CN102286026B - 无环核苷酸类似物的盐及其晶型和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及无环核苷酸类似物的盐及其晶型和药物组合物。特别地,本发明涉及以下式I所示化合物:或者其结晶型、多晶型、水合物或溶剂合物。本发明还涉及式I所示化合物的结晶型,所述化合物和结晶型的制备方法,包含它们的药物组合物,以及所述化合物、结晶型和药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染相关的疾病的药物中的用途。本发明化合物或结晶型是适合工业制造和/或具有良好稳定性的、具有抗病毒活性的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗病毒活性的无环核苷酸类似物的盐,还涉及它的特定晶型、制备方法、药物组合物和用于制备治疗病毒感染例如乙肝病毒感染的药物的用途。
背景技术
病毒性肝炎例如乙型病毒性肝炎是威胁人民生命健康的重大疾病,治疗乙肝的根本途径是抗病毒治疗。目前临床有效的抗乙肝病毒药物主要为干扰素和拉米夫定。但是干扰素治疗的有效率只有30-50%,而且具有剂量限制性的毒副作用。拉米夫定具有确切的抗乙肝病毒作用,但是长期使用易产生耐药性,连续用药2年后,耐药性的发生率高达40-50%,由此可引发肝炎的急性发作等严重后果。
核苷酸类似物在细胞内毋需磷酸化,因此能够克服拉米夫定的耐药性,而且自身不产生耐药性。其代表性药物阿德福韦酯已在欧美获准上市。但是,阿德福韦酯有一定的细胞毒性,临床应用能够产生肾脏毒性;而且,与拉米夫定相似,阿德福韦酯治疗在停药后,会出现乙肝病毒复制的反跳,引起乙肝的复发。
根据抗HIV药物研究的成功经验,通过联合用药的COCKTAIL的疗法,能够有效克服抗药性,加快病毒的清除。乙肝感染的人数是HIV感染人数的10多倍,但是与抗HIV药物相比,临床有效的抗乙肝病毒药物还屈指可数。
已经发现,2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙基}-嘌呤(如式II所示,参见中国专利申请200910252161.9)是具有抗病毒例如乙肝病毒活性的无环核苷酸类似物,其是2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-(2-膦酰基甲氧基-乙基)-嘌呤(式III所示)的前体药物。
式II化合物在体内可以水解,生成式III化合物。但是,式II化合物为油状物,不能通过重结晶的方法纯化,只能通过柱层析分离纯化;而且式II化合物性质不稳定,易分解变质。
因此,目前临床上仍然需要有适合工业制造和/或具有良好稳定性的、具有抗病毒活性的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供具有抗病毒活性的,适合工业制造和/或具有良好稳定性的化合物。本发明人发现,使式II化合物与富马酸形成盐,出人意料地获得了具有良好物料性能的固体物质。发明人另外还突人意料的发现,与作为游离碱的式II化合物相比,所得富马酸盐的形式具有明显更好的稳定性。本发明基于上述发现而得以完成。
发明概述:
本发明的目的是提供式I所示的无环核苷酸类似物的盐:
在式I中,核苷酸类似物2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙基}-嘌呤(II)与富马酸按照1∶1/2,即2∶1的摩尔比形成稳定的盐的复合物,该盐的复合物可以通过重结晶的方法进行纯化。
优选地,本发明的目的是提供式I所示的无环核苷酸类似物的盐,该盐为结晶固体,其特征在于熔点为111-113℃;式I所示的无环核苷酸类似物的盐,其特征还在于,使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在约为4.42°、7.24°、10.58°、13.32°、17.84°、18.74°及29.34°处有吸收峰。
式I所示的目标化合物可通过如下合成路线来制备:
氯乙醇与多聚甲醛反应制得氯乙基氯甲醚;氯乙基氯甲醚与三异丙基亚磷酸酯缩合制得2-[双(异丙基氧基)-膦酰基甲氧基]乙基氯(IV);IV与2-氨基-6-氯-嘌呤缩合,制得中间体V;V与对甲氧基苯硫酚反应,制得中间体VI;VI与三甲基溴硅烷反应III,III与氯甲基异丙基碳酸酯缩合,制得游离碱II,II最后与富马酸成盐得到目标化合物I。
发明详述:
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献,它们的全部内容通过引用并入本文,并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时,以本发明的表述为准。此外,本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义,即便如此,本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释,提及的术语和短语如有与公知含义不一致的,以本发明所表述的含义为准。
本发明第一方面提供了一种无环核苷酸类似物的盐,其为以下式I所示化合物:
或者其结晶型、多晶型、水合物或溶剂合物。
根据本发明第一方面任一项所述化合物,其为结晶固体。
根据本发明第一方面任一项所述化合物,其为结晶固体,并且其熔点为约110-约115℃。
根据本发明第一方面任一项所述化合物,其为结晶固体,并且其熔点为约111-约113℃。
根据本发明第一方面任一项所述化合物,其使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在约4.42°、约7.24°、约10.58°、约13.32°、约17.84°、约18.74°和约29.34°处有吸收峰。
