HUT59689A - Process for producing new diphosphono-acid derivaties containing amidino groups and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new diphosphono-acid derivaties containing amidino groups and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT59689A
HUT59689A HU9200792A HU79292A HUT59689A HU T59689 A HUT59689 A HU T59689A HU 9200792 A HU9200792 A HU 9200792A HU 79292 A HU79292 A HU 79292A HU T59689 A HUT59689 A HU T59689A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
alkylamino
amino
formula
alkoxy
Prior art date
Application number
HU9200792A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HU9200792D0 (en
Inventor
Elmar Bosies
Harald Zilch
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HU9200792D0 publication Critical patent/HU9200792D0/hu
Publication of HUT59689A publication Critical patent/HUT59689A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány (I) általános képletű vegyületek, ezek észtereinek, a gyógyászatban alkalmazható sóinak és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
Az (I) általános képletben r jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szsnatomos al kilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, aril-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, amino(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-(1-4 szénatomos)-alkil—csoport, 1 — 4 szenatomos alkoxi (1 4 szenatomos) -alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, 3-7 szénatomos alke nilcsoport,
- 2 2 1
R jelentése megegyezik R jelentésével vagy 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-merkapto-csöpört, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos) -alkil-amino-csoport, morfolinocsoport, tiomorfolinocsoport, pirrolidionocsoport, piperidinocsoport, hexametilén-imino-csoport, pirazolinocsoport, imidazolinocsöpört, n értéke 0, 1 vagy 2 lehet, és
2
R és R együtt a szénatommal és a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 1-4 heteroatomot tartalmazó, 5-, 6- vagy 7-tagu heterociklusos gyűrűt képezhet, emellett a heteroatomok azonosak vagy eltérőek lehetnek és oxigénatomot, nitrogénatomot vagy kénatomot jelenthetnek, és az anellált gyűrű adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-merkaptocsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal vagy halogén-metil-csoporttal lehet helyettesítve.
KÖZZÉTÉTELI ÍLDÁNY
55.892/MA
Cö}F COFF Fi Ϊ(/ .sí GFG
G21Z
Új amidinocsoportokat tartalmazó difoszfonsav-származékok, eljárás ezek előállítására es ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim, Német Szövetségi Köztársaság Feltalálók: BOSIES Elmar, Weinheim,
ZILCH, Karaid, Mannheim, Német Szövetségi Köztársaság
A bejelentés napja: 1990. 09.01.
Elsőbbsége: 1989. 09.09. (P 3930 130.3)
Német Szövetségi Köztársaság
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP90/01469
A nemzetközi közzététel száma: WO
A találmány tárgya uj, amidinócsoportot tartalmazó difoszfonsav-származékok, eljárás ezek előállítására, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
• · · ·
A 18 13 659 számú német szabadalmi leírás difoszfonsav-származékokat ismertet, amelyek közül az 1-hidroxi-etán-1,1-difoszfonsav a Paget-kór kezelésében jelentős.
A 282 320-A-l számú európai szabadalmi leírás szubsztituált 3-izoxazolil-amino-metilén-difoszfonsavakat, valamint ezek észtereit ismerteti, amelyek antihiperkalcémiás és a artritisz elleni hatásúak.
A 282 309-A-2 számú európai szabadalmi leírásban az Azol-amino-metilén-difoszfonsavakat mint a hiperkalcémia gátlóit ismertetik.
Továbbá a 63/150 290-A-2 japán szabadalmi leírásban az amino-metilén-difoszfonsavakat a kalcium anyagcsere szabályozóiként és a 274 158-A-l számú európai szabadalmi leírásban a tetrahidro-pirimidinil- és a tetrahidropiridil-amino-metiléndifoszfonsavakat a szabályostól eltérő kalcium és foszfát anyagcsere kezelésére alkalmas szerként ismertetik.
A 4 447 256-A amerikai egyesült államokbeli, az 55/89 210 számú,az 55/98 104 számú, az 5/98 105 számú, az 55/94 307 és az 55/94 309 számú japán szabadalmi leírásban többek között a piridil-amino-metilén-foszfonsavakat herbicidekként említik.
