ES2928882T3 - Conjugado de finasterida con péptido - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición para prevenir la caída del cabello y, más concretamente, a un compuesto que tiene una estructura en la que la finasterida y un péptido están unidos mediante un enlace covalente y a una composición farmacéutica o cosmética para prevenir la caída del cabello o promover el crecimiento del cabello. que comprende el mismo. El compuesto de la presente invención que tiene una estructura en la que la finasterida y un péptido están unidos a través de un enlace covalente es excelente en actividades fisiológicas tales como la mejora de la caída del cabello, la promoción del crecimiento del cabello, la promoción del crecimiento celular, etc., es excelente en estabilidad en agua y permeación de la piel y, por lo tanto, puede usarse eficazmente como una composición para prevenir la caída del cabello y promover el crecimiento del cabello. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Conjugado de finasterida con péptido
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto que presenta una estructura que conjuga finasterida y péptido con un enlace covalente, y a su uso para prevenir la caída del cabello o promover el crecimiento del cabello.
Antecedentes de la técnica
El folículo piloso es un órgano exclusivo de la piel de los mamíferos. El folículo piloso es un crecimiento hacia abajo de la epidermis primitiva, que se extiende hacia las capas más profundas de la piel. En la base del folículo piloso reside un tapón de células conocido como papila folicular o dérmica. La papila es esencial en el ciclo normal del folículo piloso y en el crecimiento del tallo del cabello. El tallo del cabello es una estructura en forma de hilo hecha de células epiteliales fuertemente coherentes llenas de filamentos de queratina y proteínas de agregación de filamentos.
El cabello humano repite periódicamente el ciclo de las fases anágena, catégena y telógena, y pasa por el proceso de caída y regeneración del cabello. El ciclo de crecimiento del cabello está regulado por hormonas o muchos factores de crecimiento. El estrés severo o la desnutrición pueden adelantar las fases catágena y telógena, lo que lleva a una pérdida severa del cabello.
El cabello que se cae del cuero cabelludo se llama pérdida del cabello. La pérdida de cabello puede ser causada por diversos factores, incluyendo factores ambientales tales como la exposición al clima, la luz o el calor, etc., y factores internos tales como enfermedades, parto, secreción y cambios hormonales, ingesta de fármacos, condiciones nutricionales, etc. La 5-alfa reductasa es una hormona principal que interviene en el mecanismo de pérdida de cabello (Patente Coreana Abierta al Público n.° 10-2008-0077762). La 5-alfa reductasa es una enzima que aumenta la secreción de sebo al convertir la testosterona, que es un tipo de andrógeno, en dihidrotestosterona (DHT). Entre los diversos productos para prevenir la pérdida del cabello y promover el crecimiento del cabello en el mercado de la pérdida del cabello, hay muchos productos destinados a inhibir el efecto de la 5-alfa reductasa. La pérdida del cabello también puede ser causada por desnutrición, cuero cabelludo seco, estrés, etc., además de reacciones enzimáticas (Eunju Ryu, et al., The Journal of Korean Society of Design Culture, 18(2), pp. 89-100, 2012). En caso de pérdida de cabello debida a estas razones, se puede prevenir la pérdida del cabello y promover el crecimiento del cabello mediante el suministro de una nutrición suficiente, la realización de un tratamiento del cuero cabelludo, y la ingesta o administración de sustancias antioxidantes.
Independientemente de su causa, al final, la pérdida del cabello puede dar como resultado ejercer una gran influencia mental, social y sexual, junto con la pérdida del orgullo y la autoestima. Para tratar la pérdida del cabello, hasta ahora, se usaban diversas sustancias como fármacos, pero tenían la desventaja de que eran demasiado costosas o mostraban una gran diferencia individual en el efecto. Además, en cuanto a los productos cosméticos, se han utilizado extractos de plantas que son más baratos pero tienen un efecto menor, pero el efecto fue insignificante.
Los tratamientos y soluciones para la pérdida del cabello han cambiado notablemente durante un largo período de tiempo. Se hizo posible ocultar la calvicie con pelucas, pelucas parciales y extensiones de cabello, pero esto no podía crear cabello nuevo. Además, los dos fármacos disponibles (minoxidilo y finasterida) conocidos hasta la fecha podrían retrasar la pérdida adicional del cabello, pero en realidad no podrían usarse con el fin de inducir la regeneración del folículo piloso. También, como productos cosméticos para el cabello, se han desarrollado muchos productos para la prevención de la pérdida del cabello que utilizan extractos de plantas, etc., pero ha sido difícil encontrar productos que tengan un efecto en la generación de nuevo crecimiento del cabello.
Diversos factores están relacionados entre sí en el progreso del crecimiento y la degeneración del cabello. Por ejemplo, ha habido muchos informes que utilizan una serie de factores de crecimiento para promover factores de crecimiento de queratinocitos, promover la actividad de factores de crecimiento endoteliales vasculares, y promover el crecimiento del cabello al inhibir la actividad de proteínas de tipo BMP. Sin embargo, aunque tales factores de crecimiento muestran excelentes efectos, se requiere un proceso adicional de replegamiento y más tiempo para obtener factores de crecimiento naturales, y se requiere un procedimiento de purificación complejo para eliminar en el procedimiento de purificación la fuente de contaminación originada por el bacilo del colon. Además, debido a su estabilidad y alto peso molecular, no podía superar fácilmente la capa protectora del cabello, y por lo tanto esto, junto con su alto coste, deterioró su uso.
Además, existe un procedimiento que previene el adelgazamiento del cabello y vuelve a engrosar el cabello debilitado mediante el antagonismo de la finasterida frente a la 5a-reductasa basado en la acción de la finasterida sobre los andrógenos. Como ejemplo representativo, está Propecia (Merck U.S.A.), que fue aprobado por su efecto y estabilidad por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos de América en diciembre de 1997
como el primer tratamiento comestible para la pérdida del cabello y entró en el mercado como un tratamiento para la pérdida del cabello el año siguiente. La finasterida es un fármaco que inhibe la enzima 5a-reductasa que convierte la testosterona, un tipo de andrógeno, en DHT que provoca la pérdida del cabello. Como la generación de DHT se inhibe al tomar el fármaco, desempeña el papel de hacer que el cabello calvo adelgazado se vuelva grueso y largo nuevamente. Sin embargo, la finasterida tarda meses en ejercer el efecto de prevenir la pérdida del cabello. Además, en cuanto a las mujeres, existe una alta posibilidad de que se produzca una deformidad congénita en el feto al tomar fármacos, y en cuanto a los hombres, existe el temor a efectos secundarios tales como pérdida de la libido, disfunción eréctil, trastornos de la eyaculación, etc., y presión de que el efecto de prevenir la pérdida de cabello se puede mantener solo cuando se toman los fármacos de por vida. Por lo tanto, existen muchas limitaciones para el uso clínico real (Patente Coreana Abierta al Público 10-2012-0120912).
