JP2965167B2 - 新規のアミド基含有ジホスホン酸誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬品 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規アミド基含有ジホスホン酸誘導体、そ
の製法並びにこの物質を含有する医薬品に関する。

西独特許第1813659号明細書中にジホスホン酸誘導体
が記載されており、その中の１−ヒドロキシエタン−1,
1−ジホスホン酸は、ページェット病の治療薬として重
要である。

欧州特許第282320−Ａ−１号明細書に抗過石灰血症作
用及び抗関節炎作用を有する置換３−イソオキサゾリル
−アミノメチレンジホスホン酸及びそのエステルが記載
されている。

欧州特許第282309−Ａ−２号明細書中に過石灰血症−
抑制剤としての“アゾール（Azol）”−アミノメチレン
ジホスホン酸が記載されている。

更に、特開昭63−150290号公報からカルシウム代謝の
調製剤としてのアミノメチレンジホスホン酸及び欧州特
許第274158−Ａ−１号から異常カルシウム代謝及びリン
酸塩代謝の治療のためのテトラヒドロピリミジニル−及
びテトラヒドロピリジルアミノメチレンジホスホン酸が
公知である。

米国特許第4447256−Ａ号明細書、特開昭55−89210
号、同55−98104号、同55−98105号、同55−94307号及
び同55−94309号公報中に、特にピリジルアミノメチレ
ンホスホン酸が除草剤としてあげられている。

双方のホスホン酸がそこに結合している環中に窒素１
個のみを有するアミジン基含有ジェミナール（gemina
l）ジホスホン酸は、西独特許第3208600−Ａ−１号明細
書及びリービグスAnn.Chem.（Liebigs Ann.Chem.）198
2,275から公知である。

環中にアミジン構造を有するこれらの化合物の類似の
誘導体は、同様に非常に良好なカルシウム錯化剤であ
り、更にカルシウム代謝に優れた作用を及ぼし、従って
カルシウム代謝障害の幅広い治療に好適であることが判
明した。これらは特に、骨合成及び骨崩壊が阻害される
ところに、非常に良好に使用でき、即ちこれらは、骨格
系の疾患、例えば骨多孔症、ページェット病、ベクテレ
フ病等の治療に好適である。

これらの特性に基づき、これらは骨転移、尿石症の治
療及び異所性骨化の防止のためにも使用される。カルシ
ウム代謝への影響により、これらは更に、リウマチ性関
節炎、骨関節炎及び変形関節症の治療のための基礎を形
成する。

従って本発明の目的物は、一般式I: ［式中、 Ｒは水素又はC₁〜C₄−アルキルであってよく、 R¹は水素、C₁〜C₆−アルキル、アリール、アリール−C₁
〜C₄−アルキル、アミノ−C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−
アルキルアミノ−C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₆−ジアルキ
ルアミノ−C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ−C₁
〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルキルチオ−C₁〜C₄−アル
キル、C₃〜C₇−アルケニルであってよく、 R²はR¹又はC₂〜C₇−アルケニル、C₁〜C₆−アルキルメル
カプト、C₁〜C₆−アルコキシ、フェノキシ−C₁〜C₄−ア
ルキル、アミノ、C₁〜C₄−アルキルアミノ、ジ−C₁〜C₄
−アルキルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロ
リジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピラゾリ
ノ、イミダゾリノであってよく、 ｎは0,1又は２であってよく、 かつR¹及びR²は、それらが結合している炭素原子及び窒
素原子と一緒になってヘテロ原子１〜４個を有するヘテ
ロ環式の５員環、６員環又は７員環を形成してよく、そ
の際ヘテロ原子は、同じか又は異っていてよく、かつ酸
素、窒素又は硫黄を表わし、その縮合環は、場合により
C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、C₁〜C₆−
アルキルメルカプト基、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、
ハロゲン又はハロゲンメチル１個以上により置換されて
いてよい］のジホスホン酸塩並びにその薬理学的に問題
のない塩である。

