KR20020093824A - 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 - Google Patents

포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 Download PDF

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KR20020093824A
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우바사와마사루
세키야고이치
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미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 2-아미노-6-아릴티오푸린포스포네이트는 골수세포 성장억제 및 변이원성 등의 독성이 없고, 높은 항바이러스 활성을 가지며, 경구 흡수성과 안전성을 가지고 있는 외에 짧은 공정으로 제조할 수 있다. 따라서 효율적으로 제조할 수 있는 우수한 항바이러스제를 제공할 수 있다.

Description

포스포네이트 뉴클레오티드 화합물{PHOSPHONATE NUCLEOTIDE COMPOUND}
감염성의 바이러스 질환은 의학상 중요한 문제로서 인식되어 있고, 이러한 질환을 치료할 목적으로 항바이러스 활성을 가지며, 동시에 정상세포계에 대해서는 증식저해 활성을 가지지 않은 약제의 개발이 검토되고 있다. 예컨대 포스포네이트 뉴클레오티드류는 선택적 항바이러스제로서 현재 널리 연구가 진행되고 있다. 구체적으로는 9-(2-포스포닐메톡시)에틸아데닌(PMEA), 9-(2-포스포닐메톡시)에틸-2, 6-디아미노푸린(PMDAP) 등은 단순 헤르페스 1형 및 2형(HSV-1 및 HSV-2), 인간 면역부전 바이러스(HIV), 인간 B형 간염 바이러스(HBV)에 대하여 유효하다는 것이 보고되어 있다[橫田他, Antimicrob. Agents Chemother., 35, 394 (1991); Votruba et al., Mol. Pharmacol., 32, 524 (1987)].
그러나 이들 기지의 포스포네이트 뉴클레오티드류는 골수세포 성장억제로 대표되는 생체에 대한 독성 및 변이원성(變異原性)을 나타낼 가능성이 있는 등, 안전성에 문제가 있다[(Antiviral Research, 16, 77 (1991)]. 그리고 이들 화합물은 경구 흡수성을 가지지 않으므로[De Clercqet al., Antimicrob. Agents Chemother., 33, 185 (1989)], 효과를 발휘하는데 필요한 혈중농도를 얻기 위해서는 투여방법이 정맥주사, 근육주사 등의 비경구적 투여에 한정된다는 문제가 있다. 비경구 투여에 의한 치료는 입원환자 이외에는 곤란하며, 장기치료가 필요한 AIDS나 B형 간염 바이러스 질환 등의 치료에는 바람직한 방법은 아니었다.
한편, 본 발명자들은 이미 포스포네이트 뉴클레오티드의 특정한 에스테르 유도체가 높은 경구 흡수성을 나타내는 것을 발견하여(EP 632048호 공보), 더욱이 염기부분을 특정한 구조에 도입함으로써 골수세포 성장억제 및 변이원성 등의 독성이 없는 항바이러스제를 발견(EP 785208호 공보)하였으나, 아직 실용화되어 있지 않은 것이 현 실정이다.
본 발명은 신규한 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 항(抗)바이러스 활성을 가지며, 의약품으로서 유용한 신규의 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 및 그 염과, 이들의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 과제는 골수세포 성장억제 및 변이원성 등의 독성이 없는 항바이러스제를 제공함에 있다. 그리고 본 발명의 다른 과제는 제조공정수가 적고 저렴한 항바이러스제를 제공함에 있다.
본 발명자들은 상기 문제를 해결하고자 예의검토를 거듭한 결과, 상기 EP 632048호 공보 EP 785208호 공보에는 구체적으로 개시되어 있지 않은 특정의 2-아미노-6-아릴티오푸린포스포네이트가 높은 항바이러스 활성을 가지고 있고, 또한 이들 화합물이 종래 제안되어 있는 화합물에 비하여 저렴하면서도 간편하게 합성할 수 있는 것, 안전성이 우수한다는 것 등의 우위점을 가진 것을 발견하여 본 발명을완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은 아래의 일반식 (I)로 나타내어지는 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제공하는 것이다.
위의 식 중에서, R1은 히드록실기를 나타내고; R2및 R3은 각각 독립하여 수소원자, C1∼C22의 알킬기, 아실옥시메틸기, 아실티오에틸기, 또는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기를 나타내며; R4는 수소원자, C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 히드록시알킬기, 또는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 C1∼C4의 에틸기를 나타내고; X는 CH 또는 질소원자를 나타낸다.