A este respecto, los presentes inventores desarrollaron el péptido Nokkin (Patente Coreana Abierta al Público n.° 10-2010-0085407) compuesto por la secuencia de aminoácidos de SEC ID n.° 3, el péptido Keramin2 (Patente Coreana Abierta al Público n.° 10-2009-0108323) compuesto por la secuencia de aminoácidos de SEC ID n.° 2, y el péptido WINT (Patente Coreana Abierta al Público n.° 10-2011-0023991) compuesto por la secuencia de aminoácidos de SEC ID n.° 1, como péptidos que tienen una estabilidad más excelente que los factores de crecimiento naturales y pueden mejorar los problemas causados por el gran peso molecular de los factores de crecimiento naturales, al tiempo que tienen funciones o efectos iguales o similares a los factores de crecimiento naturales. Sin embargo, la finasterida o los péptidos compuestos por secuencias de aminoácidos SEC ID n.os 1 a 3 utilizados convencionalmente todavía necesitan mejorarse en los aspectos de mejorar el efecto de prevenir la pérdida del cabello y promover el crecimiento del cabello, reducir los efectos secundarios, y aumentar la solubilidad en agua.
Descripción detallada de la invención
Tarea técnica
La presente invención tiene como objetivo mejorar los problemas de la solución convencional para el crecimiento del cabello. El objetivo técnico de la presente invención es proporcionar una sustancia para prevenir la pérdida del cabello y/o promover el crecimiento del cabello que tenga funciones iguales o más excelentes en comparación con las soluciones convencionales para el crecimiento del cabello tales como factores de crecimiento naturales o péptidos compuestos por secuencias de aminoácidos de SEC ID n.os 1 a 3 o finasterida, y que tenga excelentes propiedades fisiológicas tales como permeabilidad de la piel y estabilidad en agua.
Medios técnicos para la realización de la tarea técnica
Para lograr la tarea técnica anterior, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la siguiente estructura:
en la que el péptido es un péptido Nokkin compuesto por una secuencia de aminoácidos de SEC ID n.° 1, un péptido Keramin2 compuesto por una secuencia de aminoácidos de SEC ID n.° 2, o un péptido WINT compuesto por una secuencia de aminoácidos de SEC ID n.° 3.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para uso en la prevención de la pérdida del cabello o en la promoción del crecimiento del cabello, que comprende uno cualquiera de los compuestos descritos anteriormente.
Además, la presente invención proporciona una composición cosmética para prevenir la pérdida del cabello o promover el crecimiento del cabello, que comprende uno cualquiera de los compuestos descritos anteriormente.
Según una forma de realización de la presente invención, la composición cosmética puede tener una formulación tal como loción suavizante, loción de leche, crema nutritiva, crema de masaje, esencia, crema para los ojos, crema limpiadora, espuma limpiadora, agua limpiadora, paquete, pulverización, polvo, tónico capilar, crema para el cabello, loción capilar, champú para el cabello, enjuague para el cabello, acondicionador para el cabello, laca para el cabello, aerosol para el cabello, pomada, solgel, emulsión, aceite, cera, y aerosol, pero no se limita a ellos.
Efecto ventajoso
El compuesto de la presente invención que tiene la estructura representada anteriormente, que conjuga finasterida y péptido con un enlace covalente, no solo tiene excelentes actividades fisiológicas tales como prevenir la pérdida del cabello, promover el crecimiento del cabello, promover el crecimiento celular, etc., sino que también tiene una excelente estabilidad en el agua y permeabilidad de la piel, y por lo tanto puede usarse de manera útil como una composición para prevenir la pérdida del cabello y promover el crecimiento del cabello.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una fotografía que muestra la solubilidad del compuesto de la presente invención y la finasterida en agua.
Las figuras 2a y 2b son gráficos que muestran el efecto del compuesto de la presente invención y la finasterida sobre la actividad de la 5a reductasa. Las figuras 2a y 2b muestran respectivamente la concentración relativa de DHT y testosterona después del tratamiento con el compuesto de la presente invención y la finasterida.
La figura 3a es una fotografía de inmunotinción que muestra la forma y el número de queratinocitos después del tratamiento con el compuesto de la presente invención y la finasterida, y la figura 3b es un gráfico que muestra el número relativo de queratinocitos según la concentración del compuesto tratado.
La figura 4a es una fotografía de inmunotinción que muestra la forma y el número de células de papila dérmica de cabello humano (HHDPC) después del tratamiento con el compuesto de la presente invención y la finasterida, y la figura 4b es un gráfico que muestra el número relativo de queratinocitos según la concentración del compuesto tratado.
La figura 5a es una fotografía de transferencia Western que muestra la translocación de beta-catenina en el núcleo en células HHDPC después del tratamiento con el compuesto de la presente invención y la finasterida, y la figura 5b es un gráfico que convierte esto en valores numéricos relativos con respecto al control negativo.
La figura 6a es una fotografía de transferencia Western que muestra la expresión de fosfo-Smad1/5/8 en células HHDPC después del tratamiento con el compuesto de la presente invención y la finasterida, y la figura 6b es un gráfico que convierte esto en valores numéricos relativos con respecto a BMP2.
La figura 7a es una fotografía electroforética que muestra la expresión de ARNm de DKK-1 en células HHDPC después del tratamiento con el compuesto de la presente invención y la finasterida, y la figura 7b es un gráfico que convierte esto en valores numéricos relativos con respecto al control negativo.
Las figuras 8a y 8b son fotografías que confirman el efecto del compuesto de la presente invención sobre el crecimiento del cabello mediante ensayos con animales. La figura 8a compara la tasa de crecimiento del pelo de ratones a los que se les aplicó finasterida y el compuesto de la presente invención, y la figura 8b confirma el número de folículos pilosos mediante tinción con H&E del pelo de la piel del dorso de ratones a los que se les aplicó finasterida y el compuesto de la presente invención con H&E.
Las figuras 9a y 9b son gráficos que muestran el resultado del ensayo de permeabilidad de la piel del compuesto de la presente invención.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
Para lograr la tarea técnica, la presente invención proporciona un compuesto que tiene una estructura que conjuga finasterida y péptido con un enlace covalente.
