JP2021011507A - フィナステリドとペプチドの結合体 - Google Patents
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Abstract
【課題】従来の発毛剤に比べて、同一または一層優れる脱毛防止及び/または発毛促進機能を奏し、これらより皮膚透過度及び水に対する安定性などの生理学的特性に優れる物質を提供する。【解決手段】フィナステリドとペプチドが共有結合で連結された構造を有する化合物、及びこれを含む脱毛防止または発毛促進用薬学的組成物または化粧料組成物である。【選択図】図1
Description
本発明は、フィナステリド(Finasteride)とペプチドが共有結合で連結された構造を有する化合物、及びその脱毛防止または発毛促進用途に関する。
毛嚢は、哺乳動物の皮膚の独特の器官であって、原始表皮から下に成長してより深い皮膚層に延びている器官である。毛嚢の基部には、小胞または真皮乳頭として知られている細胞のプラグが存在し、乳頭は、正常な毛嚢周期及び毛幹の成長に必須である。毛幹は、ケラチンフィラメントとフィラメント集合タンパク質で充填されて堅く密着された上皮細胞から形成された糸状の構造である。
人間の毛髪は、周期的に成長期、退行期、休止期を繰り返しながら、毛髪が抜けてまた生成される過程を経る。毛髪の周期は、ホルモンや多くの成長因子などにより調節され、ひどいストレスや栄養素欠乏などによって、退行期及び休止期が促進され、深刻な脱毛症状を誘発する可能性がある。
毛髪が頭皮から脱落する現象を脱毛と称する。脱毛に影響を与える要因としては、気候、光または熱への露出などの環境的な要因及び、疾病、出産、ホルモン分泌及び変化、薬物の服用、栄養状態などの内的な要因を含め、様々な要因がある。脱毛メカニズムに関与する主なホルモンとして5−アルファレダクターゼ(5−alpha reductase)が挙げられる(韓国公開特許第10−2008−0077762号公報)。5−アルファレダクターゼは、男性ホルモン(androgen)の一種であるテストステロンをDHT(dihydrotestosterone)に変換させて皮脂の分泌を増加させる酵素である。脱毛市場に出回っている脱毛防止及び発毛促進の製品の中にも5−アルファレダクターゼの作用を阻害することを狙った製品が多数販売されている。脱毛は、酵素反応以外にも、栄養素欠乏、頭皮乾燥、ストレスなどによっても発生し得る(リュウ・ウンジュなど、韓国デザイン文化学会誌、第18巻第2号、p.89〜100、2012年)。これらの原因による脱毛の場合、十分な栄養の供給、頭皮の管理、及び抗酸化物質の攝取または投与で脱毛を防止し、発毛を促進することができる。
原因を問わず、脱毛は最終的に、自尊心と自負心の喪失と共に、著しい精神的、社会的及び性的な影響を与え得る。このような脱毛現象を治療するため、今までは医薬品として幾多の物質が用いられてきたが、価格が高すぎるか、効果の個人差が大きすぎるという欠点があった。その他、化粧品製品においては、価格は安いが効果が弱い植物抽出物などを利用してきたが、その効果は顕著ではなかった。
脱毛の治療及び解決策は、長い間に大きく変わってきた。かつら、部分かつら及び付け毛により、禿げた場所を隠すことが可能となっているが、新しい毛髪を生えさせることはできず、今まで知られていた2種の利用可能な薬物(ミノキシジル及びフィナステリド)は、更なる脱毛を遅らせることはできるものの、実際に新しい毛嚢の再生を誘導するための用途には適用できなかった。また、多くの頭髪化粧品の中で植物抽出物などを利用した脱毛防止製品がたくさん開発されたが、新生毛の生成にまで効果がある製品を見つけるのが困難であった。
毛髪の成長及び退化の過程には非常に多くの要因が互いに関連しており、例えば、一連の成長因子を利用することによる角質細胞成長因子の促進、血管内皮成長因子の活性の促進、及びBMP類タンパク質等の活性を抑制することによる毛髪の生成の促進についてのたくさんの研究がなされてきた。しかし、これらの成長因子類は効果が非常に優秀であるものの、天然の成長因子を得るためにリフォールディングというさらなる工程とより多くの時間が必要である。また、精製工程で大腸菌由来の汚染源をとり除くための複雑な精製工程が必要である。また、その安定性及び分子の大きさにより、毛髪の保護膜を透過することが容易でなく、これらの要因とコスト高が相まって、活用度が低くなっている。
さらに、フィナステリドが男性ホルモンに作用することに基づき、フィナステリドの5α−レダクターゼに対する拮抗作用により髪の毛が細くなることを阻み、細くなった毛を再度太くする方法がある。代表的な例としては、米国のメルク社製のプロペシア(Propecia)が挙げられ、それは1997年12月で米国FDA(Food and Drug Administration)に薬効及び安定性のために初めての食用脱毛治療剤として認証され、その翌年、脱毛症治療剤として市場に発売し始めた薬である。フィナステリドは、男性ホルモンの一種であるテストステロンを、脱毛を引き起こすDHTに変換する5α−レダクターゼ酵素を抑制するための薬であって、前記薬を服用することによりDHTの生成が抑制されるので、薄くて細くなった髪を再度太くて長い髪に成長させる役割を担う。しかし、フィナステリドは、脱毛防止の効果が現われるまで数ヶ月がかかり、女性が服用する場合は胎児に先天的な奇形が発生する可能性が高く、男性が服用する場合は性欲減退、勃起障害、射精障害などの副作用が生じる恐れがあり、且つ一生薬を服用しなければ脱毛防止の効果が維持できないという負担がある。よって、実際の臨床的な使用では相当な制約が伴うのが実情である(韓国公開特許第10−2012−0120912号公報)。
この点に関し、本発明者らは、天然成長因子と同一または類似の機能または効果を奏しながらも、天然成長因子より安定性に優れ、天然成長因子の大きい分子量による問題点を改善することができるペプチドとして、配列番号3のアミノ酸配列からなるノッキンペプチド(韓国公開特許第10−2010−0085407号公報)、配列番号2のアミノ酸配列でからなるケラミン2ペプチド(韓国公開特許第10−2009−0108323号公報)、及び配列番号1のアミノ酸配列からなるWINTペプチド(韓国公開特許第10−2011−0023991号公報)を開発した。しかし、従来用いられるフィナステリドや前記配列番号1から配列番号3までのアミノ酸配列からなるペプチドは、脱毛防止及び発毛促進効果の向上と副作用の減少及び水への溶解性の向上の各観点から、依然として改善の余地がある。
本発明は、前記のような従来の発毛剤が有している問題点等を改善することを目的とし、天然成長因子や前記配列番号1から配列番号3までのアミノ酸配列からなるペプチド、またはフィナステリドのような従来の発毛剤に比べて、同一または一層優れる脱毛防止及び/または発毛促進機能を奏し、これらより皮膚透過度及び水に対する安定性などの生理学的特性に優れる物質を提供することを技術的課題とする。
前記課題を達成するため、本発明は、フィナステリドとペプチドが共有結合で連結された構造を有する化合物を提供する。
本発明の一実施形態によれば、前記ペプチドは、2から30個、好ましくは5から20個、より好ましくは8から15個、さらに好ましくは10から12個のアミノ酸からなるが、これらに限定されるものではない。
