KR100751888B1 - 5-(치환된 페닐 알킬)아미노살리실산 화합물의 약학적으로허용 가능한 염의 제조방법 - Google Patents

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(주)에스에이치제약
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Abstract

본 발명은 강력한 항산화 효과를 가지며 화학식 I로 나타내어지는 5-(치환된 페닐 알킬)아미노살리실산(5-(substituted phenyl alkyl)amino salicylic acid) 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<반응식Ⅰ>
Figure 112007044196690-pat00001
화학식 I 화학식 II
a) 디메틸포름아미이드와 같은 극성용매에 트리에틸아민을 사용, 치환반응을 하여 화학식 I 화합물을 제조하였고, b) 화학식 I 화합물를 아세톤 혹은 메탄올과 같은 극성용매와 트리에틸아민에 녹인 후 유기산 염 화합물을 적가 하여 원하는 화합물인 화학식 I 화합물을 제조하는 방법이며, 또한 상기 식에서, R은 수소 또는 할로겐(halogen)기, 할로알킬(haloalkyl)기, 니트로(nitro)기, 하이드록시(hydroxy)기, 알킬(alkyl)기, 아릴(aryl)기, 알콕시(alkoxy)기, 아민(amine)기이며, n은 1 혹은 2이고, M+은 디에틸아민, 리튬, 나트륨 혹은 칼륨 등의 약제학적으로 허용되는 금속 또는 염기성 유기화합물을 나타낸다.
<화학식Ⅰ>
Figure 112007044196690-pat00002
상기 식에서, R은 수소 또는 할로겐(halogen)기, 할로알킬(haloalkyl)기, 니트로(nitro)기, 하이드록시(hydroxy)기, 알킬(alkyl)기, 아릴(aryl)기, 알콕시(alkoxy)기, 아민(amine)기이며, n은 1혹은 2이다.
<화학식Ⅱ>
Figure 112007044196690-pat00003
상기 식에서, R은 수소 또는 할로겐(halogen)기, 할로알킬(haloalkyl)기, 니트로(nitro)기, 하이드록시(hydroxy)기, 알킬(alkyl)기, 아릴(aryl)기, 알콕시(alkoxy)기, 아민(amine)기이며, n은 1 혹은 2이고, M+은 디에틸아민, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 약제학적으로 허용되는 금속 또는 염기성 유기화합물을 나타낸다.
2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노벤조산, 항산화 효과, 뇌신경계 질환치료제, 알카리 염

Description

5-(치환된 페닐 알킬)아미노살리실산 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법{process of pharmaceutically acceptable salts of 5-(substituted phenylalkyl)amino salicylic acid and 5-(substituted phenylpropyl)amino salicylic acid}
도 1은 제조된 2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노벤조산의 수소 핵자기 공명(H-NMR) 스펙트럼.
도 2는 제조된 2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노벤조산 나트륨염의 수소 핵자기 공명(H-NMR) 스펙트럼.
도 3은 제조된 2-하이드록시-5-(3-메톡시페네틸)아미노벤조산의 수소 핵자기 공명(H-NMR) 스펙트럼.
도 4는 제조된 2-하이드록시-5-(3-메톡시페네틸)아미노벤조산 나트륨염의 수소 핵자기 공명(H-NMR) 스펙트럼.
도 5는 화학식 I의 DPPH 측정결과로 control의 경우는 약물이 들어가지 않은 blank이며, 나머지는 화학식 I의 약물농도에 따른 항산화력을 나타내는 대표도.
본 발명은 급성 및 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료에 유용한 하기 화학식Ⅰ로 표시되는 5-(치환된 페닐알킬)아미노살리실산 및 화학식 Ⅱ로 표시되는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
<화학식Ⅰ>
Figure 112007008312713-pat00004
상기 식에서, R은 수소 또는 할로겐(halogen)기, 할로알킬(haloalkyl)기, 니트로(nitro)기, 하이드록시(hydroxy)기, 알킬(alkyl)기, 아릴(aryl)기, 알콕시(alkoxy)기, 아민(amine)기이며, n은 1 혹은 2이다.
<화학식Ⅱ>
Figure 112007008312713-pat00005
상기 식에서, R은 수소 또는 할로겐(halogen)기, 할로알킬(haloalkyl)기, 니트로(nitro)기, 하이드록시(hydroxy)기, 알킬(alkyl)기, 아릴(aryl)기, 알콕시(alkoxy)기, 아민(amine)기이며, n은 1 혹은 2이고, M+은 디에틸아민, 리튬, 나 트륨, 칼륨 등의 약제학적으로 허용되는 금속 또는 염기성 유기화합물을 나타낸다.
