CN100475825C - 无环核苷膦酸酯衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是为了提供下式代表的具有抗乙肝病毒作用的无环核苷膦酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中，R1和R2代表C1-C3的烷氧基及有或没有卤素取代的烷氧基，C1-C3的烷基及有或没有卤素取代的烷基，卤素；R3代表氢，C1-C3的烷氧基及有或没有卤素取代的烷氧基，C1-C3的烷基及有或没有卤素取代的烷基，卤素；R1、R2、R3相同或不同；R4代表H或C1-C3的烷基，R5代表H，CH2CF3，OCH2-OOR6，OCOOR6；R6＝直链或支链C1-6烷基。
Description
发明领域
本发明涉及新的无环核苷膦酸酯衍生物，制备方法，含有它们的药物组合物，及其在抗乙肝病毒方面的用途。
背景技术
乙型病毒性肝炎是威胁人民生命健康的重大疾病。治疗乙肝的根本途径是抗病毒治疗。目前临床有效的抗乙肝病毒药物主要为干扰素和那米夫定。但是，干扰素治疗的有效率只有30-50％，而且具有剂量限制性的毒副作用；那米夫定具有确切的抗乙肝病毒作用，但是，长期使用易产生耐药性，连续用药2年后，耐药性的发生率高达40-50％，由此可引发肝炎的急性发作等严重后果(Fischer KP，Gutfreund KS，Tyrrell DL.Lamivudine resistance in hepatitis B：mechanisms andclinical implications.Drug Resist Update 2001；4(2)：118.)。
核苷酸类似物在细胞内毋需磷酸化，因此能够克服拉米夫定的耐药性，而且自身不产生耐药性。其代表性药物阿德福韦酯已在欧美获准上市。但是，阿德福韦酯有一定的细胞毒性，临床应用能够产生肾脏毒性；而且，与拉米夫定相似，阿德福韦酯治疗在停药后，会出现乙肝病毒复制的反跳，引起乙肝的复发。
根据抗HIV药物研究的成功经验，通过联合用药的COCKTAIL的疗法，能够有效克服抗药性(Gumina G，Song GY，Chu CK.Advances in antiviral agents for hepatitis B virus.Antiviral ChemChemother 2001；12(Suppl 1)：93，Shaw T，Locarnini S.Combiantionchemotherapy for hepatitis B virus：the path forward？Drug2000；60(3)：517-31，Zoulim F.Evaluation of novel strategies to combathepatitis B virus targeting wild-type and drug-resistant mutants inexperimental models.Antiviral Chem Chemother 2001；12(Suppl1)：131)，加快病毒的清除。尽管乙肝感染的人数是HIV感染人数的10多倍，但是与抗HIV药物相比，临床有效的抗乙肝病毒药物还屈指可数。因此，迫切需要研究和开发新的具有不同结构特点和作用机理的抗乙肝药物。
欧洲专利EP0785208(5)公开了结构如下的一系列无环核苷膦酸酯化合物：
式中，R1代表烷氧基，烷基；R2代表氢或烷基，R3和R4代表氢，烷基等。
Sekiya K等报道了有关化合物的生物活性(Sekiya K，et al.2-Amino-6-arylthio-9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]purineBis(2，2，2-trifluoroethyl)Esters as Novel HBV-specific antiviralreagents.J Med Chem 2002；45：3138-3142)。其研究结果表明，该类化合物具有较好的抗乙肝病毒活性；苯环上取代基的不同，对活性和毒性影响很大。甲氧基取代的衍生物的抗病毒效价高，而且细胞毒性小；甲基取代的衍生物，抗病毒活性基本保留，而细胞毒性显著增大。
发明内容
本发明发现下面式I化合物苯环上为至少二取代的，特别是至少含有一个甲氧基的多重取代时，所述式I化合物能够显著提高抗乙肝病毒的活性，降低毒性。
因此，本发明第一方面涉及式I无环核苷膦酸酯衍生物或其非毒性药学上可接受的盐：
其中，R1，R3和R3相同或不同，R1和R2代表C1-C3烷氧基及有或没有卤素取代的烷氧基，C1-C3烷基及有或没有卤素取代的烷基，卤素；R3代表氢，C1-C3的烷氧基及有或没有卤素取代的烷氧基，C1-C3烷基及有或没有卤素取代的烷基，卤素；R4代表H或C1-C3烷基，R5代表H，CH2CF3，OCH2-OOR6，OCOOR6；R6＝直链或支链C1-6烷基。
本发明还涉及药物组织物，其包括式I化合物或其药用盐及药物载体或赋形剂。
本发明还涉及式I化合物或其药用盐在制备用于治疗乙型肝炎药物中的用途。
本发明中“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
本发明中“直链或支链C1-6烷基”包括但不限于为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基。
本发明中“式I化合物非毒性药学上可接受的盐或式I化合物药用盐”包括但不限于无机酸、有机酸或金属盐，无机酸举例讲有盐酸，硫酸或磷酸，有机酸举例讲有甲酸，乙酸，甲磺酸，苯甲磺酸，酒石酸，马来酸或富马酸的阴离子酸盐。
本发明药物组合物中载体或赋形剂是制药领域中常用或已知的，包括但不限于如稀释剂，崩解剂，着色剂，甜味剂或润滑剂等。