本発明の他の実施形態によれば、前記ペプチドは、水溶性ペプチドであることが好ましいが、これに限定されるものではない。本発明の好ましい実施形態によれば、前記水溶性ペプチドは、親水性側鎖を有するアミノ酸の割合が50%以上、好ましくは60%以上、より好ましくは70%以上、さらに好ましくは80%以上、さらに一層好ましくは90%以上、最も好ましくは100%で高いことが好ましい。本発明の一実施形態によれば、前記親水性側鎖を有するアミノ酸は、電荷を帯びるアミノ酸、例えば、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)、リシン(Lys)、アスパラギン酸(Asp)またはグルタミン酸(Glu)であってよいが、これらに限定されるものではない。本発明の他の実施形態によれば、前記水溶性ペプチドには、前記電荷を帯びるアミノ酸は、3個以上、好ましくは5個以上、より好ましくは7個以上が含まれてよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の他の好ましい実施形態によれば、前記水溶性ペプチドは、疎水性側鎖を有するアミノ酸が5個以下、好ましくは4個以下、より好ましくは3個以下、さらに好ましくは2個以下、さらに一層好ましくは1個以下で存在し、疎水性側鎖を有するアミノ酸が存在しないことが最も好ましい。
本発明の他の実施形態によれば、前記ペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列からなるノッキンペプチド、配列番号2のアミノ酸配列からなるケラミン2ペプチド、または配列番号3のアミノ酸配列からなるWINTペプチドであってよいが、これらに限定されるものではない。
また、本発明は、前記で開示されたいずれか一つの化合物を含有する脱毛防止または発毛促進用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、前記で開示されたいずれか一つの化合物を含有する脱毛防止または発毛促進用化粧料組成物を提供する。
本発明の一実施形態によれば、前記化粧料組成物は、柔軟化粧水、乳液、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、スプレー、散剤、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアローション、ヘアシャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアスプレー、ヘアエアロゾル、ポマード、ゾルゲル、エマルション、オイル、ワックス、エアロゾルのような剤形を有してよいが、これらに限定されるものではない。
本発明のフィナステリドとペプチドが共有結合で連結された構造を有する化合物は、脱毛防止、発毛促進、細胞増殖の促進などのような生理活性に優れるだけでなく、水に対する安定性及び皮膚透過率に優れるので、脱毛防止及び発毛促進用組成物として有用である。
前記課題を解決するため、本発明は、フィナステリドとペプチドが共有結合で連結された構造を有する化合物を提供する。
前記フィナステリドは、N−(1,1−ジメチルエチル)−3−オキソ−(5α,17β)−4−アザアンドロスト−1−エン−17−カルボキサミド(N−(1,1−dimethylethyl)−3−oxo−(5α,17β)−4−azaandrost−1−ene−17−carboxamide)を示すものであって、下記化学式(1)で表される構造を有する。
本明細書において、『ペプチド』という用語は、ペプチド結合によってアミノ酸残基等が互いに結合されて形成された線形の分子を意味する。前記ペプチドは、本技術分野に公知の通常の生物学的または化学的な合成方法、特に、固相合成技術(solid−phase synthesis techniques)に従って製造されてよい(Merrifield、J.Amer.Chem.Soc.85:2149−54(1963);Stewart、et al.、Solid Phase Peptide Synthesis、2nd.ed.、Pierce Chem.Co.:Rockford、111(1984))。
前記ペプチドはフィナステリドの水溶性を増加させるためのものであり、この面から、前記ペプチドは水溶性ペプチドであることが好ましいが、これに限定されるものではない。本発明の一実施形態によれば、前記ペプチドは、2から30個、好ましくは5から20個、より好ましくは8から15個、さらに好ましくは10から12個のアミノ酸配列からなる。本発明の好ましい実施形態によれば、前記ペプチドは、親水性側鎖を有するアミノ酸の割合が50%以上、好ましくは60%以上、より好ましくは70%以上、さらに好ましくは80%以上、さらに一層好ましくは90%以上、最も好ましくは100%で高いことが好ましい。その一方、前記ペプチドは、疎水性側鎖を有するアミノ酸の割合が50%以下、好ましくは40%以下、より好ましくは30%以下、さらに好ましくは20%以下、さらに一層好ましくは10%以下、最も好ましくは0%で低いことが好ましい。本発明において、『親水性側鎖を有するアミノ酸』は、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)、リシン(Lys)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、システイン(Cys)、セレノシステイン(Sec)、グリシン(Gly)及びプロリン(Pro)を示し、『疎水性側鎖を有するアミノ酸』は、アラニン(Ala)、バリン(Val)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)及びトリプトファン(Trp)を示すが、これらに限定されるものではなく、前記のような自然界に存在するアミノ酸以外に、これらの変形体なども制限なく用いられてよい。本発明の一実施形態によれば、前記親水性側鎖を有するアミノ酸は、電荷を帯びるアミノ酸、例えば、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)、リシン(Lys)、アスパラギン酸(Asp)またはグルタミン酸(Glu)であることが好ましいが、これらに限定されるものではない。本発明の他の実施形態によれば、前記水溶性ペプチドには、前記電荷を帯びるアミノ酸は、3個以上、好ましくは5個以上、より好ましくは7個以上含まれることが好ましいが、これらに限定されるものではない。
本発明の好ましい実施形態によれば、前記疎水性側鎖を有するアミノ酸は、前記ペプチド内に5個以下、好ましくは4個以下、より好ましくは3個以下、さらに好ましくは2個以下、さらに一層好ましくは1個以下で存在し、存在しないことが最も好ましい。本発明の一実施形態によれば、前記ペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列からなるノッキンペプチド、配列番号2のアミノ酸配列からなるケラミン2ペプチド、または配列番号3のアミノ酸配列からなるWINTペプチドであってよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物は、角質細胞及びHHDPC細胞の増殖促進能力を有する。本発明の他の実施形態によれば、本発明の化合物は、WNTシグナル伝達経路を活性化させる機能を有する。本発明の他の実施形態によれば、本発明の化合物は、ベータ−カテニンを核内に送達させる。
本発明の化合物は、その自体でも安定性に優れるが、ペプチドを構成する何れかのアミノ酸を修飾し、前記化合物と結合することにより、本発明の前記化合物の安定性をさらに向上することができる。本発明の一実施形態によれば、安定性をさらに向上するために、前記ペプチドのN−末端は、アセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、パルミトイル基、ミリスチル基、ステアリル基及びポリエチレングリコール(PEG)からなる群より選択される一つの保護基と結合してもよい。本発明の他の実施形態によれば、安定性をさらに向上するために、前記ペプチドは、アセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、パルミトイル基、ミリスチル基、ステアリル基及びポリエチレングリコール(PEG)からなる群より選択される一つの保護基と結合してもよい。
