CN1907954B - 麻醉药2,6-二异丙基苯酚的水溶性衍生物及其制备方法 - Google Patents

麻醉药2,6-二异丙基苯酚的水溶性衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一系列分子内含2，6-二异丙基苯基和叔胺的酯，并与酸成盐的水溶性衍生物(II)及其制备方法。本发明以2，6-二异丙基苯酚(I)为原料获得上述衍生物(II)。该类水溶性衍生物具有通式(II)，

Description

麻醉药2,6-二异丙基苯酚的水溶性衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一系列含2，6-二异丙基苯酚的水溶性衍生物及其制备方法。
背景技术
2，6-二异丙基苯酚(丙泊酚，异丙酚)，为短效静脉全身麻醉药，起效迅速，无明显蓄积，苏醒快而完全，其注射液临床上用于全身麻醉的诱导和维持。但是因其水中溶解度很小而只能以乳剂的形式应用于临床。然而乳剂具有1、物理稳定性差；2、由于较大的油滴尺寸可能导致栓塞；3、注射引起疼痛；4、在用药前仅能与少数可注射产品选择性混合；5、乳剂易于细菌生长；6、引起心脏方面毒副作用等缺点，限制了2，6-二异丙基苯酚的使用。
发明内容
本发明的目的是提供利用2，6-二异丙基苯酚中的羟基，通过化学反应使其成为一系列含叔胺的衍生物，再利用叔胺与酸成盐，制备出水溶性2，6-二异丙基苯酚一系列前药的方法。这类前药通过注射进入体内后可很快水解释放出2，6-二异丙基苯酚，产生麻醉效应，克服2，6-二异丙基苯酚水溶性差的缺点。
本发明涉及一种通式为
Figure S06195042320060901D000011
的系列化合物，其中n＝0-7，R＝H，甲基，乙基，D代表含有氮原子的有机基团及与相应酸成的盐。所述的含氮原子的有机基团的结构式如下：
Figure S06195042320060901D000021
(R1，R2＝，CH3，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，Ar，CH2Ar；
Figure S06195042320060901D000022
R3，R4＝H，R1，F，Cl，Br，NO2，OR1：R3，R4的相对位置可是邻，间，对位)
(n＝1，2，5，6)
Figure S06195042320060901D000024
(R5，R6＝H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3：A＝S：当R5，R6不同时为H时A＝CH2，O，NR7；R7＝H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，i-Pr，Ph，CH2Ph)
在这里，相应的酸HB是指盐酸，磷酸，硫酸，碳酸等可作为药用的无机酸；或乙酸，乳酸，甲磺酸，丁二酸，枸橼酸，苹果酸等可作为药用的有机酸。
本发明以2，6-二异丙基苯酚(I)为原料使用四种方法获得上述衍生物(II)。
Figure S06195042320060901D000025
其合成方法具体包拮：
方法A：通过2，6-二异丙基苯酚(I)在有机溶剂中与可被取代的卤代酰卤反应形成酯，反应中也可加入吡啶或叔胺作催化剂或去酸剂，反应温度-78℃-回流；再在有机溶剂中用含仲胺的化合物取代卤素形成含氮物，反应温度-20℃-50℃；然后在溶剂中与相应的酸成盐，在这里，如果用水作溶剂，可通过冷冻干燥得(II)；如果用有机溶剂，所得的结晶可通过过滤，减压或常压下干燥得(II)。
方法B：(I)在有机溶剂中与可被取代的卤代酸在DCC，或DCC/DMAP，或其他相应的活性物质作用下反应形成卤代酯，再在有机溶剂中用含仲胺的化合物取代卤素形成含氮物，反应温度-20℃-50℃；然后在溶剂中与相应的酸成盐，在这里，如果用水作溶剂，可通过冷冻干燥得(II)；如果用有机溶剂，所得的结晶可通过过滤，减压或常压下干燥得(II)。
方法C：(I)在有机溶剂中与含叔胺的羧酸在DCC，或DCC/DMAP，或其他相应的活性物质作用下反应形成含叔胺的酯，反应温度-20℃-50℃；然后在溶剂中与相应的酸成盐，在这里，如果用水作溶剂，可通过冷冻干燥得(II)；如果用有机溶剂，所得的结晶可通过过滤，减压或常压下干燥得(II)。