그리고 본 발명의 다른 실시형태에 의하여 상기 화합물 및 그 염과, 이들의 수화물 및 용매화물로 된 군으로부터 선택되는 물질과 약학적으로 허용되는 제제용 첨가물을 함유한 의약 조성물; 상기 화합물 및 그 염과, 이들의 수화물 및 용매화물로 된 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로 함유한 항바이러스제가 제공된다. 더욱이 본 발명의 또 다른 실시형태에 의하여 상기 의약 조성물의 제조를 위한 상기 화합물 및 그 염과, 이들의 수화물 및 용매화물로 된 군으로부터 선택되는 물질의 사용; 및 바이러스 감염증의 치료방법으로서, 상기 화합물 및 그 염과, 이들의 수화물 및 용매화물로 된 군으로부터 선택되는 물질의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
상기 일반식 (I)의 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물에 있어서, R2및 R3으로 대표되는 C1∼C22의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 트리데실기, 테트라데실기, 펜타데실기, 헥사데실기, 헵타데실기, 옥타데실기, 노나데실기, 이코실기, 헨이코실기, 도코실기 등을 들 수 있다.
R2및 R3으로 대표되는 아실옥시메틸기로서는 아세틸옥시메틸기, 프로피오닐옥시메틸기, 부티릴옥시메틸기, 이소부티릴옥시메틸기, 발레릴옥시메틸기, 이소발레릴옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기 등을 들 수 있다.
R2및 R3으로 대표되는 아실티오에틸기로서는 아세틸티오에틸기, 프로피오닐티오에틸기, 부티릴티오에틸기, 이소부티릴티오에틸기, 발레릴티오에틸기, 이소발레릴티오에틸기, 피발로일티오에틸기 등을 들 수 있다.
R2및 R3으로 대표되는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기에 있어서, 할로겐 원자의 종류는 플루오르 원자, 염소원자, 브롬원자, 또는 요오드 원자 중의 어느 것이라도 좋다. 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기로서는 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 1-클로로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2-디클로로에틸기, 2,2-디브로모에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2,2,2-트리브로모에틸기 등을 들 수 있다. 특히 에틸기의 2 위치가 치환되어 있는 것이 바람직하며 할로겐 원자로서는 플루오르 원자가 바람직하다. R2및 R3중의 적어도 한쪽은 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기, 특히 2,2,2-트리플루오로에틸기인 것이 바람직하다.
R4로 대표되는 C1∼C4의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다. R4로 대표되는 C1∼C4의 히드록시알킬기로서는 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 1-히드록시부틸기, 2-히드록시부틸기, 3-히드록시부틸기, 4-히드록시부틸기 등을 들 수 있다. R4로 대표되는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 C1∼C4의 알킬기로서는 플루오르 원자, 염소원자 등의 할로겐 원자가 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등에 결합한 것을 들 수 있다. 구체예로서는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 클로로에틸기, 플루오로프로필기, 클로로프로필기, 플루오로부틸기, 클로로부틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에서는 R2및 R3이 각각 독립하여 수소원자, C1∼C22의 알킬기, 또는1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기인 것이 바람직한 화합물의 제1조건으로서 들 수 있다. 더욱이 R2및 R3이 각각 독립하여 수소원자, C1∼C22의 알킬기, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, R4가 수소원자 또는 메틸기인 것이 바람직한 화합물의 제2조건으로서 들 수 있다.
예컨대 이 조건을 만족하는 구체적인 바람직한 화합물로서 아래의 화합물을 들 수 있다.
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린.
그리고 본 발명에서 R2및 R3가 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, R4가 수소원자 또는 메틸기인 것이 바람직한 화합물의 제3조건으로서 들 수 있다. 이 조건을 만족하는 구체적인 화합물로서는 아래의 화합물을 들 수 있다.
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르.
더욱이 R1이 히드록실기이고, R2및 R3가 2,2,2-트리플루오로에틸기이며, R4가 수소원자인 것이 바람직한 화합물의 제4조건으로서 들 수 있다. 이 조건을 만족하는 구체적인 바람직한 화합물로서는 아래의 화합물을 들 수 있다.
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르.