Amidinocsoportot tartalmazó geminális difoszfonsavak , a gyűrűben egy nitrogénatomosak, amelyhez mindkét foszfonsav kapcsolódik, a 3 208 600-A-l számú német szabadalm leírásból és a Liebigs Ann. Chem.-ből [(1982) 275] ismertek.
• · · · • · ·
- 3 Azt találtuk, hogy ezen vegyületek analóg származékai, amelyek a gyűrűben amidin-szerkezetüek, szintén jó kalcium komplex-képzők, emellett kiváló hatásúak a kalcium anyagcserére, ezért a kalcium anyagcsere-zavarok kezelésére alkalmasak. Kedvezően mindenekelőtt ott lehet a vegyületeket bevetni, ahol a csont felés leépítés zavarai fennállnak, vagyis a csontvázrendszer megbetegedéseinek kezelésére, mint például oszteoporózis, Paget-kór, Bechterew-kór, stb.
Ezen tulajdonságai alapján a vegyületek a csontmetasztázisok, az urolitiázis terápiájában alkalmazhatók, valamint a heterotóp osszifikáció megakadályozására. Mivel a kalcium anyagcserét befolyásolják, ezért a reumatoid artritisz, az oszteoartritisz és a degenerativ artrózis kezelésének alapját képezik.
A találmány tárgyát a (I) általános képletű difoszfonátok, valamint ezek gyógyászatban alkalmazható sóik képezik, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, aril(1-4 szénatomos)alkil-csoport, amino-(l-6szénatomos) alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)alkil- csoport, 1-4 szénatomos alkiltio-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, 3-7 szénatomos alkenilcsoport, R3 jelentése megegyezik RÍ jelenetésével vagy 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-merkapto-csoport, 1-6 szóvters alkoxicsoport, fonoxi- (1-4 széimtcxos ) alkil • < · ·
- 4 csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, morfolinocsoport, tiomorfolinocsoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, hexametilén-imino-csoport, pirazolinocsoport,imidazolinocsoport, n értéke 0, 1 vagy 2 lehet, és
R^és r2 együtt a szénatommal és a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak 1-4 heteroatomot tartalmazó, 5, 6- vagy 7-tagú heterociklusos gyűrűt képezhet, emellett a heteroatomok azonosak vagy eltérőek és oxigénatom, nitrogénatom vagy kénatom lehet, és az anellált gyűrű adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-merkapto-csoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal vagy halogén-metil-csoporttal lehet szubsztituálva.
Abban az esetben, ha RÍ és együtt a szénatommal és a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos gyűrűt képeznek, akkor előnyösen anellált pirrolin-, pirazolin-, imidazolin-, triazolin-, oxazolin-, izoxazolin-, tiazolin-, izotiazolin-, tiadiazolin-, oxadiazolin-, piridin-, pirimidin-, pirazin-, piridazin-,oxazin-, tiazin-, triazin-, tetrazin-, diazepin-, azacikloheptán-, -heptén-, -heptadién-, oxaazaciklohexán-, -heptén-, -heptadién-, tiaazacikloheptán-, -heptén- vagy heptadiéngyürü. Az anellált heterociklusos gyűrűk könnyen hidrogénezhetők vagy legfeljebb két kettőskötést tartalmaznak.
A r! és r2 csoporton az alkil-, alkoxi-, alkil-amino- vagy alkil-merkapto-szubsztituensek lehetnek egyenesek vagy elágazóak, • ·
- 5 és 1-6 szénatomosak, előnyösen 1-4 szénatomosak. Előnyös a metil-, etil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, metil-amino-, etil-amino-, metil-merkapto- vagy etil-merkapto-csoport.
Arilcsoporton előnyösen fenilcsoportot értünk, a halogénatom általában fluor-, klór- vagy bróm-atom, előnyösen fluor- vagy klóratom.
R jelentése előnyösen hidrogénatom.
