JPH04356496A - ホスホン酸誘導体およびその医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は骨吸収抑制作用のほか抗
炎症作用、抗リウマチ作用等を有する医薬として有用な
トリスホスホン酸、その低級アルキルエステルまたはそ
の薬理学的に許容しうる塩、およびそれを有効成分とし
て含有してなる医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、アルキルアミノメチレンビスホス
ホン酸誘導体として種々の化合物が合成されてきたが、
本発明の（ホスホノアルキルアミノ）メチレンビスホス
ホン酸誘導体、（ホスホノまたはホスホノアルキルアリ
ールアミノ）メチレンビスホスホン酸誘導体および（ホ
スホノまたはホスホノアルキルヘテロアリールアミノ）
メチレンビスホスホン酸誘導体に関しては開示されたも
のはない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】骨吸収抑制剤として種
々の化合物が製造されているが、活性および副作用の点
でまだ充分なものとはいえない。本発明者らは、骨吸収
抑制剤として、より有用なホスホン酸誘導体の開発を目
的として鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表
されるトリスホスホン酸誘導体が骨に直接作用してすぐ
れた骨吸収抑制作用を示すことを見いだし本発明を完成
した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、アミ
ノ基の置換基としてホスホノアルキル、ホスホノアルキ
ルまたはホスホノ基で置換された芳香族基を有する点に
化学構造上の特長があり、また骨吸収抑制剤として利用
できる化合物である。すなわち本発明は、（１）一般式
（Ｉ）

【化４】 ［式中、Ａは二価の芳香環状基またはメチレン基を、Ｒ
１は水素原子または低級アルカノイル基を、Ｒ２，Ｒ３
，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は同一または異なって水
素原子または低級アルキル基を、ｎは０から６の整数を
示す］で表されるホスホン酸誘導体またはその塩、（２
）一般式（ＩＩ） （Ｒ９Ｏ）（Ｒ１０Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｎ
Ｈ２　　　　　　　　（ＩＩ） ［式中、Ａは二価の芳香環状基またはメチレン基を、Ｒ
９およびＲ１０は低級アルキル基を、ｎは０から６の整
数を示す］で表されるアミン誘導体を一般式（ＩＩＩ）
ＣＨ（ＯＲ８）３　　　　　　（ＩＩＩ）［式中、Ｒ８
は低級アルキル基を示す］で表されるオルトギ酸エステ
ル誘導体および一般式（ＩＶ）および（ＩＶ’）

【化５】 ［式中、Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は低級ア
ルキル基を示す］で表される亜リン酸エステル誘導体と
を反応させ、さらに所望によりアシル化反応または／お
よび加水分解反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉ）
の化合物またはその塩の製造法および （３）一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有してな
る骨吸収抑制剤に関する。

【０００５】上記一般式中、Ａで示される二価の芳香環
状基における芳香環状基としては、芳香性の同素又は複
素環状基が用いられる。芳香性の同素環状基としては、
炭素数６〜１０の同素環状基が好ましく例えばフェニレ
ン基が挙げられる。芳香性の複素環状基としては、ヘテ
ロ原子として窒素，イオウ，酸素原子等を１〜４個含む
５又は６員の芳香性の複素環状基が挙げられる。さらに
これらのＡで示される二価の芳香環状基又はメチレン基
は、同一または相異なる置換基を１〜３個有していても
よい。この様な置換基としてはたとえばハロゲン、ハロ
ゲン化されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン化
されていてもよい低級アルキルチオ基、ニトロ基、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基、水酸基、Ｃ１
−３アシル基（たとえばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル等）、芳香環状基等が用いられる。このような置換
基としてのハロゲンの例としてはフッ素、塩素、臭素及
びヨウ素が用いられる。ハロゲン化されていてもよい低
級アルコキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アル
キルチオ基としては、たとえばハロゲン（フッ素、塩素
、臭素又はヨウ素）化されていてもよい炭素数１〜６の
直鎖状または分枝状の低級アルキル基（たとえばメチル
，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチ
ル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，　
イソペンチル，ヘキシル等）と、それぞれ酸素原子及び
硫黄原子とが結合してで　きるハロゲン化されていても
よい低級アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい低級
アルキルチオ基などが用いられる。またエステル化され
ていてもよいカルボキシル基としては、たとえばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどの炭素数　１〜６のアルキル基でエステル化
されたカルボキシル基等が用いられる。芳香環状基とし
ては、炭素数６〜１０の芳香性同素環状基または上記で
述べたごとき５又は６員の芳香性複素環基が用いられる
。具体的な化合物としては例えば、４−ホスホノメチル
−２−ピリジルアミノメチレンビスホスホネート、２−
ホスホノ−５−ピリジルアミノメチレンビスホスホネー
ト、４−ホスホノメチル−２−チアゾリルアミノメチレ
ンビスホスホネート、５−ホスホノメチル−２−ピリミ
ジルアミノメチレンビスホスホネート、５−フェニル−
４−ホスホノメチル−２−オキサゾリルアミノメチレン
ビスホスホネート、５−ホスホノ−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−イルアミノメチレンビスホスホネート、４
−フェニル−６−ホスホノメチルキノリン−３−イルア
ミノメチレンビスホスホネート、２−ホスホノメチル−
４−キノリンアミノビスホスホネート等が挙げられる。