前述したアミノ酸の修飾は、本発明の化合物の安定性を大幅に改善する。本明細書において、『安定性』という用語は、『生体内(in vivo)』安定性だけでなく、貯蔵安定性(例えば、常温貯蔵安定性)のような『試験管内(in vitro)』安定性も包括する意味として用いられる。さらに、前述した保護基は、生体内及び試験管内で本発明の化合物をタンパク質分解酵素の攻撃から保護する作用をする。
さらに、本発明は、前記化合物を有効成分として含む脱毛治療または改善用組成物を提供する。本発明の他の実施形態によれば、本発明は、前記ペプチドを有効成分として含む皮膚状態改善用組成物を提供する。本発明において、前記組成物は、薬学的組成物または健康食品の形態であってよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の組成物は、前述した本発明の化合物を有効成分として含むので、本明細書が長くなり過ぎることにより複雑になることを避けるため、この両方の間に共通される内容の記載を省略する。
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物による脱毛治療または改善は、発毛の促進または毛髪の生成である。本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、角質細胞及びHHDPC細胞の増殖促進能力を有し、WNTタンパク質の代表的なシグナル伝達経路であるベータ−カテニンシグナル伝達経路を促進させる。このような結果に基づいて実施した動物実験を介し、本発明の化合物が毛髪の成長を著しく促進するということが分かった。よって、本発明の組成物は、毛髪の成長及び皮膚状態の改善に非常に効果的である。
さらに、本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物による皮膚状態の改善は、しわの改善、皮膚弾力の改善、皮膚老化の防止、皮膚保湿の改善、傷跡の除去または皮膚の再生を含む。
本発明の組成物は、前述した本発明の化合物を有効成分として含むので、本明細書が長くなり過ぎることにより複雑になることを避けるため、この両方の間に共通される内容の記載を省略する。
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、(a)前述した本発明の化合物の薬学的有効量;及び(b)薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である。
本明細書において、『薬学的有効量』という用語は、前述した本発明の化合物の効能または活性の達成に十分な量を意味する。
本発明の薬学的組成物に含まれる、薬学的に許容される担体は、製剤の際に通常利用されるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルジネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油などを含むが、これらに限定されるものではない。本発明の薬学的組成物は、前記成分以外に、滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤などをさらに含むことができる。好適な薬学的に許容される担体及び製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(19th ed.、1995)に詳しく記載されている。
本発明の薬学的組成物は、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者が容易に実施することができる方法に従い、薬学的に許容される担体及び/または賦形剤を利用して製剤化することにより、単位用量の形態に製造されるか、または複数用量の形態に製造されてよい。このとき、剤形は、オイルまたは水性媒質中の溶液、懸濁液または乳化液の形態であるか、エキス剤、粉薬、顆粒剤、錠剤、カプセル剤またはゲル剤(例えば、ハイドロゲル)の形態であってもよく、分散剤または安定化剤をさらに含むことができる。
本発明に係る薬学的組成物は、臨床投与の際に経口または非経口での投与が可能であり、一般的な医薬品製剤の形態に用いられてよい。すなわち、本発明の薬学的組成物は、実際の臨床投与の際に経口及び非経口の様々な剤形で投与されてよく、製剤化する場合には通常用いられている充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調剤されてよい。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、生薬抽出物または生薬発酵物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを混ぜて調剤される。さらに、単なる賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑剤等も用いられてよい。経口投与のための液状製剤には、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当され、一般に用いられる単なる希釈剤である水、流動パラフィン以外に多様な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、防腐剤などが含まれてよい。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水溶液、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、と坐剤が含まれる。非水溶液、懸濁溶剤には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステルなどが用いられてよい。坐剤の基剤には、ウィテップゾール、マクロゴール、ツイン61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが用いられてよい。
単位剤形には、例えば、個別投薬量の1、2、3または4倍、または、1/2、1/3または1/4倍を含有することができる。個別投薬量は、1回に投与される薬物の有効量を含有し、これは通常、1日用量の全部、1/2、1/3または1/4倍に該当する。
本発明の薬学的組成物は、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者が容易に実施することができる方法に従い、薬学的に許容される担体及び/または賦形剤を利用して製剤化することにより、単位用量の形態に製造されるか、または複数用量の形態に製造されてよい。このとき、剤形は、オイルまたは水性媒質中の溶液、懸濁液または乳化液の形態であるか、エキス剤、粉薬、顆粒剤、錠剤、カプセル剤またはゲル剤(例えば、ハイドロゲル)の形態であってもよく、分散剤または安定化剤をさらに含むことができる。
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、(a)前述した本発明の化合物の化粧品学的有効量(cosmetically effective amount);及び(b)化粧品学的に許容される担体を含む化粧品組成物である。
本明細書において、『化粧品学的有効量』という用語は、前述した本発明の組成物の皮膚改善作用の達成に十分な量を意味する。