根据本发明，本发明的药物组合物可按本领域已知方法制剂，如将式I化合物与药用载体或赋形剂混合，进一步讲，本发明的药物组合物可以口服或非肠道给药剂型使用，如片剂，胶囊，缓释制剂或注射制剂。
本发明中的化合物可通过以下合成路线来制备：
首先合成相应的侧链衍生物及卤素取代的芳香巯基化合物，将2-氨基-6-氯嘌呤与相应的侧链缩合，再与芳香巯基化合物反应，得到卤素取代的苯硫醚的目标化合物。
用下述实施例可以更具体地解释本发明。然而，本发明的范围并不限于下述实施例。
参考例2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(MCC-478)的合成
合成MCC-478作为生物评价的对照品。
1、2-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基氯
在46克三氟乙醇中，加入21克三氯化磷，在80-90℃搅拌反应4小时。分级蒸馏，得三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯41克，130-131℃/74-78mmHg。
将26克2-氯乙醇和10克多聚甲醛悬浮于50ml二氯甲烷中，冰浴冷却；搅拌下，于0℃通干燥氯化氢10小时，分去水层，将有机层用无水氯化钙干燥，滤去固体后蒸馏，得到氯乙基氯甲醚24克，沸点78-82℃/30mmHg
将18克氯乙基氯甲醚与40克三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯混合，于160℃搅拌反应5小时。减压蒸去溶剂后，分馏得到二(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基乙基氯，沸点125-128℃/3mmHg。
2、2-氨基-6-氯-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基-嘌呤
将15克2-氨基-6-氯嘌呤和13.9ml DBU加于360ml二甲基甲酰胺中，于80℃搅拌1小时。再加入二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基乙基氯41.6克，于100℃搅拌5小时，冷却后减压蒸干。以硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇(1∶0.05)洗脱，得到2-氨基-6-氯-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤12.3克，熔点102-103℃。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.82(s，1H)；5.18(b，2H)；4.40(m，4H)；4.30(t，2H)；3.95(m，4H)。
3、2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(MCC-478)的合成
在40ml二甲基甲酰胺中，加入3.5克2-氨基-6-氯-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤、1.1ml三乙胺和2.6克4-甲氧基苯硫酚，于100℃搅拌2小时，冷却，减压蒸干。残留物用硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇(1∶0.05)洗脱，得MCC-478 2.6克，熔点：93-96℃；核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.72(s，1H)；7.50-7.52(d，2H)；7.11(d，2H)；4.81(b，2H)；4.33-4.42(m，4H)；4.26-4.28(t，2H)；3.92-3.94(m，4H)；3.88(s，3H)。
实施例12-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I1)
1.13，4-二甲氧基苯硫醇
在机械搅拌下，将2.64克邻-甲氧基苯甲醚，于20分钟内分批缓慢加到5克氯磺酸中。搅拌20分钟后，将反应混合物倒入40ml冰水中，待冰全部融化，用二氯甲烷提取2次，每次15ml。合并提取液，以无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压旋转蒸干得到白色固体，用少量乙醚洗，得3，4-二甲氧基苯磺酰氯3.3克，熔点：72-73℃。
将3.3克3，4-二甲氧基苯磺酰氯，加于90ml冰水中，加入5.5ml浓硫酸，剧烈搅拌，分批加入5克Zn粉，回流1.5小时，冷却至室温，滤去未反应的Zn粉，将滤液用乙醚提取3次，每次15ml。合并提取液，以无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将滤液减压旋转蒸去溶剂，将残留物分馏得到3，4-二甲氧基苯硫酚1.5克，沸点86-88℃/0.4mmHg。
1.22-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I1)的合成
在68ml二甲基甲酰胺中，加入7.1克2-氨基-6-氯-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤、2.1ml三乙胺和5.1克3，4-二甲氧基苯硫酚，于100℃搅拌2小时，冷却，减压蒸干。残留物用硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇(1∶0.05)洗脱，得到2-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤，熔点：143-146℃；核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.71(s，1H)；7.20-7.22(dd，1H)；7.13(d，1H)；6.90-6.92(d，1H)；4.86(b，2H)；4.33-4.42(m，4H)；4.26-4.28(t，2H)；3.92-3.94(m，4H)；3.88(s，3H)；3.84(s，3H)。
