CN1192744A - 核苷酸磷酸酯衍生物 - Google Patents
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Abstract
下述通式(Ⅰ)(R1为氢原子,C1－C6的烷基或者C7－C10的芳香烃基;R2为C1－C6的烷基、C7－C10的芳香烃基,或者苯基;R3与R4为各自独立地表示氢原子、C1－C6的烷基、酰氧甲基、酰硫乙基或者1个以上卤素原子取代的乙基;R5为氢原子、C1－C4的烷基、C1－C4的羟基烷基或者1个以上卤素原子取代的C1－C4的烷基;X为碳原子或者氮原子)表示的具有抗病毒活性的化合物。
Description
技术领域：本发明涉及一种新的核苷酸磷酸酯衍生物。具体地，是涉及
一种作为医药的有效成分的具有抗病毒活性的有用的新的核
苷酸磷酸酯衍生物。
背景技术
人们认识到感染性的病毒疾病是医学上的重要问题，为治疗这种疾病，人们研究开发具有抗病毒活性同时对正常细胞增殖无阻碍活性的药物制剂。例如核苷酸磷酸酯类，作为对病毒有选择毒性的化合物，是现在流行的研究中的化合物群。具体地有对9-(2-磷酰甲氧基)乙基腺嘌呤(PMEA)、9-(2-磷酰甲氧基)乙基-2，6-二氨基嘌呤(PMDAP)等、单纯疱疹1型及2型(HSV-1及HSV-2)，人体免疫不全病毒(HIV)，及人体乙型肝炎病毒(HBV)有效的报导(横田等，Antimicrob.Agents Chmother.，35,394(1991)；Votrubaet al.，Mol.Pharmacol.，32,524(1987))。
但是，这些已知的核苷酸磷酸酯类，由于具有对生物体产生抑制骨髓细胞成长为代表性的毒性及变异原性的可能性，因此其安全性的问题受到质疑(Antiviral Research，16，77(1991))。另外，由于这类药物无经口吸收性(De Clercq et al.，Antimicrob.AgentsChemotler.，33,185(1989))、存在为达到必要的血药浓度、发挥药效，必须采取静脉注射和肌肉注射等的非经口给药方法的问题。而非经口给药的治疗方式对住院病人以外的患者很困难，对于需长期治疗的AIDS或者乙型肝炎病毒疾病不是一种很好的方法。
另一方面，本发明的发明者们，已发现了核苷酸磷酸酯的特定的酯衍生物有着抗病毒作用与高经口吸收性(EP 632048号公报)，但尚未推广实用。
发明说明
本发明的发明者们为解决上述问题经过反复潜心地研究发现了具有特殊新结构的核苷酸磷酸酯类，其与以往报告的化合物相比，有着较高的抗病毒作用，并且，对生物体安全且有很高的经口吸收性，从而完成了本发明。
本发明中，提供了下述通式(I)(上述通式(I)中、R1为氢原子、C1-C6的烷基或者C7-C10的芳香烃基，R2为C1-C6的烷基、C7-C10的芳香烃基、或者苯基，R3与R4为各自独立的氢原子、C1-C6的烷基、酰氧甲基、酰硫乙基或者1个以上卤素原子取代的乙基，R5为氢原子、C1-C4的烷基、C1-C4的羟烷基或者1个以上卤素原子取代的C1-C4的烷基，X为碳原子或者氮原子。)表示的核苷酸磷酸酯衍生物及其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物。
另外，根据本发明的其它方案，可以提供由这些物质制成的医药品，以及，含有这些物质作为有效成分的医药组合物以及抗病毒剂。还可以提供，以制备具有抗病毒作用的医药组合物为目的的上述物质的使用、以及包括将治疗有效量的上述物质给予患者的过程的、感染性病毒疾病的治疗方法。发明的最佳实施方案
上述核苷酸磷酸酯衍生物通式(I)中，作为R1、R2、R3及R4的C1-C6的烷基，可以举出的有甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、n-戊基、n-己基等。
作为R1与R2的C7-C10的芳香烃基，可以列举的有苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等。
特别地，R1优选的是氢原子或C1-C4的烷基、R2优选的是C1C4的烷基、苯甲基、或者苯基。R2最优选的是C1-C4的烷基或者苯基。作为R5的C1-C4的烷基，可以列举的有甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为R3与R4的酰氧甲基，可列举的有乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，丁酰氧甲基、异丁酰氧甲基、戊酰氧甲基、异戊酰氧甲基、特戊酰氧甲基等。
作为R3与R4的酰硫乙基，可列举的有乙酰硫乙基、丙酰硫乙基、丁酰硫乙基、异丁酰硫乙基、戊酰硫乙基、异戊酰硫乙基、特戊酰硫乙基等。
