CN100415239C - 非那雄胺高浓度溶液及用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有非那雄胺的用来制备药物的高浓度溶液，及其在药物制剂上的应用。本发明的非那雄胺高浓度溶液，其溶剂含有药学上可接受的羧酸或/和羧酸酯的一种或一种以上。该溶剂能增大非那雄胺的溶解度，产生均一透明的高浓度溶液，使之适合于填充软胶囊或封口硬胶囊。本发明的非那雄胺高浓度溶液，使之填充于软胶囊或封口硬胶囊，具有密封性好，容易吸收，含量准确，外形美观，易于吞咽，生物利用度高等特点，且工艺简便，质量稳定，易于工业化生产。

Description

非那雄胺高浓度溶液及用途

技术领域

本发明涉及一种含有非那雄胺的用来制备药物的高浓度溶液，及其在药物制剂上的应用。

技术背景

非那雄胺为一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的二氢睾丸酮过程中的细胞内酶-II型5a-还原酶的特异性抑制剂。5α-还原酶在前列腺促使睾丸酮转化为二氢睾丸酮(DHT)，造成前列腺肥大。非那雄胺通过抑制此酶减少循环及前列腺内的DHT，使前列腺体积降低，尿流量增高。临床上用于治疗良性前列腺肥大(BPH)。另一方面，DHT是导致男性脱发(雄激素性脱发)的主要原因，非那雄胺通过阻断睾丸酮向DHT转化，成功地用于治疗男性脱发。

口服是使用非那雄胺的优选途径，但非那雄胺为难溶性药物，其上市的片剂和胶囊剂等口服固体制剂，是通过添加表面活性剂如多库酯钠、十二烷基硫酸钠和吐温80等，来增加药物的溶出，或采用特殊工艺，如固体分散法、微粉化等，促进溶出。但是上述制剂的制备方法非常复杂。

软胶囊或内容物为液体的封口硬胶囊内容物应具有稳定性高，易于生产，所占容积应尽可能小，而且填充药物必须达到所需治疗量。通常情况下，不是所有的液体都适合作为赋形剂或载体填装软胶囊或封口硬胶囊，药液中含水分超过20％或含低分子量与水互相混溶的挥发性溶剂如乙醇、丙酮、胺、酸及酯类等，均能使软胶囊壳软化或溶解，因此不宜制成软胶囊剂；在填充液体药物时，pH应控制在2.5～7.5之间，否则胶囊壳在贮存期间可因明胶的酸水解而泄漏，强碱性可使明胶变性而影响软胶囊的溶解性。以液体的状态填充软胶囊主要采用下面两种途径的一种——要么是以液体为载体的混悬液，要么是溶于合适溶剂的药物溶液。每一种途径都有相应的问题出现。例如，做成混悬液时，固体的粒径不得大于80目，粗糙的物料妨碍了软胶囊填充设备安全地运行，也影响了整批产品的含量均匀度。而且其溶出度无法达到治疗要求。已知乳液可提高难溶性药物的吸收，但是常用乳剂体积较大，不稳定而导致储存期限短。相比之下，均一透明的溶液是提供最佳含量均匀度的最好的液体形式，与混悬液相比，溶液被比较快和比较均衡地吸收。由于这些明显的工艺上的优势，更易被使用者和生产商所接受。

然而，一个技术上的问题是如何使非那雄胺溶解在如此小容积的溶剂里来制成软胶囊，既经济又能被病人接受。而且所用溶剂不会水解、溶解或软化软胶囊。

世界专利WO99/62464中公开了一种用于治疗脱发的含有非那雄胺的外用溶液，其溶剂为10-80wt.％乙醇。显然该溶剂系统是不适于填充软胶囊或封口硬胶囊的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用来制备药物的非那雄胺高浓度溶液，该溶液制备的药物具有容易吸收、含量准确、浓度高、生物利用度高的特点。

本发明的另一目的在于提供一种药物制剂，该制剂具有密封性好，容易吸收，含量准确，外形美观，易于吞咽，生物利用度高，易于工业化生产等特点。

本发明是通过以下措施来实现的：

本发明涉及一种用于制备药物的非那雄胺高浓度溶液，该溶液含有活性成分非那雄胺和药学上可接受的羧酸或/和羧酸酯的一种或一种以上。羧酸或/和羧酸酯作为溶剂能增大非那雄胺的溶解度，产生均一透明的高浓度溶液，使之适合于填充软胶囊或封口硬胶囊。

