KR910000726B1 - 메틸렌-디포스폰산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

메틸렌-디포스폰산 유도체의 제조방법
본 발명은 메틸렌-디포스폰산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 생성물은 하기일반식(I)을 갖는다:
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 수소 또는 탄소원자수 1~4의 측쇄 또는 직쇄 알킬기이고, R2는 수소 : 히드록실기, 티올기, 하나 이상의 할로겐원자, 알콕시카르보닐기, 또는
Figure kpo00002
기(Z1및 Z2가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬기임)에 의하여 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬기; 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 할로겐, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸, NH2기, COOH기 또는 COO 알킬기를 갖는 페닐기 ; X가 산소 또는 황이고 Z1및 Z2가 전기 정의한 바와 같은
Figure kpo00003
기 ; 질소 및 황 중에서 선택된 1 또는 2의 헤테로원자를 포함하는 5 도는 6월 복소환기 ; 또는 벤젠환과 융합되며 식
Figure kpo00004
(식중, X는 산소, NH기 또는 황이고 R4는 수소 또는 할로겐원자, 바람직하게는 염소임)를 갖는 복소환기이고, R3는 수소 또는 히드록실기이고, 그리고 n은 R3가 OH이면 n은 0일 수 없는 조건하, 0~10사이의 정수이다.
R1이 수소이면, 식(I)의 산류는 무기 또는 유기 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이들 염류도 본 발명의 일부를 이룬다.
식(I)의 화합물 중 몇가지는 이미 발표되어 있으나 그들의 치료학적 성질에 대해서는 언급되어 있지 않다.
그러므로, 미국 특허 제 4,071,584호에는 있기는 하나, R1이 CH3또는 C2H5이고, R3가 H이고 R2가
Figure kpo00005
기(식중, P는 CH3이고 Q는 Br 또는 NO2이거나 또는 P는 H이고 Q는 Br, NO2또는 Cl임)이고 그리고 n이 0인 식(I)의 화합물은 권리를 주장하고 있지 않다.
본 발명은 또한 R1이 H이고 P가 H이고 Q가 Cl인 산(I)을 기술하고 있다. 이들 물질들은 그 자체 부식억제제, 오일 첨가제 또는 발화 지연제로서 알려진 인-함유 유도체를 변형시킴으로써 수득된다.
1980년 2월의 더 리뷰 퍼블리케이션 신세시스 127-129페이지에, 그 중에서도 특히, R1이 C2H5이고 R3가 H이고 R2가 C6H5이고 n이 0인 화합물(I)이 어떠한 치료학적 성질에 대한 언급없이 기술되어 있다.
일본국 특허출원 80/98193[Chemical Abstracts 93,236482,(1980)]에 제초제로서 R1이 H이고 R2가 피리딜이고 R3가 H이고 n이 0인 화합물(I)이 기재되어 있다.
자이트슈리프트 휘어 프락티쉐 케미에(Zeitschrift
Figure kpo00006
Praktische Chemie, 1970(3), 475~482)에 R1이 H이고 R2가 CH3이고 R3가 H이고 n이 0인 화합물(I)이 기재되어 있다. 관계된 기사는 순전히 화학적이다.
기타 화합물들(I)은 신규이다.
그러므로, 본 발명은 식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. R3가 H이면, 하기의 방법이 사용된다.
Figure kpo00007
사용된 출발 물질은 메틸렌-디포스폰산의 저급 알칼 에스테르 1이며, 이에 상응하는 소디움 유도체는 벤젠 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔 같은 적절한 용매, 또는 디메틸포름아미드 중에서 수소화 나트륨 같은 소디움-도입제와의 반응에 의하여 제조된다.
반응은 0~50℃의 온도, 바람직하게는 주위온도(20℃)에서 수행한다. 톨루엔중 수산화물과의 반응에 의하여 금속 유도체를 제조할 수 있다.
이와 같이 수득된 금속 유도체에서, 분리되지 않고, 금속 원자는 -(CH2)n-S-R2기에 의하여 치환된다.
n이 0이면, 소디움 유도체를 제조하기 위하여 사용된 용매 중에서 디설파이드 R2S-S-R2와 반응한다. 반응 온도 및 시간은 사용된 반응제에 따라 상당히 변화한다. 반응 온도는 20℃와 용매의 비점 사이의 온도이며, 반응 시간은 수시간 내지 수일 걸린다.
디설파이드도 상응하는 설페닐 클로라이드 R2SCl에 의하여 치환될 수 있다.
n이 0이외의 수이면, 소디움 유도체는 주위 온도와 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 할로겐 화합물 Hal(CH2)n-S-R2와 반응한다. 이 방법의 변수는 디할로겐 유도체 Hal-(CH2)n-Hal을 사용한 다음 이와 같이 얻은 중간 물질을 티올 R2SH와 반응시킴으로써 이루어진다.
마지막으로, n이 3이면, 이 방법은 나타낼 바와 같은 디포스폰산 에스테르와 알릴 할라이드간에 치환 반응시킨 다음, 이와 같이 얻은 알릴-디포스포네이트를 티올 R2SH와 반응시키는 것으로 이루어진다. 사용된 티올 R2SH가 휘발성이면, 오오토클레이브 중 80~150℃의 온도에서 반응을 행할 필요가 있다.
모든 경우에 있어서, 도입된 -(CH2)n-S-R2기가 반응성 치환체를 포함하면, 그들은 쉽게 제거될 수 있는 반응제에 의하여 미리 보호되어야 한다.
그러므로, 예를 들어 OH기는 디히드로피란 에스테르를 형성함으로써 보호될 수 있으며 카르복실기는 소디움염의 형태로 보호될 수 있다.
R2가 OH이면, 화합물(I)은 하기 반응도에 따라 제조된다.
Figure kpo00008
산 클로라이드 2는 20~50℃의 온도에서 트리알킬 포스파이트와 반응한다. 이와 같이 화합물 3이 수득된다. 이는 분리되지 않으나, 0~20℃의 온도에서 디부틸아민과 같은 2차 아민 존재하 디알킬 포스파이트로 처리한다.