实施例22-氨基-6-(2，4-二甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I2)
2.12，4-二甲氧基苯硫醇
在充分搅拌下，向27克1，3-二甲氧基苯中滴加29克浓硫酸，15分钟内加完。继续搅拌1小时，缓慢倾于250毫升饱和碳酸钾水溶液中。滤取沉淀，125℃干燥，研细后，取30克加入35克三氯氧磷中。将混合物于蒸汽浴中反应2小时。冷至室温，倾入300毫升碎冰中。待冰全部融化，以150毫升乙醚提取2次。合并提取液，用饱和盐水洗，干燥后减压蒸干，所得固体用乙醚洗，得18克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，熔点：69-72℃。
参照方法1.1，将上述3，4-二甲氧基苯磺酰氯用浓硫酸+Zn粉还原，得到2，4-二甲氧基苯硫酚，沸点96-100℃/0.6mmHg。
2.22-氨基-6-(2，4-二甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I2)的合成
参照方法1.4，2，4-二甲氧基苯硫酚与2-氨基-6-氯-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基-嘌呤缩合，制得2-氨基-6-(2，4-二甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.68(s，1H)；7.47-7.49(dd，1H)；6.55-6.56(d，1H)；6.54(d，1H)；4.76(b，2H)；4.36-4.42(m，4H)；4.23-4.26(t，2H)；3.91-3.93(m，4H)；3.85(s，3H)；3.77(s，3H)。
实施例32-氨基-6-(3-氟-4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I3)
3.13-氟-4-甲氧基苯硫醇
将5克2-氟苯甲醚溶于6.6毫升二氯甲烷中，室温搅拌下，滴加6.34克溴。滴加完毕，再搅拌1小时。加入5毫升饱和的亚硫酸氢钠溶液终止反应。分出水层，将有机层用10毫升水洗，再用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干得7.32克2-氟-4-溴苯甲醚。
将0.87g镁屑悬浮于30ml无水四氢呋喃中，在氮气下，于1小时内滴加7.32克2-氟-4-溴苯甲醚溶于10毫升四氢呋喃的溶液。滴加完毕，再回流反应30分钟。然后，将反应液冷却到-45℃，加入1.18g粉末硫，于-45℃搅拌反应1.5小时，再于室温搅拌反应1.5小时，加入2ml水和12ml 6M盐酸。用乙醚提取3次，20ml/次，合并有机层，用饱和盐水洗，再用硫酸镁干燥。减压蒸干，分馏，得3.38g 3-氟-4-甲氧基苯硫醇，沸点75-78℃/0.3mmHg。
3.22-氨基-6-(3-氟-4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I3)的合成
参照方法1.4，3-氟-4-甲氧基苯硫醇与2-氨基-6-氯-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基-嘌呤缩合，制得2-氨基-6-(3-氟-4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤。熔点121-123℃；核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.72(s，1H)；7.38-7.39(d，1H)；7.34-7.36(dd，1H)；6.98-7.02(t，1H)；4.90(b，2H)；4.3-4.4(m，4H)；4.26-4.29(t，2H)；3.94(s，3H)；3.91-3.92(m，4H)。
实施例42-氨基-6-(3-甲基-4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I4)
参照方法1.1，由2-甲基苯甲醚与氯磺酸反应，制备3-甲基-4-甲氧基-苯磺酰氯，用浓硫酸+Zn粉还原，得到3-甲基-4-甲氧基苯硫醇。
参照方法1.4，3-甲基-4-甲氧基苯硫醇与2-氨基-6-氯-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基-嘌呤缩合，制得2-氨基-6-(3-甲基-4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I4)。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.72(s，1H)；7.42-7.44(dd，1H)；7.37(d，1H)；6.87-6.89(d，1H)；5.0(b，2H)；4.36-4.40(m，4H)；4.27(t，2H)；3.92-3.94(m，4H)；3.88(s，3H)；2.23(s，3H)。
实施例52-氨基-6-(2，4-二甲基-苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I5)的合成
参照方法1.1，由1，3-二甲基苯与氯磺酸反应，制备2，4-二甲基-苯磺酰氯，用浓硫酸+Zn粉还原，得到2，4-二甲基-苯硫醇。
