CN1827627A - 新的无环核苷膦酸及其酯衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
用通式(I)代表的无环核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性药学上可接受的盐，或它们的水合物或溶剂合物，其中，R1代表C1－C6的烷基，X代表NH或S；R2代表氢、C1－C3的烷氧基或卤素取代的烷氧基、C1－C3的烷基或卤素取代的烷基、卤素；R3代表H、C1－C3的烷基、C1－C3的羟基取代烷基或由1个以上的卤原子取代的C1－C3烷基；R4和R5代表H、C1－C22的烷基、苯基、酰氧甲基、酰硫乙基或有1个以上的卤原子取代的烷基。Z表示C或N。
Description
技术领域
本发明涉及新的无环核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性药学上可接受的盐，或它们的水合物或溶剂合物，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及包含它们作为活性成分的药物组合物作为抗病毒药物特别是抗乙肝病毒药物的用途。
背景技术
本发明涉及新的无环核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性药学上可接受的盐，或它们的水合物或溶剂合物，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及包含它们作为活性成分的药物组合物作为抗病毒药物特别是抗乙肝病毒药物的用途。
乙型病毒性肝炎是发病率最高的疾病之一，全球乙肝病毒携带者高达3.5亿。目前临床有效的抗乙肝病毒药物主要为干扰素、拉米夫定和阿德福韦酯。但是，干扰素治疗的有效率只有30-50％，而且具有剂量限制性的毒副作用；拉米夫定具有确切的抗乙肝病毒作用，但是，长期使用易产生耐药性，连续用药2年后，耐药性的发生率高达40-50％，由此可引发肝炎的急性发作等严重后果。
核苷酸类似物在细胞内毋需磷酸化，因此对乙肝病毒的拉米夫定耐药株有效，而且自身不产生耐药性。其代表性药物阿德福韦酯已在欧美获准上市。但是，阿德福韦酯有一定的细胞毒性，临床应用能够产生肾脏毒性；而且，与拉米夫定相似，阿德福韦酯治疗在停药后，会出现乙肝病毒复制的反跳，引起乙肝的复发。
因此，迫切需要研究和开发新的抗乙肝药物。中国专利CN1040761C公开了包含结构式如II所示的6-对甲基苯硫基取代的嘌呤膦酸酯衍生物的具有抗病毒活性的化合物。
中国专利CN1088712C公开了如式III所示的一系列无环核苷膦酸酯化合物：
式中，R1代表烷氧基、烷基、卤素等单取代基；R2代表氢或烷基，R3和R4代表氢，烷基等。
专利CN1040761C或CN1088712C中均未涉及苯环上含有甲硫基或甲胺基取代基的苯硫基取代的嘌呤膦酸及其酯衍生物。
发明内容
本发明的研究者意外的发现结构如式I所示的苯环上含有甲硫基或甲胺基取代基的苯硫基取代的嘌呤膦酸及其酯衍生物具有更强的抗乙肝病毒的活性和高度的安全性。
因此，本发明的目的是为了提供式I所代表的新的无环核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性药学上可接受的盐，或它们的水合物或溶剂合物：
其中，R1代表C1-C6的烷基，X代表NH或S；R2代表氢、C1-C3的烷氧基或卤素取代的烷氧基、C1-C3的烷基或卤素取代的烷基、卤素；R3代表H、C1-C3的烷基、C1-C3的羟基取代烷基或由1个以上的卤原子取代的C1-C3烷基；R4和R5代表H、C1-C12的烷基、烷酰氧甲基或有1个以上的卤原子取代的C2-C3的烷基。
本发明还提供式I所代表的新的无环核苷膦酸衍生物、其非毒性药学上可接受的盐，或它们的水合物或溶剂合物；其中，R1代表C1-C3的烷基，X代表NH或S；R2代表氢、C1-C3的烷氧基或卤素取代的烷氧基、C1-C3的烷基或卤素取代的烷基、卤素；R3代表H或甲基，R4和R5代表H。这些化合物可以是但并不限于是：
2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I1)；
2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I2)；
2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I3)；
2-氨基-6-(4-三氟甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I4)；
2-氨基-6-(4-乙硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I5)；
2-氨基-6-(4-甲胺基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I6)；
2-氨基-6-(3-氟-4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I7)；
2-氨基-6-(3-氟-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I8)；
2-氨基-6-(3-甲氧基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I9)；
2-氨基-6-(3-甲基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I10)。
2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙基]-嘌呤(I11)；
2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙基]-嘌呤(I12)；
2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙基]-嘌呤(I13)；
根据前体药物设计的原理，可以将上述的无环核苷膦酸衍生物转化为酯或酰胺的前体衍生物，这些前体衍生物在人体内可以水解释放上述的无环核苷膦酸衍生物。
因此，本发明还提供式I所代表的新的无环核苷膦酸的酯的衍生物、其非毒性药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R1代表C1-C3的烷基，X代表NH或S；R2代表氢、C1-C3的烷氧基或卤素取代的烷氧基、C1-C3的烷基或卤素取代的烷基、卤素；R3代表H或甲基；R4和R5代表C1-C12的烷基、酰氧甲基或有1个以上的卤原子取代的C2-C3的烷基。这些化合物可以是，但并不限于是：
2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I14)；
2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I15)；
2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I16)；