【０００６】Ａは好ましくはフェニレン基（オルトフェ
ニレン、メタフェニレンおよびパラフェニレン）または
メチレン基であるが、より好ましくはフェニレン基であ
る。Ｒ１で示される低級アルカノイル基としては、炭素
数１〜５のアルキル基とカルボニル基の結合したアシル
基が用いられる。Ｒ１は好ましくは、例えばアセチル基
、プロピオニル基、ブチリル基等である。Ｒ２，Ｒ３，
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７で示される低級アルキル基
としては、炭素数１〜４の直鎖状または分枝状のもの、
例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロ
ピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。 上記のうち、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７
は好ましくは水素原子または炭素数１〜４の低級アルキ
ル基である。 化合物（Ｉ）またはその塩は自体公知の方法によって製
造できる。例えば下記の方法にしたがって製造できる。 下記の化合物の塩は化合物（Ｉ）と同様なものが用いら
れる。

【０００７】Ａ法

【化６】 ［式中、Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３
およびＲ１４は低級アルキル基を、他の記号は前記と同
意義を有する。］

【０００８】Ｂ法

【化７】 ［式中、Ｒ１′は前記Ｒ１で説明した低級アルカノイル
基を、他の記号は前記と同意義を有する。］

【０００９
】Ｃ法

【化８】 ［式中、各記号は前記と同意義を有する。］以下、各製
造法について詳述する。

【００１０】Ａ法 本法は、アミン誘導体（ＩＩ）をオルトギ酸エステル誘
導体（ＩＩＩ）および亜リン酸エステル誘導体（ＩＶ）
および（ＩＶ′）（ただし（ＩＶ）と（ＩＶ′）は同一
であっても異なっていてもよい）　の反応対応量を反応
させトリスホスホン酸エステル誘導体　（Ｉ−１）を製
造する。反応溶媒は特に必要としない。反応は通常８０
℃〜２００℃、好ましくは１００℃〜１７０℃で１０分
〜２４時間行う。

【００１１】Ｂ法 本法では、Ａ法で製造した化合物　（Ｉ−１）　をアシ
ル化することにより化合物　（Ｉ−２）　を製造する。 本アシル化反応は、化合物　（Ｉ−１）　を１〜２当量
のアシル化剤（酸無水物、酸ハライド等）を溶媒中ある
いは溶媒なしで反応させることにより行われる。溶媒と
してはベンゼン、キシレン、トルエン、クロロホルム、
ジクロロメタン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロ
フラン等が使用され、０℃〜１００℃で３０分〜１０時
間で行われる。

【００１２】Ｃ法 本法ではＡおよびＢ法で製造されたトリスホスホン酸エ
ステル　（Ｉ−１）　および（Ｉ−２）　を加水分解反
応に付すことにより対応するトリスホスホン酸　（Ｉ−
３）　を製造する。 本反応は塩酸、臭化水素酸等のうち無機酸類または、ハ
ロゲン化トリアルキルケイ素類を用いて、反応により悪
影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩酸または臭化水
素酸等の無機酸類を用いる場合溶媒としてはメタノール
、エタノール、２−メトキシエタノール、エチレングリ
コール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、
水、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。酸のうち
使用量は通常大過剰であり、反応温度は、０℃〜１５０
℃，好ましくは３０℃〜１２０℃、反応時間は１〜５０
時間である。クロロトリメチルケイ素、ブロモトリメチ
ルケイ素、ヨウ化トリメチルケイ素等のハロゲン化アル
キルケイ素類を用いる場合、溶媒としては四塩化炭素、
クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン
化炭素類、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒等
が用いられる。ハロゲン化アルキルケイ素類のうち使用
量はアルコキシホスホリル基を含む化合物に対して４〜
２０当量好ましくは６〜１０当量である。反応温度は−
３０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜５０℃、反応
時間反応３０分〜１００時間である。このようにして得
られるトリスホスホン酸を塩に導くには、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、アンモ
ニアや有機アミン等の塩基を用いて常法により処理する
。このようにして得られるトリスホスホン酸誘導体（Ｉ
）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。