R3与R4的1个以上卤素原子取代的乙基中，作为卤素原子可列举的有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等、作为1个以上卤素原子取代的乙基，可列举的有，1-氟乙基、2-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二氟乙基、2，2-二氯乙基，2，2-二溴乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三溴乙基等。特别优选的是乙基的2位上取代的乙基，卤素原子优选的是氟原子。
R3与R4优选的是C1-C6的烷基或者1个以上卤素原子取代的乙基，特别优选的是2，2，2-三氟乙基。
作为R5的C1-C4的羟烷基中，可列举的有羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟丁基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基等。
R5的1个以上卤素原子取代C1-C4烷基中，作为卤素原子可列举的有氟原子，氯原子，作为C1-C4的烷基可列举的有甲基，乙基、n-丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。1个以上卤素原子取代C1-C4的烷基中，优选的是氟甲基，二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、氯乙基、氟丙基、氯丙基、氟丁基、氯丁基等。
作为R5优选的是氢原子或者C1-C4的烷基。
本发明的化合物与EP632048公报记载的化合物相比，由于将嘌呤环6位氨基变为取代氨基，增强了其抗病毒活性；及对生物体更高的安全性，并具有着高经口吸收性等特征。本发明化合物中，R2为苯基的化合物，与R2为烷基或者芳香烃基的化合物相比具有低毒性的特征，R5为烷基化合物，与R5为氢原子，羟烷基、或者卤素原子取代烷基化合物相比也具有低毒性的特征。
本发明的化合物中作为特别优选的化合物可以举出以下的化合物。2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(苯氨基)嘌呤；2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕6-(N-甲苯氨基)嘌呤；2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕6-(苯氨基)嘌呤；2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕-6-(N-甲苯氨基)嘌呤；以及2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕-6-(二甲胺基)嘌呤
上述通式(I)表示的本发明的核苷酸磷酸酯衍生物，可形成药理学上及制药学上可容许的盐。作为这样盐的具体例可举出的有，酸存在时，可制成锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等金属盐、铵盐、甲铵盐，二甲铵盐、三甲铵盐，二环己基铵盐等铵盐。或者，碱存在时，可制成盐酸盐，溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等无机酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐、醋酸盐，丙酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，乙二酸盐、琥珀酸盐，枸椽酸盐，安息香酸盐，苯乙醇酸盐，桂皮酸盐、乳酸盐等有机酸盐。
另外，上述通式(I)表示的本发明的核苷酸磷酸酯衍生物或者其盐，有以其水合物或者溶剂合物形式存在的情况。作为可形成溶剂合物的溶媒有，例如，甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，乙酸乙酯、及二氯甲烷等。上述通式(I)表示的游离态化合物及其盐，及它们的水合物和溶剂合物，即使未提及的任何一种也都包括在本发明范围内。
本发明化合物具体示例如下表-1所示。表中，Me为甲基，Et为乙基，n-Pr为n-丙基，i-Pr为异丙基，n-Bn为n-丁基，t-Bu为叔-丁基，Ph为苯基。H CH CH N 表1H NH N R2 R3 R4 R5 XH NH N Me CF3CH2- CF3CH2- H CH N Et CF3CH2- CF3CH2- H CH N n-Pr CF3CH2- CF3CH2- H CH N i-Pr CF3CH2- CF3CH2- H CH N n-Bu CF3CH2- CF3CH2- H CH N Me CF3CH2- CF3CH2- H NH C Et CF3CH2- CF3CH2- H NH C n-Pr CF3CH2- CF3CH2- H NH C i-Pr CF3CH2- CF3CH2- H NH C n-Bu CF3CH2- CF3CH2- H NH C Me CF3CH2- CF3CH2- H CH N Et CF3CH2- CF3CH2- H CH N n-Pr CF3CH2- CF3CH2- H CH N i-Pr