JP2021176330A - サリチル酸とペプチドとの結合体 - Google Patents
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Abstract
【課題】自然型のサリチル酸と比較し、同一であるか、あるいは更に優れた生理学的活性を示しながらも、水に対する溶解度などの特性に優れる物質を提供する。【解決手段】サリチル酸とペプチドとが共有結合で連結された構造を有する化合物及びそれを含む抗菌用、抗炎症用、又は抗酸化用の薬学的組成物若しくは化粧料組成物を提供する。【選択図】図1
Description
本発明は、サリチル酸とペプチドとが共有結合で連結された構造を有する化合物、及びその用途に関する。
サリチル酸は、o−オキシベンゾ酸に該当する化学式C7H6O3の化合物であり、解熱・陣痛作用だけではなく、抗菌、抗炎症、抗酸化の作用のような多様な生理学的活性を有しているので、食品、薬品、又は化粧品などの用途に広範囲に使用されている。例えば、サリチル酸は、化粧品用配合物において、角質除去剤、毛髪コンディショニング剤、頭垢治療剤、又は皮膚コンディショニング剤として使用されており、サリチル酸誘導体は、化粧品において、保存剤、UV吸収剤、芳香剤成分、又は溶媒などとしても使用されることが知られている(特許文献1)。また、サリチル酸及びその誘導体は、皮膚に対する生物学的効果、特に、微細な線及びしわ、皮膚組織の分解、色の変化、並びに皮膚の堅固性及び緊張度の損失のような皮膚老化の主な臨床的症状改善のために使用されている(特許文献2)。
しかし、そのようなサリチル酸及びその誘導体を使えば、皮膚への適用後、相当な不都合を与えてしまい、ひりひりし、かゆみ及び張りが生じ、敏感性皮膚を有したユーザがそのような化合物を使用する場合には、たびたび損傷を被る。また、サリチル酸は、水に対する溶解度が非常に低いために、それを可溶化させるために、多様な有機溶媒を添加する必要があるが、それにより、サリチル酸を含む組成物に不都合を加えてしまう。
したがって、前述のようなサリチル酸の問題点、特に、水に対する低い溶解度の問題を改善し、サリチル酸の生理学的効能も追加して強化させることができる新規化合物の開発が要求されている。
本発明は、前述のような従来サリチル酸が有している問題点を改善するためのものであり、自然型のサリチル酸と比較し、同一であるか、あるいは更に優れた生理学的活性を示しながらも、水に対する溶解度などの特性に優れる物質を提供することを技術的課題とする。
前記課題を達成するために、本発明は、サリチル酸とペプチドとが共有結合で連結された構造を有する化合物を提供する。
本発明の一具現例によれば、前記ペプチドは、2個乃至30個、望ましくは、5個乃至20個、更に望ましくは、8個乃至15個、更に望ましくは、10個乃至12個のアミノ酸配列によってなるが、それらに限定されるものではない。
本発明の他の具現例によれば、前記ペプチドは、水溶性ペプチドであることが望ましいが、それに限定されるものではない。本発明の望ましい具現例によれば、前記水溶性ペプチドは、親水性側鎖を有するアミノ酸の比率が、50%以上、望ましくは、60%以上、更に望ましくは、70%以上、更に望ましくは、80%以上、更に望ましくは、90%以上、最も望ましくは、100%と高いことが望ましい。本発明の他の望ましい具現例によれば、前記水溶性ペプチドは、疎水性側鎖を有するアミノ酸が、5個以下、望ましくは、4個以下、更に望ましくは、3個以下、更に望ましくは、2個以下、更に望ましくは、1個以下で存在し、存在しないことが最も望ましい。
本発明の他の具現例によれば、前記ペプチドは、配列番号1乃至配列番号4のアミノ酸配列によって構成されるペプチドでもあるが、それに限定されるものではない。
また、本発明は、前述のいずれか1つの化合物を含む抗菌用、抗炎症用、又は抗酸化用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、前述のいずれか1つの化合物を含む抗菌用、抗炎症用、又は抗酸化用の化粧料組成物を提供する。
本発明の一具現例によれば、前記化粧料組成物は、柔軟化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、スプレー、パウダー、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアローション、ヘアシャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアスプレー、ヘアエアゾール、ポマード、ゾルゲル、エマルジョン、オイル、ワックス、エアゾールのような剤形を有することができるが、それらに限定されるものではない。
本発明のサリチル酸とペプチドとが共有結合で連結された構造を有する化合物は、抗菌作用、抗炎症作用、又は抗酸化作用のような生理活性に優れるだけではなく、水での溶解度などの特性に優れるので、食品、薬品、又は化粧品のような多様な分野に有用に使用される。
本発明の課題を達成するために、本発明は、サリチル酸とペプチドとが共有結合で連結された構造を有する化合物を提供する。
本明細書において、「ペプチド」という用語は、ペプチド結合により、アミノ酸残基が互いに結合されて形成された線形の分子を意味する。前記ペプチドは、本技術分野に公知の通常の生物学的又は化学的な合成方法、特に、固相合成技術(solid−phase synthesis techniques)によっても製造される(Merrifield, J. Amer. Chem. Soc. 85: 2149−54 (1963); Stewart, et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. ed., Pierce Chem. Co.: Rockford, 111 (1984))。