상기 일반식 (I)로 대표되는 본 발명의 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물은 염으로서 존재할 경우가 있는데, 상기 화합물이 형성하는 염은 어느 것이라도 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 염으로서는, 예컨대 의약으로서 허용될 수 있는 염을 들 수가 있다. 예컨대, 산성기가 존재할 경우에는, 산성기는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 금속염, 암모늄염, 메틸암모늄염, 디메틸암모늄염, 트리메틸암모늄염, 디시클로헥실암모늄염 등의 암모늄염 등을 형성할 수가 있다. 그리고 아미노기가 존재할 경우에는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산, 메타인산염 등의 광산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 아세트산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 옥살산염, 숙신산염, 시크르산염, 벤조산염, 만델산염, 신남산염, 락트산, 베실산, 발레르산, 스테아르산, 올레산, 락토비온산, 에틸숙신산, 세미숙신산, 부티르산, 팔미트산, 카르밤산, 글루콘산, 라우릴산, 살리실산, 라오클산, 탄닌산, 부틸술폰산염 등의 유기산염 등을 형성할 수가 있다.
상기 일반식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 및 그 염은 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재하는 것도 있다. 위에서 구체적으로 언급한 바람직한 화합물을 포함하여 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 본 발명의 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 또는 그 염이 형성하는 임의의 수화물 또는 용매화물은 모두가 본 발명의 범위에 포함된다. 용매화물을 형성할 수 있는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세트산 에틸, 염화 메틸렌, 디이소프로필 에테르 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 구체예를 아래의 표 1에 나타낸다[표 중에서 Me-은 메틸기, Et-는 에틸기, i-Pr-은 이소프로필기, t-Bu-는 터셔리(tertiary) 부틸기를 나타낸다].
[표 1]
본 발명의 화합물의 제조방법으로서는 일반식 (I)의 화합물의 R2및 R3가 함께 C1∼C22의 알킬기 또는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기인 화합물인 경우에는, 예컨대 아래의 반응 루우트 (1) 또는 (2)에 따라 합성할 수가 있다(아래의 스킴(scheme) 중에서 R1, R4및 X는 이미 정의한 바와 같고, R5는 C1∼C22의 알킬기또는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기를 나타낸다. W는 할로겐 원자, 파라톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 이탈기를 나타낸다.
<반응 루우트 (1)>
먼저 상기 일반식 (II)의 화합물 및 상기 일반식 (III)의 화합물을 10∼250℃, 바람직하게는 130∼200℃의 온도에서 0.1∼100 시간, 바람직하게는 3∼24 시간 반응시킨다. 상기 반응에 의해 얻어지는 상기 일반식 (IV)의 화합물은 필요에 따라 통상적인 분리정제 수단, 예컨대 증류, 흡착, 분배 크로마토그래피 등에 의하여 분리정제할 수가 있다. 상기 일반식 (IV)의 화합물은 상기한 바와 같이 하여 분리정제해도 좋으나, 그대로 정제하지 않고 아래의 반응에 사용해도 좋다. 이어서 상기 일반식 (IV)의 화합물 및 상기 일반식 (V)로 나타내어지는 화합물을 염기, 예컨대 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 트리에틸아민, 디아자비시클로운데센 등의 존재하에 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈 등의 적당한 용매 중에서 10∼200℃, 바람직하게는 50∼150℃의 온도에서 0.1∼100 시간, 바람직하게는 1∼10 시간 반응시켜 상기 일반식 (I')의 화합물을 얻을 수가 있다.
반응 루우트 (1)의 원료인 상기 일반식 (II)의 화합물, 상기 일반식 (III)의 화합물 및 상기 일반식 (V)의 화합물의 유래는 특히 한정되지 않으며, 예컨대 시약으로서 시판되고 있는 것을 사용하거나, 그 자체 기지의 방법에 의해 적절히 합성하여 사용할 수가 있다. 예컨대, 상기 일반식 (V)의 화합물은 다음에 설명하는 일반식 (VI)의 화합물과 일반식 (VIII)의 화합물을 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등의 적당한 용매 중에서 50∼100℃의 범위에서 가열함으로써 합성할 수 있다.
상기 일반식 (I')의 화합물은 아래의 방법에 의해서도 제조할 수 있다(아래의 스킴 중에서 R1, R4, R5, X 및 W는 이미 정의 한 바와 같다).
