐剤としてはグレープフルーツ抽出物が用いられてよく、それ以外にもシダーウッド、ペパーミント、ローズマリー等のエッセンシャルオイルと、シルクアミノ酸、ペンタノール、ビタミンEが添加されてよい。本発明の一具現例によれば、前記本発明の化合物を100重量部にするとき、CDE 5〜10重量部、LES 30〜40重量部、ココベタイン10〜20重量部、ポリクオタニウム0.1〜0.2重量部、グリセリン5〜10重量部、グレープフルーツ抽出物0.1〜1.01重量部、シルクアミノ酸0.5〜1重量部、ペンタノール0.5〜1重量部、ビタミンE 0.5〜2重量部、エッセンシャルオイルとしてシダーウッド、ペパーミント、ローズマリーのうち一つが0.01〜0.1重量部混合されてよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の化粧品組成物に含まれる成分は、有効成分としての本発明の化合物と担体成分の他に化粧品組成物に通常用いられる成分を含み、例えば、抗酸化剤、安定化剤、溶解化剤、ビタミン、顔料及び香料のような通常の補助剤を含んでよいが、これらに限定されるものではない。
また、本発明は、前記化合物を、脱毛が発生した個体の患部に経皮投与する段階;を含む、脱毛防止又は発毛促進のための方法を提供する。
前記経皮投与は、局所塗布法(topical spreading)又は注射法(injection)を用いることであってよいが、これに限定されるものではない。
前記患部は、頭皮、顔、あごひげ、頭、鼻ひげ、身体、眉毛及び瞼の部位から選択される少なくとも一つ以上を含み、これらに限定されるものではない。
前記脱毛の発生した個体は、アンドロゲン脱毛症、円形脱毛症、全身脱毛症、退行性脱毛症、抜毛癖、休止期脱毛、成長期脱毛、瘢痕性脱毛、傷あと脱毛、頭皮の菲薄化、毛幹異常症、伝染性毛髪疾患、遺伝的疾患及び化学的治療療法、ホルモン不均衡、かび感染、薬物摂取による脱毛症状のいずれか一つの脱毛障害を有した患者であってよい。
以下、本発明を実施例及び実験例により詳しく説明する。
但し、下記実施例及び実験例は本発明を例示するためのものにすぎず、本発明の内容が下記実施例及び実験例によって限定されるものではない。
但し、下記実施例及び実験例は本発明を例示するためのものにすぎず、本発明の内容が下記実施例及び実験例によって限定されるものではない。
<実施例1> 本発明の化合物の合成及び溶解性の評価
<1−1> ペプチドの合成
<1−1−1> 配列番号3のペプチドの合成
クロロトリチルクロリド樹脂(Chloro trityl chloride resin;CTL resin,Nova biochem[0064]Cat No. 01−64−0021)700mgを反応容器に入れ、メチレンクロリド(MC)10mlを加えて3分間撹拌した。溶液を除去し、ジメチルホルムアミド(DMF)10mlを入れて3分間撹拌した後、再び溶媒を除去した。反応器に10mlのジクロロメタン溶液を入れ、Fmoc−Cys(trt)−OH(Bachem、Swiss)200mmole及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)400mmoleを入れた後、撹拌してよく溶かし、1時間の間撹拌しながら反応させた。反応後、洗浄してメタノールとDIEA(2:1)をDCM(dichloromethane)に溶かし、10分間反応させて過量のDCM/DMF(1:1)で洗浄した。溶液を除去し、ジメチルホルムアミド(DMF)を10ml入れて3分間撹拌した後、再び溶媒を除去した。脱保護溶液(20%のピペリジン/DMF)10mlを反応容器に入れ、10分間常温で撹拌した後、溶液を除去した。同量の脱保護溶液を入れて再び10分間反応を維持した後、溶液を除去してそれぞれ3分ずつDMFで2回、MCで1回、DMFで1回洗浄してCys(trt)−CTL樹脂を製造した。
