KR20010071962A - 약제질산염들 - Google Patents

약제질산염들 Download PDF

Info

Publication number
KR20010071962A
KR20010071962A KR1020017000763A KR20017000763A KR20010071962A KR 20010071962 A KR20010071962 A KR 20010071962A KR 1020017000763 A KR1020017000763 A KR 1020017000763A KR 20017000763 A KR20017000763 A KR 20017000763A KR 20010071962 A KR20010071962 A KR 20010071962A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
class
nitrate
compounds
acid
nitrates
Prior art date
Application number
KR1020017000763A
Other languages
English (en)
Inventor
델솔다토피에로
Original Assignee
니콕스 에스. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니콕스 에스. 에이. filed Critical 니콕스 에스. 에이.
Publication of KR20010071962A publication Critical patent/KR20010071962A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

골질환(bony disorder)에 약제활성을 가지는 질산염들

Description

약제질산염들{Medicine nitrate salts}
본 발명은 골조직 및 관절의 질환과 같은 골질환(bony disorders)의 치료 및 예방에서 사용되는 조성물들에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 향상된 치료활성 및 향상된 위장 양호함(tolerability)을 가지는 조성물들에 관한 것이다.
골질환등의 약학적 처치는 골조직 및 관절에 관한 것과 같이 병리생리학적 과정을 조절하는 것에 초점이 맞춰진 치료를 의미하는 것으로 기술분야에서 알려져 있다.
근골격 및 관절계 질환들의 약학적 처치를 위한 기술분야에서 알려진 화합물들 중, 다음 화합물들이 언급될 수 있다("New Guide to Medicine & Drugs", Brit. Med. Association 1997. pag. 115;"Martindale, The Extra Pharmacopeia" vol. 31, 1996 pages 11-13 참조):
- 디포스포네이트(알렌드로네이트(Alendronate), 파미드로네이트 (Pamidronate), 리세드로네이트(Risedronate) 등);
- "옥시캄(oxicams)", 즉, 피록시캄(Piroxicam), 테녹시캄(Tenoxicam); 아미노피린(Aminopyrine); 토목시프롤(Tomoxiprol); 페니실라민(Penicillamine); 메토트렉사트(Methotrexate); 등.
그것들은 제한된 효능과 위장관 특히 위손상을 일으키는 단점을 가지는 약제들이다. 디포스포네이트는 식도손상도 일으킨다.
골질환치료에 사용되는 다른 화합물들에는, 예를 들어 이부디라스트(Ibudilast), 프란루카스트(Pranlukast) 등의 항-류코트라이인(anti-leukotriene) 약제들; 아미노살리실레이트(aminosalicylates)가 있다. 이들 약제의 효능 및 위장 양호함은 적절하지 않다.
골질환 치료에 사용되는 약제들에 의해 나타난 단점들을 극복하기 적절한 화합물들은 아직 기술분야에서 이용가능하지 않았다.
향상된 치료특성 및 양호함 및/또는 더 높은 효능을 가지는 골질환 치료에 사용되기 위한 이용가능한 화합물들을 필요로 해 왔다.
출원인은 향상된 약물요법특성들을 가지는 화합물들 및 그 조성물들을 예기치않게 발명하였다.
본 발명의 목적은, 골질환들에서 치료활성을 가지는 화합물들의 질산염들 또는 그들의 약제조성물들이고, 상기 화합물들은 질산으로 염화될 수 있는 적어도 하나의 반응성기를 함유한다는 것을 특징으로 하고, 상기 화합물들은 다음 클래스들에서 선택된다:
클래스 F1):
디소딕 알렌드로네이트(disodic Alendronate)로 알려짐
소딕 이반드로네이트(sodic Ibandronate)로 알려짐
(Flc)는 디소딕 파미드로네이트(disodic Pamidronate)로 알려져 있고; (Fld)는 소딕 리세드로네이트(sodic Risedronate)로 알려져 있고;
클래스 F2A:
테녹시캄(Tenoxicam)으로 알려짐;
암피록시캄(Ampiroxicam)으로 알려짐;
로녹시캄(Lornoxicam)으로 알려짐;
피록시캄(Piroxicam)으로 알려짐;
메록시캄(Meloxicam)으로 알려짐;
플루페남산(Flufenamic acid)으로 알려짐;
메클로페남산(Meclofenamic acid)으로 알려짐;
메페남산(Mefenamic acid)으로 알려짐;
니플룸산(Niflumic acid)으로 알려짐;
아세클로페낙(Aceclofenac)으로 알려짐;
디클로페낙(Diclofenac)(sodic salt)으로 알려짐;
에토도락(Etodolac)으로 알려짐;
메살아민(Mesalamine)으로 알려짐;
메토트렉사트(Methotrexate)로 알려짐;
페니실라민(Penicillamine)으로 알려짐;
트라마돌(Tramadol)로 알려짐;
클래스 F2B:
토목시프롤(Tomoxiprol)로 알려짐;
드록시캄(Droxicam)으로 알려짐;
셀레콕시브(Celecoxib)로 알려짐;
클래스 F3:
프란루카스트(Pranlukast)로 알려짐;
이부디라스트(Ibudilast)로 알려짐;
소딕솔트 몬테이루카스트(sodic salt Montelukast)로 알려짐.