前記ペプチドは、サリチル酸の水溶性を上昇させるためのものであり、そのような側面において、前記ペプチドは、水溶性ペプチドであることが望ましいが、それに限定されるものではない。本発明の一具現例によれば、前記ペプチドは、2個乃至30個、望ましくは、5個乃至20個、更に望ましくは、8個乃至15個、更に望ましくは、10個乃至12個のアミノ酸配列によってなる。本発明の望ましい具現例によれば、前記ペプチドは、親水性側鎖を有するアミノ酸の比率が、50%以上、望ましくは、60%以上、更に望ましくは、70%以上、更に望ましくは、80%以上、更に望ましくは、90%以上、最も望ましくは、100%と高いことが望ましい。他方、前記ペプチドは、疎水性側鎖を有するアミノ酸の比率が、50%未満、望ましくは、40%以下、更に望ましくは、30%以下、更に望ましくは、20%以下、更に望ましくは、10%以下、最も望ましくは、0%と低いことが望ましい。本発明において、「親水性側鎖を有するアミノ酸」は、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)、リシン(Lys)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、システイン(Cys)、セレノシステイン(Sec)、グリシン(Gly)、及びプロリン(Pro)を示し、「疎水性側鎖を有するアミノ酸」は、アラニン(Ala)、バリン(Val)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、チロシン(Tyr)、及びトリプトファン(Trp)を示すが、それらに限定されるものではなく、前述のような自然界に存在するアミノ酸以外にも、それらの変形体なども、制限なしに使用される。本発明の望ましい具現例によれば、前記疎水性側鎖を有するアミノ酸は、前記ペプチド内に、5個以下、望ましくは、4個以下、更に望ましくは、3個以下、更に望ましくは、2個以下、更に望ましくは、1個以下存在し、存在しないことが最も望ましい。本発明の一具現例によれば、前記ペプチドは、配列番号1乃至配列番号4のアミノ酸配列によって構成されるペプチドであることが望ましいが、それらに限定されるものではない。
本発明の一具現例によれば、本発明の化合物は、水に対する溶解度に優れ(図1B参照)、また角質細胞に対する成長促進能を有する(図2A及び図2B参照)。本発明の他の具現例によれば、本発明の化合物は、にきび菌に対する抗菌活性(図3A及び図3B参照)と、多様な細胞株に対する抗酸化活性と、を有する(図4A乃至図6Bを参照)。本発明の他の具現例によれば、本発明の化合物は、細胞から分配される細胞外基質の発現を増大させ(図7A及び図7B参照)、またにきび菌によって誘発される炎症性サトカインの発現を抑制する活性を有する(図8参照)。
本発明の化合物は、それ自体でも安定性に優れるが、化合物に結合されたペプチドを構成する任意のアミノ酸を変形させることにより、安定性が更に向上される。本発明の一具現例によれば、前記ペプチドのN末端は、アセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、パルミトイル基、ミリスチル基、ステアリル基、及びポリエチレングリコール(PEG)からなる群から選択される保護基が結合され、安定性を更に向上させることができる。本発明の他の具現例によれば、前記ペプチドは、アセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、パルミトイル基、ミリスチル基、ステアリル基、及びポリエチレングリコール(PEG)からなる群から選択される保護基が結合され、安定性を更に向上させることができる。
前述のようなアミノ酸の変形は、本発明の化合物の安定性を大きく改善させる作用を奏する。本明細書において、「安定性」という用語は、「生体内(in vivo)」安定性だけではなく、保存安定性(例えば、常温保存安定性)のような「試験管内(in vitro)」安定性も包括する意味で使用される。また、前述の保護基は、生体内及び試験管内において、タンパク質切断酵素の攻撃から、本発明の化合物を保護する作用を奏する。
また、本発明は、前記化合物を有効成分として含む抗菌用、抗炎症用、又は抗酸化用の組成物を提供する。本発明の他の具現例によれば、本発明は、前記化合物を有効成分として含む皮膚状態改善用組成物を提供する。本発明において、前記組成物は、薬学的組成物、健康食品、又は化粧料組成物の形態でもあるが、それらに限定されるものではない。また、本発明の一具現例によれば、本発明の化合物による皮膚状態の改善は、しわ改善、皮膚弾力改善、皮膚老化防止、皮膚保湿改善、傷除去、又は皮膚再生でもあるが、それらに限定されるものではない。
本発明の組成物は、前述の本発明の化合物を有効成分として含むために、この二者間に共通する内容は、本明細書の過度な複雑性を避けるために、その記載を省略する。
本発明の望ましい具現例によれば、本発明の組成物は、(a)前述の本発明の化合物の薬学的有効量、及び(b)薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である。
本明細書において、「薬学的有効量」という用語は、前述の本発明の化合物の効能又は活性を達成するのに十分な量を意味する。