대한민국 공개특허 제2003-0097706호 및 제2004-0066639호, 대한민국 공개특허 제2003-0058934호에는 테트라플루오로벤질 유도체와 5-(치환된 페닐알킬)아미노살리실산화합물이 급성 및 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료에 유용한 물질로써, 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 헌팅턴씨병 등의 퇴행성 뇌신경계 질환, 간질 등의 경련성 뇌신경계 질환 및 뇌졸중 등의 허혈성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료 등에 유효한 것으로 기재되어 있다. 그런데, 상기한 뇌신경계 질환 ,특히 뇌졸중 치료제로 사용을 위해서는 물에 대한 용해도가 중요하다. 하지만, 상기한 약물들은 알콜 등의 유기용매에는 쉽게 용해되나 물에 대한 용해도는 상당히 낮아 이 약물을 액체나 주사제로 사용할 경우 난용성으로 석출의 문제가 있으며, 주사제로 사용할 경우, 주사로 투여시 환자에게 혈관 폐색증 등의 치명적인 부작용을 야기할 수 있는 문제점이 있다. 따라서 투약의 안정성 및 약효의 최적화를 위해 물에 대한 용해도를 증가시키는 염의 제조는 필수적이다. 그러나 약학적으로 허용 가능한 염(salt)에 대한 구체적인 실시 예가 기재되어 있지 않아 약리독성, 제제화 시 용해도, 안정성 및 생산의 용이성이 모두 우수한 염을 알 수가 없어 제품개발에 어려움이 있었다.
이에 본 발명자들은 약리독성, 제제화 시 용해도, 안정성 및 생산의 용이성 등을 고려한 5-(치환된 페닐알킬)아미노살리실산화합물의 금속염을 제조하여 최적의 물에 대한 용해도를 측정하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 5-(치환된 페닐알킬)아미노살리실산화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 약리독성, 제제화 시 용해도, 안정성 및 생산의 용이성 면에서 우수한 염 화합물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 대한민국 공개특허 제2003-0058934호에 제시된 방법으로 하기 화학식 I에 도시된 5-(치환된 페닐알킬)아미노살리실산화합물 제조한 다음 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식Ⅰ>
Figure 112007008312713-pat00006
상기 식 중에서, R은 수소 또는 할로겐(halogen)기, 할로알킬(haloalkyl)기, 니트로(nitro)기, 알킬(alkyl)기, 아릴(aryl)기, 알콕시(alkoxy)기, 아민(amine)기이며, n은 1 혹은 2이고, M+은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 트리에틸암모늄, 그리고 디에틸암모늄 이다.
상기 화학식 I를 더 상세히 설명하면 다음과 같다.
금속염을 제조하는 방법으로는 알콜, 아세톤, 아세토니트릴 등과 기타 유기 성 용매 하에서 알카리 금속을 제공할 수 있는 수산화리튬, 수산화나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 시약(inorganic reagent)을 이용하여 목적하는 염 형태의 화합물을 얻었으며 아민 염 제조는 알콜 용매 하에서 상기 화학식 I에 도시된 5-(치환된 페닐알킬)아미노살리실산화합물을 녹인 후 디에틸 아민 혹은 트리에틸 아민을 부가하여 유기 염을 제조하였다. 금속염의 경우 직접 결정화법으로 수득하는 방법이 있으며 동결건조를 통하여 수득하는 방법으로도 목적하는 상기 화학식Ⅰ의 염을 제조할 수 있다.
본 발명은 상기에서 설명한 합성방법 및 하기 실시 예에서 기술한 단계별 합성방법에만 국한되지는 않으며, 본 발명에 있어서 약학적으로 이용 가능한 염의 선정은 다음과 같이 수행하였다.
상기 화학식Ⅰ의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻기 위하여 상기의 알카리 금속염 이외에도, 칼슘 등의 알카리 토금속염과 유기 염으로 벤질 아민, 트리에틸아민. 디에틸아민 등을 사용하여 유기 염을 제조 연구를 함께 수행하였다.
상기 화학식Ⅰ의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 목적은 해당 목적물의 제형화를 고려한 물에서의 용해도 부분과 안정성을 최적화하기 위함으로, 각각의 염에 대한 제조 용이성, 용해도, 안정성 및 약리 독성을 비교하는 방법을 통하여 최적의 염을 선정하였다.
실험 결과, 상기 화학식Ⅰ중 벤질 아민 등의 친유기성 유기염을 이용한 제조의 경우에는 목적하는 유기염 형태가 얻어지는 반면에, 물에 대한 용해도가 개선되는 현상을 보이지 않았기 때문에, 위의 친유기성 유기염을 이용한 제조 방법은 바 람직하지 않음을 확인하였다. 또한 칼슘 이외의 알카리 토금속염을 이용한 제조의 경우에도 물에 대한 용해도 부분에서의 진보된 결과를 보이지 않아, 실험의 목적에 적절치 않은 것으로 판단하였다.
따라서 본 발명에서는 상기의 실험 결과를 기준으로 하여, 상기 화학식Ⅰ의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서도 특히, 개선된 용해도 및 우수한 안정성을 갖은 리튬, 나트륨, 칼륨 그리고 유기염으로 트리에틸암모늄, 그리고 디에틸암모늄 특징으로 한다.
본 발명에서 약학적으로 허용 가능한 염의 용해도 비교는 아래의 표1과 같다. 5-(치환된 페닐알킬)아미노살리실산화합물 중 하나인 2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노벤조산은 물에 대한 용해도가 매우 낮은 반면, 무기산 염인 리튬염, 나트륨염, 칼륨염은 물에 대한 용해도가 현저히 증가되었다.