Figure S06195042320060901D000041
方法D：(I)在有机溶剂中与含叔胺的酰卤盐酸盐反应，亦可在吡啶或DMAP或叔胺，或其他相应的活性物质作用下反应形成含叔胺的酯，反应温度-20℃-50℃；然后在溶剂中与相应的酸成盐，在这里，如果用水作溶剂，可通过冷冻干燥得(II)；如果用有机溶剂，所得的结晶可通过过滤，减压或常压下干燥得(II)。
本发明所述的含2，6-二异丙基苯基的衍生物(II)可用于产生动物及人的麻醉作用。
本发明在不改变2，6-二异丙基苯酚固有的药理活性的前提下，通过化学反应形成叔胺衍生物，然后与酸成盐制成前药，从而改善其水溶性，减少毒副作用，增加其适用范围。
具体实施方式
实施例1
用氯乙酰氯制备2，6-二异丙基苯基-2-氯乙酸酯：
在干燥N2流下，于100ml干燥的三口瓶中加入30ml无水乙醚，5.13g2，6-二异丙基苯酚，以及氯乙酰氯3.0ml。冷却降温至-5℃左右；缓缓加入5g吡啶。控制内温在-5℃±2℃。滴加完毕后，移去冰盐浴，于室温下自然升温，并在室温下继续反应4小时，直至反应完全为止。抽滤，滤液用冰盐水洗涤，直至水层为中性，然后用无水Na2SO4干燥；抽滤，滤液减压浓缩，蒸尽乙醚，得油状物7.2g，收率95％。
实施例2
用氯乙酸制备2，6-二异丙基苯基-2-氯乙酸酯：
在干燥N2流下，于100ml干燥的三口瓶中加入30ml二氯甲烷，5.13g2，6-二异丙基苯酚，以及氯乙酸2.8g。适量DCC。于室温反应3小时以上，加入10ml稀盐酸搅拌1小时以上，分去水层，减压挥去溶剂，得油状物6.5g，收率88％。
实施例3
用2，6-二异丙基苯基-2-氯乙酸酯制备N，N-2，6-二异丙基苯基-2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐
将2，6-二异丙基苯基-2-氯乙酸酯7.2g溶于50ml丙酮，搅拌下，通入干燥的二甲胺气体，反应至终点；减压浓缩，加乙醚20ml溶解油状液体，用10ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后再用饱和冰盐水洗涤，直至水层为中性；有机层用无水Na2SO4干燥，抽滤，搅拌下，缓慢通入干燥的氯化氢气体，抽滤，得白色的固体6.8g，收率80％；取粗品0.66g，加入45ml丙酮，少量活性炭搅拌加热回流脱色，过滤，加入适量乙醚，冷冻结晶，抽滤，用少量乙醚洗涤，于50℃烘箱内减压干燥，得白色结晶性固体0.47g，收率71％，熔点大于200℃。
实施例4
用N，N-二甲基甘氨酰氯盐酸盐制备N，N-2，6-二异丙基苯基-2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐
在干燥N2流下，于100ml干燥的三口瓶中加入30ml无水二氯甲烷，5.13g2，6-二异丙基苯酚，以及8.6g N，N-二甲基甘氨酰氯盐酸盐，冷却降温至-5℃左右，缓缓加入5g吡啶。反应1小时以上，加入10ml稀氢氧化钠，分去有水层，有机层用水洗涤至中性后用无水硫酸钠干燥，减压挥去有机溶剂，得白色固体；取粗品0.8g，加入50ml丙酮，少量活性炭搅拌加热回流脱色，过滤，加入适量乙醚，冷冻结晶，抽滤，用少量乙醚洗涤，于50℃烘箱内减压干燥，得白色结晶性固体0.56g，收率70％，熔点大于200℃。
实施例5
用N，N-二甲基甘胺酸制备N，N-2，6-二异丙基苯基-2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐
在干燥N2流下，于100ml干燥的三口瓶中加入30ml无水二氯甲烷，5.13g2，6-二异丙基苯酚，以及3g N，N-二甲基甘氨酸，适量DCC。于室温反应3小时以上，加入10ml稀盐酸搅拌1小时以上，分去有机层，水层过滤，加氢氧化钠溶液至pH约8，用二氯甲烷提取水层3次；有机层用水洗涤至中性后用无水硫酸钠干燥，减压挥去有机溶剂，得白色固体；取粗品1g，加入55ml丙酮，少量活性炭搅拌加热回流脱色，过滤，加入适量乙醚，冷冻结晶，抽滤，用少量乙醚洗涤，于50℃烘箱内减压干燥，得白色结晶性固体0.7g，收率70％，熔点大于200℃。

