JP2007510621A - アミノ酸プロドラッグ - Google Patents
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- BKARVISOFGAZPA-IRXDYDNUSA-N C[C@@H](COC([C@@H](C)c1cccc(C(c2ccccc2)=O)c1)=O)C(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@@H](COC([C@@H](C)c1cccc(C(c2ccccc2)=O)c1)=O)C(OC(C)(C)C)=O BKARVISOFGAZPA-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
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Abstract
【選択図】図1
Description
一方、本発明のアミノ酸プロドラッグは、以下に示すような多くの利点も付与する。
本発明は、薬学的に活性なプロドラッグであって、前記酸性プロドラッグを形成する薬学的化合物に共有結合したアミノ酸を有し、哺乳動物等の被験体にこの形態で投与されるプロドラッグに関する。
式中R0はアミノ酸の側基または側鎖である。本明細書に定義される
は、アミノ酸の主鎖である。従って、例えば、主鎖上のアミノ基およびカルボキシル基以外に、側鎖はその中に官能基を有してよい。それは、アミノ酸と薬剤との間の供給結合を可能にする、アミノ酸部分中の官能基である。
1)カルボン酸とアルコールまたはフェノールヒドロキシル基との縮合による、またはエステル交換を経たエステル結合(-CO-O-)、例えば、
a) 薬学的化合物が、脂肪族または芳香族ヒドロキシル基を有する場合は、エステル結合は、エステル化条件の下でアミノ酸のバックボーンカルボン酸基と形成できる。
b) 薬学的化合物が、脂肪族または芳香族ヒドロキシル基を有し、アミノ酸が側鎖カルボン酸基を有する場合、エステル結合は、エステル化条件の下でそれらの間に形成できる。
c) 薬学的化合物が、カルボン酸基を有し、アミノ酸が側鎖脂肪族または芳香族ヒドロキシル基を有する場合、エステル結合は、エステル化条件の下でそれらの間に形成できる。
d) 薬学的化合物が、置換または非置換アシルオキシ(例えばアルコキシ−またはアリールアルコキシ−、アリールオキシカルボニル)置換基(化合物-O-CO-置換基)を持つエステル基を有し、アミノ酸がバックボーンカルボン酸基を有する場合、エステル結合は、エステル交換を介してそれらの間に形成できる。
e) 薬学的化合物が、置換または非置換アシルオキシ(例えばアルコキシ−またはアリールアルコキシ−、アリールオキシカルボニル)置換基(化合物-O-CO-置換基)を持つエステル基を有し、アミノ酸が側鎖カルボン酸基を有する場合、エステル結合は、エステル交換を介してそれらの間に形成できる。
f) 薬学的化合物が、置換または非置換アルコキシまたはアリールアルコキシまたはアリールオキシカルボニル置換基(化合物-CO-O−置換基)を持つエステル基を有し、アミノ酸が側鎖脂肪族または芳香族ヒドロキシル基を有する場合、エステル結合は、エステル交換を介してそれらの間に形成できる。
g)アルコールおよびカルボン酸部分が、それらが内部エステルを形成できるように、同一分子上にあってもよい。例えば、ギャバペンチン等のエステル形成条件の下で内部エステルを形成できる化合物も、本発明の範囲に含まれる。
2)カルボン酸とアミンの縮合から生じるアミド結合(-CO-NH-)、例えば、
a) 薬学的化合物がアミノ基を有し、そしてアミノ酸がバックボーンカルボン酸基を持つ場合、アミド形成条件下においてアミドが形成できる。
b) 薬学的化合物がアミノ基を有し、アミノ酸が側鎖カルボン酸基を持つ場合、アミド形成条件下においてそれらの間にアミド結合が形成できる。
c) 薬学的化合物がカルボン酸基を有し、アミノ酸がバックボーンアミノ基を持つ場合、アミド形成条件下においてそれらの間にアミド結合が形成できる。
d) 薬学的化合物がカルボン酸基を有し、アミノ酸が側鎖アミノ基を持つ場合、アミド形成条件下においてそれらの間にアミド結合が形成できる。
本明細書で使用する場合、用語「薬剤」、「医薬品」および「薬学的」は、互換的に用いられ、アミノ酸を付加せずに患者に投与される活性化合物を表す。さらには、本明細書で使用する場合、薬剤は、その上にアミノ酸と反応できる、NH2、OH、COOHまたはそのアシル化誘導体(例えばエステル、無水物、アミド等)等の官能基を含む。薬剤がアミノ酸と連結している場合は、用語「アミノ酸プロドラッグ」または「本発明のプロドラッグ」またはそれの同義語が用いられる。
またR1は、この場合R0が以下列挙するアミノ酸の側鎖である。
トール、乳糖またはアスパルテーム等の人工甘味料等のいずれを使用してもよい。着色剤を添加してもよいが、そのような作用物質は必要ではない。着色剤の例としては、任意の水溶性のFD&C色素、その混合物、またはそれらに対応するレーキを含む。
剤、例えば、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロライド等と共に製剤できる。
a. 改善された味覚、臭い
b. 望ましいオクタノール/水分配係数(即ち水/脂肪にける溶解性)
c. in vitroよびin vivoでの安定性の改善
d. 血液脳関門の通過性の増進
e. 肝臓における初回通過効果の除去、即ち、薬剤は肝臓で代謝されず、そのためより多い薬剤が系統を循環する
f. 腸肝再循環の削減(これによりバイオアベイラビリティが向上する)
g. 非経口製剤の無痛注射
h. バイオアベイラビリティの向上
i. 吸収速度の変化の改善(その増加対欠乏)
j. 副作用の軽減
k. 用量比例性
m. 制御された放出特性
n. 標的化ドラッグデリバリー
o. 毒性の軽減、即ち治療率の改善
p. 用量の低減
q. 作用部位へ、より多量の薬剤を送達する代謝経路の変更
r. 水溶液溶解性の増加
s. 効能の増強
i. 経口液体投薬(チュワブル錠剤を含む、糖含有および無糖、着色料含有および無着色料、アルコール含有および無アルコールの調剤を含有する放出制御および即時放出液)
ii. 経口固形投薬(放出制御および即時放出錠剤、カプセルおよびキャプレッツ)
iii. 静脈内(注射、調製済み、および凍結乾燥粉末の両方)
iv. 筋肉内(注射、調製済み、および凍結乾燥粉末の両方)
v. 皮下(注射、調製済み、および凍結乾燥粉末の両方)
vi. 経皮(主にパッチ)
vii. 鼻内(スプレー、ヌブライザー治療用製剤)
viii.局所(クリーム、軟膏)
ix. 直腸(クリーム、軟膏および座薬)
x. 膣内(クリーム、軟膏およびペッサリー)
xi. 眼科(滴下薬および軟膏)
xii. 口腔内(チュワブルおよびナウチュワブル(now chewable)錠剤)
a) 香味の改善
b) 好適なオクタノール/水分配係数(即ち水に対する溶解性)
c) in vitroおよびin vivoにおける安定性の改善
d) 血液脳関門の通過性
e) 肝臓における初回通過効果の排除
f) 腸肝再循環の減少
g) 非経口製剤の無痛注射
h) バイオアベイラビリティの改善
i) 吸収速度の上昇
j) 副作用の軽減
k) 用量比例性
l) 作用部位におけるプロドラッグの選択的加水分解
m) 制御放出特性
n) 標的化ドラッグデリバリー
o) 毒性の低減、それによる治療比の改善
p) 用量の低減
q) 作用部位に、より多くの薬剤を送達する代謝経路の変更
(p34乃至p56表:翻訳対象外)
I.プロポフォール誘導体
プロポフォール(2,6-ジイソプロピルフェノール)は、中枢神経系麻酔薬として広く使用されている低分子量フェノールであり、鎮静作用および催眠作用を有している。これは、哺乳動物の麻酔の導入および維持、および/または鎮静時に静脈内投与される。プロポフォールの主な利点は、それが迅速に麻酔導入できること、副作用が最少であること、離脱時、鎮静が長引くことなしに直ちに患者が回復することである。
プロポフォールの作用機序は、広範に亘って研究されている。その中枢神経系麻酔作用は、特定のGABA受容体のサブクラスに対するその高親和性に関係することが示されている(Collins G.G.S., 1988, Br. J. Pharmacology. 542, 225-232)。しかしながら、脳内には、プロポフォールの基質となる様々な受容体が存在しており、従ってその活性は多様である。
プロポフォールのグリシン、L-プロリン、およびL-リジンエステルの合成順序を以下に説明する。しかしながら、これらは例示であり、そのいずれのアミノ酸プロドラッグも、以下の方法論を用いて調製できる。完全な手順および分析データは、実験章に記す。一般的には、以下スキームにしめすように、プロポフォール(10g)を、触媒量の4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(DMAP)存在下に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩(EDC)を用いてN-Boc保護アミノ酸(1当量)とカップリングした。EDCは、水を用いた抽出により取り除いた。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過および濃縮した後、プロポフォールの粗保護アミノ酸エステルは、フラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、収率50乃至60%で保護エステルを生成した。次に、室温にて、塩酸(ガス)で飽和したジエチルエーテル内で保護エステルを攪拌して、保護基を取り除いた。脱保護段階の収率は、一般的には60乃至95%であった。濾過および乾燥した後、プロポフォールのグリシンおよびL-プロリンエステルの塩酸塩をさらに精製する必要はなかった。L-リジン-プロポフォールエステルの塩酸塩は、一度エタノールから結晶化して、微量のモノ-保護L-リジン-プロポフォールエステルを除いた。
プロポフォールのグリシン、L-プロリンおよびL-リジンエステルの合成:a)EDC、DMAP、CH2Cl2:b)HCl(g)、Et2O
SPI0010、SPI0011およびSPI0013の合成はバッチで実施した。一般的には、まず小スケールの実験を行い、次により大きなバッチで実施した。実験章に記した試薬は、Fischer ScientificまたはMallinkrodtから購入した溶媒を除いて、Aldrich、AcrossまたはBachemより、入手可能な最高純度のものを購入した。
プロポフォール(9.98g、55.97ミリモル)を、室温、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン(200ml)に溶解した。N-t-ブチルオキソカルボニル-グリシン(11.2g、63.91ミリモル)を1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩(EDC、11.1g、57.9ミリモル)および4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(DMAP、1.5g、12.27ミリモル)と一緒に加えた。アルゴン雰囲気下、室温にて21時間攪拌した後、水(200mL)を加えて、層を分離した。ジクロロメタン層を水(200mL)でもう一度洗浄し、硫酸ナトリウム(5g)上で1時間乾燥した。濾過および減圧下で濃縮した後、残ったオイルをシリカゲル(250g)を用いた、ヘキサン類/酢酸エチル(10:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この手順により、白色の固体として、保護プロポフォールのN-BOC保護グリシンエステル(11.34g、収率60%)を得た。
t-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸2,6-ジイソプロピルフェニルエステル:
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 7.25-7.13 (m, 3H), 5.18 (br s, 1H), 4.22 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 2.89 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (d, 12H, J= 6.9 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ= 169.35, 155.75, 145.22, 140.35, 126.90, 124.14, 80.32, 42.66, 28.54, 27.79, 23.57.
アミノ-酢酸2,6-ジイソプロピル-フェニルエステル・塩酸塩:
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ= 8.77 (br s, 3H), 7.20-7.08 (m, 3H), 4.14 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.11 (d, 12H, J= 7 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ = 166.42, 144.84, 140.42, 127.10, 124.06, 40.47, 27.61, 23.55.
CHN分析:
calc. : C 61.87, H 8.16, N 5.15 ; found: C 61.14, H 8.20, N 5.14.
プロポフォール(10.03g、56.23ミリモル)を、室温、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン(100ml)に溶解した。N-t-ブチルオキソカルボニル-L-プロリン(14.04g、65.22ミリモル)を1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩(EDC、11.95g、62.33ミリモル)および4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(DMAP、1.1g、9.0ミリモル)と一緒に加えた。アルゴン雰囲気下、室温にて3時間攪拌した後、水(100mL)を加えて、層分離した。ジクロロメタン層を水(100mL)で再度洗浄し、硫酸ナトリウム(5g)上で1時間乾燥した。濾過および減圧下で濃縮した後、残ったオイルをシリカゲル(250g)を用いた、ヘキサン類/酢酸エチル(10:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製した。この手順により、冷蔵庫内に保存時には固化する透明なオイルとして、保護プロポフォールのN-BOC保護L-プロリンエステル(11.34g、収率66%)を得た。
ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-term-ブチルエステル2-(2,6-ジイソプロピル-フェニル)エステル:
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 7.31-7.20 (m, 3H), 4.73 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.20-2.94 (m, 2H), 2.46-2.20 (m, 2H), 2.20-2.0 (m, 2H), 1.55 (m, 9H), 1.25 (m, 12H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ = 171.87, 171.01, 154.34, 153.93, 145.35, 145.23, 140.06, 140.21, 126.69, 126.53, 123.95, 80.28, 79.89, 59.14, 46.67, 46.42, 31.10, 30.17, 28.61, 28.56, 28.56, 27.44, 27.18, 23.47.
ピロリジン-2(S)-カルボン酸-2,6-ジイソプロピル-フェニルエステル・塩酸塩:
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 10.15 (br s, 2H), 7.27-7.14 (m, 3H), 4.78 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 3.56 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.18 (m, 12H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ =168.30, 144.23, 139.74, 126.98, 123.96, 51.58, 38.21, 29.32, 26.64, 26.18, 23.71, 23.02, 21.67.
CHN分析:
cale. : C 65.48, H 8.40, N 4.49 ; found: C 65.50, H 8.43, N 4.50.
ジ-N-boc-L-リジンのジシクロヘキシルアミン塩(23.62g、0.0447ミリモル)を、氷/水槽内で冷やしたジエチルエーテル(200mL)と硫酸水素ナトリウム(9.14g)の水溶液(200mL)に加えた。20分間攪拌した後、層分離した。エーテル層を、冷水(100mL)で3回抽出した。次にエーテル層を硫酸ナトリウム(15g)で1時間乾燥、濾過して、減圧下で濃縮した。この手順により、N,N’-ジ-boc-L-リジンの遊離酸(15.5g、回収率100%)を得た。
2(S),6-ビス-t-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサン酸2,6-ジイソプロピル-フェニルエステル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.28-7.15 (m, 3H), 5.22 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 4.70 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (m, 12H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ = 171.82, 156.10, 155.65, 145.25, 140.30, 126.80, 124.03, 80.14, 79.28, 53.76, 40.29, 32.09, 28.66, 28.54, 27.48, 23.91, 23.10.
2(S),6-ジアミノ-ヘキサン酸2,6-ジイソプロピル-フェニルエステル・二塩酸塩;
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 9.05 (br s, 3H), 8.35 (br s, 3H), 7.26-7.13 (m, 3H), 4.43 (t, 1H, J= 6 Hz), 3.0-2.6 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 4H), 1.10 (d, 12H, J= 7 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 168.30, 144.23, 139.74, 126.98, 123.96, 51.58, 38.21, 29.32, 26.64, 23.71, 23.02, 21.67.
CHN分析:
calc. : C 56.99, H 8.50, N 7.38 ; found: C 56.48, H 8.56, N 7.30.