La finasterida es N-(1,1-dimetiletil)-3-oxo-(5a,17p)-4-azaandrost-1-en-17-carboxamida, y tiene una fórmula representada por la siguiente fórmula 1.
[Fórmula 1]
En la presente invención, el término “péptido” significa una molécula lineal formada a través del enlace peptídico de los restos de aminoácidos. El péptido puede prepararse mediante procedimientos de síntesis biológica o química generalmente conocidos en la técnica, en particular mediante técnicas de síntesis en fase sólida (Merrifield, J. Amer. Chem. Soc. 85:2149-54(1963); Stewart, et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2a ed., Pierce Chem. Co.: Rockford, 111(1984)).
El péptido es para aumentar la solubilidad en agua de la finasterida.
Según la presente invención, el péptido es un péptido Nokkin compuesto por una secuencia de aminoácidos de SEC ID n.° 1, un péptido Keramin2 compuesto por una secuencia de aminoácidos de SEC ID n.° 2, o un péptido WINT compuesto por una secuencia de aminoácidos de SEC ID n.° 3.
Según una forma de realización de la presente invención, el compuesto de la presente invención tiene la función de promover el crecimiento de queratinocitos y células HHDPC. Según una forma de realización de la presente invención, el compuesto de la presente invención tiene la función de activar la ruta de señalización de WNT. Según una forma de realización de la presente invención, el compuesto de la presente invención transloca la beta-catenina en el núcleo.
El compuesto de la presente invención tiene una excelente estabilidad por sí mismo, pero su estabilidad puede mejorarse adicionalmente modificando cualquier aminoácido que compone el péptido conjugado con el compuesto. Según una forma de realización no abarcada por la redacción de las reivindicaciones, el extremo N del péptido puede conjugarse con un grupo protector seleccionado de entre el grupo que consiste en un grupo acetilo, un grupo fluorenil metoxi carbonilo, un grupo formilo, un grupo palmitoílo, un grupo miristilo, un grupo estearilo, y polietilenglicol (PEG), para mejorar aún más la estabilidad. Según una forma de realización no abarcada por la redacción de las reivindicaciones, el péptido puede conjugarse con un grupo protector seleccionado de entre el grupo que consiste en un grupo acetilo, un grupo fluorenil metoxi carbonilo, un grupo formilo, un grupo palmitoílo, un grupo miristilo, un grupo estearilo, y polietilenglicol (PEG), para mejorar aún más la estabilidad.
La modificación del aminoácido mencionada anteriormente mejora en gran medida la estabilidad del compuesto de la presente invención. En la presente invención, el término “estabilidad” se usa para abarcar no solo la estabilidad “in vivo”, sino también la estabilidad “in vitro”, tal como la estabilidad durante el almacenamiento (por ejemplo, la estabilidad durante el almacenamiento a temperatura ambiente). Además, el grupo protector mencionado anteriormente protege al compuesto de la presente invención del ataque in vivo e in vitro de la enzima proteolítica.
Además, la presente invención proporciona una composición para uso en el tratamiento o mejora de la pérdida del cabello, que comprende el compuesto como ingrediente activo. En la presente invención, la composición puede estar en forma de una composición farmacéutica o de un alimento saludable, pero no se limita a ellos.
Dado que la composición de la presente invención comprende el compuesto de la presente invención como ingrediente activo, se omiten las descripciones comunes entre ellos para evitar una redundancia indebida que conduzca a la complejidad de la memoria descriptiva.
Según una forma de realización de la presente invención, tratar o mejorar la pérdida del cabello mediante el compuesto de la presente invención es promover el crecimiento del cabello o hacer crecer el cabello. Según una forma de realización preferible de la presente invención, el compuesto de la presente invención tiene la capacidad de promover el crecimiento de queratinocitos y células HHDPC, y promover la ruta de señalización de betacatenina, que es una ruta de señalización representativa de la proteína WNT. Mediante ensayos con animales realizados en base a los resultados, se puede comprobar que el compuesto de la presente invención favorece notablemente el crecimiento del cabello. Por tanto, la composición de la presente invención es muy eficaz para mejorar el crecimiento del cabello.
Dado que la composición de la presente invención comprende el compuesto de la presente invención como
ingrediente activo, se omiten las descripciones comunes entre ellos para evitar una redundancia indebida que conduzca a la complejidad de la memoria descriptiva.
Según una forma de realización preferible de la presente invención, la composición de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En la presente memoria descriptiva, la expresión “cantidad farmacéuticamente eficaz” significa una cantidad suficiente para lograr la eficacia o actividad del compuesto de la presente invención.
El vehículo farmacéuticamente aceptable de la composición farmacéutica de la presente invención que generalmente se usa para la preparación puede incluir lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma arábiga, fosfato de calcio, alginato, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, y aceite mineral, pero no se limita a los mismos. Además de los ingredientes anteriores, la composición farmacéutica de la presente invención puede incluir además un lubricante, un agente humectante, un edulcorante, un agente aromatizante, un emulsionante, un agente de suspensión, un conservante, etc. Los vehículos y preparaciones farmacéuticamente aceptables adecuados se describen en detalle en Remington's Pharmaceutical Sciences (19a ed., 1995).
La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar en una forma de dosificación unitaria o de dosificación múltiple utilizando un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable según un procedimiento que puede ser llevado a cabo fácilmente por un experto ordinario en la materia. En este caso, la formulación puede estar en forma de una disolución en medio oleoso o acuoso, suspensión o emulsión, o puede estar en forma de extracto, polvo, gránulo, comprimido, cápsula, o gel (por ejemplo, hidrogel), y puede incluir además un dispersante o un estabilizante.