2-氨基-6-(4-三氟甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I17)；
2-氨基-6-(4-乙硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I18)；
2-氨基-6-(4-甲胺基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I19)；
2-氨基-6-(3-氟-4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I20)；
2-氨基-6-(3-氟-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I21)；
2-氨基-6-(3-甲氧基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I22)；
2-氨基-6-(3-甲基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I23)；
2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-丙基]-嘌呤(I24)；
2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-丙基]-嘌呤(I25)；
2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-丙基]-嘌呤(I26)；
2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(新戊酰氧基-甲基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I27)；
2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤盐酸盐(I28)。
本发明还提供式I所示的无环核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性药学上可接受的盐，或它们的水合物或溶剂合物作为活性成分的药物组合物。
本发明还提供式I所示的无环核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性药学上可接受的盐，或它们的水合物或溶剂合物，以及包含它们作为活性成分的药物组合物作为抗病毒药物的用途。
本发明最后还提供式I所示的无环核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性药学上可接受的盐，或它们的水合物或溶剂合物，以及包含它们作为活性成分的药物组合物作为抗病毒药物特别是抗乙肝病毒药物的用途。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
化合物I1-13可以按照如下合成路线制备：
以2-氨基-6-氯嘌呤为原料与2-二异丙基膦酰基甲氧基-烷基氯反应，制备9位为2-二异丙基膦酰基甲氧基-烷基取代的2-氨基-6-氯嘌呤衍生物，以三甲基溴硅烷水解制备相应的膦酸衍生物，再与相应的芳香巯基化合物反应，得到目标化合物。
实施例1 2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤(I1)的制备
1.1 2-(二异丙基-膦酰基甲氧基)-乙基氯的制备
在1500ml三口瓶中，加入846g(705ml，10.5mol)2-氯乙醇及316g(10.9mol)粉碎的多聚甲醛，搅拌下通入干燥的氯化氢气体，持续24小时。停止搅拌后反应液分为两层；分出下层，以氯化钙干燥。过滤后，将滤液减压分馏，收集沸程为80-84℃/28-30mmHg的馏分，得氯乙基氯甲醚743g。
在3L反应瓶中，加入180g(3mol)异丙醇、237g(3mol)吡啶及1000ml石油醚，冰浴冷却。剧烈搅拌下滴加137.5g(1mol)三氯化磷于400ml石油醚的溶液。加完后，于50℃油浴中搅拌反应1小时，滤去固体，将滤液减压蒸去溶剂，残留物减压蒸馏，收集106-108℃/60mmHg的馏分，得三异丙基亚磷酸酯158g。
将83g(0.64mol)氯乙基氯甲醚加于1升三口瓶中，在90℃油浴中加热搅拌，滴加158g(0.76mol)三异丙基亚磷酸酯。加完后，于125℃油浴中继续搅拌反应4小时，硅胶薄层检测反应完全(展开剂：乙酸乙酯，Rf＝0.6)。减压蒸馏，收集118-122℃/1.5mmHg的馏分，得2-(二异丙基-膦酰基甲氧基)-乙基氯135g。
1.2 2-氨基-6-氯-9-(2-二异丙基-膦酰基甲氧基-乙基)-嘌呤的制备
在1000ml三口瓶中，将67.8g(0.4mol)2-氨基-6-氯嘌呤悬浮于560ml二甲基甲酰胺中，搅拌下加入55.4g(0.4mol)无水碳酸钾，于100℃油浴中加热。搅拌下滴加113.6g(0.44mol)2-(二异丙基-膦酰基甲氧基)-乙基氯。加完后继续搅拌反应8小时，硅胶薄层检测反应基本完全(展开剂：氯仿∶甲醇＝8∶2，Rf＝0.6)。滤去固体，将滤液减压蒸干，残留物用乙腈重结晶两次，得2-氨基-6-氯-9-(2-二异丙基-膦酰基甲氧基-乙基)-嘌呤94.6g，熔点141-145℃。
1.3 2-氨基-6-氯-9-(2-磷酰基甲氧基乙基)-嘌呤的制备
在氮气下，将2-氨基-6-氯-9-(2-二异丙基-膦酰基甲氧基-乙基)-嘌呤94.6g(0.22mol)悬浮于1000ml无水乙氰中，加入323g(2.12mol)三甲基溴硅烷，室温搅拌16小时，硅胶薄层检测原料消失(展开剂：氯仿∶甲醇＝8.5∶1.5，原料Rf＝0.6，产物Rf＝0)。真空蒸去溶剂，得残留物，于高真空下放置5小时。加入500ml水，立即产生白色沉淀，加入600ml丙酮，室温搅拌14小时。过滤，将滤饼以150ml丙酮洗2次，用150ml无水乙醚洗1次，得2-氨基-6-氯-9-(2-磷酰基甲氧基乙基)-嘌呤的类白色固体66.4g，熔点大于200℃。
1.4 2-甲硫基-苯硫醇的制备
将0.9g镁屑悬浮于20ml无水四氢呋喃中，在氮气下，于1小时内滴加6.4克2-溴苯甲硫醚溶于10毫升四氢呋喃的溶液。滴加完毕，再回流反应30分钟。然后，将反应液冷却到-45℃，加入1.2g粉末硫，于-45℃搅拌反应1.5小时，再于室温搅拌反应1.5小时，加入4ml水和24ml 6M盐酸。用乙醚提取3次，40ml/次，合并有机层，用饱和盐水洗，再用硫酸镁干燥。减压蒸干，分馏，得2.6g 2-甲硫基-苯硫醇，沸点70-75℃/1.3mmHg。
1.5 2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤(I1)的制备