표 1. 2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노벤조염의 용해도
구분 본 발명의 산과 염의 종류 용해도
화학식 I 2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노벤조산 1~3 mg / ml
화학식 II 2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노벤조산리튬염 515~525 mg / ml
2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노벤조산 나트륨염 41~55 mg / ml
2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노벤조산 칼륨염 576~623 mg / ml
2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노벤조산 디에틸아민염 28~34 mg / ml
상기 자료는 산 형태와 이의 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 및 디에틸아민염에 대하여 Water bath shaker에서 25 ℃, 100 rpm 조건으로 48시간 동안 진탕시켜 물에서의 용해도를 측정하였다.
상기한 여러 실험 결과를 종합할 때 약리독성, 제제화 시 안정성 및 용해도, 생산의 용이성 등을 고려했을 때 칼륨염, 나트륨염 및 리튬염 모두가 바람직하였으 며 가장 바람직한 화합물은 칼륨염임을 알 수 있었다.
5-(치환된 페닐알킬)아미노살리실산화합물 중 하나인 2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노벤조산 및 염 화합물의 항산화 효과를 2,2-디(4-tert-옥틸페닐)-1-피크릴하이드라질 (DPPH) 라디칼 소거 활성을 측정하기 위하여 알려진 Blosis 방법을 이용하였으며, 그 결과는 표2와 같다. 5-(치환된 페닐알킬)아미노살리실산화합물 중 하나인 2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노벤조산 및 그 염들은 알려진 화합물 2-히드록시-5-(4-(니트로)페닐에틸아미노)벤조산보다 보다 강력한 항산화 효과를 나타내었다. 따라서 염의 제조 후 항산화 효과는 그대로 유지됨을 알 수 있다.
표 2. DPPH 방법을 이용한 화합물의 항산화 효과 비교
구분 화합물의 종류 IC50(uM)
공개특허 제 2003-0058934호 2-히드록시-5-(4-(니트로)페닐에틸아미노)벤조산 30.0
화학식 I 2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노벤조산 9.55
화학식 II 2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노벤조산 나트륨염 10.25
2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노벤조산 칼륨염 10.11
2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노벤조산 디에틸아민염 9.77
이하 본 발명을 하기한 실시 예를 통하여 보다 상세하게 설명하기로 하나, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제시된 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시 예로 한정하는 것은 아니다.
<실시예 1> 2-하이드록시-5-(4-메톡시페네틸에틸아미노)벤조산의 제조
5-아미노살리실산 (820 mg, 4,01 mmole)을 상온, 질소 기류 하에서 디메틸포름아마이드(30.0 mL)에 넣어준 후 현탁 시켰고, 10분 후에, 트리에틸아민 (1.0 mL), 테트라부틸암모늄아이오다이드 (10 mg)을 넣어주고 30분간 교반하였다. 반응물이 완전히 녹으면 4-메톡시페닐에탄을 (900 mg, 3.13 mmole)을 넣어주고, 24시간동안 교반하였다. 반응 종결 후에 얼음을 조금씩 넣어주었고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고 감압증류를 통하여 추출용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그램을 이용하여 정제하면, 2-하이드록시-5-(4-메톡시페네틸에틸아미노)벤조산을 85.0%를 얻어내었다 1H-NMR (δ DMSO-d6) 7.74 ~ 7.75 (m, 1H), 7.13 ~ 7.15 (m, 2H), 6.72 ~ 6.74 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.72 ~ 3.75 (m, 3H), 3.39 ~ 3.41(s, 2H), 2.93 ~ 2.94 (s,2H)
<실시예 2> 2-하이드록시-5-(4-메톡시페네틸에틸아미노)벤조산나트륨염 제조
질소 기류 하에서 2-하이드록시-5-(4-메톡시페네틸에틸아미노)벤조산 (544 mg, 1.43 mmole)에 아세톤 (10.0 mL)과 트리에틸아민 (1.43 mmole)을 첨가하였고, 2-에틸헥사노에이트 (1.43 mmole)를 아세톤(10.0 mL)에 용해시켜 반응물에 천천히 적가하고 15분 동안 반응 시켰다. 반응 종결 후에 용매의 반을 감압하여 제거한 후, 에틸아세테이트/헥산으로 재결정후 여과하여 2-하이드록시-5-(4-메톡시페네틸에틸아미노)벤조산나트륨염 90.2%를 흰색고체로 얻었다. 1H-NMR (δ DMSO-d6) 7.77 ~ 7.79 (m, 1H), 7.22 ~ 7.25 (m, 2H), 6.76 ~ 6.78 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.72 ~ 3.75 (m, 3H), 3.39 ~ 3.41(s, 2H), 2.93 ~ 2.94 (s,2H)
<실시예 3> 2-하이드록시-5-(4-메톡시페네틸에틸아미노)벤조산칼륨염의 제조
질소 기류 하에서 2-하이드록시-5-(4-메톡시페네틸에틸아미노)벤조산 (544 mg, 1.43 mmole)에 메탄올 (10.0 mL)과 트리에틸아민(1.43 mmole)을 첨가하였고, 칼륨아세테이트(1.43 mmole)를 메탄올(10.0 mL)에 용해시켜 반응물에 천천히 적가하고 15분 동안 반응 시켰다. 반응 종결 후에 용매의 반을 감압하여 제거한 후, 에틸아세테이트/헥산으로 재결정후 여과하여 2-하이드록시-5-(4-메톡시페네틸에틸아미노)벤조산나트륨염 91.0%를 흰색고체로 얻었다. 1H-NMR (δ DMSO-d6) 7.78 ~ 7.80 (m, 1H), 7.15 ~ 7.17 (m, 2H), 6.88 ~ 6.89 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.72 ~ 3.75 (m, 3H), 3.39 ~ 3.41(s, 2H), 2.93 ~ 2.94 (s,2H)