CF3CH2- CF3CH2- H CH N n-Bu CF3CH2- CF3CH2- H CH N Et CF3CH2- CF3CH2- H CH C n-Pr CF3CH2- CF3CH2- H CH C i-Pr CF3CH2- CF3CH2- H CH C n-Bu CF3CH2- CF3CH2- H CH CH CH CH C20 n-Pr n-Pr CF3CH2- CF3CH2- H C21 Me Me CF3CH2- CF3CH2- H N22 Me Et CF3CH2- CF3CH2- H N23 Me n-Pr CF3CH2- CF3CH2- H N24 Me i-Pr CF3CH2- CF3CH2- H N25 Me n-Bu CF3CH2- CF3CH2- H N26 Et Et CF3CH2- CF3CH2- H N27 Et n-Pr CF3CH2- CF3CH2- H N28 Et i-Pr CF3CH2- CF3CH2- H N29 Et n-Bu CF3CH2- CF3CH2- H N30 n-Pr n-Pr CF3CH2- CF3CH2- H N31 H Me Me CF3CH2- H C32 H Et 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CF3CH2- CF3CH2- -CH2OH N296 Me i-Pr CF3CH2- CF3CH2- -CH2OH N297 Me n-Bu CF3CH2- CF3CH2- -CH2OH N298 Et Et CF3CH2- CF3CH2- -CH2OH N299 Et n-Pr CF3CH2- CF3CH2- -CH2OH N300 Et i-Pr CF3CH2- CF3CH2- -CH2OH N301 Et n-Bu CF3CH2- CF3CH2- -CH2OH N302 n-Pr n-Pr CF3CH2- CF3CH2- -CH2OH N303 H Me Me CF3CH2- -CH2OH C304 H Et Me CF3CH2- -CH2OH C305 H n-Pr Me CF3CH2- -CH2OH C306 H i-Pr Me CF3CH2- -CH2OH C307 H n-Bu Me CF3CH2- -CH2OH C308 H Me Me CF3CH2- -CH2OH N309 H Et Me CF3CH2- -CH2OH N310 H n-Pr Me CF3CH2- -CH2OH N311 H i-Pr Me CF3CH2- -CH2OH N312 H n-Bu Me CF3CH2- -CH2OH N313 Me Me Me CF3CH2- -CH2OH C314 Me Et Me CF3CH2- -CH2OH C315 Me n-Pr Me CF3CH2- -CH2OH C316 Me i-Pr Me CF3CH2- -CH2OH C317 Me n-Bu Me CF3CH2- -CH2OH C318 Et Et Me CF3CH2- -CH2OH C319 Et n-Pr Me CF3CH2- -CH2OH C320 Et i-Pr Me CF3CH2 -CH2OH C321 Et n-Bu Me CF3CH2- -CH2OH C322 n-Pr n-Pr Me CF3CH2- -CH2OH C323 Me Me Me CF3CH2- -CH2OH N324 Me Et Me CF3CH2- -CH2OH N325 Me n-Pr Me CF3CH2- -CH2OH N326 Me i-Pr Me CF3CH2- -CH2OH N327 Me 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N537 H i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F N538 H n-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F N539 Me Me -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F C540 Me Et -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F C541 Me n-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F C542 Me i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F C543 Me n-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F C544 Et Et -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F C545 Et