在10ml二甲基甲酰胺中，加入1.0克2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤、0.3ml三乙胺和0.6克2-甲硫基苯硫醇，于100℃搅拌2小时，冷却，减压蒸干。残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/甲醇/乙酸(7∶3∶0.05)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得I1 0.26克，MP170-175℃(分解)。核磁共振氢谱：δ(ppm，DMSO)：8.06(s，1H)；7.58(dd，1H)；7.47(dd，1H)；7.03-7.08(m，2H)；4.23(b，2H)；4.17(t，2H)；3.80(t，2H)；3.58(d，2H)；2.50(s，3H)。
实施例2 2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤(I2)的制备
按照实施例1.4的方法，用3-溴苯甲硫醚代替2-溴苯甲硫醚制备3-甲硫基-苯硫醇，沸点72-78℃/1.5mmHg。
按照实施例1.5的方法，用3-甲硫基-苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇与2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤反应，得到I2，MP180℃(分解)。核磁共振氢谱：δ(ppm，DMSO)：8.11(s，1H)；7.60(dd，1H)；7.34-7.38(m，2H)；7.01-7.03(m，1H)；4.25(b，2H)；4.19(t，2H)；3.81(t，2H)；3.61(d，2H)；2.54(s，3H)。
实施例3 2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤(I3)的制备
按照实施例1.4的方法，用4-溴苯甲硫醚代替2-溴苯甲硫醚制备4-甲硫基-苯硫醇，沸点75-78℃/0.3mmHg。
按照实施例1.5的方法，用4-甲硫基-苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇与2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤反应，得到I3，MP185℃(分解)。核磁共振氢谱：δ(ppm，DMSO)：7.98(s，1H)；7.50-7.53(d，2H)；7.02-7.07(d，2H)；4.22(b，2H)；4.16(t，2H)；3.82(t，2H)；3.55(d，2H)；2.52(s，3H)。
实施例4 2-氨基-6-(4-三氟甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I4)的制备
4.1 4-溴-苯三氟甲硫醚的制备
将5克三氟甲硫基苯溶于6毫升二氯甲烷中，室温搅拌下，滴加6克溴。滴加完毕，再搅拌1小时。加入5毫升饱和的亚硫酸氢钠溶液终止反应。分出水层，将有机层用10毫升水洗，再用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干得4.3克4-溴-苯三氟甲硫醚。
4.2 2-氨基-6-(4-三氟甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I4)的制备
按照实施例1.4的方法，用4-溴-苯三氟甲硫醚代替2-溴苯甲硫醚制备4-三氟甲硫基-苯硫醇。
按照实施例1.5的方法，用4-三氟甲硫基-苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇与2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤反应，得到I4，MP182℃(分解)。核磁共振氢谱：δ(ppm，DMSO)：8.10(s，1H)；7.60(d，2H)；7.22(d，2H)；4.31(b，2H)；4.13(t，2H)；3.85(t，2H)；3.52(d，2H)。
实施例5 2-氨基-6-(4-乙硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I5)的制备
按照实施例4.1的方法，用乙硫基苯代替三氟甲硫基苯制备4-溴-苯乙硫醚。
按照实施例1.4的方法，用4-溴-苯乙硫醚代替2-溴苯甲硫醚制备4-乙硫基-苯硫醇。
按照实施例1.5的方法，用4-乙硫基-苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇与2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤反应，得到I5，MP190℃(分解)。核磁共振氢谱：δ(ppm，DMSO)：8.02(s，1H)；7.56(d，2H)；7.14(d，2H)；4.32(b，2H)；4.11(t，2H)；3.84(t，2H)；3.53(d，2H)，2.52(q，2H)；1.41(t，3H)。
实施例6 2-氨基-6-(4-甲胺基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I6)的制备
按照实施例1.5的方法，用4-甲氨基-苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇与2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤反应，得到I6，MP210℃(分解)。核磁共振氢谱：δ(ppm，DMSO)：8.05(s，1H)；7.53(d，2H)；7.11(d，2H)；4.30(b，2H)；4.16(t，2H)；3.82(t，2H)；3.51(d，2H)，2.32(d，3H)，2.15(b，1H)。
实施例7 2-氨基-6-(3-氟-4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I7)的制备
按照实施例4.1的方法，用2-氟苯甲硫醚代替三氟甲硫基苯制备4-溴-2-氟-苯甲硫醚。
按照实施例1.4的方法，用4-溴-2-氟-苯甲硫醚代替2-溴苯甲硫醚制备3-氟-4-甲硫基苯硫醇。
按照实施例1.5的方法，用3-氟-4-甲硫基苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇与2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤反应，得到I7，MP190℃(分解)。核磁共振氢谱：δ(ppm，DMSO)：8.01(s，1H)；7.44(d，1H)；7.38(dd，1H)；7.02(t，1H)；4.29(b，2H)；4.08(t，2H)；3.81(t，2H)；3.50(d，2H)，2.57(s，3H)。
实施例8 2-氨基-6-(3-氟-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I8)的制备
按照实施例4.1的方法，用4-氟苯甲硫醚代替三氟甲硫基苯制备2-溴-4-氟-苯甲硫醚。
按照实施例1.4的方法，用2-溴-4-氟-苯甲硫醚代替2-溴苯甲硫醚制备3-氟-6-甲硫基苯硫醇。