クロロトリチルクロリド樹脂(Chloro trityl chloride resin;CTL resin,Nova biochem[0064]Cat No. 01−64−0021)700mgを反応容器に入れ、メチレンクロリド(MC)10mlを加えて3分間撹拌した。溶液を除去し、ジメチルホルムアミド(DMF)10mlを入れて3分間撹拌した後、再び溶媒を除去した。反応器に10mlのジクロロメタン溶液を入れ、Fmoc−Cys(trt)−OH(Bachem、Swiss)200mmole及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)400mmoleを入れた後、撹拌してよく溶かし、1時間の間撹拌しながら反応させた。反応後、洗浄してメタノールとDIEA(2:1)をDCM(dichloromethane)に溶かし、10分間反応させて過量のDCM/DMF(1:1)で洗浄した。溶液を除去し、ジメチルホルムアミド(DMF)を10ml入れて3分間撹拌した後、再び溶媒を除去した。脱保護溶液(20%のピペリジン/DMF)10mlを反応容器に入れ、10分間常温で撹拌した後、溶液を除去した。同量の脱保護溶液を入れて再び10分間反応を維持した後、溶液を除去してそれぞれ3分ずつDMFで2回、MCで1回、DMFで1回洗浄してCys(trt)−CTL樹脂を製造した。
新たな反応器に10mlのDMF溶液を入れ、Fmoc−His(trt)−OH(Bachem、Swiss)200mmole、HoBt 200mmole及びBop 200mmoleを入れた後、撹拌してよく溶かした。反応器に400mmoleのDIEAを分画して2回にわたって入れた後、全ての固体が溶けるまで最小限5分間撹拌した。溶かしたアミノ酸混合溶液を、脱保護された樹脂がある反応容器に入れ、1時間の間常温で撹拌しながら反応させた。反応液を除去し、DMF溶液で3回5分ずつ撹拌した後、除去した。反応樹脂を少量採取してカイザーテスト(Nihydrin Test)を用いて反応の程度を点検した。脱保護溶液で前記と同様に2回脱保護反応させ、His(trt)−Cys(trt)−CTL樹脂を製造した。DMFとMCで十分洗浄し、再度カイザーテストを行った後、前記と同様に下記のアミノ酸付着実験を行った。
選定されたアミノ酸配列に基づき、Fmoc−Cys(trt)、Fmoc−Arg、Fmoc−Gln(trt)、Fmoc−Val、Fmoc−Arg、Fmoc−Thr、Fmoc−Gln(trt)及びFmoc−Arg(pbf)の順で連鎖反応させた。Fmoc−保護基を脱保護溶液で10分ずつ2回反応させた後、よく洗浄して除去した。無水酢酸とDIEA、HoBtを入れて1時間の間アセチル化を行なった後、製造されたペプチジル樹脂をDMF、MC及びメタノールでそれぞれ3回洗浄し、窒素空気をゆっくり流して乾燥した後、P2O5下で真空に減圧して完全に乾燥し、脱漏溶液[トリフルオロ酢酸95%、蒸溜水2.5%、チオアニソール(Thioanisole)2.5%]30mlを入れた後、常温で時々振りながら2時間反応を維持した。フィルタリングを行って樹脂をろ過し、樹脂を少量のTFA溶液で洗浄した後、母液と合わせた。減圧を用いて全体の体積が半分程度残るように蒸溜し、50mlの冷たいエーテルを加えて沈澱を誘導した後、遠心分離して沈澱を集め、さらに2回冷たいエーテルで洗浄した。母液を除去して窒素下で十分乾燥し、精製前のNH2−Arg−Gln−Thr−Arg−Val−Gln−Arg−Cys−His−Cys−OHペプチド(配列番号3)を0.65g合成した(収率:92.6%)。分子量測定器を用いて測定した時、分子量1287.1(理論値:1286.5)を得ることができた。
<1−1−2> 配列番号1及び配列番号2のペプチドの合成
前記実施例<1−1−1>と同様の方法を用いて配列番号1のペプチド(Glu−Leu−Ile−Glu−His−Gly−Gly−Gly−Arg−Pro−Ala−Asp:ELIEHGGGRPAD)及び配列番号2のペプチド(Ac−Tyr−Lys−Ser−Lys−Lys−Gly−Gly−Trp−Thr−His:Ac−YKSKKGGWTH)を合成した。
前記実施例<1−1−1>と同様の方法を用いて配列番号1のペプチド(Glu−Leu−Ile−Glu−His−Gly−Gly−Gly−Arg−Pro−Ala−Asp:ELIEHGGGRPAD)及び配列番号2のペプチド(Ac−Tyr−Lys−Ser−Lys−Lys−Gly−Gly−Trp−Thr−His:Ac−YKSKKGGWTH)を合成した。
<1−2> 本発明の化合物の合成