n-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F C546 Et i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F C547 Et n-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F C548 n-Pr n-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F C549 Me Me -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F N550 Me Et -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F N551 Me n-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F N552 Me i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F N553 Me n-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F N554 Et Et -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F N555 Et n-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F N556 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在对本发明的化合物的制备方法进行说明时，在通式(I)的化合物中， R3及R4为C1-C6的烷基或者由1个以上卤素原子取代的乙基的化合物，例如，可按照下述反应路线(1)或者(2)进行合成。
反应路线(1)
(上述式中、R1、R2、R5及X与上述定义相同，R6为C1-C4的烷基或者1个以上卤素原子取代的乙基。W为卤素原子，对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等离去基。)
首先使上述通式(II)的化合物及上述通式(III)的化合物在10-250℃，优选地在130-180℃温度下，反应0.1-20小时，优选地反应3-6小时。由上述反应得到的上述通式(IV)的化合物，必要时可采用常用的分离精制方法，例如蒸馏、吸附、分配色谱法等方法进行分离，精制。上述通式(IV)的化合物如上所述进行分离，精制后应用到下面的工序中也可以，不经过精制直接进行下步反应也可。
然后，将上述通式(IV)的化合物及上述通式(V)表示的化合物在碱，例如碳酸钠，碳酸钾、碳酸铯，氢化钠，氢化钾、三乙胺、二氮杂二环十一碳烯等存在下，在乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜，二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等合适的溶剂中，10-200℃下，优选地在50-150℃下，反应0.1-100小时，优选地反应5-20小时，得到通式(I′)的化合物。
这里，为反应路线(1)的原料的上述通式(II)的化合物，上述通式(III)的化合物，上述通式(IV)的化合物的获得方法无特定限制，可使用作为试剂用的市售品，也可以使用由制备这些原料的已知方法适当合成的。另外，上述通式(V)的化合物，可通过对后述通式(VI)的化合物与通式(VIII)的化合物在乙腈，二甲基亚砜等的适当溶剂中，在50-100℃范围内加热得到。
另外，上述通式(I′)的化合物，也可由下述方法制得。反应路线(2)
(上述通式中，R1、R2、R5、R6、X及W与上述定义相同)
将反应路线(1)中得到的上述通式(IV)的化合物及上述通式(VI)的化合物在碱，例如碳酸钠，碳酸钾、碳酸铯、氢化钠，氢化钾、三乙胺，二氮杂二环十一碳烯等存在下，在乙腈，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等的适当溶媒中，在10-200℃、优选地在50-150℃下，反应0.1-100小时，优选地反应5-20小时得到上述通式(VIII)的化合物。
然后，将上述通式(VII)的化合物与上述通式(VIII)表示的胺或者其盐酸盐，例如在乙腈、四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，甲基吡咯烷酮等适当的溶剂中，依据情况不同适当地在叔胺存在下，于10-200℃，优选地在70-120℃温度下，反应0.1-100小时，优选地反应5-12小时，得到上述通式(I′)的化合物。此通式(I′)的化合物，是通式(I)的R3及R4由C1-C6的烷基或者1个以上卤素原子取代的乙基表示的化合物。