本発明の薬学的組成物に含まれる薬学的に許容される担体は、製剤時、一般的に利用されるものであり、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微小結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイルなどを含むが、それらに限定されるものではない。本発明の薬学的組成物は、前記成分以外に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁液剤、保存剤などを追加して含んでもよい。適する薬学的に許容される担体及び製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)に詳細に記載されている。
本発明の薬学的組成物は、本発明が属する技術分野で当業者であるならば、容易に実施することができる方法により、薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を利用して製剤化することにより、単位容量形態に製造されるか、あるいは多容量容器内に内入させても製造される。このとき、該剤形は、オイル中又は水性媒質中の溶液、懸濁液、あるいは乳化液の形態であるか、エキス剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、又はゲル(例えば、ヒドロゲル)の形態でもあり、分散剤又は安定化剤を追加して含んでもよい。
本発明による薬学的組成物は、臨床投与時、経口又は非経口で投与が可能であり、一般的な医薬品製剤の形態でも使用される。すなわち、本発明の薬学的組成物は、実際の臨床投与時、経口及び非経口のさまざまな剤形でも投与されるが、製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を使用して調剤される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、そのような固形製剤は、生薬抽出物又は生薬発酵物に、少なくとも1以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース又はラクトース、ゼラチンなどを混ぜて調剤される。また、単純な賦形剤以外に、マグネシウムスチレートタルクのような潤滑剤も使用される。経口投与のための液状製剤としては、懸濁液剤、耐溶液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、一般的に使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に、さまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれてもよい。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁液剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどが使用されてもよい。坐剤の基剤としては、ウィテプソル、マクロゴール、ツイン61、カカオ脂、ラウリンジ、グリセロール、ゼラチンなどが使用されてもよい。
投薬単位は、例えば、個別投薬量の1倍、2倍、3倍、又は4倍であり、又は1/2倍、1/3倍、又は1/4倍で含んでもよい。個別投薬量は、有効薬物が1回に投与される量を含み、それは通常1日投与量の全部、1/2倍、1/3倍、又は1/4倍に該当する。
本発明の薬学的組成物は、本発明が属する技術分野で当業者であるならば、容易に実施することができる方法により、薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を利用して製剤化することにより、単位容量形態に製造されるか、あるいは多容量容器内に内入させても製造される。このとき、剤形は、オイル中又は水性媒質中の溶液、懸濁液、又は乳化液の形態であるか、あるいはエキス剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、又はゲル(例えば、ヒドロゲル)形態でもあり、分散剤又は安定化剤を追加して含んでもよい。
本発明の望ましい具現例によれば、本発明の組成物は、(a)前述の本発明の化合物の化粧品学的有効量(cosmetically effective amount)、及び(b)化粧品学的に許容される担体を含む化粧品組成物である。
本明細書において、「化粧品学的有効量」という用語は、前述の本発明の組成物の皮膚改善効能達成に十分な量を意味する。
本発明の化粧品組成物は、本技術分野で一般的に製造される任意の剤形にも製造され、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、パウダー、せっけん、界面活性剤含有クレンジング、オイル、粉末ファウンデーション、乳濁液ファウンデーション、ワックスファウンデーション、スプレーなどにも剤形化されるが、それらに限定されるものではない。更に具体的には、柔軟化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、スプレー、パウダー、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアローション、ヘアシャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアスプレー、ヘアエアゾール、ポマード、ゲルのような溶液、ゾルゲル、エマルジョン、オイル、ワックス、エアゾールなど多様な形態にも製造されるが、それらに限定されるものではない。
