WO2008022541A1

WO2008022541A1 - Dérivés 2,6-diisopropylphénol anesthésique solubles dans l'eau et leur méthode de préparation

Info

Publication number: WO2008022541A1
Application number: PCT/CN2007/002411
Authority: WO
Inventors: Qinggeng Li; Daihua Li; Rui Tian; Jingyuan Wang; Tao Wang; Pan Chen; Yangqiang Sun; Liang He
Original assignee: Qinggeng Li
Priority date: 2006-08-16
Filing date: 2007-08-13
Publication date: 2008-02-28
Also published as: CN1907954A; CN1907954B

Description

麻醉药 2,6-二异丙基苯酚的水溶性衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一系列含 2， 6-二异丙基苯酚的水溶性衍生物及其制备方法。背景技术

2， 6-二异丙基苯酚（丙泊酚，异丙酚），为短效静脉全身麻醉药，起效迅速，无明显蓄积，苏醒快而完全，其注射液临床上用于全身麻醉的诱导和维持。但是因其水中溶解度很小而只能以乳剂的形式应用于临床。然而乳剂具有 1、物理稳定性差； 2、由于较大的油滴尺寸可能导致栓塞； 3、注射引起疼痛； 4、在用药前仅能与少数可注射产品选择性混合； 5、乳剂易于细 ^ 生长； 6、引起心脏方面毒副作用等缺点，限制了 2， 6-二异丙基苯酚的使用。发明内容

本发明的目的是提供利用 2， 6-二异丙基苯酚中的羟基，通过化学反应使其成为一系列含叔胺的衍生物，再利用叔胺与酸成盐，制备出水溶性 2， 6-二异丙基苯酚一系列前药的方法。这类前药通过注射进入体内后可很快水解释放出 2， 6-二异丙基苯酚，产生麻醉效应，克服 2， 6-二异丙基苯酚水溶性差的缺点。

本发明涉及一种通式为

的系列化合物，其中 n=0-7， R=H，甲基，乙基， D代表含有氮原子的有机基团及与相应酸成的盐。所述的含氮原子的有机基团的结构式如下：

1

确认本 _I'^R1 (R¹,R²=,CH₃,CH₂CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂CH₃ Ar,CH₂Ar;

、:R H c² '

2

R³,R⁴=H, R¹, F, CI, Br , N0₂, OR¹ ; R³,R⁴ 的相对位置可是邻，间，对位 )

-N— (CH₂)n (n=1 , 2, 5, 6) (R⁵,R⁶=H,CH₃,CH₂CH₃,CH₂CH₂CH₃; A=S;当 R⁵,R⁶不同时为 H时 A=CH₂, 0, NR⁷;

R⁷=H, CH₃, CH₂CH₃,CH₂CH₂CH₃,i-Pr,Ph,CH₂Ph) 在这里，相应的酸 HB是指盐酸，磷酸，硫酸，碳酸等可作为药用的无机酸；或乙酸，乳酸，甲磺酸，丁二酸，枸櫞酸，苹果酸等可作为药用的有机酸。

本发明以 2， 6-二异丙基苯酚（I) 为原料使用四种方法获得上述衍生物 (11)。

其合成方法具体包括：

方法 A: 通过 2,6-二异丙基苯酚（I)在有机溶剂中与可被取代的卤代酰卤反应形成酯，反应中也可加入吡啶或叔胺作催化剂或去酸剂，反应温度 -78 °C_回流；再在有机溶剂中用含仲胺的化合物取代卤素形成含氮物，反应温度 — 50°C ; 然后在溶剂中与相应的酸成盐，在这里，如果用水作溶剂，可通过冷冻干燥得（II); 如果用有机溶剂，所得的结晶可通过过滤，减压或常压下干燥得（11)。

方法 B: (I)在有机溶剂中与可被取代的卤代酸在 DCC，或 DCC/DMAP，或其他相应的活性物质作用下反应形成卤代酯，再在有机溶剂中用含仲胺的化合物取代卤素形成含氮物，反应温度 -20Ό— 50°C；然后在溶剂中与相应的酸成盐，在这里，如果用水作溶剂，可通过冷冻干燥得（II); 如果用有机溶剂，所得的结晶可通过过滤，减压或常压下干燥得（11)。

方法 C: (I)在有机溶剂中与含叔胺的羧酸在 DCC，或 DCC/DMAP, 或其他相应的活性物质作用下反应形成含叔胺的酯，反应温度 -20°C— 50Ό；然后在溶剂中与相应的酸成盐，在这里，如果用水作溶剂，可通过冷冻干燥得（II);如果用有机溶剂，所得的结晶可通过过滤，减压或常压下干燥得（11)。