按照实施例1.5的方法，用3-氟-6-甲硫基苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇与2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤反应，得到I8，MP197℃(分解)。核磁共振氢谱：δ(ppm，DMSO)：8.02(s，1H)；7.50(d，1H)；7.34(dd，1H)；6.97(t，3H)；4.32(b，2H)；4.11(t，2H)；3.84(t，2H)；3.53(d，2H)，2.52(s，3H)。
实施例9 2-氨基-6-(3-甲氧基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I9)的制备
按照实施例4.1的方法，用4-甲氧基-苯甲硫醚代替三氟甲硫基苯制备2-溴-4-甲氧基-苯甲硫醚。
按照实施例1.4的方法，用2-溴-4-甲氧基-苯甲硫醚代替2-溴苯甲硫醚制备3-甲氧基-6-甲硫基苯硫醇。
按照实施例1.5的方法，用3-甲氧基-6-甲硫基苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇与2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤反应，得到I9，MP210℃(分解)。核磁共振氢谱：δ(ppm，DMSO)：8.02(s，1H)；7.49(d，1H)；7.26(dd，1H)；6.85(t，3H)；4.32(b，2H)；4.11(t，2H)；3.89(s，3H)；3.84(t，2H)；3.53(d，2H)；2.51(s，3H)。
实施例10 2-氨基-6-(3-甲基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I10)的制备
按照实施例4.1的方法，用4-甲基-苯甲硫醚代替三氟甲硫基苯制备2-溴-4-甲基-苯甲硫醚。
按照实施例1.4的方法，用2-溴-4-甲基-苯甲硫醚代替2-溴苯甲硫醚制备3-甲基-6-甲硫基苯硫醇。
按照实施例1.5的方法，用3-甲基-6-甲硫基苯硫醇代替2-甲硫基-苯硫醇与2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤反应，得到I10，MP210℃(分解)。核磁共振氢谱：δ(ppm，DMSO)：8.02(s，1H)；7.52(d，1H)；7.36(dd，1H)；7.08(t，3H)；4.32(b，2H)；4.11(t，2H)；3.84(t，2H)；3.53(d，2H)，2.51(s，3H)；2.29(s，3H)。
实施例11 2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙基]-嘌呤(I11)的制备
按照实施例1.1的方法，用1-氯-2-丙醇代替2-氯乙醇与三聚甲醛反应得到1-氯-2-氯甲氧基丙烷，后者与三异丙基亚磷酸酯反应，得到2-二异丙基膦酰基甲氧基-丙基氯，沸点78-82℃/20mmHg。
按照实施例1.2的方法，用2-二异丙基膦酰基甲氧基-丙基氯代替2-(二异丙基-膦酰基甲氧基)-乙基氯，与2-氨基-6-氯嘌呤反应，制备2-氨基-6-氯-9-(二异丙基-膦酰基甲氧基)丙基-嘌呤。
按照实施例1.3的方法，用2-氨基-6-氯-9-(二异丙基-膦酰基甲氧基)丙基-嘌呤代替2-氨基-6-氯-9-(2-二异丙基-膦酰基甲氧基-乙基)-嘌呤，与三甲基溴硅烷反应，制备2-氨基-6-氯-9-(2-磷酰基甲氧基丙基)-嘌呤，熔点大于200℃。
按照实施例1.5的方法，用2-氨基-6-氯-9-(2-磷酰基甲氧基丙基)-嘌呤代替2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤与2-甲硫基苯硫醇反应，制备I11，MP210℃(分解)。核磁共振氢谱：δ(ppm，DMSO)：8.12(s，1H)；7.61(dd，1H)；7.44(dd，1H)；7.06(m，2H)；4.27(b，2H)；4.17(d，2H)；3.92(m，1H)；3.58(d，2H)；2.51(s，3H)；1.28(d，3H)。
实施例12 2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙基]-嘌呤(I12)的制备
按照实施例2的方法，用2-氨基-6-氯-9-(2-磷酰基甲氧基丙基)-嘌呤代替2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤与3-甲硫基苯硫醇反应，制备I12，MP206℃(分解)。核磁共振氢谱：δ(ppm，DMSO)：8.13(s，1H)；7.59(dd，1H)；7.40-7.44(m，2H)；7.02(m，1H)；4.28(b，2H)；4.16(d，2H)；3.90(m，1H)；3.59(d，2H)；2.56(s，3H)；1.30(d，3H)。
实施例13 2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙基]-嘌呤(I13)的制备
按照实施例3的方法，用2-氨基-6-氯-9-(2-磷酰基甲氧基丙基)-嘌呤代替2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤与4-甲硫基苯硫醇反应，制备I13，MP206℃(分解)。核磁共振氢谱：δ(ppm，DMSO)：7.98(s，1H)；7.52(d，2H)；7.04(d，2H)；4.30(b，2H)；4.19(d，2H)；3.91(m，1H)；3.56(d，2H)；2.52(s，3H)；1.25(d，3H)。
化合物I14-29可以按照如下合成路线制备：
以2-氨基-6-氯嘌呤为原料与相应的膦酰基甲氧基-烷基氯衍生物反应，制备9位为2-膦酰基甲氧基-烷基取代的2-氨基-6-氯嘌呤衍生物，再与相应的芳香巯基化合物反应，得到目标化合物。
实施例14 2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I14)
14.1 2-[二(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基氯
在50克三氟乙醇中，加入25克三氯化磷，在85℃搅拌反应4小时。分馏，收集135-141℃/80-84mmHg的馏分，得三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯45克。
将20克氯乙基氯甲醚与45克三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯混合，在160℃搅拌反应5小时。减压蒸去溶剂，分馏，收集135-138℃/2mmHg的馏分，得到二(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基乙基氯46克。
14.2 2-氨基-6-氯-9-[二(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基-嘌呤