<실시예 4> 2-하이드록시-5-(4-메톡시페네틸에틸아미노)벤조산리튬염의 제조
질소 기류 하에서 2-하이드록시-5-(4-메톡시페네틸에틸아미노)벤조산 (544 mg, 1.43 mmole)에 메탄올 (10.0 mL)과 트리에틸아민(1.43 mmole)을 첨가하였고, 리튬아세테이트(1.43mmole)를 메탄올(10.0 mL)에 용해시켜 반응물에 천천히 적가하고 15분 동안 반응 시켰다. 반응 종결 후에 용매의 반을 감압하여 제거한 후, 에틸아세테이트/헥산으로 재결정후 여과하여 2-하이드록시-5-(4-메톡시페네틸에틸아미노)벤조산나트륨염 90.9%를 흰색고체로 얻었다. 1H-NMR (δ DMSO-d6) 7.81 ~ 7.83 (m, 1H), 7.15 ~ 7.18 (m, 2H), 6.79 ~ 6.82 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.72 ~ 3.75 (m, 3H), 3.39 ~ 3.41(s, 2H), 2.93 ~ 2.94 (s,2H)
<실시예 5> 2-하이드록시-5-(4-메톡시페네틸에틸아미노)벤조산디에틸암모늄염의 제조
질소 기류 하에서 2-하이드록시-5-(4-메톡시페네틸에틸아미노)벤조산 (544 mg, 1.43 mmole)에 메탄올 (10.0 mL)과 트리에틸아민(1.43 mmole)을 첨가하였고, 디에틸아민(1.43 mmole)를 메탄올(10.0 mL)에 용해시켜 반응물에 천천히 적가하고 15분 동안 반응 시켰다. 반응 종결후에 용매의 반을 감압하여 제거한 후, 에틸아세테이트/헥산으로 재결정후 여과하여 2-하이드록시-5-(4-메톡시페네틸에틸아미노)벤조산나트륨염 89.1%를 흰색고체로 얻었다. 1H-NMR (δ DMSO-d6) 7.76 ~ 7.79 (m, 1H), 7.23 ~ 7.27 (m, 2H), 6.83 ~ 6.86 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.72 ~ 3.75 (m, 3H), 3.39 ~ 3.41(s, 2H), 2.93 ~ 2.94 (s,2H)
<실시예 6> 5-(2-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
5-아미노살리실산 (820 mg, 4,01 mmole)과 2-클로로페닐에탄(800 mg, 2.74 mmole)을 <실시예 1>과 동일한 방법으로 실시하여 5-(2-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산을 90.0%를 얻어내었다
<실시예 7> 5-(2-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산나트륨염 제조
5-(2-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 (555 mg, 1.52 mmole)과 2-에틸헥사노에이트(1.52 mmole)를 <실시예 2>와 동일한 방법을 실시하여 5-(2-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산나트륨염 90.2%를 흰색 고체로 얻었다.
<실시예 8> 5-(2-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산칼륨염의 제조
5-(2-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 (555 mg, 1.52 mmole)과 칼륨아세테이트(1.52 mmole)를 <실시예 3>과 동일한 방법을 실시하여 5-(2-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산칼륨염 91.3%를 흰색 고체로 얻었다.
<실시예 9> 5-(2-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산리튬염의 제조
5-(2-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 (555 mg, 1.52 mmole)과 리튬아세테이트(1.52 mmole)를 <실시예 4>과 동일한 방법을 실시하여 5-(2-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산리튬염 92.3%를 흰색 고체로 얻었다.
<실시예 10> 5-(2-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산디에틸암모늄염의 제조
5-(2-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 (555 mg, 1.52 mmole)과 디에틸아민(1.52 mmole)를 <실시예 5>와 동일한 방법을 실시하여 25-(2-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산디에틸암모늄염 91.2%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 11> 5-(3-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
5-아미노살리실산 (820 mg, 4,01 mmole)과 3-클로로페닐에탄(600 mg, 2.06 mmole)을 <실시예 1>과 동일한 방법으로 실시하여 5-(3-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산을 86.0%를 얻어내었다.
<실시예 12> 5-(3-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산나트륨염의 제조
5-(3-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 (500 mg, 1.22 mmole)과 2-에틸헥사노에이트(1.22 mmole)를 <실시예 2>와 동일한 방법을 실시하여 5-(3-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산나트륨염 91.0% 흰색고체로 얻었다.
<실시예 13> 5-(3-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산칼륨염의 제조
5-(3-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 (500 mg, 1.22 mmole)과 칼륨아세테이트(1.22 mmole)를 <실시예 3>과 동일한 방법을 실시하여 5-(3-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산칼륨염 92.3% 흰색고체로 얻었다.