ペプチド反応器にペプチジル樹脂(1mmol)とN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)3.9g(3mmol、3.0equiv.)を1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)10mLに溶かした後、無水コハク酸200mg(2mmol、2. 0equiv. )を投入して常温で2時間反応した。溶媒をろ過して除去し、新たなNMP(5mL X 2)を用いて洗浄することでペプチジル樹脂−コハク酸結合体を収得した。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)270mg(0.2mmol、2.0equiv.)とN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)759mg(0.2mmol、2.0equiv.)をジメチルスルホキシド(DMSO)10mLに溶かして30分間反応した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)388mg(0.3mmol、3equiv.)、ミノキシジル類似体(analogue)41.8mg(0.2mM)及びペプチジル樹脂−コハク酸結合体(0.1mmol)を添加して常温で72時間の間反応し、ろ過して反応されたペプチジル樹脂を収得した。収得された樹脂を、切断溶液(cleavage solution)を用いて常温で2時間反応することで樹脂及び保護基を除去し、ジエチルエーテル10mL(10mmol)を用いて結晶化することでミノキシジルハイブリッドペプチドを収得した。
ペプチド反応器にペプチジル樹脂(1mmol)とN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)3.9g(3mmol、3.0equiv.)を1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)10mLに溶かした後、無水コハク酸200mg(2mmol、2. 0equiv. )を投入して常温で2時間反応した。溶媒をろ過して除去し、新たなNMP(5mL X 2)を用いて洗浄することでペプチジル樹脂−コハク酸結合体を収得した。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)270mg(0.2mmol、2.0equiv.)とN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)759mg(0.2mmol、2.0equiv.)をジメチルスルホキシド(DMSO)10mLに溶かして30分間反応した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)388mg(0.3mmol、3equiv.)、ミノキシジル類似体(analogue)41.8mg(0.2mM)及びペプチジル樹脂−コハク酸結合体(0.1mmol)を添加して常温で72時間の間反応し、ろ過して反応されたペプチジル樹脂を収得した。収得された樹脂を、切断溶液(cleavage solution)を用いて常温で2時間反応することで樹脂及び保護基を除去し、ジエチルエーテル10mL(10mmol)を用いて結晶化することでミノキシジルハイブリッドペプチドを収得した。
<1−3> 溶解性の評価
前記実施例<1−1>で製造されたミノキシジル−CG−ノッキン、ミノキシジル−CG−ケラミン2、ミノキシジル−CG−WINTをそれぞれ10mg/mlの濃度でDWに溶解させた。対照群としては、ミノキシジルを用いた。
前記実施例<1−1>で製造されたミノキシジル−CG−ノッキン、ミノキシジル−CG−ケラミン2、ミノキシジル−CG−WINTをそれぞれ10mg/mlの濃度でDWに溶解させた。対照群としては、ミノキシジルを用いた。
その結果、ミノキシジルの場合、同一の濃度で水に殆ど溶解されないため不透明な状態を示したのに反し、本発明の化合物3種は、いずれも水に完全に溶解されることを確認した(図1参照)。
<実施例2> 本発明の化合物処理時の細胞増殖の程度の評価