根据本发明第一方面任一项所述化合物,其使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在约4.42°、约7.24°、约10.58°、约12.34°、约13.32°、约17.84°、约18.74°、约21.26°、约23.08°、约25.12°、约26.88°和约29.34°处有吸收峰。
根据本发明第一方面任一项所述化合物,其使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在约4.42°、约5.74°、约7.24°、约8.86°、约10.58°、约11.50°、约12.34°、约13.32°、约14.52°、约17.84°、约18.74°、约21.26°、约23.08°、约25.12°、约26.88°和约29.34°处有吸收峰。
根据本发明第一方面任一项所述化合物,其使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4.42°、7.24°、10.58°、13.32°、17.84°、18.74°和29.34°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有吸收峰。在一个实施方案中,所述化合物使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4.42°±0.05°、7.24°±0.05°、10.58°±0.05°、13.32°±0.05°、17.84°±0.05°、18.74°±0.05°和29.34°±0.05°处有吸收峰。
根据本发明第一方面任一项所述化合物,其使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4.42°、7.24°、10.58°、12.34°、13.32°、17.84°、18.74°、21.26°、23.08°、25.12°、26.88°和29.34°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有吸收峰。在一个实施方案中,所述化合物使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4.42°±0.05°、7.24°±0.05°、10.58°±0.05°、12.34°±0.05°、13.32°±0.05°、17.84°±0.05°、18.74°±0.05°、21.26°±0.05°、23.08°±0.05°、25.12°±0.05°、26.88°±0.05°和29.34°±0.05°处有吸收峰。
根据本发明第一方面任一项所述化合物,其使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4.42°、5.74°、7.24°、8.86°、10.58°、11.50°、12.34°、13.32°、14.52°、17.84°、18.74°、21.26°、23.08°、25.12°、26.88°和29.34°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有吸收峰。在一个实施方案中,所述化合物使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4.42°±0.05°、5.74°±0.05°、7.24°±0.05°、8.86°±0.05°、10.58°±0.05°、11.50°±0.05°、12.34°±0.05°、13.32°±0.05°、14.52°±0.05°、17.84°±0.05°、18.74°±0.05°、21.26°±0.05°、23.08°±0.05°、25.12°±0.05°、26.88°±0.05°和29.34°±0.05°处有吸收峰。
根据本发明第一方面任一项所述化合物,使用Cu-Kα辐射,其具有基本上如图1或图2所示的粉末X-射线衍射图谱。
本发明第二方面提供了以下式I所示化合物的结晶型:
其使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在约4.42°、约7.24°、约10.58°、约13.32°、约17.84°、约18.74°和约29.34°处有吸收峰。
根据本发明第二方面任一项所述结晶型,其为结晶固体。
根据本发明第二方面任一项所述结晶型,其使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在约4.42°、约7.24°、约10.58°、约12.34°、约13.32°、约17.84°、约18.74°、约21.26°、约23.08°、约25.12°、约26.88°和约29.34°处有吸收峰。
根据本发明第二方面任一项所述结晶型,其使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在约4.42°、约5.74°、约7.24°、约8.86°、约10.58°、约11.50°、约12.34°、约13.32°、约14.52°、约17.84°、约18.74°、约21.26°、约23.08°、约25.12°、约26.88°和约29.34°处有吸收峰。
根据本发明第二方面任一项所述结晶型,其使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4.42°、7.24°、10.58°、13.32°、17.84°、18.74°和29.34°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有吸收峰。在一个实施方案中,所述结晶型使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4.42°±0.05°、7.24°±0.05°、10.58°±0.05°、13.32°±0.05°、17.84°±0.05°、18.74°±0.05°和29.34°±0.05°处有吸收峰。