本発明の剤形がペースト、クリーム、又はゲルである場合には、担体成分として、動物性油、植物性油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルク、又は酸化亜鉛などが利用される。
本発明の剤形がパウダー又はスプレーである場合には、担体成分として、ラクトース、タルク、シリカ、アルミニウムヒドロキシド、カルシウムシリケート、又はポリアミドパウダーが利用され、特に、スプレーの場合には、追加してクロロフルオロヒドロカーボン、プロパン/ブタン、又はジメチルエーテルのような推進体を含んでもよいが、それらに限定されるものではない。
本発明の剤形が溶液又は乳濁液である場合には、担体成分として、溶媒、溶解化剤、又は乳濁化剤が利用され、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3−ブチルグリコールオイル、グリセロール脂肪族エステル、若しくはポリエチレングリコール又はソルビタンの脂肪酸エステルが利用されることができるが、それらに限定されるものではない。
本発明の剤形が懸濁液である場合には、担体成分として、水、エタノール、又はプロピレングリコールのような液状の希釈剤;エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル、及びポリオキシエチレンソルビタンエステルのような懸濁液剤;微小結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガール、又はトラガントなどが利用されるが、それらに限定されるものではない。
本発明の剤形が、界面活性制含有クレンジングである場合には、担体成分として、脂肪族アルコールスルフェート、脂肪族アルコールエーテルスルフェート、スルホコハク酸モノエステル、イセチオネートネート、イミダゾリニウム誘導体、メチルタウレート、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルスルフェート、アルキルアミドベタイン、脂肪族アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物性油、ラノリン誘導体、又はエトキシル化グリセロール脂肪酸エステルなどが利用されるが、それらに限定されるものではない。
本発明の剤形がヘアシャンプーである場合には、本発明の化合物に、増粘剤、界面活性剤、粘度調整剤、保湿剤、pH調整剤、防腐剤、エッセンシャルオイルのように、シャンプーを組成するためのベース成分を混合する。増粘剤としては、CDEが使用され、界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤であるLESと、双方性界面活性剤であるココベタイン、粘度調整剤としては、ポリクオーター、保湿制としては、グリセリン、pH調整剤としては、クエン酸、水酸化ナトリウム、防腐剤としては、グレープフルーツ抽出物が使用され、それ以外にも、シダーウッド、ペパーミント、ローズマリーなどのエッセンシャルオイルと、シルクアミノ酸、ペンタオール、ビタミンEと、が添加されてもよい。本発明の一具現例によれば、前記本発明の化合物を100重量部にするとき、CDE 5重量部〜10重量部、LES 30重量部〜40重量部、ココベタイン10重量部〜20重量部、ポリクオーター0.1重量部〜0.2重量部、グリセリン5重量部〜10重量部、グレープフルーツ抽出物0.1重量部〜1.01重量部、シルクアミノ酸0.5重量部〜1重量部、ペンタオール0.5重量部〜1重量部、ビタミンE 0.5重量部〜2重量部、エッセンシャルオイルとして、シダーウッド、ペパーミント、ローズマリーのうち一つが0.01重量部〜0.1重量部が混合されるが、それらに限定されるものではない。
本発明の化粧品組成物に含まれる成分は、有効成分としての本発明の化合物及び担体成分以外に、化粧品組成物に一般的に利用される成分を含み、例えば、抗酸化剤、安定化剤、溶解化剤、ビタミン、顔料、及び香料のような一般的な補助剤を含んでもよいが、それらに限定されるものではない。
以下、実施例を介して、本発明について詳細に説明する。
ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものであるのみ、本発明の内容は、下記実施例によって限定されるものではない。
ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものであるのみ、本発明の内容は、下記実施例によって限定されるものではない。
実施例1.本発明の化合物の合成
<1−1>ペプチドの合成
<1−1−1>配列番号1のペプチドの合成
クロロトリチルクロリド樹脂(CTL(chloro trityl chloride) resin;Nova biochem[0064]Cat No.01−64−0021)700mgを反応容器に入れ、塩化メチレン(MC)10mlを加え、3分間撹拌した。溶液を除去し、ジメチルホルムアミド(DMF)10mlを入れて3分間撹拌した後、更に溶媒を除去した。反応器に10mlのジクロロメタン溶液を入れ、Fmoc−His(Trt)−OH(Bachem、スイス)200mmole及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)400mmoleを入れた後、撹拌してよく溶かし、1時間撹拌しながら反応させた。反応後に洗浄し、メタノールとDIEA(2:1)とをジクロロメタン(DCM)に溶かし、10分間反応させ、過量のDCM/DMF(1:1)で洗浄した。溶液を除去し、ジメチルホルムアミド(DMF)を10ml入れ、3分間撹拌した後、更に溶媒を除去した。脱保護溶液(20%のピペリジン/DMF)10mlを反応容器に入れ、10分間常温で撹拌した後、溶液を除去した。同量の脱保護溶液を入れ、更に10分間反応を維持した後、溶液を除去し、それぞれ3分ずつDMFで2回、MCで1回、DMFで1回洗浄し、His(Trt)−CTL樹脂を製造した。