<2−1> ヒト臍帯静脈血管内皮細胞(Human umbilical vein endothelial cell、HUVEC)に対する細胞増殖の程度の評価
実施例1で合成された本発明の化合物の機能を確認するため、HUVECに本発明の化合物を処理して増殖の程度を確認した。HUVECを96ウェルプレートに3000個ずつ入れ、24時間の間CO2培養器で培養した。24時間後に無血清のDMEM培地に変更し、実施例1で合成された本発明の化合物3種とミノキシジルをそれぞれ0.5uM、5uM、50uMの濃度で細胞に処理した後、72時間の間培養した。培養が完了した後、培養上澄み液を除去し、エタノールを用いて細胞を固定した後、PBS(phosphate buffer saline)で3回洗浄した。洗浄溶液を除去した後、比色SRB溶液で処理し、1%の酢酸で十分洗浄した後、顕微鏡で細胞を観察して生存細胞の状態を観察し、染色された細胞に10mMのトリス塩基(pH 10.5)溶液を加えてSRBを溶出させた後、560nm波長の紫外線で吸光度を測定して細胞の生存状態を測定した。
実施例1で合成された本発明の化合物の機能を確認するため、HUVECに本発明の化合物を処理して増殖の程度を確認した。HUVECを96ウェルプレートに3000個ずつ入れ、24時間の間CO2培養器で培養した。24時間後に無血清のDMEM培地に変更し、実施例1で合成された本発明の化合物3種とミノキシジルをそれぞれ0.5uM、5uM、50uMの濃度で細胞に処理した後、72時間の間培養した。培養が完了した後、培養上澄み液を除去し、エタノールを用いて細胞を固定した後、PBS(phosphate buffer saline)で3回洗浄した。洗浄溶液を除去した後、比色SRB溶液で処理し、1%の酢酸で十分洗浄した後、顕微鏡で細胞を観察して生存細胞の状態を観察し、染色された細胞に10mMのトリス塩基(pH 10.5)溶液を加えてSRBを溶出させた後、560nm波長の紫外線で吸光度を測定して細胞の生存状態を測定した。
その結果、本発明の化合物3種の場合、低い濃度では対照群であるミノキシジルと類似の細胞増殖を示したが、濃度が増加するほど、ミノキシジルに比べて細胞増殖の程度が顕著に増加することが分かった(図2参照)。
<2−2> ヒト毛髪真皮乳頭細胞(Human Hair Dermal Papilla Cells、HHDPC)に対する細胞増殖の評価
96ウェルプレートにHHDPCを各ウェル当り3000細胞ずつ入れ、24時間の間CO2培養器で培養した。無血清のDMEM培地に変更した後、本発明の化合物3種とミノキシジルをそれぞれ0.5uM、5uM、50uMの濃度で処理し、72時間の間培養した。培養が完了した後、前記実施例<2−1>の方法と同様の方法で細胞を染色してSRBを溶出し、細胞増殖の程度を数値化した。
96ウェルプレートにHHDPCを各ウェル当り3000細胞ずつ入れ、24時間の間CO2培養器で培養した。無血清のDMEM培地に変更した後、本発明の化合物3種とミノキシジルをそれぞれ0.5uM、5uM、50uMの濃度で処理し、72時間の間培養した。培養が完了した後、前記実施例<2−1>の方法と同様の方法で細胞を染色してSRBを溶出し、細胞増殖の程度を数値化した。
その結果、本発明の化合物3種は、ミノキシジルに比べて細胞増殖の程度が高く、処理濃度に比例して細胞増殖の程度も顕著に高くなることが確認された(図3参照)。
<実施例3> 本発明の化合物のVEGF、TGFβ1発現に対する影響の評価
VEGFは血管の生成及び拡張の機能において役割を示し、TGFβ1は脱毛に影響を与えるため、本発明の化合物処理時のVEGFとTGFβ1の発現の程度を確認した。
VEGFは血管の生成及び拡張の機能において役割を示し、TGFβ1は脱毛に影響を与えるため、本発明の化合物処理時のVEGFとTGFβ1の発現の程度を確認した。
<3−1> mRNA量の評価(転写レベル)
VEGFの発現はHUVECを用い、TGFβ1の発現は毛包の毛乳頭真皮細胞(Hair follicle dermal papilla cell)を用いた。6ウェルプレートに2つの細胞をそれぞれ各ウェル当り1×105細胞ずつ入れた。24時間の間CO2培養器で培養した後、無血清のDMEM培地に変更し、本発明の化合物3種とミノキシジルを5uM、50uMの濃度で細胞に処理した後、24時間の間培養した。培養が完了した細胞を回収し、RNA抽出キットを用いてRNAを抽出した後、RT−PCRしてVEGFとTGFβ1の発現の程度を確認した。RT−PCR時に用いたプライマーは表2に示した。