이 방법의 변형에서, 화합물 2는 할로겐-함유산 Hal-(CH2)n-COCl의 클로라이드에 의하여 치환되며, 유사하게 2단계로 하기의 화합물에 이른다.
Figure kpo00009
이 화합물은 저온에서 1, 5-디아자-비지클로-(5,4,0)-운데크-5-엔 존재하 아세토니트릴과 같은 용매중 티올 R2SH로 처리할 경우 R3가 OH이고 R1이 알킬인 화합물(I)에 도달한다.
R1이 알킬린 화합물(I)로부터, R1이 수소인 화합물(I)이 가수분해에 의하여 수득된다. 이 반응은 특별한 경우에 따라 수시간 내지 24시간의 변화 가능한 기간 동안 환류하 묽은 염산 중에서 에스테르를 가열함으로써 수행한다. 증발에 의하여 분리한 후, 이와 같이 수득된 산은 공지의 방법에 의하여 그의 염의 하나로 전환될 수 있다. 냉각시 염이 결정화되도록 이 방법을 뜨거운 용매 중에서 수행한다.
에스테르의 가수분해는 또한 매우 고온이 아닌 온도, 흔히 주위 온도에서 사염화 탄소와 같은 용매중에서 트리메틸실릴 브로마이드로 처리함으로써 수행될 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며 한정을 하기 위한 것이 아니다.
[실시예 1]
[테트라메틸 벤즈옥사졸-2-일-티오메틸렌-디포스포네이트(SR 41625)]
Figure kpo00010
24g의 테트라메틸 메틸렌-디포스포네이트 및 50ml의 디메틸포름아미드의 혼합물에 질소 분위기하 50℃에서 2.5g의 수소화 나트륨을 가한다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 44g의 디벤즈옥사졸-2-일-디설파이드를 20℃에서 가한다. 25℃에서 교반을 68시간 동안 계속한 다음 디메틸포름아미드를 20℃의 진공에서 증발시켰다. 염화 메틸렌에 융해시킨 잔류물을 500g의 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피한다.
염화 메틸렌으로 용출시, 미반응 출발 물질을 제거하고, 계속해서 염화 메틸렌/에탄올의 혼합물(96 : 4, v/v)로 용출하면, 아직 불순한 형태의 소기의 생성물이 수득된다.
160g의 실리카로 재크로마토그래피하여 정제한다. 염화 메틸렌/에탄올 용매 혼합물(97 : 3 (v/v))을 사용하고, 용액을 0℃로 냉각시켜 결정화시키면 융점이 76~78℃의 생성물이 수득된다.
메틸렌-디포스폰산의 테트라이소프로필 에스테르와 함께 동일한 방법으로 사용되는 디설파이드를 변화시킴으로써 표 1에 나타난 여러가지 에스테르가 수득된다.
Figure kpo00011
[표 1]
Figure kpo00012
[실시예 2]
[테트라이소프로필 4-페닐티오-부틸렌-1, 1-디포스포네이트(SR 41341)]
Figure kpo00013
테트라이소프로필 메틸렌-디포스포네이트(34.4g)의 소디움 유도체를 실시예 1에서와 같이 제조한 후, 28.7g의 1-브로모-3-페닐티오-프로판을 가하고 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한다.
용매를 진공에서 건조 상태까지 증발시키고 잔류물을 500ml의 물에 용해시키고 염화 메틸렌으로 추출한다. 유기상을 분리하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시킨다. 휘발성 물질을 제거하기 위하여 높은 진공에서 130℃로 잔류물을 가열한 다음, 클로로포름/메탄올의 혼합물(99 : 1, v/v)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한다.
이와 같이 수득된 오일(23g)을 동일한 용매계를 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 다시 정제한다. 용매계로서 부탄-2-온/물 혼합물(95 : 2(v/v))을 사용하여 실리카 TLC를 행하면 Rf 0.57의 반점이 생성한다.
[실시예 3]
[테트라이소프로필 n-옥틸티오메틸렌-디포스포네이트(SR 41454)]
Figure kpo00014
용매로서 무수 톨루엔 및 디메틸포름아미드의 혼합물을 사용하여 실시예 1의 방법을 행한다.
100℃에서 16시간 동안 가열한 후 동일한 처리를 행하면 오일 형태의 소기의 생성물이 소득되는데, 용매계로서 에틸 아세테이트/에탄올 혼합물 8 : 2(v/v)을 사용하는 실리카 TLC의 Rf 값이 0.65이다.
디옥틸-디설파이드 대신 동량의 디-p-톨일-디설파이드를 사용하여 동일한 방법을 행하면, 오일 형태의 테트라이소프로필 p-톨일티오메틸렌-디포스포네이트(SR 41455)가 수득되는데, 용매계로서 에틸 아세테이트/에탄올 혼합물 8 : 2(v/v)을 사용하는 실리카 TLC의 Rf 값이 0.57이다.
이하 유사하게, 디-(3-트리플루오로메틸-페닐)디술파이드를 사용하며, 테트라이소프로필(3-트리플루오로메틸-페닐티오)-메틸렌-디포스포네이트가 수득된다 ; Rf : 0.51[95 : 5(v/v) 에틸 아세테이트/에탄올](SR 42248).
마지막으로, 디-(3-트리플루오로메틸-4-니트로-페닐)디술파이드를 사용하여 동일한 방법으로 테트라이소프로필(3-트리플루오로메틸-4-니트로페닐티오)-메틸렌-디포스포네이트가 생성된다 ; Rf : 0.51[95 : 4(v/v)에틸 아세테이트/에탄올](SR 42247).
[실시예 4]
[테트라이소프로필 7-(4-니트로페닐티오)-헵틸리덴-1, 1-디포스포네이트(SR 42147)]
Figure kpo00015
오일 중의 수소화 나트륨 50% 현탁액 3.8g을 한번에 조금씩, 27g의 테트라이소프로필 메틸렌-디포스포네이트를 200ml의 톨루엔이 녹인 용액에 가한다. 모두 가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음 27g의 1-(4-니트로페닐티오)-6-브로모-헥산을 가하여 전체를 80℃에서 3시간 동안 가열한다.