<1−1>ペプチドの合成
<1−1−1>配列番号1のペプチドの合成
クロロトリチルクロリド樹脂(CTL(chloro trityl chloride) resin;Nova biochem[0064]Cat No.01−64−0021)700mgを反応容器に入れ、塩化メチレン(MC)10mlを加え、3分間撹拌した。溶液を除去し、ジメチルホルムアミド(DMF)10mlを入れて3分間撹拌した後、更に溶媒を除去した。反応器に10mlのジクロロメタン溶液を入れ、Fmoc−His(Trt)−OH(Bachem、スイス)200mmole及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)400mmoleを入れた後、撹拌してよく溶かし、1時間撹拌しながら反応させた。反応後に洗浄し、メタノールとDIEA(2:1)とをジクロロメタン(DCM)に溶かし、10分間反応させ、過量のDCM/DMF(1:1)で洗浄した。溶液を除去し、ジメチルホルムアミド(DMF)を10ml入れ、3分間撹拌した後、更に溶媒を除去した。脱保護溶液(20%のピペリジン/DMF)10mlを反応容器に入れ、10分間常温で撹拌した後、溶液を除去した。同量の脱保護溶液を入れ、更に10分間反応を維持した後、溶液を除去し、それぞれ3分ずつDMFで2回、MCで1回、DMFで1回洗浄し、His(Trt)−CTL樹脂を製造した。
新たな反応器に、10mlのDMF溶液を入れ、Fmoc−Thr(tBu)−OH(Bachem、スイス)200mmole、HoBt 200mmole、及びBop 200mmoleを入れた後、撹拌してよく溶かした。反応器に、400mmole DIEAを分画して2回にわたって入れた後、全ての固体が溶けるまで、少なくとも5分間撹拌した。溶けたアミノ酸混合溶液を、脱保護された樹脂がある反応容器に入れ、1時間常温で撹拌しながら反応させた。反応液を除去し、DMF溶液で3回5分間ずつ撹拌した後、除去した。反応樹脂を少量取り、カイザーテスト(Nihydrin Test)を利用し、反応程度を点検した。脱保護溶液で、前述のように、同一に2回脱保護反応させ、Thr(tBu)−His(Trt)−CTL樹脂を製造した。DMFとMCとで十分に洗浄し、更に1回カイザーテストを行った後、前述と同様に、以下のアミノ酸付着実験を行った。
選定されたアミノ酸配列に基づいて、Fmoc−Trp、Fmoc−Gly、Fmoc(Gly)、Fmoc−Lys(Boc)、Fmoc−Lys(Boc)、Fmoc−Ser(tBu)、Fmoc−Lys(Boc)、及びFmoc−Tyr(tBu)の順序で連鎖反応をさせた。Fmoc保護基を、脱保護溶液で10分間ずつ2回反応させた後、よく洗浄して除去した。無水酢酸、DIEA、及びHoBtを入れ、1時間アセチル化を行った後、製造されたペプチジル樹脂を、DMF、MC、及びメタノールでそれぞれ3回洗浄し、窒素空気を徐々に流して乾燥させた後、P2O5下で真空に減圧し、完全に乾燥させた後、脱漏溶液[トリフルオロ酢酸95%、蒸溜水2.5%、チオアニソール(Thioanisole)2.5%]30mlを入れた後、常温で時々攪拌しながら、2時間反応を維持した。フィルタリングを行い、樹脂を濾過し、樹脂を少量のTFA溶液で洗浄した後、母液と合わせた。減圧を利用し、全体体積が半分ほど残るように蒸溜し、50mlの冷たいエーテルを加え、沈澱を誘導した後、遠心分離して沈澱を集め、2回更に冷たいエーテルで洗浄した。母液を除去し、窒素下で十分に乾燥させ、精製前のAc−YKSKKGGWTHペプチド(配列番号1)1.15gを合成した(収率:89.5%)。分子量測定器を利用して測定するとき、分子量1,233.3(理論値:1233.4)を得ることができた。
<1−1−2>配列番号2乃至配列番号4のペプチドの合成
前記実施例<1−1−1>と同一方法を利用し、配列番号2のペプチド(Tyr−Ile−Ser−Lys−Lys−His−Ala−Gly−Lys−Asn−Trp−Phe:YISKKHAGKNWF)、配列番号3のペプチド(Lys−Leu−Lys−Lys−Thr−Glu−Thr−Gln:KLKKTETQ)、及び配列番号4のペプチド(Glu−Leu−Ile−Glu−His−Gly−Gly−Gly−Arg−Pro−Ala−Asp:ELIEHGGGRPAD)を合成した。
前記実施例<1−1−1>と同一方法を利用し、配列番号2のペプチド(Tyr−Ile−Ser−Lys−Lys−His−Ala−Gly−Lys−Asn−Trp−Phe:YISKKHAGKNWF)、配列番号3のペプチド(Lys−Leu−Lys−Lys−Thr−Glu−Thr−Gln:KLKKTETQ)、及び配列番号4のペプチド(Glu−Leu−Ile−Glu−His−Gly−Gly−Gly−Arg−Pro−Ala−Asp:ELIEHGGGRPAD)を合成した。
<1−2>本発明の化合物の合成