La composición farmacéutica según la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral en la administración clínica, y se puede usar en formas generales de preparaciones farmacéuticas. Es decir, la composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar en diversas formas de dosificación oral y parenteral durante la administración clínica real. Cuando se formula, se puede usar un diluyente o excipiente tal como una carga, un agente espesante, aglutinante, agente humectante, disgregante, tensioactivo, etc., generalmente usados. Las preparaciones sólidas para administración oral incluyen comprimidos, píldoras, polvo, gránulos, cápsulas, etc., y tales preparaciones sólidas se preparan mezclando por lo menos un excipiente, tal como almidón, carbonato de calcio, sacarosa o lactosa, gelatina, etc., con un extracto de hierbas o producto fermentado a base de hierbas. También, además de excipientes simples, se pueden usar lubricantes tales como estearato de magnesio o talco. Las preparaciones líquidas para administración oral incluyen suspensiones, disoluciones, emulsiones, jarabes, etc., y pueden incluir diversos excipientes tales como agentes humectantes, agentes saborizantes, compuestos aromáticos, conservantes, etc., además de agua y parafina líquida, que son diluyentes simples usados frecuentemente. Las preparaciones para administración parenteral incluyen disoluciones acuosas esterilizadas, disoluciones no acuosas, suspensiones, emulsiones, preparaciones liofilizadas, y supositorios. Como disolventes o suspensiones no acuosas, se pueden usar propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tal como aceite de oliva, ésteres inyectables tal como oleato de etilo, etc. Como base de supositorios, se pueden usar witepsol, Macrogol, Tween 61, manteca de cacao, grasa de laurina, glicerol, gelatina, etc.
La forma de dosificación unitaria puede contener, por ejemplo, 1,2, 3 o 4 dosis individuales, o 1/2, 1/3 o 1/4 de una dosis individual. Una dosis individual contiene la cantidad de fármaco activo que se administra en una sola aplicación, y esto suele corresponder a la totalidad, 1/2, 1/3 o 1/4 de una dosis diaria.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar en una forma de dosificación unitaria o de dosificación múltiple utilizando un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable según un procedimiento que puede ser llevado a cabo fácilmente por un experto ordinario en la materia. En este caso, la formulación puede estar en forma de una disolución en medio oleoso o acuoso, suspensión o emulsión, o puede estar en forma de extracto, polvo, gránulo, comprimido, cápsula, o gel (por ejemplo, hidrogel), y puede incluir además un dispersante o un estabilizante.
Según una forma de realización preferible de la presente invención, la composición de la presente invención es una composición cosmética que comprende (a) una cantidad cosméticamente eficaz del compuesto de la presente invención; y (b) un vehículo cosméticamente aceptable.
En la presente memoria descriptiva, la expresión “cantidad cosméticamente eficaz” significa una cantidad suficiente para lograr la eficacia de mejorar la piel de la composición de la presente invención.
La composición cosmética de la presente invención se puede preparar en cualquier formulación generalmente preparada en la técnica. Por ejemplo, se puede formular en una disolución, suspensión, emulsión, pasta, gel, crema, loción, polvo, jabón, limpiadores que contienen tensioactivos, aceite, base en polvo, base en emulsión,
base en cera, y aerosol, etc., pero no se limita a ellos. Más concretamente, se puede preparar en diversas formas tales como loción para la piel, loción de leche, crema nutritiva, crema de masaje, esencia, crema para los ojos, crema limpiadora, espuma limpiadora, agua limpiadora, paquete, pulverización, polvo, tónico capilar, crema para el cabello, loción capilar, champú para el cabello, enjuague para el cabello, acondicionador para el cabello, laca para el cabello, aerosol para el cabello, pomada, disolución tal como gel, etc., solgel, emulsión, aceite, cera, aerosol, etc., pero no se limita a ellos.
Cuando la formulación de la presente invención es pasta, crema o gel, se puede usar aceite animal, aceite vegetal, cera, parafina, almidón, tragacanto, derivado de celulosa, polietilenglicol, silicio, bentonita, sílice, talco, u óxido de zinc, etc., como ingrediente portador.
Cuando la formulación de la presente invención es un polvo o una pulverización, se puede usar lactosa, talco, sílice, hidróxido de aluminio, silicato de calcio, o polvo de poliamida como ingrediente portador, y especialmente, la formulación en forma de pulverización puede incluir además un propelente tal como clorofluorohidrocarbono, propano/butano, o éter dimetílico, pero no se limita a ellos.
Cuando la formulación de la presente invención es una disolución o emulsión, se puede usar un disolvente, solubilizante o emulsionante como ingrediente portador. Por ejemplo, se puede usar agua, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, aceite de 1,3-butilglicol, éster alifático de glicerol, polietilenglicol, o éster de ácido graso de sorbitán, pero no se limita a ellos.
Cuando la formulación de la presente invención es una suspensión, se puede usar como ingrediente portador un diluyente líquido tal como agua, etanol o propilenglicol, una suspensión tal como alcohol isoestearílico etoxilado, éster de polioxietilensorbitol y éster de polioxietilensorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar, o tragacanto, etc., pero no se limita a ellos.
Cuando la formulación de la presente invención es un limpiador que contiene tensioactivo, se puede usar como ingrediente portador sulfato de alcohol alifático, éter sulfato de alcohol alifático, monoéster de ácido sulfosuccínico, isetionato, derivado de imidazolinio, metiltaurato, sarcosinato, éter sulfato de amida de ácido graso, alquil amido betaína, alcohol alifático, glicérido de ácido graso, dietanolamida de ácido graso, aceite vegetal, derivado de lanolina, o éster de ácido graso de glicerol etoxilado, etc., pero no se limita a ellos.
Cuando la formulación de la presente invención es un champú para el cabello, los ingredientes base para la composición del champú, tales como un agente espesante, un tensioactivo, un agente de control de la viscosidad, un humectante, un agente de control del pH, un conservante, un aceite esencial, etc., se mezclan con el compuesto de la presente invención. Como agente espesante, se puede usar CDE. Como tensioactivo, se puede usar un tensioactivo aniónico tal como LES, y un tensioactivo anfótero tal como cocobetaína. Como agente de control de la viscosidad, se puede usar polyquater. Como humectante, se puede usar glicerina. Como agente de control del pH, se pueden usar ácido cítrico e hidróxido de sodio. Como conservante, se puede usar extracto de pomelo. Además de ellos, se puede añadir aceite esencial tal como madera de cedro, menta piperita, romero, etc., y aminoácido de seda, pentaol, vitamina E, etc. Según una forma de realización de la presente invención, con respecto a 100 partes en peso del compuesto de la presente invención, se pueden mezclar entre 5 y 10 partes en peso de CDE, entre 30 y 40 partes en peso de LES, entre 10 y 20 partes en peso de coco betaína, entre 0.1 y 0.2 partes en peso de polyquater, entre 5 y 10 partes en peso de glicerina, entre 0.1 y 1.01 partes en peso de extracto de pomelo, entre 0.5 y 1 partes en peso de aminoácido de seda, entre 0.5 y 1 partes en peso de rabudo, entre 0.5 y 2 partes en peso de vitamina E, y entre 0.01 y 0.1 partes en peso de uno cualquiera de entre cedro, menta piperita, romero como aceite esencial, pero no se limita a ellos.