<반응 루우트 (2)>
반응 루우트 (1)에서 얻어진 상기 일반식 (IV)의 화합물 및 상기 일반식 (VI)의 화합물을, 염기, 예컨대 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 트리에틸아민, 디아자비시클로운데센 등의 존재하에 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈 등의 적당한 용매 중에서 10∼200℃, 바람직하게는 50∼150℃의 온도에서 0.1∼100 시간, 바람직하게는 0.5∼10 시간 반응시켜 상기 일반식 (VII)의 화합물을 얻는다. 이어서 상기 일반식 (VII)의 화합물 및 상기 일반식 (VIII)으로 나타내어지는 메르캅탄 또는 그 염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 트리에틸아민염 등을, 예컨대 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈 등의 적당한 용매 중에서, 경우에 따라서는 적당한 3급 아민 존재하에 10∼200℃, 바람직하게는 70∼120℃의 온도에서 0.1∼100 시간, 바람직하게는 0.5∼12 시간 반응시켜 상기 일반식 (I')의 화합물을 얻을 수가 있다. 이 일반식 (I')의 화합물은, 일반식 (I)에 있어서 R2및 R3가 함께 C1∼C22의 알킬기 또는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기인 화합물에 상당하다. 반응 루우트 (2)의 원료인 상기 일반식 (VI)의 화합물의 유래는 특히 한정되지 않으며, 예컨대 시약으로서 시판되고 있는 것을 사용하거나, 그 자체 기지의 방법에 의해 적절히 합성하여 사용할 수가 있다.
상기 일반식 (I')의 화합물의 인산 에스테르 부분을 더욱 변화시킴으로써 일반식 (I')의 화합물의 R5을 다른 치환기로 변환한 일반식 (I)의 화합물을 얻을 수가 있다. 예컨대 일반식 (I)에서 R2및 R3가 함께 수소원자인 화합물은 상기 일반식 (I')의 화합물을 가수분해하여 얻을 수 있다. 그리고 일반식 (I)에서 R3가 수소원자, C1∼C22의 알킬기, 아실티오에틸기, 또는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기이고, R2가 C1∼C22의 알킬기 또는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기인 화합물은, 상기 일반식 (I')의 화합물과 일반식 (IX): R6OH (R6은 수소원자, C1∼C22의 알킬기, 아실티오에틸기, 또는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기를 나타냄)으로 나타내어지는 화합물을 무용매 또는 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄 등의 염소계 용매, 피리딘, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈 등의 적당한 용매 중에서, 경우에 따라서는 산 또는 알칼리의 존재하에 10∼100℃, 바람직하게는 20∼30℃의 범위의 온도에서 0.1∼100 시간, 바람직하게는 5∼12 시간 반응시켜 얻을 수가 있다.
(상기의 스킴 중에서 R1, R4, R5, R6및 X는 이미 정의한 바와 같다).
일반식 (I)에 있어서, R2및 R3가 각각 독립하여 수소원자, C1∼C22의 알킬기, 아실티오에틸기, 또는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기로 나타내어지는 화합물은, 아래의 방법에 의해서도 얻을 수 있다(아래의 스킴 중에서 R1, R4및 X는 이미 정의 한 바와 같고, R7및 R8은 각각 독립하여 수소원자, C1∼C22의 알킬기, 아실티오에틸기, 또는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기를 나타냄. 단,R7및 R8이 동시에 수소원자를 나타내는 경우는 없음).
먼저 상기 일반식 (I")의 화합물과 트리메틸실릴디에틸아민을 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 염소계 용매 중에서, 실온 부근에서 1 시간 정도 반응시킨다. 이 때, 트리메틸실릴디에틸아민은 상기 일반식 (I")의 화합물 1 몰에 대해 2 몰 이상 사용한다. 이어서 반응액을 농축건고한 후, 잔류물을 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄 등의 염소계 용매에 용해하고, 옥살릴 클로라이드를 상기 일반식 (I")의 화합물 1 몰에 대해 2 몰 이상 첨가하여 촉매량의 디메틸포름아미드 존재하에 빙냉하에서 약 1 시간, 이어서 실온부근에서 약 1시간 반응시킨다.