方法 D_: (I) 在有机溶剂中与含叔胺的酰卤盐酸盐反应，，亦可在吡啶或 DMAP或叔胺，或其他相应的活性物质作用下反应形成含叔胺的酯，反应温度 -20Ό— 5CTC ;然后在溶剂中与相应的酸成盐，在这里，如果用水作溶剂，可通过冷冻千燥得（II); 如果用有机溶剂，所得的结晶可通过过滤，减压或常压下干燥得（Π)。

本发明所述的含 2， 6-二异丙基苯基的衍生物（II) 可用于产生动物及人的麻醉作用。

本发明在不改变 2， 6-二异丙基苯酚固有的药理活性的前提下，通过化学反应形成叔胺衍生物，然后与酸成盐制成前药，从而改善其水溶性，减少毒副作用，增加其适用范围。具体实施方式

实施例 1

用氯乙酰氯制备 2， 6-二异丙基苯基 -2-氯乙酸酯：在干燥 N2流下，于 100ml干燥的三口瓶中加入 30ml无水乙醚， 5.13g 2, 6-二异丙基苯酚，以及氯乙酰氯 3.0ml。冷却降温至一 5 °C左右；缓缓加入 5g吡啶。控制内温在一 5 °C± 2 °C。滴加完毕后，移去冰盐浴，于室温下自然升温，并在室温下继续反应 4小时，直至反应完全为止。抽滤，滤液用冰盐水洗涤，直至水层为中性，然后用无水 Na2 S 0 4干燥；抽滤，滤液减压浓缩，蒸尽乙醚，得油状物 7.2g，收率 95%。

实施例 2

用氯乙酸制备 2， 6-二异丙基苯基 -2-氯乙酸酯：在干燥 N2流下，于 100ml干燥的三口瓶中加入 30ml二氯甲烷， 5.13g2， 6-二异丙基苯酚，以及氯乙酸 2.8g。适量 DCC。于室温反应 3小时以上，加入 10ml稀盐酸搅拌 1小时以上，分去水层，减压挥去溶剂，得油状物 6.5g, 收率 88%。实施例 3

用 2， 6-二异丙基苯基 -2-氯乙酸酯制备 N， N- 2， 6-二异丙基苯基 -2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐

将 2， 6-二异丙基苯基 -2-氯乙酸酯 7.2g溶于 50ml丙酮，搅拌下，通入干燥的二甲胺气体，反应至终点；减压浓缩，加乙醚 2 ϋ ml溶解油状液体，用 1 Q ml饱和碳酸氢钠溶液洗搽，然后再用饱和冰盐水洗涤，直至水层为中性；有机层用无水 Na2 S 0 4干燥，抽滤，搅拌下，缓慢通入干燥的氯化氢气体，抽滤，得白色的固体 6.8g，收率 80%; 取粗品 0.66g，加入 45ml丙酮，少量活性炭搅拌加热回流脱色，过滤，加入适量乙醚，冷冻结晶，抽滤，用少量乙醚洗涤，于 50°C烘箱内减压干燥，得白色结晶性固体 0.47g，收率 71%，熔点大于 200 °C。

实施例 4

用 N， N-二甲基甘氨酰氯盐酸盐制备 N， N-2， 6-二异丙基苯基 -2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐

在干燥 N2流下，于 100ml干燥的三口瓶中加入 30ml无水二氯甲烷，5.13g 2, 6-二异丙基苯酚，以及 8.6g N， N-二甲基甘氨酰氯盐酸盐，冷却降温至一 5。C左右,缓缓加入 5g吡啶。反应 1小时以上，加入 10ml稀氢氧化钠，分去有水层，有机层用水洗涤至中性后用无水硫酸钠干燥，减压挥去有机溶剂，得白色固体；取粗品 Q .8g，加入 50ml丙酮，少量活性炭搅拌加热回流脱色，过滤，加入适量乙醚，冷冻结晶，抽滤，用少量乙醚洗涤，于 50°C烘箱内减压干燥，得白色结晶性固体 0 .56g，收率 70%，熔点大于 200 °C。