R¹及びR²が、それらが結合している炭素原子及び窒素
原子と一緒になってヘテロ環を形成する場合は、特に、
縮合ピロリン−、ピラゾリン−、イミダゾリン−、トリ
アゾリン−、オキサゾリン−、イソオキサゾリン−、チ
アゾリン−、イソチアゾリン−、チアジアゾリン−、オ
キサジアゾリン−、ピリジン−、ピリミジン−、ピラジ
ン−、ピリダジン−、オキサジン−、チアジン−、トリ
アジン、テトラジン、ジアゼピン−、アザシクロヘプタ
ン−、−ヘプテン−、−ヘプタジエン−、オキサアザシ
クロヘプタン−、−ヘプテン−、−ヘプタンジエン−、
チアアザシクロヘプタン−、−ヘプテン−又は−ヘプタ
ジエン環が重要である。縮合ヘテロ環は、水素添加され
てよいか、又は二重結合２個まで有してよい。

基R¹及びR²中のアルキル−、アルコキシ−、アルキル
アミノ−及びアルキルメルカプト置換基は、直鎖又は分
枝鎖であってよく、炭素原子１〜６、有利に１〜４個含
有してよい。メチル−、エチル−、イソプロピル−、メ
トキシ−、エトキシ−、メチルアミノ−、エチルアミノ
−、メチルメルカプト−及びエチルメルカプト基が有利
である。

アリールは、フェニル基を表すのが有利である。ハロ
ゲンは、一般にフッ素、塩素及び臭素、有利にフッ素及
び塩素を表わす。

Ｒは有利に水素を示すべきである。

有利なアルケニル基は、アリル基又はブテニル基であ
り、ジアルキルアミノは、有利にジメチルアミノ及びジ
エチルアミノを表わし、かつアリールアルキル−、フェ
ノキシアルキル−、アルコキシアルキル−、アルキルチ
オアルキル−、アルキルアミノアルキル基の直鎖状又は
分枝状アルキレン鎖は、有利にメチレン−、エチレン
−、イソプロピレン鎖を表わす。記載された置換基の相
応するC₁〜C₄−アルキル部分は、有利にメチル及びエチ
ルを表わす。

一般式Ｉの単環の化合物は、有利に式Ｉの置換5,6−
ジヒドロ−1H−ピリミジン−4,4−ジホスホン酸及び1,3
−ジアザ−２−シクロヘプテン−4,4−ジホスホン酸で
ある。一般式Ｉの有利な双環式化合物は、ピリドピリミ
ジン−、ピリミドピリミジン−、オキサゾロピリミジン
−、チアゾロピリミジン−、トリアゾロピリミジン−、
オキサジアゾロピリミジン−、チアジアゾロピリミジン
−、イミダゾピリミジン−、ピリミドチアジン−、ピリ
ドジアゼピン−、オキサゾロジアゼピン−、チアゾロジ
アゼピン−及びピロロピリミジン−環系である。

ｎは、有利に１又は２である。

特に有利な双環は、ピリド−（1,2−ａ）−ピリミジ
ン−、オキサゾロ−（3,2−ａ）−ピリミジン−、チア
ゾロ−（3,2−ａ）−ピリミジン−1,2,4−トリアゾロ
（1,5−ａ）−ピリミジン−、ピリミド（1,2−ａ）−ピ
リミジン−、ピリミド−（2,1−ｂ）−1,3−チアジン−
及びピリミド−（1,2,−ａ）−1,3−ジアゼピンジホス
ホン酸である。

化合物は、立体異性体混合物としてか、又は純粋なシ
ス−もしくはトランス−異性体として存在しうる。

不斉炭素原子は、Ｒ−もしくはＳ−立体配置を有し、
化合物は光学的活性であるか、又はラセミ化合物として
存在しうる。

一般式Ｉの化合物を自体公知の方法により製造し、有
利にはその際、一般式II: ［式中、R¹、R²及びｎは前記のものを表わす］のピリミ
ジノンを、亜リン酸又はリン酸及びハロゲン化リン又は
ハロゲン化ホスホリルからの混合物と反応させるか、又
はハロゲン化リン単独でも水の存在下に反応させること
ができ、引き続いて加水分解して遊離のジホスホン酸に
するか、又は所望の場合には単離された一般式Ｉの化合
物をそのエステルもしくは薬理学上問題のない塩に変え
る。