용매를 유거하여 얻어지는 상기 일반식 (X)의 화합물을, 통상적으로는 정제하지 않고, 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄 등의 염소계 용매, 피리딘, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈 등의 중에서, 일반식 (XI)의 화합물 및/또는 일반식 (XII)의 화합물과 10∼100℃, 바람직하게는 20∼30℃의 온도범위에서 0.1∼100 시간, 바람직하게는 5∼12 시간 반응시킨다. 얻어진 일반식 (XIII)의 화합물은, 일반식 (I)에 있어서 R2및 R3가 각각 독립하여 수소원자, C1∼C22의 알킬기, 아실티오에틸기, 또는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기인 화합물에 상당하다(단, R2및 R3이 동시에 수소원자를 나타내는 경우는 없음). 그리고 상기 반응에서 원료가 되는 상기 일반식 (I")의 화합물은 이미 설명한 바와 같이 일반식 (I')의 화합물을 가수분해하여 얻을 수도 있으나, 상기 일반식 (I')에서 R5가 C1∼C22의 알킬기인 화합물에 트리에틸요오도실란, 트리메틸브로모실란 등을 반응시키면 양호한 효율로 얻게 된다.
일반식 (I)에서 R2및 R3가 함께 아실옥시메틸기인 화합물, 또는 한쪽이 아실옥시메틸기이고 다른쪽이 수소인 화합물은, 상기 일반식 (I")의 화합물과 아래의 일반식 (XIV): R9Y (R9는 아실옥시메틸기, Y는 염소원자, 브롬원자 혹은 요오드 원자를 나타냄)으로 나타내어지는 아실옥시메틸 할라이드를, 염기, 예컨대 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 트리에틸아민, 피리딘,디아자비시클로운데센, N,N'-디크로헥실-4-모르폴린카르복시아미딘 등의 존재하에, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈 등의 적당한 용매 중에서 0∼200℃, 바람직하게는 10∼100℃의 온도에서 1∼300 시간, 바람직하게는 10∼200 시간 반응시켜 얻을 수 있다. R2및 R3의 양쪽이 아실옥시메틸기인 화합물의 경우에는 일반식 (I")의 화합물에 대하여 일반식 (XIV)의 화합물을 2배 몰 반응시키면 좋고, 한쪽이 아실옥시메틸기인 화합물의 경우에는 등(等) 몰 반응시키면 좋다.
그리고 R2및 R3의 한쪽이 아실옥시메틸기이고, 다른쪽이 C1∼C22의 알킬기, 아실티오에틸기 또는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기인 화합물은, 먼저 R2및 R3의 한쪽이 C1∼C22의 알킬기, 아실티오에틸기 또는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기이고, 다른쪽이 수소원자인 화합물을 제조한 다음에 이 화합물에 대하여 상기 방법으로 일반식 (XIV)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
위에서 설명한 제조법에 사용되는 티오페놀 유도체[일반식 (VIII)의 화합물]에 대해 고찰하면, EP 632048호 공보에 예시되어 있는 알콕시 치환 티오페놀류는 시판의 히드록시 치환 티오페놀로부터 몇단계의 행정(行程)(3 행정)을 거쳐 합성되는데, 제조공정수를 증가시키고 있어 원체(原體)합성의 코스트에 크게 영향을 미치고 있다. 여기에 비하여 본 발명의 화합물을 제조할 경우에는 시판의 히드록시 치환 티오페놀을 그대로 사용하여 아래의 제조공정에 사용할 수가 있다. 즉, EP632048호 공보에 기재된 화합물을 얻기 위해서는 본 발명의 화합물을 얻을 경우와 비교하여 제조공정이 3 공정 증가하게 된다. 제조공정의 증가는 원체합성 코스트에 극히 큰 영향을 미친다. 따라서 본 발명에 의하면 원체합성 코스트가 보다 삭감된, 저렴한 의약품의 공급에 기여할 수 있다.
일반식 (I)로 나타내어지는 화합물의 염은, 예컨대 아래의 방법에 따라 합성할 수가 있다. 일반식 (I')의 화합물을 -10∼100℃, 바람직하게는 10∼50℃의 온도에서 0.1∼20 시간, 바람직하게는 0.3∼1 시간 동안 아세트산 에틸, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈 등의 적당한 용매 중에서 대응하는 산과 교반하에 반응시킴으로써 합성할 수가 있다.