Előnyös alkenilcsoport az allil- vagy a butenilcsoport, a dialkil-amino-csoport előnyösen dimetil-amino- vagy a dietil-amino-csoport és az aril-alkil-, fenoxi-alkil-, alkoxi-alkil-, alkiltio-alkil-, alkil-amino-alkil-csoportok egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportjai előnyösen metilén-, etilén-, izopropilénlánc. A fent említett szubsztituensek megfelelő 1-4 szénatomos alkilrészei előnyösen metil- vagy etil-csoport. A (I) általános képletű monociklusos vegyületek általában a (I) általános képletű szubsztituált 5,6-dihidro-lH-pirimidin-4,4-difoszfonsavak és az 1,3-diaza-2-cikloheptén-4,4-difoszfonsavak. A (I) általános képletü biciklusos vegyületek közül előnyösek a pirido-pirimidin-, pirimido-pirimidin-, oxazolo-pirimidin-, tiazolo-pirimidin-, triazolo-pirimidin-, oxadiazolo-pirimidin-, tiadiazolo-pirimidin-, imidazo-pirimidin-, pirimido-tiazin-, pirido-diazepin-, oxazolo-diazepin-, tiazolo-diazepin- és a pirrolo-pirimidingyürürendszer.
n értéke előnyösen 1 vagy 2.
Előnyös biciklusos vegyületek a pirido[1,2-aJpirimidin-, oxazolo[3,2-aJpirimidin-, tiazolof3,2-a]pirimidin-, 1,2,4-triazolo[1,5-aJpirimidin, pirimidof1,2-aJpirimidin-, pirimido[2,16
-b]1,3-tiazin- és pirimido[1,2-a]1,3-diazepin-difoszfonsavak.
A vegyületeket sztereoizomerek keverékeként vagy tiszta cisz- illetőleg transz-izomerekként állíthatjuk elő.
Az aszimmetriás szénatomok lehetnek R, illetőleg S konfiguráció juak, igy a vegyületek optikailag aktív vegyületekként, vagy racemátokként állíthatók elő.
A (I) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, előnyösen úgy, hogy egy (II) általános képletű pirimidinont, ahol RÍ, R2 és n jelentése a fentiekben megadott, foszforossav vagy foszforsav, valamint egy foszfor-halogenid vagy foszforil-halogenid elegyével reagáltatunk, vagy foszfor-halogeniddel reagáltatunk víz jelenlétében, ezt követően a szabad difoszfonsavat hidrolizáljuk vagy kívánt esetben az izolált (I) általános képletű vegyületet ennek észterévé illetőleg gyógyászatban alkalmazható sójává alakítjuk át.
Az előállítási eljárás során alkalmazott (II) általános képletű pirimidinont 1-5, előnyösen 2-3 mól foszforossawal vagy foszforsawal és 1-5, előnyösen 2-3 mól foszforil-halogeniddel, foszfor-trihalogeniddel vagy foszfor-pentahalogeniddel reagáltatjuk 80-130°C-nál, előnyösen 100°-C-nál. A foszfor- vagy a foszforil-halogenidek esetében előnyösen ezek kloridját, illetőleg bromidját alkalmazzuk. A reakciót higitószer jelenlétében is elvégezhetjük, mint halogénezett szénhidrogének, elsősorban klór-benzol, tetraklór-etán vagy dioxán jelenlétében, adott esetben viz hozzáadásával. Az ezt követő hidrolízist a víz hevítésével is elvégezhetjük, célszerűbb azonban féltömény hidrogén-klorid-oldattal vagy hidrogén-bromid-oldattal.
A (I) általános képletű szabad difoszfonsavakat ortohangyasav-alkilészerrel hevítve a megfelelő tetraalkil-észterré alakíthatjuk át, majd diészterré, vagy ismét a szabad tetrasavvá szappanosithatjuk el. A diészterek elszappanositása általában úgy történik, hogy a tetraalkil-észtert egy alkáli-halogeniddel, előnyösen nátrium-jodiddal kezeljük megfelelő oldószerben, mint például acetonban szobahőmérsékleten.