<실시예 14> 5-(3-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산리튬염 제조
5-(3-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 (500 mg, 1.22 mmole)과 리튬아세테이트(1.22 mmole)를 <실시예 4>과 동일한 방법을 실시하여 5-(3-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산리튬염 91.0%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 15> 5-(3-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산디에틸암모늄염의 제조
5-(3-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 (500 mg, 1.22 mmole)과 디에틸아민(1.22 mmole)를 <실시예 5>와 동일한 방법을 실시하여 5-(3-클로로페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산디에틸암모늄염 90.8% 흰색고체로 얻었다.
<실시예 16> 5-(2-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
5-아미노살리실산 (820 mg, 4,01 mmole)과 2-브로모페닐에탄(800 mg, 2.38 mmole)을 <실시예 1>과 동일한 방법으로 실시하여 5-(2-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산을 87.0%를 얻어내었다.
<실시예 17> 5-(2-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산나트륨염의 제조
5-(2-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 (544 mg, 1.43 mmole)과 2-에틸헥사노에이트(1.43 mmole)를 <실시예 2>와 동일한 방법을 실시하여 5-(2-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산나트륨염 90.3%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 18> 5-(2-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산칼륨염의 제조
5-(2-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 (544 mg, 1.43 mmole)과 칼륨아세테이트(1.43 mmole)를 <실시예 3>과 동일한 방법을 실시하여 5-(2-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산칼륨염 91.2%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 19> 5-(2-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산리튬염 제조
5-(2-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 (544 mg, 1.43 mmole)과 리튬아세테이트(1.43 mmole)를 <실시예 4>과 동일한 방법을 실시하여 5-(2-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산리튬염 89.9%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 20> 5-(2-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산디에틸암모늄염의 제조
5-(2-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 (544 mg, 1.43 mmole)과 디에틸아민(1.43 mmole)를 <실시예 5>와 동일한 방법을 실시하여 5-(2-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산디에틸암모늄염 90.0% 흰색고체로 얻었다.
<실시예 21> 5-(3-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
5-아미노살리실산 (820 mg, 4,01 mmole)과 3-브로모페닐에탄(700 mg, 2.08 mmole)을 <실시예 1>과 동일한 방법으로 실시하여 5-(3-브로모페네틸에틸아미노)- 2-하이드록시벤조산을 86.3%를 얻어내었다.
<실시예 22> 5-(3-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산나트륨염의 제조
5-(3-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 (545 mg, 1.43 mmole)과 2-에틸헥사노에이트(1.43 mmole)를 <실시예 2>와 동일한 방법을 실시하여 5-(3-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산나트륨염 90.4%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 23> 5-(3-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산칼륨염 제조
5-(3-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 (545 mg, 1.43 mmole)과 칼륨아세테이트(1.43 mmole)를 <실시예 3>과 동일한 방법을 실시하여 5-(3-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산칼륨염 90.3%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 24> 5-(3-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산리튬염 제조
5-(3-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 (545 mg, 1.43 mmole)과 리튬아세테이트(1.43 mmole)를 <실시예 4>과 동일한 방법을 실시하여 5-(3-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산리튬염 90.1%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 25> 5-(3-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산디에틸암모늄염의 제조
5-(3-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 (545 mg, 1.43 mmole)과 디에틸아민(1.43 mmole)를 <실시예 5>와 동일한 방법을 실시하여 5-(3-브로모페네틸에틸아미노)-2-하이드록시벤조산디에틸암모늄염 88.0%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 26> 2-하이드록시-5-(4-메틸페네틸아미노)벤조산의 제조
5-아미노살리실산 (820 mg, 4,01 mmole)과 4-메틸페닐에탄(850 mg, 3.13 mmole)을 <실시예 1>과 동일한 방법으로 실시하여 2-하이드록시-5-(4-메틸페네틸아미노)벤조산을 89.0%를 얻어내었다.
<실시예 27> 2-하이드록시-5-(4-메틸페네틸아미노)벤조산나트륨염의 제조
2-하이드록시-5-(4-메틸페네틸아미노)벤조산 (644 mg, 1.83 mmole)과 2-에틸헥사노에이트(1.83 mmole)를 <실시예 2>와 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(4-메틸페네틸아미노)벤조산나트륨염 88.1%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 28> 2-하이드록시-5-(4-메틸페네틸아미노)벤조산칼륨염의 제조
2-하이드록시-5-(4-메틸페네틸아미노)벤조산 (644 mg, 1.83 mmole)과 칼륨아세테이트(1.83 mmole)를 <실시예 3>과 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(4-메틸페네틸아미노)벤조산칼륨염 87.0%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 29> 2-하이드록시-5-(4-메틸페네틸아미노)벤조산리튬염의 제조
2-하이드록시-5-(4-메틸페네틸아미노)벤조산 (644 mg, 1.83 mmole)과 리튬아세테이트(1.83 mmole)를 <실시예 4>과 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(4-메틸페네틸아미노)벤조산리튬염 92.3%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 30> 2-하이드록시-5-(4-메틸페네틸아미노)벤조산디에틸암모늄염의 제조
2-하이드록시-5-(4-메틸페네틸아미노)벤조산 (644 mg, 1.83 mmole)과 디에틸아민(1.83 mmole)를 <실시예 5>와 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(4-메틸페네틸아미노)벤조산디에틸암모늄염 91.0%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 31> 2-하이드록시-5-(2,6디플로오로페네틸아미노)벤조산의 제조
5-아미노살리실산 (820 mg, 4,01 mmole)과 2,6디플로오로페닐에탄(850 mg, 3.13 mmole)을 <실시예 1>과 동일한 방법으로 실시하여 2-하이드록시-5-(2,6디플로오로페네틸아미노)벤조산을 89.0%를 얻어내었다.