Los ingredientes incluidos en la composición cosmética de la presente invención incluyen ingredientes comúnmente usados en composiciones cosméticas, además del compuesto de la presente invención y los ingredientes portadores como ingredientes activos. Por ejemplo, puede incluir además un adyuvante convencional tal como un estabilizante, un solubilizante, una vitamina, un pigmento, y una fragancia, pero no se limita a ellos.
A continuación, la presente invención se explicará en detalle con referencia a los ejemplos.
Sin embargo, los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente para ilustrar la presente invención.
Ejemplo 1. Síntesis del compuesto de la presente invención
<1-1> Síntesis de péptido
<1-1-1> Síntesis del péptido de SEC ID n.° 3
Se colocaron 700 mg de resina de cloruro de clorotritilo (resina CTL; Nova biochem [0064] n.° de Cat 01-64-0021) en un reactor, y se agitaron durante 3 minutos después de añadir 10 ml de cloruro de metileno (MC). Después de eliminar la disolución, se añadieron 10 ml de dimetilformamida (DMF). Después, tras agitar durante 3 minutos, el
disolvente se eliminó nuevamente. Después de añadir 10 ml de diclorometano (DCM) al reactor, se añadieron 200 mimóles de Fmoc-Cys(trt)-OH (Bachem, Suiza) y 400 mmoles de diisopropiletilamina (DIEA), y se disolvieron bien con agitación. Después de reaccionar durante 1 hora con agitación, la mezcla se lavó y se disolvió con metanol y DIEA (2:1) en DCM. Después de reaccionar durante 10 minutos, la mezcla se lavó con un exceso de DCM/DMF (1:1). Después de eliminar la disolución, seguido de la adición de 10 ml de DMF y agitación durante 3 minutos, el disolvente se eliminó nuevamente. Después de añadir 10 ml de una disolución desprotectora (20% de piperidina/DMF) al reactor, la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, y después se eliminó la disolución. Después de añadir nuevamente la misma cantidad de la disolución desprotectora y llevar a cabo la reacción durante 10 minutos, se eliminó la disolución y se preparó la resina Cys(trt)-CTL lavando dos veces con DMF, una vez con MC, y una vez con DMF, durante 3 minutos, respectivamente.
Después de añadir 10 ml de DMF a otro reactor, se añadieron 200 mmoles de Fmoc-His(trt)-OH (Bachem, Suiza) y 200 mmoles de Bop, y se disolvieron bien con agitación. Después de añadir 400 mmoles de DIEA al reactor en dos fracciones, la mezcla se agitó durante por lo menos 5 minutos hasta que se disolvió todo el sólido. La disolución de la mezcla de aminoácidos resultante se añadió al reactor que contenía la resina desprotegida y se hizo reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente con agitación. Después de eliminar la disolución de reacción, seguido de agitación con disolución de DMF 3 veces, 5 minutos, respectivamente, se eliminó la disolución. Se tomó una pequeña cantidad de la resina que había reaccionado y se sometió a la prueba de Kaiser (prueba de ninhidrina) para determinar el grado de reacción. La resina His(trt)-Cys(trt)-CTL se preparó de la misma manera que la descrita anteriormente, desprotegiendo 2 veces con la disolución desprotectora. Después de lavar suficientemente con DMF y MC y llevar a cabo la prueba de Kaiser una vez más, la unión de aminoácidos se llevó a cabo de la misma manera que la descrita anteriormente.
De acuerdo con la secuencia de aminoácidos seleccionada, la reacción en cadena se llevó a cabo en el orden de Fmoc-Cys(trt), Fmoc-Arg, Fmoc-Gln(trt), Fmoc-Val, Fmoc-Arg, Fmoc-Thr, Fmoc-Gln(trt) y Fmoc-Arg(pbf). Después de hacer reaccionar el grupo protector Fmoc con la disolución desprotectora dos veces durante 10 minutos, respectivamente, la disolución se eliminó lavando bien. Después de realizar la acetilación durante una hora mediante la adición de anhídrido acético, DIEA y HoBt, la resina de peptidilo preparada se lavó 3 veces, cada una con DMF, MC y metanol, se secó con gas nitrógeno que fluía lentamente, se secó completamente en presencia de P2O5 a presión reducida, se hizo reaccionar con 30 ml de una disolución saliente (que contenía ácido trifluoroacético al 95%, agua destilada al 2.5% y tioanisol al 2.5%) durante 2 horas a temperatura ambiente con agitación intermitente. La resina se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de disolución de TFA, después de lo cual el filtrado se combinó con las aguas madres. Después de la destilación a presión reducida para reducir el volumen total hasta alrededor de la mitad, se indujo la precipitación añadiendo 50 ml de éter frío, y los precipitados formados se recogieron por centrifugación, seguido de lavado dos veces con éter frío. Después de eliminar las aguas madres, el resultante se secó lo suficiente en atmósfera de nitrógeno para obtener 0.65 g de péptido NH2-Arg-Gln-Thr-Arg-Val-Gln-Arg-Cys-His-Cys-OH no purificado (SEC ID n.°3) (rendimiento: 92.6%). El peso molecular se midió como 1287.1 (valor teórico: 1286.5) usando un analizador de peso molecular.
<1-1 -2> Síntesis del péptido de SEC ID n.° 1 y SEC ID n.° 2
El péptido de SEC ID n.° 1 (Glu-Leu-Ile-Glu-His-Gly-Gly-Gly-Arg-Pro-Ala-Asp: ELIEHGGGRPAD) y el péptido de SEC ID n.° 2 (Ac-Tyr-Lys-Ser-Lys-Lys-Gly-Gly-Trp-Thr-His: Ac-YKSKKGGWTH) se sintetizaron usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo <1-1-1>.
[Tabla 1]
<1-2> Síntesis del compuesto de la presente invención
Se colocan 1 mmol de resina de peptidilo y 10 ml de 1 -metil-2-pirrolidona (NMP) en un reactor de péptidos, y se hacen reaccionar durante 30 minutos después de añadir 270 mg (2.0 equiv.) de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y 759 mg (2.0 equiv.) de hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Después de añadir 388 mg (3 equiv.) de N,N-diisopropiletilamina (DIEA) y 624 mg (2.0 equiv.) de análogo de finasterida, la mezcla se hizo reaccionar durante entre 24 y 72 horas a temperatura ambiente para obtener una resina de peptidilo que se hizo reaccionar por filtración. Después de hacer reaccionar la resina obtenida durante 2 horas a temperatura ambiente utilizando una disolución de escisión, se eliminaron la resina y el grupo protector. Después de recristalizar con 10 ml (10 mmoles) de éter dietílico, se obtuvo el péptido híbrido. Los esquemas de reacción del compuesto que tiene una estructura que conjuga finasterida y péptido con un enlace covalente se describen en detalle a continuación.