본 발명의 질산염들은, 다음 이가결합다리들 중 하나에 의해 분자에 공유결합적으로 결합되는 하나 이상의 -ONO2기들을 선택적으로 함유하는 기술된 클래스들의 전술한 화합물들을 이용하여서도 획득될 수 있다.
- YO 여기서 Y는, 가능한 경우 바람직하게 2 내지 5 탄소원자들을 또는 5 내지 7 탄소원자들의 시클로알킬렌으로 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C20알킬렌이고;
- Y1는 다음에서 선택되고:
여기서 n3는 0 내지 3인 정수이고;
여기서 nf'는 1 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4인 정수이고;
여기서 R1f= H, CH3및 nf는 1 내지 6인 정수이고; 바람직하게는 2 내지 4임.
하나 이상의 상기 이가결합다리들 또는 스페이서들(spacers)을 통해서 분자에 공유결합적으로 결합된 -ONO2기를 함유하는 상기 화합물들은, 여기에 참고문헌으로 결합되어 있는 출원인 이름의 유럽특허출원 759,899에 기술된 대로 제조된다.
바람직하게, 상기 스페이서들에 의해 분자에 공유결합적으로 결합되는 -ONO2기들을 함유하는 이들 화합물들은, 클래스 F2A의 화합물들(암피록시캄 (F2AII)에서미리 에틸에스테르의 가수분해에 의한 경우) 및 클래스 F3의 몬테루카스트에서 선택된다.
하나 이상의 상기 스페이서들에 의해 분자들에 공유결합적으로 결합되는 적어도 하나의 질산염기를 함유한 화합물들의 질산염들은, 더 높은 약학적 활성도를 나타내는 것이 출원인에 의해 발견되었다. 예를 들어, 부틸스페이서에 의해 분자에 공유결합적으로 결합된 질산염기를 함유하는 5-아미노살리실산 유도체(메살아민)의 질산염은, 실시예들에 나타난 약학적 모델에서 염화되지 않은 화합물보다 더 높은 활성을 가지는 결과를 나타내었다.
본 발명의 염들을 획득하기 위한 전구체들은 바람직하게 다음에서 선택된다:
- 클래스 F1: 알렌드로네이트;
- 클래스 F2A: 피록시캄, 디클로페낙, 에토도락, 플루페남산;
- 클래스 F2B: 토목시프롤;
- 클래스 F3: 프란루카스트.
본 발명에 따른 조성물에서, 이용가능한 경우, 상술한 클래스들에 속하는 화합물들의 이성질체들도 사용될 수 있다. 이성질체들의 예들에는, 시스-, 트랜스-, 광학이성질체 D 및 L 또는 라세믹, 에난시오머가 있다. 일반적으로, 하나의 이성질체 형태는, 다른 것에 비해 예를 들어 L형에 비해 D형 또는 반대의 경우 더 높은 활성을 가진다.
상기 클래스들에 속하는 화합물염들은 적어도 1 질산염이온몰/화합물몰을 함유한다. 바람직하게, 질산염이온몰과 전구체몰 사이의 비는 단일하다. 더 높은몰비를 갖는 염들은, 분자에서 염화되기에 충분한 염기성 다른 아민기들이 존재하는 경우에 획득될 수 있다.
본 발명의 염들은, 통상의 부형제들과 함께 이 분야에서 잘 알려진 기술들에 따라 해당 약제조성물들로 제제화된다; "Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed."volume 참조.
그들 약제조성물들에서의 본 발명 염의 투여량은, 전술된 클래스들의 그들의 전구체들의 투여량과 같거나 일반적으로 낮다. 그러나, 그것들은 일반적으로 건강에 미치는 영향이 적기 때문에, 높은 투여량에서 전구체가 나타내는 부작용들 없이 전구체들의 투여량 보다 높은 투여량으로도 사용될 수 있다.
전술한 클래스들에 속하는 염들의 전구체들은 다음 참조문헌에서 기술된 방법들에 따라 제조된다:
클래스 F1:
디소딕 알렌드로네이트, 디소딕 파미드로네이트, 소딕 리세드로네이트: 여기에 참고문헌으로 결합된 "머크색인"("Index Merck 14aEd." volume) 참조; 디소딕 이반드로네이트 EP 252,502, 화학식 F1e 화합물 EP 325,482, 화학식 F1f 화합물: EP 531,253, 화학식 F1g 화합물: EP 592,488, 화학식 F1h 화합물: EP 522,576, 화학식 F1i 화합물: EP 546,548, 화학식 F1l 화합물: EP 561,296, 화학식 F1m 화합물: JP 93032684(C.A. ref. Vol. 119 226194d), 화학식 F1n 화합물: JP 93222073(C.A. ref. vol. 120 134926m), 화학식 F1o 화합물: JP 92356496(C.A.ref. Vol. 119 095828p), 화학식 Flp 화합물: WO 93/12122;
클래스 F2A:
테녹시캄, 암피록시캄, 로녹시캄, 피록시캄, 메록시캄, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산, 아세클로페낙, 디클로페낙, 에토도락, 메살아민, 메토트렉사트, 페니실라민, 트라마돌: 여기에 참고문헌으로 결합된 "머크색인"("Index Merck 14aEd.") 참조.