この製法で使用される一般式IIのピリミジノンに、亜
リン酸又はリン酸１〜５、有利に２〜３モル及びハロゲ
ン化ホスホリル、三ハロゲン化リン又は五ハロゲン化リ
ン１〜５、有利に２〜３モルを添加し、80〜130℃、有
利に100℃で反応させる。ハロゲン化リン又はハロゲン
化ホスホリルは、有利に塩化物もしくは臭化物である。
この反応を、希釈剤、例えばハロゲン化炭化水素、特に
クロルベンゼン、テトラクロルエタン又はジオキサンの
存在下でも、場合によっては水の添加下に実施すること
ができる。引き続く加水分解を水、目的によっては二倍
希釈された（hallkonze−ntrierte）塩酸又は臭化水素
酸と共に加熱して行なう。

一般式Ｉの遊離のジホスホン酸を、オルトギ酸アルキ
ルエステルと共に加熱して相応するテトラアルキルエス
テルに変換し、けん化してジエステル、又は再び遊離の
テトラ酸にすることができる。一般に、テトラアルキル
エステルを、好適な溶剤、例えばアセトン中で、室温で
アルカリ金属ハロゲン化物、有利にヨウ化ナトリウムを
用いて処理することによりジエステルへのけん化を行な
う。

ここで、対称的なジエステル／ジナトリウム塩が生
じ、これは場合によっては酸性イオン交換体によってジ
エステル／ジ酸に変えることができる。エステルをけん
化して遊離のジホスホン酸にするのは、一般に塩酸又は
臭化水素酸と共に沸騰させることにより行なう。しかし
ながらトリメチルシリルハロゲニド、有利にブロミド又
はヨージドを用いて開裂を行なうこともできる。

一般式Ｉの化合物を後で一般式Ｉの他の化合物に変え
ることもできる。これは、例えば不飽和の置換基に水素
添加して相応する脂肪族基にするか、又は単環式及び双
環式化合物中の二重結合の一部もしくは全部に水素添加
することに該当する。

更に保護基の離脱により一般式Ｉの化合物を、式Ｉの
他の化合物に変えることができる。

薬理学上認容性の塩としては、特にモノ−もしくはジ
アルカリ−又はアンモニウム塩を使用し、これは慣用の
方法で、例えば無機又は有機塩基、例えば炭酸水素ナト
リウム又は炭酸水素カリウム、苛性ソーダ、苛性カリ、
アンモニア水又はアミン、例えばトリメチル−、トリエ
チル−又はシクロヘキシルアミンで化合物を滴定するこ
とにより製造される。

この塩を、一般に水／メタノール又は水／アセトンか
らの再沈殿によって精製する。

本発明による式Ｉの新規物質及びその塩を液体又は固
定で経腸に又は腸管外に投与することができる。この場
合、慣用の適用形のすべて、例えば錠剤、カプセル、糖
衣錠、シロップ、溶液、懸濁液等がこれに該当する。注
射媒体としては、注射溶液で慣用の添加剤、例えば安定
剤、溶解の媒介物及び緩衝溶液を含有する水の使用する
のが有利である。

このような添加剤は、例えば酒石酸塩−及びクエン酸
塩−緩衝溶液、エタノール、錯化剤（例えばエチレンジ
アミンテトラ酢酸及びその無毒性塩）、粘度調整のため
の高分子ポリマー（例えば液体ポリエチレンオキシド）
である。注射液のための液体担体は、無菌であるべき
で、有利にアンプルにつめられる。固体担体は、例えば
デンプン、ラクトース、マンニット、メチレルセルロー
ス、タルク、高分散性珪酸、高分子の脂肪酸（例えばス
テアリン酸、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、獣脂及び植物性油脂、固体高分
子ポリマー（例えばポリエチレングリコール）である；
経口投与に好適な調合物は、所望の場合、矯味剤及び甘
味剤を含有してよい。