혼합물을 진공에서 무수 상태까지 증발시키고 잔류물을 헥산에 용해시킨다. 용액을 물로 2회 세척한 다음 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 건조 상태까지 증발시키고 전류물을 염화 메틸렌/메탄올의 혼합물(98 : 2(v/v))로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한다.
8.5g의 오일이 수득되는데 용매계로서 에틸 아세테이트/에탄올의 혼합물(95 : 5, v/v)을 사용하는 실리카 TLC에 의한 Rf 값이 0.37이다.
사용되는 브롬 유도체를 변화시킴으로써 다음이 수득된다 :
테트라이소프로필 7-(4-메톡시-페닐티오)-헵틸리덴-1, 1-디포스포네이트(SR 42306) Rf : 0.37[에틸 아세테이트/에탄올의 혼합물(95 : 5, v/v)];
테트라이소프로필 7-(4-메톡시-페닐티오)-헵틸리덴-1, 1-디포스포네이트(SR 41964) Rf : 0.37[에틸 아세테이트/에탄올의 혼합물(95 : 5, v/v)];
테트라이소프로필 7-(3, 4-디클로로-페닐티오)-헵틸리덴-1, 1-디포스포네이트(SR 42146) Rf : 0.37[에틸 아세테이트/에탄올의 혼합물(95 : 5, v/v)];
테트라이소프로필 7-(4-클로로-페닐티오)-운데실리덴-1, 1-디포스포네이트(SR 42145) Rf : 0.37[에틸 아세테이트/에탄올의 혼합물(95 : 5, v/v)];
[실시예 5]
[테트라이소프로필(3-페닐-프로필티오)-메틸렌-디포스포네이트(SR41907)]
29.2g의 테트라이소프로필 메틸렌-디포스포네이트 80ml의 톨루엔, 11.2g의 수산화칼륨 및 23.2g의 디-(3-페닐-프로필)디술파이드의 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반시킨다.
혼합물을 50ml의 물로 5회 세척한 다음 용매를 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 건조 상태까지 증발시킨다.
오일이 수득되는데 500g의 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 염화 메틸렌으로 용출된 불순물을 제거한 후, 염화 메틸렌/에탄올의 혼합물(95 : 5, v/v)로 용출하면 소기의 생성물(11.2g)이 수득된다. 에틸 아세테이트/에탄올의 혼합물(95 : 5, v/v)의 실리카 TLC를 행하면 Rf 값이 0.5이다.
디-(2-메톡시카르보닐-에틸)-디술파이드를 사용하여 동일한 방법을 행하면, 테트라이소프로필(2-메톡시카르보닐-에틸티오)-메틸렌-디포스포네이트(SR42250)가 수득된다 ; Rf=0.37[에틸 아세테이트/에탄올의 혼합물(95 : 5, (v/v)사용].
[실시예 6]
[테트라에틸(N, N-디에틸티오카르바밀티오)-메틸렌-디스포스포네이트(SR41905)]
테트라에틸 메틸렌-디포스포네이트 및 비스-(디에틸-티오카르바밀)-디술파이드로부터 출발해서 실시예 3의 방법을 따른다. 상술한 바와 같은 방법으로 오일이 수득되는데 실리카 TLC 에틸 아세테이트/에탄올의 혼합물(8 : 2, v/v) 사용에 의한 Rf 값이 0.5이다.
[실시예 7]
[테트라이소프로필 퍼플루오로헥실티오-메틸렌-디포스포네이트(SR 42327) ]
16g의 테트라이소프로필 메틸렌-디포스포네이트 및 1.05g의 수소화 나트륨의 혼합물을 질소 분위기하 25℃에서 교반시킨다. 1시간 후 10ml의 퍼플루오로헥실술페닐클로라이드를 가한다. 자발적으로 온도가 80℃까지 오른다. 이 온도를 3시간 동안 유지시킨 다음 혼합물을 50ml의 물에 부어 넣고 에테르로 추출한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 100ml의 헥산에 용해시킨다. 용액을 100ml의 물로 5회 세척한 다음 진공 중에서 건조 상태까지 건조 및 농축시킨다.
잔류물을 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 미반응 물질을 염화 메틸렌으로 제거하고 소기의 생성물을 염화 메틸렌/에탄올의 혼합물(97 : 3, v/v)로 용출한다.
생성물이 오일의 형태로 수득된다. Rf=0.60[에틸 아세테이트/에탄올의 혼합물, 95 : 5(v/v)사용].
[실시예 8]
[메틸티오메틸렌-디포스폰산의 트리-(3급 부틸아민)염 (SR 41036)]
Figure kpo00016
25ml 톨루엔중의 8.8g의 테트라이소프로필 메틸렌-디포스포네이트의 혼합물에 0℃에서 0.65g의 수소화나트륨을 가한 다음 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 25ml의 디메틸-디술파이드를 가한 다음 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열한다. 진공 중에서 건조 상태까지 농축시킨 다음 잔류물을 250ml의 이소프로필 에테르에 용해시킨다. 불용물을 여거하고 여액을 건조 상태까지 농축시킨다. 이 생성물을 알루미나 컬럼(150g)상에서 크로마토그래피한다. 이소프로필 에테르로 첫번째 용출을 행하여 불순물을 제거한 다음 염화 메틸렌으로 용출하면 소기의 생성물이 수득된다.
위에서 수득된 3g의 에스테르를 12ml의 6N 염산에 녹인 용액을 환류하 5시간 동안 가열한다. 용액을 30ml의 펜탄을 3회 세척한 다음 수상을 활성탄으로 탈색하여 진공에서 건조 상태까지 농축시킨다.
이와 같이 수득된 조산을 200ml의 비등하는 무수 에탄올에 2.4g의 3급 부틸아민을 가함으로써 염으로 전환시킨다. 냉각시, 무색 고상형의 트리-(3급 부틸아민)염이 수득된다 ; 융점 212℃.
사용된 디설파이드를 변화시키는 것만 제외하고 동일한 방법으로 표 2의 산류 (I)가 제조된다.