상기한 제조방법은 본 발명의 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 한가지 예로서 나타낸 것이고, 본 발명의 화합물의 제조방법이 이들 방법에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서의 실시예에는 더욱 구체적으로 본 발명의 화합물의 제조방법이 설명되어 있으므로, 당업자는 상기한 일반적인 설명 및 실시예의 구체적인 설명에 따라, 필요한 경우에는 거기에 적절한 개변(改變)과 수식(修飾)을 가함으로써 상기 일반식 (I)에 포함되는 화합물을 제조할 수가 있다. 더욱이 상기 방법으로 제조되는 상기 일반식 (I)의 화합물 또는 이들의 염은, 필요에 따라 통상적인 뉴클레오티드의 분리정제 수단, 예컨대 재결정, 흡착, 이온교환, 분배 크로마토그래피 등을 적절히 선택하여 적용함으로써 분리ㆍ정제할 수가 있다.
본 발명의 화합물은 의약의 유효성분으로서 유용하며, 구체적으로는 다음에설명하는 시험예에 나온 바와 같이 항바이러스제의 유효성분으로서 유용하다. 그리고 기타의 이온성 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체에서 볼 수 있는 바와 같이 항종양 활성을 가진 것이 기대된다. 본 발명의 의약의 적용대상인 바이러스는 특히 제한되지 않으며, 구체적으로는 인간 면역 부전 바이러스, 인플루엔자 바이러스, C형 간염 바이러스 등의 RNA 바이러스 및 단순 헤르페스 바이러스 I, 단순 헤르페스 바이러스 II, 사이토메갈로 바이러스, 수두 대상 포진 바이러스, B형 간염 바이러스 등의 DNA 바이러스를 들 수 있다. 보다 바람직하게는 바이러스 B형 간염 바이러스를 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 의약으로 사용할 경우, 그 자체를 단독으로 투여해도 좋으나, 약학적으로 허용되는 제제용 첨가물을 사용하여 상기 화합물을 유효성분으로서 함유한 의약 조성물을 제조하여 투여하는 것이 바람직하다. 의약 조성물의 조성은 화합물의 용해도, 화학적 성질, 투여경로, 투여계획 등에 따라 결정된다. 예컨대 과립제, 세립제, 산제, 정제, 경(硬)시럽제, 연(軟)캡슐제, 트로치제, 시럽제, 에멀젼제, 연젤라틴 캡슐제, 겔제, 페이스트제, 현탁제, 리포솜 등의 제형(劑形)으로 하여 경구적으로 투여하거나, 또는 주사제로 하여 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하투여 할 수가 있다. 그리고 주사용의 분말로 하여 사용시 조제하여 사용할 수도 있다.
약학적으로 허용되는 제제용 첨가물로서는 경구, 경장, 비경구 혹은 국소투여에 적합한 유기 또는 무기의 고체 또는 액체의 담체를 사용할 수 있다. 고형 제제를 제조할 때에 사용되는 고체담체로서는, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 전분,탈크, 셀룰로오스, 덱스트린, 카올린, 탄산 칼슘, 한천, 펙틴, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 레시틴, 염화 나트륨 등을 들 수 있다. 그리고 경구투여를 위한 액체 제제를 제조할 때에 사용되는 액체담체로서는, 예컨대 글리세린, 땅콩기름, 폴리비닐피롤리돈, 올리브유, 에탄올, 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜, 생리 식염수, 물 등을 들 수 있다. 상기한 의약 조성물은 상기 담체 이외에 보조제, 예컨대 습윤제, 현탁 보조제, 감미제, 방향제, 착색제, 및 보존제 등을 함유할 수도 있다. 그리고 액체 제제는 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐 중에 함유시켜 사용해도 좋다. 비경구제 투여의 제제, 즉 주사제 등의 제조에 사용되는 용제 또는 현탁화제로서는, 예컨대 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 올레산 에틸, 레시틴 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물, 특히 상기 일반식 (I')로 나타내어지는 에스테르 유도체는 높은 경구 흡수성을 가진 것이 기지 화합물의 성질로부터 용이하게 유추할 수 있으므로 경구투여는 본 발명의 의약의 바람직한 투여경로이다. 그리고 상기 각 제제의 조제는 통상적인 방법에 따라 할 수가 있다. 본 발명의 의약의 임상 투여량은 경구투여에 의하여 사용할 경우에는 본 발명의 화합물 중량으로서, 일반적으로는 성인 1일당 0.1∼500 mg/kg, 바람직하게는 1∼50 mg/kg이다. 다만, 상기 투여량은 연령, 병상, 증상, 동시투여의 유무 등에 따라 적절히 증감해도 좋다. 상기 1일 투여량을 1일에 1회, 또는 적당한 간격을 두고 1일에 2회 ∼ 수회로 나누어 투여해도 좋고, 수일마다 간헐투여해도 좋다. 주사제로 하여 사용할 경우에는 본 발명 화합물 중량으로서 성인 1일당 0.01∼50 mg/kg, 바람직하게는 0.1∼5 mg/kg이다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명은 그 요지를 벗어나지 않는 한 아래의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 그리고 실시예 중의 화합물 번호는 표 1에서의 화합물 번호에 대응되고 있다.