その配量は、種々な要因、例えば適用法、種類、年齢
及び／又は個々の状態に左右されうる。毎日適用される
べき用量は、人間１人当たり約１〜100mg、有利に人間
１人当たり10〜200mgであり、１回又は数回に分けて服
用されうる。

本発明の意味においては、例中に挙げた化合物及び請
求項に記載の置換基のすべての組合わせにより誘導され
る化合物の他に、次のジホスホン酸並びにそのナトリウ
ム塩、メチル−もしくはエチルエステルが有利である： 5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4,4−ジホスホン
酸、１−メチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4,4
−ジホスホン酸、２−ジメチルアミノ−１−メチル−5,
6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4,4−ジホスホン酸、２
−フェニル−5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4,4−ジ
ホスホン酸、1,2−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピリ
ミジン−4,4−ジポスホン酸、２−エトキシ−１−メチ
ル−5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4,4−ジホスホン
酸、２−エチルメルカプト−１−メチル−5,6−ジヒド
ロ−1H−ピリミジン−4,4−ジホスホン酸、1,2−ジメチ
ル−1,3−ジアザ−２−シクロヘプテン−4,4−ジホスホ
ン酸、２−メチル−1,3−ジアザ−２−シクロヘプテン
−4,4−ジホスホン酸、２−アミノ−1,3−ジアザ−２−
シクロヘプテン−4,4−ジホスホン酸、２−エトキシ−
１−メチル−1,3−ジアザ−２−シクロヘプテン−4,4−
ジホスホン酸、２−エチルメルカプト−１−メチル−1,
3−ジアザ−２−シクロヘプテン−4,4−ジホスホン酸、
2,3,4,5−テトラヒドロピリド−（1,2−ａ）−1,3−ジ
アゼピン−2,2−ジホスホン酸、2,3,4,5,7,8,9,10−オ
クタヒドロピリド−（1,2−ａ）−1,3−ジアゼピン−2,
2−ジホスホン酸、８−クロル−2,3,4,5,7,8,9,10−オ
クタヒドロピリド−（1,2−ａ）−1,3−ジアゼピン−2,
2−ジホスホン酸3,4,6,7−テトラヒドロ−2H,8H−ピリ
ミド−（2,1−ｂ）−1,3−チアジン−8,8−ジホスホン
酸、３−メチル−5,6−ジヒドロ−7H−チアゾロ−（3,2
−ａ）−ピリミジン−7,7−ジホスホン酸、３−メチル
−2,3,5,6−テトラヒドロ−7H−チアゾロ（3,2−ａ）−
ピリミジン−7,7−ジホスホン酸、３−メチル−2,3,5,6
−テトラヒドロ−7H−オキサゾロ−（3,2−ａ）−ピリ
ミジン−7,7−ジホスホン酸、７−クロル−3,4−ジヒド
ロ−2H−ピリド−（1,2−ａ）−ピリミジン−2,2−ジホ
スホン酸、７−メチル−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2
H−ピリド−（1,2−ａ）−ピリミジン−2,2−ジホスホ
ン酸、3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−ピロロ−（1,2−
ａ）−ピリミジン−2,2−ジホスホン酸、2,3,5,6−テト
ラヒドロ−1H−イミダゾ−（1,2−ａ）−ピリミジン−
7,7−ジホスホン酸、3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−
ピリミド−（1,2−ａ）−ピリミジン−2,2−ジホスホン
酸、6,7−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾロ−（1H）−（1,
5−ａ）−ピリミジン−5,5−ジホスホン酸。

［実施例］ 次の例は、本発明による化合物の合成のために使用で
きる変法の幾つかを示す。しかしながら、本発明の対象
物はこれらに限定されるべきのものではない。化合物
は、一般に高融点固体生成物（モノ−又はジナトリウム
塩）として生じ、その構造は、¹H−、³¹P−及び場合に
よっては¹³C−NMR−分光分析法により保証された。物質
の純度は、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Na−分析を用いて並び
に薄層電気泳動法（セルロース、シュウ酸塩緩衝液、pH
＝4.0）により測定した。個々の化合物を特色づけるた
め、ピロリン酸塩（Mrel＝１）に対するMrel−値（＝相
対的流動性（relative Mobilitaet）を示した。