클래스 F2B:
토목시프롤: EP 12,866; 드록시캄: "머크색인"("Index Merck 14aEd."); 셀레콕시브: WO 94/2,798, 화학식 F2BIV 화합물 WO 95/15,315; 화학식 F2BV(7-니트로 인다졸) 및 F2BVI(1,2-(트리플루오로메틸페닐)이미다졸)의 화합물은 란카스터 합성, 모레캄-영국(Lancaster Synthesis, Morecam-England)에 의해 상품화되어 있다.
클래스 F3:
소딕솔트 프란루카스트, 이부디라스트, 몬테루카스트: "머크색인"("Index Merck 14aEd.") 참조.
본 발명의 염들은 다음 방법들 중 하나에 따라 획득될 수 있다.
만약 염화된 물질이, 예를 들어 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란등과 같은 수산화기들을 바람직하게 함유하지 않은 유기용매에서 용해가능한 자유염기 또는 해당 염으로서 이용가능하다면, 염은 바람직하게 10% w/v 이상의 농도에서 용매에 물질을 용해하고, 화합물에 존재하는 염화가능한 기들의 몰들에 해당하는 농축된 질산의 양을 첨가하여 제조될 수 있다. 질산은 동일 용매에서 바람직하게 희석된다. 바람직하게, 혼합물의 첨가동안 및 그 후에 20℃ 내지 0℃ 사이의 온도에서 냉각된다. 생성물은 일반적으로 여과에 의해 회수되고 용매로 세척된다.
반대로, 물질이 거의 용해되지 않거나, 전술한 용매들에서 거의 용해되지 않는 염으로 이용가능할 경우, 히드록시화용매들와 해당 혼합물들이 사용될 수 있다. 그런 용매들의 예들에는, 메틸알콜, 에틸알콜 및 물이 있다. 침전은, 질산의 첨가후 비극성용매로 이렇게 얻어진 혼합물을 희석하여 촉진될 수 있다.
출발물질이 염산으로 염화될 경우, 화합물용액에 질산은을 직접 첨가하여 질산으로 염을 제조할 수 있다. 염화은을 여과한 후, 용액을 농축되고 질산염을 회수하기 위해 냉각된다.
출발물질이 염인 경우, 중탄산 또는 탄산 나트륨 또는 칼륨 포화용액, 또는 수산화 나트륨 또는 칼륨 희석용액으로 처리하여 해당 염기를 유리할 수 있다. 그런 다음, 염기는 적절한 유기용매(예를 들어 할로겐화 용매들, 에스테르들, 에테르들)에 의해 추출될 수 있고, 그런 다음 건조된다. 유기용액은 증발되고 그런 다음 아세토니트릴 또는 전술한 용매들 이외의 용매에서 염기를 용해함으로서 상기의 제조방법들에 따라 진행된다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 제공된 것이고, 그것들은 발명의 한정적인 것은 아니다.
실시예 1
피록시캄질산염의 제조
아세토니트릴(30ml) 및 테트라히드로푸란(50ml)에서 피록시캄용액(3g, 9.05mmoles)이, 아세토니트릴(5ml)에 용해된 65% 질산(0.63ml)으로 4℃에서 처리된다. 혼합물은 교반되고 그런 다음 정치된다. +4℃에서 30분후, 여과되고, 침전물은 수집되어 에틸에테르로 세척되고 진공하에서 건조된다.
융점이 120℃-123℃인 흰색고체(3.23g)가 얻어진다.
원소분석
이론치(calc.)(%) C 45.68 H 3.58 N 14.12 S 8.13
실측치(exper.)(%) C 45.76 H 3.54 N 14.11 S 8.16
실시예 2
알렌드로네이트질산염제조
50% 질산(2ml)에서 알렌드로네이트용액(0.92g, 3.7mmoles)이 에틸에테르(30ml)에 +4℃의 온도에서 적하된다. 혼합물은 교반되고 그런 다음 정치된다. +4℃에서 40분후, 침전물은 여과되고, 에틸에테르로 세척되고 진공하에서 건조된다. 흰색 비정형고체가 얻어진다.
원소분석
이론치(%) C 15.39 H 4.52 N 9.01
실측치(%) C 15.41 H 4.50 N 8.99
실시예 3
페니실라민질산염의 제조
메탄올(50ml)에서 (L)-페니실라민(5g, 33.5mmoles)이, 아세토니트릴(7ml)에 용해된 65% 질산(2.5ml)으로 4℃에서 처리된다. 혼합물은 교반되고 그런 다음 정치된다. +4℃에서 15분후, 에틸에테르가 첨가되고, 침전물은 여과되고, 진공하에서 건조된다. 비정형고체(3.2g)가 얻어진다.
원소분석
이론치(%) C 28.30 H 5.65 N 13.19 S 15.11
실측치(%) C 28.29 H 5.66 N 13.22 S 15.08
실시예 4
메토트레사이트질산염의 제조
메탄올(60ml)에서 메토트렉사트용액(5g, 11.00mmoles)이, 아세토니트릴(5ml)에 용해된 65% 질산(0.82ml)으로 교반되면서 +4℃에서 처리된다.
+4℃에서 30분후, 용액은 에틸에테르로 처리된다. 침전물은 여과되고, 에틸에테르로 세척된다. 진공하에서 건조된다. 비정형고체(2.2g)가 얻어진다.