参照方法1.4，2，4-二甲基-苯硫醇与2-氨基-6-氯-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基-嘌呤缩合，制得2-氨基-6-(2，4-二甲基-苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I5)。熔点80-83℃；核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.70(s，1H)；7.47-7.49(d，1H)；7.15(s，1H)；7.04-7.06(d，1H)；4.79(b，2H)；4.35-4.42(m，4H)；4.26(m，4H)；2.34(s，6H)。
实施例62-氨基-6-(2，4，6-三甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I6)的合成
参照方法3.1，由3，5-二甲氧基苯甲醚经溴代反应、格氏反应制得2，4，6-三甲氧基苯硫醇。
参照方法1.4，2，4，6-三甲氧基苯硫醇与2-氨基-6-氯-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基-嘌呤缩合，制得2-氨基-6-(2，4，6-三甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.64(s，1H)；6.20(s，2H)；4.72(b，2H)；4.34-4.38(m，4H)；4.25-4.27(m，2H)；3.92-3.94(m，4H)；3.89(s，6H)；3.80(s，3H)。
实施例72-氨基-6-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I7)的合成
参照方法1.1，由2，6-二甲基苯甲醚与氯磺酸反应，制备3，5-二甲基-4-甲氧基苯磺酰氯，用浓硫酸+Zn粉还原，得到3，5-二甲基-4-甲氧基苯硫醇。
参照方法1.4，3，5-二甲基-4-甲氧基苯硫醇与2-氨基-6-氯-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基-嘌呤缩合，制得2-氨基-6-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.73(s，1H)；7.26(s，2H)；4.95(b，2H)；4.36-4.40(m，4H)；4.26-4.29(m，2H)；3.92-3.95(m，4H)；3.77(s，3H)；2.31(s，6H)。
实施例82-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(I8)的合成
参照方法1.2，由1-氯-2-丙醇与三聚甲醛反应得到1-氯-2-氯甲氧基丙基，后者与三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯反应，得到二(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基丙基氯，沸点80-84℃/25-30mmHg。
参照方法1.3，二(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基丙基氯与2-氨基-6-氯嘌呤缩合得到2-氨基-6-氯-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]丙基-嘌呤，熔点：119-120℃。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.85(s，1H)；5.20(b，2H)；4.35-4.40(m，4H)；4.96-4.06(m，2H)；3.78-3.82(m，1H)；3.53-3.57(d，2H)，1.28-1.30(d，3H)。
参照方法1.4，2-氨基-6-氯-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]丙基-嘌呤与3，4-二甲氧基苯硫酚缩合，得到2-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯硫基)-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]丙基-嘌呤。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.76(s，1H)；7.18-7.20(dd，1H)；7.12(d，1H)；6.78-6.90(d，1H)；4.85(b，2H)；4.42-4.48(m，4H)；4.00-4.03(m，2H)；3.90(s，3H)；3.86(s，3H)；3.76-3.80(m，1H)；3.51-3.55(d，2H)，1.27-1.29(d，3H)。
实施例92-氨基-6-(3-甲基-4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(I9)的合成
参照方法1.4，2-氨基-6-氯-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]丙基-嘌呤与3-甲基-4-甲氧基苯硫酚缩合，得到2-氨基-6-(3-甲基-4-甲氧基苯硫基)-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]丙基-嘌呤。熔点141-143℃；核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.75(s，1H)；7.39-7.41(dd，IH)；6.86-6.88(d，IH)；4.95(b，2H)；4.40-4.46(m，4H)；4.06-4.09(m，2H)；3.77-3.80(m，1H)；3.88(s，3H)；3.50-3.54(d，2H)；2.23(s，3H)；1.29(d，3H)。