在300ml二甲基甲酰胺中加入15克2-氨基-6-氯嘌呤和14ml DBU，在80℃搅拌1小时。再加入二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基乙基氯42克，在100℃搅拌4小时，将反应液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇(1∶0.05)洗脱，得到2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤13.5克，熔点102-103℃。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.72(s，1H)；5.18(b，2H)；4.40(m，4H)；4.30(t，2H)；3.95(m，4H)。
14.3 2-氨基-6-(2-甲硫基苯硫基)-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I14)的合成
按照实施例1.5的方法，用2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤代替2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤，与2-甲硫基苯硫醇反应，反应完成后，将反应液减压蒸干。残留物用硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇(1∶0.05)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得I14。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.78(s，1H)；7.56(dd，1H)；7.42(dd，1H)；7.04(m，2H)；5.00(b，2H)；4.36-4.40(m，4H)；4.29(t，2H)；3.92-3.95(m，4H)；2.57(s，3H)。
实施例15 2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I15)
按照实施例14.3的方法，用3-甲硫基苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇，与2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤反应，制备I15。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.74(s，1H)；7.61(dd，1H)；7.35(m，2H)；7.02(m，1H)；4.97(b，2H)；4.36-4.40(m，4H)；4.29(t，2H)；3.92-3.95(m，4H)；2.51(s，3H)。
实施例16 2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I16)
按照实施例14.3的方法，用4-甲硫基苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇，与2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤反应，制备I16。MP123-125℃，核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.73(s，1H)；7.51-7.53(d，2H)；7.26-7.29(d，2H)；5.02(b，2H)；4.36-4.40(m，4H)；4.29(t，2H)；3.92-3.95(m，4H)；2.52(s，3H)。
实施例17 2-氨基-6-(4-三氟甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I17)
按照实施例14.3的方法，用4-三氟甲硫基苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇，与2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤反应，制备I17。MP146-149℃，核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.87(s，1H)；7.59(d，2H)；7.27-7.30(d，2H)；5.06(b，2H)；4.36-4.40(m，4H)；4.29(t，2H)；3.92-3.95(m，4H)。
实施例18 2-氨基-6-(4-乙硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I18)
按照实施例14.3的方法，用4-乙硫基苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇，与2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤反应，制备I18。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.81(s，1H)；7.52(d，2H)；7.17(d，2H)；5.05(b，2H)；4.36-4.40(m，4H)；4.29(t，2H)；3.92-3.95(m，4H)；2.51(q，2H)；1.40(t，3H)。
实施例19 2-氨基-6-(4-甲胺基-苯硫基)-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I19)
按照实施例14.3的方法，用4-甲胺基苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇，与2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤反应，制备I19。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.75(s，1H)；7.54(d，2H)；7.13(d，2H)；5.05(b，2H)；4.36-4.40(m，4H)；4.29(t，2H)；3.92-3.95(m，4H)；2.36(d，3H)，2.10(b，1H)。
实施例20 2-氨基-6-(3-氟-4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I20)
按照实施例14.3的方法，用3-氟-4-甲硫基-苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇，与2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤反应，制备I20。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.79(s，1H)；7.42(d，1H)；7.35(dd，1H)；7.01(t，1H)；5.02(b，2H)；4.36-4.40(m，4H)；4.29(t，2H)；3.92-3.95(m，4H)；2.53(s，3H)。