【００１３】

【発明の効果】本発明によって提供される化合物（Ｉ）
およびその塩は、骨吸収抑制効果を有し、骨吸収の亢進
に起因する骨量の減少を抑制する。したがって、本発明
の化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウ
サギ、犬、ネコ、牛、豚、ヒト等）の骨粗鬆症の予防ま
たは治療に用いることができる。本化合物を人に投与す
る場合、投与方法は経口的、非経口的いずれのルートに
よってもよい。経口投与のための組成物としては、固体
または液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィルム
コーテイング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、
懸濁剤などがあげられる。かかる組成物は自体公知の方
法によって製造され製剤分野において通常用いられる担
体もしくは賦形剤を含有するものである。例えば、錠剤
用の担体、賦形剤としては乳糖、でんぷん、庶糖、ステ
アリン酸マグネシウムなどがあげられる。非経口投与の
ための組成物としては、たとえば注射剤、坐剤などがあ
げられ、注射剤は皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤
などの剤形を包含する。かかる注射剤は自体公知の方法
、すなわち化合物（Ｉ）を通常注射剤に用いられる無菌
の水性もしくは油性液に懸濁または乳化することによっ
て調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、等
張液などがあげられ、必要により適当な懸濁化剤、たと
えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン
性界面活性剤などと併用してもよい。油性液としてはゴ
マ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤としては安息
香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用してもよ
い。調製された注射液は通常適当なアンプルに充填され
る。本化合物（Ｉ）またはその塩を骨粗鬆症予防治療剤
として使用する場合、成人１日当たりの投与量は、経口
投与の場合１−５００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍ
ｇであると推定される。つぎに化合物（Ｉ）の骨吸収抑
制作用および骨粗鬆症治療効果の測定法および結果を示
す。

【００１４】［骨吸収抑制作用］骨吸収作用の測定はロ
イスの方法［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベス
ティゲーション（Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．）
４４，１０３−１１６（１９６５）］によった。すなわ
ち、妊娠１９日目のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラ
ット１匹に４５Ｃａ（カルシウムの同位元素、ＣａＣｌ
２溶液）を５０μＣｉ皮下注射し、翌日開腹し、無菌的
に胎児ラットを取り出し、解剖顕微鏡下で胎児ラットの
左右の前腕骨（橈骨、尺骨）を躯幹より切り離し、さら
に可能な限り結合織、軟骨を除いて骨培養サンプルとし
た。骨を一片ずつ０．６ｍｌのＢＧＪｂメディウム（Ｆ
ｉｔｔｏｎ−Ｊａｃｋｓｏｎ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏ
ｎ［ＧＩＢＣＯ　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米国）
］に牛血清アルブミン２ｍｇ／ｍｌ　を含む）中で３７
℃で２４時間培養した後、化合物を１０μｇ／ｍｌとな
るように加えた上記メディウムでさらに２日間培養を続
けたた後、メディウム中の４５Ｃａの放射活性と骨中の
４５Ｃａの放射活性を測定し、次式に従って骨からメデ
イウム中へ放出した４５Ｃａの比率（％）を求めた。

【化９】 同腹の胎児から得た骨を化合物を加えないで同様に２日
間培養したものを対象群とした。各群５個の骨から得ら
れた値の平均値±標準偏差を求め、この値の対象群の値
に対する比率（％）を求め表１に示した。

【表１】 　　───────────────────────
────　　　　実施例　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　Ｃａ４５　　放出　　　　　　Ｎｏ．
　　　　　　　　　　　　　　（コントロール値に対す
る％）　　────────────────────
───────　　　　　１０　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５７　　　　　１１　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
６１　　　　　ＡＰＤ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　７５　　─────────
──────────────────注）ＡＰＤ：　
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビ
スホスホン酸