本発明の化粧品組成物は、本技術分野で通常製造される任意の剤形に製造されてよく、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、パウダー、せっけん、界面活性剤含有クレンジング、オイル、パウダーファンデーション、エマルションファンデーション、ワックスファンデーション及びスプレーなどに剤形化されてよいが、これらに限定されるものではない。より具体的には、化粧水、乳液、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、スプレー、パウダー、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアローション、ヘアシャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアスプレー、ヘアエアロゾル、ポマード、ゲルなどのような溶液、ゾルゲル、エマルション、オイル、ワックス、エアロゾルなどの多様な形態に製造されてよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の剤形がペースト、クリームまたはゲルの場合は、担体成分として動物性油、植物性油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルクまたは酸化亜鉛などが利用されてよい。
本発明の剤形がパウダーまたはスプレーの場合は、担体成分としてラクトース、タルク、シリカ、アルミニウムヒドロキシド、カルシウムシリケートまたはポリアミドパウダーが利用されてよく、特にスプレーの場合は、さらにクロロフルオロ炭化水素、プロパン/ブタンまたはジメチルエーテルのような発射薬を含むことができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の剤形が溶液またはエマルションの場合は、担体成分として溶媒、可溶化剤または乳濁化剤が利用され、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3−ブチルグリコールオイル、グリセロール脂肪族エステル、ポリエチレングリコールまたはソルビタンの脂肪酸エステルが利用されてよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の剤形が懸濁液の場合は、担体成分として水、エタノールまたはプロピレングリコールなどの液状の希釈剤、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びポリオキシエチレンソルビタンエステルなどの懸濁剤、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガーまたはトラガカントなどが利用されてよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の剤形が界面活性剤含有クレンジングの場合は、担体成分として脂肪族アルコールスルフェート、脂肪族アルコールエーテルスルフェート、スルホサクシン酸モノエステル、イセチオネート、イミダゾリニウム誘導体、メチルタウレート、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルスルフェート、アルキルアミドベタイン、脂肪族アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物性油、ラノリン誘導体またはエトキシ化グリセロール脂肪酸エステルなどが利用されてよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の剤形がヘアシャンプーの場合は、本発明の化合物に、増粘剤、界面活性剤、粘度調節剤、保湿剤、pH調節剤、防腐剤、エッセンシャルオイルなどのようなシャンプーを組成するためのベース成分等を混合する。増粘剤としてはCDEが用いられてよく、界面活性剤としては陰イオン界面活性剤であるLESと両性界面活性剤であるココベタイン、粘度調節剤としてはポリクオタニウム、保湿剤としてはグリセリン、pH調節剤としてはクエン酸、水酸化ナトリウム、防腐剤としてはグレープフルーツ抽出物が用いられてよく、上記以外にもシダーウッド、ペパーミント、ローズマリーなどのエッセンシャルオイルと、シルクアミノ酸、ペンタオール、ビタミンEが添加されてよい。本発明の一実施形態によれば、前記本発明の化合物を100重量部とするとき、CDE 5〜10重量部、LES 30〜40重量部、ココベタイン10〜20重量部、ポリクオタニウム0.1〜0.2重量部、グリセリン5〜10重量部、グレープフルーツ抽出物0.1〜1.01重量部、シルクアミノ酸0.5〜1重量部、ペンタオール0.5〜1重量部、ビタミンE 0.5〜2重量部、エッセンシャルオイルとしてシダーウッド、ペパーミント、ローズマリーのいずれか一つ 0.01〜0.1重量部が混合されてよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の化粧品組成物に含まれる成分は、有効成分としての本発明の化合物と担体成分以外に化粧品組成物に通常利用されているる成分等を含み、例えば、抗酸化剤、安定化剤、可溶化剤、ビタミン、顔料及び香料などの通常の補助剤を含むことができるが、これらに限定されるものではない。
以下、実施例を介して本発明を詳しく説明する。
ただし、下記実施例は本発明を例示するためのものだけでであり、本発明の範囲が下記実施例によって限定されるものではない。
ただし、下記実施例は本発明を例示するためのものだけでであり、本発明の範囲が下記実施例によって限定されるものではない。
実施例1.本発明の化合物の合成
<1−1> ペプチドの合成
<1−1−1> 配列番号3のペプチドの合成
<1−1> ペプチドの合成
<1−1−1> 配列番号3のペプチドの合成
クロロトリチルクロリド樹脂(Chloro trityl chloride resin;CTL resin、Nova biochem[0064]Cat No.01−64−0021)700mgを反応容器に入れ、メチレンクロリド(MC)10mlを加えて3分間撹拌した。溶液を除去し、ジメチルホルムアミド(DMF)10mlを入れて3分間撹拌した後、再度溶媒を除去した。反応器に10mlのジクロロメタン(DCM)を入れ、Fmoc−Cys(trt)−OH(Bachem、Swiss)200mmole及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)400mmoleを入れた後、撹拌してよく溶かし、撹拌しながら1時間反応させた。撹拌しながら1時間反応させた後、混合物を洗浄し、DCM中に、メタノールおよびDIEA(2:1)で溶解させた。10分間反応させ、過量のDCM/DMF(1:1)で洗浄した。溶液を除去し、ジメチルホルムアミド(DMF)を10ml入れて3分間撹拌した後、再度溶媒を除去した。脱保護溶液(20%のピペリジン/DMF)10mlを反応容器に入れて10分間常温で撹拌した後、溶液を除去した。同量の脱保護溶液を入れて再度10分間反応を維持した後に溶液を除去し、それぞれ3分ずつDMFで2回、MCで1回、DMFで1回洗浄してCys(trt)−CTL樹脂を製造した。
新しい反応器に10mlのDMF溶液を入れ、Fmoc−His(trt)−OH(Bachem、Swiss)200mmole、HoBt 200mmole及びBop 200mmoleを入れた後、撹拌してよく溶かした。反応器に400mmoleのDIEAを2回の分画で入れた後、全ての固体が溶けるまで少なくとも5分間撹拌した。得られたアミノ酸混合溶液を、脱保護された樹脂のある反応容器に入れ、常温で撹拌しながら1時間反応させた。反応液を除去し、DMF溶液で3回、5分ずつ撹拌した後に、溶液を除去した。少量の反応した樹脂を取り、カイザーテスト(Nihydrin Test)を利用して反応程度を確認した。前述の製造方法と同様に脱保護溶液で2回脱保護反応させてHis(trt)−Cys(trt)−CTL樹脂を製造した。DMFとMCで十分洗浄して再度カイザーテストを行った後、前述の製造方法と同様に下記のアミノ酸付着実験を行った。