원소분석
이론치(%) C 46.42 H 4.44 N 24.35
실측치(%) C 46.44 H 4.40 N 24.39
실시예 5
토목시프롤질산염의 제조
아세토니트릴(50ml) 및 메탄올(18ml)에서 토목시프롤용액(2g, 6.32mmoles)이, 아세토니트릴(10ml)에 용해된 65% 질산(0.432ml)으로 +4℃에서 처리된다. 혼합물은 교반되고 그런 다음 +4℃에서 정치된다. 30분후, 용액은 에틸에테르로 처리된다.
형성된 침전물은 여과되고, 에틸에테르로 세척되고 진공하에서 건조된다. m.p. 197-199℃인 흰색고체가 얻어진다.
원소분석
이론치(%) C 65.81 H 5.52 N 11.01
실측치(%) C 65.78 H 5.59 N 11.02
실시예 6
5-아미노-2-히드록시벤조산(4-니트록시)-부틸에스테르(5-ASA-N0 2 )의 제조
실시예 6a
5-터-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시벤조산의 제조
디옥산(105ml) 및 물(150ml)에서 5-아미노-2-히드록시벤조산(15g, 98mmoles)의 현탁액에, 트리에틸아민(24.6ml, 176mmoles)이 첨가된다. 얻어진 용액에 디-터-부틸-디카르보네이트(25.65g, 118mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 4일동안 실온에서 교반하에 놓여진다. 마지막으로 용액은 약 150ml의 부피가 되도록 진공하에서 농축되고, 얼음으로 냉각되고 5% 염산으로 산성화되어, 그런 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상은 회수되고 물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화된다. 진공하에서 용매를 증발시켜, 생성물이 비정형고체(20.8g)로서 회수된다.
실시예 6b
5-터-부틸옥시-카르보닐아미노-2-히드록시-벤조익-(4-브로모-부틸) 에스테르산의 제조
테트라히드로푸란(200ml)에서 5-터부틸옥시-카르보닐아미노-2-히드록시-벤조산(20g, 85.7mmoles)의 용액에, 트리페닐포스핀(44.9g, 171mmoles) 및 마지막으로 사브롬화탄소(56.7g, 171mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 24시간동안 실온에서 교반하에 놓이고, 그런 다음 진공하에서 증발된다. 얻어진 잔여물은, 얇은 층 위에서 크로마토그래피에 의해 수집된 단편들의 함량을 모니터하면서, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제: n.-헥산/에틸아세테이트 8/2 vol./vol.)에 의해 정제된다. 생성물은, 합성에서 사용되는 반응성 CBr4의 칼럼에서 용리한 후, 헤드단편(head fractions)을 수집하여 얻어진다. 단편들이 수집되고 건조된다. m.p. 108℃-111℃인 흰색고체(21.16mg)가 회수된다.
실시예 6c
5-터-부틸옥시-카르보닐아미노-2-히드록시-벤조익-(4-니트록시-부틸) 에스테르산의 제조
아세토니트릴(150ml)에서 5-터부틸옥시-카르보닐아미노-2-히드록시-벤조산-4-브로모-부틸)에스테르(21.16g, 57.6mmoles)의 용액이, 어둠속에서, 5시간동안 80℃에서 가열된다. 실온에서 냉각한 후, 그 고체는 여과되고 용매는 회수되어, 건조상태까지 증발되고, 용리제로서 n.헥산/에틸아세테이트 7/3 vol./vol.을 사용하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 의해 정제되는 잔여물을 획득하고, 얇은 층 위에서 크로마토그래피에 의해 수집된 단편들의 함량을 모니터한다. 화합물을 함유하는 헤드단편들은 건조상태까지 증발되어, m.p. 107℃-109℃인 흰색고체 12.6mg이 얻어진다.
실시예 7(비교예)
5-아미노살리실산(4-니트록시)-부틸에스테르(5-ASA-N0 2. HCl)의 염화수소산염의 제조
5-터-부틸옥시-카르보닐아미노-2-히드록시-벤조산-(4-니트록시-부틸)에스테르(10g, 28.6mmoles) 용액은, 에틸아세테이트(8ml)에 용해되고 0℃에서 냉각된다. 에틸아세테이트에서 거품이 이는 기체 HCl에 의해 제조된 에틸아세테이트/HCl 3M(30ml)는, 필요적 HCl 몰농도가 얻어질 때까지 교반하면서 첨가된다. 혼합물은 실온에 도달되게 되고, 2시간동안 교반하에서 남겨진다. 고체는 형성되고, 여과되고, 에틸에테르로 세척되고 진공하에서 건조된다. 생성물(7.1g)이, m.p. 136-140℃인 흰색고체로서 얻어진다.
원소분석
이론치(%) C 43.09 H 4.89 N 9.13 S 11.56
실측치(%) C 43.05 H 4.88 N 9.10 S 11.54
실시예 8
5-아미노-2-히드록시벤조산(4-니트록시)부틸에스테르(5-ASA-NO 2 .HNO 3 )의 질산염의 제조
아세토니트릴(50ml) 및 테트라히드로푸란(15ml)의 혼합물에서 5-아미노-살리실산 4-니트록시부틸에스테르(2g,7mmoles)의 염화수소산염(hydrocloride salt) 용액에, 질산은(1.19g,7mmoles)이 첨가된다. 10분후, 형성된 염(AgCl)은 여과된다. 용액은 30분동안 실온에서 방치되고, 그런 다음 침전물은 여과되고, 에틸에테르로 세척되고 진공하에서 건조된다. 염(1,27g)이, m.p. 123-128℃인 흰색을 띄는 고체로서 얻어진다.