[표 2]
Figure kpo00017
Figure kpo00018
[실시예 9]
[(4-클로로페닐)티오메틸렌-디포스폰산의 디-(t-부틸아민)염(SR 41319)]
Figure kpo00019
방법은 실시예 4와 같으며, 용매는 톨루엔 대신 디메틸포름 아미드를 사용한다.
효과적인 치환을 위해 25℃에서 6시간동안 디설파이드와 함께 가열한다. 실시예 4에서 지시한 바와 같이 에스테르를 분리하고 12N HCl로 18시간 동안 가수분해한다.
상기와 같은 방법으로 산을 수득하고, 실시예 4와 같은 방법으로 디-(t-부틸아민)염으로 전환시킨다. 융점 253℃(분해)
표 3에 기재된 본 발명의 화합물 (I)을 유사한 방법으로 제조하며, 사용된 디설파이드는 다르다.
[표 3]
Figure kpo00020
Figure kpo00021
[실시예 10]
[3-메틸티오-프로필리덴-1, 1-디포스폰산의 3차 부틸아민염(SR 41273)]
Figure kpo00022
방법은 실시예 4와 같으며, 디설파이드를 1-브로모-2-메틸티오-에탄으로 대치한다.
혼합물을 30℃에서 20시간 동안 가열하고, 에스테르를 분리한 후, 8N HCl을 사용하여 환류 온도에서 7시간 동안 실시예 4와 같이 가수분해한다.
마지막으로 산을 3차 부틸아민으로 처리하여 염으로 전환시킨다. 융점 212-4℃.
[실시예 11]
[4-페닐티오-부틸리덴-1, 1-디포스폰산의 디-(t-부틸아민)염(SR 41342)]
Figure kpo00023
18ml의 6N 염산에 녹인 5g의 에스테르 SR 441341(실시예 1) 용액을 환류하 7시간동안 가열한다. 이것을 증발 건조시키고, 잔류물을 25ml의 물에 용해시킨다. 침전물을 여거하고 건조시키고, 아세토니트릴로 재결정한후 3차 부틸아민을 사용하여 생성물을 염으로 전환시킨다. 융점 223℃.
출발 에스테르를 변화시켜 상기와 같은 방법을 사용함으로써 표 4에 기재된 생성물을 수득한다.
[표 4]
Figure kpo00024
Figure kpo00025
[실시예 12]
[모노암모늄 헥사데실티오메틸렌-디포스포네이트(SR 41453)]
Figure kpo00026
용매로서 톨루엔 및 디메틸포름아미드의 40 : 2(부피/부피) 혼합물을 사용하여 실시예 4의 방법을 수행한다.
혼합물을 100℃에서 20시간동안 가열하여, 상응하는 에스테르를 수득하고 이것은 12NHCl로 환류 온도하 15시간동안 가열함으로써 가수분해한다. 암모니아에 용해된 조산으로부터 모노암모늄염을 수득한다. 융점 103~110℃.
사용된 디설파이드를 변화시켜 상기 방법을 수행함으로써 데실티오메틸렌-디포스폰산을 수득하고, 디-(t-부틸아민)염의 형태로 분리한다(SR 41457). 융점 170~175℃.
[실시예 13]
[(2-히드록시에틸티오)메틸렌-디포스폰산의 디-(t-부틸아민)염(SR 4131 8)]
Figure kpo00027
a) 35g의 디-(2-히드록시에틸)-디설파이드, 80ml의 3, 4-디히드로-2H-피란 및 0.1g의 파라-톨로엔술폰산의 혼합물을 70℃에서 1분간 가열한다.
혼합물을 40℃로 냉각시키고, 10분동안 교반한 후 200ml의 물에 붓고, 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 건조시키고, 용매를 증발 건조시켜, 2알콜기가, 3, 4-디히드로-2H-피라닐에테르의 형태로 보호된 71g의 디설파이드를 수득한다.
b) 상기 디설파이드를 실시예 5의 방법에 따라 테트라이소프로필 에틸렌-디포스포네이트로 축합시키고, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 유지시킨다.
c) 상기에서 수득된 생성물(18g)을 150ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농염산을 가한다. 이 혼합물을 환류하 1시간동안 가열하고 메탄올을 증발시켜 농축시킨 후, 200ml의 물에 붓는다. 메틸렌클로라이드로 두번 추출하고, 추출용액을 건조 농축시킨다. 보호기가 제거된 13g의 에스테르를 수득한다.
d) 에스테르를 6N 염산으로 환류하 16시간동안 가열함으로써 실시예 4의 방법으로 가수분해한다.
이와 같이 수득된 산을 에탄올중의 3차 부틸아민으로 처리하여 디-(t-부틸아민)염 SR 41318을 수득한다. 융점 168℃.
[실시예 14]
[디소듐 메틸티오메틸렌-디포스포네이트(SR 41553)]
Figure kpo00028
5g의 메틸티오메틸렌-디포스폰산(실시예 4)를 1.8g의 수산화나트륨을 함유한 50ml의 증류수에 용해시킨다. 용액을 여과하고, 200ml의 메탄올을 가한 후, 혼합물을 방치하여 결정화한다. 침전을 여거하고, 메탄올로 세척한다. 80℃에서 진공 건조시키고, 디소듐염(1/2몰의 물로 결정화)을 수득한다. 융점＞270℃.
[실시예 15]
[벤조티아졸-2-일-티오메틸렌-디포스폰산의 트리-(t-부틸아민)염(SR 4 1481)]
Figure kpo00029
a) 디-(벤조티아졸-2-일)-디설파이드
400ml의 물에 용해된 20g의 요오드 및 115g의 요오드화칼륨 용액을 800ml의 순수에탄올에 용해시킨 30g의 2-메르캡토-벤조티아졸 및 1.6g의 수산화나트륨 용액에 적가한다. 적가 완료 후, 혼합물을 주변온도에서 30분간 교반하고, 침전물을 여거한다. 후, 에탄올 및 에테르순으로 세척한다.