選定されたアミノ酸配列に基づき、Fmoc−Cys(trt)、Fmoc−Arg、Fmoc−Gln(trt)、Fmoc−Val、Fmoc−Arg、Fmoc−Thr、Fmoc−Gln(trt)及びFmoc−Arg(pbf)の順に連鎖反応させた。Fmoc−保護基を脱保護溶液で10分ずつ2回反応させた後、よく洗浄して脱保護溶液を除去した。無水酢酸とDIEA、HoBtを入れて1時間アセチル化を行った後、製造されたペプチジル樹脂をDMF、MC及びメタノールでそれぞれ3回を洗浄し、窒素ガスを徐々に流して乾燥した後、P2O5下で真空に減圧して完全に乾燥し、脱漏溶液(leaving solution)[トリフルオロ酢酸95%、蒸留水2.5%、チオアニソール(Thioanisole)2.5%を含む]30mlを入れた後、常温で間欠的に揺り動かしながら2時間反応を維持した。樹脂をろ過し、少量のTFA溶液で洗浄した後、濾液と母液とを合わせた。減圧を利用して全体体積が半分程度残るまで蒸留し、50mlの冷たいエーテルを加えて沈澱を生じさせた後、遠心分離して沈澱を集め、さらに2回冷たいエーテルで洗浄した。母液を除去し、窒素下で十分乾燥して精製前のNH2−Arg−Gln−Thr−Arg−Val−Gln−Arg−Cys−His−Cys−OHペプチド(配列番号3)を0.65g得た(収率:92.6%)。分子量測定器を利用して測定したとき、分子量は1287.1(理論値:1286.5)であった。
<1−1−2> 配列番号1及び配列番号2のペプチドの合成
前記実施例<1−1−1>と同様の方法を利用し、配列番号1のペプチド(Glu−Leu−Ile−Glu−His−Gly−Gly−Gly−Arg−Pro−Ala−Asp:ELIEHGGGRPAD)及び配列番号2のペプチド(Ac−Tyr−Lys−Ser−Lys−Lys−Gly−Gly−Trp−Thr−His:Ac−YKSKKGGWTH)を合成した。
前記実施例<1−1−1>と同様の方法を利用し、配列番号1のペプチド(Glu−Leu−Ile−Glu−His−Gly−Gly−Gly−Arg−Pro−Ala−Asp:ELIEHGGGRPAD)及び配列番号2のペプチド(Ac−Tyr−Lys−Ser−Lys−Lys−Gly−Gly−Trp−Thr−His:Ac−YKSKKGGWTH)を合成した。
<1−2> 本発明の化合物の合成
ペプチド反応器にペプチジルレジン(1mmol)と1−メチル−2−ピロリドン(NMP)10mlを入れ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)270mg(2.0equiv.)とN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート759mg(2.0equiv.)を添加して30分間反応させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)388mg(3equiv.)とフィナステリド類似体(analogue)624mg(2.0equiv.)を添加して常温で24〜72時間反応させ、ろ過して反応されたペプチジル樹脂を収得した。収得された樹脂を、切断溶液(cleavage solution)を用いて常温で2時間反応した後にレジン及び保護基を除去し、ジエチルエーテル10ml(10mmol)を用いて再結晶させてハイブリッドペプチドを収得した。下記に、本発明のフィナステリドとペプチドが共有結合で連結された構造を有する化合物の反応式を具体的に示した。
ペプチド反応器にペプチジルレジン(1mmol)と1−メチル−2−ピロリドン(NMP)10mlを入れ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)270mg(2.0equiv.)とN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート759mg(2.0equiv.)を添加して30分間反応させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)388mg(3equiv.)とフィナステリド類似体(analogue)624mg(2.0equiv.)を添加して常温で24〜72時間反応させ、ろ過して反応されたペプチジル樹脂を収得した。収得された樹脂を、切断溶液(cleavage solution)を用いて常温で2時間反応した後にレジン及び保護基を除去し、ジエチルエーテル10ml(10mmol)を用いて再結晶させてハイブリッドペプチドを収得した。下記に、本発明のフィナステリドとペプチドが共有結合で連結された構造を有する化合物の反応式を具体的に示した。
実験例1.本発明の化合物の溶解性テスト
前記実施例<1−2>で製造されたフィナステリド−CG−ノッキン化合物(化合物1)、フィナステリド−CG−ケラミン2化合物(化合物2)、フィナステリド−CG−WINT化合物(化合物3)及びフィナステリドをそれぞれ10mg/mlの濃度で蒸留水に溶解させた。
その結果、フィナステリド自体は水に殆ど溶解していないのに対し、本発明の化合物1〜3の全ては水に完全に溶解していることを確認した(図1)。
前記実施例<1−2>で製造されたフィナステリド−CG−ノッキン化合物(化合物1)、フィナステリド−CG−ケラミン2化合物(化合物2)、フィナステリド−CG−WINT化合物(化合物3)及びフィナステリドをそれぞれ10mg/mlの濃度で蒸留水に溶解させた。
その結果、フィナステリド自体は水に殆ど溶解していないのに対し、本発明の化合物1〜3の全ては水に完全に溶解していることを確認した(図1)。
実験例2.本発明の化合物が5α−レダクターゼの活性に及ぼす効果の分析
本発明の化合物が5α−レダクターゼの活性に及ぼす効果を確認するため、先ず、5α−レダクターゼが多く存在するものとして知られている肝細胞抽出物をタンパク質抽出方法を介して回収した。テストステロンをフィナステリドまたは本発明の化合物1〜3と先ず反応させた後、当該溶液に肝細胞抽出物を入れて37℃で1時間反応させ、テストステロンに肝細胞抽出物を入れて37℃で1時間反応させて得られたものを対照群にした。反応を終了させた後、HPLCを介してテストステロンとDHTの量を確認した。前記HPLC分析は、次の条件で実施した。
− C18カラム
− UV 240nm
− 流速:1ml/分
− 移動相:A:0.1%Formic acid in water
B:0.1%Formic acid in acetonitrile
− 濃度勾配:0分 B 5%〜 30分 B 80%
本発明の化合物が5α−レダクターゼの活性に及ぼす効果を確認するため、先ず、5α−レダクターゼが多く存在するものとして知られている肝細胞抽出物をタンパク質抽出方法を介して回収した。テストステロンをフィナステリドまたは本発明の化合物1〜3と先ず反応させた後、当該溶液に肝細胞抽出物を入れて37℃で1時間反応させ、テストステロンに肝細胞抽出物を入れて37℃で1時間反応させて得られたものを対照群にした。反応を終了させた後、HPLCを介してテストステロンとDHTの量を確認した。前記HPLC分析は、次の条件で実施した。
− C18カラム
− UV 240nm
− 流速:1ml/分
− 移動相:A:0.1%Formic acid in water
B:0.1%Formic acid in acetonitrile
− 濃度勾配:0分 B 5%〜 30分 B 80%
その結果、対照群と比べて、フィナステリド及び本発明の化合物で処理した場合はテストステロンの濃度が増加し、これに反比例してDHTの濃度は減少した。さらに、本発明の化合物で処理した場合を、フィナステリドで処理した場合と比べて、テストステロン濃度の増加及びDHT濃度の減少の効果は一層顕著なものであると確認された(図2a及び図2b参照)。
実験例3.本発明の化合物の角質細胞の増殖に対する効果
実施例<1−2>で合成された化合物に関し、が成長因子に対する類似効果及び抑制効果を分析するため、リッジノなど(Rizzino、et al.Cancer Res.48:4266(1988))を参照して、HaCaT角質細胞株(韓国細胞株銀行、Korean Cell Line Bank)を利用したSRB(Sulforhodamine B、Sigma)比色分析法を実施した。