ペブチド反応器に、ペプチジルレジン(1mmol)と1−メチル−2−ピロリドン(NMP)10mlとを入れ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)270mg(2.0当量)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート又はO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート759mg(2.0当量)と、サリチル酸277mg(2.0当量)とを添加し、30分間反応させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)388mg(3当量)を添加し、常温で24時間〜72時間反応させ、濾過して反応されたペプチジル樹脂を得た。得られた樹脂を、切断溶液(cleavage solution)を使用し、常温で2時間反応させ、レジン及び保護基を除去し、ジエチルエーテル10ml(10mmol)を使用して再結晶を行い、ハイブリッドペプチドを得た。
ペブチド反応器に、ペプチジルレジン(1mmol)と1−メチル−2−ピロリドン(NMP)10mlとを入れ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)270mg(2.0当量)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート又はO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート759mg(2.0当量)と、サリチル酸277mg(2.0当量)とを添加し、30分間反応させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)388mg(3当量)を添加し、常温で24時間〜72時間反応させ、濾過して反応されたペプチジル樹脂を得た。得られた樹脂を、切断溶液(cleavage solution)を使用し、常温で2時間反応させ、レジン及び保護基を除去し、ジエチルエーテル10ml(10mmol)を使用して再結晶を行い、ハイブリッドペプチドを得た。
実験例1.本発明の化合物の溶解度テスト
前記実施例<1−2>で製造されたサリチル酸−ペプチド1化合物(化合物1)、サリチル酸−ペプチド2化合物(化合物2)、サリチル酸−ペプチド3化合物(化合物3)、サリチル酸−ペプチド4化合物(化合物4)、及びサリチル酸を、それぞれ10mg/mlの濃度で蒸溜水に溶解させた。
前記実施例<1−2>で製造されたサリチル酸−ペプチド1化合物(化合物1)、サリチル酸−ペプチド2化合物(化合物2)、サリチル酸−ペプチド3化合物(化合物3)、サリチル酸−ペプチド4化合物(化合物4)、及びサリチル酸を、それぞれ10mg/mlの濃度で蒸溜水に溶解させた。
その結果、サリチル酸自体は、水にほとんど溶解されていないということと対照的に、本発明の化合物1乃至化合物4の化合物は、いずれも水に完全に溶解されるということを確認した(図1)。
実験例2.本発明の化合物の角質細胞成長効果
実施例<1−2>で合成された化合物に対する成長因子の類似効能及び抑制効能を分析するために、リジノらの方法(Rizzino, et al. Cancer Res. 48: 4266 (1988))を参照し、HaCaT角質細胞株(韓国細胞株バンク)を利用したSRB(スルホドーダミンB,Sigma)比色法を利用して測定した。
実施例<1−2>で合成された化合物に対する成長因子の類似効能及び抑制効能を分析するために、リジノらの方法(Rizzino, et al. Cancer Res. 48: 4266 (1988))を参照し、HaCaT角質細胞株(韓国細胞株バンク)を利用したSRB(スルホドーダミンB,Sigma)比色法を利用して測定した。
HaCaT角質細胞株を、96ウェルプレートに、各ウェル当たり3,000細胞ずつ接種した後、10%牛胎児血清(FBS;fetal bovine serum、Sigma)を含むDulbecco’s modied Eagle’s medium(DMEM,Gibco、米国)で、37℃、5% CO2の条件下で24時間培養した。培養された細胞株を、1%トリプシン溶液で、培養容器底から引き離した後、遠心分離し、細胞沈殿物のみを集めた。それを、FBSが含有されていないDMEM培養液に更に懸濁した後、37℃、5% CO2の条件下で24時間培養した。24時間後、血清を完全に除去した同一培養液に培地を交換した後、標準化のための10% DMSOに滅菌状態で溶かした供試料、本発明の化合物1乃至化合物4(50μM)、及びサリチル酸(50μM)、並びに陽性対照群として使用されたEGF(100nM)を処理し、前述と同一条件で72時間培養した。培養が完了した後、培養上澄み液を除去し、エタノールを利用して細胞を固定させた後、PBS(phosphate buffer saline)で3回洗浄した。洗浄溶液を除去した後、比色SRB溶液で処理し、1%酢酸で十分に洗浄した後、顕微鏡で細胞を観察し、生存細胞の状態を観察し、紫外線560nm波長で吸光度を測定し、細胞の生存状態を測定した。
前述のように、角質細胞に本発明の化合物を処理した後、72時間後、細胞の形態変化を顕微鏡で観察した結果、本発明の化合物が、角質細胞の成長及び形態学的様相を変化させたことを確認した(図2A)。また、陽性対照群として使用されたサリチル酸は、毒性により、角質細胞の成長を抑制したこととは対照的に、本発明の化合物を処理した場合においては、角質細胞の成長が大きく増大されたことを確認した(図2B)。
実験例3.本発明の化合物の抗菌効果
実施例<1−2>で合成された化合物の抗菌効果を、にきび菌(Propionibacterium acnes)を利用して確認した。そのために、まず、にきび菌を寒天培地で培養した。紙ディスクを、実施例<1−2>で合成された化合物1乃至化合物4とサリチル酸とをそれぞれ200mMの濃度で浸した後、にきび菌が育った前記寒天培地に、試料が浸された紙ディスクを載せた後、培養した。3日間後、微生物が育たず、透明になった区域の大きさを測定することにより、各化合物の抗菌効果を確認した。