원소분석
이론치(%) C 39.66 H 4.50 N 12.61
실측치(%) C 39.70 H 4.53 N 12.67
약학적 시험들
실시예 9
급성독성
20g 무게의 10마리 쥐들의 그룹에, 피록시캄질산염(실시예 1) 100mg/kg과 동일한 단일 투여량이 카르복시메티셀룰로오스현탁액 2% w/v에서 입을 통해서 관으로 투여되었다.
동물들은 14일동안 계속 관찰되었다. 그룹의 동물들 중 어느 동물에서도, 독성증후가 발견되지 않았다.
실시예 10
피록시캄과 비교해서 피록시캄질산염(실시예 1)의 위에 대한 독성
24시간동안 계속해서 위장이 빈 각각 10마리 쥐들의 3그룹에, 이하를 입을 통해 투여한다;
- 2% 카르복시메틸셀룰로오스 현탁액 5ml/Kg
- 2% 카르복시메틸셀룰로오스 현탁액 5ml/Kg에서 피록시캄 100mg/Kg에 해당하는 피록시캄질산염의 양
- 2% 카르복시메틸셀룰로오스 현탁액 5ml/Kg에서 피록시캄 100mg/Kg에 해당하는 피록시캄염화수소산(hydrocloride Piroxicam)의 양
6시간후, 동물들은 희생되고, 위손상 발생이 평가된다. 결과는 표 1에 기록되고, 그들은 피록시캄질산염으로 처리된 쥐들이 피록시캄염화수소산에 비해 향상된 위양호함(gastric tolerability)을 나타내는 것을 보여준다.
실시예 11
급성 대장염모델에서 해당 염화물수소산 및 질산염들의 미엘로페록시다제(myeloperoxydase) 활성도와 비교된 5-아미노살리실산(4-니트록시)부틸 에스테르의 미엘로페록시다제의 활성도
각 6마리의 4 그룹들의 형성되었다. 그룹들은, 각각 캐리어(1% 카르복시메티셀룰로오스 수용액), 5-ASA 100mg/Kg, 5-ASA 100mg/Kg에 해당하는 5-ASA-NO2.HCl, 5-ASA 100mg/Kg에 해당하는 5-ASA-NO2.HNO3양으로 처치된다.
동물들은, 제로시에 상기 화합물들로 직장경로를 통해 처치되었다. 1시간 후, 동물들은 50% 에틸알콜에서 2,4,6 트리니트로벤젠설폰산의 60mg/ml용액의0.5ml으로 처치되었다. 2시간 후, 동물들은 동일 화합물들로 직장경로를 통해 다시 처치되었고, 12시간 간격에서 전체 6회까지 투여되었다.
미엘로페옥시다제(MPO)효소의 조직수준은, 골-관절중 다양한 조직들에서 염증성진행표지로서 측정되었다(C. Rathakrishnan et Al., "Release of oxygen radicals by articular chondrocytes: A study of luminol-dependent chemiluminescence and hydrogen peroxide secretion" J. Bone Miner. Res. 7/10 1139-1148 1992).
미엘로페옥시다제 활성도는, 브래들리등. J. Invest. Dermatol. 78, 206-209, 1982에 기술된 실험모델의 변형방식을 이용하여 측정되었다. 장조직의 샘플들이 각 동물들로부터 꺼내어지고, pH 6에서 0.1%의 헥사데실트리메틸암모늄브로마이드(50mg/ml)에서 현탁되고, 15초동안 균질화되었다(PolytronRPT-7 generator). 샘플들은 냉동되고, 그런 다음 에펜도르프R벤치탑 원심분리기(EppendorfRBenchtop centrifuge)에서 2분동안 원심분리(9,000g)되기 전에 연속해서 3회 해동되었다. 미엘로페옥시다제 활성도는 o-디아니시딘(Sigma) 반응물 200㎕에 서너턴트(surnatant) 7㎕를 첨가하고, 마이크로티터 멀티스캔R(Microtitre MultiscanR)에서 2분동안 450nm에서 광학밀도변동을 측정하여 측정되었다. 반응물은 미엘로페옥시다제효소용 기층(substratum)으로서 0.0005% 과산화수소를 함유하였다. 미엘로페옥시다제 활성도의 하나의 단위는, 22℃에서 1분에 과산화수소 마이크로몰을 물로 전환할 수 있는 것으로 규정된다. 그 결과들은 표 2에 기록되고 미엘로페옥시다제 활성도/조직 mg(wet)의 단위수로서 표현된다.
표에서, 5-ASA-NO2.HNO3로 처리된 그룹에서 미엘로페옥시다제 활성도는 다른 그룹의 활성도에 비해 낮은 것으로 나타났다.
실시예 12
알렌드로네이트 질산염과 비교된 알렌드로네이트의 투여에 의한 아스피린에 의해 유도된 위손상의 방지
각 5마리 쥐들의 3그룹들은 이하에서 지시된 대로 위탐침(gastric probe)으로 입을 통해 처치되었다:
- I 그룹 : 80mg/Kg의 투여량에서 알렌드로네이트(Alen.)로 처치됨.
- II 그룹 : 80mg/Kg 투여량 알렌드로네이트 1h 전, 아스피린(Asp.)이 os당 125mg/Kg의 투여량으로 공급되었다.