Ennek során általában szimmerikus diészter/dinátriumsó képződik, amelyet adott esetben savas ioncserélőn diészter/disawá alakíthatunk át. Az észterek elszappanositását szabad difoszfonsawá általában úgy végezzük, hogy hidrogén-klorid-oldattal vagy hidrogén-bromid-oldattal hevítjük. A hasítást elvégezhetjük trimetil-szilil-halogeniddel, előnyösen -bromiddal vagy -jodiddal.
A (I) általános képletű vegyületeket utólagosan más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Ez elsősorban a telítetlen szubsztituensek hidrogénezésére vonatkozik, a megfelelő alifás-csoportokká, vagy a kettős kötések részleges vagy teljes hidrogénezésére a mono- vagy biciklusos vegyületekben.
Továbbá a (I) általános képletű vegyületek védőcsoportjainak a lehasitásával más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át.
A gyógyászatban alkalmazható sóként mindenekelőtt a monoilletőleg a dialkálifémsőkat vagy az ammóniumsókat alkalmazhatjuk amelyeket a szokásos módon, például szervetlen vagy szerves bázisokkal való titrálással állíthatunk elő, mint például nátrium-hidrogén-karbonáttal, kálium-hidrogén-karbonáttal, nátrium-hid roxiddal, kálium-hidroxiddal, vizes ammónium-hidroxid-oldattál vagy aminokkal, mint például trimetil-aminnal, trietil-aminnal vagy ciklohexil-aminnal állíthatunk elő.
A sókat általában viz/metanolban vagy viz/acetonban való kicsapatással tisztítjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és sóikat folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Itt a szokásos alkalmazási formák jöhetnek szóba, például a tabletták, a kapszulák, a drazsék, a szirupok, az oldatok, a szuszpenziók, stb. Az injekció oldószereként elsősorban vizet alkalmazunk, amelyek az injekciós oldatok adalékanya gaként stabilizálószert, oldódást elősegítő szert vagy puffért tartalmaz.
Ilyen tipusu adalékanyagok például a tartarát- vagy a citrátpuffer, etanol, komplexképzők (mint etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nem-toxikus sói) nagymolekuláju polimerek [mint folyékony poli(etilén-oxid)] a viszkozitás szabályozásához. Az injekciós oldatok folyékony vivőanyagainak sterilnek kell lenniük és előnyösen ampullákba letöltve. Szilárd vivőanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagydiszperzitásu kovasavak, nagymolekuláju zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati vagy növényi zsírok, szilárd nagymolekuláju polimerek (mint poli(etilén-glikol)-ok); orális applikációra alkalmas készítmények, kívánt esetben izanyagokat vagy édesitőanyagokat tartalmazhatnak.
Az adagolás különböző tényezőktől függ, mint az alkalmazás módja, a fajta, a kor és/vagy a beteg individuális állapota.
• · · ·
- 9 A napi adag körülbelül 1-1000 mg/beteg, előnyösen 10-200 mg/beteg, és egyszerre bevehető vagy többszőrre elosztva adagolható.