根据本发明第二方面任一项所述结晶型,其使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4.42°、7.24°、10.58°、12.34°、13.32°、17.84°、18.74°、21.26°、23.08°、25.12°、26.88°和29.34°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有吸收峰。在一个实施方案中,所述结晶型使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4.42°±0.05°、7.24°±0.05°、10.58°±0.05°、12.34°±0.05°、13.32°±0.05°、17.84°±0.05°、18.74°±0.05°、21.26°±0.05°、23.08°±0.05°、25.12°±0.05°、26.88°±0.05°和29.34°±0.05°处有吸收峰。
根据本发明第二方面任一项所述结晶型,其使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4.42°、5.74°、7.24°、8.86°、10.58°、11.50°、12.34°、13.32°、14.52°、17.84°、18.74°、21.26°、23.08°、25.12°、26.88°和29.34°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有吸收峰。在一个实施方案中,所述结晶型使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4.42°±0.05°、5.74°±0.05°、7.24°±0.05°、8.86°±0.05°、10.58°±0.05°、11.50°±0.05°、12.34°±0.05°、13.32°±0.05°、14.52°±0.05°、17.84°±0.05°、18.74°±0.05°、21.26°±0.05°、23.08°±0.05°、25.12°±0.05°、26.88°±0.05°和29.34°±0.05°处有吸收峰。
根据本发明第二方面任一项所述结晶型,其使用Cu-Kα辐射,具有基本上如图1或图2所示的粉末X-射线衍射图谱。
根据本发明第二方面任一项所述结晶型,其为结晶固体,并且其熔点为约110-约115℃。在一个实施方案中,所述结晶型的熔点为约111-约113℃。
本发明第三方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物和/或本发明第二方面任一项所述结晶型的方法,其包括以下步骤:
(i)使氯乙醇与多聚甲醛在氯化氢存在下反应,制得氯乙基氯甲醚;
(ii)使氯乙基氯甲醚与三异丙基亚磷酸酯缩合,制得以下式IV所示的2-[双(异丙基氧基)-膦酰基甲氧基]乙基氯:
(iii)使IV化合物与2-氨基-6-氯-嘌呤缩合,制得式V中间体:
(iv)使式V中间体与对甲氧基苯硫酚反应,制得式VI中间体:
(v)使式VI中间体与三甲基溴硅烷反应,制得式III的氢溴酸盐:
(vi)使式III氢溴酸盐与氯甲基异丙基碳酸酯缩合,制得式II游离碱:
(vii)使式II游离碱与富马酸成盐,得到式I化合物:
(viii)使步骤(vii)所得式I化合物从溶剂中析出,得到结晶型。
根据本发明第三方面任一项的方法,其包括以下反应流程:
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所述步骤(i)是在二氯甲烷中进行的。在一个实施方案中,所述步骤(i)是在冰浴冷却下进行。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所述步骤(ii)是在100-150℃(优选110-140℃,更优选约130℃)下进行5-15小时(优选8-15小时,例如12小时)。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所述步骤(iii)是在DMF中、在DBU(即二环脒,Bicyclic amidine)存在下,在80-120℃(优选90-110℃,例如约100℃)下进行5-15小时(优选8-15小时,例如12小时)。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所述步骤(iv)是在DMF中、在三乙胺存在下,在50-90℃(优选60-80℃,例如约70℃)下进行2-8小时(优选3-7小时,例如约5小时)。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所述步骤(v)是在乙腈中,在10-30℃(例如约室温)下进行5-15小时(优选8-15小时,例如12小时)。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所述步骤(vi)是在NMP和/或DMF中、在三乙胺存在下,在50-90℃(例如约70℃)下进行0.2-5小时(优选0.5-4小时,例如约0.5-2小时)。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中所述步骤(vii)形成富马酸盐是在异丙醇中、在50-90℃(例如60-80℃、约70-80℃)下进行0.2-5小时(优选0.5-2小时,例如约0.5-1小时)。
根据本发明第三方面任一项的方法,其中步骤(viii)所溶剂是乙醇。在一个实施方案中,步骤(viii)所述溶剂是无水乙醇。