[Esquema 1 de reacción] Esquema de reacción del péptido híbrido péptido-finasterida
[Esquema 2 de reacción] Esquema de reacción del péptido híbrido Nokkin-finasterida
[Esquema 3 de reacción] Esquema de reacción del péptido híbrido Keramin2-finasterida
[Esquema 4 de reacción] Esquema de reacción del péptido híbrido WINT-finasterida
Ejemplo 1 experimental. Ensayo de solubilidad del compuesto de la presente invención
El compuesto de finasterida-Nokkin (compuesto 1), el compuesto de finasterida-Keramin2 (compuesto 2), el compuesto de finasterida-WINT (compuesto 3) preparados en el Ejemplo <1-2>, y la finasterida se disuelven respectivamente en agua destilada, cada uno en una concentración de 10 mg/ml.
Como resultado, se confirmó que la propia finasterida apenas se disolvía en agua, mientras que los compuestos 1 a 3 de la presente invención se disolvían por completo en agua (figura 1).
Ejemplo 2 experimental. Análisis del efecto del compuesto de la presente invención sobre la actividad de la 5a reductasa
Para confirmar el efecto del compuesto de la presente invención sobre la actividad de la 5a reductasa, en primer lugar, se recogieron extractos de células hepáticas que se sabe que tienen una gran cantidad de 5a reductasa a través de un procedimiento de extracción de proteínas. Después de hacer reaccionar la testosterona con finasterida o los compuestos 1 a 3 de la presente invención, los extractos de células hepáticas se colocaron en la disolución correspondiente y se hicieron reaccionar durante 1 hora a 37 °C. El agente reaccionante de colocar los extractos de células hepáticas en testosterona y hacerlo reaccionar durante 1 hora a 37 °C es el control. Una vez completada la reacción, se confirmó la cantidad de testosterona y DHT mediante HPLC. El análisis de HPLC se llevó a cabo en las siguientes condiciones.
- columna C18
- UV 240 nm
- caudal: 1 ml/minuto
- fase móvil: A: 0.1% de ácido fórmico en agua
B: 0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo
- gradiente: 0 min B 5% ~ 30 min B 80%
Como resultado, cuando se comparó con el control, la concentración de testosterona aumentó cuando se trató con finasterida y los compuestos de la presente invención, y la concentración de DHT disminuyó en proporción a la misma. Además, cuando se comparó con el caso tratado con finasterida, se confirmó que el aumento de la concentración de testosterona y la disminución de la concentración de DHT fueron más notables cuando se trató con el compuesto de la presente invención (véanse figuras 2a y 2b).
Ejemplo 3 experimental. Efecto del compuesto de la presente invención sobre el crecimiento de queratinocitos
Para analizar los efectos similares y los efectos inhibidores de los factores de crecimiento con respecto al compuesto sintetizado en el Ejemplo <1-2>, se llevó a cabo un ensayo colorimétrico de sulforodamina B (SRB) usando queratinocitos HaCaT (Banco Coreano de Líneas Celulares) de acuerdo con el procedimiento de Rizzino et al. (Rizzino, et al. Cancer Res. 48:4266(1988)).
Los queratinocitos HaCaT se cultivaron bajo 5% de CO2 durante 24 horas a 37°C en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, Gibco, U.S.A.) que contenía suero bovino fetal al 10% (FBS; Sigma) después de inocular cada pocillo de una placa de 96 pocillos con 3,000 células. Las líneas celulares cultivadas se trataron con una disolución de tripsina al 1% para separar las líneas celulares cultivadas del fondo del matraz de cultivo, y se centrifugaron para recoger los pelets celulares. Se resuspendieron en medio de cultivo DMEM sin FBS y se cultivaron en una atmósfera de CO2 al 5% durante 24 horas a 37°C. Transcurridas 24 horas, se cambió el medio por el mismo medio de cultivo sin suero, y las células se cultivaron durante 72 horas en las mismas condiciones descritas anteriormente, con una muestra en blanco disuelta en DMSO al 10% en condiciones esterilizadas como referencia, compuestos de fórmulas 1 a 3 de la presente invención (50 j M), finasterida (50 j M), y EGF (100 nM) usado como referencia positiva. Después de eliminar el sobrenadante y fijar las células con etanol, las células se lavaron tres veces con disolución salina amortiguada con fosfato (PBS). Después de eliminar la disolución de lavado y tratar con disolución colorimétrica de SRB, seguido de un lavado suficiente con ácido acético al 1%, las células se observaron al microscopio para evaluar la viabilidad celular. Además, se midió la absorbancia a rayos ultravioleta de 560 nm para analizar la proliferación celular.
Después de tratar los queratinocitos con el compuesto de la presente invención y observar el cambio morfológico en las células 72 horas después, se confirmó que el compuesto de la presente invención cambió el crecimiento y la forma morfológica de los queratinocitos (figura 3a). Además, se confirmó que el crecimiento de queratinocitos aumentó mucho cuando se trataron con el compuesto de la presente invención en comparación con el caso tratado con finasterida (figura 3b).
Ejemplo 4 experimental. Efecto del compuesto de la presente invención sobre el crecimiento de células HHDPC
El efecto de los compuestos de la presente invención sobre el crecimiento de células HHDPC (ATCC/U.S.A.) se confirmó de la misma manera que en el ejemplo 3 experimental. En este caso, se usaron MNX (10 uM) e IGF-1 (1 uM) como control positivo.
Como resultado, se confirmó que el compuesto de la presente invención cambió el crecimiento y la forma morfológica de las células HHDPC (figura 4a). Además, se confirmó que el crecimiento de las células HHDPC aumentó mucho cuando se trataron con el compuesto de la presente invención en comparación con el caso tratado con finasterida (figura 4b).