VEGFの発現はHUVECを用い、TGFβ1の発現は毛包の毛乳頭真皮細胞(Hair follicle dermal papilla cell)を用いた。6ウェルプレートに2つの細胞をそれぞれ各ウェル当り1×105細胞ずつ入れた。24時間の間CO2培養器で培養した後、無血清のDMEM培地に変更し、本発明の化合物3種とミノキシジルを5uM、50uMの濃度で細胞に処理した後、24時間の間培養した。培養が完了した細胞を回収し、RNA抽出キットを用いてRNAを抽出した後、RT−PCRしてVEGFとTGFβ1の発現の程度を確認した。RT−PCR時に用いたプライマーは表2に示した。
その結果、本発明の化合物3種は、ミノキシジルに比べてVEGFの発現量が高く示され、特にミノキシジル−ノッキンとミノキシジル−ケラミン2の場合、ミノキシジルよりVEGFの発現量が顕著に高かった(図4から図6参照)。また、TGFβ1の発現の様態は、本発明の化合物3種がミノキシジルに比べて低く、特にミノキシジル−ノッキンが同一の濃度でミノキシジルよりTGFβ1の発現量が顕著に低かった(図4から図6参照)。このような結果から、本発明の化合物3種が、ミノキシジルに比べて血管の生成及び拡張の機能において役割を示すVEGFの発現量が高く、脱毛に関与するTGFβ1の発現量が低いため、本発明の化合物3種を脱毛防止又は改善に用いることができることが分かる。
<3−2> タンパク質量の評価(翻訳段階)
6ウェルプレートにHUVECを各ウェル当り1×105細胞ずつ入れた。24時間の間CO2培養器で培養した。無血清のDMEM培地に変更し、本発明の化合物3種とミノキシジルを5uM、50uMの濃度で細胞に処理した後、24時間の間培養した。タンパク質抽出キットを用いてタンパク質を抽出した後、ウエスタンブロットを実施した。12%のSDS−PAGEを製造した後、製造されたSDS−PAGEに15ugのタンパク質をローディングし、PVDFメンブレンに転写した。常温で1時間の間、5%の脱脂粉乳溶液でブロッキングした。1/3000の濃度で2時間の間、常温で1次抗体(anti−VEGF antibody、anti−alpha tubulin antibody)をつけた。PBSTで10分間3回洗浄し、1/5000の濃度で1時間の間、常温で2次抗体をつけた。BSTで15分間3回洗浄した後、検出した。
6ウェルプレートにHUVECを各ウェル当り1×105細胞ずつ入れた。24時間の間CO2培養器で培養した。無血清のDMEM培地に変更し、本発明の化合物3種とミノキシジルを5uM、50uMの濃度で細胞に処理した後、24時間の間培養した。タンパク質抽出キットを用いてタンパク質を抽出した後、ウエスタンブロットを実施した。12%のSDS−PAGEを製造した後、製造されたSDS−PAGEに15ugのタンパク質をローディングし、PVDFメンブレンに転写した。常温で1時間の間、5%の脱脂粉乳溶液でブロッキングした。1/3000の濃度で2時間の間、常温で1次抗体(anti−VEGF antibody、anti−alpha tubulin antibody)をつけた。PBSTで10分間3回洗浄し、1/5000の濃度で1時間の間、常温で2次抗体をつけた。BSTで15分間3回洗浄した後、検出した。
その結果、本発明の化合物3種が、ミノキシジルと類似するか、ミノキシジルに比べてVEGFの発現量が高いことが分かった(図7参照)。本発明の化合物3種が血管の生成及び拡張の機能において役割を示すVEGFの発現を増加させるため、本発明の化合物を脱毛防止又は改善に有用に用いることができる。
<実施例4> 本発明の化合物の血管形成の程度の評価
24ウェルプレートにマトリゲルを200ulずつ添加し、1時間培養した。マトリゲルにHUVECを1×105細胞ずつ入れた。細胞が播種されたマトリゲルに、本発明の化合物3種とミノキシジルをそれぞれ5uM、50uMの濃度で処理した。陽性対照群として用いたVEGFは、50nM、100nMの濃度で処理した。6時間後、顕微鏡を介してHUVECの血管形成の程度を観察した。