<실시예 32> 2-하이드록시-5-(2,6디플로오로페네틸아미노)벤조산나트륨염의 제조
2-하이드록시-5-(2,6디플로오로페네틸아미노)벤조산 (601 mg, 1.63 mmole)과 2-에틸헥사노에이트(1.63 mmole)를 <실시예 2>와 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(2,6디플로오로페네틸아미노)벤조산나트륨염 88.2%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 33> 2-하이드록시-5-(2,6디플로오로페네틸아미노)벤조산칼륨염의 제조
2-하이드록시-5-(2,6디플로오로페네틸아미노)벤조산 (601 mg, 1.63 mmole)과 칼륨아세테이트(1.63 mmole)를 <실시예 3>과 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(2,6디플로오로페네틸아미노)벤조산칼륨염 91.2%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 34> 2-하이드록시-5-(2,6디플로오로페네틸아미노)벤조산리튬염의 제조
2-하이드록시-5-(2,6디플로오로페네틸아미노)벤조산 (601 mg, 1.63 mmole)과 리튬아세테이트(1.63 mmole)를 <실시예 4>과 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(2,6디플로오로페네틸아미노)벤조산리튬염 93.5%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 35> 2-하이드록시-5-(2,6디플로오로페네틸아미노)벤조산디에틸암모늄염의 제조
2-하이드록시-5-(2,6디플로오로페네틸아미노)벤조산 (601 mg, 1.63 mmole)과 디에틸아민(1.63 mmole)를 <실시예 5>와 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(2,6디플로오로페네틸아미노)벤조산디에틸암모늄염 94.0%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 36> 2-하이드록시-5-(2-메톡시페네틸아미노)벤조산의 제조
5-아미노살리실산 (820 mg, 4,01 mmole)과 2-메톡시페닐에탄(750 mg, 2.56 mmole)을 <실시예 1>과 동일한 방법으로 실시하여 2-하이드록시-5-(2-메톡시페네틸아미노)벤조산을 88.0%를 얻어내었다.
<실시예 37> 2-하이드록시-5-(2-메톡시페네틸아미노)벤조산나트륨염의 제조
2-하이드록시-5-(2-메톡시페네틸아미노)벤조산 (588 mg, 1.43 mmole)과 2-에틸헥사노에이트(1.43 mmole)를 <실시예 2>와 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(2-메톡시페네틸아미노)벤조산나트륨염 93.4%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 38> 2-하이드록시-5-(2-메톡시페네틸아미노)벤조산칼륨염의 제조
2-하이드록시-5-(2-메톡시페네틸아미노)벤조산 (588 mg, 1.43 mmole)과 칼륨아세테이트(1.43 mmole)를 <실시예 3>과 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(2-메톡시페네틸아미노)벤조산칼륨염 91.0%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 39> 2-하이드록시-5-(2-메톡시페네틸아미노)벤조산리튬염의 제조
2-하이드록시-5-(2-메톡시페네틸아미노)벤조산 (588 mg, 1.43 mmole)과 리튬아세테이트(1.43 mmole)를 <실시예 4>과 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(2-메톡시페네틸아미노)벤조산리튬염 87.5%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 40> 2-하이드록시-5-(2-메톡시페네틸아미노)벤조산디에틸암모늄염의 제조
2-하이드록시-5-(2-메톡시페네틸아미노)벤조산 (588 mg, 1.43 mmole)과 디에틸아민(1.43 mmole)를 <실시예 5>와 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(2-메톡시페네틸아미노)벤조산디에틸암모늄염 88.0%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 41> 2-하이드록시-5-(4-클로로페네틸아미노)벤조산의 제조
5-아미노살리실산 (820 mg, 4,01 mmole)과 4-클로로페닐에탄(860 mg, 2.99 mmole)을 <실시예 1>과 동일한 방법으로 실시하여 2-하이드록시-5-(4-클로로페네틸아미노)벤조산을 89.0%를 얻어내었다.
<실시예 42> 2-하이드록시-5-(4-클로로페네틸아미노)벤조산나트륨염의 제조
2-하이드록시-5-(4-클로로페네틸아미노)벤조산 (661 mg, 2.01 mmole)과 2-에틸헥사노에이트(2.01 mmole)를 <실시예 2>와 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(4-클로로페네틸아미노)벤조산나트륨염 90.9%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 43> 2-하이드록시-5-(4-클로로페네틸아미노)벤조산칼륨염의 제조
2-하이드록시-5-(4-클로로페네틸아미노)벤조산 (661 mg, 2.01 mmole)과 칼륨아세테이트(2.01 mmole)를 <실시예 3>과 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5- (4-클로로페네틸아미노)벤조산칼륨염 92.1%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 44> 2-하이드록시-5-(4-클로로페네틸아미노)벤조산리튬염의 제조
2-하이드록시-5-(4-클로로페네틸아미노)벤조산 (661 mg, 2.01 mmole)과 리튬아세테이트(2.01 mmole)를 <실시예 4>과 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(4-클로로페네틸아미노)벤조산리튬염 93.1%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 45> 2-하이드록시-5-(4-클로로페네틸아미노)벤조산디에틸암모늄염의 제조
2-하이드록시-5-(4-클로로페네틸아미노)벤조산 (661 mg, 2.01 mmole)과 디에틸아민(2.01 mmole)를 <실시예 5>와 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(4-클로로페네틸아미노)벤조산디에틸암모늄염 92.2%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 46> 2-하이드록시-5-(3-메톡시페네틸아미노)벤조산의 제조
5-아미노살리실산 (820 mg, 4,01 mmole)과 3-메톡시페닐에탄(1.01 g, 3.48 mmole)을 <실시예 1>과 동일한 방법으로 실시하여 2-하이드록시-5-(3-메톡시페네틸아미노)벤조산을 85.0%를 얻어내었다.