건조시킨 후 28g의 디설파이드를 수득한다. 융점 174℃.
b) 상기 디설파이드를 실시예 5의 방법에 의해 테트라메틸 메틸렌디포스포네이트로 축합한다(20℃에서 2시간동안 가열).
c) 7ml의 트리메틸실릴브로마이드를 80ml의 사염화탄소에 녹인 6.5g의 상기 테트라메틸에스테르 용액에 10℃에서 질소 대기하 가하고, 혼합물을 온도에서 30분간 교반한다.
10ml의 물을 가하고, 액상을 분리 제거하고, 에테르로 세척한다. 액상을 증발시켜 4g의 필요한 산을 수득한다. 이 산을 에탄올중의 3차 부틸아민으로 처리하여 트리-(t-부틸아민)염으로 전환시킨다. 융점 202~204℃.
디-(티엔-2-일)디설파이드를 사용하여 상기 방법을 수행함으로써 티엔-2-일-티오메틸렌-디포스폰산을 수득하고, 트리-(t-부틸아민)염의 형태로 분리시킨 후 2몰의 물로 결정화한다(SR 41549). 융점 210℃.
[실시예 16]
[3차-부틸암모늄 4-(메틸티오)-부틸리덴-1, 1-디포스포네이트(SR 41177)]
Figure kpo00030
a) 테트라이소프로필부텐-3-일리덴-1, 1-디포스포네이트
0.5g의 소듐하이드라이드를 6.8g의 테트라이소프로필메틸렌 디포스포네이트 및 20ml의 톨루엔 혼합물에 10℃에서 5분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 15℃에서 1시간동안 교반하고, 15.5ml의 알릴 브로마이드를 도입한 후, 20℃에서 20시간동안 교반한다.
반응 혼합물을 100ml의 이소프로필에테르 및 50ml의 물에 용해시킨다. 유기상을 경사 분리하고 50ml의 물로 3번 세척한 후 건조 증발시킨다. 오일(4.5g)을 수득하고 진공 증류시킨다. 비점/0.02mm : 108~110℃.
b) 테트라이소프로필 4-(메틸티오)-부틸리덴-1, 1-디포스포네이트
4.5g의 상기 생성물, 50ml의 메틸메르갑탄 및 0.1g의 벤조일퍼옥시드 혼합물을 오오토클레이브에서 130℃로 20시간동안 가열한다.
반응이 끝난 후, 반응 혼합물을 매우 높은 진공상태에서 증류하고 120~130℃ 및 2×10-5mmHg에서 증류된 분획(3.6g)을 수집한다.
c) 상기의 에스테르 3.6g 및 14ml의 8N 염산의 혼합물을 환류하 14시간동안 가열한다. 진공에서 증발 건조시키고, 잔류물을 30ml의 물 및 30ml의 에테르에 용해시킨다.
액상을 분리제거하고, 활성탄으로 처리한 후 다시 증발 건조시킨다. 잔류물을 20ml의 에탄올에 용해시키고, 2.5ml의 3차 부틸아민으로 처리한다. 20ml의 에테르를 가하여 1.4g의 필요한 염을 수득한다. 융점 190℃.
[실시예 17]
[5-메르캡토-펜틸라덴-1, 1-디포스폰산의 디-(t-부틸아민)염(SR 41527) ]
테트라에틸 메틸렌-디포스포네이트 및 4-아세틸티오-1-브로모부탄으로부터 출발하여 실시예 4의 방법을 수행함으로써 테트라에틸 5-아세틸티오-펜틸레덴-1, 1-디포스포네이트를 오일형으로 제조한다.
수득된 에스테르를 실시예 9와 같이 12NHCl로 7시간동안 처리한다. 이것을 에스테르기 및 티올의 아세틸기로 가수분해하고 화합물 SR 41527을 수득한 후, 디-(t-부틸아민)염의 형태로 분리한다. 융점 160℃.
[실시예 18]
[7-(1-메틸-이미다졸-2-일-티오)-헵틸리덴-1, 1-디포스폰산의 디-(t-부틸아민)염(SR 42132)]
a) 테트라이소프로필 7-브로모-헵틸레덴-1, 1-디포스포네이트를 1, 6-디브로모헥산을 사용하여 실시예 16a)의 방법에 의해 제조한다.
b) 50ml의 96°에탄올에 용해시킨 상기 브롬유도체 10g, 2g의 2-메트캡토-1-메틸이미다졸 및 0.8g의 수산화나타륨 용액을 80℃에서 2시간동안 가열한다.
이 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, 용액을 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 3N 수산화나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산타트륨으로 건조시킨 후 증발 건조시킨다.
생성물을 메틸렌클로라이드/메탄올 98 : 2(부피/부피) 혼합물을 용리액으로 사용하여 실시카컬럼에 크로마토그래피한다. 4g의 필요한 에스테르를 수득한다.
c) 에스테르를 12N 염산으로 환류하 16기간동안 가열함으로써 가수분해한다. 필요한 화합물을 디-(t-부틸아민)염의 형태로 분리한다. 융점 158~162℃.
[실시예 19]
[테트라에틸 5-(4-플루오로-페닐티오)-1-히드록시-펜틸리덴-1, 1-디포스포네이트(SR 41906)]
8.8g의 트리에틸포스파이트를 교반하면서 질소대기하 30℃에서 12.1g의 5-(4-플루오로-페닐티오)-발레릴클로라이드에 가한다. 반응 혼합물을 35℃에서 3시간동안 교반하고 0℃로 냉각시킨 후, 0.45ml의 디부틸아민 및 6.5ml의 디에틸포스파이트의 혼합물을 10분에 걸쳐 도입한다. 5℃에서 1시간동안 교반하고, 20ml의 1N 염산용액 및 100ml의 에틸에테르를 가한다. 혼합물을 교반한 후 에테르층을 분리 제거하고, 액상은 100ml의 메틸렌클로라이드로 재추출한다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 진공에서 증발시킨다.
메틸렌클로라이드/에틸렌의 95 : 5(부피/부피) 혼합물을 용리액으로 사용하여 잔류물을 실리카컬럼에 크로마토그래피한다.
필요한 생성물을 무색 오일형으로 수득한다(8.7g).