NSAIDは、芳香族官能性面にカルボン酸部分が付加している、特徴的な構造を持つ一群を含み、例としては:アセチルサリチル酸、サリチル酸、ジフルニサル、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、エトドラク、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナクおよびメクロフェナメートがある。NSADIは、抗炎症、鎮痛、解熱および抗凝固活性を有する。
NSAIDは、急性および慢性の疼痛の治療、浮腫、炎症性関節疾患から生じた組織損傷の管理等に広く用いられており、心筋梗塞の治療に於いては効果的な抗凝固剤である。多くの薬剤は、鎮静および抗炎症作用に加えて解熱活性も有しており、熱を下げるのに有効である。
NSAIDがそれらの治療効果を生む主要なメカニズムは、プロスタグランジン合成の阻害を介するものである。具体的には、NSAIDはCOX-1やCOX-2酵素といったシクロオキシゲナーゼを阻害するが、これら2種類の酵素は、プロスタグランジンの合成を担っている。OCX-1酵素は、血小板凝集の調節、腎臓および胃の血流の調節、ならびに胃酸分泌の調節にとって重要であるのに対し、COX-2酵素は、疼痛および炎症プロセスに重要な役割を果たしている。NSAIDは凝固時間を顕著に延長し、血栓塞栓症および心筋梗塞の予防に用いることができる。
または、薬学的に許容されるその塩を有する;式中YはNH-AAまたはO-AAであり、AAはアミノ酸であって、AAのアミノ基またはヒドロキシル基がNSAIDのカルボキシル酸基と反応する。
概要:
イブプロフェンのL-セリン、L-スレオニンおよびL-ヒドロキシプロリンエステルの合成方法は、合成順序の章に概要を示す。完全な操作手順および分析データは実験章に示す。この場合も、これら合成の概要は例示的なものである。この概要は、本発明のNSAIDプロドラッグの調製において、他のアミノ酸にも応用できる。一般には(±)-イブプロフェン(4乃至10g、バッチ)を、触媒量の4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(DMAP)存在下に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩(EDC、1当量)を用いて、N-ベンジルオキシ/ベンジルエステル保護アミノ酸(1当量)とカップリングした。反応が終了したら、過剰のEDCは、水を用いた抽出により取り除き、DMAPは希酸を用いた抽出により取り除き、イブプロフェンは重炭酸ナトリウムを用いた抽出により取り除いた。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過および濃縮した後、(±)-イブプロフェンの粗保護アミノ酸エステルをそのまま使用するか、またはシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、良好な収率(85乃至95%)で保護エステルを生成した。若干過剰なイブプロフェンおよびカップリング剤を使用すれば、一般的にはカラムクロマトグラフィーは必要なく、全抽出を実施した。保護基は、10%パラジウム-炭素と塩酸存在下に、水素化(25乃至35psiH?)して除いた。脱保護段階の収率は、70乃至90%であった。濾過および乾燥した後、(±)-イブプロフェンのセリンおよびスレオニンエステルの塩酸塩を、結晶化して精製した。L-ヒドロキシプロリン-イブプロフェンエステルの塩酸塩はゲルで、どうしても固化/結晶化しなかった。この場合は、酸を使用せずに水素化を繰り返し、中性化合物を精製した。
SPI0015、SPI0016およびSPI0017の合成は2または3バッチで実施した。実験章に記した試薬は、Fischer ScientificまたはMallinkrodtから購入した溶媒を除いて、Sigma-Aldrich、AcrosまたはBachemから入手可能な最高純度のものを購入した。
(±)-イブプロフェン(5.04g、24.4ミリモル)、N-カルボベンジルオキシ-L-セリンベンジルエステル(8.11g、24.6ミリモル)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩(EDC、4.87g、25.4ミリモル)および4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(DMAP、0.40g、3.27ミリモル)を、室温、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン(150ml)に溶解した。アルゴン雰囲気下、室温にて22時間攪拌した後、水(100mL)を加えて、層分離した。ジクロロメタン層を水(100mL)でもう一度洗浄し、硫酸ナトリウム(5g)上で1時間乾燥した。濾過および減圧下で濃縮した後、残ったオイルをシリカゲル(250g)を用いた、ヘキサン類/酢酸エチル(3:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この手順により、無色の固体として、保護L-セリン-(±)-イブプロフェンエステルSPI001501(11. 4g、収率90%)を得た。
2(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-[2(R,S)-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオニルオキシ]-プロピオン酸ベンジルエステル:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.40-7.20 (m, 10H), 7.14-7.01 (m, 4H), 5.50 (d, 1/2H, J= 8.4 Hz), 5.29 (d, 1/2H, J= 8.4 Hz), 5.11-5.02 (m, 2.5H), 4.90 (d, l/2H, J= 12 Hz), 4.62 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 3H), 0.85 (d, 6H, J= 6.6 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ = 174.05, 169.19, 169.07, 155.68, 140.73, 137.20, 136.12, 135.05, 134.91, 129.44, 128.67, 128.65, 128.60, 128.41, 128.33, 128.30, 128.19, 127.19, 127.16, 67.75, 67.32, 64.51, 64.32, 53.71, 45.16, 45.02, 30.35, 22.60, 18.27.
2(S)-アミノ-3-[2(R,S)-(4-イソブチルフェニル)-プロピオニルオキシ]-プロピオン酸・塩酸塩;((R,S)-イブプロフェン-L-セリンエステル・塩酸塩):
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ = 8.92 (br s, 3H), 7.22 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 7.10 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 4.56 (m, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H), 3.83 (q, 1H, J= 6.9 Hz), 2.41 (d, 2H, J= 6.9 Hz), 1.80 (m, 1H), 1.41 (d, 3H, J= 6.9 Hz), 0.85 (d, 6H, J= 6.9 Hz).
13C NMR (75 MHz, DMSO): δ = 173.36, 173.32, 168.08, 168.04, 139.70, 128.96, 129.92, 127.20, 127.05, 62.47, 51.59, 51.49, 44.28, 44.00, 43.90, 29.68, 22.28, 18.70, 18.42.
HPLC分析 :
99.13% purity; rt = 3.133 min ; Luna C18 5u column (sn 167917-13); 4.6x250 mm; 254 nm ; 50% ACN/50% TFA buffer (0.1%) ; 35 C; 20 ul inj.; 1 ml/min ; 1 mg/mL sample size; sample dissolved in mobile phase.
CHN分析:
calc. : C 58.27, H 7.33, N 4.25 ; found: C 58.44, H 7.46, N 4.25.
融点: 169.5-170.5 ℃
(±)-イソプロフェン(4.15g、20.11ミリモル)N-カルボベンジルオキシ-L-スレオニンベンジルエステル(6.90g、20.11ミリモル)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩(EDC、3.95g、20.6ミリモル)および4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(DMAP、0.25g、2.0ミリモル)をジクロロメタン(50mL)に、室温、アルゴン雰囲気下に溶解した。19時間攪拌した後、ジクロロメタン層を水(50mL)、5%塩酸(2×25mL)、水(25mL)、飽和重炭酸ナトリウム(2×25mL)および水(50mL)で洗浄した。硫酸ナトリウム(5g)上で1時間乾燥、濾過、および減圧下で濃縮した後、残ったオイルを、それ以上精製することなしに使用した。この手順から、淡黄色のオイルとして保護L-スレオニン-(±)-イブプロフェンエステルSPI001601(10.2g、収率95.3%)を得たが、これを放置して固化させた。
2(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[2(R,S)-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオニルオキシ]-酪酸ベンジルエステル:
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 7.40-7.15 (m, 10H), 7.14-7.01 (m, 4H), 5.48-5.25 (m, 2H), 5.11-5.01 (m, 3H), 4.90 (d, 1/2H, J= 12 Hz), 4.68 (d, l/2H, J= 12 Hz), 4.48 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 3H), 1.27 (d, 1.5 H, J= 6.6 Hz), 1.17 (d, 1.5 H, J= 6.6 Hz), 0. 85 (m, 6 H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ = 173.32, 169.70, 169.30, 156.55, 140.75, 137.38, 137.22, 136.14, 135.07, 134.99, 129.45, 129.41, 128.65, 128.39, 128.22, 127.21, 127.14, 70.97, 70.70, 67.81, 67.66, 67.53, 57.83, 45.19, 30.39, 22.61, 18.57, 18.30, 17.18, 16.87.
3バッチのS-イブプロフェン-L-スレオニンエステル(SPI0016A)が完成した後、バッチを一つにまとめ(合計8.78g)、DIUF水(100mL)から3回結晶化した。そのつど、少量の両性イオンが発生した。塩を再生するために、生じた固体(それぞれの結晶化で)を1%塩酸エタノール(エタノール100mL中に37%塩酸3mL)に溶解した。次にエタノール溶液を減圧下、室温で濃縮した。3回目の結晶化および再生の手順の後、塩(5.6g)をアセトニトリル(100mL)中で44時間、室温、アルゴン雰囲気下で攪拌した。次に塩を濾過し、重量が一定(5.5g)になるまで高真空下、50乃至55°で乾燥した。
2(S)-アミノ-3(R)-[2(S)-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオニルオキシ]-酪酸;(S-イブプロフェン-L-スレオニンエステル・塩酸塩,活性異性体):
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ = 8.76 (br s, 3H), 7.19 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.11 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 5.28 (dq, 1H, J= 6.3, 3.6 Hz), 4.14 (q, 1H, J= 3.6 Hz), 3.80 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 2.41 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 1.80 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 1.21 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 0.85 (d, 6H, J= 6.6 Hz).
13C NMR (75 MHz, DMSO): δ = 172.66, 168.24, 139.68, 137.24, 128.95, 126.97, 67.98, 55.35, 44.23, 43.83, 29.66, 22.24, 18.52, 16.47.
CHN分析:
calc.: C 59.38, H 7.62, N 4.07 ; found: C 59.17, H 7.63, N 4.04.
HPLC分析:
98.28% purity; r. t. = 6.951 min.; 60% TFA (0. 1%)/40% acetonitrile; 1 mL/min; 37.5 C; Luna C18, 3u column (SN 167917-13), 4.6x250 mm; 22 ul injection.
旋光度: + 24.5 °
融点: 189-190 ℃
3バッチのS-イブプロフェン-L-スレオニンエステル(SPI0016B)が完成した後、バッチを一つにまとめ(合計9.02g)、DIUF水(50mL)から3回結晶化した。結晶化の間に少量の両性イオンが発生した。塩を再生するために、生じた固体を1%塩酸エタノール(エタノール100mL中に37%塩酸3mL)に溶解した。次にエタノール溶液を減圧下、室温で濃縮した。残った塩(5.93g)を、少量のアセトン(1mL)を添加して、熱トルエン(100mL)から3回目の結晶化した。次に塩を濾過し、重量が一定(5.1g)になるまで高真空下、室温で乾燥した。
2(S)-アミノ-3(R)-[2(R)-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオニルオキシ]-酪酸;(R-イブプロフェン-L-スレオニンエステル・塩酸塩・活性異性体):
1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ = 8.82 (br s, 3H), 7.23 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.10 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 5.27 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.80 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 2.41 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 1.81 (m, 1H), 1.41 (d, 3H, J= 6.9 Hz), 1.34 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 0.85 (d, 6H, J= 6.3 Hz).
13C NMR (75 MHz, DMSO): δ = 72.56, 168.08, 139.64, 136.98, 128.84, 127.14, 68.8, 55.29, 44.28, 29.69, 22. 28, 18.24, 16.41.
CHN分析:
calc. : C 59.38, H 7.62, N 4.07 ; found: C 59.30, H 7.60, N 4.05.
HPLC分析:
98.43% purity ; r. t. = 6.19 min.; 60% TFA (0.1%)/40% acetonitrile; 1 mL/min; 37.5 C; Luna C18, 3u column (SN 167917-13), 4.6x250 mm; 22 ul injection.
旋光度: + 10.4 °
融点: 176-177 ℃
S-(+)-イソプロフェン(2.0g、9.69ミリモル)、N-カルボベンジルオキシ-L-スレオニンベンジルエステル(3.25g、9.91ミリモル)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩(EDC、1.90g、9.91ミリモル)および4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(DMAP、0.12g、1.0ミリモル)を、ジクロロメタン(25mL)に、室温、アルゴン雰囲気下で溶解した。4時間攪拌した後、ジクロロメタン層を水(25mL)、5%塩酸(25mL)、飽和重炭酸ナトリウム(2×25mL)および水(25mL)で洗浄した。硫酸ナトリウム(5g)上で1時間乾燥、濾過、および減圧下にて濃縮した後、残ったオイルを、それ以上精製することなしに使用した。この手順からは、淡黄色のオイルとして保護S-(+)-イブプロフェン-L-スレオニンエステルSPI001601S(5.01g、収率98%)を得たが、これを放置して固化させた。
2(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[2(R,S)-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオニルオキシ]-酪酸ベンジルエステル:
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 7.35-7.23 (m, lOH), 7.10 (d, 2H, J= 7. 8 Hz), 7.05 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 5.48-5.25 (m, 2H), 5.17-5.01 (m, 4H), 4.50 (dd, 1H, J= 9.6, 1.8 Hz), 3.50 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 2.40 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 1.80 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 1.17 (d, 3 H, J= 6.3 Hz), 0.86 (d, 6 H, J= 6.6 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ = 173.29, 169.69, 156.51, 140.68, 137.21, 136.08, 135.06, 129.40, 128.70, 128.66, 128.57, 128.38, 128.24, 127.14, 70.70, 67.80, 67.53, 57.87, 45.19, 45.11, 30.39, 22.61, 18.57, 16.87.
2(S)-アミノ-3(R)-[2(S)-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオニルオキシ]-酪酸;(S-イブプロフェン-L-スレオニンエステル・塩酸塩・活性異性体):
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ = 8.76 (br s, 3H), 7.19 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.11 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 5.28 (dq, 1H, J= 6.3, 3.6 Hz), 4.14 (q, 1H, J= 3.6 Hz), 3.80 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 2.41 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 1.80 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 1.21 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 0.85 (d, 6H, J= 6.6 Hz).
13C NMR (75 MHz, DMSO): δ = 172.66, 168.24, 139.68, 137.24, 128.95, 126.97, 67.98, 55.35, 44.23, 43.83, 29.66, 22.24, 18.52, 16.47.
HPLC分析:
98.28% purity; r. t. = 6.951 min.; 60% TFA (0.1%)/40% acetonitrile; 1 mL/min; 37.5 C; Luna C18, 3u column (SN 167917-13), 4.6x250 mm; 22 ul injection.
旋光度: + 26.5 °
融点: 189-190 ℃
(±)-イブプロフェン(5.10g、24.7ミリモル)、N-カルボベンジルオキシ-L-ヒドロキシプロリンベンジルエステル(8.80g、24.7ミリモル)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩(EDC、5.10g、26.0ミリモル)および4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(DMAP、0.30g、2.40ミリモル)を、ジクロロメタン(100mL)に、室温、アルゴン雰囲気下で溶解した。24時間攪拌した後、アルゴン雰囲気下、室温にて、水(100mL)を加えて、層分離を行った。ジクロロメタン層を水(100mL)、5%飽和重炭酸ナトリウム(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(5g)上で1時間乾燥した。濾過および減圧下で濃縮した後、残ったオイルを、それ以上精製することなしに使用した。この手順からは、淡黄色のオイルとして、保護(±)-イブプロフェン-L-ヒドロキシプロリンエステルSPI001701(11.5g、収率85%)を得た。
4(R)-[2-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオニルオキシ]-ピロリジン-2(S)-カルボン酸;((R,S)-イブプロフェン-L-ヒドロキシプロリンエステル):
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 7.33-7.02 (m, 14H), 5.25-4.95 (m, 5H), 4.51-4.19 (m, 1H), 3.75-3.50 (m, 3H), 2.40 (d, 2H, J= 6.9 Hz), 2.15 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.44 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 0.87 (d, 6H, J= 6.6 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ = 173.99, 171.93, 171.72, 154.68, 154.15, 140.70, 137.23, 137.04, 136.23, 135.44, 135.23, 129.41, 128.59, 128.47, 128.35, 128.19, 128.08, 127.89, 127.02, 72.86, 72.16, 67.40, 67.18, 67.09, 58.12, 57.83, 52.66, 52.49, 52.13, 45.15, 36.63, 35.67, 32.07, 30.33, 29.23, 22.90, 22.58, 18.36.
4(R)-[2-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオニルオキシ]-ピロリジン-2(S)-カルボン酸;((R,S)-イソプロフェン-L-ヒドロキシプロリンエステル):
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 7.22 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.09 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 5.27 (m, 1H), 4.40 (t, 0. 5H, J= 7 Hz), 4.24 (t, 0.5 H, J= 9 Hz), 3.75 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.28 (d, 0.5H, J= 13 Hz), 3.15 (d, 0.5H, J= 13 Hz), 2.42-2.10 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.40 (br t, 3H, J= 6 Hz), 0.82 (d, 6H, J= 6 Hz). (ジアステレオマー混合物)
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ = 173.28, 173.23, 168.98, 139.88, 137.33, 137.23, 129.12, 127.26, 127.17, 72.58, 57.60, 57.50, 50.24, 50.12, 44.34, 44.15, 34.31, 34.16, 29.77, 22.34, 18.43, 18.23. (ジアステレオマー混合物)
HPLC分析:
100% purity; r. t. = 5.35, 5.22 min.; 55% TFA (0.1%), 45% ACN; 1 mL/min; 32.3 C, Luna C18, serial # 188255-37 ; 20 ul inj..
CHN分析:
calc.: C 67.69, H 7.89, N 4.39 ; found: C 67.47, H 7.87, N 4.30.