实施例21 2-氨基-6-(3-氟-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I21)
按照实施例14.3的方法，用3-氟-6-甲硫基-苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇，与2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤反应，制备I21。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.85(s，1H)；7.49(d，1H)；7.31(dd，1H)；6.98(t，3H)；5.03(b，2H)；4.36-4.40(m，4H)；4.29(t，2H)；3.92-3.95(m，4H)；2.52(s，3H)。
实施例22 2-氨基-6-(3-甲氧基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I22)
按照实施例14.3的方法，用3-甲氧基-6-甲硫基-苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇，与2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤反应，制备I22。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.74(s，1H)；7.52(d，1H)；7.30(dd，1H)；6.96(t，3H)；5.07(b，2H)；4.36(m，4H)；4.25(t，2H)；3.92(m，4H)；3.86(s，3H)；2.51(s，3H)。
实施例23 2-氨基-6-(3-甲基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I23)
按照实施例14.3的方法，用3-甲基-6-甲硫基-苯硫醇代替2-甲硫基苯硫醇，与2-氨基-6-氯-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤反应，制备I23。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.81(s，1H)；7.51(d，1H)；7.35(dd，1H)；7.03(t，3H)；5.03(b，2H)；4.36-4.40(m，4H)；4.29(t，2H)；3.92-3.95(m，4H)；2.51(s，3H)；2.29(s，3H)。
实施例24 2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]-丙基]-嘌呤(I24)
按照实施例14.1的方法，用1-氯-2-氯甲氧基丙烷代替氯乙基氯甲醚与三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯反应，制得2-[二(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]丙基氯，沸点80-84℃/25-30mmHg。。
按照实施例14.2的方法，用2-[二(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]丙基氯与2-氨基-6-氯嘌呤反应，制得2-氨基-6-氯-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]丙基-嘌呤，熔点：119-120℃。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.85(s，1H)；5.20(b，2H)；4.35-4.40(m，4H)；4.96-4.06(m，2H)；3.78-3.82(m，1H)；3.53-3.57(d，2H)，1.28-1.30(d，3H)。
按照实施例14.2的方法，用2-氨基-6-氯-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]丙基-嘌呤代替2-氨基-6-氯-9-[二(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基-嘌呤与2-甲硫基苯硫醇反应，制得I24。熔点：93-96℃。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.78(s，1H)；7.50(dd，1H)；7.41(dd，1H)；7.06(m，2H)；5.23(b，2H)；4.36(m，4H)；4.97(m，2H)；3.80(m，1H)；3.54(d，2H)，1.28(d，3H)。
实施例25 2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]-丙基]-嘌呤(I25)
按照实施例15的方法，用2-氨基-6-氯-9-(2-磷酰基甲氧基丙基)-嘌呤代替2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤与3-甲硫基苯硫醇反应，制备I25。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.78(s，1H)；7.60(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.32(m，2H)；7.03(m，1H)；4.95(b，2H)；4.35-4.40(m，4H)；3.81-4.03(m，5H)；2.51(s，3H)；1.26(d，3H)。
实施例26 2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]-丙基]-嘌呤(I26)
按照实施例16的方法，用2-氨基-6-氯-9-(2-磷酰基甲氧基丙基)-嘌呤代替2-氨基-6-氯-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤与4-甲硫基苯硫醇反应，制备I25。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.78(s，1H)；7.52(d，2H)；7.27(d，2H)；4.85(b，2H)；4.35-4.40(m，4H)；3.81-4.03(m，5H)；2.51(s，3H)；1.26(d，3H)。
实施例27 2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(新戊酰氧基-甲基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I27)