【００１５】［骨粗鬆症治療効果］ＳＡＭ　Ｒ／１　系
マウスを１３週令で両側の卵巣を摘除し、その翌日から
、１週に６日間、３週間に１７日間、検体化合物を経口
投与した。最終投与の翌日、マウスの左大腿骨を取り出
した。 大腿骨は滑車を取り外した後、長軸に直角に遠位部３分
の１の部分を切断し、その骨髄を０．２規定水酸化カリ
ウム水溶液で溶解し除去したのち、ガラス試験管に入れ
、電気乾燥器内に置き１００℃で３時間乾燥して乾燥重
量を秤量した。各群６匹ないし８匹のマウスの測定値か
ら得られた値の平均値±標準誤差を求め、表２に示した
。

【表２】 　　───────────────────────
───　　　　　　群　　　　　　　　　　　　　　投
与日量　　　　　　　　乾燥重量　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　（ｍｇ／ｋｇ）　　　　　　
　　　　　（ｍｇ）　　──────────────
────────────　　　　偽手術　　　　　　
　　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　　　１０
．１８　　　　対照群　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　±０．１８＊＊　　　
　卵巣摘除　　　　　　　　　　　　　　０　　　　　
　　　　　　　　　　９．１６　　　　対照群　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　±０．０９　　　　化合物（実施例１２）　　　　　
５０　　　　　　　　　　　　　　　９．８１　　　　
投与群　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　±０．２３＊＊　　　　卵巣摘除対照
群に対する有意差　　───────────────
───────────＊＊；　　ｐ＜０．０１

【００１６】実施例１ ２−アミノエチルホスホン酸ジエチル（２．００ｇ），
オルトギ酸エチル（３．２０ｇ）及び亜リン酸ジエチル
（５．８９ｇ）を１５０℃で一夜かきまぜた。反応混合
物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−エタノール（４：１，
ｖ／ｖ）で溶出する画分から２−ホスホノエチルアミノ
メチレンビスホスホン酸ヘキサエチル（１．９０ｇ，３
７％）を無色油状物として得た。核磁気共鳴スペクトル
（以下ＮＭＲと略）（δ値，ＣＤＣｌ３中）：１．３３
（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），　１．６６−２．４７（
２Ｈ，ｍ），　２．６７−３．２８（３Ｈ，ｍ），　３
．８５−４．４３（１２Ｈ，ｍ）．

【００１７】実施例
２ 実施例１と同様に３−アミノプロピルホスホン酸ジエチ
ルから３−ホスホノプロピルアミノメチレンビスホスホ
ン酸ヘキサエチルを無色油状物として得た（４５％）。 ＮＭＲ　　δ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（１８Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），　１．５７−２．３３（４Ｈ，ｍ），　
２．８０−３．５３（３Ｈ，ｍ），　３．８３−４．５
３（１２Ｈ，ｍ）．

【００１８】実施例３ 実施例１と同様に４−アミノフェニルホスホン酸ジエチ
ルから４−ホスホノフェニルアミノメチレンビスホスホ
ン酸ヘキサエチルを無色油状物として得た（９８％）。 ＮＭＲ　　δ（ＣＤＣｌ３）：１．３０（１８Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），　３．８０−４．６６（１３Ｈ，ｍ），
　６．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ），　７．６
７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ）．

【００１９】実
施例４ 実施例１と同様に２−アミノベンジルホスホン酸ジエチ
ルから２−ホスホノメチルフェニルアミノメチレンビス
ホスホン酸ヘキサエチルを無色油状物として得た（８１
％）。ＮＭＲ　　δ（ＣＤＣｌ３）：１．２７（６Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），　１．２８（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），　３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），　３．
９７−４．３７（１３Ｈ，ｍ），　６．８０（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝８Ｈｚ），　６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
，　７．０９−７．２１（２Ｈ，ｍ）．

【００２０】実施例５ 実施例１と同様に３−アミノベンジルホスホン酸ジエチ
ルから３−ホスホノメチルフェニルアミノメチレンビス
ホスホン酸ヘキサエチルを無色油状物として得た（５１
％）。 ＮＭＲ　　δ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（１２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），　１．２９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），　３．９３−
４．３３（１３Ｈ，ｍ），　６．５５−６．７６（３Ｈ
，ｍ），　７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８　Ｈｚ）．