박층 실리카에 크로마토그래피하면 0.40의 Rf를 나타낸다(에틸아세테이트/에탄올 95 : 5(부피/부피) 혼합물 사용).
하기 표에 기재된 생성물(I)을 같은 방법으로 제조하며, 사용된 산클로라이드 및/또는 포스파이트는 변화시킨다.
[표 5]
Figure kpo00031
Figure kpo00032
[실시예 20]
[테트라에틸 5-(피리드-2-일-티오)-1-히드록시-펜틸리덴-1, 1-디포스포네이트(SR 42090)]
a) 산클로라이드로서 5-브로모발레릴 클로라이드를 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 테트라에틸 5-브로모-1-히드록시-펜틸리델-디포스포네이트를 제조한다.
이 생성물을 오일형으로 분리한다. 박층 실리카에 크로마토그래피하면 0.4의 Rf를 나타낸다(에틸아세테이트/에탄올 80 : 20(부피/부피) 혼합물 사용).
b) 6ml의 아세토니트릴에 녹인 2.2g의 2-메르캡토피리딘 및 2g의 1, 5-디아자-비시클로[5,4,0]-운데크-5-엔의 혼합물을 0℃로 냉각된 5ml의 아세토니트릴에 녹인 4.4g의 상기 생성물 용액에 15분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 반하고 실리카컬럼에 크로마토그래피한다(150g). 컬럼을 메틸렌클로라이드로 세척한 후, 메틸렌클로라이드/에탄올 95 : 5(부피/부피) 혼합물로 용리시킨다.
필요한 생성물을 황색 오일형태로 수득한다. 실리카에 박층 크로마토그래피하면 0.15의 Rf를 나타낸다(에틸아세테이트/에탄올 95 : 5(부피/부피) 혼합물 사용)
a)의 5-브로모 발레릴클로라이드를 6-브로모헥사노일 클로라이드로 대치하여 상기 방법을 수행함으로써 디에틸 6-브로모-1-히드록시-헥실리덴-1, 1-디포스포네이트를 수득한다.
이 화합물을 상기 b)의 방법에 의해 5-클로로-2-메트캡토-벤조티아졸로 처리하여 무색 오일형의 테트라에틸 6-[(5-클로로-벤조티아졸-2-일)-티오]-1-히드록시-헥실리덴-1, 1-디포스포네이트(SR 42294)를 수득한다. 융점 72℃(이소플필에테르로 재결정).
[실시예 21]
[4-(4-클로로페닐티오)-1-히드록시-부틸리덴-1, 1-디포스폰산의 디-(t-부틸아민)염(SR 41903)]
5g의 테트라에틸 4-(4-클로로페닐티오)-1-히드록시-부틸리덴-1, 1-디포스포네이트 및 50ml의 12N 염산 혼합물을 질소하 12시간동안 환류한다. 혼합물을 진공에서 증발 건조시키고, 잔류물을 100ml의 증류수에 용해시킨 후 용액을 100ml의 에테르로 두번 세척한다. 액상을 증발 건조시킨다. 남아있는 무색 고체를 30ml의 이소프로판올에 용해시키고 3.6ml의 t-부틸아민으로 처리한다. 침전을 여거하고 이소프로판올, 아세톤 및 에테르로 순서대로 생성물을 진공에서 건조시킨 후 무색고채(4g)을 수득한다. 융점 202~205℃(분해).
에스테르 SR 42090(실시예 20)을 사용하여 상기 방법을 수행함으로써 5-(피리드-2-일-티오)-펜틸리덴-1, 1-디포스폰산을 수득하고, 유리산(SR 42099)의 형태로 분리시킨다. 융점 194~7℃(이소프로판올로 재결정).
[실시예 22]
[5-(4-플루오로페닐티오)-1-히드록시-펜틸리덴-1, 1-디포스폰산의 디-(t-부틸아민)염(SR 41909)]
5ml의 트리메틸브로모실란을 15ml의 사염화탄소에 녹인 에스테르 SR 41906(실시예 19)의 10℃로 냉각한 교반 용액에 가하고, 혼합물을 25℃에서 40시간동안 방치한다. 40ml의 물을 가하고, 혼합물을 1시간동안 교반한다. 액상을 경사 분리하고 30ml의 메틸렌클로라이드로 2번 세척한 후 진공에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 30ml의 물에 용해시키고, 이 용액을 다시 진공에서 증발 건조시킨다.
실시예 21의 방법에 의해 시럽성 잔류물을 디부틸아민염으로 전환시킨다. 마지막으로 무색 고체를 수득한다. 융점 211~5℃.
상기에 수득된 각종 에스테르를 사용하여 상기 방법에 의해 하기 표에 기재된 산을 수득한다.
[표 6]
Figure kpo00033
Figure kpo00034
본 발명에 따른 화합물은 항염증 및 항류마티즘 약제로써 유용하게 사용되며, 이들의 약학적 특성은 하기에 증명된다.
[생체의 연구]
생체의 연구는 배양액에서의 연골 세포가 복막대식세포 또는 혈액의 단핵세포에 의해 합성된 요인에 의해 자극 받은후 중성 단백질 가수분해 효소를 분비한다는 사실을 기초로 한다.
류마틱 조건에서 이와 같은 형태의 자극의 개입은 많이 발표되었다.
그러므로 이 시험의 원리는 자극되었으나 처리되지 않은 연골 세포의 분비와 비교해서 생성물로 처리한 자극 연골세포에 의한 중성 단백질 가수분해 효소의 분비에 연구한 대한 연구를 포함한다.
[연골세포의 제조]
송아지 코격막 연골조직으로부터 또는 토끼의 관절 연골조직으로부터 효소적 분해에 의해 연골세포를 분리하고 10%의 소혈청을 함유한 DMEM 배지에서 10cm 페트리디시당 5×105세포 밀도로 배양한다. 배양배지는 매 48시간마다 새롭게 한다.
1주일 배양후, 트립신 EDTA로 처리함으로써 부배양한다. 이 세포를 다시 10% 태아송아지 혈청을 함유한 DMEM 배지에서 16mm 디시당 2×105세포밀도로 배양한다. 3일 배양후 융합이 일어난다.