在氮气下，向反应器中依次加入30ml干燥的乙腈，3.4g 2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]-嘌呤(I1)，6.9g N’-二环己基-4-吗啉脒及9g新戊酰氯甲酯，于室温搅拌24小时。将反应混合物用30ml乙酸乙酯稀释，冷却至25℃，搅拌30分钟。滤去固体，用20ml乙酸乙酯洗。合并洗滤液，用水洗(10ml/次，2次)。将有机层于35℃减压浓缩至20ml，过滤，用5ml乙酸乙酯洗。于35℃减压蒸去溶剂，得油状物；以硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得I27，熔点131-133℃。核磁共振氢谱：δ(ppm，CDCl3)：7.76(s，1H)；7.52(d，2H)；7.28(d，2H)；5.65(m，4H)；5.02(b，2H)；4.11(t，2H)；3.80(t，2H)；3.52(d，2H)；2.52(s，3H)；1.21(s，18H)。
实施例28 2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤盐酸盐(I28)
取I16150毫克，用乙醚5毫升溶解，冰浴冷却，滴加氯化氢乙醚溶液，至pH偏酸性，搅拌2小时，过滤，得I28142克，熔点159-162℃。元素分析C19H20N5F6O4PS2·HCl＝627.95，计算值％：C 36.34，H 3.37，N 11.15，P4.93，S 10.21，Cl 5.65；分析值％：C 36.20，H 3.45，N 11.23，P 5.02，S10.28，Cl 5.64。
实施例29 生物活性的测定
用Hep G 2.2.15细胞体外试验法测定了目标化合物对HBV DNA的抑制作用和细胞毒性。
29.1 抗乙肝病毒活性的测定
通过定量PCR法测定目标化合物对HBV DNA的抑制作用：Hep G 2.2.15细胞培养于含10％小牛血清的DMEM培养液中，在5％ CO2培养箱中孵育。然后将细胞接种于96孔板中，细胞数3×104，继续培养，当细胞密度达到80％左右，弃去旧培养液，加入含不同浓度药物的新培养液，设置3个平行孔；每隔2天更换培养液。在给药后第10天，取100μl上清，通过定量PCR的方法，测定HBV DNA的含量，计算50％抑制浓度，即为IC50值。
29.2 细胞毒活性的测定
Hep G2细胞培养于含10％小牛血清的DMEM培养液中，在5％ CO2培养箱中孵育。然后将细胞接种于96孔板中，细胞数5×104，继续培养3天，加入含不同浓度药物的新培养液，设置3个平行孔；在给药后第3天，加入MTT至7.5mg/ml，继续培养2小时，弃去上清，加入含10％吐温X-100异丙醇，120μl/孔，再加入0.4μl/孔，用酶联仪测定540nm处的吸收，计算50％抑制浓度，即为CC50值。
29.3实验结果：
| Compound | IC50(μM) | CC50(μM) |
| I14 | 0.030 | ＞1000 |
| I15 | 0.060 | ＞1000 |
| I16 | 0.007 | ＞1000 |
| I17 | 0.140 | ＞1000 |
| I18 | 0.260 | 120 |
| I19 | 0.020 | 90 |
| I20 | 0.009 | ＞1000 |
| I22 | 0.012 | ＞1000 |
| I26 | 0.013 | ＞1000 |
| I27 | 0.040 | ＞1000 |
| I28 | 0.007 | |
| MCC-478 | 0.180 | 516 |
| Lamivudine | 2.400 | ＞1000 |
| AdefovirDipivoxil | 0.400 | 320 |
Claims (10)
1、用通式(I)代表的无环核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性药学上可接受的盐，或它们的水合物或溶剂合物：
其中，R1代表C1-C6的烷基，X代表NH或S；R2代表氢、C1-C3的烷氧基或卤素取代的烷氧基、C1-C3的烷基或卤素取代的烷基、卤素；R3代表H、C1-C3的烷基、C1-C3的羟基取代烷基或由1个以上的卤原子取代的C1-C3烷基；R4和R5代表H、C1-C12的烷基、烷酰氧甲基或有1个以上的卤原子取代的C2-C3的烷基。Z表示C或N。
2、根据权利要求1的无环核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R1代表C1-C6的烷基，X代表NH或S；R2代表氢、C1-C3的烷氧基或卤素取代的烷氧基、C1-C3的烷基或卤素取代的烷基、卤素。
3、根据权利要求1的无环核苷膦酸、其非毒性药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R1代表C1-C3的烷基，X代表NH或S；R2代表氢、C1-C3的烷氧基或卤素取代的烷氧基、C1-C3的烷基或卤素取代的烷基、卤素；R3代表H或甲基，R4和R5代表H。
4、根据权利要求3的无环核苷膦酸物、其非毒性药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，这些化合物可以是但并不限于是：
2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I1)；
2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I2)；
2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I3)；
2-氨基-6-(4-三氟甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I4)；
2-氨基-6-(4-乙硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I5)；
2-氨基-6-(4-甲胺基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I6)；
2-氨基-6-(3-氟-4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I7)；
2-氨基-6-(3-氟-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I8)；
2-氨基-6-(3-甲氧基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I9)；
2-氨基-6-(3-甲基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-乙基]-嘌呤(I10)；
2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙基]-嘌呤(I11)；
2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙基]-嘌呤(I12)；