融点: 198-199 ℃
本研究は、イブプロフェンの新規製剤の総体的効力を評価するために行われた。そのために、アセチルコリンによる捩れに及ぼす新規製剤の拮抗性を、製剤の相対効力を判定するための指数とした。イブプロフェン(ラセミ体混合物およびイブプロフェン(S)-(+))を参照コントロールとした。研究は、ビヒクルコントロール群と共に、2用量レベル(50.0mgおよび100.0mg/kg)について実施した。
本研究は、イブプロフェンの新規製剤((±)-イブプロフェンのL-セリン、L-スレオニンおよびL-ヒドロキシプロリンエステル)の、絶食雄アルビノラットに胃粘膜刺激/病変を引き起こす相対能力を判定するために実施した。イブプロフェン(ラセミ体混合物)およびイブプロフェン(S)-(+)を参照コントロールに用いた。
・粘液滲出物の量
・胃壁の充血および肥厚の程度
・出血斑(局所性または広汎性)、出血の特徴(点状出血または斑状出血)およびサイズ・穿孔またはその他病変
ケトプロフェンのL-スレオニンエステルの合成手順は、合成順序の章に概要を示した。この合成は例示的なものであり、他のアミノ酸にも等しく適用できる。完全な手順および分析データは実験章に示す。一般的には、(±)-ケトプロフェン(5g)を、4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(DMAP)の触媒量の存在下に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩(EDC、1当量)を用いて、N-boc-L-スレオニンt-ブチルエステル1(1当量)とカップリングした。反応が完了したら、過剰のEDCを水で抽出して取り除き、DMAPを希酸で抽出して取り除き、そしてケトプロフェンは重炭酸ナトリウムで抽出して取り除いた。硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過、および濃縮した後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって粗保護L-スレオニン-(±)-ケトプロフェンを精製し、保護L-スレオニンエステルが、高収率(98%)で生成された。保護基を、2Mの塩酸ジエチル溶液での処理によって取り除き、boc基を開裂し、続いてトリフルオロ酢酸で処理してt-ブチルエステルを取り除いた。乾燥後、L-スレオニン-R,S(±)-ケトプロフェンエステルの混合物を、アセトニトリルからの結晶化によって分離した。L-スレオニン-S(±)-ケトプロフェンエステルの塩酸塩は、アセトニトリルから優先的に沈殿した。比較のために、光学的に純粋な基準のサンプルを、S(±)-ケトプロフェンから出発して調製した。乾燥、分析後、L-スレオニン-S(±)-ケトプロフェンエステル・塩酸塩のサンプル(1.75g)を、混合物から分離した。
SP10018Aの合成は、単一バッチで行われた。実験章で述べた試薬は、Ficher ScientificまたはMallinkrodtから購入した溶媒を除いて、Sigma-Aldrich、AcrosまたはBachemより、入手可能な最高純度のものを購入した。
3-[2(R,S)-(3-ベンジル-フェニル)-プロピオニルオキシ]-2(S)-t-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸tert-ブチルエステル:(ジアステレオマーの混合)
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 7.83-7.42 (m, 9H), 5.43 (dd, 1H, J= 13.2, 6.9 Hz), 5.10 (dd, 1H, J= 20.7, 9.3), 4.29 (t, 1H, J= 11.7 Hz), 3.75 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 1.50-1.42 (m, 19.5H), 1.30-1.18 (m, 4.5H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ =. 196.18, 172.62, 172.55, 168.85, 168.58, 155.81, 140.33, 140.23, 137.86, 137.39, 132.46, 132.42, 131.54, 131.38, 130.00, 129.31, 129.13, 129.02, 128.54, 128.27, 82.50, 82.37, 80.05, 71.38, 71.22, 57.59, 57.52, 45.46, 45.31, 28.40, 27.98, 27.84, 18.54, 18.48, 17.19, 16.84.
2(S)-アミノ-3(R)-[2(S)-(3-ベンゾイル-フェニル)-プロピオニルオキシ]-酪酸・塩酸塩(L-スレオニン-S(±)-ケトプロフェンエステル・塩酸塩):
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ = 14.08 (br s, 1H), 8.72 (br s, 3H), 7.74-7.51 (m, 9H), 5.29 (t, 1H, J= 4.5 Hz), 4.16 (m, 1H), 3.97 (q, 1H, J= 6.3 Hz), 1.42 (d, 3H, J= 6.9 Hz), 1.23 (d, 3H, J= 6.3 Hz).
13C NMR (75 MHz, DMSO): δ = 195.34, 172.26, 168.21, 140.42, 137.05, 136.74, 132.66, 131.66, 129.48, 128.73, 128.49, 128.30, 68.23, 55.31, 44.00, 18.44, 16.45.
CHN分析:
calc.: C 61.30, H 5.66, N 3.57 ; found: C 61.02, H 5.58, N 3.58.
HPLC分析:
98.28% purity; r. t. = 25.14min.; 55% DIUF water (0.1% TFA)/45% methanol; 1 mL/min; 36.4 C; Luna C18, 5u column (serial # 211739-42), 4.6x250 mm; 20 ul injection.
旋光度: + 27.0°(20 C, 174.4 mg/10 mL ethanol, 589 nm) ; 融点: 166-167 ℃
(±)-ケトプロフェン(1.87g、7.74ミリモル)、N-t-ブチルカルボニル-L-スレオニンt-ブチルエステル(Boc-Thr-OtBu、2.25g、8.14ミリモル、文献の方法に従って調製)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩(EDC、1.65g、8.60ミリモル)および4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(DMAP、0.1g)をジクロロメタン(25mL)に室温、アルゴン雰囲気下で溶解した。4時間攪拌後、ジクロロメタン層を水(25mL)で洗浄した。硫酸ナトリウム(5g)を通して1時間乾燥した後、濾過、減圧下で濃縮し、残留オイルを精製せずに使用した。この手順によって、透明なオイルとして、保護L-スレオニン (±)-ケトプロフェンエステル(4.01g、収率乃至100%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 7.81-7.42 (m, 9H), 5.43 (m, 1H), 5.10 (d, 1H, J= 9.3), 4.29 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 3.75 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 1.50-1.42 (m, 21H), 1.18 (d, 3H, J= 6.3 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ = 196.4, 172.79, 168.99, 155.94, 140.44, 137.99, 137.51, 132.59, 131.50, 130.13, 129.31, 129.25, 129.15, 128.66, 128.40, 82.68, 80.24, 71.37, 57.71, 45.43, 28.53, 28.10, 18.99, 16.96.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ = 14.08 (br s, 1H), 8.72 (br s, 3H), 7.74-7.51 (m, 9H), 5.29 (t, 1H, J= 4.5 Hz), 4.16 (m, 1H), 3.97 (q, 1H, J= 6.3 Hz), 1.42 (d, 3H, J= 6.9 Hz), 1.23 (d, 3H, J= 6.3 Hz).
13C NMR (75 MHz, DMSO): δ = 195.34, 172.26, 168.21, 140.42, 137.05, 136.74, 132.66, 131.66, 129.48, 128.73, 128.49, 128.30, 68.23, 55.31, 44.00, 18.44, 16.45.
HPLC分析:
99.43% purity; r.t. = 25.14min.; 55% DIUF water (0.1% TFA)/45% methanol; 1 mL/min; 36.4 C; Luna Cl 8, 5u column (serial # 211739-42), 4.6x250 mm ; 20 ul injection.
旋光度: + 27.1 ° (20 C, 177.8 mg/10 mL ethanol, 589 nm) ; 融点: 166-167 ℃
概要:
アセチルサリチル酸のL-セリン、L-スレオニンおよびL-ヒドロキシプロリンエステルの合成手順は、合成順序の章に概要を示しており、また他のアミノ酸のための例示でもある。完全な手順および分析データは実験章に示す。一般的には、アセチルサリチロイルクロライド(10g乃至25g)を、ピリジン存在下にN-ベンジルオキシ/ベンジルエステル保護アミノ酸とカップリングした。反応完了後(室温で24乃至48時間)、混合物を氷冷した2N-塩酸内に注ぐ。次にジクロロメタン留分を重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後に、アセチルサリチル酸の粗保護アミノ酸エステルを、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この手順により、アセチルサリチル酸の保護アミノ酸エステルを、収率68%乃至95%の範囲で生成した。保護基は、炭素上の10%パラジウム存在下に水素化(20psi H2)して、取り除いた。アセチルサリチル酸のアミノ酸エステルを、水を用いてパラジウム触媒から抽出し、濃縮、乾燥した。最終化合物は、純粋になるまで溶媒(水、ジオキサン、アセトニトリル、および/またはジクロロメタン)を用いて洗浄し、重量が一定になるまで高真空下に乾燥した。
SPIB00101、SPIB00102およびSPIB00103の合成は、1または2バッチで行った。実験章で述べた試薬は、Fischer ScientificまたはMallinkrodtから購入した溶媒を除いて、Lacnaster、Sigma-Aldrich、AcrosまたはBachemより、入手可能な最高純度のものを購入した。
無水ジクロロメタン(500mL)内のN-カルボベンジルオキシ-L-スレオニンベンジルエステル(Z-Thr-OBzl、21.77g、63.40ミリモル)とピリジン(25mL)の混合物を、窒素雰囲気下、氷槽内で冷却した。アセチルサリチロイルクロライド(17.63g、88.76ミリモル)を加え、混合物を室温まで暖め、一晩攪拌した。24時間後、混合物を、氷冷した2N塩酸(400mL)内に注いだ。混合後、層を分離し、ジクロロメタン留分を水(500mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(500mL)、水(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄してから、硫酸ナトリウム(25g)を通して乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥し、黄色の残留オイル(35.43g)を、シリカゲル(300g、0.035乃至0.070mm、細孔径6nm)を用い、ヘキサン類/酢酸エチル(3:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。留分含有生成物を減圧下で濃縮し、重量が一定になるまで高真空下で乾燥したところ、実験から無色のオイルとして、保護アセチルサリチル-L-スレオニンエステルSPIB0010201(28.1g、収率88%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 7.74 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.51 (1H, dt, J= 7.5, 1.5 Hz), 7.34-7.17 (11H, m), 7.06 (1H, d, J= 7.2 Hz), 5.62 (2H, m), 5.13 (4H, m), 4.65 (1H, dd, J= 9.6, 2.4 Hz), 2.29 (3H, s), 1.38 (3H, d, J= 6.6 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ = 169.35, 169.22, 162.73, 156.26, 150.41, 135.79, 134.67, 133.77, 131.24, 128.35, 128.24, 128.08, 127.95, 125.78, 123.51, 122.61, 71.22, 67.72, 67.26, 57.64, 20.98, 16.88.
1H NMR (300 MHz, D2O-DCl): δ = 8.00 (1H, dd, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dt, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.47 (1H, dt, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.27 (1H, dd, J= 7.8, 1.5 Hz), 5.76 (1H, dq, J= 6.9, 3.0 Hz), 4.49 (1H, d, J= 3.0 Hz), 2.39 (3H, s), 1.55 (3H, d, J= 6.9 Hz).
13C NMR (75 MHz, D2O-DCl): δ = 173.03, 168.84, 163.97, 149.56, 135.32, 131.26, 126.85, 123.48, 121.49, 69.16, 56.36, 20.45, 15.86.
HPLC分析:
98.7% purity; rt= 6.233 min; Luna C18 5u column (sn 167917-13); 4.6x250 mm; 254 nm; 35% MeOH/65% TFA (0.1%) pH= 1.95; 35 C; 20 ul inj.; 1 ml/min ; sample dissolved in mobile phase with 1 drop phosphoric acid.
CHN分析:
calc.: C 55.51, H 5.38, N 4.98 ; found: C 55.37, H 5.40, N 5.03.
融点: 153.5 ℃ (dec.)
N-カルボベンジルオキシ-L-セリンベンジルエステル(Z-Ser-OBzl、23.17g、70.34ミリモル)とピリジン(30mL)の無水ジクロロメタン(500mL)混合物を、窒素雰囲気下、氷槽内で冷却した。アセチルサリチロイルクロライド(21.07g、106.1ミリモル)を加え、混合物を室温まで暖め、2日間攪拌した。48時間後、混合物を、氷冷した2N塩酸(400mL)内に注いだ。混合後、層を分離し、ジクロロメタン留分を水(500mL)、飽和重炭酸ナトリウム液(500mL)、水(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄してから、硫酸ナトリウム(25g)を通して乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、高真空下に乾燥し、茶色の残留固体(47.19g)を、シリカゲル(200g、0.035乃至0.070mm、孔径6nm)を用い、ヘキサン類/酢酸エチル(3:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。留分含有生成物を減圧下で濃縮し、重量が一定になるまで高真空下に乾燥したところ、実験から白色の固体として、保護アセチルサリチル-L-セリンエステルSPIB0010101(32.97g、収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 7.74 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.55 (1H, dt, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.33-7.21 (11H, m), 7.08 (1H, d, J= 7.5 Hz), 5.68 (1H, d, J= 8.4 Hz), 5.20 (2H, s), 5.12 (2H, s), 4.77 (1H, m), 4.66 (1H, dd, J= 11.4, 3.3 Hz), 4.57 (1H, dd, J= 11.4, 3.3 Hz), 2.30 (3H, s).
13C NMR (75 MHz, CDC13) : δ = 169.45, 169.09, 163.68, 163.35, 155.57, 150.77, 135.87, 134.75, 134.07, 131.44, 128.50, 128.43, 128.27, 128.14, 128.04, 125.92, 123.71, 122.18, 67.83, 67.27, 64.63, 53.55, 21.03.
1H NMR (300 MHz, D2O-DCl): δ = 8.05 (1H, dd, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.75 (1H, dt, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.47 (1H, dt, J= 7.8, 0.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J= 7.8, 0.9 Hz), 4.87 (1H, dd, J= 12.6, 4.2 Hz), 4.79 (1H, dd, J= 12.6, 3.0 Hz), 4.62 (1H, dd, J= 4.2, 3.0 Hz), 2.39 (3H, s).
13C NMR (75 MHz, D2O-DC1): δ = 173.01, 168.58, 164.54, 149.72, 135.39, 131.59, 126.87, 123.62, 121.15, 62.38, 52.05, 20.44.
HPLC分析:
98.1% purity; r. t. = 5.839 min.; 65% TFA (0.1%)/35% methanol; 1 mL/min ; 35 C; Luna C18, 3u column (SN 184225-37), 4.6x250 mm; 22 ul injection; DAD1B, Sig= 240, 4 Ref= 550,100.
CHN分析 :
calc.: C 53.93, H 4.90, N 5.24 ; found: C 54.02, H 5.00, N 5.23.
融点: 147.0 ℃ (dec.)
N-カルボベンジルオキシ-L-ヒドロキシプロリンエステル(Z-Ser-OBzl、21.5g、60.5ミリモル)1とピリジン(25mL)の無水ジクロロメタン(500mL)混合物を、窒素雰囲気下にて、氷槽内で冷却した。アセチルサリチロイルクロライド(13.2g、66.6ミリモル)を加え、混合物を室温まで暖め、一晩攪拌した。24時間後、追加のアセチルサリチロイルクロライド(5.0g、25.2ミリモル)を加えて、一晩攪拌した。48時間後、混合物を、氷冷した1N塩酸(500mL)内に注いだ。混合後、層を分離し、ジクロロメタン留分を水(500mL)、飽和重炭酸ナトリウム液(500mL)、水(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄してから、硫酸ナトリウム(25g)を通して乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、高真空下に乾燥して、黄色の残留オイル(40.7g)を、シリカゲル(460g、0.035乃至0.070mm、孔径6nm)を用い、ヘキサン類/酢酸エチル(3:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。留分含有生成物を減圧下で濃縮し、重量が一定になるまで高真空下に乾燥したところ、実験から無色のオイルとして、保護アセチルサリチル-L-ヒドロキシプロリンエステルSPIB0010301(21.31g、収率68%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.92 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.56 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.34-7.21 (1OH, m), 7.09 (1H, d, J= 7.8 Hz), 5.48 (1H, s), 5.21 (2H, m), 5.03 (2H, d, J=15 Hz), 4.57 (1H, m), 3.85 (2H, m), 2.53 (1H, m), 2.28 (4H, m).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ = 171.72, 171.49, 169.25, 163.47, 163.30, 154.52, 153.93, 150.54, 136.05, 135.94, 135.21, 135.00, 134.17, 134.12, 128.43, 128.32, 128.28, 128.20, 128.05, 127.98, 127.94, 127.79, 125.89, 123.70, 122.46, 122.38, 73.24, 72.59, 67.33, 67.11, 66.97, 58.02, 57.69, 52.47, 52.15, 36.74, 35.65, 20.90.
1H NMR (300 MHz, D2O-DCl): δ = 8.09 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.75 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.48 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.28 (1H, d, J= 7.5 Hz), 5.69 (1H, m), 4.76 (1H, t, J=7.5 Hz), 3.86 (1H, dd, J= 13.5, 3.9 Hz), 3.74 (1H, d, J= 13.5 Hz), 2.81 (1H, dd, J= 15.0, 7.5 Hz), 2.60 (1H, m), 2.40 (3H, s).
13C NMR (75 MHz, D2O-DCl): δ = 173.13, 170.25, 164.31, 149.65, 135.36, 131.54, 126.87, 123.54, 121.37, 73.86, 58.34, 50.95, 34.38, 20.48.
HPLC分析:
98.3% purity; r. t. = 7.201 min.; 65% TFA (0.1%)/35% methanol; 1 mL/min; 35 C ; Luna C18, 3u column (SN 184225-37), 4.6x250 mm; 22 ul injection; DAD1B, Sig= 240, 4 Ref= 550,100.
CHN分析:
calc.: C 57.34, H 5.16, N 4.78 ; found: C 57.09, H 5.23, N 4.91.
融点: 162 ℃ (dec.)