实施例102-氨基-6-(3-氟-4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(I10)的合成
参照方法1.4，3-氟-4-甲氧基苯硫醇与2-氨基-6-氯-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]丙基-嘌呤缩合，制得2-氨基-6-(3-氟-4-甲氧基苯硫基)-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]丙基-嘌呤。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.73(s，1H)；7.35-7.36(d，1H)；7.33-7.35(dd，1H)；6.96-7.00(t，IH)；4.95(b，2H)；4.42-4.48(m，4H)；4.02-4.04(m，2H)；3.78-3.82(m，1H)；3.92(s，3H)；1.28(d，3H)。
实施例11生物的活性的测定
用Hep G 2.2.15细胞体外试验法测定了目标化合物对HBV DNA的抑制作用和细胞毒性。
1、实验方法：
通过定量PCR法测定目标化合物对HBV DNA的抑制作用：HepG 2.2.15细胞培养于含10％小牛血清的DMEM培养液中，在5％CO2培养箱中孵育。然后将细胞接种于96孔板中，细胞数3×104，继续培养，当细胞密度达到80％左右，弃去旧培养液，加入含不同浓度药物的新培养液，设置3个平行孔；每隔2天更换培养液。在给药后第10天，取100μl上清，通过定量PCR的方法，测定HBV DNA的含量，计算50％抑制浓度，即为IC50值。
通过MTT法测定目标化合物的细胞毒性：Hep G2细胞培养于含10％小牛血清的DMEM培养液中，在5％CO2培养箱中孵育。然后将细胞接种于96孔板中，细胞数5×104，继续培养3天，加入含不同浓度药物的新培养液，设置3个平行孔；在给药后第3天，加入MTT至7.5mg/ml，继续培养2小时，弃去上清，加入含10％吐温X-100异丙醇，120μl/孔，再加入0.4μl/孔，用酶联仪测定540nm处的吸收，计算50％抑制浓度，即为IC50值。
2、实验结果：
Claims (5)
1.下式无环核苷膦酸酯衍生物或其非毒性药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中，R1、R2、R3相同或不同，R1和R2代表C1-C3的烷氧基或卤素取代的C1-C3烷氧基，C1-C3烷基或卤素取代的C1-C3烷基，或卤素；R3代表氢，C1-C3的烷氧基或卤素取代的C1-C3烷氧基，C1-C3烷基或卤素取代的C1-C3烷基，或卤素；R4代表H或C1-C3烷基，R5代表H，CH2CF3，OCH2-OOR6，或OCOOR6；R6代表直链或支链的C1-6烷基。
2.根据权利要求1的无环核苷膦酸酯类化合物或其非毒性药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1和R2代表甲氧基或三氟甲氧基，甲基或三氟甲基，或卤素；R3代表氢，甲氧基或三氟甲氧基，甲基或三氟甲基，或卤素；R4代表H或C1-C3烷基，R5代表H或CH2CF3，R6代表异丙基或叔丁基。
3.根据权利要求1或2的无环核苷膦酸酯类化合物或其非毒性药学上可接受的盐或溶剂合物，这些化合物选自：
2-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I1)；
2-氨基-6-(2，4-二甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I2)；
2-氨基-6-(3-氟-4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I3)；
2-氨基-6-(3-甲基-4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I4)；
2-氨基-6-(2，4-二甲基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I5)；
2-氨基-6-(2，4，6-三甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I6)；
2-氨基-6-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I7)；
2-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(I8)；
2-氨基-6-(3-甲基-4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(I9)；
2-氨基-6-(3-氟-4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[双(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(I10)。
4.包含权利要求1-3任一的无环核苷膦酸酯类化合物或其非毒性药学上可接受的盐或溶剂合物及药用载体或赋形剂的药物组合物。
5.权利要求1-3任一的无环核苷膦酸酯类化合物或其非毒性药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗乙型肝炎药物中的应用。
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