本发明第四方面提供了一种药物组合物,其包含治疗和/或预防有效量的至少一种本发明第一方面任一项所述化合物和/或本发明第二方面任一项所述结晶型,以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。本发明的药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂;这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。在本发明第三方面的一个实施方案中,本发明的式I化合物、其结晶型、或其药物组合物优选通过口服给药。
本发明第五方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物和/或本发明第二方面任一项所述结晶型和/或本发明第四方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染相关的疾病的药物中的用途。根据本发明第四方面任一项的用途,其中所述的病毒是肝炎病毒,例如乙肝病毒。根据本发明第四方面任一项的用途,其中所述的与病毒感染相关的疾病是肝炎,例如乙型肝炎。
本发明第六方面提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防与病毒感染相关的疾病的方法,该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的至少一种本发明第一方面任一项所述化合物和/或本发明第二方面任一项所述结晶型和/或本发明第四方面任一项所述药物组合物。根据本发明第五方面的方法,其中所述的与病毒感染相关的疾病是肝炎,例如乙型肝炎。
本发明第七方面提供了用于治疗和/或预防与病毒感染相关的疾病的化合物、结晶型、或药物组合物,其中所述化合物、结晶型、或药物组合物如本发明第一方面、第二方面、第四方面任一项所述。根据本发明第七方面的化合物、结晶型、或药物组合物,其中所述的与病毒感染相关的疾病是肝炎,例如乙型肝炎。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项,只要它们不会相互矛盾,当然在相互之间适用时,必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中,例如,提及“本发明第一方面任一项”时,该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面;在其它方面以类似方式提及时,亦具有相同含义。
根据本发明,所述式I化合物,即无环核苷酸类似物的盐,其是2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙基}-嘌呤(II)与富马酸按照1∶1/2,即2∶1的摩尔比形成的稳定的盐的复合物,该盐的复合物可以通过重结晶的方法进行纯化。
在本发明合成式I化合物的方法中,反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的,或者是可以通过文献公知的方法制得的,或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。
本发明化合物或其结晶型可以形成溶剂化物,例如醇合物等。这些溶剂合物包括在本发明范围内。另外,虽然本发明已经以示例性的方式获得了式I化合物的结晶型,但是本领域技术人员根据已有知识和常规技术还可从式I化合物得到其它的结晶型。因此,这些未在本发明中示例的其它结晶型亦包括在本发明范围内。
根据本发明,本发明式I化合物或其结晶型可用于制备治疗肝炎病毒(例如乙肝病毒)感染的药物。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品,以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。根据本发明,所述的“组合物”是指“药物组合物”。
本文所用的术语“约”,例如在用于修饰某一数值或数值范围时,是指包括该数值或数值范围以及该数值或数值范围的本领域技术人员可接受的误差范围,例如该误差范围为±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%等。例如在提及本发明化合物的结晶型具有2θ角“约18.74°”的衍射峰时,是指该衍射峰可以在该18.74°的本领域技术人员可接受的误差范围,例如±10%的范围内,即该“18.74°”的衍射峰”可以在18.74°-1.874°至18.74°+1.874°的范围内。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平,以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物或其结晶型的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是,本领域的做法是,化合物或其结晶型的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始,逐渐增加剂量,直到得到所需的效果。