2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-(膦酸基甲氧基)-丙]-嘌呤(I13)；
5、根据权利要求6的无环核苷膦酸的酯或酰胺的前体药物，这些前体药物在人体内可以水解释放上述的无环核苷膦酸衍生物发挥抗病毒作用。
6、根据权利要求1的无环核苷膦酸的酯的衍生物、其非毒性药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R1代表C1-C3的烷基，X代表NH或S；R2代表氢、C1-C3的烷氧基或卤素取代的烷氧基、C1-C3的烷基或卤素取代的烷基、卤素；R3代表H或甲基；R4和R5代表C1-C12的烷基、烷酰氧甲基或有1个以上的卤原子取代的C1-C3的烷基。
7、根据权利要求5的无环核苷膦酸的酯的衍生物、其非毒性药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，这些化合物可以是，但并不限于是：
2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I14)；
2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I15)；
2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I16)；
2-氨基-6-(4-三氟甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I17)；
2-氨基-6-(4-乙硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I18)；
2-氨基-6-(4-甲胺基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I19)；
2-氨基-6-(3-氟-4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I20)；
2-氨基-6-(3-氟-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I21)；
2-氨基-6-(3-甲氧基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I22)；
2-氨基-6-(3-甲基-6-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I23)；
2-氨基-6-(2-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-丙基]-嘌呤(I24)；
2-氨基-6-(3-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-丙基]-嘌呤(I25)；
2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-丙基]-嘌呤(I26)；
2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(新戊酰氧基-甲基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤(I27)；
2-氨基-6-(4-甲硫基-苯硫基)-9-[2-二(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基-乙基]-嘌呤盐酸盐(I28)。
8、包含权利要求1-6所述的无环核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性药学上可接受的盐，或它们的水合物或溶剂合物作为活性成分的药物组合物。
9、权利要求1-7所述的无环核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性药学上可接受的盐，或它们的水合物或溶剂合物，以及包含它们作为活性成分的药物组合物作为抗病毒药物的用途。
10、权利要求1-7所述的无环核苷膦酸及其酯的衍生物、其非毒性药学上可接受的盐，或它们的水合物或溶剂合物，以及包含它们作为活性成分的药物组合物作为抗病毒药物特别是抗乙肝病毒药物的用途。
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Cited By (13)
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|---|---|---|---|---|
| CN101293899B (zh) * | 2007-04-28 | 2011-12-07 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途 |
| WO2008131635A1 (fr) * | 2007-04-28 | 2008-11-06 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China | Dérivés phosphonates de nucléosides acycliques et leurs utilisation médicale |
| JP2013513552A (ja) * | 2009-12-10 | 2013-04-22 | インスティチュート オブ ファーマコロジー アンド トクシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンス、 ピー．エル．エー．チャイナ | 非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体とその医療用途 |
| WO2011069322A1 (zh) * | 2009-12-10 | 2011-06-16 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途 |
| EP2511281A1 (en) * | 2009-12-10 | 2012-10-17 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China | Acyclic nucleoside phosphonate derivatives and medicine uses thereof |
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| EP2511281A4 (en) * | 2009-12-10 | 2013-05-29 | Inst Pharm & Toxicology Amms | ACYCLIC PHOSPHONATE NUCLEOSIDE DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF |
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