A találmány értelmében a példákban megnevezett vegyületeken kívül és az igénypontokban megnevezett szubsztituens jelentések kombinációjából levezethető vegyületeken kívül a következő difoszfonsavak, valamint ezek nátriumsói, metil-, illetőleg etilészterei előnyösek:
5,6-dihidro-lH-pirimidin-4,4-difoszfonsav
1- metil-5,6-dihidro-lH-pirimidin-4,4-difoszfonsav,
2- dimetil-amino-l-metil-5,6-dihidro-lH-pirimidin-4,4-difoszfonsav,
2-fenil-5,6-dihidro-lH-pirimidin-4,4-difoszfonsav,
1.2- dimetil-5,6-dihidro-lH-pirimidin-4,4-difoszfonsav,
2-etoxi-l-metil-5,6-dihidro-lH-pirimidin-4,4-difoszfonsav,
2-etil-merkapto-l-metil-5,6-dihidro-lH-pirimidin-4,4-difoszfonsav,
1.2- dimetil-l,3-diaza-2-cikloheptén-4,4-difoszfonsav,
2-metil-l,3-diaza-2-cikloheptén-4,4-difoszfonsav,
2-amino-l,3-diaza-2-cikloheptén-4,4-difoszfonsav,
2-etoxi-l-metil-l,3-diaza-2-cikloheptén-4,4-difoszfonsav,
2- etil-merkapto-l-metil-l,3-diaza-2-cikloheptén-4,4-difoszfonsav, 2,3,4,5-tetrahidropirido[1,2-a]1,3-diazepin-2,2-difoszfonsav 2,3,4,5,7,8,9,10-oktahidropirido[1,2-a]1,3-diazepin-2,2-difoszfonsav,
8-klór-2,3,4,5,7,8,9,10-oktahidropirido[1,2-a]1,3-diazepin-2, 2-difoszfonsav,
3,4,6,7-tetrahidro-2H,8H-pirimido[2,1-b]1,3-tiazin-8,8-difoszfonsav,
3- met.il-5,6-dihidro-7H-tiazolo[ 3,2-a]pirimidin-7,7-difoszfonsav, • ·
- 10 3-metil-2,3, 5, 6-tetrahidro-7H-tiazolo[3, 2-a]pirimidin-7, 7-difosz- fonsav,
3-metil-2,3,5,6-tetrahidro-7H-oxazolo[3,2-a]pirimidin-7,7-difosz- fonsav,
7-klór-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2,2-difoszfonsav, 7-metil-3,4,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2,2-difoszfonsav,
3,4,7,8-tetrahidro-6H-pirrolo[1,2-a]pirimidin-2,2-difoszfonsav,
2,3,5,6-tetrahidro-lH-imidazo[1,2-a]pirimidin-7,7-difoszfonsav, 3,4,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-2,2-difoszfonsav 6,7-dihidro-l,2,4-triazolo-(1H)[1,5-a]pirimidin-5,5-difoszfonsav.
A következő példák néhány eljárásváltozatot mutatnak be, amelyeket a találmány szerinti vegyületek szintézise során alkalmazhatunk. Ezek azonban nem korlátozhatják a találmány tárgyát. A vegyületeket általában nagy olvadáspontu szilárd termékekként kapjuk meg (mono- vagy dinátriumsókként), amelyek szerkezetét Ír-, 31p_ és adott esetben l3C-NlíR-spektroszkőpiával határoztuk meg. A vegyületek tisztaságát C,H,N,P,S, Na-analizissel, valamint vékonyréteg elektroforézissel (cellulóz, pH=4,0 oxalát pufferral) határoztuk meg. Az egyes vegyületek jellemzőit Mrel-értékkel (=relativ mobilitás) pirofoszfátra vonatkoztatva (Mrel=l) adtuk meg.
A kiindulási vegyületekként alkalmazott (II) általános képletű pirimidinon-származékokat ismert eljárással állíthatjuk elő, például úgy, hogy szubsztituált aciklusos vagy ciklusos amidin-származékokat, illetőle guanidin-származékokat akrilsav-észterekkel, akrilsav-halogenidekkel vagy 3-bróm-propionsav• 9 · · • · · · · • ·· · · · · ···
- 11 -halogenidekkel reagáltatunk.
A példákhoz szükséges vegyületeket, amennyiben ezek a kereskedelmi forgalomban nem voltak kaphatók, a következő irodalmi helyeken ismertetett módszerekkel analóg módon szintetizáltuk: Liebigs Ann. Chem.. [(1974), 593]; Chem. Bér. [104, 3961 (1971)], Chem. Pharm. Bull. [19, 764 (1971)]; Chem. Pharm. Bull. [20, 901, (1972)]; Monatsh. Chem. [116, 237 (1985)].