当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时,治疗和/或预防有效量的至少一种一种本发明化合物或其结晶型可以以纯形式应用。或者,所述化合物或其结晶型可以以含有该目的化合物或其结晶型与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防有效量”的本发明化合物或其结晶型指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到,本发明化合物或其结晶型和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者,具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定,所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度;所采用的具体化合物或其结晶型的活性;所采用的具体组合物;患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;所采用的具体化合物或其结晶型的给药时间、给药途径和排泄率;治疗持续时间;与所采用的具体化合物或其结晶型组合使用或同时使用的药物;及医疗领域公知的类似因素。例如,本领域的做法是,化合物或其结晶型的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始,逐渐增加剂量,直到得到所需的效果。一般说来,本发明式I化合物或其结晶型用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001~1000mg/kg体重/天,例如介于0.01~100mg/kg体重/天,例如介于0.01~10mg/kg体重/天。
本发明化合物或其结晶型可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体,包含赋形剂和助剂,它们有利于将活性化合物或其结晶型加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径,可以按照本领域熟知的常识进行制造。
因此,运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明化合物或其结晶型的药物组合物。因此本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物或其结晶型的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
给药途径可以是口服、非肠道或局部给药,优选口服和注射形式给药。可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。病人吞咽有困难时,也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式给药。本发明化合物或其结晶型也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给药。本领域技术人员可以理解,本发明化合物或其结晶型可以采用合适的药物释放系统(DDS)以得到更有利的效果。
具体地,本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物,或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂,及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料,如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂,例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等,可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂,例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质,例如单硬脂酸铝和明胶,可达到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂,例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
在一些情况下,为延长药物的作用,期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样,药物的吸收速度取决于其溶解速度,而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者,胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质,对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类(poly(orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌,所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
本发明化合物或其结晶型或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。口服给药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂,肠道外用药制剂有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方法制备的。为了制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的辅料,例如淀粉、明胶、阿拉伯胶,硅石,聚乙二醇,液体剂型所用的溶剂如水、乙醇、丙二醇、植物油(如玉米油、花生油、橄榄油等)。含有本发明化合物或其结晶型的制剂中还有其它辅料,例如表面活性剂,润滑剂,崩解剂,防腐剂,矫味剂和色素等。在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂和栓剂中含有本发明式I化合物或其结晶型的剂量是以单元剂型中存在的化合物或其结晶型量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物或其结晶型一般含量为1-5000mg,优选的单元剂型含有10-500mg,更优选的单元剂型含有20-300mg。