실시예 1: 2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르(화합물 No. 3)의 제조
2-클로로에틸클로로메틸 에테르 87 g (670 mmol)과 트리스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스파이트 200 g (610 mmol)을 160℃에서 7 시간 반응시켜 2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸 클로라이드를 정량적으로 얻었다.
2-(포스포노메톡시)에틸 클로라이드 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르 206 g을 메틸 에틸 케톤 2000 ml에 용해하고, 요드화 나트륨 270 g과 8 시간 환류하였다. 반응후 실온까지 냉각하고 농축건고하였다. 잔류물을 클로로포름/헥산에 용해시켜 실리카 겔 칼럼에 흡착시키고, 클로로포름/헥산으로 용출시켜 2-(포스포노메톡시)에틸 요드 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르를 정량적으로 얻었다.
2-아미노-6-클로로푸린 15.0 g (88 mmol)을 디메틸포름아미드 360 ml에 현탁하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 13.9 ml (93 mmol)와 80℃에서 1 시간 반응시켰다. 이어서 2-(포스포노메톡시)에틸 요드 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르 23.8 ml을 상기 반응액에 가하고 100℃에서 5 시간 반응시켰다. 반응후 실온까지 냉각하고 농축건고하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해시켜 실리카 겔 칼럼에 흡착시키고, 5%-메탄올-클로로포름으로 용출시켜 2-아미노-9-[2-[포스포노메톡시]에틸]-6-클로로푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르 23.3 g (수율 56%)을 얻었다.
2-아미노-9-[2-[포스포노메톡시]에틸]-6-클로로푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르 2 g의 디메틸포름아미드 10 ml 용액에 피리딘 0.8 ml와 4-히드록시티오페놀 0.64 g을 첨가하고 100℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 농축건고하였다.
잔류물을 클로로포름에 용해시켜 실리카 겔 칼럼에 흡착시키고, 5% 로부터 20% 메탄올-클로로포름으로 용출시켜 2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르 1.3 g (수율 55%)을 얻었다.
실시예 2: 2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르(화합물 No. 9)의 제조
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)포스포릴메톡시]에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린(화합물 No. 3) 100 mg을 0.35 N 암모니아 메탄올 용액에 용해하고, 실온에서 40분 방치한 후, 용매를 유거하여 목적물을 얻었다.
실시예 3: 2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르(화합물 No. 18)의 제조
2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린비스2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르(화합물 No. 3) 60 mg을 1 N 암모니아 수용액에 용해하고, 실온에서 3 시간 방치한 후, 용매를 유거하여 목적물을 얻었다.
실시예 4: 2-아미노-8-아자-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린(화합물 No. 27)의 제조
실시예 1에서 트리스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스파이트 대신에 트리이소프로필포스파이트를 사용한 외에는 마찬가지로 하여 2-아미노-9-[2-[포스포노메톡시]에틸]-6-클로로푸린 비스이소프로필 에스테르를 얻었다.
2-아미노-9-[2-[포스포노메톡시]에틸]-6-클로로푸린 비스이소프로필 에스테르 3.7 g의 아세토니트릴 37 ml 용액에 브로모트리메틸실란 4.1 ml을 첨가하고 25℃에서 16 시간 교반후 용매를 감압유거하고, 잔류물을 아세톤 45 ml-물 15 ml로부터 결정화하여 2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-클로로푸린 2.4 g을 얻었다. 이것 308 mg의 DMF 5 ml 용액에 4-히드록시티오페놀 304 mg과 피리딘 0.32 ml을 가하고 100℃에서 4 시간 가열하였다. 용매를 유거후 고속 액체 크로마토그래피에 의해 목적물을 단리하였다.