1. példa
3,4-Dihidro-2H-piridor1, 2-a]pirimidin-2,2-difoszfonsav g 3,4-dihidro-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ont (Fluka) 80°C hőmérsékleten 5,5 g HgPOg-dal megolvasztjuk és keverés közben 5,9 ml C13-dal elegyítjük. 20 órán keresztül a megadott hőmérsékleten tartjuk és ezt követően 70 ml 2n hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük, 8 órán keresztül 100°C hőmérsékleten keverjük és lehűtés után a nem oldódó részt kiszűrjük. A szürletet forgó bepárlóban bepároljuk, és ioncserélő kromatográfiás eljárással Amberlite IR 120 (H+-forma) tisztítjuk, eluensként vizet alkalmazunk. Az elektroforézis szerinti egységes frakciókat vákuumban bepároljuk és a visszamaradó olajat kevés vízben oldva és aceton hozzáadása után kikristályositjuk. Mrej_. 0,33, a hozam 3,8 g (az elméleti hozam 38 %-a), op.: 300-304°C.
2. példa
3,4,6,7,8,9-Hexahidro-2H-piridor1,2-a 1pirimidin-2,2-difoszfonsav
Az 1. példa szerint előállított difoszfonsav 3 g-ját 250 ml vízben oldjuk és 1,5 g platina-oxidot adunk hozzá és légköri nyomáson hidrogénezzük a számított hidrogénmennyiség felvételéig. A • ·
- 12 katalizátort elkülönítjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot víz és aceton elegyében kikristályositjuk. Mrep: 0,33, a hozam 2,61 g (az elméleti hozam 85 %-a), op.: 279-285°C (bomlás közben).
3. példa
2,3,5,6-Tetrahidro-7H-oxazolor 3,2-a]pirimidin-7,7-difoszfonsav
5,7 g 2,3,5,6-tetrahidro-7H-oxazolo[ 3,2-a]pirimidin-7-ont (op.: 146-147°C) 60°C-on 6,7 g foszforsavval megolvasztjuk és keverés közben lassan 7,5 ml foszfor-triklorid-oxiddal elegyítjük, majd 36 órán keresztül 60°C hőmérsékleten tartjuk. Ekkor a felesleges foszfor-triklorid-oxidot vákuumban leszivatjuk, a maradékot 80 ml vízzel elegyítjük, és a tiszta oldatot 1 órán keresztül 100°C hőmérsékleten hevítjük. Lehűtés után az 1. példa szerinti eljárással feldolgozzuk és tisztítjuk.
Mrel>: 0,42, a hozam 1,4 g (az elméleti hozam 12 %-a), op. : 145°C (bomlás közben).
4. példa
6,7-Dihidro-(1H)-1,2,4-triazolor1,5-alpirimídin-5,5-difoszfonsav g 6,7-dihidro-(1H)-1,2,4-triazolo[1, 5-a]pirimidin-5-ont (op.: 237-239°C) a 3.példa szerinti eljárással 8 órán keresztül 80°C-on reagáltatjuk és 3 órán keresztül 100°C hőmérsékleten hidrolizáljuk. A feldolgozást és a tisztítást szintén az 1. és a 3. példa szerinti eljárásra támaszkodva végezzük.
Mrel*: θ/·39, a hozam 0,95 g (az elméleti hozam 23 %-a), op. : 167-171°C (bomlás közben).
5. példa
3,4-Dihidro-2H-pirimidor 1,2-a~|pirimidin-2,2-difoszfonsav ····
- 13 A 4. példa analógiájára 1,5 g 3,4-dihidro-2H-pirimido[1,2-ajpirimidin-2-ont reagáltatunk (op.: 263°C).
Mrei·: 0,6, a hozam 0,82 g (az elméleti hozam 28 %-a), op. :
> 85°C (bomlás közben).
6. példa
2-Metil-5,6-dihidro-lH-pirimidin~4,4-difoszfonsav g 2-metil-5,6-dihidro-lH-pirimidin-4-ont (op.: 123-125°C) az 1., 3. és 4. példa szerinti eljárásra támaszkodva reagáltatjuk. Mrel· : θ,31, a hozam 1,28 g (az elméleti hozam 14 %-a), op. :
> 101°C (bomlás közben).