具体地说,本发明可以提供的供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中,活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合:a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸;b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶;c)保湿剂如甘油;d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;e)溶液阻滞剂如石蜡;f)吸收加速剂如季铵化合物;g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯;h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下,所述剂型中也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等,也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。
片剂、糖衣丸剂(dragees)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂,且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合,活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。
供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其他溶剂,增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfurylalcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料,例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物或其结晶型与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备,它们在室温下为固体,但在体温下则为液体,因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。
本发明的化合物或其结晶型及其组合物还考虑用于局部给药。供局部给予本发明化合物或其结晶型的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。
本发明化合物或其结晶型也可以脂质体形式给药。如本领域所公知,脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物或其结晶型外,还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂),它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。参见例如Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33。
本发明人惊奇地发现,结构式I化合物和/或其结晶型是一种具有良好工业操作性能的固体物质,并且与其游离碱即式II化合物相比具有明显更好的稳定性特别是化学稳定性,例如比游离碱对热更稳定。
附图说明
图1是本发明一个实施例得到的式I化合物的一种结晶型的粉末X-射线衍射图。
图2是本发明另一个实施例得到的式I化合物的一种结晶型的粉末X-射线衍射图。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而,本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的,但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
实施例1 2-[双(三异丙基)-膦酰基甲氧基]乙基氯(IV)的制备
将250克2-氯乙醇和96.5克多聚甲醛加入1000毫升反应瓶中,加热搅拌使溶解。冷至10℃后加入200毫升二氯甲烷,冰浴冷却下通干燥的氯化氢气体10小时,密封搅拌过夜。次日停止搅拌,分液,取下层有机相用无水氯化钙干燥,减压分馏,收集沸程为80-84℃/28-30mmHg的馏分,得氯甲基-2-氯乙基醚的无色液体300克,收率:75.0%。
将233克氯乙基氯甲醚加入1000毫升反应瓶中,加热至100℃,搅拌下滴加500克亚磷酸三异丙酯。滴毕,升温至130℃搅拌回流反应过夜,减压蒸馏,收集沸程为110-114℃/0.9mmHg之间的馏分,得IV的无色液体361克,收率:77.2%。
实施例2 2-氨基-6-氯-9-{2-[双(异丙氧基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-嘌
呤(V)的制备
将120克2-氨基-6-氯嘌呤、450毫升DMF和110克DBU加入1000毫升反应瓶中,加热至80℃搅拌使溶解,然后滴加210克IV与100毫升DMF的混合溶液,滴毕升温至100℃搅拌反应过夜。次日减压蒸除DMF,在残留液中加入2000毫升水,用7000毫升乙酸乙酯分5次提取。合并有机相,水洗,硫酸钠干燥后减压浓缩除溶剂,得湿的固体,加入乙醚搅拌30分钟,过滤,滤饼用乙醚洗,所得固体于55℃烘干,得V的淡黄色固体136.5克,收率:49.2%。
实施例3 2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丙氧基)膦酰基甲
氧基]-乙基}-嘌呤(VI)的制备