- III 그룹 : 80mg/Kg 투여량 알렌드로네이트에 해당하는 알렌드로네이트질산염(Alen.HNO3) 1h 전, 아스피린(Asp.)이 os당 125mg/Kg의 투여량으로 공급되었다.
위손상의 평가는, 알렌드로네이트 또는 알렌드로네이트질산염으로 처리 3시간 후 동물들을 희생시켜 수행되었다.
그 결과들은 표 3에 기록되어 있고, 알렌드로네이트질산염의 투여는 알렌드로네이트공급후 나타난 것과 비교해서 4 내지 5 배 위손상의 수준을 감소시키는 것을 나타내었다.

Claims (13)

  1. 다음 클래스들에서 선택되는 화합물들의 질산염들:
    클래스 F1):
    디소딕 알렌드로네이트(disodic Alendronate);
    소딕 이반드로네이트(sodic Ibandronate)
    (Flc)는 디소딕 파미드로네이트(Pamidronate); (Fld)는 소딕 리세드로네이트(sodic Risedronate);
    클래스 F2A:
    테녹시캄(Tenoxicam);
    암피록시캄(Ampiroxicam);
    로녹시캄(Lornoxicam);
    피록시캄(Piroxicam);
    메록시캄(Meloxicam);
    플루페남산(Flufenamic acid);
    메클로페남산(Meclofenamic acid);
    메페남산(Mefenamic acid);
    니플룸산(Niflumic acid);
    아세클로페낙(Aceclofenac);
    디클로페낙(Diclofenac)(sodic salt);
    에토도락(Etodoloc);
    메살아민(Mesalamine);
    메톡트렉사트(Metotrexate);
    페니실라민(Penicillamine);
    트라마돌(Tramadol);
    클래스 F2B:
    토목시프롤(Tomoxiprole);
    드록시캄(Droxicam);
    셀레콕시브(Celecoxib);
    클래스 F3:
    프란루카스트(Pranlukast);
    이부디라스트(Ibudilast);
    소딕솔트 몬테루카스트(sodic salt Montelukast).
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물들은 다음 화합물들에서 선택되는 질산염들:
    - 클래스 F1: 알렌드로네이트
    - 클래스 F2A: 피록시캄, 디클로페낙, 에토도락, 플라페남산;
    - 클래스 F2B: 토목시프롤;
    - 클래스 F3: 프란루카스트, 이부딜라스트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물들은, 다음 이가결합다리들 중 하나에 의해 분자에 공유결합적으로 결합되는 하나 이상의 -ONO2기들을 함유하는 질산염들:
    - YO 여기서 Y는, 가능한 경우 바람직하게 2 내지 5 탄소원자들 또는 5 내지 7 탄소원자들의 시클로알킬렌으로 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C20알킬렌이고;
    - Y1는 다음에서 선택되고:
    여기서 n3는 0 내지 3인 정수이고;
    여기서 nf'는 1 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4인 정수이고;
    여기서 R1f= H, CH3및 nf는 1 내지 6인 정수이고; 바람직하게는 2 내지 4임.
  4. 제3항에 있어서, 이가결합다리들에 의해 분자에 공유결합적으로 결합되는 -ONO2기들을 함유하는 화합물들은, F2A클래스의 화합물들 및 F3클래스의 몬테루카스트 중에서 선택되는 질산염들.
  5. 제1항 내지 제4항에 있어서, 상기 화합물들의 하나 이상의 이성질체들을 함유하는 질산염들.
  6. 제1항 내지 제5항에 있어서, 상기 화합물들의 염들은 적어도 1 질산염이온몰/화합물몰을 함유하는 질산염들.
  7. 제1항 내지 제6항에 따른 질산염들의 약제조성물들.
  8. 약물로서 사용하기 위한 제1항 내지 제7항에 따른 질산염들 및 약제조성물들.
  9. 골질환치료용 약물제조를 위한 제10항에 따른 염들 및 조성물들의 용도.
  10. 염화된 물질이, 수산화기들을 함유하지 않은 유기용매에서 용해가능한 염기 또는 해당 염으로서 이용가능한 경우, 염은, 10% w/v 이상의 농도에서 용매에 물질을 용해하고, 화합물에 존재하는 염화가능한 아민기들의 몰들에 해당하는 농축된 질산의 양을 첨가하고, 첨가되는 동안 및 첨가후에 20℃ 내지 0℃의 온도에서 냉각하고, 여과에 의해 생성물을 회수하여 제조되는 제1항 내지 제6항에 따른 질산염들의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 물질이 거의 용해되지 않거나, 전술한 용매들에서 거의 용해되지 않는 염으로 이용될 경우, 히드록시화용매들와 해당 혼합물들이 사용될 수 있고, 침전은 질산의 첨가후 비극성용매로 이렇게 얻어진 혼합물을 희석하여 촉진되는 제조방법.
  12. 제10항 및 제11항에 있어서, 출발물질이 염산으로 염화될 경우, 질산염은 화합물용액에 질산은을 직접 첨가하고, 염화은을 여과하여 제조되고, 용액은 농축되고 질산염을 회수하기 위해 냉각되는 제조방법.
  13. 출발물질이 염인 경우, 해당 염기는, 중탄산 또는 탄산 나트륨 또는 칼륨 포화용액, 또는 수산화 나트륨 또는 칼륨 희석용액으로 처리하여 유리될 수 있고, 적절한 유기용매에 의해 염기를 추출하고, 제10항 또는 제11항의 질산염제조방법에 따르는 제1항 내지 제6항에 따른 질산염의 제조방법.