. példa
2-Amino-l-metil-5,6-dihidro-lH-pirimidin-4,4-difoszfonsav
1,2 g 2-amino-l-metil-5,6-dihidro-lH-pirimidin-4-ont (op.: 255-257°C) az 1., 3., 4. és 6. példa szerinti eljárással reagáltatjuk. Mrep.: 0,32, a hozam 0,6 g (az elméleti hozam 23 %-a), op.: 308°C.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek farmakológiailag közömbös sói, a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R·'· jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, aril-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, amino(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, 3-7 szénatomos alkenilcsoport,
  2. 2 1
    R jelentése megegyezik R jelentésével vagy 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-merkapto-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenoxi-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos) -alkil-amino-csoport, mórfolinocsoport, tiomorfolinocsoport, pirrolidionocsoport, piperidinocsoport, hexametilén-imino-csoport, pirazolinocsöpört, imidazolinocsöpört, n értéke 0, 1 vagy 2 lehet, és
    1 2
    R és R együtt a szénatommal és a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 1-4 heteroatomot tartalmazó, 5-, 6- vagy 7-tagu heterociklusos gyűrűt képezhet, emellett a heteroatomok azonosak vagy · ♦ »« • · · · · • ·· ♦ · · · ·«· eltérőek lehetnek és oxigénatomot, nitrogénatomot vagy kénatomot jelenthetnek, és az anellált gyűrű adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-merkapto— csoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal vagy halogén-metil-csoporttal lehet helyettesítve,
    2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatban alkalmazható sói előállítására, ahol r jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport , r1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, aril-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, amino(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)16
    -alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, 3-7 szénatomos alkenilcsoport,
    2 1
    R jelentése megegyezik R jelentésével vagy 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-merkapto-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos) -alkil-amino-csoport, morfolinocsoport, tiomorfolinocsoport, pirrolidionocsoport, piperidinocsoport, hexametilén-imino-csoport, pirazolinocsöpört, imidazolinocsöpört, n értéke 0, 1 vagy 2 lehet, és
    1,2
    R és R együtt a szénatommal és a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 1-4 heteroatomot tartalmazó, 5-, 6- vagy 7-tagu heterociklusos gyűrűt képezhet, emellett a heteroatomok azonosak vagy eltérőek lehetnek és oxigénatomot, nitrogénatomot vagy kénatomot jelenthetnek, és az anellált gyűrű adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-merkaptocsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal vagy halogén-metil-csoporttal lehet helyettesítve, • ··
    - 17 azzal jelelmezve, hogy egy (II) általános képletű vegyüle12z tét, ahol R , R es n jelentese a fentiekben megadott, foszforossav vagy foszforsav, valamint főszfor-halogenid vagy foszforil-halogenid elegyével reagáltatunk, vagy foszfor-halogeniddel egyedül viz jelenlétében reagáltatunk, és ezt követően szabad difoszfonsavvá hidrolizáljuk vagy kívánt esetben egy kapott elkülönített (I) általános képletű vegyületet ennek észterévé vagy farmakológiailag közömbös sójává alakítunk át.
  3. 3. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz szokásos vivő- és segédanyagokkal együtt.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása kalcium-anyagcserezavarok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
HU9200792A 1989-09-09 1990-09-01 Process for producing new diphosphono-acid derivaties containing amidino groups and pharmaceutical compositions containing them HUT59689A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3930130A DE3930130A1 (de) 1989-09-09 1989-09-09 Neue amidingruppen-haltige diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9200792D0 HU9200792D0 (en) 1992-05-28
HUT59689A true HUT59689A (en) 1992-06-29

Family

ID=6389068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200792A HUT59689A (en) 1989-09-09 1990-09-01 Process for producing new diphosphono-acid derivaties containing amidino groups and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5366969A (hu)
EP (1) EP0491001B1 (hu)
JP (1) JP2965167B2 (hu)
KR (1) KR927003611A (hu)
AU (1) AU6511690A (hu)
CA (1) CA2066224A1 (hu)
DD (1) DD297648A5 (hu)
DE (2) DE3930130A1 (hu)
FI (1) FI920997A0 (hu)
HU (1) HUT59689A (hu)
WO (1) WO1991003481A1 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW258729B (hu) * 1992-06-22 1995-10-01 Ciba Geigy