将130克化合物V溶于780毫升DMF中,搅拌下加入67.5克三乙胺和70克对-甲氧基苯硫酚,氮气保护下于70℃搅拌反应5小时,将反应液倾入3升冰水中,用乙酸乙酯(2000ml×3)提取,合并提取液,用1升饱和氯化钠溶液洗涤,再用硫酸钠干燥后减压浓缩除溶剂。将残留物用硅胶柱分离,用二氯甲烷∶甲醇(30∶1)洗脱,收集所需组分,减压蒸干,得VI的无色稠状液体124克,收率:75%。
实施例4 2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丙氧基)膦酰基甲
氧基]-乙基}-嘌呤氢溴酸盐(III)的制备
将124克化合物VI溶于935毫升乙腈中,搅拌下加入220毫升三甲基溴硅烷,加毕,于室温搅拌过夜。次日加入170毫升无水乙醇,继续搅拌2小时,析出大量固体,过滤,将滤饼,乙醚洗,55℃烘干,得III的淡黄色固体120克,收率:97.3%。
实施例5 2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丙基氧基羰基氧
基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙基}-嘌呤·1/2富马酸盐(I)的制备(方法一)
将2克(4.06mmol)III及3克三乙胺加于12ml NMP中,搅拌30分钟;然后加入5克(32.78mmol)氯甲基异丙基碳酸酯,70℃反应2小时;冷却,加入300ml 1%柠檬水和500ml乙醚,搅拌,分层,分出有机层;水层用乙醚提取两次,合并有机层,干燥,用硅胶柱层析分离,用MeOH/CH2Cl2(1/30)洗脱,收集相应的组分,减压蒸干,得到0.92克的2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙基}-嘌呤(II)为粘稠液体。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.86(s,1H);7.50(d,2H);7.02(d,2H);6.30(s,2H,NH2);5.47-5.78(m,4H);4.83(m,2H);4.28(t,2H);4.09(t,2H);3.95(m,2H);3.83(s,3H);1.26(s,6H);1.24(s,6H)。
将0.92克II溶于异丙醇中,加入富马酸0.16克,70℃搅拌30分钟,减压蒸去异丙醇;于残留物中加入无水乙醇20ml,80℃搅拌20分钟,停止加热,冷却析出固体,过滤,真空干燥,得式I的目标化合物0.52克,熔点111-113℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.18(br,1H);7.89(s,1H);7.48-7.51(m,2H);7.01-7.03(m,2H);6.63(s,1H);6.31(s,2H);5.55-5.58(m,4H);4.81-4.84(m,2H);4.18-4.20(m,2H);3.99-4.01(m,2H);3.82-3.84(m,2H);3.80(s,3H);1.23-1.25(m,12H)。
实施例6 2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丙基氧基羰基氧
基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙基}-嘌呤·1/2富马酸盐(I)的制备(方法二)
将20克化合物III溶于120毫升DMF中,搅拌下加入30克三乙胺搅拌30分钟后加入50克氯甲基异丙基碳酸酯,升温至65-70℃搅拌反应30分钟。将反应液倾入500毫升10%柠檬酸水溶液中,300毫升乙酸乙酯×2次提取。合并提取液,饱和氯化钠溶液200毫升×2次洗涤。硫酸钠干燥后减压浓缩的稠状液体化合物II粗品28克。
向上步28克化合物II粗品中加入3克富马酸和150毫升异丙醇加热至80℃使溶解,保温30分钟后减压浓缩除溶剂得显湿的淡黄色固体,所得固体用50毫升无水乙醇加热溶解,冷却析晶,过滤,冷乙醇洗,乙醚洗,晾干,35℃减压干燥得式I的目标化合物为类白色固体7.6克,熔点111-113℃。以中间体III计算,收率为28.8%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.19(br,1H);7.88(s,1H);7.49-7.52(m,2H);7.01-7.03(m,2H);6.63(s,1H);6.30(s,2H);5.55-5.59(m,4H);4.81-4.84(m,2H);4.18-4.20(m,2H);3.99-4.01(m,2H);3.82-3.84(m,2H);3.81(s,3H);1.22-1.25(m,12H)。
实施例7、粉末X衍射分析
仪器型号:粉末X衍射仪,Rigaku Dmax/2400
实验条件:CuKα1辐射,石墨单色器,40KV,100MA,2θ扫描范围:2.0-40°,扫描速度4°/分,步长:0.02°
扫描方式:连续扫描
狭缝设置:出射slit DS:1/2°防散射slit:SS 1/2°;RS:0.3mm
测定结果:实施例5所得式I目标化合物的粉末X-射线衍射图如附图1,其中显示:式I目标化合物为晶态固体,其粉末X衍射图具有2θ角为约4.42°、约7.24°、约10.58°、约13.32°、约17.84°、约18.74°及约29.34°的特征峰,其中约18.74°的衍射峰为基峰。
实施例6所得式I目标化合物的粉末X-射线衍射图如附图2,其中显示:式I目标化合物为晶态固体,其粉末X衍射图具有2θ角为约4.40°、约7.22°、约10.56°、约13.32°、约17.82°、约18.72°及约29.32°的特征峰,其中约18.74°的衍射峰为基峰。
实施例8、稳定性试验