本研究は、アスピリンの新規製剤(アセチルサリチル酸のL-セリン、L-スレオニンおよびL-ヒドロキシプロリンエステル)が、絶食した雄アルビノラットに胃粘膜刺激/傷害を引き起こす相対的な可能性を判定するために実施した。アスピリンを基準コントロールに役立った。
・粘液滲出物の量
・胃壁の充血および肥厚の程度
・出血斑(局所性または広範性)、出血の特徴(点状出血または斑状出血)およびサイズ
・穿孔
本研究は、アルビノラットでの指標として血液凝固時間を用い、アスピリンの新規製剤の効力を評価するために実施した。陽性コントロールとして、アスピリンが役立った。本研究はビヒクルコントロール群と共に、新規製剤および陽性コントロールを用いて3用量レベルについて行われた。
主要な研究の用量は、アセチルサリチル酸を使った用量域探求実験に基づき選択された。全ての用量は、アスピリンモル当量で表した。各種製剤および陽性コントロールの主要実験に用いた用量は、同一で、以下に提示した。
本研究は、投薬2時間後(±10分)に測定した血液凝固時間を、アルビノラットでの指標として用いた、アセチルサリチル酸に比べた場合の、アセチルサリチル酸のL-セリン、L-スレオニンおよびL-ヒドロキシプロリンエステルの効力を評価するために行った。陽性コントロールにはアスピリンが役立った。雄のアルビノラットをアスピリンおよび3種類の新規アスピリン製剤に、20mg/kg体重の1回用量レベルにさらした。ビヒクルコントロール群は使用しなかった。用量は、アスピリンモル当量で表した。各種製剤および陽性コントロールについての、主要実験に用いた用量は次の通りである。
20mg/kg体重の用量レベルでの、各種製剤およびアスピリン(陽性コントロール)の血液凝固時間に必要な時間から見た効力を以下に提示する。
概要:
アセトアミノフェンのL-プロリンエステルの合成手順は、合成順序の章に概要を示す。合成は例示的である。完全な手順および分析データは、実験章で与えられる。アセトアミノフェン(10g)を、触媒量のDMAP存在下に、EDCを用いてBoc-L-プロリンとカップリングした。反応完了後(室温で3時間)、溶液を水で洗浄した。エステル硫酸ナトリウムを通して乾燥、濾過および濃縮した後、アセトアミノフェンの粗アミノ酸エステルは、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この手順は、72%の割合でアセトアミノフェンの保護L-プロリンエステルを生成した。保護基は、ジクロロメタン中にエステルを溶解し、室温で溶液に塩化水素を通すことで取り除いた。濾過後、最終塩は、純粋になるまでテトラヒドロフランの中で攪拌した。脱保護ステップの収率は、濾過および高真空下、90℃、4時間の乾燥後で91.4%であった。
SPI0014の合成は、1バッチで実施した。実験章で述べた試薬は、Fisher ScientificまたはMallinkrodtから購入した溶媒を除いて、Lancaster、Sigma-AldrichまたはAcrosより、入手可能な最高純度のものを購入した。
Boc-L-プロリン(14.39g、68.80ミリモル)、アセトアミノフェン(10.02g、66.28ミリモル)、EDC(12.9g、67.29ミリモル)およびDMAP(1.10g、9.0ミリモル)の無水ジクロロメタン(100mL)混合物を室温、アルゴン雰囲気下で3時間攪拌した。3時間後、水(120mL)を加えた。5分間混合した後、層を分離してジクロロメタン留分を水(120mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(5g)を通して乾燥した。濾過、減圧下で濃縮、高真空下で乾燥した後、残留オイル(24.10g)をシリカゲル(100g、0.035乃至0.070mm、孔径6nm)を用い、ヘキサン類/酢酸エチル(1:2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製した。留分含有生成物を減圧下で濃縮、重量が一定になるまで高真空下で乾燥したところ、実験から、白色固体(発泡体)として、保護アセトアミノフェン-L-プロリンエステルSPI001401(16.71g、収率72.3%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ = 8.83 (1/2 H, s), 8.70 (1/2 H, s), 7.58 (1/2 H, d, J= 7.5 Hz), 7.46 (1/2 H, d, J= 7.5 Hz), 6.96 (2 H, m), 4.47 (1 H, m), 3.59-3.45 (2H, m), 2.36 (1 H, m), 2.17-1.90 (6 H, m), 1.46 (9 H, m).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ = 171.91, 171.75, 169.02, 154.44, 153.78, 146.36, 146.21, 121.44, 121.23, 120.82, 80.41, 80.17, 59.16, 46.78, 46.55, 31.06, 30.11, 28.50, 24.57, 24.28, 23.78.
1H NMR (300 MHz, CDCL3-DMSO): δ = 10.41 (1H, br s), 10.26 (1H, s), 9.55 (1H, br s), 7.70 (2H, d, J= 9 Hz), 7.12 (2H, d, J= 9 Hz), 4.66 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 3.33 (2H, m), 2.43 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.08 (s, 3H), 2.04 (2H, m).
13C NMR (75 MHz, CDCL3-DMSO): δ = 168.08, 167.25, 144.55, 137.40, 121.12, 119.64, 58.53, 45.33, 27.74, 23.86, 23.08.
HPLC分析:
99.45% purity; rt = 5.733 min; Luna C18 5u column (sn 167917-13); 4.6x250 mm; 254 nm; 15% MeOH/85% hexane sulfonate buffer (110mMol, pH= 6); 35 C; 20 ul inj.; l ml/min ; 5 mg/mL sample size.
CHN分析:
calc.: C 54.84, H 6.02, N 9.84 ; found: C 54.66, H 5.98, N 9.65.
融点 : 221-222 ℃
大環状免疫抑制剤は、構造特徴的な、環式のポリN-メチル化ウンデカプチドの類、および一般的に薬理的、特に免疫抑制、抗炎症および/または抗寄生虫活性を有する、類似の半合成マクロライド構造を含む。単離された最初のシクロスポリンは、シクロスポリンAとしても知られる天然産の真菌代謝物のシクロスポリン(CiclosporinまたはCyclosporine)であり、それは次の化学式を有する:
式中MeBmtは、次式のN-メチル-(4R)-4-ブト-2E-エン-1-イル-4-メチル-(L)スレオニル残基である
(式中、-x-y-はCH=CH-(トランス)である)。その他類似の生成物としては、シロリムス(b)、タクロリムス(c)およびピメクロリムス(d)が挙げられ、それぞれ次の構造を有する:
またはその薬学的に許容される塩を目的とし、
式中CYCLOはシクロスポリン分子の位置2乃至11にある残基を表し、x-yはCH=CHまたはCH2CH2であり、AAはアミノ酸もしくは式GLY-AAのジペプチドを表す。後者の場合、GLYはグリシンを、AAはいずれかのα-アミノ酸である。ジペプチド構造では、AAはグリシンをスペーサとして用い、OH基を介して薬剤に付加している。グリシンをシクロスポリンにエステル化してから、グリシンのアミノ基とAAのカルボキシル酸基を用いたアミド連結によりグリシンをAAに結合する。
シクロスポリンAのN-(L-プロリン)-グリシンおよびN-(L-リジン)-グリシンエステルの合成手順は、合成順序の章に概要を示す。これらの例は、アミノ酸を用いた合成スキームの例示である。完全な手順および分析データは、実験章に示す。シクロスポリンA(15g)を、無水ピリジンの中で無水クロロ酢酸(4当量)とカップリングした。実験からは、高収率でシクロスポリンAのクロロ酢酸エステルSPI001201(14g、収率88%)を得た。次に、クロロ酢酸エステル(10.1g)をアジ化ナトリウムのDMF溶液で処理し、シクロスポリンAのアジドアセテートエステルSPI001202(9.9g、収率97%)を生成した。次に、アジドアセテート(9.8g)を塩化スズ(9g)を用いて還元し、シクロスポリンAのグリシンエステル(8.54g、収率89%)を調製した。次にシクロスポリンAのグリシンエステルSPI001203を、カップリング剤としてEDCを用いて、2倍過剰量のboc-L-プロリンまたはBoc-L-リジンとカップリングした。カラムクロマトグラフィーで精製した後、低温(5℃)で2M塩酸のジエチルエーテル液処理して、シクロスポリンAのジペプチドエステルからboc保護基を外した。シクロスポリンAのL-リジン-グリシンエステル塩は、それ以上の精製を必要とせず、乾燥した。シクロスポリンAのL-プロリン-グリシンエステル塩は精製を必要とした。重炭酸ナトリウムを用いて塩を遊離塩基に変換してから、シリカゲルを通して濾過し(アセトン溶出)、精製した。次に、低温で希釈した無水塩酸を用いて塩を形成させ、乾燥した。
シクロスポリンAのN-(L-プロリン)-グリシンおよびN-(L-リジン)-グリシンエステルの合成:a)ピリジン;b)NaN3、DMF;c)SnCl2、メタノール;d)boc-L-リジン、EDC;e)boc-L-プロリン、EDC;f)HCl、Et2O。
SPI0022およびSPI0023の合成はバッチで行われた。一般的には、小スケールの実験をまず実施し、続いてより大きなバッチで行った。実験章で述べた試薬は、Fischer ScientificまたはMallinckrodtから購入した溶媒を除いて、Aldrich、AcrossまたはBachemより、入手可能な最高純度のものを購入した。これら手順に用いたシクロスポリンA(USP等級)は、Signature Pharmaceuticals, Inc.から提供された。
シクロスポリンA(15.01g、0.0124ミリモル)を、室温、アルゴン雰囲気下で無水ピリジン(35ml)に溶解した。溶液を、氷/水槽内で5℃まで冷却してから、無水クロロ酢酸(9.10g、0.053ミリモル)を加えた。10分間攪拌した後、氷槽を取り除き、溶液を、窒素雰囲気下、室温で17時間攪拌し続けた。17時間後、ジエチルエーテル(200mL)を加えた。エーテルを水(2×100mL)で洗浄してから、硫酸ナトリウム(10g)を通して1時間乾燥した。濾過および減圧下で濃縮した後、黄色の残留発泡体を高真空下に乾燥し(室温で1時間)、シリカゲル(200g)を用い、ヘプタン/アセトン(2:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。留分含有生成物を組み合わせてから濃縮し、最後に、黄色の残留発泡体(14.8g)を高温のジエチルエーテル(140mL)から結晶化して精製した。冷却(-10℃、2時間)、濾過および高真空下で乾燥したところ、この手順から白色の固体として、シクロスポリンAのクロロ酢酸エステルSPI001201(14.0g、収率88.3%)を得た。
シクロスポリンAクロロ酢酸エステル:
1H NMR (300 MHz, CDC13):
δ = 8.50 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 7.95 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 7.46 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 5.35-4.52 (m, 15 H), 4.37 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 4.12 (d, 1H, J= 14.7 Hz), 3.89 (d, 1H, J= 14.7 Hz), 3.45-3.0 (m, 15 H), 2.8-2.5 (m, 6H), 2.5-1.5 (m, 16H), 1.5-0.7 (m, 53 H).
13C NMR (75 MHz, CDC13):
δ= 173.78, 173.37, 172.86, 172.61, 171.28, 171.18, 170.91, 170.79, 168.78, 167.64, 167.18, 128.77, 126.68, 75.46, 65.95, 58.89, 57.47, 55.80, 55.31, 54.86, 54.34, 50.19, 48.91, 48.35, 48.02, 44.80, 40.96, 39.44, 37.07, 35.93, 33.85, 33.25, 32.40, 31.74, 31.50, 30.38, 30.12, 29.82, 29.53, 25.13, 24.92, 24.78, 24.40, 23.99, 23.75, 22.85, 21.94, 21.41, 21.25, 20.84, 19.85, 18.79, 18.32, 17.89, 17.82, 15.46, 15.24, 10.08.
シクロスポリンAのクロロ酢酸エステルSPI001201(10.01g、7.89ミリモル)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に、室温で溶解した。アジ化ナトリウム(2.15g、33.0ミリモル)を加えた。混合物を室温で24時間、アルゴン雰囲気下で暗所で攪拌し続けた。24時間後、ジエチルエーテル(150mL)を加え、沈殿物を濾過した。エーテルを水(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(15g)を通して30分間乾燥、濾過してから、減圧下で濃縮した。残留白色の固体を高真空下で1時間、室温で乾燥した。この実験から、白色の固体としてシクロスポリンAのアジドアセテートエステルSPI001202(9.90g、収率97%)が生成され、それをそれ以上精製せずに使用した。
シクロスポリンAアジドアセテートエステル:
1H NMR (300 MHz, CDC13):
δ = 8.48 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 7.95 (d, 1H, J= 6.9 Hz), 7.45 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 5.5-4.5 (m, 15 H), 4.31 (t, 1H, J= 6.6 Hz), 4.04 (d, 1H, J= 17.3 Hz), 3.53 (d, 1H, J= 17.3 Hz), 3.45-3.0 (m, 15 H), 2.8-2.5 (m, 6H), 2.5-1.5 (m, 16H), 1.5-0.7 (m, 53 H).
13C NMR (75 MHz, CDC13):
δ=173.76, 173.32, 172.82, 172.53, 171.13, 170.89, 170.76, 170.69, 169.70, 168.20, 167.49, 128.63, 126.61, 74.96, 58.91, 57.39, 55.56, 55.21, 54.80, 54.23, 50.14, 48.99, 48.23, 48.24, 47.93, 44.71, 40.89, 39.33, 39.22, 37.02, 35.83, 33.81, 32.96, 32.31, 31.67, 31.42, 30.31, 30.09, 29.76, 29.47, 25.08, 24.92, 24.84, 24.67, 24.51, 24.40, 23.94, 23.82, 23.71, 21.85, 21.33, 21.25, 20.82, 19.79, 18.71, 18.25, 17.92, 17.81, 15.17, 10.03.
シクロスポリンAのアジドアセテートエステルSPI001202(9.80g、7.62ミリモル)を、メタノール(250mL)に室温で溶解した。水(40mL)を加え、続いて塩化第一スズ(5g、26.3ミリモル)を加えた。追加量(4g、21.0ミリモル)の塩化第一スズ溶液を加え、1時間、室温で攪拌し続けた。溶液をさらに2時間、室温で攪拌した。水酸化アンモニウム(40mL、29%)を含有する水(200mL)を加えた。濾過後、溶液を減圧下に濃縮した(200mLまで)。残留水溶液を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。酢酸エチル留分を組み合わせ、硫酸ナトリウム(20g)を通して乾燥、濾過してから減圧下で濃縮した。透明な残留発泡体を、シリカゲル(150g)で濾過し、ジクロロメタン/メタノール(2:1)で溶出して精製した。この手順から、透明な固体の発泡体として、シクロスポリンAのグリシンエステル(8.54g、収率89%)を得た。
シクロスポリンAのグリシンエステル:
1H NMR (300 MHz, CDC13):
δ = 8.60 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 8.06 (d, 1H, J= 6.9 Hz), 7.53 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 5.7-4.52 (m, 15 H), 4.41 (t, 1H, J= 6.9 Hz), 3.5-3.0 (m, 17 H), 2.82-2.5 (m, 8H), 2.5-1.5 (m, 16H), 1.5-0.7 (m, 53 H).
13C NMR (75 MHz, CDC13):
δ = 174.10, 173.67, 173.23, 172.72, 172.55, 171.18, 171.10, 170.73, 170.61, 169.68, 167.77, 128.82, 126.42, 73.83, 58.57, 57.32, 55.99, 55.20, 54.74, 54.31, 50.08, 48.82, 48.28, 47.90, 44.70, 43.81, 40.74, 39.33, 39.24, 37.02, 35.84, 33.72, 33.07, 32.39, 31.72, 31.41, 30.25, 29.98, 29.74, 29.51, 25.05, 24.81, 24.73, 24.54, 24.31, 23.91, 23.78, 23.68, 21.86, 21.33, 21.25, 20.68, 19.76, 18.74, 18.24, 17.94, 17.79, 15.18, 10.03.
シクロスポリンAのグリシンエステルSPI001203(2.0g、1.59ミリモル)を、boc-L-リジン(1.31g、3.78ミリモル)およびEDC(0.75g、3.9ミリモル)と共に、窒素雰囲気下、室温で無水ジクロロメタン(25mL)に溶解した。boc-L-リジンを、冷えた硫化水素カリウム溶液(50mLの水に1g)で抽出してからさらに冷水(2×50mL)で抽出することによって、ジシクロロヘキシルアミン塩(50mLのエーテル中に2.0g)から調製した。boc-L-リジンを含有するエーテルを、硫酸ナトリウム(5g)を通して乾燥し、濾過、濃縮して、高真空下、1時間、室温で乾燥した。EDC、boc-L-リジンおよびシクロスポリンAのグリシンエステルの混合物に、いくつかのDMAPの結晶を加え、溶液を4時間、室温で攪拌し続けた。ジクロロメタン溶液をDIUF水(50mL)、5%重炭酸ナトリウム溶液(50mL)、およびDIUF水(50mL)で抽出した。硫酸ナトリウム(10g)を通して乾燥した後、ジクロロメタン溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。白色の残留発泡体(3.01g)を、シリカゲル(50g)を用い、ヘプタン/アセトン(2:1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製した。留分含有生成物を組み合わせ、減圧下で濃縮し、高真空下に乾燥した。精製した保護中間体(白色固体2.34g、収率92.8%)を、アルゴン雰囲気下のフラスコに入れ、これを氷水槽の中で冷却した。冷した無水の2M塩酸ジエチルエーテル(20mL)溶液を加え、溶液を8時間(5℃で)攪拌した。混合物をゆっくり、一晩かけて室温に暖めた。合計20時間攪拌した後、フラスコを再度氷水槽で30分間冷却した。生成物を濾過し、高真空下、1時間、室温で乾燥し、さらに50℃で4時間乾燥した。この実験から、白色の固体として、シクロスポリンAのN-(l-リジン)-グリシンエステル、二塩酸塩三水和物SPI0022(15.9g、収率73.9%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13, NMR data is for the free base):
δ = 8. 58 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J= 6 Hz), 7.80 (d, 1H, J= 6 Hz), 7.49 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 5.70-4.6 (m, 17 H), 4.41 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H, J= 17, 7.2 Hz), 3.67 (d, 1H, J= 17 Hz), 3.46 (s 3H), 3.4-2.8 (m, 16 H), 2.8-2.5 (m, 8H), 2.5-1.35 (m, 24H), 1.5-0.7 (m, 50 H).