KR1020017000763A 1998-07-28 1999-07-20 약제질산염들 KR20010071962A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI98A001744 1998-07-28
IT1998MI001744A IT1303672B1 (it) 1998-07-28 1998-07-28 Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
PCT/EP1999/005170 WO2000006585A1 (en) 1998-07-28 1999-07-20 Medicine nitrate salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010071962A true KR20010071962A (ko) 2001-07-31

Family

ID=11380536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017000763A KR20010071962A (ko) 1998-07-28 1999-07-20 약제질산염들

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6573252B1 (ko)
EP (1) EP1100805B1 (ko)
JP (1) JP2002521487A (ko)
KR (1) KR20010071962A (ko)
CN (1) CN1151161C (ko)
AT (1) ATE229533T1 (ko)
AU (1) AU756440B2 (ko)
BR (1) BR9912376A (ko)
CA (1) CA2338912A1 (ko)
DE (1) DE69904483T2 (ko)
DK (1) DK1100805T3 (ko)
ES (1) ES2189464T3 (ko)
HU (1) HUP0102866A3 (ko)
IL (1) IL140684A0 (ko)
IT (1) IT1303672B1 (ko)
PT (1) PT1100805E (ko)
RU (1) RU2238932C2 (ko)
WO (1) WO2000006585A1 (ko)
ZA (1) ZA200100453B (ko)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1246621A4 (en) 1999-12-23 2004-11-24 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE
IT1317735B1 (it) * 2000-01-26 2003-07-15 Nicox Sa Sali di agenti antimicrobici.
CA2495537C (en) 2000-08-29 2010-03-30 Nobex Corporation Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith
CA2432642A1 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Subhash P. Khanapure Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US8048924B2 (en) 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
MXPA04006027A (es) * 2001-12-21 2004-09-27 Procter & Gamble Metodo para el tratamiento de trastornos de los huesos.
US7288535B2 (en) 2002-05-02 2007-10-30 Osteoscreen, Inc. Methods and compositions for stimulating bone growth using nitric oxide releasing bisphosphonate conjugates
JP2005522526A (ja) 2002-05-10 2005-07-28 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 骨粗鬆症の治療および予防用のビスホスホン酸
EP1539134A4 (en) 2002-06-11 2007-04-11 Nitromed Inc SELECTIVE INHIBITORS OF CYCLOOXIGENASE-2 NITROSIS AND / OR NITROSYLES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
AU2003279622A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7163958B2 (en) 2002-07-03 2007-01-16 Nitromed Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
US7244753B2 (en) 2002-07-29 2007-07-17 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1790347B1 (en) * 2002-12-20 2014-12-24 F. Hoffmann-La Roche AG High dose ibandronate formulation
DK1773767T3 (en) 2004-07-07 2016-03-21 Biocon Ltd Synthesis of azo bound in immune regulatory relations
PL1848727T3 (pl) * 2005-02-01 2015-11-30 Hoffmann La Roche Polimorf b ibandronianu
EP1848728B1 (en) * 2005-02-01 2014-06-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Ibandronate polymorph a
JP2007275193A (ja) * 2006-04-04 2007-10-25 Fujifilm Corp 光プローブおよび光断層画像化装置
US20090118239A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous and crystalline forms of ibandronate disodium
WO2010032254A1 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Kamud Drugs Pvt . Ltd . Industrial process for cis(+m-2-r(dimethylamino)-methyl-1-(3- methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochloride
EP2287154A1 (en) 2009-07-14 2011-02-23 KRKA, D.D., Novo Mesto Efficient synthesis for the preparation of montelukast
EP2552892A1 (en) 2010-03-31 2013-02-06 KRKA, D.D., Novo Mesto Efficient synthesis for the preparation of montelukast and novel crystalline form of intermediates therein
FR2973378B1 (fr) * 2011-03-28 2013-10-04 Atlanthera Derives d'acide hydroxybisphosphonique bifonctionnels
PL407922A1 (pl) * 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
CN105596361A (zh) * 2015-09-30 2016-05-25 王松灵 硝酸盐防治骨质疏松的新用途
US11404148B2 (en) 2017-08-10 2022-08-02 Nuance Communications, Inc. Automated clinical documentation system and method
CN113321667B (zh) * 2021-05-26 2022-04-22 中国药科大学 氯诺昔康钠螯合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2118261A1 (de) * 1971-04-15 1972-11-02 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue N-haltige Bicyclen, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung
US3788949A (en) * 1972-08-22 1974-01-29 Lilly Co Eli Sterility testing antigen products
DE2259160A1 (de) * 1972-12-02 1974-06-06 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline, deren saeureadditionssalze und verfahren zur herstellung derselben sowie ihre verwendung als arzneimittel