本发明的非那雄胺高浓度溶液，所述的溶液中还含有药学上可接受的一种或多种表面活性剂，所述的表面活性剂为HLB值为10到19的亲水性表面活性剂。

本发明的非那雄胺高浓度溶液，所述的溶液中还含有药学上可接受的一种或多种助表面活性剂，所述的助表面活性剂为C_2-4的短链醇或分子量为200～600的聚乙二醇。

本发明的非那雄胺高浓度溶液中，pH范围在2.5～7.5之间。

非那雄胺与药学上可接受的羧酸或/和羧酸酯的一种或一种以上的混合物的重量比为1∶0.5～500。最佳的重量比为1∶2～100。

所述的药学上可接受的羧酸是指通常在药学上可接受的有机酸，选自乙酸、乳酸、草酸、甲磺酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、门冬氨酸、C_6-28的直链状或分枝状的饱和或不饱和脂肪酸，如油酸、亚油酸、共轭亚油酸、亚麻酸、棕榈酸、肉豆蔻酸等。

所述的药学上可接受的羧酸酯，可以是脂肪酸酯。如：单硬脂酸甘油酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油脂、辛癸酸甘油脂、亚油酸甘油脂、聚乙二醇月桂酸甘油酯等。优选C8～22中、长链脂肪酸甘油酯。

所述的药学上可接受的表面活性剂是指HLB值为10到19的亲水性表面活性剂。如聚氧乙烯蓖麻油类、吐温类、麦泽类。所述的药学上可接受的表面活性剂可以增加脂溶性药物的溶解度，促进组合物中亲水和亲油部分达到平衡，另外，使药物在亲水性环境下(如与胃酸接触)可自发地形成乳剂，促进药物的吸收。非那雄胺与所述的表面活性剂的重量比为1∶1～100。

所述的药学上可接受的助表面活性剂是指C_2-4的短链醇或分子量为200～600的聚乙二醇。C_2-4的短链醇主要包括乙醇、丙二醇、甘油等。上述助表面活性剂可以使药物在贮存过程中保持稳定。非那雄胺与所述的助表面活性剂的重量比为1∶1～100。

本发明的高浓度溶液中还可进一步包括可以用于制备软胶囊内容物的常规或已知的物质，包括油相、稳定剂、防腐剂、着色剂、增溶剂等常规药学上可接受的辅剂中的一种或一种以上的物质。油相选自植物油、芳香油、甘油酯类。植物油优选红花油、葵花子油、大豆油、玉米油、芝麻油、花生油、茶油、菜籽油、月见草油、紫苏子油、亚麻油等。

将上述本发明的高浓度溶液，采用现有的常规技术，填充于软胶囊或封口硬胶囊中。上述软胶囊或封口硬胶囊常温下放置1年后，囊壳没有出现水解、溶解或软化等现象。

本发明的在药物上应用的非那雄胺高浓度溶液，具有浓度高、容易吸收、含量准确、生物利用度高的优点。

本发明非那雄胺高浓度溶液，使之填充于软胶囊或封口硬胶囊，具有密封性好，容易吸收，含量准确，外形美观，易于吞咽等特点，且工艺简便，质量稳定，易于工业化生产。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1

非那雄胺            5mg

乙酸                10mg

聚乙二醇400         220mg

丙二醇              20mg

将非那雄胺溶于乙酸中，与剩余辅料混合，即得高浓度的澄清溶液。

将上述溶液采用现有的常规技术，填充于软胶囊或封口硬胶囊中。上述软胶囊或封口硬胶囊常温下放置1年后，囊壳没有出现水解、溶解或软化等现象。

实施例2

非那雄胺              5mg

乙酸                  10mg

辛癸酸甘油酯          185mg

聚乙二醇40单硬脂酸酯  120mg

制备方法同实施例1。

实施例3

非那雄胺                5mg

乳酸                    40mg

辛癸酸甘油酯            155mg

聚氧乙烯蓖麻油(RH 40)   120mg

将非那雄胺溶于乳酸中，与剩余辅料混合，即得高浓度的澄清溶液。其它同实施例1。

实施例4

非那雄胺                 5mg

单硬脂酸甘油酯           380mg

吐温80                   215mg

丙二醇                   65mg

将单油酸甘油酯、吐温80、丙二醇混溶，加入非那雄胺，80℃搅拌使溶解，成均一透明溶液。其它同实施例1。

实施例5

非那雄胺                  5mg

柠檬酸                    25mg

丙二醇                    50mg

聚乙二醇400               420mg

将非那雄胺、柠檬酸溶于丙二醇中，与聚乙二醇400混合，即得高浓度的澄清溶液。其它同实施例1。

实施例6

非那雄胺                1mg

共轭亚油酸              500mg

将非那雄胺溶于共轭亚油酸中，即得高浓度的澄清溶液。其它同实施例1。

实施例7

非那雄胺                      5mg

亚油酸                        120mg

聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)  240mg

丙二醇                        40mg

将非那雄胺溶于亚油酸中，与剩余辅料混合，即得高浓度的澄清溶液。其它同实施例1。

实施例8

非那雄胺                      5mg

辛癸酸甘油酯                  260mg

聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)  500mg

甘油                          85mg

将辛癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油和甘油混溶，加入非那雄胺，80℃搅拌使溶解，成均一透明溶液。其它同实施例1。