<실시예 47> 2-하이드록시-5-(3-메톡시페네틸아미노)벤조산나트륨염의 제조
2-하이드록시-5-(2-메톡시페네틸아미노)벤조산 (601 mg, 1.55 mmole)과 2-에 틸헥사노에이트(1.55 mmole)를 <실시예 2>와 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(3-메톡시페네틸아미노)벤조산나트륨염 86.0%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 48> 2-하이드록시-5-(3-메톡시페네틸아미노)벤조산칼륨염의 제조
2-하이드록시-5-(3-메톡시페네틸아미노)벤조산 (601 mg, 1.55 mmole)과 칼륨아세테이트(1.55 mmole)를 <실시예 3>과 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(3-메톡시페네틸아미노)벤조산칼륨염 86.2%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 49> 2-하이드록시-5-(3-메톡시페네틸아미노)벤조산리튬염의 제조
2-하이드록시-5-(3-메톡시페네틸아미노)벤조산 (601 mg, 1.55 mmole)과 리튬아세테이트(1.55 mmole)를 <실시예 4>과 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(3-메톡시페네틸아미노)벤조산리튬염 88.1%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 50> 2-하이드록시-5-(3-메톡시페네틸아미노)벤조산디에틸암모늄염의 제조
2-하이드록시-5-(3-메톡시페네틸아미노)벤조산 (601 mg, 1.55 mmole)과 디에틸아민(1.55 mmole)를 <실시예 5>와 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(3-메톡시페네틸아미노)벤조산디에틸암모늄염 89.2%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 51> 2-하이드록시-5-(3,4-디클로로페네틸아미노)벤조산의 제조
5-아미노살리실산 (820 mg, 4,01 mmole)과 3,4-디클로로페닐에탄(800 mg, 2.45 mmole)을 <실시예 1>과 동일한 방법으로 실시하여 2-하이드록시-5-(3,4-디클로로페네틸아미노)벤조산을 87.0%를 얻어내었다.
<실시예 52> 2-하이드록시-5-(3,4-디클로로페네틸아미노)벤조산나트륨염의 제조
2-하이드록시-5-(3,4-디클로로페네틸아미노)벤조산 (533 mg, 1.21 mmole)과 2-에틸헥사노에이트(1.21 mmole)를 <실시예 2>와 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(3,4-디클로로페네틸아미노)벤조산나트륨염 88.5%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 53> 2-하이드록시-5-(3,4-디클로로페네틸아미노)벤조산칼륨염의 제조
2-하이드록시-5-(3,4-디클로로페네틸아미노)벤조산 (533 mg, 1.21 mmole)과 칼륨아세테이트(1.21 mmole)를 <실시예 3>과 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(3,4-디클로로페네틸아미노)벤조산칼륨염 89.2%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 54> 2-하이드록시-5-(3,4-디클로로페네틸아미노)벤조산리튬염의 제조
2-하이드록시-5-(3,4-디클로로페네틸아미노)벤조산 (533 mg, 1.21 mmole)과 리튬아세테이트(1.21 mmole)를 <실시예 4>과 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(3,4-디클로로페네틸아미노)벤조산리튬염 88.8%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 55> 2-하이드록시-5-(3,4-디클로로페네틸아미노)벤조산디에틸암모늄염의 제조
2-하이드록시-5-(3,4-디클로로페네틸아미노)벤조산 (533 mg, 1.21 mmole)과 디에틸아민(1.21 mmole)를 <실시예 5>와 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(3,4-디클로로페네틸아미노)벤조산디에틸암모늄염 90.2%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 56> 2-하이드록시-5-(2-나이트로페네틸아미노)벤조산의 제조
5-아미노살리실산 (820 mg, 4,01 mmole)과 2-나이트로페닐에탄(900 mg, 2.98 mmole)을 <실시예 1>과 동일한 방법으로 실시하여 2-하이드록시-5-(2-나이트로페네틸아미노)벤조산을 90.0%를 얻어내었다.