按中国药典2005版附录XIXC中指定的《药物稳定性试验指导原则》中指定的加速试验方法,取实施例5所得式I目标化合物的待测样品各3批,按市售包装,在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃,相对湿度±5%,并能对真实温度与湿度进行监测。分别在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次,用HPLC峰面积归一化法测定含量。结果如下表所示:
表1.稳定性试验结果
时间(天) | 0 | 30 | 60 | 90 | 180 |
游离碱II(%) | 97.31 | 94.05 | 92.16 | 89.38 | 80.70 |
富马酸盐I(%) | 99.25 | 99.18 | 99.29 | 98.86 | 98.54 |
由表中数据可知,富马酸盐I的稳定性显著高于游离碱II。实施例6所得式I目标化合物亦得到与表1中类似的结果。
在下文中,如未另外说明,试验所用的本发明化合物是实施例5所得式I目标化合物。
实施例9 体外抗HBV活性测定
药物样品的母液,用2.2.15细胞培养液配成所需浓度,然后用培养液从200ug/ml开始3倍稀释共8个浓度,加入96孔细胞培养板,每浓度3孔,每4天换同浓度药液,设无药物细胞对照组。各浓度组及细胞对照组的2.2.15细胞按分子克隆实验技术方法提取其HBV DNA、各样品斑点杂交、放射自显影、测量各杂交点的IOD值或OD值后,用下式计算抑制百分率,结果见表2。
表2.目标化合物对HBV DNA的抑制作用
化合物 | IC50(ug/ml) |
I | 0.0967 |
拉米夫定 | 6.98 |
实施例10 细胞毒性试验
通过MTT法测定目标化合物的细胞毒性:CHL细胞或Hep G2细胞培养于含10%小牛血清的DMEM培养液中,在5%CO2培养箱中孵育。然后将细胞接种于96孔板中,细胞数5X104,继续培养3天,加入含不同浓度药物的新培养液,设置3个平行孔;在给药后第3天,加入MTT至7.5mg/ml,继续培养2小时,弃去上清,加入含10%吐温X-100的异丙醇,120μl/孔,用酶联仪测定540nm处的吸收,计算50%抑制浓度,即为CC50值。结果见表3。
表3.目标化合物的细胞毒性
实施例11 口服生物利用度
4只雄性猕猴,体重3.5Kg左右,禁食过夜;随机分为两组,分别灌服剂量为20mg/kg(折算为III计算)的I和II,分别于给药前和给药后5min,15min,30min,45min,1.0h,2.0h,4.0h,6.0h,8.0h,12.0h,24h采血,离心10min(3500r.p.m.),分离出血浆,于-20℃冷冻保存。一周后,分别交替灌服剂量为20mg/kg(折算为III计算)的I和II,操作同前。
采用高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)测定猴单次口服受试药物I及II后血浆中活性代谢物III的药物浓度。
将血药浓度-时间数据输入计算机,采用非室模型法计算药物动力学参数。用梯形法计算AUC0-∞值,由受试猴分别口服I和II的平均血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞),计算出猴口服I和II后,活性代谢物III的相对生物利用度(F),结果表明猴口服I的相对生物利用度为II的187%。
实施例12 急性毒性
昆明种小鼠,体重22克;随机分组,10只/组,雌雄各半;将受试品式I化合物分别灌胃或腹腔注射给药,测得小鼠单次灌胃给药的最大耐受量剂量为>2000mg/kg,小鼠单次腹腔注射的LD50为750.2±57.0mg/kg。
Claims (9)
2.根据权利要求1的化合物,其特征在于:
其使用Cu-Kα辐射,以度2θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4.42°、5.74°、7.24°、8.86°、10.58°、11.50°、12.34°、13.32°、14.52°、17.84°、18.74°、21.26°、23.08°、25.12°、26.88°和29.34°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有吸收峰。
3.根据权利要求1至2任一项的化合物,使用Cu-Kα辐射,其具有基本上如图1或图2所示的粉末X-射线衍射图谱。
4.一种药物组合物,其包含治疗和/或预防有效量的至少一种权利要求1-3任一项的化合物,以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
5.权利要求1-3任一项的化合物或权利要求4的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染相关的疾病的药物中的用途。
6.权利要求5所述的用途,其中所述的病毒是肝炎病毒。
7.权利要求5所述的用途,其中所述的病毒是乙肝病毒。
8.权利要求5所述的用途,其中所述的与病毒感染相关的疾病是肝炎。
9.权利要求5所述的用途,其中所述的与病毒感染相关的疾病是乙型肝炎。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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CN1670024A (zh) * | 2004-03-19 | 2005-09-21 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 无环核苷膦酸酯衍生物 |
CN1827627A (zh) * | 2005-03-04 | 2006-09-06 | 北京美倍他药物研究有限公司 | 新的无环核苷膦酸及其酯衍生物及其医药用途 |
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