[복막대식세포의 조건배지의 제조]
토끼의 복막대식세포를 대쉬무크-파드케 등의 바이오케미칼 바이오피지칼 리써취 커뮤니케이션, 85, 490-6(1978)에 기재된 방법에 의해 수득한다.
인체혈액의 닥핵세포를 데이어 등의 방법에 따라 제조 및 배양한다[더 저널 어브 임뮤놀로지, 124, 1712~1720(1980)].
배양후, "연골세포 자극인자"를 함유한 배지를 회수하고 0.22μ 밀리포어 여과기에 여과한 후-2G℃에서 동결 시킨다.
[연골세표의 자극]
융합시, 연골세포의 배양배지를 연골세포 자극인자 함유 20% 배지와 혼합된 1% 태아송아지 혈청 함유 DMEM 배지로 대치한다.
시험될 생성물을 생성물의 세포독성 및 생성물의 불용을 피한 농도로 자극배지와 동시에 배양배지에 도입한다. 3일 배양후, 배지를 회수하여 중성 단백질 가수분해 효소의 함량을 측정한다.
[중성 단백질 가수분해 효소의 측정]
바에스(VAEA)등의 바이오케미칼 저널 172, 261, (1978)의 방법을 사용한다.
본 발명의 각종 생성물로 얻어진 결과는 표 8에 기재되어 있다. 결과는 생성물로 처리되지 않은 자극연골 세포의 분비에 대한 생성물로 처리된 자극연골 세포에 의한 중성 단백질 가수분해 효소의 분비억제 퍼센트로 표현된다.
[표 7]
Figure kpo00035
[생체내 연구 : 아듀반트 관절염]
쥐에 미코박테리아를 주사하여 어떤면에서는 인체 류마토이드 관절염과 유사한 다발성 관절염을 일으킨다.
[방법]
미코박테리움결핵 현탁액(0.05ml의 약제파라핀당 0.4mg)의 평균 무게 150g의 수컷 스프타크-다울리 쥐들의 꼬리를 피내 주사한다.
15일 후, 가장 현저한 관절염 증세를 나타내는 쥐를 선택한다. 이들 쥐를 5마리씩의 군으로 분리하고, 각 군을 1일 10mg/kg양의 시험 생성물로 1주에 6일동안 피부처리한다. 군중 한군을 용매만으로 처리하고, 비교군으로 정한다.
3주 처리후, 동물을 죽이고 오른쪽 뒷다리를 티비아타설절(tibiotarsal joint)에서 절단하여 무게를 잰다.
각군에 대해 이 무게의 평균 및 표준 오차를 측정한다.
각 생성물의 활성은 비교군의 관절성 다리에 대한 생성물로 처리된 관절쥐의 다리의 평균무게의 퍼센트 사이로 나타낸다.
본 발명의 각종 생성물로 얻어진 결과는 표 8에 기재되어 있다.
[표 8]
Figure kpo00036
더우기 본 발명의 생성물은 지독성을 갖는다.
이들은 염증 현상의 치료 및 특히 관절염의 치료를 위해 인체요법에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 류마토이드 다발성 관절염의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 구강, 직장내 및 비경구 투여에 적당한 형태일 수 있다.
이들 형태는 특히 10~500mg/단위의 활성량을 함유한 좌약 또는 정제일 수 있다.
성인에 있어서 생성물의 일일용량은 100mg~5g을 몇번에 나누어 투여될 수 있다.
하기의 제제예가 실시예에 의해 주어진다.
Figure kpo00037

Claims (7)

  1. 출발물질로서 메틸렌-디포스폰산의 C1~C4알킬에스테르를 적당한 용매중에서 금속 도입제와 반응시킴으로써 상응하는 금속 유도체로 전환시킨 후, 이 금속 함유 생성물을 일반식 R2-S-S-R2, R2SCI 및 Hal-(CH2)n-S-R2의 화합물에서 선택된 화합물과 반응시켜 하기 일반식(I)의 생성물을 수득하고, 필요하다면 일반식(I)의 생성물을 수득하고, 필요하다면 일반식(I)의 생성물이 에스테르 형태인 경우 가수분해하고, 염형성 반응시킴을 특징으로 하는 항염중 및 항류머티스 효과를 갖는 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 무기 또는 유기염기와의 염의 제조방법.
    Figure kpo00038
    [상기식에서, R1은 수소 또는 탄소원자수 1~4의 직쇄 또는 측쇄 저급알킬기이고, R2는 수소 ; 히드록실기, 티올기, 하나 이상의 할로겐원자, 알콕시카르보닐기, 페닐기 또는
    Figure kpo00039
    기 (식중, R3및 R4는 각각 수소 또한 탄소원자수 1~4의 알킬기이다)에 의해 치환 또는 비치환된 알킬기 ; 할로켄, 니트로기, 탄소원자수 1~4의 알킬기, 탄소원자수 1~4의 알콜시기, 트리플루오로메틸, NH2기, COOH기 또는 COO- 알킬기에 의해 1회이상 치환 또는 비치환된 페닐기 ;
    Figure kpo00040
    기(식중, X는 산소 또는 황이고, R3및 R4는 상기에 정의한 바와 같다) ; 질소 및 황에서 선택된 1 또는 2헤테로원자를 함유한 5 또는 6원의 헤테로고리기 또는
    Figure kpo00041
    기 ; 또는 일반식
    Figure kpo00042
    (식중, X는 산소, NH기 또는 황이고, R5는 수소 또는 할로겐원자, 바림직하게는 염소이다)를 갖는 벤젠고리에 융합된 5원의 헤테로고리기이며, R3는 수소이고, n은 0~10의 정수이며, Hal은 할로겐이고, 단, R1=H 및 n=0일때 R2는 메틸 또는 피리딜기가 아니고, R1이 에틸기 및 n=0일때 R2는 페닐기가 아니며, R1이 메틸 또는 에틸기 및 n=0일때 R2는 일반식
    Figure kpo00043
    (식중, Q는 할로겐원자, 니트로기 또는 트리플로우로메틸기이고, p는 메틸 또는 에틸기이다)의 기가 아니다.]