13C NMR (75 MHz, CDC13, NMR data is for the free base):
δ = 175.23, 173.77, 173.34, 172.75, 172.63, 171.34, 171.22, 170.94, 170.84, 170.91, 169.89, 169.70, 128.74, 126.67, 74.41, 58.82, 57.43, 55.91, 55.21, 54.81, 54.42, 50.17, 48.89, 48.31, 47.98, 44.78, 41.92, 40.82, 40.69, 39.44, 39.32, 27.19, 35.91, 34.88, 33.71, 33.25, 33.12, 32.44, 31.83, 31.50, 30.38, 30.06, 29.81, 29.55, 25.14, 24.90, 24.52, 24.43, 24.00, 23.76, 21.93, 21.42, 21.29, 20.81, 19.84, 18.82, 18.32, 17.96, 17.86, 15.21, 10.10.
CHN分析:
Calculated for C70H128Cl2N14O15-3H2O : C 55.50, H 8.92, and N 12.74 ; found: C 58.28, H 8.98, and N 13.16.
HPLC分析:
99.60% purity ; r. t. = 14.763 min.; 80% acetonitrile/20% Tris base in DIUF water; 1 mL/min ; 60C; Synergi Hydro RP, 4u column (serial # 163383-7), 4.6x250 mm ; 20 ul; UV=210nm.
融点: 196.0-198 ℃ (uncorrected)
シクロスポリンAのグリシンエステル(SPI001203、7.50g、5.95ミリモル)を、boc-L-プロリン(2.56g、11.90ミリモル)およびEDC(2.28g、11.90ミリモル)と共に、アルゴン雰囲気下、室温で無水ジクロロメタン(50mL)に溶解した。EDC、boc-L-プロリンおよびシクロスポリンAのグリシンエステルの混合液に、DMAPの結晶数個を加え、溶液を3時間、室温で攪拌し続けた。ジクロロメタン溶液をDIUF水(50mL)および5%重炭酸ナトリウム溶液(2 x 50mL )で抽出した。硫酸ナトリウム(10g)上で乾燥した後、ジクロロメタン溶液を濾過し、減圧下に濃縮した。残った白色の泡沫(9.50g)を、シリカゲル(150g)を用いて、ヘプタン/アセトン(2:1、続いて1:1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製した。生成物含有分画を一つにまとめ、減圧下に濃縮し、高真空下で10分間、室温で乾燥した(白色固体7.94g、収率91.7%)。
1H NMR (300 MHz, CDC13):
δ = 14.20 (br s, 2H), 8.62 (d, 1 H, J= 10 Hz), 8.06 (d, 1H, J= 6.9 Hz), 7.61 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.48 (d, 1H, J= 9 Hz), 5.70-5.50 (m, 3H), 5.40-4.60 (m, 12H), 4.37 (m, 1H), 4.20 (d, 1H, J= 18 Hz), 3.97 (d, 1H, J= 18 Hz), 3.70 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.23-3.08 (m, 12H), 2.66 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.50-1.80 (m, 15H), 1.78-1.20 (m, 15H), 1.15-0.66 (m, 46H).
13C NMR (75 MHz, CDC13):
δ = 174.15, 173.49, 172.67, 172.59, 171.86, 171.20, 171.13, 171.02, 170.83, 169.68, 168.77, 167.55, 128.30, 127.10, 80.09, 75.58, 62.65, 59.35, 57.36, 55.53, 55.30, 54.78, 54.35, 53.60, 50.25, 50.09, 48.92, 48.18, 48.12, 44.62, 40.59, 40.02, 39.43, 39.30, 37.13, 35.88, 33.74, 33.07, 32.19, 32.01, 31.86, 31.50, 31.43, 30.43, 29.93, 29.72, 29.30, 29.16, 27.56, 26.04, 25.00, 24.86, 24.74, 24.39, 20.96, 19.81, 18.71, 18.26, 18.09, 17.85, 17.79, 15.09, 14.30, 10.00.
CHN分析:
Calculated for C69H122ClN13O14: C 59.48, H 8.83, and N 13. 07 ; found : C 59.84, H 9.02, and N 12.65.
HPLC分析:
99.59% purity; r. t. = 10.613 min.; 85% acetonitrile/15% Tris base in DIUF water; 1.2 mL/min; 60C; Synergi Hydro RP, 4u column (serial # 163383-7), 4.6x250 mm; 20 ul; UV= 210 nm.
融点: 197.0-199 ℃ (uncorrected)
バルプロ酸(2-プロピルペンタン酸)は、低分子量のカルボン酸誘導体で、抗痙攣薬として広く用いられており、てんかんの治療に有用である。さらに脳内で血管拡張活性を有し、偏頭痛を軽減する。バルプロ酸(2-プロピルペンタン酸)は、経口投与され、ヒトでのてんかん症状を抑え、また偏頭痛に伴う強い痛みを和らげる。
長い間てんかんの治療に用いられてきたにもかかわらず、バルプロ酸の正確な作用機序はまだ分かっていない。脳内のガンマ-アミノ酪酸(GABA)の濃度を上げることによって、その作用を発揮すると仮定されている。ガンマ-アミノ酪酸は、神経が互いの連絡に用いる化学物質、神経伝達物質である。
または、その薬学的に許容される塩を対象とする。式中のRはNH-AAまたはO-AAであり、AAはアミノ酸であって、アミン基またはヒドロキシル基のいずれかがバルプロ酸のカルボン酸基と反応する。
SPIC001、SPIC002およびSPIC003の合成は、1または2バッチで行った。実験章に記した試薬は、Fischer ScientificまたはMallinckrodtから購入した溶媒を除いて、Lancaster、Sigma-Aldrich、AcrosまたはBachemより、入手可能な最高純度のものを購入した。
(L-セリン-バルプロ酸エステル・塩酸塩)
2-プロピルペンタン酸(バルプロ酸、6.48g、44.93ミリモル)、N-カルボベンジルオキシ-L-セリンベンジルエステル(Z-Ser-OBzl、14.80g、44.93ミリモル)、EDC(8.61g、44.91ミリモル)およびDMAP(549mg、4.49ミリモル)の無水ジクロロメタン(50mL)混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で20時間攪拌した。20時間後、ジクロロメタンを水(3×50mL)で洗い、硫酸マグネシウム(5g)上で乾かして濾過し、減圧下で濃縮した。残った無色のオイル(20.87g)を、シリカゲル(150g、0.035乃至0.070mm、孔径6nm)を用い、ヘキサン類/酢酸エチル(3:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有分画を減圧下で濃縮し、重量が一定になるまで高真空下で乾燥したところ、実験から無色のオイルとして、保護L-セリン-バルプロ酸エステルSPIC00101(18.9g、収率92%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ = 7.96 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.35 (1OH, m), 5.14 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.51 (1H, m), 4.29 (2H, m), 2.29 (1H, m), 1.50-1.25 (4H, m), 1.25-1.10 (4H, m), 0.80 (6H, t, J= 6.6 Hz).
13C NMR (75 MHz, DMSO): δ = 174.88, 169.15, 155.85, 136.58, 135.45, 128.26, 128.18, 127.47, 127.71, 127.57, 66.32, 65.66, 62.47, 53.09, 44.20, 33.86, 33.79, 19.95, 13.85.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ = 8.73 (br s, 3H), 4.47 (dd, 1H, J= 12.9, 4.5 Hz), 4.31 (dd, 2H, J= 12.9, 3.6 Hz), 2.36 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 0.84 (t, 6H, J= 7 Hz).
13C NMR (75 MHz, DMSO): δ = 174.67, 168.19, 61.84, 51.16, 44.12, 33.76, 33.58, 20.07, 19.92, 13.97, 13.89.
HPLC分析:
98.49% purity; rt= 4.767 min; Luna C18 5u column (sn 167917-13); 4.6x250 mm; 254 nm; 33% ACN/66% DIUF water; 35 C; 20 ul inj. ; 1 ml/min ; 20 mg/mL sample size; sample dissolved in mobile phase.
CHN分析:
calc.: C 49.34, H 8.28, N 5.23 ; found: C 49.22, H 8.35, N 5.24.
融点: 159-160 ℃
(L-ヒドロキシプロリン-バルプロ酸エステル)
2-プロピルペンタン酸(バルプロ酸、4.32g、30ミリモル)、N-カルボベンジルオキシ-L-ヒドロキシプロリンベンジルエステル(Z-Hyp-OBzl、10.66g、30ミリモル)1、EDC(5.74g、30ミリモル)およびDMAP(366mg、3ミリモル)の無水ジクロロメタン(30mL)混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で20時間攪拌した。20時間後、ジクロロメタンを水(3×30mL)で洗い、硫酸マグネシウム(5g)上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残った無色のオイルSPIC00201(11.95g、24.7ミリモル、収率82.4%)は、精製せずにそのまま使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.29 (10H, m), 5.28-5.00 (5H, m), 4.55 (1/2H, t, J= 8 Hz), 4.46 (1/2H, t, J= 8 Hz), 3.80-3.60 (2H, m), 2.43-2.16 (3H, m), 1.60-1.45 (2H, m), 1.40-1.32 (2H, m), 1.28-1.20 (4H, m), 0.86 (6H, m).
13C NMR (75 MHz, DMSO) : δ = 174.74, 171.40, 171.05, 153.79, 153.31, 136.34, 136.20, 135.57, 135.38, 128.24, 128.13, 127.95, 127.87, 127.67, 127.52, 127.28, 127.10, 72.29, 71.53, 66.34, 66.10, 57.66, 57.19, 52.27, 51.89, 44.13, 40.33, 35.78, 34.79, 34.04, 33.92, 33.35, 20.00, 19.91, 13.79, 13.73.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ = 12.40 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.11 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 3.59 (m, 1H), 3.34 (br d, 1H, J= 10.5 Hz), 2.50-2.22 (m, 3H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 4H), 0.88 (t, 6H, J= 7.2 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ = 175.99, 173.35, 71.83, 59.56, 49.77, 45.08, 36.19, 34.51, 20.87, 14.31.
HPLC分析:
99.20% purity ; r. t. = 7.228 min.; 70% DIUF water/30% acetonitrile; 1 mL/min; 36.8C ; Luna C18, 5u column (serial # 167917-13), 4.6x250 mm; 22 ul injection; sample dissolved in mobile phase.
CHN分析:
calc.: C 60.68, H 9.01, N 5.44 ; found: C 60.58, H 9.12, N 5.48.
融点: 179.0-180.0 ℃
(L-スレオニン-バルプロ酸エステル・塩酸塩)
2-プロピルペンタン酸(バルプロ酸、4.32g、30ミリモル)、N-カルボベンジルオキシ-L-スレオニンベンジルエステル(Z-Thr-OBzl、10.30g、30ミリモル)、EDC(5.74g、30ミリモル)およびDMAP(366mg、3.0ミリモル)の無水ジクロロメタン(30mL)混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で20時間攪拌した。20時間後、ジクロロメタンを水(3×30mL)で洗い、硫酸マグネシウム(5g)上で乾かして濾過し、減圧下で濃縮した。残った無色のオイル(13.44g)を、シリカゲル(100g、0.035乃至0.070mm、孔径6nm)を用い、ヘキサン類/酢酸エチル(4:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有分画を減圧下で濃縮し、重量が一定になるまで高真空下で乾燥したところ、実験から無色のオイルとして保護L-スレオニン-バルプロ酸エステルSPIC00301(12.65g、収率89.8%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.05 (11H, m), 5.45 (1H, m), 5.17-5.02 (4H, m), 4.53 (1H, d, J= 9.6 Hz), 2.24 (1H, m), 1.58-1.40 (2H, m), 1.40-1.15 (9H, m), 0.86 (6H, m).
13C NMR (75 MHz, DMSO): δ = 174.24, 169.29, 156.48, 136.61, 135.34, 128.26, 128.20, 127.74, 127.67, 127.58, 69.04, 66.33, 65.78, 57.62, 44.50, 33.89, 33.80, 20.03, 19.91, 16.40, 13.87.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ = 8.71 (br s, 3H), 5.28 (m, 1H), 4.16 (d, 1H, J= 2.7Hz), 2.33 (m, 1H), 1.56-1.40 (m, 2 H), 1.37-1.27 (m, 5H), 1.21-1.13 (m, 4H), 0.84 (t, 6H, J= 6.6 Hz).
13C NMR (75 MHz, DMSO): δ = 173.97, 168.19, 67.69, 55.42, 44.43, 33.95, 33.78, 20.07, 19.95, 16.54, 13.94.
HPLC分析:
98.88% purity; r. t. = 4.864 min.; 70% DIUF water/30% acetonitrile ; 1 mL/min; 40C; Luna C18, 5u column (serial # 211739-42), 4.6x250 mm; 20 ul injection; sample dissolved in mobile phase.
CHN分析:
calc.: C 51.15, H 8.59, N 4.97 ; found: C 51.29, H 8.59, N 4.98.
融点: 144 ℃
さらに、プロドラッグは、容易に購入できる市販試薬を用いて、高い収率で容易に合成される。
フィブリン酸誘導体は、高トリグリセリド、低HDL(高密度リポタンパク質または「善玉」コレステロール)、および高コレステロールを症状とする、哺乳動物での高脂血症の治療に有用な高脂血症治療薬である。フィブリン酸誘導体はまた、LDL(低密度リポタンパク質、または「悪玉」コレステロール)を減らすことにも有用である。フィブリン酸類縁体の一般構造を以下に示すが、ここではXは各種の混合脂肪族および芳香族官能基である。この式に含まれる具体的な誘導体は、クロフィブリン酸、フェノフィブリン酸、シプロフィブレートおよびゲムフィブロジル等である。
臨床実務に見られるフィブリン酸誘導体の作用機序は、トランスジェニックマウスによってin vivoで、そしてペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体アルファ(PPAR-アルファ)の活性化により、ヒト肝細胞培養においてin vitroで説明されている。この機序を通して、フィブリン酸誘導体は、リポタンパク質リパーゼを活性化すると同時にアポタンパク質C-III(リポタンパク質リパーゼ活性のインヒビター)の産生を減らすことによって、脂質分解を増やし、血漿からトリグリセリドに富んだ粒子を排除する。
(式中のxは上記定義の通りであり)
または、その薬学的に許容される塩を対象とし、式中のRはNH-AAまたはO-AAであり、AAはアミノ酸であって、このアミノ酸中のアミン基またはヒドロキシル基のいずれかをフィブリン酸誘導体のカルボン酸基と反応させる。
フィブリン酸誘導体のL-スレオニン、L-ヒドロキシプロリンおよびL-セリンエステルの合成手順は、合成の順番の章に概要を示すが、これは例示的なものである。完全な手順および分析データは実験章に示す。一般的には、フェノフィブリン酸(100gバッチ)を、4-クロロ-4’-ヒドロキシベンゾフェノンから、文献の手順に従って調製した。フェノフィブリン酸を、カップリング剤としてEDCおよび触媒量のDMAPを用いて、N-Boc保護アミノ酸(L-セリン、L-スレオニンおよびL-ヒドロキシプロリン)のt-ブチルエステルとカップリングした。保護基は、低温(5℃、3乃至6日間)で、塩酸の酢酸溶液(1M)とジクロロメタンの混合液を用いて取り外した。フェノフィブリン酸のアミノ酸エステルは、酢酸エチルからの結晶化により精製し、高真空下で乾燥した。
フィブリン酸のL-セリン、L-スレオニンおよびL-ヒドロキシプロリンエステルの合成:a)Boc-Ser-OtBu、EDC、DMAP、CH2Cl2;b) Boc-Thr-OtBu、EDC、DMAP、CH2Cl2;c)Boc-Hyp-OtBu、EDC、DMAP、CH2Cl2;d) HCl、AcOH、CH2Cl2
SPIB00201、SPIB00202およびSPIB00203の合成は、1または2バッチで行った。実験章に記した試薬は、Fischer ScientificまたはMallinckrodtから購入した溶媒を除いて、Lancaster、Sigma-Aldrich、AcrosまたはBachemより、入手可能な最高純度のものを購入した。
4-クロロ-4’-ヒドロキシベンゾフェノン(116g、0.500mole)および水酸化ナトリウム(120g、3.00mole)のアセトン(1L)混合液を加熱して、2時間還流した。加熱を止め、熱源を取り外した。クロロホルム(179g、1.50mole)のアセトン(300mL)溶液を、滴下して加えた。反応混合液を一晩、加熱せずに攪拌した。混合液を加熱しながら8時間還流し、次に室温まで冷やした。濾過して沈殿を取り除き、アセトン(100mL)で洗った。濾過液を減圧下に濃縮して、茶色のオイルを得た。水(200mL)を茶色のオイルに加え、1Nの塩酸で(pH=1まで)酸性化した。形成した沈殿を濾過し、高真空下に乾燥した。残った黄色の固体(268g)を4バッチに分けてトルエン(それぞれ400mLトルエン)から再結晶化した。濾過して高真空下に乾燥したところ、実験から淡黄色の固体として、フェノフィブリン酸(116g、収率73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.22 (1H, s, br), 7.72 (4H, d, J= 8.4 Hz), 7.61 (2H, d, J= 7.8 Hz), 6.93 (2H, d, J= 7.8 Hz), 1.60 (6H, s).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ = 192.96, 174.18, 159.35, 136.84, 136.12, 131.67, 131.02, 129.12, 128.43, 116.91, 78.87, 25.13.