实施例 5 ·

用 N， N-二甲基甘胺酸制备 N， N-2, 6-二异丙基苯基 -2-二甲氨基乙酸酯盐酸盐

在干燥 N2流下，于 100ml干燥的三口瓶中加入 30ml无水二氯甲烷，5.13g 2， 6-二异丙基苯酚，以及 3g N， N-二甲基甘氨酸，适量 DCC：。于室温反应 3小时以上，加入 10ml稀盐酸搅拌 1小时以上，分去有机层，水层过滤，加氢氧化钠溶液至 pH约 8，用二氯甲烷提取水层 3次；有机层用水洗涤至中性后用无水硫酸钠干燥，减压挥去有机溶剂，得白色固体；取粗品 lg，加入 55ml 丙酮，少量活性炭搅拌加热回流脱色，过滤，加入适量乙醚，冷冻结晶，抽滤，用少量乙醚洗涤，于 50。C烘箱内减压干 '燥，得白色结晶性固体 Q .⁷g，收率 70%，熔点大于 200。C。

Claims

权利要求书

1、一系列含 2， 6-二异丙基苯基的衍生物，其特征在于该衍生物具有下列通式：

其中 n=0-7, R=H, 甲基，乙基， D代表含有氮原子的有机基团， HB是指与有机基团成盐的并可作为药用的无机酸或有机酸，所述含氮原子的有机基团的结构式如下：位）

— N A (R⁵,R⁶=H,CH₃,CH₂CH₃,CH₂CH₂CH₃; A=S;当 R⁵,R⁶不同吋为 [-)时 A=CH₂, O, NR

R⁶ R⁷=H, CH₃, CH₂CH₃,CH₂CH₂CH₃,i-Pr,Ph,CH₂Ph)

2、根据权利要求 1所述含 2， 6-二异丙基苯基的衍生物，其特征在于： HB 是指可作为药用的无机酸盐酸、磷酸、硫酸或碳酸；或可作为药用的有机酸乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸橼酸或苹果酸。

3、权利要求 1所述衍生物的合成方法，其特征在于该方法是：

通过 2,6-二异丙基苯酚（I)在有机溶剂中与可被取代的卤代酰氯反应形成酯，反应中也可加入吡啶或叔胺作催化剂或去酸剂，反应温度- 78°C—回流温度；再在有机溶剂中用含仲胺的化合物取代卤素形成含氮物，反应温度 -20 °C-50°C ; 然后在溶剂中与相应的酸 HB成盐，最后得到衍生物（11)。

4、权利要求 1所述化合物的合成方法，其特征在于该方法是：通过 2,6-二异丙基苯酚（I) 在有机溶剂中与可被取代的卤代酸在 DCC，或 DCC/DMAP,或其他相应的活性物质作用下反应形成卤代酯；再在有机溶剂中用含仲胺的化合物取代卤素形成含氮物，反应温度- 20°C— 50°C _; 然后在溶剂中与相应的酸成盐，最后得到衍生物（11)。

5、权利要求 1所述化合物的合成方法，其特征在于该方法是：

通过 2,6-二异丙基苯酚（I) 在有机溶剂中与含叔胺的羧酸在 DCC或 DCC/DMAP, 或其他相应的活性物质作用下反应形成含叔胺的酯，反应温度 -20Ό— 50°C ; 然后在溶剂中与相应的酸成盐，最后得到衍生物（11)。

6、权利要求 1所述化合物的合成方法，其特征在于该方法是：

通过 2,6-二异丙基苯酚（I)在有机溶剂中与含叔胺的酰卤盐酸盐反应，亦可在吡啶或 DMAP或叔胺，或其他相应的活性物质作用下反应形成含叔胺的酯，反应温度 -2CTC— 50Ό ; 然后在溶剂中与相应的酸成盐，最后得到衍生物（11)。

7、根据权利要求 3-6之任意一项所述的方法，其特征在于：所说的有机溶剂为含卤素的有机溶剂二氯甲垸、氯仿或氯苯；或不含卤素的有机溶剂苯、甲苯、己烷或环己垸；或含其他杂原子的有机溶剂乙腈、丙酮、 DMF、 DMSO、 THF或乙醚。 .

8、根据权利要求 3-6之任意一项所述的方法，其特征在于：所述在溶剂中与相应的酸 HB成盐步骤中的溶剂指的是水或有机溶剂；用水作溶剂时，通过冷冻干燥得衍生物（II) ; 用有机溶剂时，所得的结晶通过过滤，千燥得衍生物（11)，千燥在减压或常压下进行。

9、根据权利要求 3所述的方法，其特征在于，所说的卤代酰氯中的卤原子为氯或溴。

10、将权利要求 1所述的含 2， 6-二异丙基苯基的衍生物（Π)用于制备对动物及人产生麻醉作用的麻醉药。