【０
０２１】実施例６ 実施例１と同様に４−アミノベンジルホスホン酸ジエチ
ルから４−ホスホノメチルフェニルアミノメチレンビス
ホスホン酸ヘキサエチルを無色油状物として得た（定量
的）。 ＮＭＲ　　δ（ＣＤＣｌ３）：１．２３（１２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），　１．２９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），　３．８０−
４．３０（１３Ｈ，ｍ），　６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），　７．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ）
．

【００２２】実施例７ ２−ホスホノエチルアミノメチレンビスホスホン酸ヘキ
サエチル（１．９０ｇ）を濃塩酸（２５ｍｌ）に溶解し
、４時間還流した。反応液を減圧下濃縮した後、水を加
え再び濃縮した。残留物にエタノール−アセトンを加え
て析出した結晶をろ取し、２−ホスホノエチルアミノメ
チレンビスホスホン酸の淡褐色粉末を得た。これをメタ
ノール（１０ｍｌ）に懸濁し、ナトリウムメチラート（
２８％メタノール溶液，５．６５ｇ）を加え、ついで析
出した沈澱を水を加えて溶解した後、減圧下濃縮した。 残留物にメタノールを加え、析出した白色沈澱をろ取し
、これを水−メタノールから再結晶し、２−ホスホノエ
チルアミノメチレンビスホスホン酸ヘキサナトリウム塩
の白色粉末（０．９２ｇ，４９％）を得た。融点：３０
０℃以上元素分析値　　Ｃ３Ｈ６ＮＯ９Ｐ３Ｎａ６・Ｃ
Ｈ３ＯＨとして計算値：Ｃ，１０．３８　；　　Ｈ，２
．１８　；　　Ｎ，３．０３実測値：Ｃ，１０．６９　
；　　Ｈ，２．１４　；　　Ｎ，２．９５

【００２３】
実施例８ 実施例７と同様に３−ホスホノプロピルアミノメチレン
ビスホスホン酸ヘキサエチルから３−ホスホノプロピル
アミノメチレンビスホスホン酸ヘキサナトリウム塩の白
色粉末（４５％，再結晶溶媒　　水−メタノール）を得
た。 融点：３００℃以上 元素分析値　　Ｃ４Ｈ８ＮＯ９Ｐ３Ｎａ６・ＣＨ３ＯＨ
・Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，１２．１３　；　　Ｈ，２．８５　；　　
Ｎ，２．８３実測値：Ｃ，１１．８７　；　　Ｈ，２．
６０　；　　Ｎ，２．５１

【００２４】実施例９ ４−ホスホノフェニルアミノメチレンビスホスホン酸ヘ
キサエチル（２．２０ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ
）溶液にトリメチルブロモシラン（４．６４ｇ）を加え
、室温で一夜かきまぜた。反応液に水を加え、室温で１
時間かきまぜた後、減圧下濃縮し、４−ホスホノフェニ
ルアミノメチレンビスホスホン酸を淡褐色油状物として
得た。これを実施例７と同様にナトリウムメチラートで
処理した後、エタノール−アセトンから再結晶して、４
−ホスホノフェニルアミノメチレンビスホスホン酸テト
ラナトリウム塩の白色粉末（１．８４ｇ，９３％）を得
た。 融点：３００℃以上 元素分析値　　Ｃ７Ｈ８ＮＯ９Ｐ３Ｎａ４・３／２Ｈ２
Ｏとして計算値：Ｃ，１８．２０　；　　Ｈ，２．４０
　；　　Ｎ，３．０３実測値：Ｃ，１８．４４　；　　
Ｈ，２．４８　；　　Ｎ，２．６６

【００２５】実施例
１０ 実施例９と同様に２−ホスホノメチルフェニルアミノメ
チレンビスホスホン酸ヘキサエチルから２−ホスホノメ
チルフェニルアミノメチレンビスホスホン酸ヘキサナト
リウム塩の白色粉末（６７％，再結晶溶媒　　水−メタ
ノール）を得た。融点：３００℃以上 元素分析値　　Ｃ８Ｈ８ＮＯ９Ｐ３Ｎａ６・ＣＨ３ＯＨ
・３／２Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，１９．５８　；　　Ｈ，２．７４　；　　
Ｎ，２．５４実測値：Ｃ，１９．２４　；　　Ｈ，２．
５５　；　　Ｎ，２．５７