出発化合物として使用された一般式IIのピリミジノン
は、例えば置換された非環状又は環状のアミジンもしく
はジアニジンとアクリル酸エステル、アクリル酸ハロゲ
ニド又は３−ブロムプロピオン酸ハロゲニドとを反応さ
せることにより、公知法によって製造する。

例のために必要な化合物（Edukte）は、市販で得られ
ない場合は、次の文献に記載のものと同様にして合成し
た；リービクス（Liebigs）Ann.Chem.1974,593;Chem.Be
r.104,3961（1971）;Chem.Pharm.Bull.19,764（1971）;
Chem.Pharm.Bull.20,901（1972）;Monatsh.Chem.116,23
7（1985）。

例 １ 3,4−ジヒドロ−2H−ピリド−（1,2−ａ）−ピリミジン
−2,2−ジホスホン酸 3,4−ジヒドロ−ピリド−（1,2−ａ）−ピリミジン−
２−オン（Fluka）5gをH₃PO₃5.5gと共に80℃で融解し、
撹拌下にPCl₃ 5.9mlを添加した。前記温度で20時間後
に2N HCl70mlを添加し、100℃で８時間撹拌し、冷却後
に不溶分を濾別した。濾液を回転気化器中で蒸発濃縮
し、溶出液として水を用いるアンバーライトIR120（Amb
erlite IR120）（H⁺−形）のイオン交換クロマトグラ
フィーにより精製した。電気泳動後の均一なフラクショ
ンを真空中で蒸発濃縮し、僅かの水に溶かした後に残留
する油状物のアセトンを添加して結晶させた。Mrel0.3
3、収率3.8g（理論の38％）、融点300〜304℃。

例 ２ 3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ピリド−（1,2−ａ）
−ピリミジン−2,2−ジホスホン酸 例１で得られたジホスホン酸3gを水250ml中に溶か
し、PtO₂1.5gの添加後に常圧で、計算された水素量が吸
収されるまで水素添加した。触媒の分離及び真空中での
蒸発濃縮後に、残分を水／アセトンから結晶させた。Mr
el0.33、収率2.61g（理論の85％）、融点279〜285℃
（分解）。

例 ３ 2,3,5,6−テトラヒドロ−7H−オキサゾロ−（3,2−ａ）
−ピリミジン−7,7−ジホスホン酸 2,3,5,6−テトラヒドロ−7H−オキサゾロ−（3,2−
ａ）−ピリミジン−７−オン（融点146〜147℃）5.7gを
H₃PO₃6.7gと共に60℃で融解し、撹拌下にPOCl₃7.5mlを
ゆっくり添加し、60℃で36時間保持した。ついで真空中
で過剰のPOCl₃を除去し、残分に水80mlを添加し、澄明
溶液を100℃まで１時間加熱した。冷却後に例１に記載
のようにして後処理し、精製した。Mrel0.42、収率1.4g
（理論の12％）、融点145℃（分解）。

例 ４ 6,7−ジヒドロ−（1H）−1,2,4−トリアゾロ−（1,5−
ａ）−ピリミジン−5,5−ジホスホン酸 6,7−ジヒドロ−（1H）−1,2,4−トリアゾロ（1,5−
ａ）−ピリミジン−５−オン（融点237〜239℃）2gを例
３と同様にして、80℃で８時間反応させ、100℃で３時
間加水分解した。後処理及び精製は同様に例１及び３に
ならって行った。Mrel0.39、収率0.95g（理論の23
％）、融点167〜171℃（分解）。

例 ５ 3,4−ジヒドロ−2H−ピリミド−（1,2−ａ）−ピリミジ
ン−2,2−ジホスホン酸 例４と同様にして、3,4−ジヒドロ−2H−ピリミド
（1,2−ａ）−ピリミジン−２−オン（融点263℃）1.5g
を反応させた。Mrel0.6、収率0.82g（理論の28％）、融
点＞85℃（分解）。

例 ６ ２−メチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−4,4−ジ
ホスホン酸 ２−メチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−４−
オン（融点123〜125℃）5gを例１、３及び４にならって
反応させた。Mrel0.31、収率1.28g（理論の14％）、融
点＞101℃（分解）。