実施例<1−2>で合成された化合物の抗菌効果を、にきび菌(Propionibacterium acnes)を利用して確認した。そのために、まず、にきび菌を寒天培地で培養した。紙ディスクを、実施例<1−2>で合成された化合物1乃至化合物4とサリチル酸とをそれぞれ200mMの濃度で浸した後、にきび菌が育った前記寒天培地に、試料が浸された紙ディスクを載せた後、培養した。3日間後、微生物が育たず、透明になった区域の大きさを測定することにより、各化合物の抗菌効果を確認した。
その結果、本発明の化合物は、陽性対照群として使用されたサリチル酸が有している抗菌効果を低減させず、特に、化合物1及び化合物3は、サリチル酸と比較し、にきび菌に対する抗菌効果が顕著に上昇したことを確認した(図3A及び図3B)。
実験例4.本発明の化合物の抗酸化効果
HHDPC、NIH3T3線維芽細胞、及びHaCaT角質細胞を利用し、本発明の化合物の抗酸化効果を確認した。そのために、前記3種の細胞株を、実験例2と同一方式で96ウェルプレートにそれぞれ培養した後、紫外線処理1時間前、それぞれ50μMの濃度で、本発明の化合物1、化合物3、及びサリチル酸を処理した。HHDPC、NIH3T3線維芽細胞、及びHaCaT角質細胞に、それぞれ50mJのUVB、5JのUVA、及び16mJのUVBを照射した後、DCFH−DAを処理し、30分間培養後、細胞を回収した。該細胞をPBSに分散させた後、FACSを利用し、FL1値を測定し、それを利用し、細胞内活性酸素種の変化を確認した。
HHDPC、NIH3T3線維芽細胞、及びHaCaT角質細胞を利用し、本発明の化合物の抗酸化効果を確認した。そのために、前記3種の細胞株を、実験例2と同一方式で96ウェルプレートにそれぞれ培養した後、紫外線処理1時間前、それぞれ50μMの濃度で、本発明の化合物1、化合物3、及びサリチル酸を処理した。HHDPC、NIH3T3線維芽細胞、及びHaCaT角質細胞に、それぞれ50mJのUVB、5JのUVA、及び16mJのUVBを照射した後、DCFH−DAを処理し、30分間培養後、細胞を回収した。該細胞をPBSに分散させた後、FACSを利用し、FL1値を測定し、それを利用し、細胞内活性酸素種の変化を確認した。
その結果、本発明の化合物は、陽性対照群として使用されたサリチル酸が有している抗酸化効果を低減させず、特に、紫外線の処理によって発生した細胞内活性酸素種の濃度を、サリチル酸と同一であるか、あるいはむしろ低い濃度に顕著に低減させたことを確認した(図4A乃至図6B)。
実験例5.本発明の化合物が細胞外基質の発現に及ぼす影響
NIH3T3線維芽細胞を利用し、本発明の化合物が、細胞外基質発現に及ぼす影響を測定した。そのために、6ウェルプレートの各ウェルに、NIH3T3線維芽細胞を300,000細胞ずつ接種した後、10% FBSを含むDMEM培養液(Gibco、米国)で、37℃、5% CO2の条件下で24時間培養した。培養された細胞株を、1%トリプシン溶液で、培養容器底から引き離した後、遠心分離し、細胞沈殿物のみを集めた。それを、FBSが含有されていないDMEM培養液に更に懸濁した後、37℃、5% CO2の条件下で24時間培養した。24時間後、血清を完全に除去した同一培養液に培地を交換した後、標準化のための10% DMSOに滅菌状態で溶かした供試料、本発明の化合物1及び化合物3、及び陽性対照群として使用されたサリチル酸を50μMの濃度で処理し、前述と同一条件で、72時間培養した。その後、細胞免疫染色を介したコラーゲン、エラスチン、フィブロネクスチンの発現程度を確認するために、4%パラホルムアルデヒドで細胞を固定させ、0.5% Triton X−100で浸透させた後、3% BSAを利用し、ブロッキング(blocking)した。コラーゲン、エラスチン、フィブロネクスチンに対する一次抗体を1:100処理した後、4℃で一晩反応させた。二次抗体を1:500処理し、常温で2時間反応させた後、DAPIを利用した核染色及びマウンティング(mounting)し、蛍光顕微鏡で観察した。
NIH3T3線維芽細胞を利用し、本発明の化合物が、細胞外基質発現に及ぼす影響を測定した。そのために、6ウェルプレートの各ウェルに、NIH3T3線維芽細胞を300,000細胞ずつ接種した後、10% FBSを含むDMEM培養液(Gibco、米国)で、37℃、5% CO2の条件下で24時間培養した。培養された細胞株を、1%トリプシン溶液で、培養容器底から引き離した後、遠心分離し、細胞沈殿物のみを集めた。それを、FBSが含有されていないDMEM培養液に更に懸濁した後、37℃、5% CO2の条件下で24時間培養した。24時間後、血清を完全に除去した同一培養液に培地を交換した後、標準化のための10% DMSOに滅菌状態で溶かした供試料、本発明の化合物1及び化合物3、及び陽性対照群として使用されたサリチル酸を50μMの濃度で処理し、前述と同一条件で、72時間培養した。その後、細胞免疫染色を介したコラーゲン、エラスチン、フィブロネクスチンの発現程度を確認するために、4%パラホルムアルデヒドで細胞を固定させ、0.5% Triton X−100で浸透させた後、3% BSAを利用し、ブロッキング(blocking)した。コラーゲン、エラスチン、フィブロネクスチンに対する一次抗体を1:100処理した後、4℃で一晩反応させた。二次抗体を1:500処理し、常温で2時間反応させた後、DAPIを利用した核染色及びマウンティング(mounting)し、蛍光顕微鏡で観察した。