Ejemplo 5 experimental. Análisis del efecto del compuesto de la presente invención sobre la translocación de beta-catenina en el núcleo
5 horas después de tratar células HHDPC cultivadas durante 48 horas con los compuestos de la presente invención sintetizados en el ejemplo <1-2>, se midió el efecto del compuesto de la presente invención sobre la translocación de beta-catenina, que es una sustancia señal esencial para promover el crecimiento del cabello, en el núcleo mediante la ruta de señalización representativa de la proteína WNT La expresión de beta-catenina se observó mediante transferencia Western utilizando un anticuerpo contra beta-catenina (SantaCruz, U.S.A.), y se confirmó si la beta-catenina se translocó en el núcleo mediante inmunohistoquímica utilizando el mismo anticuerpo. En particular, las células HHDPC se cultivaron en una incubadora de CO2 durante 24 horas a 37 °C después de inocular cada pocillo de una placa de 6 pocillos con 100,000 células. El medio se cambió a medio DMEM sin suero, y después, tras tratar las células con finasterida, compuesto de finasterida-WINT, WINT, respectivamente, en concentraciones de 5 y 50 j M, las células se cultivaron durante 24 horas. Después de extraer la proteína nuclear y citoplasmática utilizando un kit de extracción de proteínas, se llevó a cabo una transferencia Western en las siguientes condiciones.
- preparación de SDS-PAGE al 12%
- carga con 15 jg de proteína a SDS-PAGE
- transferencia a membrana de PVDF
- bloqueo con disolución de leche desnatada en polvo al 5% durante 1 hora a temperatura ambiente - reacción del primer anticuerpo (anticuerpo anti-beta-catenina, anti-HDAC, anticuerpo anti-alfa tubulina) a temperatura ambiente durante 2 horas en una concentración de 1/3000
- lavado tres veces con PBST durante 10 minutos
- reacción del segundo anticuerpo a temperatura ambiente durante 1 hora en una concentración de 1/5000 - lavado tres veces con PBST durante 15 minutos
- detección
Como resultado, se confirmó que cuando se trataba con el compuesto de la presente invención, aumentaba la expresión de beta-catenina. Además, se confirmó que la beta-catenina se transloca desde el citoplasma al núcleo por el compuesto de la presente invención, incluso cuando se mide si la beta-catenina se transloca en el núcleo usando inmunohistoquímica en células HHDPC, y que el compuesto de la presente invención todavía existe en el citoplasma y tiene actividad (figuras 5a y 5b).
Ejemplo 6 experimental. Análisis del efecto del compuesto de la presente invención sobre la inhibición de la translocación de la señal de BMP
5 horas después de tratar células HHDPC cultivadas durante 48 horas con los compuestos de la presente invención sintetizados en el ejemplo <1-2>, se midió el efecto del compuesto de la presente invención sobre la actividad de fosfo-Smad1/5/8, que es una sustancia señal esencial para inhibir la pérdida del cabello, mediante la ruta de señalización representativa de la proteína BMP. La expresión de fosfo-Smad1/5/8 se confirmó mediante transferencia Western usando un anticuerpo contra fosfo-Smad1/5/8. En particular, las células HHDPC se cultivaron en una incubadora de CO2 durante 24 horas a 37 °C después de inocular cada pocillo de una placa de 6 pocillos con 100,000 células. El medio se cambió a un medio DMEm sin suero, y después, tras tratar las células con finasterida y compuesto de finasterida-Nokkin, respectivamente en concentraciones de 0.5, 5 y 50 pM, las células se cultivaron durante 24 horas. Después de extraer la proteína nuclear y citoplasmática usando un kit de extracción de proteínas, se llevó a cabo una transferencia Western en las siguientes condiciones.
- preparación de SDS-PAGE al 12%
- carga con 15 pg de proteína a SDS-PAGE
- transferencia a membrana de PVDF
- bloqueo con disolución de leche desnatada en polvo al 5% durante 1 hora a temperatura ambiente - reacción del primer anticuerpo (anticuerpo anti-fosfo-Smad1/5/8, anti-HDAC, anticuerpo anti-alfa tubulina) a temperatura ambiente durante 2 horas en una concentración de 1/3000
- lavado tres veces con PBST durante 10 minutos
- reacción del segundo anticuerpo a temperatura ambiente durante 1 hora en una concentración de 1/5000 - lavado tres veces con PBST durante 15 minutos
- detección
Como resultado, se confirmó que cuando se trató con el compuesto de la presente invención, la expresión de fosfo-Smad1/5/8 en el núcleo disminuyó (figuras 6a y 6b).
Ejemplo 7 experimental. Análisis del efecto del compuesto de la presente invención sobre la expresión de DKK-1
Se confirmó el efecto del compuesto de la presente invención sobre la expresión de ARNm de DKK-1, que es una proteína de pérdida de cabello representativa expresada por DHT. En particular, las células HHDPC se cultivaron en una incubadora de CO2 durante 24 horas a 37° C después de inocular cada pocillo de una placa de 6 pocillos con 100,000 células. Después de hacer reaccionar la testosterona con finasterida o el compuesto de finasterida-Nokkin de los compuestos 1 a 3 de la presente invención, el compuesto de finasterida-Keramin2 y el compuesto
de finasterida-WINT, los extractos de células hepáticas se colocaron en la disolución correspondiente y se hicieron reaccionar durante 1 hora a 37 °C. El agente reaccionante de colocar los extractos de células hepáticas en testosterona y hacerlos reaccionar durante 1 hora a 37 °C se usó como control positivo. El medio se cambió a un medio DMEM sin suero, y después, tras tratar las células con finasterida y compuesto de finasterida-Nokkin, compuesto de finasterida-Keramine2 y compuesto de finasterida-WINT, respectivamente en una concentración de 50 |j M, las células se cultivaron durante 24 horas. Después de extraer el ARN de las células usando un kit de extracción de ARN, se llevó a cabo una RT-PCR usando los siguientes cebadores.
1. DKK-1
- cebador directo: (5') TGATGAGTACTGCGCTAGTC (3') (SEC ID n.° 4)
- cebador inverso: (5') CTCCTATGCTTGGTACACAC (3') (SEC ID n.° 5)
2. GAPDH
- cebador directo: (5') GGAGCCAAAAGGGTCATCAT (3') (SEC ID n.° 6)
- cebador inverso: (5') GTGATGGCATGGACTGTGGT (3') (SEC ID n.° 7)
Como resultado, se confirmó que el compuesto de la presente invención inhibió adicionalmente la expresión de DKK-1 aumentada en el control positivo más que en el caso tratado con finasterida, y en particular, podía inhibir la expresión de DKK-1 hasta un nivel incluso menor que el control negativo, que no se trató con nada (figuras 7a y 7b).