DE4223940A1 (de) * 1992-07-21 1994-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue acyclische Amidingruppen-haltige Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE10310106A1 (de) * 2003-03-06 2004-09-16 Grünenthal GmbH Substituierte Pyridot [1,2-a]pyrimidin-Verbindungen
DE10320732A1 (de) * 2003-05-05 2004-12-09 Friedrich-Schiller-Universität Jena Büro für Forschungstransfer Neue schnell wirkende Anästhetika und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2033947C3 (de) * 1970-07-08 1974-04-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen O-Pyrazolopvrimidin-(thiono)phosphor (phosphon)säureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie Insektizide und akarizide Mittel
BE788828A (fr) * 1971-09-16 1973-03-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives organophosphores heterocycliques et procede depreparation
DE2316396C3 (de) * 1973-04-02 1975-09-18 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen N(1,1-Di-phosphono-äthyl)acetamidin, seine Herste lung und Verwendung zur Steinverhütung
DE2343196C3 (de) * 1973-08-27 1980-01-10 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Aiacycloalkan-2^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze
SE7612534L (sv) * 1975-12-01 1977-06-02 Henkel & Cie Gmbh Forfarande for framstellning av farmaceutiska preparat for behandling av storningar i kalciumemnesomsettning
DE2644642C2 (de) * 1976-10-02 1984-09-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Pyrazolopyrimidinyl-(thiono)(thiol)- phosphor(phosphon)-säureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Insektizide und Akarizide
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE3719513A1 (de) * 1987-06-11 1988-12-22 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
JP2965167B2 (ja) 1999-10-18
KR927003611A (ko) 1992-12-18
JPH05500808A (ja) 1993-02-18
DD297648A5 (de) 1992-01-16
HU9200792D0 (en) 1992-05-28
US5366969A (en) 1994-11-22
WO1991003481A1 (de) 1991-03-21
EP0491001B1 (de) 1993-12-01
CA2066224A1 (en) 1991-03-10
EP0491001A1 (de) 1992-06-24
AU6511690A (en) 1991-04-08
DE59003718D1 (de) 1994-01-13
FI920997A0 (fi) 1992-03-06
DE3930130A1 (de) 1991-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1333240A3 (ru) Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты
KR100366727B1 (ko) 포스포네이트뉴클레오티드화합물
EP0252505B1 (de) 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propan-1,1-diphosphonsäure; Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
EP2438056B1 (en) Amino pyrimidine anticancer compounds
US5756486A (en) Method for dosing therapeutic compounds
HU198078B (en) Process for producing new diphosphonic ancid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP4181126B2 (ja) 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
HU189595B (en) Process for production of new imidazolo /1,2-a/ piridins and pirazins
KR20020093824A (ko) 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물
PT1358198E (pt) Novos derivados fosfonato de nucleósido acíclico, seus sais e processo para a preparação do mesmo
EP0701562B1 (en) Unsaturated phosphonates derivatives of purines and pyrimidines
EP0454427A1 (en) Antiretroviral bases
IE922162A1 (en) Pyrazolopyrimidine and Pyrimidinyl Bisphosphonic Esters as¹Anti-Inflammatories
HUT59689A (en) Process for producing new diphosphono-acid derivaties containing amidino groups and pharmaceutical compositions containing them
US3857838A (en) Organophosphate ester derivatives of heterocyclic compounds and process
DE3719513A1 (de) Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0128370B1 (en) Diazotetracyclic compounds and process for preparing the same
AU672994B2 (en) Liponucleotides of seco-nucleosides, their preparation and their use as anti-viral drugs
JP2006036762A (ja) 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
US3679711A (en) Method of preparing (cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid esters
Krzyżanowska et al. Synthesis and assignment of absolute configuration of enantiomeric dicyclohexylammonium 2‐oxo‐2‐thioxo‐1, 3, 2‐oxathiaphospholanes
JP3148139B2 (ja) ホスホナートヌクレオチド化合物
EP0584115B1 (de) Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsäurederivate, neue azacyclodiphosphonsäurederivate sowie verfahren zu deren herstellung
IL106393A (en) History of diphosphonic acid containing a non-cyclic amidine group Processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FI59803B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara penicillansyraderivater

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application