实施例9

非那雄胺                      5mg

亚油酸                        150mg

大豆油                        225mg

将非那雄胺溶于亚油酸中，与剩余辅料混合，即得高浓度的澄清溶液。其它同实施例1。

实施例10

非那雄胺                       5mg

亚麻酸                         300mg

玉米油                         150mg

制备方法同实施例9。

实施例11

为了考察本发明制剂的生物利用度，将以实施例7处方制成的软胶囊与市售含量为5mg的非那雄胺片(保列治片)进行生物等效性研究。在签订知情同意书后，将18名成年健康男子随机分成甲乙两组。第一次试验甲组服软胶囊1粒(相当于非那雄胺5mg)，乙组服参比片剂1片(相当于非那雄胺5mg)；第二次试验甲组服参比片剂1片，乙组服软胶囊1粒；每次服药均用240ml温开水送下。两次试验间隔为1星期。

于口服各药前(0h)和服药后0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，10.0，13.0，24.0h由前臂静脉取血4ml并立即移入经肝素处理的离心试管中，离心(3500r.p.m.)10min，分离血浆，于-20℃冰箱中保存。

采用液-质联用法(LC/MS/MS)对血浆中的非那雄胺水平进行分析。

血浆样品的处理：取血浆0.5ml，分别加入流动相50μl和内标溶液(400ng/ml盐酸苯海拉明溶液，用流动相配制)100μl，混匀；加提取溶剂乙醚-二氯甲烷(3∶2，v/v)3.0ml，涡流混合1min，往复振荡10min，离心5min(3500rpm)，分取上层有机相于另一试管中，40℃空气流下吹干，残留物加入100μl流动相溶解，涡流混合，取20μl进行LC/MS/MS分析。

色谱条件：流动相为乙腈-水-甲酸(70∶30∶1，v/v/v)，流速为0.6ml/min，柱温为20℃。

质谱条件：离子源：APCI源；检测方式：正离子检测；扫描方式：选择反应监测(SRM)方式，定量分析时的碎片离子分别为m/z 414→373(非那雄胺)和m/z 256→167(内标苯海拉明)，扫描时间为0.3s(相应的二级全扫描质谱图如图1-1所示)；加热毛细管温度：250℃；电晕放电电流：4.0μA；汽化室温度：450℃；碰撞诱导解离(CID)电压为20eV；鞘气(N₂)流速：80p.s.i.；辅助气(N₂)流量：10a.u.；碰撞气(Ar)压力：1.9Pa。

将各受试者服药后各时间点血浆中非那雄胺的浓度数据输入计算机，采用梯形法计算AUC_0-t值，非那雄胺软胶囊和市售片剂的AUC_0-t分别为612.8±104.6和516.2±94.4ng·h/ml，以AUC_0-t计算，非那雄胺软胶囊相对市售片剂的生物利用度平均为118.7％。

Claims (6)

1. 一种用于制备药物的非那雄胺高浓度溶液，其特征在于：该溶液含有活性成分非那雄胺、药学上可接受的羧酸或/和羧酸酯的一种或一种以上、药学上可接受的一种或多种表面活性剂、以及助表面活性剂；所述的羧酸为乙酸、乳酸、草酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、门冬氨酸、油酸、亚油酸、共轭亚油酸、亚麻酸、棕榈酸和肉豆蔻酸；所述的羧酸酯为C8～22脂肪酸甘油酯；所述的表面活性剂为HLB值为10到19的亲水性表面活性剂；所述的助表面活性剂为C_2-4的短链醇或分子量为200～600的聚乙二醇。

2. 根据权利要求1所述的非那雄胺高浓度溶液，其特征在于：还含有植物油，所述的植物油选自红花油、葵花子油、大豆油、玉米油、芝麻油、花生油、茶油、菜籽油、月见草油、紫苏子油或亚麻油。

3. 根据权利要求1或2所述的非那雄胺高浓度溶液，其特征在于：pH范围在2.5～7.5之间。

4. 根据权利要求1或2所述的非那雄胺高浓度溶液，其特征在于：非那雄胺与药学上可接受的羧酸或/和羧酸酯的一种或一种以上的混合物的重量比为1∶0.5～500。

5. 根据权利要求4所述的非那雄胺高浓度溶液，其特征在于：所述的重量比为1∶2～100。

6. 一种权利要求1所述的非那雄胺高浓度溶液的用途，其特征在于：制成药学上可用的软胶囊或封口硬胶囊。