一方、前記実験と同一に処理された細胞のRNAを分離した後、cDNA合成キット(Intron、韓国)を利用し、cDNAを合成し、PCRプリミクス(Intron、韓国)、及びコラーゲン、エラスチン、フィブロネクスチンそれぞれの下記表2に示したプライマーを利用してPCRを行った。その後、5%アガロースゲル電気泳動を介して、コラーゲン、エラスチン、及びフィブロネクスチンのmRNAレベルを確認した。
その結果、本発明の化合物1及び化合物3は、陽性対照群として使用されたサリチル酸よりも、細胞外基質を構成するコラーゲン、エラスチン、及びフィブロネクスチンのタンパク質及びmRNA発現を顕著に増大させたことを確認した(図7A及び図7B)。
実験例6.本発明の化合物の抗炎症効果
にきび菌を利用し、本発明の化合物の抗炎症効果を確認した。そのために、6ウェルプレートの各ウェルに、角質細胞を300,000細胞ずつ接種した後、10% FBSを含むDMEM培養液(Gibco、米国)で、37℃、5% CO2の条件下で24時間培養した。新鮮な培地に交換した後、50μg/mlの濃度で、にきび菌を処理し、処理されたにきび菌に、本発明の化合物1及び化合物3と、陽性対照群として使用されたサリチル酸とを50μMの濃度で処理した後、前述と同一条件で、24時間培養した。細胞のRNAを分離した後、cDNA合成キット(Intron、韓国)を利用し、cDNAを合成し、PCRプレミックス(Intron、韓国)、及びTNF−a、IL−6、IL−1b、COX−2それぞれの下記表3に示したプライマーを利用し、PCRを行った。5%アガロースゲル電気泳動を介して、TNF−a、IL−6、IL−1b、及びCOX−2のmRNAレベルを確認した。
にきび菌を利用し、本発明の化合物の抗炎症効果を確認した。そのために、6ウェルプレートの各ウェルに、角質細胞を300,000細胞ずつ接種した後、10% FBSを含むDMEM培養液(Gibco、米国)で、37℃、5% CO2の条件下で24時間培養した。新鮮な培地に交換した後、50μg/mlの濃度で、にきび菌を処理し、処理されたにきび菌に、本発明の化合物1及び化合物3と、陽性対照群として使用されたサリチル酸とを50μMの濃度で処理した後、前述と同一条件で、24時間培養した。細胞のRNAを分離した後、cDNA合成キット(Intron、韓国)を利用し、cDNAを合成し、PCRプレミックス(Intron、韓国)、及びTNF−a、IL−6、IL−1b、COX−2それぞれの下記表3に示したプライマーを利用し、PCRを行った。5%アガロースゲル電気泳動を介して、TNF−a、IL−6、IL−1b、及びCOX−2のmRNAレベルを確認した。
その結果、本発明の化合物1及び化合物3は、にきび菌によって誘導される多様な炎症性サトカインの発現を顕著に低減させたことと対照的に、陽性対照群として使用されたサリチル酸は、炎症性サトカインの発現をほとんど抑制させることができなかったということを確認した(図8)。
剤形例1:柔軟化粧水
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記組成からなる柔軟化粧水を、一般的な化粧水の製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記組成からなる柔軟化粧水を、一般的な化粧水の製造方法によって製造した。
剤形例2.栄養クリーム
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記組成からなる栄養クリームを、一般的な栄養クリームの製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記組成からなる栄養クリームを、一般的な栄養クリームの製造方法によって製造した。
剤形例3.栄養化粧水
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記組成からなる栄養化粧水を、一般的な化粧水の製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記組成からなる栄養化粧水を、一般的な化粧水の製造方法によって製造した。
剤形例4.エッセンス
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記組成からなるエッセンスを、一般的なエッセンスの製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記組成からなるエッセンスを、一般的なエッセンスの製造方法によって製造した。
剤形例5.へアセラム
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記組成からなるヘアセラムを、一般的なヘアセラムの製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記組成からなるヘアセラムを、一般的なヘアセラムの製造方法によって製造した。
剤形例6.ヘアトナー
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記組成からなるヘアセラムを、一般的なヘアセラムの製造方法によって製造した。
前記実施例<1−2>で製造された本発明の化合物を含み、下記組成からなるヘアセラムを、一般的なヘアセラムの製造方法によって製造した。
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