24ウェルプレートにマトリゲルを200ulずつ添加し、1時間培養した。マトリゲルにHUVECを1×105細胞ずつ入れた。細胞が播種されたマトリゲルに、本発明の化合物3種とミノキシジルをそれぞれ5uM、50uMの濃度で処理した。陽性対照群として用いたVEGFは、50nM、100nMの濃度で処理した。6時間後、顕微鏡を介してHUVECの血管形成の程度を観察した。
その結果、本発明の化合物3種を処理した場合、血管形成の程度に優れ、特にミノキシジルより優れ、VEGF処理時と類似の程度に血管を形成した(図8参照)。各実験群の血管形成の程度を、一定単位の面積内で完全に形成された血管の個数で比べたとき、本発明の化合物3種は、ミノキシジルに比べて相対的に優れた血管形成を示すものと現われた(図9参照)。
<実施例5> 本発明のミノキシジル−WINTがWINTの信号経路であるβ−カテニンの核転座に関与するのかの確認
6ウェルプレートに毛包真皮乳頭細胞(Hair follicle dermal papilla cell)を各ウェル当り1×105細胞ずつ入れた。24時間の間、CO2培養器で培養した。無血清のDMEM培地に変更し、ミノキシジル、ミノキシジル−WINT、WINTを5uM、50uMの濃度で細胞に処理した後、24時間の間培養した。タンパク質抽出キットを用いてタンパク質を抽出(核/細胞質タンパク質をそれぞれ抽出)した。1次抗体として抗−βカテニン抗体、抗−HDAC抗体、抗アルファチューブリン抗体を用いたこと以外には、実施例<3−2>の方法と同様にウエスタンブロットを実施した。
6ウェルプレートに毛包真皮乳頭細胞(Hair follicle dermal papilla cell)を各ウェル当り1×105細胞ずつ入れた。24時間の間、CO2培養器で培養した。無血清のDMEM培地に変更し、ミノキシジル、ミノキシジル−WINT、WINTを5uM、50uMの濃度で細胞に処理した後、24時間の間培養した。タンパク質抽出キットを用いてタンパク質を抽出(核/細胞質タンパク質をそれぞれ抽出)した。1次抗体として抗−βカテニン抗体、抗−HDAC抗体、抗アルファチューブリン抗体を用いたこと以外には、実施例<3−2>の方法と同様にウエスタンブロットを実施した。
その結果、同一の濃度で本発明の化合物であるミノキシジル−WINTは、β−カテニンの核への転座が確認されたのに反し、ミノキシジル単独はβ−カテニンの核への転座を起こす程度が顕著に低いものと確認された(図10参照)。ミノキシジル−WINTの核への転座は、ミノキシジル単独に比べて最大2.8倍以上のものと確認された(図11参照)。このような結果から、本発明の化合物であるミノキシジル−WINTもWINTの信号経路であるβ−カテニンを核内に伝達することが可能であり、ミノキシジルよりもβ−カテニンの核転座を起こす程度が高いので、本発明の化合物を発毛促進又は脱毛防止に用いることができる。
<実施例6> 本発明のミノキシジル−ノッキンがNokkinの信号経路であるphospho−Smad1/5/8の核転座に関与するのかの確認
本発明のミノキシジル−ノッキンが毛髪損失の主要因子であるBMP信号経路を阻害するのか否かを、phospho−Smad1/5/8活性化(細胞質から核内への移動)阻害で確認した。実施例5の方法と同様にして、BMP2の存在下でミノキシジル−WINTの代りにミノキシジル−ノッキンを処理し、1次抗体は、抗−P−Smad1/5/8抗体、抗−HDAC1抗体を用いたことだけ異なるようにして実験を進めた。
本発明のミノキシジル−ノッキンが毛髪損失の主要因子であるBMP信号経路を阻害するのか否かを、phospho−Smad1/5/8活性化(細胞質から核内への移動)阻害で確認した。実施例5の方法と同様にして、BMP2の存在下でミノキシジル−WINTの代りにミノキシジル−ノッキンを処理し、1次抗体は、抗−P−Smad1/5/8抗体、抗−HDAC1抗体を用いたことだけ異なるようにして実験を進めた。
その結果、ミノキシジル−ノッキンの処理時には、ミノキシジルの処理時と比べてP−Smad1/5/8の核内への伝達が減少するものと現れ、ミノキシジル−ノッキンの濃度が高くなるほど、核内のP−Smad1/5/8はさらに減少するものと現れた(図12及び図13参照)。この結果から、本発明のミノキシジル−ノッキンが毛髪損失に対するBMP信号経路を遮断することができるので、本発明のミノキシジル−ノッキンを発毛促進又は脱毛防止に用いることができる。