氷水槽内で冷却したフェノフィブリン酸(11.6g、36.3ミリモル)、N-カルボベンジルオキシ-L-セリンt-ブチルエステル(Boc-Ser-OtBu、8.62g、33.0ミリモル)、EDC(7.59g、39.6ミリモル)およびDMAP(484mg、3.96ミリモル)の混合液に、無水ジクロロメタン(150mL)を滴下して加えた。添加終了後、氷水槽を取り除き、反応混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で20時間攪拌した。20時間後、追加のジクロロメタン(200mL)を加え、溶液を水(2×200mL)およびブライン(200mL)で洗った。硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過した後、溶液を減圧下に濃縮した。残った黄色のオイル(21.2g)を、シリカゲル(400g、0.035乃至0.070mm、6nm孔径)を用い、ヘプタン/酢酸エチル(3:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有分画を減圧下で濃縮し、重量が一定になるまで高真空下で乾燥したところ、実験から淡黄色のオイルとして、保護L-セリン-フェノフィブリン酸エステルSPIB0020101(16.2g、収率87%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.75 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.72 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.45 (2H, d, J= 8.7 Hz), 6.86 (2H, d, J= 8.7 Hz), 5.04 (1H, d, J= 6.9 Hz), 4.55-4.42 (3H, m), 1.66 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.39 (9H, s).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ = 193.92, 172.99, 168.07, 159.24, 154.87, 138.24, 136.19, 131.94, 131.06, 130.40, 128.41, 117.26, 82.88, 80.13, 79.24, 65.44, 53.44, 28.27, 27.92, 25.70, 25.30.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 14.12 (1H, s, br), 8.77 (3H, s, br), 7.72 (4H, m), 7.62 (2H, d, J= 8.4 Hz), 6.92 (2H, d, J= 9.0 Hz), 4.62 (1H, dd, J= 12.0, 4.2 Hz), 4.50 (1H, dd, J= 12.0, 2.4 Hz), 4.41 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.63 (3H, s).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ = 193.06, 171.70, 168.06, 158.72, 136.93, 136.06, 131.73, 131.09, 129.62, 128.49, 117.64, 79.02, 62.99, 51.11, 25.04, 24.94.
HPLC分析:
100% purity; r.t. = 4.361 min.; 55% TFA (0.1%), 45% ACN; 1 mL/min; 32.3 C, Luna C18, serial # 167917-13; 20 ul inj. , NB275-49.
CHN分析:
calc. : C 54.31, H 4.79, N 3.17 ; found: C 54.37, H 4.78, N 3.12.
融点: 151 ℃ (dec. )
氷水槽内で冷却したフェノフィブリン酸(25.5g、79.9ミリモル)、N-カルボベンジルオキシ-L-スレオニンt-ブチルエステル(Boc-Thr-OtBu、20.0g、72.6ミリモル、文献の方法により調製、EDC(16.7g、87.1ミリモル)およびDMAP(1.06g、8.71ミリモル)の混合液に、無水ジクロロメタン(200mL)を滴下して加えた。添加終了後、氷水槽を取り除き、反応混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で20時間攪拌した。20時間後、追加のEDC(1.39g、7.26ミリモル)を加え、実験液を、週末にかけて室温、アルゴン雰囲気下で攪拌し続けた。4日後、追加のジクロロメタン(300mL)を加え、溶液を水(300mL)およびブライン(300mL)で洗った。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、溶液を減圧下に乾燥した。残った黄色のオイル(53.5g)を、シリカゲル(500g、0.035乃至0.070mm、6nm孔径)を用い、ヘプタン/酢酸エチル(3:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有分画を減圧下で濃縮し、重量が一定になるまで高真空下で乾燥したところ、実験から白色の泡沫として、保護L-スレオニン-フェノフィブリン酸エステルSPIB0020201(34.1g、収率82%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.74 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J= 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J= 8.4 Hz), 5.47 (1H, m), 4.98 (1H, d, J= 9.9 Hz), 4,31 (1H, d, J= 9.9 Hz), 1.65 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.22 (3H, d, J= 6.3 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ = 193.94, 172.14, 168.70, 159.26, 155.62, 138.28, 136.18, 131.90, 131.08, 130.37, 128.43, 117.40, 82.70, 80.17, 79.38, 72.02, 57.46, 28.30, 27.99, 26.44, 24.79, 16.90.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 14.10 (1H, s, br), 8.84 (3H, s, br), 7.73 (4H, m), 7.63 (2H, d, J= 8.1 Hz), 6.89 (2H, d, J= 8.7 Hz), 5.44 (1H, m), 4.31 (1H, s), 1.64 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.38 (3H, d, J= 6.3 Hz).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ = 193.04, 171.00, 168.13, 158.76, 136.90, 136.08, 131.70, 131.06, 129.49, 128.48, 117.41, 78.99, 69.40, 55.21, 25.59, 24.22, 16.06.
HPLC分析:
98.59% purity; r.t. = 4.687 min.; 55% TFA (0.1%), 45% ACN ; 1 mL/min ; 32.3 C, Luna C18, serial # 167917-13; 20 ul inj., NB275-49, DAD1 B, Sig=210.4, Ref=550,100.
CHN分析:
calc.: C 55.27, H 5.08, N 3.07 ; found: C 54.98, H 5.13, N 3.03.
融点: 160.5 ℃ (dec. )
氷水槽内で冷却したフェノフィブリン酸(24.9g、78.1ミリモル)、N-カルボベンジルオキシ-L-ヒドロキシプロリンt-ブチルエステル(Boc-Hyp-OtBu、20.4g、71.0ミリモル、文献の手順に従って調製、EDC(16.3g、85.2ミリモル)およびDMAP(1.04g、8.52ミリモル)の混合液に、無水ジクロロメタン(200mL)を滴下して加えた。添加終了後、氷水槽を取り除き、反応混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で20時間攪拌した。20時間後、追加のEDC(1.63g、8.52ミリモル)を加え、実験液を、週末にかけて室温、アルゴン雰囲気下で攪拌し続けた。4日後、溶液を水(200mL)およびブライン(200mL)で洗った。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、溶液を減圧下に乾燥した。残った黄色のオイル(49.4g)を、シリカゲル(500g、0.035乃至0.070mm、6nm孔径)を用い、ヘプタン/酢酸エチル(2:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有分画を減圧下で濃縮し、重量が一定になるまで高真空下で乾燥したところ、実験から無色のオイルとして、保護L-ヒドロキシプロリン-フェノフィブリン酸エステルSPIB0020301(26.4g、収率63%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.76 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.73 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.46 (2H, d, J= 8.1 Hz), 6.84 (2H, d, J= 8.1 Hz), 5.32 (1H, m), 4.13 (0.38H, t, J= 7.8 Hz), 4.00 (0.62H, t, J= 7.8 Hz), 3.67 (1.62H, m), 3.46 (0.38H, d, J=12.6 Hz), 2.29 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.68 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.44-1.38 (18H, m).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ = 193.88, 172.98, 171.14, 159.25, 153.48, 138.23, 136.16, 131.99, 131.08, 130.36, 128.44, 117.03, 116.91, 81.48, 80.32, 80.20, 79.19, 74.03, 73.26, 58.23, 51.88, 51.58, 36.33, 35.31, 31.92, 28.29, 28.00, 25.89, 24.95.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 14.07 (1H, s, br), 10.75 (1H, s, br), 9.40 (1H, s, br), 7.71 (4H, d, J= 8.1 Hz), 7.60 (2H, d, J= 8.1 Hz), 6.96 (2H, d, J= 8.1 Hz), 5.42 (1H, m), 4.24 (1H, t, J= 9.0 Hz), 3.61 (1H, dd, J= 13.2, 4.2 Hz), 3.28 (1H, d, J= 13.2 Hz), 2.35 (2H, m), 1.66 (3H, s), 1.64 (3H, s).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ = 193.00, 171.52, 169.14, 158.81, 136.87, 136.09, 131.81, 131.05, 129.48, 128.46, 117.28, 78.99, 73.79, 57.54, 50.23, 34.13, 25.69, 24.49.
HPLC分析:
100% purity ; r.t. = 8.369 min.; 60% DIUF water (0.1% TFA)/40% acetonitrile; 1 mL/min; 36.4 C; Luna C18, 5u column (serial # 191070-3), 4.6x250 mm; 20 ul injection; DAD1 A, Sig = 210.4, Ref= 550,100.
HPLC-MS (ESI): calculated: M+= 431 ; found M+H= 432.3
融点: 187.5 ℃ (dec.)
ラットを、ゼロ時の血中トリグリセリドレベルについて調べた。次にラットを、30%ショ糖水のような高糖含有食で1週間飼育した。その後、1週目の終わりに、ラットのトリグリセリドを調べ、正常食に戻した。7日目乃至14日目まで、ラットに試験薬およびコントロール薬を投与した。14日目に、再度、ラット血液中のトリグリセリドを調べた。
試験物質:フェノフィブリン酸のL-セリンエステル
ビヒクル:1%Tween 80のミリQ水溶液
上記の結果より、高い水溶性のセリンエステルは、効果的に機能していると結論できる。
であり、式中のRoは上記定義した側鎖アミノ酸である。
Claims (563)
- ヒドロキシ、アミノ、カルボキシまたは前記カルボキシ基のアシル化誘導体からなる群より選択される官能基を有する薬剤の、少なくとも2つの治療特性を増強するための方法であって、前記改良治療特性が以下のものからなる群より選択される:
(a)改善した味覚または香り
(b)望ましいオクタノール/水分配係数
(c)改善した安定性
(d)高められた血液−脳関門通過性
(e)肝臓での初回通過効果の排除
(f)肝臓内循環の減少
(g)非経口製剤の無痛注射
(h)改善したバイオアベイラビリティ
(i)改善した吸収率変化
(j)軽減した副作用
(k)用量比例性
(l)作用部位でのプロドラッグの選択的加水分解
(m)制御された放出特性
(n)標的を定めた薬剤送達
(o)毒性の低下
(p)投与量の減少
(q)代謝経路の変更による作用部位に送達する薬剤の増加
(r)水溶液への溶解性の増加、および
(s)増強した効力
前記方法であった、(a)前記薬剤をアミノ酸と、前記薬剤と前記アミノ酸の間に共有結合を形成するのに効果的な条件下で反応させること、および(b)(a)の生成物を、それを必用とする患者に投与することを含む前記方法。 - 前記アミノ酸は天然のアミノ酸である請求項1に記載の方法。
- 前記アミノ酸はα-L-アミノ酸である請求項1に記載の方法。
- 前記アミノ酸はLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである請求項1に記載の方法。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項1に記載の方法。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項5に記載の方法。
- AAがLysである、請求項6に記載の方法。
- 前記薬剤はシクロスポリン、ロピナビル、リトナビル、セフジニル、ジロートン、ネルフィナビル、フラボキサート、カンデサルテン(Candesarten)、プロポフォール、ニソルジピン、アムロジピン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、フォシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、クロモリン、アモキシリン、セフロキシム、セフタジジム、セフポドキシム、アトバコン、ガンシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、アシクロビル、ナイアシン、ベキサロテン、プロポキシフェン、サルサレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ナドロール、バルサルタン、メチルフェニデート、サルファ剤、スルファサラジン、メチルプレドニソロン、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、ミグリトール、メフロキン、カパシタビン(Capacitabine)、ダナゾール、エプロサルタン、ジバルプロックス、フェノフィブレート、ギャバペンチン、オメプラゾール、ランソプラゾール、メゲストロール、メトホルミン、タザロテン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アスピリン、オルメサルタン、シロリムス、タクロリムス、クロピドグレル、アムホテリシン、テノフォビル、ウノプロストン、フルベストラント、セフジトレン、エファビレンツ、エプレレノン、トレプロスチニルまたはアデホビルである、請求項1に記載の方法。
- AAが天然のα-L-アミノ酸である、請求項9に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項9に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジンまたはオルニチンである、請求項9に記載の化合物。
- AAがLysまたはオルニチンである、請求項9に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項9乃至14のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- シクロスポリン治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項9乃至14のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- シクロスポリンの用量比例性を高める方法であって、シクロスポリン分子の1位のMeBmt部分のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項18に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項18に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項18に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項18に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項18に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項18乃至23のいずれかに記載の化合物またはそのための薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- ロピナビル治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項18乃至23のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- ロピナビルの水溶液中での溶解性を高める方法であって、ロピナビル分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のロピナビルのバイオアベイラビリティを高める方法であって、ロピナビル分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- 哺乳動物のAIDSを治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の請求項18乃至23のいずれかに記載の化合物を、HIVプロテアーゼを阻害するのに投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1がL-α-天然アミノ酸である、請求項29に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がSer、Thr、Tyrまたはヒドロキシプロリンである、請求項29に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンであるか、あるいはAA1がThr、ヒドロキシプロリンもしくはセリンである、請求項29に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項29に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項29に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項29乃至34のいずれかに記載の化合物またはそのための薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- セフジニル治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項29乃至34のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- セフジニルの水溶液中での溶解性を高める方法であって、セフジニル分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下でに反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のセフジニルのバイオアベイラビリティを高める方法であって、セフジニル分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- 病原性微生物を原因とする哺乳動物の感染症を治療する方法であって、治療を必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の請求項29乃至34のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- AAがL-α-天然アミノ酸である、請求項40に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項40に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項40に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項40に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項40に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項40乃至45のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- ジロートン治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項40乃至45のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- ジロートンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、ジロートン分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 哺乳動物の喘息を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の請求項40乃至45のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- AAがL-α-天然アミノ酸である、請求項50に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項50に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項50に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項50に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項50に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項50乃至55のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- ネルフィナビル治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項50乃至55のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- ネルフィナビルの水溶液中での溶解性を高める方法であって、ネルフィナビル分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のネルフィナビルのバイオアベイラビリティを高める方法であって、ネルフィナビル分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- HIVを原因とする哺乳動物のAIDSを治療する方法であって、そのような治療を必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の請求項50乃至55のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が独立の天然L-α-アミノ酸である、請求項61に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarもしくはDcyであるか、あるいはAA1がThr、Ser、Tyrまたはヒドロキシプロリンである、請求項61に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンであり、AA1がThr、Serまたはヒドロキシプロリンである、請求項61に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項61に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項61に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項61乃至66のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- フラボキサート治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項61乃至66のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- フラボキサートの水溶液中での溶解性を高める方法であって、フラボキサート分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のフラボキサートのバイオアベイラビリティを高める方法であって、フラボキサート分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- 哺乳動物における泌尿器痙攣を治療する方法であって、治療を必要とする前記哺乳動物に、薬学的に有効な請求項61乃至66のいずれかに記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- AA1がSer、Tyr またはヒドロキシプロリンである、請求項72に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項72に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンであるか、あるいはAA1がセリン、スレオニンまたはヒドロキシプロリンである、請求項72に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項72に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項72に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項72乃至77のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- カンデサルタン治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項72乃至77のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- カンデサルタンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、カンデサルタン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のフラボキサートのバイオアベイラビリティを高める方法であって、フラボキサート分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- 哺乳動物の高血圧を治療する方法であって、その治療を必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の請求項72乃至77のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-アミノ酸である、請求項83に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項83に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項83に記載の化合物。
- AAがLys、Gly、またはプロリンである、請求項83に記載の化合物。
- AAがプロリンである、請求項83に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項83乃至88のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- プロポフォール治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項83乃至88のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- プロポフォールの水溶液中でのより長い麻酔作用を持つ安全プロフィールを高める方法であって、プロポフォール分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のプロポフォールのバイオアベイラビリティを高める方法であって、プロポフォール分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- 患者に中枢神経系麻酔を提供する方法であって、麻酔を必要とする患者に、治療有効量の請求項83乃至88のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- AA、AA1、AA2およびAA3が独立に天然のL-α-アミノ酸である、請求項94に記載の化合物。
- AA1、AA2およびAA3が独立に、Lys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyの残基であり、AAがSer、Thr、ヒドロキシプロリンまたはTyrである、請求項94に記載の化合物。
- AA1、AA2およびAA3が独立に、プロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンの残基である、請求項94に記載の化合物。
- AA、AA1、AA2およびAA3が独立に、セリンまたはヒドロキシプロリンのアミノ酸残基である、請求項94に記載の化合物。
- AA、AA1、AA2およびAA3が独立に、ヒドロキシプロリンのアミノ酸残基である、請求項94に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項94乃至99のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- カルシウムチャネル遮断薬治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項94乃至100のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- アムロジピンまたはニソルジピンからなる群から選択されるカルシウムチャネル遮断薬の水溶液中での溶解性を高める方法であって、カルシウムチャネル遮断薬分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時の、アムロジピンまたはニソリジピンからなる群から選択されるカルシウムチャネル遮断薬のバイオアベイラビリティを高める方法であって、カルシウムチャネル遮断薬分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- 哺乳動物の高血圧を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項94乃至100のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項105に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がTyr、Ser、Thrまたはヒドロキシプロリンである、請求項105に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項105に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項105に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項105に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項105乃至109のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- オキサシンおよびシプロフロキサンシンが有毒な治療である微生物による感染症に罹っている患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項105乃至109のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- カルボキシ基またはアシル化基を有するキノロン系構成物質の水溶液中での溶解性を高める方法であって、キノロン系抗生物質分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時の、カルボキシル基またはアシル化基を有するキノロン系抗生物質のバイオアベイラビリティを高める方法であって、キノロン系抗生物質分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- ロキサシンおよびシプロフロキサシンが有毒である病原性微生物が原因の哺乳動物の感染症を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の、キノロン抗生物質化合物の各種製剤を用いた請求項105乃至109のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が独立に天然のL-α-アミノ酸である、請求項116に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がヒドロキシプロリン、TyrまたはSerまたはThrである請求項116に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンであるか、あるいはAA1がセリン、ヒドロキシプロリンまたはThrである請求項116に記載の化合物。
- AAまたはAA1が独立にセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項116に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項116に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項116乃至121のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 高血圧患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項116乃至121のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- カルボキシ基またはアシル化基を有するaceインヒビターの水溶液中での溶解性を高める方法であって、aceインヒビター分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時の、カルボキシ基またはアシル化基を有するaceインヒビターのバイオアベイラビリティを高める方法であって、aceインヒビター分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項126に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項126に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項126に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項126に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項126に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項126乃至131のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- クロモリンナトリウム治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項126乃至131のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- クロモリンナトリウムの水溶液中での溶解性を高める方法であって、クロモリンナトリウム分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを高める方法であって、クロモリンナトリウム分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が独立に天然のL-α-アミノ酸である、請求項136に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がSer、Thr、Tyrまたはヒドロキシプロリンである、請求項136に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項136に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項136に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項136に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項136乃至141のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- アモキシリン、セフロキシム、セフタジジムおよびセフポドキシムが有毒である微生物に感染した患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項136乃至141のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- カルボン酸官能性を有するセファロスポリン系抗生物質の水溶液中での溶解性を高める方法であって、セファロスポリン系抗生物質分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者へ投与した時のカルボン酸官能性を有するセファロスポリン系抗生物質のバイオアベイラビリティを高める方法であって、セファロスポリン系抗生物質分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項146に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項146に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項146に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項146に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項146に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項146乃至151のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- プラスモディウム寄生虫を原因とした哺乳動物のマラリアを治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項146乃至151のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- アトバコンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、アトバコン分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のアトバコンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、アトバコン分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項156に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるが、ただし薬剤がアシクロビルの場合にはAAはAlaまたはGlyでない、請求項156に記載の化合物。
- AAがプロリン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項156に記載の化合物。
- AAがLysまたはプロリンである、請求項156に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項156に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項156乃至161のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- ヒトサイトメガロウイルスに感染した患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項156乃至161のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- OH官能性を有するヌクレオシド類似体の水溶液中での溶解性を高める方法であって、ヌクレオシド類似体分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者へ投与した時の、中にoct基を有するヌクレオシド類似体のバイオアベイラビリティを高める方法であって、ヌクレオシド類似体分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が独立に天然のL-α-アミノ酸である、請求項166に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がTyr、Thr、Serまたはヒドロキシプロリンである、請求項166に記載の化合物。