【００２６】実施例１１ 実施例９と同様に３−ホスホノメチルフェニルアミノメ
チレンビスホスホン酸ヘキサエチルから３−ホスホノメ
チルフェニルアミノメチレンビスホスホン酸ヘキサナト
リウム塩の白色粉末（７４％，再結晶溶媒　　水−メタ
ノール）を得た。融点：３００℃以上 元素分析値　　Ｃ８Ｈ８ＮＯ９Ｐ３Ｎａ６・ＣＨ３ＯＨ
・Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，１９．９１　；　　Ｈ，２．６０　；　　
Ｎ，２．５８実測値：Ｃ，１９．７６　；　　Ｈ，２．
４６　；　　Ｎ，２．３５

【００２７】実施例１２ ４−ホスホノメチルフェニルアミノメチレンビスホスホ
ン酸ヘキサエチル（５．５０ｇ）のアセトニトリル（１
０ｍｌ）溶液にトリメチルブロモシラン（１１．１３ｇ
）を加え、室温で一夜かきまぜた。反応液に水を加え室
温で１時間かきまぜた後、減圧下濃縮した。残留物に水
−アセトンを加えて析出した沈澱をろ取し、これを水−
アセトンから再結晶し、４−ホスホノメチルフェニルア
ミノメチレンビスホスホン酸の白色粉末（２．２０ｇ，
５９％）を得た。 融点：２４８−２５０℃（ｄｅｃ．） 元素分析値　　Ｃ８Ｈ１４ＮＯ９Ｐ３・１／２Ｈ２Ｏと
して計算値：Ｃ，２５．９６　；　　Ｈ，４．０８　；
　　Ｎ，３．７８実測値：Ｃ，２５．６３　；　　Ｈ，
４．０４　；　　Ｎ，３．６６

【００２８】実施例１３ 実施例１と同様にして、４−（２−ホスホノエチル）フ
ェニルアミノメチレンビスホスホン酸ヘキサエチルを得
た。 融点：６２〜６３℃ 元素分析値　　Ｃ２１Ｈ４０ＮＯ９Ｐ３として計算値：
Ｃ，４６．４１　；　　Ｈ，７．４２　；　　Ｎ，２．
５８実測値：Ｃ，４６．３７　；　　Ｈ，７．５９　；
　　Ｎ，２．７３

【００２９】実施例１４ ４−（２−ホスホノエチル）フェニルアミノメチレンビ
スホスホン酸ヘキサエチル（３．７ｇ）および濃塩酸（
３０ｍｌ）の混合物を３時間還流下に加熱した。反応液
を減圧下濃縮した後、アセトンを加え粉末（２．４ｇ）
を得た。この粉末（２．１ｇ）をメタノール（３０ｍｌ
）に懸濁し、ナトリウムメチラート（２８％メタノール
溶液、３．９ｇ）を加えた。ついで析出した沈澱を水を
くわえて溶解した後、減圧下濃縮した。残留物にメタノ
ールを加え析出した白色沈澱をろ取し、これを水−メタ
ノールから再結晶し、４−（２−ホスホノエチル）フェ
ニルアミノメチレンビスホスホン酸トリナトリウム塩（
２．１５ｇ，７５％）を得た。 融点：３００℃以上

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ａは二価の芳香環状基またはメチレン基を、Ｒ
   １は水素原子または低級アルカノイル基を、Ｒ２，Ｒ３
   ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は同一または異なって水
   素原子または低級アルキル基を、ｎは０から６の整数を
   示す］で表されるホスホン酸誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】一般式 （Ｒ９Ｏ）（Ｒ１０Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ａ−Ｎ
   Ｈ２［式中、Ａは二価の芳香環状基またはメチレン基を
   、Ｒ９およびＲ１０は低級アルキル基を、ｎは０から６
   の整数を示す］で表されるアミン誘導体を一般式ＣＨ（
   ＯＲ８）３［式中、Ｒ８は低級アルキル基を示す］で表
   されるオルトギ酸エステル誘導体および一般式 【化２】 ［式中、Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は低級ア
   ルキル基を示す］で表される亜リン酸エステル誘導体と
   を反応させ、さらに所望によりアシル化反応または／お
   よび加水分解反応に付すことを特徴とする一般式【化３
   】 ［式中、Ａは二価の芳香環状基またはメチレン基を、Ｒ
   １は水素原子または低級アルカノイル基を、Ｒ２，Ｒ３
   ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は同一または異なって水
   素原子または低級アルキル基を、ｎは０から６の整数を
   示す］で表されるホスホン酸誘導体またはその塩の製造
   法。
3. 【請求項３】請求項１の化合物またはその塩を含有して
   なる骨吸収抑制剤。