<実施例7> 本発明の化合物処理時の毛髪生長の確認
7週齢のC57BL雄マウス6匹に本発明のミノキシジル−ノッキンを塗って毛髪生長の程度を確認した。7週齢のC57BL/6マウスの背中の毛を除毛クリームを用いて全て除毛した。PBSにミノキシジル及びミノキシジル−ノッキンをそれぞれ100ug/mlの濃度で添加して試料を製造した。毎日、一日に一度ずつ、マウスの背中の皮膚にくまなく塗った。マウスの背中の皮膚の毛が育つのかを観察した後、背中の皮膚の色が黒く変わる時点から写真撮影して観察した。組織学検査のためにマウスを屠殺し、マウスの背中の皮膚を採取して4%のPFAに固定した後、パラフィンで包理した。包理されたブロックを4umにセクションしてH&E染色した後、毛包を観察した。
7週齢のC57BL雄マウス6匹に本発明のミノキシジル−ノッキンを塗って毛髪生長の程度を確認した。7週齢のC57BL/6マウスの背中の毛を除毛クリームを用いて全て除毛した。PBSにミノキシジル及びミノキシジル−ノッキンをそれぞれ100ug/mlの濃度で添加して試料を製造した。毎日、一日に一度ずつ、マウスの背中の皮膚にくまなく塗った。マウスの背中の皮膚の毛が育つのかを観察した後、背中の皮膚の色が黒く変わる時点から写真撮影して観察した。組織学検査のためにマウスを屠殺し、マウスの背中の皮膚を採取して4%のPFAに固定した後、パラフィンで包理した。包理されたブロックを4umにセクションしてH&E染色した後、毛包を観察した。
その結果、本発明の化合物を塗った場合には、試料を処理していない対照群やミノキシジルを処理した群に比べ、毛髪の生長速度が顕著に早いことを確認した(図14参照)。H&E検査で毛包を確認したとき、本発明の化合物を処理した群は、対照群やミノキシジルを処理した群に比べて毛包が皮膚深く位置しており、毛包の個数がさらに多く、毛包内の毛根が長く成長して皮膚の表面に育つ形態から、毛包の成長と発達が促進されたことを確認した(図15参照)。前記のような結果から、本発明の化合物を発毛促進又は脱毛防止に用いることができることが分かる。
<剤形例>
剤形例1:柔軟化粧水
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記表3の組成でなる柔軟化粧水を一般的な化粧水の製造方法によって製造した。
剤形例1:柔軟化粧水
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記表3の組成でなる柔軟化粧水を一般的な化粧水の製造方法によって製造した。
剤形例2.栄養クリーム
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記表4の組成でなる栄養クリームを一般的な栄養クリームの製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記表4の組成でなる栄養クリームを一般的な栄養クリームの製造方法によって製造した。
剤形例3.栄養化粧水
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記表5の組成でなる栄養化粧水を一般的な化粧水の製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記表5の組成でなる栄養化粧水を一般的な化粧水の製造方法によって製造した。
剤形例4.エッセンス
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記表6の組成でなるエッセンスを一般的なエッセンスの製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記表6の組成でなるエッセンスを一般的なエッセンスの製造方法によって製造した。
剤形例5.ヘアセラム
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記表7の組成でなるヘアセラムを一般的なヘアセラムの製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記表7の組成でなるヘアセラムを一般的なヘアセラムの製造方法によって製造した。