Ejemplo 8 experimental. Ensayo de crecimiento del cabello
El efecto del compuesto de la presente invención sobre el crecimiento del cabello se confirmó mediante ensayos con animales. En particular, se eliminó el pelo del dorso de un ratón macho C57BL/6 de 7 semanas de edad usando una crema depilatoria. Después de preparar PBS, finasterida y el compuesto de finasterida-WINT de la presente invención en concentraciones de 100 jg/ml, se aplicaron uniformemente sobre la piel del dorso de los ratones una vez al día, y se observó el color de la piel del dorso de los ratones tomando fotografías desde el momento en que el color comenzó a volverse negro.
Después, los ratones se sacrificaron, y se observó el pelo en la piel del dorso a través de la tinción con H&E. Para ello, tras recoger la piel del dorso de los ratones y fijarla en paraformaldehído (PFA) al 4%, se procedió a la inclusión en parafina. Después de cortar la piel del dorso de los ratones incrustada en un grosor de 4 jm , se confirmó el número de folículos pilosos mediante tinción con H&E.
Como resultado, se confirmó que los ratones a los que se les aplicó el compuesto de finasterida-WINT de la presente invención presentaron claramente una tasa de crecimiento del cabello de los ratones más rápida en comparación con los ratones a los que se les aplicó PBS o finasterida (figura 8a), y que el número de folículos pilosos aumentó notablemente en comparación con el control y el grupo al que se administró finasterida (figura 8b).
Ejemplo 9 experimental. Ensayo de permeabilidad de la piel
Dado que la finasterida es un fármaco que controla las hormonas de tipo esteroide, cuando se administra por vía oral, puede haber efectos secundarios, tal como causar toxicidad sistémica al propagarse a través de la sangre. Por lo tanto, si penetra en la piel incluso cuando se aplica sobre la piel, existe la posibilidad de que penetre en todo el cuerpo y cause toxicidad, y si no penetra en la piel, ya que se queda en el cuero cabelludo y no se propaga en todo el cuerpo, se pueden inhibir los efectos secundarios de la finasterida. A este respecto, después de aplicar finasterida y el compuesto de finasterida-WINT de la presente invención sobre piel artificial tridimensional, los presentes inventores confirmaron si penetra en la piel.
Para ello, se mezclan respectivamente finasterida y el compuesto de finasterida-WINT de la presente invención en un disolvente mixto de etanol al 10%, propilenglicol al 40%, y agua purificada al 50%. El ensayo de celda de expansión de Franz se llevó a cabo usando piel artificial tridimensional. Se aplicaron 1 ml de disolución de finasterida y compuesto de finasterida-WINT sobre la piel artificial tridimensional, respectivamente, y se dejó durante 24 horas. Después de tomar muestras de la disolución de la cámara receptora, se detectaron mediante HPLC finasterida y el compuesto de finasterida-WINT que permean la piel. La condición de detección de finasterida de HPLC es columna C18, UV 210 nm, caudal 1.6 ml/min, acetonitrilo:agua = 45:55, y la detección R.T fue de 9 a 10 minutos. Para detectar el compuesto de finasterida-WINT de la presente invención, se llevó a cabo un ensayo de monitorización de reacciones múltiples (MRM), que es un procedimiento para detectar el peso molecular correspondiente, usando un equipo LC-MS/MS (3200 Qtrap).
Como resultado, se confirmó que el fármaco tratado solo con finasterida permea en la piel, y por lo tanto se detectó, y que el fármaco tratado con el compuesto de finasterida-WINT de la presente invención no se detectó con una sustancia que penetra la piel, y se dejó en la piel (figuras 9a y 9b).
Resumiendo los resultados experimentales de los Ejemplos 1 a 9 experimentales, se puede encontrar que el compuesto de la presente invención ejerce las funciones de promover el crecimiento del cabello e inhibir la pérdida del cabello muy excelentemente, y ejerce la función de antienvejecimiento.
Ejemplo 1 de formulación: loción suavizante
La loción suavizante que comprende el compuesto de la presente invención preparado en el ejemplo <1-2> y que consiste en la siguiente composición se preparó según un procedimiento general para preparar una loción.
[Tabla 2]
Ejemplo 2 de formulación. Crema nutritiva
La crema nutritiva que comprende el compuesto de la presente invención preparada en el ejemplo <1-2> y que consiste en la siguiente composición se preparó según un procedimiento general para preparar crema nutritiva.
[Tabla 3]
Ejemplo 3 de formulación. Loción de leche
La loción de leche que comprende el compuesto de la presente invención preparado en el ejemplo <1-2> y que consiste en la siguiente composición se preparó según un procedimiento general para preparar una loción.
[Tabla 4]
Ejemplo 4 de formulación. Esencia
La esencia que comprende el compuesto de la presente invención preparado en el ejemplo <1-2> y que consiste en la siguiente composición se preparó según un procedimiento general para preparar esencia.
[Tabla 5]
Ejemplo 5 de formulación. Suero para el cabello
El suero para el cabello que comprende el compuesto de la presente invención preparado en el ejemplo <1-2> y que consiste en la siguiente composición se preparó según un procedimiento general para preparar suero para el cabello.
[Tabla 6]
Ejemplo 6 de formulación. Tónico capilar
El tónico capilar que comprende el compuesto de la presente invención preparado en el ejemplo <1-2> y que consiste en la siguiente composición se preparó según un procedimiento general para preparar tónico capilar.
[Tabla 7]
Claims (4)
1. Compuesto que presenta la siguiente estructura:
en la que el péptido se selecciona de entre el grupo que consiste en un péptido Nokkin compuesto por una secuencia de aminoácidos de SEC ID n.° 1, un péptido Keramin2 compuesto por una secuencia de aminoácidos de SEC ID n.° 2, y un péptido WINT compuesto por una secuencia de aminoácidos de SEC ID n.° 3.
2. Composición farmacéutica para uso en la prevención de la pérdida del cabello o en la promoción del crecimiento del cabello, que comprende el compuesto según la reivindicación 1.
3. Composición cosmética para prevenir la pérdida del cabello o promover el crecimiento del cabello, que comprende el compuesto según la reivindicación 1.
4. Composición cosmética según la reivindicación 3, que presenta una formulación seleccionada de entre el grupo que consiste en loción para la piel, loción de leche, crema nutritiva, crema para masajes, esencia, crema para los ojos, crema limpiadora, espuma limpiadora, agua limpiadora, paquete, pulverización, polvo, tónico capilar, crema para el cabello, loción capilar, champú para el cabello, enjuague para el cabello, acondicionador para el cabello, pulverización para el cabello, aerosol para el cabello, pomada, solgel, emulsión, aceite, cera, y aerosol.
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