実施例<1−2>で合成された化合物に関し、が成長因子に対する類似効果及び抑制効果を分析するため、リッジノなど(Rizzino、et al.Cancer Res.48:4266(1988))を参照して、HaCaT角質細胞株(韓国細胞株銀行、Korean Cell Line Bank)を利用したSRB(Sulforhodamine B、Sigma)比色分析法を実施した。
HaCaT角質細胞株を96−ウェルプレートに、各ウェル当り3,000細胞ずつ接種した後、10%のウシ胎児血清(FBS;fetal bovine serum、Sigma)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Gibco、米国)で24時間、37℃、5%のCO2の条件下で培養した。培養された細胞株等を1%のトリプシン溶液で処理し、培養容器の底から分離した後、遠心分離して細胞沈殿物のみを集めた。これをFBSが含有されていないDMEM培地に再度懸濁した後、24時間、37℃、5% のCO2の条件下で培養した。24時間後、培地を無血清の同様の培地で交換した後、ブランクとしての、滅菌状態で空試料を10%のDMSOに溶かしたもの、陽性対照群としての、本発明の化合物1〜3(50μM)、フィナステリド(50μM)及びEGF(100nM)をそれぞれ使って、前記と同様の条件で細胞を72時間培養した。培養が完了した後に培養上澄液を除去し、エタノールを利用して細胞を固定した後、PBS(phosphate buffer saline)で細胞を3回洗浄した。洗浄溶液を除去した後に比色SRB溶液で処理し、1%の酢酸で十分洗浄した後、顕微鏡で細胞を観察して細胞の生存状態を観察し、560nmの波長の紫外線で吸光度を測定して細胞の生存性(cell viability)を分析した。
前記のように本発明の化合物で角質細胞を処理した後、72時間後、細胞の形態の変化を顕微鏡で観察した結果、本発明の化合物が角質細胞の増殖及び形態学的模様を変えたことを確認した(図3a)。さらに、フィナステリドで処理した場合と比べて、本発明の化合物で処理した場合は、角質細胞の増殖が大幅に増加したことを確認した(図3b)。
実験例4.本発明の化合物のHHDPC細胞の増殖に対する効果
前記実験例3と同様の方法により、本発明の化合物がHHDPC細胞(ATCC/米国)の増殖に対する効果を確認した。このとき、陽性対照群としてはMNX(10uM)及びIGF−1(1uM)を用いた。
その結果、本発明の化合物がHHDPC細胞の増殖及び形態学的模様を変えたことを確認した(図4a)。さらに、フィナステリドで処理した場合と比べて、本発明の化合物で処理した場合は、HHDPC細胞の増殖が大幅に増加したことを確認した(図4b)。
前記実験例3と同様の方法により、本発明の化合物がHHDPC細胞(ATCC/米国)の増殖に対する効果を確認した。このとき、陽性対照群としてはMNX(10uM)及びIGF−1(1uM)を用いた。
その結果、本発明の化合物がHHDPC細胞の増殖及び形態学的模様を変えたことを確認した(図4a)。さらに、フィナステリドで処理した場合と比べて、本発明の化合物で処理した場合は、HHDPC細胞の増殖が大幅に増加したことを確認した(図4b)。
実験例5.本発明の化合物がベータ−カテニンの核内への送達に及ぼす効果に対する分析
48時間培養したHHDPC細胞を実施例<1−2>で合成した本発明の化合物で処理し、5時間経過した後、WNTタンパク質の代表的なシグナル伝達経路によって発毛の促進に必須なシグナル物質であるベータ−カテニンの核内への送達(translocation)に及ぼす効果を測定した。ベータ−カテニンの発現量は、ベータ−カテニンに対する抗体(SantaCruz、米国)を利用したウエスタンブロットを介して観察し、且つ同一の抗体を利用した免疫染色化学法を介してベータ−カテニンが核内に送達されたか否かを確認した。具体的に、HHDPC細胞を6−ウェルプレートの各ウェル当りに100,000細胞ずつ接種した後、24時間、37℃で、CO2インキュベーターに培養した。培地を無血清DMEM培地に変更し、フィナステリド、フィナステリド−WINT化合物、WINTをそれぞれ5及び50μMの濃度で細胞を処理した後、24時間培養した。タンパク質抽出キットを利用して核及び細胞質タンパク質をそれぞれ抽出した後、下記の条件下でウエスタンブロットを実施した。
− 12%SDS−PAGEを調製
− SDS−PAGEに15μgのタンパク質をローディング
− PVDF膜に転写
− 常温で1時間、5%の乾燥脱脂乳溶液でブロッキング
− 1/3000の濃度で2時間、常温で1次抗体(抗−ベータ−カテニン抗体、抗−HDAC、抗−アルファチューブリン抗体)を反応
− PBSTで10分間3回洗浄
− 1/5000の濃度で1時間、常温で2次抗体を反応
− PBSTで15分間3回洗浄
− 検出
48時間培養したHHDPC細胞を実施例<1−2>で合成した本発明の化合物で処理し、5時間経過した後、WNTタンパク質の代表的なシグナル伝達経路によって発毛の促進に必須なシグナル物質であるベータ−カテニンの核内への送達(translocation)に及ぼす効果を測定した。ベータ−カテニンの発現量は、ベータ−カテニンに対する抗体(SantaCruz、米国)を利用したウエスタンブロットを介して観察し、且つ同一の抗体を利用した免疫染色化学法を介してベータ−カテニンが核内に送達されたか否かを確認した。具体的に、HHDPC細胞を6−ウェルプレートの各ウェル当りに100,000細胞ずつ接種した後、24時間、37℃で、CO2インキュベーターに培養した。培地を無血清DMEM培地に変更し、フィナステリド、フィナステリド−WINT化合物、WINTをそれぞれ5及び50μMの濃度で細胞を処理した後、24時間培養した。タンパク質抽出キットを利用して核及び細胞質タンパク質をそれぞれ抽出した後、下記の条件下でウエスタンブロットを実施した。
− 12%SDS−PAGEを調製
− SDS−PAGEに15μgのタンパク質をローディング
− PVDF膜に転写
− 常温で1時間、5%の乾燥脱脂乳溶液でブロッキング
− 1/3000の濃度で2時間、常温で1次抗体(抗−ベータ−カテニン抗体、抗−HDAC、抗−アルファチューブリン抗体)を反応
− PBSTで10分間3回洗浄
− 1/5000の濃度で1時間、常温で2次抗体を反応
− PBSTで15分間3回洗浄
− 検出
その結果、本発明の化合物で処理した場合、ベータ−カテニンの発現が増加することが確認された。さらに、HHDPC細胞で免疫染色化学法を利用して、ベータ−カテニンが核内へ送達されたか否かを測定した時も、ベータ−カテニンが本発明の化合物によって細胞質から核内に送達されたことが確認され、本発明の化合物は依然として細胞質に存在し活性があることが確認された(図5a及び図5b)。
実験例6.本発明の化合物がBMPシグナル転移の抑制に及ぼす効果に対する分析
48時間培養したHHDPC細胞を実施例<1−2>で合成した本発明の化合物等で処理し、5時間経過した後、BMPタンパク質の代表的なシグナル伝達経路によって本発明の化合物の、脱毛の抑制に必須なシグナル物質であるphospho−Smad1/5/8の活性に及ぼす効果を測定した。phospho−Smad1/5/8の発現量は、phospho−Smad1/5/8に対する抗体を利用したウエスタンブロットを介して確認した。具体的に、HHDPC細胞を6−ウェルプレートの各ウェル当りに100,000細胞ずつ接種した後、24時間、37℃で、CO2インキュベーターに培養した。培地を無血清DMEM培地に変更した後、フィナステリド及びフィナステリド−ノッキン化合物をそれぞれ0.5、5及び50μMの濃度で細胞を処理した後、24時間培養した。タンパク質抽出キットを利用して核及び細胞質タンパク質をそれぞれ抽出した後、下記の条件下でウエスタンブロットを実施した。