  2. 제1항에 있어서, 사용된 금속 도입체가 수소화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 금속 함유 생성물을 20℃~용매의 비등 온도에서 적당한 용매중에서 R2-S-S-R2또는 Hal-(CH2)n-S-R2와 반응시키는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 적당한 용매가 톨루엔 및 디메틸포름아미드에서 선택되는 방법.
  5. 메틸렌디포스폰산의 C1~C4알킬에스테르를 알릴할라이드와 반응시킨 후, 수득된 생성물을 일반식 R2SH의 티올과 반응시키고, 필요하다면 가수분해 및/또는 염형성 반응시킴을 특징으로 하는, 항염증 및 항류 머티스 효과를 갖는 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 무기 또는 유기염기와의 염의 제조방법.
    Figure kpo00044
    [상기식에서, R1은 수소 또는 탄소원자수 1~4의 직쇄 또는 측쇄 저급알킬기이고, R2는 수소 ; 히드록실기, 티올기, 하나 이상의 할로겐원자, 알콕시카르보닐기, 페닐기 또는
    Figure kpo00045
    기 (식중, R3및 R4는 각각 수소 또는 탄소원자수 1~4의 알킬기이다)에 의해 치환 또는 비치환된 알킬기 ; 할로겐, 니트로기, 탄소원자수 1~4의 알킬리, 탄소원자수 1~4의 알콕시기, 트리플루오로메틸, NH2기, COOH기 또는 COO- 알킬기에 의해 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐기 ;
    Figure kpo00046
    기 (식중, X는 산소 또는 황이고, R3및 R4는 상기에 정의한 바와 같다) ; 질소 및 황에서 선택된 1 또는 2헤테로원자를 함유한 5 또는 6원의 헤테로고리기 또는
    Figure kpo00047
    기 또는 일반식
    Figure kpo00048
    (식중, X는 산소, NH기 또한 황이고, R5는 수소 또는 할로켄원자, 바람직하게는 염소이다)를 갖는 벤젠고리에 융합된 5원의 헤테로고리기이며, R3는 수소 또는 히드록 실기이고, n은 3이다.]
  6. 일반식 R2S-(CH2)n-COCl의 산클로라이드를 20~50℃의 온도에서 트리알킬포스파이트와 반응시킨 후, 수득된 생성물을 2차아민 존재하에 0~20℃의 온도에서 디알킬포스파이트로 처리하고, 임의로 수득된 생성물을 가수분해하고, 그의 염으로 전환시킴으로 특징으로 하는, 항염증 및 항류머티스 효과를 갖는 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 무기 또는 유기염기와의 염의 제조방법.
    Figure kpo00049
    [상기 식에서, R1은 수소 또는 탄소원자수 1~4의 직쇄 또는 측쇄 지급알킬기이고, R2는 수소 ; 히드록실기, 티올기, 하나 이상의 할로겐원자, 알콕시카르보니기, 페닐기 또는
    Figure kpo00050
    기 (식중, R3및 R4는 각각 수소 또는 탄소원자수 1~4의 알킬기이다)에 의해 치환 또는 비치환된 알킬기 ; 할로겐, 니트로기, 탄소원자수 1~4의 알킬기, 탄소원자수 1~4의 알콕시기, 트리플루오로메틸, NH2기, COOH기 또는 COO- 알킬기에 의해 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐기 ;
    Figure kpo00051
    기 (식중, X는 산소 또는 황이고, R3및 R4는 상기에 정의한 바와같다) ; 질소 및 황에서 선택된 1 또는 2헤테로원자를 함유한 5 또는 6원의 헤테로고리기 또는기 ; 또는 일반식
    Figure kpo00053
    (식중, X는 산소, NH기 또는 황이고, R5는 수소 또는 할로겐원자, 바람직하게는 염소이다)를 갖는 벤젠고리에 융합된 5원의 헤테로고리기이며, R3는 히드록실기이고, n은 1~10의 정수이며, 단, n=1일때 R2는 알킬기 또는 비치환 페닐기가 아니다.]
  7. 일반식 Hal-(CH2)n-COCl의 화합물을 20~50℃의 온도에서 트리알킬포스파이트와 반응시키고, 생성된 화합물을 2차아민 존재하에 0~20℃의 온도에서 디알킬포스파이트로 처리한 후, 생성된 화합물을 용매중에서 디아자 -1, 5 비시클로(5, 4, 0)운데센-5의 존재하에 티올 R2SH와 반응시키고, 임의로 수득된 생성물을 가수분해하고, 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 항염증 및 항류머티스 효과를 갖는 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 무기 또는 유기염기와의 염의 제조방법.
    Figure kpo00054
    [상기 식에서, R1은 수소 또는 탄소원자수 1~4의 직쇄 또는 측쇄 저급알킬기이고, R2는 수소 ; 히드록실기, 티올기, 하나 이상의 할로겐원자, 알콕시카르보닐기, 페닐기 또는
    Figure kpo00055
    기 (식중, R3및 R4는 각각 수소 또는 탄소원자수 1~4의 알킬기이다)에 의해 치환 또는 비치환된 알킬기 ; 할로겐, 니트로기, 탄소원자수 1~4의 알킬기, 탄소원자수 1~4의 알콕시기, 트리플로우로메틸, NH2기, COOH기 또는 COO-알킬기에 의해 1회 이상 치환 또는 비치환된 페닐기 ;
    Figure kpo00056
    기(식중, X는 산소 또는 황이고, R3및 R4는 상기에 정의한 바와 같다) ; 질소 및 황에서 선택된 1 또는 2헤테로원자를 함유한 5 또는 6원의 헤테로고리기 또는
    Figure kpo00057
    기 ; 또는 일반식
    Figure kpo00058
    (식중, X는 산소, NH기 또는 황이고, R5는 수소 또는 할로겐원자, 바람직하게는 염소이다)를 갖는 벤젠고리에 융합된 5원의 헤테로고리기이며, R3는 히드록실기이고, n은 1~10의 정수이며, Hal은 할로겐이고, 단, n=1일때, R2는 알킬기 또는 비치환 페닐기가 아니다.]
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