<실시예 57> 2-하이드록시-5-(2-나이트로페네틸아미노)벤조산나트륨염 제조
2-하이드록시-5-(2-나이트로페네틸아미노)벤조산 (544 mg, 1.43 mmole)과 2-에틸헥사노에이트(1.43 mmole)를 <실시예 2>와 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(2-나이트로페네틸아미노)벤조산나트륨염 91.2%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 58> 2-하이드록시-5-(2-나이트로페네틸아미노)벤조산칼륨염의 제조
2-하이드록시-5-(2-나이트로페네틸아미노)벤조산 (544 mg, 1.43 mmole)과 칼륨아세테이트(1.43 mmole)를 <실시예 3>과 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(2-나이트로페네틸아미노)벤조산칼륨염 92.0%를 흰색고체로 얻었다.
<실시예 59> 2-하이드록시-5-(2-나이트로페네틸아미노)벤조산리튬염의 제조
2-하이드록시-5-(2-나이트로페네틸아미노)벤조산 (544 mg, 1.43 mmole)과 리튬아세테이트(1.43 mmole)를 <실시예 4>과 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(2-나이트로페네틸아미노)벤조산리튬염 87.0% 흰색고체로 얻었다.
<실시예 60> 2-하이드록시-5-(2-나이트로페네틸아미노)벤조산디에틸암모늄염의 제조
2-하이드록시-5-(2-나이트로페네틸아미노)벤조산 (544 mg, 1.43 mmole)과 디에틸아민(1.43 mmole)를 <실시예 5>와 동일한 방법을 실시하여 2-하이드록시-5-(2-나이트로페네틸아미노)벤조산디에틸암모늄염 89.8% 흰색고체로 얻었다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 강력한 항산화 효과를 가지는 화학식Ⅰ의 5-(치환된 페닐알킬)아미노살리실산화합물과 하기 반응식 II에 도시된 방법을 통하여 5-(치환된 페닐알킬)아미노살리실산화합물의 약학적으로 허용가능한 염 화합물의 제조방법에 관한 발명이다. 상기에서 기존에 공개된 공개특허 제2003-0058934호의 2-히드록시-5-(4-(니트로)페닐에틸아미노)벤조산의 경우 항산화 효과를 가지나, 본 발명에서 개발된 발명된 5-(치환된 페닐알킬)아미노살리실산화합물의 경우 공개특허 제2003-0058934호의 2-히드록시-5-(4-(니트로)페닐에틸아미노)벤조산보다 월등히 강력한 항산화력을 가지고 있는 것으로 나타났다. (표 II 참조) 그러나 본 발명의 화학식 I의 경우 강력한 항산화력에도 불구하고, 낮은 용해도를 나타내어 주사제 혹은 제제연구가 어려웠으나, 반응식 II를 사용하여 화학식 II를 합성하였다. 이 경우 화학식 II의 경우는 항상화력에 있어 화학식 I의 항산화력을 유지하였을 뿐만 아니라 화학식 I에 비해 비약적인 용해도를 나타내었다.(표 I 참조) 이러한 화학식 I과 II 화합물은 급성 및 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료제로 이용 가능하며, 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 헌팅턴씨병 등의 퇴행성 뇌신경계 질환, 간질 등의 경련성 뇌신경계 질환 및 뇌졸중 등의 허혈성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료 등에도 유효하게 이용될 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 II로 표시되는 5-(치환된 페닐알킬)아미노살리실산(5-(substituted phenylalkyl)amino salicylic acid) 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 하기 도시된 반응식 I의 경로를 이용하여 제조하는 방법.
    <반응식 Ⅰ>
    Figure 112007044196690-pat00007
    화학식 I 화학식 II
    a) 디메틸포름아미이드와 같은 극성용매에 트리에틸아민을 사용, 치환반응을 하여 화학식 I를 제조하고, b) 화학식 I를 아세톤 혹은 메탄올과 같은 극성용매와 트리에틸아민에 녹인 후 유기산 염 화합물을 적가하여 원하는 화합물인 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이며,
    상기 식에서 R은 할로겐(halogen)기, 할로알킬(haloalkyl)기, 니트로(nitro)기, 알킬(alkyl)기, 아릴(aryl)기, 알콕시(alkoxy)기, 아민(amine)기로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서,
    화학식 II로 표시되는 화합물에서 R이 트리플로오로 메틸이고 M+ 이 나트륨인 2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노살리실산 나트륨염 (2-hydroxy-[5-(3-chlorophenethyl)amino]salicylic acid sodium salt) 화합물인 경우 용매는 아세톤 혹은 메탄올을 사용하고 유기산 염 화합물을 적가하여 원하는 화합물인 화학식 II 화합물을 얻는 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    화학식 II표시되는 화합물에서 R이 트리플로오로 메틸이고 M+이 칼륨인 2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노살리실산칼륨염 (2-hydroxy-[5-(3-chlorophen ethyl)amino]salicylic acid potassium salt) 화합물인 경우 용매는 아세톤 혹은 메탄올을 사용하고 유기산 염 화합물을 적가 하여 원하는 화합물인 화학식 II 화합물을 얻는 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    화학식 II표시되는 화합물에서 R이 트리플로오로 메틸이고 M+ 이 디에틸암모늄인 2-하이드록시-5-(3-클로로페네틸)아미노살리실산 디에틸 암모늄염(2-hydroxy-[5-(3-chlorophenethyl)amino]salicylic acid diethylammoum salt) 화합물인 경우 용매는 아세톤 혹은 메탄올을 사용하고 유기산 염 화합물을 적가 하여 원하는 화합물인 화학식 II 화합물을 얻는 제조방법.
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