Claims (8)

1.N，N-2，6-二异丙基苯基-2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐。
2.权利要求1所述N，N-2，6-二异丙基苯基-2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐的合成方法，其特征在于该方法是：
通过2，6-二异丙基苯酚(I)在有机溶剂中与2-氯乙酰氯反应形成氯代乙酯，反应中加入吡啶或叔胺作催化剂或去酸剂，反应温度-78℃-回流温度；再在有机溶剂中用二甲胺取代卤素形成含氮物，反应温度-20℃-50℃；然后在溶剂中与HCl成盐，最后得所述N，N-2，6-二异丙基苯基-2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐。
3.权利要求1所述N，N-2，6-二异丙基苯基-2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐的合成方法，其特征在于该方法是：
通过2，6-二异丙基苯酚(I)在有机溶剂中与2-氯乙酸在DCC或DCC/DMAP作用下反应形成氯代乙酯；再在有机溶剂中用二甲胺取代卤素形成含氮物，反应温度-20℃-50℃；然后在溶剂中与HCl成盐，最后得到N，N-2，6-二异丙基苯基-2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐。
4.权利要求1所述N，N-2，6-二异丙基苯基-2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐的合成方法，其特征在于该方法是：
通过2，6-二异丙基苯酚(I)在有机溶剂中与N，N-二甲基甘氨酸在DCC或DCC/DMAP作用下反应形成含叔胺的酯，反应温度-20℃-50℃；然后在溶剂中与HCl成盐，最后得到N，N-2，6-二异丙基苯基-2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐。
5.权利要求1所述N，N-2，6-二异丙基苯基-2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐的合成方法，其特征在于该方法是：
通过2，6-二异丙基苯酚(I)在有机溶剂中与N，N-二甲基甘氨酰氯盐酸盐反应，亦可在吡啶或DMAP或叔胺作用下反应，得到N，N-2，6-二异丙基苯基-2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐，反应温度-20℃-50℃。
6.根据权利要求2-5之任意一项所述的方法，其特征在于：所说的有机溶剂为含卤素的有机溶剂二氯甲烷、氯仿或氯苯；或不含卤素的有机溶剂苯、甲苯、己烷或环己烷；或含其他杂原子的有机溶剂乙腈、丙酮、DMF、DMSO、THF或乙醚。
7.根据权利要求2-4之任意一项所述的方法，其特征在于：所述在溶剂中与HCl成盐步骤中的溶剂指的是水或有机溶剂；用水作溶剂时，通过冷冻干燥得所述N，N-2，6-二异丙基苯基-2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐；用有机溶剂时，所得的结晶通过过滤，干燥得所述N，N-2，6-二异丙基苯基-2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐，干燥在减压或常压下进行。
8.权利要求1所述的N，N-2，6-二异丙基苯基-2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐用于制备对动物及人产生麻醉作用的麻醉前药。
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