剤形例6.ヘアトナー
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記表8の組成でなるヘアトナーを一般的なヘアトナーの製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記表8の組成でなるヘアトナーを一般的なヘアトナーの製造方法によって製造した。
前記では、本発明の好ましい実施例を例示的に説明したが、本発明の範囲は前記のような特定の実施例にのみ限定されず、当該分野で通常の知識を有する者であれば、本発明の特許請求の範囲に記載されている範疇内で適宜変更が可能であろう。
Claims (16)
- ミノキシジルとペプチドが化学的に結合された構造を有する化合物。
- 前記ペプチドは、2から30個のアミノ酸配列でなる請求項1に記載の化合物。
- 前記ペプチドは、8から15個のアミノ酸配列でなる請求項2に記載の化合物。
- 前記ペプチドは、水溶性ペプチドである請求項1に記載の化合物。
- 前記水溶性ペプチドは、親水性側鎖を有するアミノ酸の比率が50%以上である請求項4に記載の化合物。
- 前記水溶性ペプチドは、親水性側鎖を有するアミノ酸の比率が70%以上である請求項5に記載の化合物。
- 前記水溶性ペプチドは、親水性側鎖を有するアミノ酸の比率が90%以上である請求項6に記載の化合物。
- 前記親水性側鎖を有するアミノ酸は、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)、リシン(Lys)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、システイン(Cys)、セレノシステイン(Sec)、グリシン(Gly)及びプロリン(Pro)からなる群より選択される請求項5に記載の化合物。
- 前記水溶性ペプチドは、疎水性側鎖を有するアミノ酸が5個以下である請求項4に記載の化合物。
- 前記水溶性ペプチドは、疎水性側鎖を有するアミノ酸が3個以下である請求項9に記載の化合物。
- 前記疎水性側鎖を有するアミノ酸は、アラニン(Ala)、バリン(Val)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)及びトリプトファン(Trp)からなる群より選択される請求項9に記載の化合物。
- 前記ペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列でなるノッキンペプチド、配列番号2のアミノ酸配列でなるケラミン2ペプチド、及び配列番号3のアミノ酸配列でなるWINTペプチドからなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物を含有する脱毛防止又は発毛促進用薬学的組成物。
- 請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物を含有する脱毛防止又は発毛促進用化粧料組成物。
- 柔軟化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、スプレー、パウダー、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアローション、ヘアシャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアスプレー、ヘアエアロゾル、ポマード、ゾルゲル、エマルジョン、オイル、ワックス及びエアロゾルからなる群より選択される剤形を有する請求項14に記載の化粧料組成物。
- 請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物を、脱毛が発生した個体の患部に経皮投与する段階;を含む脱毛防止又は発毛促進のための方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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