- AAがアラニン、プロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニンまたはヒドロキシプロリンである請求項166に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである請求項166に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである請求項166に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項166乃至171のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 哺乳動物体内の脂質濃度を下げる方法であって、前記患者に治療有効量の請求項166乃至171のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- ナイアシンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、ナイアシン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者へ投与した時のナイアシンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、ナイアシン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸であることを特徴とする請求項176に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1は、Tyr、Ser、Thrまたはヒドロキシプロリンである、請求項176に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項176に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項176に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項176に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項176乃至181のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- レチノイドX受容体の活性化が必要な患者の皮膚状態を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項176乃至181のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- ベキサロテンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、ベキサロテン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者へ投与した時のベキサロテンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、ベキサロテン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項186に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項186に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項186に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項186に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項186乃至190のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 哺乳動物の疼痛を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項186乃至190のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- プロポキシフェンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、プロポキシレン分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者へ投与した時のプロポキシフェンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、プロポキシフェン分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が独立に天然のL-α-アミノ酸である、請求項195に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がTyr、Ser、Thrまたはヒドロキシプロリンである、請求項195に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項195に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項195に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項195に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項195乃至200のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 患者の炎症を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項195乃至200のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- サルサレートの水溶液中での溶解性を高める方法であって、サルサレート分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者へ投与した時のサルサレートのバイオアベイラビリティを高める方法であって、サルサレート分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項205に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項205に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項205に記載の化合物。
- AAがLysまたはプロリンである、請求項205に記載の化合物。
- AAがプロリンである、請求項205に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項205乃至209のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 疼痛があるか、または発熱している患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項205乃至209のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- アセトアミノフェンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、アセトアミノフェン分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者へ投与した時のアセトアミノフェンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、アセトアミノフェン分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項215に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がThr、Ser、Tyrまたはヒドロキシプロリンである、請求項215に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項215に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項215に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項215に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項215乃至220のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 患者の疼痛、発熱または炎症を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項215乃至220のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- イブプロフェンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、イブプロフェン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者へ投与した時のイブプロフェンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、イブプロフェン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- イブプロフェンの胃刺激性を軽減する方法であって、イブプロフェン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、および生成物をそれを必要とする患者に投与すること、前記生成物が生ずる胃刺激性はイブプロフェンに比べ小さくなることを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項226に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がTyr、Ser、Thrまたはヒドロキシプロリンである、請求項226に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項226に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項226に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項226に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項226乃至231のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- スタチン薬剤治療を必要とする患者をそのように治療することが必要な哺乳動物においてコレステロール濃度を下げる方法であって、前記患者に治療有効量の請求項226乃至231のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項234に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項234に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項234に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項234に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項234に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項234乃至239のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 狭心症および高血圧からなる群より選択される状態にある患者を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項234乃至239のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項242に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がSer、Thr、Tyrまたはヒドロキシプロリンである、請求項242に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項242に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項242に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項242に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項242乃至247のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 高血圧患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項242乃至247のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- バルサルタンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、バルサルタン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のバルサルタンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、バルサルタン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項252に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がTyr、Ser、Thrまたはヒドロキシプロリンである、請求項252に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項252に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項252に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項252に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項252乃至257のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 注意力欠陥障害および発作性睡眠の患者を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項252乃至257のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- メチルフェニデートの水溶液中での溶解性を高める方法であって、メチルフェニデート分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のメチルフェニデートのバイオアベイラビリティを高める方法であって、メチルフェニデート分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項262に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項262に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項262に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項262に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項262に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項262乃至267のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 組織損傷、感染症、アレルギーまたは自己免疫疾患から生じる炎症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする前記患者に、治療有効量の請求項262乃至267のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- メチルプレドニゾロンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、メチルプレドニゾロン分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のメチルプレドニゾロンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、メチルプレドニゾロン分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項272に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項272に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項272に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項272に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項272に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項272乃至277のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 患者を避妊する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項272乃至277のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- メドロキシプロゲステロンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、メドロキシプロゲステロン分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のメドロキシプロゲステロンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、メドロキシプロゲステロン分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAがα-アミノ酸である、請求項282に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項282に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項282に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項282に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項282に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項282乃至287のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- エストラムスチン治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項282乃至287のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- エストラムスチンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、エストラムスチン分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項291に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項291に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項291に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項291に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項291に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項291乃至296のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 患者のII型糖尿病を治療する方法であって、その治療を必要とする前記患者に、治療有効量の請求項291乃至296のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- ミグリトールの水溶液中での溶解性を高める方法であって、ミグリトール分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のミグリトールのバイオアベイラビリティを高める方法であって、ミグリトール分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項301に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項301に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項301に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項301に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項301に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項301乃至306のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 患者のマラリアを治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項301乃至306のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- メフロキンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、メフロキン分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のメフロキンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、メフロキン分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項311に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項311に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項311に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項311に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項311に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項311乃至315のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 子宮内膜症患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項311乃至315のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- ダナゾールの水溶液中での溶解性を高める方法であって、ダナゾール分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のダナゾールのバイオアベイラビリティを高める方法であって、ダナゾール分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項321に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がTyr、Ser、Thrまたはヒドロキシプロリンである、請求項321に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項321に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項321に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項321に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項321乃至326のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- エプロサルタン治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項321乃至326のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- エプロサルタンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、エプロサルタン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のエプロサルタンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、エプロサルタン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項331に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がThr、Ser、Tyrまたはヒドロキシプロリンである、請求項331に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項331に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項331に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項331に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項331乃至336のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- てんかん患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項331乃至336のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- ジバルプロックスの水溶液中での溶解性を高める方法であって、ジバルプロックス分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のジバルプロックスのバイオアベイラビリティを高める方法であって、ジバルプロックス分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項341に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がThr、Ser、Tyrまたはヒドロキシプロリンである、請求項341に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項341に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項341に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項341に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項341乃至346のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- フェノフィブレート治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項341乃至346のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- フェノフィブレートの水溶液中での溶解性を高める方法であって、フェノフィブレート分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のフェノフィブレートのバイオアベイラビリティを高める方法であって、フェノフィブレート分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項351に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がThr、Ser、Tyrまたはヒドロキシプロリンである、請求項351に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項351に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項351に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンまたはチロシンである、請求項351に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項351乃至356のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- ギャバペンチン治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項351乃至356のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- ギャバペンチンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、ギャバペンチン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のギャバペンチンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、ギャバペンチン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項361に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項361に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項361に記載の化合物。
- AAがセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項361に記載の化合物。
- AAがヒドロキシプロリンである、請求項361に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項361乃至366のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 患者の胃酸過多症を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項361乃至366のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- プロトンポンプインヒビターの水溶液中での溶解性を高める方法であって、プロトンポンプインヒビター分子のアミン官能性をアミノ酸のカルボン酸部分と、アミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のプロトンポンプインヒビターンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、プロトンポンプインヒビター分子のアミン官能性をアミノ酸のカルボン酸部分と、アミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項371に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項371に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項371に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項371に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項371に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項371乃至376のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- メゲストール治療を必要とする患者の拒食症を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項371乃至376のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- メゲストロールの水溶液中での溶解性を高める方法であって、メゲストロール分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のメゲストロールのバイオアベイラビリティを高める方法であって、メゲストロール分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項381に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項381に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項381に記載の化合物。
- AAがセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項381に記載の化合物。
- AAがヒドロキシプロリンである、請求項381に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項381乃至386のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 患者の高血糖を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項381乃至386のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- メトホルミンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、メトホルミン分子のアミン官能性をアミノ酸のカルボン酸部分と、アミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のメトホルミンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、メトホルミン分子のアミン官能性をアミノ酸のカルボン酸部分と、アミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項391に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がTyr、Ser、Thrまたはヒドロキシプロリンである、請求項391に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項391に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項391に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項391に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項391乃至396のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 患者の乾癬および座瘡を治療する方法であって、それらを罹った患者に、治療有効量の請求項391乃至396のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- タザロテンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、タザロテン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のタザロテンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、タザロテン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項397に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項401に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項401に記載の化合物。
- AAがセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項401に記載の化合物。
- AAがヒドロキシプロリンである、請求項401に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項401乃至406のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 片頭痛の治療を必要とする患者の片頭痛の治療をする方法であって、前記患者に治療有効量の請求項401乃至406のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 選択的5-HT受容体アゴニストの水溶液中での溶解性を高める方法であって、選択的5-HT受容体アゴニスト分子のアミン官能性をアミノ酸のカルボン酸部分と、アミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時の選択的5-HT受容体アゴニストのバイオアベイラビリティを高める方法であって、選択的5-HT受容体アゴニスト分子のアミン官能性をアミノ酸のカルボン酸部分と、アミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項411に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がTyr、Ser、Thrまたはヒドロキシプロリンである、請求項411に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項411に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項411に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項411に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項411乃至416のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- アスピリンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、アスピリン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のアスピリンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、アスピリン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- 哺乳動物に投与されたアスピリンにより胃の中に生じる胃刺激性を軽減する方法であって、アスピリン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、アミドまたはエステル形成条件下で反応させること、および形成された生成物を前記哺乳動物に投与することを含み、アスピリンに関連して胃刺激性が軽減される、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項421に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がTyr、Ser、Thrまたはヒドロキシプロリンである、請求項421に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項421に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項421に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項421に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項421乃至426のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 高血圧治療を必要とする患者の高血圧を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項421乃至426のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- オルメサルタンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、オルメサルタン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のオルメサルタンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、オルメサルタン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項431に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項431に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項431に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項431に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項431に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項431のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 免疫抑制剤治療を必要とする患者を治療方法であって、前記患者に治療有効量の請求項431乃至436のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 免疫抑制剤の水溶液中での溶解性を高める方法であって、免疫抑制剤分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時の免疫抑制剤のバイオアベイラビリティを高める方法であって、免疫抑制剤分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項441に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がTyr、Ser、Thrまたはヒドロキシプロリンである、請求項441に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項441に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項441に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項441に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項441乃至446のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 哺乳動物の心筋梗塞を治療する方法であって、その治療を必要とする前記哺乳動物に、治療有効量の請求項441乃至446のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- クロピドグレルの水溶液中での溶解性を高める方法であって、クロピドグレル分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のクロピドグレルのバイオアベイラビリティを高める方法であって、クロピドグレル分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項451に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がTyr、Ser、Thrまたはヒドロキシプロリンである、請求項451に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項451に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項451に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項451に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項451乃至456のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- アムホテリシンB治療が必要な患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項451乃至456のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- アムホテリシンBの水溶液中での溶解性を高める方法であって、アムホテリシンB分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のアムホテリシンBのバイオアベイラビリティを高める方法であって、アムホテリシンB分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項461に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項461に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項461に記載の化合物。
- AAがセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項461に記載の化合物。