− 12%SDS−PAGEを調製
− SDS−PAGEに15μgのタンパク質をローディング
− PVDF膜に転写
− 常温で1時間、5%の乾燥脱脂乳溶液でブロッキング
− 1/3000の濃度で2時間、常温で1次抗体(抗−phospho−Smad1/5/8抗体、抗−HDAC、抗−アルファチューブリン抗体)を反応
− PBSTで10分間3回洗浄
− 1/5000の濃度で1時間、常温で2次抗体を反応
− PBSTで15分間3回洗浄
− 検出
48時間培養したHHDPC細胞を実施例<1−2>で合成した本発明の化合物等で処理し、5時間経過した後、BMPタンパク質の代表的なシグナル伝達経路によって本発明の化合物の、脱毛の抑制に必須なシグナル物質であるphospho−Smad1/5/8の活性に及ぼす効果を測定した。phospho−Smad1/5/8の発現量は、phospho−Smad1/5/8に対する抗体を利用したウエスタンブロットを介して確認した。具体的に、HHDPC細胞を6−ウェルプレートの各ウェル当りに100,000細胞ずつ接種した後、24時間、37℃で、CO2インキュベーターに培養した。培地を無血清DMEM培地に変更した後、フィナステリド及びフィナステリド−ノッキン化合物をそれぞれ0.5、5及び50μMの濃度で細胞を処理した後、24時間培養した。タンパク質抽出キットを利用して核及び細胞質タンパク質をそれぞれ抽出した後、下記の条件下でウエスタンブロットを実施した。
− 12%SDS−PAGEを調製
− SDS−PAGEに15μgのタンパク質をローディング
− PVDF膜に転写
− 常温で1時間、5%の乾燥脱脂乳溶液でブロッキング
− 1/3000の濃度で2時間、常温で1次抗体(抗−phospho−Smad1/5/8抗体、抗−HDAC、抗−アルファチューブリン抗体)を反応
− PBSTで10分間3回洗浄
− 1/5000の濃度で1時間、常温で2次抗体を反応
− PBSTで15分間3回洗浄
− 検出
その結果、本発明の化合物で処理した場合、核内でのphospho−Smad1/5/8の発現が減少したことを確認した(図6a及び図6b)。
実験例7.本発明の化合物がDKK−1の発現に及ぼす効果に対する分析
本発明の化合物がDHTによって発現される代表的な脱毛タンパク質であるDKK−1のmRNA発現に及ぼす効果を確認した。具体的に、HHDPC細胞を6−ウェルプレートの各ウェル当りに100,000細胞ずつ接種した後、24時間、37℃で、CO2インキュベーターに培養した。テストステロンを、フィナステリドまたは本発明の化合物1〜3のフィナステリド−ノッキン化合物、フィナステリド−ケラミン2化合物及びフィナステリド−WINT化合物と先ず反応させた後、当該溶液に肝細胞抽出物を入れて37℃で1時間反応させ、テストステロンに肝細胞抽出物を入れて37℃で1時間反応させたものを陽性対照群とした。培地を無血清DMEM培地に変更した後、フィナステリド及びフィナステリド−ノッキン化合物、フィナステリド−ケラミン2化合物及びフィナステリド−WINT化合物をそれぞれ50μMの濃度で細胞を処理した後、24時間培養した。RNA抽出キットを利用して細胞のRNAを抽出した後、下記プライマーを利用してRT−PCRを実施した。
1.DKK−1
− 正方向プライマー:(5’)TGATGAGTACTGCGCTAGTC(3’)(配列番号4)
− 逆方向プライマー:(5’)CTCCTATGCTTGGTACACAC(3’)(配列番号5)
2.GAPDH
− 正方向プライマー:(5’)GGAGCCAAAAGGGTCATCAT(3’)(配列番号6)
− 逆方向プライマー:(5’)GTGATGGCATGGACTGTGGT(3’)(配列番号7)
本発明の化合物がDHTによって発現される代表的な脱毛タンパク質であるDKK−1のmRNA発現に及ぼす効果を確認した。具体的に、HHDPC細胞を6−ウェルプレートの各ウェル当りに100,000細胞ずつ接種した後、24時間、37℃で、CO2インキュベーターに培養した。テストステロンを、フィナステリドまたは本発明の化合物1〜3のフィナステリド−ノッキン化合物、フィナステリド−ケラミン2化合物及びフィナステリド−WINT化合物と先ず反応させた後、当該溶液に肝細胞抽出物を入れて37℃で1時間反応させ、テストステロンに肝細胞抽出物を入れて37℃で1時間反応させたものを陽性対照群とした。培地を無血清DMEM培地に変更した後、フィナステリド及びフィナステリド−ノッキン化合物、フィナステリド−ケラミン2化合物及びフィナステリド−WINT化合物をそれぞれ50μMの濃度で細胞を処理した後、24時間培養した。RNA抽出キットを利用して細胞のRNAを抽出した後、下記プライマーを利用してRT−PCRを実施した。
1.DKK−1
− 正方向プライマー:(5’)TGATGAGTACTGCGCTAGTC(3’)(配列番号4)
− 逆方向プライマー:(5’)CTCCTATGCTTGGTACACAC(3’)(配列番号5)
2.GAPDH
− 正方向プライマー:(5’)GGAGCCAAAAGGGTCATCAT(3’)(配列番号6)
− 逆方向プライマー:(5’)GTGATGGCATGGACTGTGGT(3’)(配列番号7)
その結果、本発明の化合物は、フィナステリドで処理した場合よりも、陽性対照群における増加したDKK−1の発現をさらに抑制し、特に、何も処理していない陰性対照群よりもさらに低い水準にDKK−1の発現を抑制することができることを確認した(図7a及び図7b)。
実験例8.毛髪成長テスト
本発明の化合物が毛髪の成長に対する効果を、動物実験を介して確認した。具体的に、7週齢の雄C57BL/6マウスの背中の毛を、除毛クリームを利用して全て除去した。PBS、フィナステリド及び本発明のフィナステリド−WINT化合物を100μg/mlの濃度で調製した後、一日に1回ずつマウスの背中の皮膚に均一に塗布し、マウスの背中の皮膚の色が黒くなる時点から写真を撮影して観察した。
本発明の化合物が毛髪の成長に対する効果を、動物実験を介して確認した。具体的に、7週齢の雄C57BL/6マウスの背中の毛を、除毛クリームを利用して全て除去した。PBS、フィナステリド及び本発明のフィナステリド−WINT化合物を100μg/mlの濃度で調製した後、一日に1回ずつマウスの背中の皮膚に均一に塗布し、マウスの背中の皮膚の色が黒くなる時点から写真を撮影して観察した。
以後、マウスを殺し、背中の皮膚の毛をH&E染色を介して観察した。このために、マウスの背中の皮膚を採取して4%のパラホルムアルデヒド(PFA)に固定した後、パラフィン包埋を実施した。包埋されたマウスの背中の皮膚を4μmの厚さに切った後、H&E染色を介して毛嚢の数を確認した。
その結果、本発明のフィナステリド−WINT化合物を塗布したマウスの場合は、PBSまたはフィナステリドを塗布したマウスと比べてマウスの毛の成長速度が著しく速く(図8a)、毛嚢の数も対照群及びフィナステリド投与群と比べて著しく増加したことを確認した(図8b)。
実験例9.皮膚透過テスト
フィナステリドはステロイド系のホルモンを制御するための薬物であるため、これを経口投与する場合は、血液に拡散することによって全身毒性を誘発するなどの副作用が発生し得る。したがって、皮膚に塗布する際にも皮膚を透過する場合は、全身に浸透して毒性を誘発する可能性があり、皮膚を透過しない場合は、頭皮内に残って全身に拡散しないため、フィナステリドの副作用を抑制することが可能である。よって、本発明者達は、3次元人工皮膚にフィナステリドと本発明のフィナステリド−WINT化合物を塗布した後、皮膚を透過するのか否かを確認した。