例 ７ ２−アミノ−１−メチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピリミ
ジン−４−４−ジホスホン酸 ２−アミノ−１−メチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピリ
ミジン−４−オン（融点255〜257℃）1.2gを例１、３、
４及び６にならって反応させた。Mrel0.32、収率0.6g
（理論の23％）、融点308℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07F 9/6512 C07F 9/6561 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式I: ［式中、 Ｒは水素又はC₁〜C₄−アルキルであってよく、 R¹は水素、C₁〜C₆−アルキル、アリール、アリール−C₁
   〜C₄−アルキル、アミノ−C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−
   アルキルアミノ−C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₆−ジアルキ
   ルアミノ−C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ−C₁
   〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルキルチオ−C₁〜C₄−アル
   キル、C₃〜C₇−アルケニルであってよく、 R²はR¹又はC₂〜C₇−アルケニル、C₁〜C₆−アルキルメル
   カプト、C₁〜C₆−アルコキシ、フエノキシ−C₁〜C₄−ア
   ルキル、アミノ、C₁〜C₄−アルキルアミノ、ジ−C₁〜C₄
   −アルキルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロ
   リジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピラゾリ
   ノ、イミダゾリノであってよく、 ｎは０、１又は２であってよく、 かつR¹及びR²は、それらが結合している炭素原子及び窒
   素原子と一緒になってヘテロ原子１〜４個を有するヘテ
   ロ環式の５員環、６員環又は７員環を形成してよく、そ
   の際ヘテロ原子は、同じか又は異なっていてよく、かつ
   酸素、窒素又は硫黄を表わし、その縮合環は、C₁〜C₆−
   アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、C₁〜C₆−アルキル
   メルカプト基、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン
   又はハロゲンメチル１個以上により置換されていてもよ
   い］の化合物又はその薬理学上問題のない塩。
2. 【請求項２】式I: ［式中、 Ｒは水素又はC₁〜C₄−アルキルであってよく、 R¹は水素、C₁〜C₆−アルキル、アリール、アリール−C₁
   〜C₄−アルキル、アミノ−C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−
   アルキルアミノ−C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₆−ジアルキ
   ルアミノ−C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ−C₁
   〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルキルチオ−C₁〜C₄−アル
   キル、C₃〜C₇−アルケニルであってよく、 R²はR¹又はC₂〜C₇−アルケニル、C₁〜C₆−アルキルメル
   カプト、C₁〜C₆−アルコキシ、フエノキシ−C₁〜C₄−ア
   ルキル、アミノ、C₁〜C₄−アルキルアミノ、ジ−C₁〜C₄
   −アルキルアミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロ
   リジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピラゾリ
   ノ、イミダゾリノであってよく、 ｎは０、１又は２であってよく、 かつR¹及びR²は、それらが結合している炭素原子及び窒
   素原子と一緒になってヘテロ原子１〜４個を有するヘテ
   ロ環式の５員環、６員環又は７員環を形成してよく、そ
   の際ヘテロ原子は、同じか又は異なっていてよく、かつ
   酸素、窒素又は硫黄を表わし、その縮合環は、C₁〜C₆−
   アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁〜C₆−アルキルメ
   ルカプト基、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン又
   はハロゲンメチル１個以上により置換されていてもよ
   い］の化合物又はその薬理学上問題のない塩を製造する
   場合に、式II: ［式中、R¹、R²及びｎは前記のものを表わす］の化合物
   を、亜リン酸又はリン酸及びハロゲン化リン又はハロゲ
   ン化ホスホリルからの混合物と反応させるか、又はハロ
   ゲン化リン単独でも水の存在下に反応させることがで
   き、引き続いて加水分解して遊離のジホスホン酸にする
   か、又は所望の場合には単離された一般式Ｉの化合物を
   そのエステルもしくは薬理学上問題のない塩に変えるこ
   とを特徴とする、式Ｉの化合物又はその薬理学上問題の
   ない塩の製造。