- AAがヒドロキシプロリンである、請求項461に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項461乃至466のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- テノフォビル治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項461乃至466のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- テノフォビルの水溶液中での溶解性を高める方法であって、テノフォビル分子のリン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のテノフォビルのバイオアベイラビリティを高める方法であって、テノフォビル分子のリン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項471に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がTyr、Ser、Thrまたはヒドロキシプロリンである、請求項471に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項471に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項471に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項471に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項471乃至476のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 患者の緑内障を治療する方法であって、患者に治療有効量の請求項471乃至476のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- ウノプロストンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、ウノプロストン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のウノプロストンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、ウノプロストン分子のカルボン酸官能性をとアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項481に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項481に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項481に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項481に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項481に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項481乃至486のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 乳癌を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項481乃至486のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- フルベストラントの水溶液中での溶解性を高める方法であって、フルベストラント分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のフルベストラントのバイオアベイラビリティを高める方法であって、フルベストラント分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および患者に前記生成物を投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項491に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がTyr、Ser、Thrまたはヒドロキシプロリンである、請求項491に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項491に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項491に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項491に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項491乃至496のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 微生物に感染した患者を治療する方法であって、そのような治療を必要とする前記患者に、治療有効量の請求項491乃至496のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- セフジトレンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、セフジトレン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のセフジトレンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、セフジトレン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項501に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項501に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項501に記載の化合物。
- AAがセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項501に記載の化合物。
- AAがヒドロキシプロリンである、請求項501に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項501乃至505のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- AIDS感染症患者を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項501乃至505のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- エファビレンツの水溶液中での溶解性を高める方法であって、エファビレンツ分子のアミン官能性をそのアミノ酸のカルボン酸部分と、アミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のエファビレンツのバイオアベイラビリティを高める方法であって、エファビレンツ分子のアミン官能性をアミノ酸のカルボン酸部分と、アミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAおよびAA1が天然のL-α-アミノ酸である、請求項511に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyであるか、あるいはAA1がTyr、Thr、Serまたはヒドロキシプロリンである、請求項511に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項511に記載の化合物。
- AAまたはAA1がセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項511に記載の化合物。
- AAまたはAA1がヒドロキシプロリンである、請求項511に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項511乃至516のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 高血圧を治療する方法であって、治療を必要とする患者に治療有効量の請求項511乃至516のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- エプレレノンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、エプレレノン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のエプレレノンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、エプレレノン分子のカルボン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステルまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項521に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項521に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項521に記載の化合物。
- AAがLysまたはヒドロキシプロリンである、請求項521に記載の化合物。
- AAがLysである、請求項521に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項521乃至526のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 心臓血管関連状態を治療する方法であって、トレプロスチニル治療が必要な患者に、治療有効量の請求項521乃至526のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- トレプロスチニルの水溶液中での溶解性を高める方法であって、トレプロスチニル分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のトレプロスチニルのバイオアベイラビリティを高める方法であって、トレプロスチニル分子のヒドロキシ官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および患者に前記生成物を投与することを含む、前記方法。
- AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項531に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項531に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項531に記載の化合物。
- AAがセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項531に記載の化合物。
- AAがヒドロキシプロリンである、請求項531に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項531乃至536のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- 患者のAIDSを治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項531乃至536のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- アデホビルの水溶液中での溶解性を高める方法であって、アデホビル分子のリン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のアデホビルのバイオアベイラビリティを高める方法であって、アデホビル分子のリン酸官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、エステル形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および患者に前記生成物を投与することを含む、前記方法。
- 次式の化合物、
R-N=N-AA1-COOH
スルホ剤アゾ誘導体
R-NH CO-AA-NH2
スルファ剤アミド誘導体
または薬学的に許容されるその塩であって、式中のRは一般的な分類のスルファ剤のスルファニルアミド部分であり、AA1がアミノ基およびカルボキシ基を持たないアミノ酸残基である、前記化合物または前記塩。 - AAが天然のL-α-アミノ酸である、請求項541に記載の化合物。
- AAがL-異性体である、請求項541に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項541に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項541に記載の化合物。
- AAがセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項541に記載の化合物。
- AAがヒドロキシプロリンである、請求項541に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項541乃至547のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- スルファ剤の水溶液中での溶解性を高める方法であって、スルファ剤分子のアミンをアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、アゾまたはアミド形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のスルファ剤のバイオアベイラビリティを高める方法であって、スルファ剤分子のアミンをアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、アゾまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および患者に前記生成物を投与することを含む、前記方法。
- 患者投与時に透明な液体のスルファ剤の静脈注射製剤を提供する方法であって、スルファ剤分子のアミンをアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、アゾまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および患者に前記生成物を非経口的に投与することを含む、前記方法。
- 患者投与時にスルファ剤の適切な製剤を提供する方法であって、スルファ剤分子のアミンをアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、アゾまたはアミド形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および患者に前記生成物を直腸、経皮、口腔、膣または鼻から投与することを含む、前記方法。
- AAがα-アミノ酸である、請求項503に記載の化合物。
- AAがLys、Leu、Ile、Gly、Asp、Glu、Met、Ala、Val、Pro、His、Tyr、Ser、Nor、Thr、Arg、Phe、Trp、Hyp、Hsr、Car、Ort、Cys、SarまたはDcyである、請求項503に記載の化合物。
- AAがプロリン、グリシン、リジン、セリン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアラニンである、請求項553に記載の化合物。
- AAがセリンまたはヒドロキシプロリンである、請求項553に記載の化合物。
- AAがヒドロキシプロリンである、請求項553に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項553乃至558のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されるそのための担体を含む、薬学的組成物。
- サラジンの水溶液中での溶解性を高める方法であって、サラジン分子のアミン官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、アゾ形成条件下で反応させること、およびその生成物を単離することを含む、前記方法。
- 患者投与時のサラジンのバイオアベイラビリティを高める方法であって、サラジン分子のアミン官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、アゾ形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および前記生成物を患者に投与することを含む、前記方法。
- 患者投与時に透明な液体のサラジンの静脈注射製剤を提供する方法であって、サラジン分子のアミン官能性をアミノ酸またはそのアシル化誘導体と、アゾ形成条件下で反応させること、その生成物を単離すること、および患者に前記生成物を非経口に投与することを含む、前記方法。
- 哺乳動物の潰瘍性大腸炎、クローン病およびその他の大腸および直腸の炎症性感染症を治療する方法であって、治療有効量の請求項553乃至558のいずれかに記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
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Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012512914A (ja) * | 2008-12-19 | 2012-06-07 | ピナクル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | フェナゾピリジン化合物 |
JP2013035863A (ja) * | 2003-07-29 | 2013-02-21 | Signature R&D Holdings Llc | アミノ酸プロドラッグ |
JP2013530966A (ja) * | 2010-06-23 | 2013-08-01 | 四川大学華西医院 | 置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物、その製造方法及びそれを用いた中枢抑制薬 |
JP2015507636A (ja) * | 2012-01-06 | 2015-03-12 | スピニフェクス ファーマシューティカルズ ピーティーワイ リミテッド | 複素環式化合物およびその使用方法 |
JP2015519334A (ja) * | 2012-05-07 | 2015-07-09 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 抗血小板薬のプロドラッグ |
JP2018519334A (ja) * | 2016-05-10 | 2018-07-19 | 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司Zhejiang Hisun Pharmaceutical CO.,LTD. | 水溶性ラパマイシン誘導体 |
JP2019069948A (ja) * | 2012-05-16 | 2019-05-09 | テックフィールズ ファーマ カンパニー リミテッド | 肺疾患の治療のための高浸透性プロドラッグ組成物およびその薬学的組成物 |
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Families Citing this family (99)
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BRPI0418244A (pt) | 2003-12-29 | 2007-04-17 | Sepracor Inc | composto, métodos para aumentar a concentração de d-serina e/ou diminuir a concentração de produtos tóxicos da oxidação de d-serina pela daao em um mamìfero, para tratar a esquizofrenia, para tratar ou prevenir a perda de memória e/ou cognição associadas com o mal de alzheimer, para tratar a ataxia ou para prevenir a perda da função neuronal caracterìstica de doenças neurodegenerativas, para intensificar a aprendizagem, memória e/ou cognição e para tratar dor neuropática, e, composição farmacêutica |
EP2497785B1 (en) * | 2004-01-07 | 2018-09-12 | Seikagaku Corporation | Hyaluronic acid derivative and drug containing the same |
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EP1964577B1 (en) * | 2005-05-05 | 2016-04-13 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Alpha aminoacid ester-drug conjugates hydrolysable by carboxylesterase |
NZ567766A (en) * | 2005-11-11 | 2012-04-27 | V Ravi Chandran | Acetylated amino acids as anti-platelet agents, nutritional and vitamin supplements |
ES2566479T3 (es) | 2006-01-06 | 2016-04-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Inhibidores de reabsorción de monoamina con base en tetralona |
NZ569630A (en) | 2006-01-06 | 2011-09-30 | Sepracor Inc | Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
US7696166B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
EP2816024B8 (en) | 2006-03-31 | 2018-04-04 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Chiral amines |
US7884124B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
CA2938241A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Cytovia, Inc. | Substituted 4-aryl-chromene as activator of caspases and inducer of apoptosis and as antivascular agent and the use thereof |
CN1907954B (zh) * | 2006-08-16 | 2011-11-23 | 重庆医科大学医药研究所 | 麻醉药2,6-二异丙基苯酚的水溶性衍生物及其制备方法 |
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RU2470011C2 (ru) | 2007-05-31 | 2012-12-20 | Сепракор Инк. | Циклоалкиламины, содержащие в качестве заместителя фенил, как ингибиторы обратного захвата моноаминов |
US20090054450A1 (en) * | 2007-06-19 | 2009-02-26 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use for treating or preventing lipid related disorders |
US8778953B2 (en) | 2008-02-29 | 2014-07-15 | Chroma Therapeutics Ltd. | Inhibitors of P38 map kinase |
TWI503101B (zh) * | 2008-12-15 | 2015-10-11 | Proteus Digital Health Inc | 與身體有關的接收器及其方法 |
US20110028552A1 (en) * | 2009-06-24 | 2011-02-03 | Richard Franklin | Mexiletine amino acid and peptide prodrugs and uses thereof |
EP2499145B1 (en) | 2009-11-12 | 2016-01-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Spiro-oxindole mdm2 antagonists |
KR101798128B1 (ko) | 2010-02-01 | 2017-11-16 | 프로테우스 디지털 헬스, 인코포레이티드 | 데이터 수집 시스템 |
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JP2014500870A (ja) | 2010-11-12 | 2014-01-16 | ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、ミシガン | スピロ−オキシインドールmdm2アンタゴニスト |
US20120196933A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-08-02 | Richard Franklin | Mexiletine prodrugs |
EP2707372B1 (en) | 2011-05-11 | 2016-12-21 | The Regents Of The University Of Michigan | Spiro-oxindole mdm2 antagonists |
FR2976944A1 (fr) | 2011-06-21 | 2012-12-28 | Centre Nat Rech Scient | Prodrogues peptidiques |
WO2015112603A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Proteus Digital Health, Inc. | Masticable ingestible product and communication system therefor |
US9303038B2 (en) | 2011-09-06 | 2016-04-05 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases |
WO2013064153A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Claus Selch Larsen | Prodrugs of non- steroid anti - inflammatory agents (nsaids) |
AU2013257742A1 (en) | 2012-05-07 | 2014-11-27 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders |
US9399634B2 (en) | 2012-05-07 | 2016-07-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of depression |
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US9434704B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-09-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders |
US9403826B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-08-02 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders |
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WO2013167991A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders |
WO2013168023A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of parkinson's disease |
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WO2013168004A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain |
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WO2013168015A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy |
SG11201407318UA (en) | 2012-05-10 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
US9339484B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-05-17 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia |
US9242939B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-01-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
US9315478B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
WO2013168033A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of neurologic diseases |
US9321775B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
SG11201407326XA (en) | 2012-05-23 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for treatment of mucositis |
WO2013175376A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of local pain |
US9227974B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-01-05 | Cellex Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
EP2852569B1 (en) | 2012-05-23 | 2020-10-14 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
NZ701832A (en) | 2012-05-23 | 2016-08-26 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease |
WO2013175344A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis |
US9108942B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-08-18 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
WO2014020480A2 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases |
TWI601725B (zh) * | 2012-08-27 | 2017-10-11 | 加拓科學公司 | 取代的氮雜吲哚化合物及其鹽、組合物和用途 |
US9624168B2 (en) | 2012-09-06 | 2017-04-18 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders |
CA2873029A1 (en) | 2012-09-08 | 2014-03-13 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders |
CN102924398B (zh) * | 2012-11-22 | 2015-11-18 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 用于除去依非韦伦对应异构体的方法 |
CN103880754A (zh) * | 2012-12-21 | 2014-06-25 | 西藏海思科药业集团股份有限公司 | 一种丙泊酚碱性氨基酸酯盐 |
JP6498177B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-04-10 | プロテウス デジタル ヘルス, インコーポレイテッド | 本人認証装置システムおよび方法 |
CN103263405B (zh) * | 2013-05-08 | 2015-04-22 | 南京医科大学 | 用于治疗糖尿病的药物组合物及其应用 |
US9333187B1 (en) | 2013-05-15 | 2016-05-10 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
SG11201509782TA (en) | 2013-06-04 | 2015-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
CN103360240B (zh) * | 2013-07-23 | 2015-03-11 | 西安新通药物研究有限公司 | 一种高纯度非诺贝酸的制备方法 |
CA2924815C (en) | 2013-09-20 | 2017-06-20 | Proteus Digital Health, Inc. | Methods, devices and systems for receiving and decoding a signal in the presence of noise using slices and warping |
US10084880B2 (en) | 2013-11-04 | 2018-09-25 | Proteus Digital Health, Inc. | Social media networking based on physiologic information |
US9096537B1 (en) | 2014-12-31 | 2015-08-04 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
SG11201607579TA (en) | 2014-03-14 | 2016-10-28 | Daniel J Capon | Hybrid immunoglobulin containing non-peptidyl linkage |
CN103951557B (zh) * | 2014-04-22 | 2016-06-08 | 徐州工业职业技术学院 | 一种以无机碱为催化剂制备非诺贝特酸的方法 |
WO2015184453A1 (en) * | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Case Western Reserve University | Retinylamine derivitives for treatment of ocular disorders |
EP3240779B1 (en) | 2014-09-26 | 2020-10-28 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
WO2016051420A1 (en) | 2014-09-29 | 2016-04-07 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
EP3212626B1 (en) | 2014-10-27 | 2018-11-07 | Cellix Bio Private Limited | Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis |
US9150557B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-10-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia |
US10208014B2 (en) | 2014-11-05 | 2019-02-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
US9173877B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
US9290486B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy |
US9321716B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
US9175008B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Prodrugs of anti-platelet agents |
US9284287B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity |
US9932294B2 (en) | 2014-12-01 | 2018-04-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
US9206111B1 (en) | 2014-12-17 | 2015-12-08 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
SG11201705524SA (en) | 2015-01-06 | 2017-08-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain |
CN104628554A (zh) * | 2015-02-09 | 2015-05-20 | 徐州工程学院 | 一种非诺贝特酸晶型及其制备方法 |
CN106146444A (zh) * | 2015-04-03 | 2016-11-23 | 米文君 | 一种新的化合物及其用途 |
CN105037180B (zh) * | 2015-04-19 | 2017-10-10 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 一种双重作用的中枢性镇痛新化合物、制备方法及用途 |
CN106316921B (zh) * | 2016-08-19 | 2019-03-29 | 河南东泰制药有限公司 | 一种阿西美辛的制备方法 |
CN108948139B (zh) * | 2017-05-18 | 2021-10-26 | 首都医科大学 | 华法林-4-O-乙酰-Arg-AA化合物,其合成,活性和应用 |
CN108948140B (zh) * | 2017-05-18 | 2021-10-26 | 首都医科大学 | 华法林-4-O-乙酰-Arg-AA十一种化合物,其合成,活性和应用 |
UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
CN108299219A (zh) * | 2018-02-11 | 2018-07-20 | 中国农业大学 | O-酰基化丝氨酸衍生物及其制备方法与应用 |
AU2019338582A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-11-19 | Jiangyin Usun Pharmaceutical Co., Ltd. | New conjugates of montelukast and peptides |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4650803A (en) * | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
US5411947A (en) * | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
JPH06502659A (ja) * | 1991-05-31 | 1994-03-24 | ファイザー インク | 免疫抑制剤としてのラパマイシンプロドラッグの使用 |
US5972379A (en) * | 1995-02-14 | 1999-10-26 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Liposome composition and method for administering a quinolone |
JPH1143467A (ja) * | 1997-05-14 | 1999-02-16 | Ikeda Mohandou:Kk | 脂肪酸グリセライド誘導体及びグリセライド誘導体、並びにそれらの製造方法 |
IT1294205B1 (it) * | 1997-07-23 | 1999-03-24 | Farmigea Spa | Procedimento per la solubilizzazione in acqua e in veicoli acquosi di sostanze farmacologicamente attive |
US6569842B2 (en) * | 2000-08-18 | 2003-05-27 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The | Method of preparing and use of prodrugs of betulinic acid derivatives |
US20020160988A1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-10-31 | Israel Institute For Biological Research | Compounds co-inducing cholinergic up-regulation and inflammation down-regulation and uses thereof |
US7045543B2 (en) * | 2001-11-05 | 2006-05-16 | Enzrel Inc. | Covalent conjugates of biologically-active compounds with amino acids and amino acid derivatives for targeting to physiologically-protected sites |
WO2004087699A2 (en) * | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases |
KR20120116991A (ko) * | 2003-07-29 | 2012-10-23 | 시그너쳐 알 앤드 디 홀딩스, 엘엘씨 | 아미노산 프로드럭 |
-
2004
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2005
- 2005-01-23 ZA ZA200600660A patent/ZA200600660B/xx unknown
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2006
- 2006-01-26 IL IL173382A patent/IL173382A0/en unknown
-
2012
- 2012-10-01 JP JP2012219487A patent/JP2013035863A/ja active Pending
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013035863A (ja) * | 2003-07-29 | 2013-02-21 | Signature R&D Holdings Llc | アミノ酸プロドラッグ |
JP2012512914A (ja) * | 2008-12-19 | 2012-06-07 | ピナクル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | フェナゾピリジン化合物 |
JP2013530966A (ja) * | 2010-06-23 | 2013-08-01 | 四川大学華西医院 | 置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物、その製造方法及びそれを用いた中枢抑制薬 |
JP2015507636A (ja) * | 2012-01-06 | 2015-03-12 | スピニフェクス ファーマシューティカルズ ピーティーワイ リミテッド | 複素環式化合物およびその使用方法 |
JP2015519334A (ja) * | 2012-05-07 | 2015-07-09 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 抗血小板薬のプロドラッグ |
JP2019069948A (ja) * | 2012-05-16 | 2019-05-09 | テックフィールズ ファーマ カンパニー リミテッド | 肺疾患の治療のための高浸透性プロドラッグ組成物およびその薬学的組成物 |
JP7235487B2 (ja) | 2012-05-16 | 2023-03-08 | テックフィールズ ファーマ カンパニー リミテッド | 肺疾患の治療のための高浸透性プロドラッグ組成物およびその薬学的組成物 |
JP2019512502A (ja) * | 2016-03-18 | 2019-05-16 | ケアジェン カンパニー, リミテッドCaregen Co., Ltd. | フィナステリドとペプチドの結合体 |
JP2021011507A (ja) * | 2016-03-18 | 2021-02-04 | ケアジェン カンパニー, リミテッドCaregen Co., Ltd. | フィナステリドとペプチドの結合体 |
US11357783B2 (en) | 2016-03-18 | 2022-06-14 | Caregen Co., Ltd. | Conjugate of finasteride with peptide |
JP2018519334A (ja) * | 2016-05-10 | 2018-07-19 | 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司Zhejiang Hisun Pharmaceutical CO.,LTD. | 水溶性ラパマイシン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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