フィナステリドはステロイド系のホルモンを制御するための薬物であるため、これを経口投与する場合は、血液に拡散することによって全身毒性を誘発するなどの副作用が発生し得る。したがって、皮膚に塗布する際にも皮膚を透過する場合は、全身に浸透して毒性を誘発する可能性があり、皮膚を透過しない場合は、頭皮内に残って全身に拡散しないため、フィナステリドの副作用を抑制することが可能である。よって、本発明者達は、3次元人工皮膚にフィナステリドと本発明のフィナステリド−WINT化合物を塗布した後、皮膚を透過するのか否かを確認した。
このために、エタノール10%、プロピレングリコール40%及び精製水50%の混合溶媒に、フィナステリドと本発明のフィナステリド−WINT化合物をそれぞれ溶解させた。3次元人工皮膚を利用してフランツ(Franz)拡散セルテストを実施した。フィナステリドとフィナステリド−WINT化合物溶液を1mlずつ3次元人工皮膚の上に塗布し、24時間放置した。受容体チャンバ(Receptor chamber)の溶液をサンプリングした後、HPLCを利用して、皮膚を透過したフィナステリドとフィナステリド−WINT化合物を検出した。HPLCのフィナステリド検出条件は、C18カラム、UV 210nm、流速1.6ml/分、アセトニトリル:水 = 45:55であり、検出R.Tは9から10分であった。本発明のフィナステリド−WINT化合物を検出するため、LC−MS/MS(3200 Qtrap)装置を利用して当該分子量の検出分析法であるMRM(Multiple Reaction Monitoring)分析を実施した。
その結果、フィナステリドのみで処理した薬物は皮膚を透過して検出されたことを確認し、本発明のフィナステリド−WINT化合物で処理した薬物は、皮膚を透過する物質が検出されておらず、皮膚に残っていることを確認した(図9a及び図9b)。
実験例1〜9の実験の結果をまとめると、本発明の化合物は非常に優れた発毛促進及び脱毛抑制機能を発揮するとともに、抗老化機能も発揮することが分かった。
剤形例1:柔軟化粧水
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、且つ下記組成からなる柔軟化粧水を、一般的な化粧水の製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、且つ下記組成からなる柔軟化粧水を、一般的な化粧水の製造方法によって製造した。
剤形例2.栄養クリーム
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、且つ下記組成からなる栄養クリームを、一般的な栄養クリームの製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、且つ下記組成からなる栄養クリームを、一般的な栄養クリームの製造方法によって製造した。
剤形例3.乳液
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含んみ、且つ下記組成からなる乳液を、一般的な化粧水の製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含んみ、且つ下記組成からなる乳液を、一般的な化粧水の製造方法によって製造した。
剤形例4.エッセンス
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、且つ下記組成からなるエッセンスを、一般的なエッセンスの製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、且つ下記組成からなるエッセンスを、一般的なエッセンスの製造方法によって製造した。
剤形例5.ヘアセラム
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、且つ下記組成からなるヘアセラムを、一般的なヘアセラムの製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、且つ下記組成からなるヘアセラムを、一般的なヘアセラムの製造方法によって製造した。
剤形例6.ヘアトナー
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、且つ下記組成からなるヘアトナーを、一般的なヘアトナーの製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、且つ下記組成からなるヘアトナーを、一般的なヘアトナーの製造方法によって製造した。
Claims (15)
- フィナステリドとペプチドが共有結合で連結された構造を有する化合物。
- 前記ペプチドは、2から30個のアミノ酸配列からなる請求項1に記載の化合物。
- 前記ペプチドは、8から15個のアミノ酸配列からなる請求項2に記載の化合物。
- 前記ペプチドは、水溶性ペプチドである請求項1に記載の化合物。
- 前記水溶性ペプチドは、親水性側鎖を有するアミノ酸の割合が70%以上である請求項4に記載の化合物。
- 前記親水性側鎖を有するアミノ酸は、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)、リシン(Lys)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、システイン(Cys)、セレノシステイン(Sec)、グリシン(Gly)及びプロリン(Pro)からなる群より選択される請求項5に記載の化合物。
- 前記親水性側鎖を有するアミノ酸は、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)、リシン(Lys)、アスパラギン酸(Asp)及びグルタミン酸(Glu)からなる群より選択される電荷を帯びるアミノ酸である請求項5に記載の化合物。
- 前記水溶性ペプチドは、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)、リシン(Lys)、アスパラギン酸(Asp)及びグルタミン酸(Glu)からなる群より選択される、電荷を帯びるアミノ酸が3個以上である請求項4に記載の化合物。
- 前記水溶性ペプチドは、疎水性側鎖を有するアミノ酸が5個以下である請求項4に記載の化合物。
- 前記水溶性ペプチドは、疎水性側鎖を有するアミノ酸が3個以下である請求項9に記載の化合物。
- 前記疎水性側鎖を有するアミノ酸は、アラニン(Ala)、バリン(Val)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)及びトリプトファン(Trp)からなる群より選択される請求項9に記載の化合物。
- 前記ペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列からなるノッキンペプチド、配列番号2のアミノ酸配列からなるケラミン2ペプチド、及び配列番号3のアミノ酸配列からなるWINTペプチドからなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物を含有する脱毛防止または発毛促進用薬学的組成物。
- 請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物を含有する脱毛防止または発毛促進用化粧料組成物。
- 化粧水、乳液、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、スプレー、散剤、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアローション、ヘアシャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアスプレー、ヘアエアロゾル、ポマード、ゾルゲル、エマルション、オイル、ワックス及びエアロゾルからなる群より選択される剤形を有する請求項14に記載の化粧料組成物。
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