시험예 1: Hepatitis B virus(HBV) 증식억제 효과
본 발명의 화합물의 HBV 증식억제 효과를 공지의 방법[K. UEDA, et al., VIROLOGY, 169, 213-216 (1989)]에 따라 측정하였다. HB611 세포(HBV를 생산하는 재조합 인간 간암세포) 2 ×104개를, 10%, 소태아 혈청, 스트렙토마이신(100 ㎍/ml), 페니실린(100 IU/ml) 및 제네티신(상표명, 라이프 테크놀로지사제 항생물질)(0.2 mg/ml)을 함유한 달베코 ME 배지 중에서 37℃에서 배양하였다. 배양 2일째 및 5일째에 배지를 교환한 후, 배양 8일, 11일 및 14일 후에 피험 화합물을 최종 농도로서 0.005 ∼ 100 μM 함유한 배지에서 치환하고, 배양 17일 후에 세포의 DNA를 회수하였다. 세포내의 HBV-DNA량을 서어든 블로트로써 측정하여 세포내에서의 HBV-DNA 합성 50% 저해 농도를 구하였다.그리고 HB611 세포의 50%가 사멸하는데 요하는 화합물 농도를 구하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
표 중의 화합물 번호는 표 1의 화합물 번호에 대응하고 있다. 참고로 하기 위하여 EP 785208호 공보에 기재된 화합물의 평가결과를 병기하였다.
즉, 표 2에 나온 바와 같이 본원 화합물 No. 3은 EP 785208호에 기재된 유사구조[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르]를 가진 참고예 1∼3의 화합물과 동등한 활성을 나타내었다.
[표 2]
피험 화합물 HBV-DNA 50% 합성 HB611 세포에 대한 50%저해농도 (μM) 세포독성 농도 (μM)
No. 3 0.05 ＞1,000참고예 1 (A의 R1=2-OMe) 0.08 ＞1,000참고예 2 (A의 R1=3-OMe) 0.04 ＞1,000참고예 3 (A의 R1=4-OMe) 0.05 ＞1,000
참고예 화합물
본 발명의 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물은 우수한 항바이러스 활성을 가짐과 아울러 높은 경구 흡수성과 생체에 대한 높은 안전성을 가지고 있다. 더욱이 제조공정이 짧고, 종래의 유사 화합물에 비교하여 보다 저렴하게 제조할 수 있는 이점을 가지고 있다. 이들 사실로부터 골수세포 성장억제 및 변이원성 등의 독성이 없고, 제조공정수가 적어 저렴한 항바이러스제를 제공할 수 있다고 생각된다.
더욱이 본 출원은 일본국 특허출원 특원 2000-54675호를 우선권 주장하여 출원된 것이다.

Claims (13)

  1. 아래의 일반식 (I)로 나타내어지는 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
    위의 식 중에서, R1은 히드록실기를 나타내고; R2및 R3은 각각 독립하여 수소원자, C1∼C22의 알킬기, 아실옥시메틸기, 아실티오에틸기, 또는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기를 나타내며; R4는 수소원자, C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 히드록시알킬기, 또는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; X는 CH 또는 질소원자를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R2및 R3가 각각 독립하여 수소원자, C1∼C22의 알킬기, 또는 1 이상의 할로겐 원자로써 치환된 에틸기인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, R2및 R3은 각각 독립하여 수소원자, C1∼C22의 알킬기, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고; R4가 수소원자 또는 메틸기인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  4. 제3항에 있어서, 아래의 화합물로 된 군으로부터 선택되는 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린.
  5. 제1항에 있어서, R2및 R3가 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, R4가 수소원자 또는 메틸기인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  6. 제5항에 있어서, 아래의 화합물로 된 군으로부터 선택되는 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르;
    2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르.
  7. 제1항에 있어서, R2및 R3가 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, R4가 수소원자인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  8. 제7항에 있어서, 2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(2-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  9. 제7항에 있어서, 2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(3-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  10. 제7항에 있어서, 2-아미노-9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-6-(4-히드록시페닐티오)푸린비스(2,2,2-트리플루오로에틸)에스테르인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 기재한 화합물 및 그 염과, 이들의 수화물 및 용매화물로 된 군으로부터 선택되는 물질과 약학적으로 허용되는 제제용 첨가물을 함유한 의약 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 기재한 화합물 및 그 염과, 이들의 수화물 및 용매화물로 된 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로 함유한 항바이러스제.
  13. 제12항에 있어서, 바이러스가 B형 간염 바이러스인 항바이러스제.
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