IL47885A (en) * 1974-09-23 1979-01-31 Syntex Inc Imidazole derivatives,their preparation and antifungal and antibacterial compositions containing them
EP0012866B1 (en) 1978-12-21 1983-01-19 Gruppo Lepetit S.P.A. New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
JPH0782656B2 (ja) 1986-07-11 1995-09-06 株式会社日立製作所 光デイスク装置
CA1339805C (en) 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
JPH04356496A (ja) 1990-08-03 1992-12-10 Takeda Chem Ind Ltd ホスホン酸誘導体およびその医薬
JPH0532684A (ja) 1990-09-18 1993-02-09 Kaken Pharmaceut Co Ltd ビスホスホン酸誘導体
IT1247034B (it) 1991-06-26 1994-12-12 Gentili Ist Spa Acidi dimetilamino-idrossi alchil difosfonici e loro sali, loro procedimento produttivo e composizioni farmaceutiche che li comprendono
JPH05194563A (ja) 1991-07-12 1993-08-03 Hoechst Ag 置換アミノエタン−１，１−ビスホスホン酸およびアミノエタン−１，１−アルキルホスフィノホスホン酸
DE69216514T2 (de) 1991-08-27 1997-07-31 Ciba Geigy Ag N-Substituierte Aminomethandiphosphonsäuren
TW222637B (ko) 1991-12-12 1994-04-21 Hoechst Ag
DE4141928A1 (de) 1991-12-19 1993-06-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phosphonobernsteinsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH05222073A (ja) 1992-02-13 1993-08-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 骨選択性エストロゲン
JPH05345791A (ja) 1992-03-18 1993-12-27 Hoechst Japan Ltd 環状アミノメチレンビスホスホン酸誘導体
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
JP3775796B2 (ja) * 1993-10-06 2006-05-17 ニコックス エス エイ 抗炎症活性及び／又は鎮痛活性を有する硝酸エステル類及びそれらの製造方法
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
AU702662B2 (en) 1994-05-10 1999-02-25 Nicox S.A. Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities
JP4085433B2 (ja) * 1997-04-11 2008-05-14 日本新薬株式会社 頻尿・尿失禁治療剤
IT1292426B1 (it) * 1997-06-27 1999-02-08 Nicox Sa Sali nitrati di ace-inibitori

Also Published As

Publication number Publication date
EP1100805B1 (en) 2002-12-11
IL140684A0 (en) 2002-02-10
WO2000006585A1 (en) 2000-02-10
DE69904483D1 (de) 2003-01-23
ES2189464T3 (es) 2003-07-01
RU2238932C2 (ru) 2004-10-27
IT1303672B1 (it) 2001-02-23
ZA200100453B (en) 2002-01-16
ITMI981744A0 (it) 1998-07-28
PT1100805E (pt) 2003-03-31
ATE229533T1 (de) 2002-12-15
CA2338912A1 (en) 2000-02-10
DE69904483T2 (de) 2003-10-23
AU756440B2 (en) 2003-01-16
AU5412099A (en) 2000-02-21
HUP0102866A3 (en) 2002-12-28
CN1151161C (zh) 2004-05-26
HUP0102866A2 (hu) 2001-12-28
ITMI981744A1 (it) 2000-01-28
US6573252B1 (en) 2003-06-03
DK1100805T3 (da) 2003-03-31
BR9912376A (pt) 2001-04-17
EP1100805A1 (en) 2001-05-23
JP2002521487A (ja) 2002-07-16
CN1310721A (zh) 2001-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010071962A (ko) 약제질산염들
US7893279B2 (en) Cyclohexanecarboxylic acid compound
CN100369894C (zh) 氧化氮合酶抑制剂磷酸盐
JPH06510030A (ja) 新規な３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−　ヒドロキシフェニル誘導体、それらの製造方法および薬剤
WO2003103656A1 (ja) Ｏ−置換ヒドロキシアリール誘導体
US5206386A (en) Controlled release N-substituted pyrrolidone esters and process for the use thereof
WO2000032574A1 (fr) Nouveaux derives de 2-pyridone, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH06503078A (ja) 治療活性を有する４，５−ジヒドロキシ−および４，５，８−トリヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオクソ−２−アントラセンカーボキシリック　アシッドジカーボネートおよびウレタン
US4322402A (en) Germanium-containing organic polymer and its use in the treatment of allergic disease
JP2869572B2 (ja) ホスファチジルコリン誘導体の製造方法
US4296123A (en) Germanium-containing organic polymer and its use in the treatment of opthalmological disorders
CN115677704A (zh) 含有7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶结构的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及制备方法和应用
JPWO2014034124A1 (ja) 簡易製造法
KR940009935B1 (ko) N-벤조일-c-티오펜옥시이미도일 클로라이드 유도체 및 그 제조방법
JPH02212459A (ja) 酸アミド誘導体
JPS6134424B2 (ko)
JPH03874B2 (ko)
KR100751888B1 (ko) 5-(치환된 페닐 알킬)아미노살리실산 화합물의 약학적으로허용 가능한 염의 제조방법
JPH0687812A (ja) 生理活性を有するオキシム類およびそれらのｏ−アシル誘導体
SU751007A1 (ru) 2- @ N-[4-(3,3-Диметилтриазено)-бензолсульфонил]-амидо @ -4,6-диметилпиримидин, про вл ющий противовоспалительное действие
KR100310936B1 (ko) Ｎ-(4-메틸벤젠술포닐)-ｎ'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법
JP3931361B2 (ja) アゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩およびそれを用いるアゼチジンカルボン酸誘導体の光学活性体の製造方法
TW202030181A (zh) 聯芳基衍生物
JPH05170696A (ja) ビス（４−アルコキシフェニル）エチレン誘導体
JPS6134422B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application