作为反应路线(2)原料的上述通式(VI)的化合物的获得方法无特殊限制，可使用作为试剂用的市售品，也可使用由制备这些原料的已知方法适当地合成的。
使上述通式(I′)的化合物进一步反应，可得到具有除通式(I′)化合物的R6以外的取代基的通式(I)的化合物。
通式(I)的化合物的R3及R4为氢原子的化合物，可由使上述通式(I′)的化合物加水分解得到。
通式(I)的化合物的R3为氢原子、C1-C6的烷基，酰硫乙基或者1个以上卤素原子取代的乙基，R4为C1-C6的烷基或者1个以上卤素原子取代的乙基的化合物，可由上述通式(I′)的化合物与下述通式(IX)R7OH (IX)
(R7为氢原子、C1-C4的烷基、酰硫乙基或者1个以上的卤素原子取代的乙基)表示的化合物在无溶剂存在下，或者在适当溶媒中，例如，二氯甲烷等的氯代烃类溶剂，吡啶，乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜，二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等中，依据情况，在对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸或者磷酸等酸的存在下，通过通式(IX)的化合物在10-100℃，优选地在20-30℃温度下，反应0.1-100小时，优选地反应5-12小时得到。
通式(I)的化合物的R3及R4为各自独立的氢原子、C1-C6的烷基、酰硫乙基或者1个以上的卤素原子取代的乙基的化合物，可由下述方法制得。
(上述通式中，R1，R2、R5及X与上述定义相同、R8及R9为各自独立的C1-C4的烷基，酰硫乙基或者1个以上卤素原子取代的乙基)
首先，使上述通式(I″)的化合物与三甲基甲硅烷基二乙基胺在适当溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷，氯仿等的氯代烃系溶剂中，室温左右反应1小时。其中，三甲基甲硅烷基二乙基胺的用量是，相对于1摩尔上述通式(I")的化合物为2摩尔以上。然后，将反应液浓缩干固后，将残渣溶于适当的溶剂，例如二氯甲烷等的氯代烃系溶剂中，于溶液中相对于1摩尔上述通式(I")的化合物添加2摩尔以上的乙二酰氯，在催化量的二甲基甲酰胺存在下，用冰冷却大约1小时后，于室温左右反应大约1小时。
所得上述通式(X)的化合物，除去溶剂后，通常无须精制，在适当溶剂，例如，二氯甲烷等的氯代烃系溶剂，吡啶，乙腈，四氢呋喃，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等之中，与通式(XI)的化合物和/或者通式(XII)的化合物在10-100℃，优选地在20-30℃温度下，反应0.1-100小时，优选地反应5-12小时。所得通式(XIII)的化合物，是通式(I)的化合物中的R3和R4为各自独立的氢原子、C1-C4的烷基、酰硫乙基或者1个以上的卤素原子取代的乙基所表示的化合物。
另外，上述反应中，作为原料的上述通式(I")的化合物，可以由上述通式(I′)的化合物加水分解制得，而上述通式(I′)的化合物可由上述通式(IV)的R6为C1-C4的烷基的化合物得到，使其与三乙基碘硅烷、三甲基溴硅烷等反应可得，反应收率很高。
通式(I)的化合物的R3与R4为酰氧甲基的化合物，可由上述通式(I")的化合物与下述通式(XIV)的化合物R10Y ( XIV)(R10为酰氧甲基、Y为氯原子、溴原子、碘原子)表示的酰氧甲基卤化物在碱，例如碳酸钠，碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾，三乙胺、吡啶、二氮杂二环十一碳烯，N，N′-二环己基-4-吗啉羧基脒等的存在下，在乙腈、四氢呋喃，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等的适当溶剂中，在0-200℃下，优选地在10-100℃温度下，反应1-300小时，优选地反应10-200小时制得。
像这样制得的上述通式(I)的化合物，根据需要可适当选用通常核苷酸的分离精制方法，例如重结晶，吸附、离子交换、分配色谱法等从反应液中分离精制出来。
本发明的化合物，如后述实验例所示，作为抗病毒剂，还希望像其他的离子性核苷酸磷酸脂类似物那样，具有抗肿瘤活性。作为作用对象的病毒无特定限制，具体地可举出的有人体免疫不全病毒，流感病毒、丙型肝炎病毒等的RNA病毒和单纯疱疹病毒I，单纯疱疹病毒II，细胞肥大病毒，水痘带状疱疹病毒，乙型肝炎病毒等的DNA病毒等，治疗效果好的优选病毒是乙型肝炎病毒。
本发明的化合物或者其药理学上容许的盐，或者他们的水合物或者溶剂合物作为医药品使用时，可单独给药，或者与药学上容许的载体复合后作为医药组合物给药。医药组合的种类，是由化合物的溶解度、化学特性、给药途径、给药计划等决定的。例如，颗粒剂、细粒剂、散剂、片剂、硬糖浆剂，软胶囊剂，糖片剂、糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂，凝胶剂，糊剂，悬浊剂，或者脂质体等的剂型可经口给药，或者作为注射剂静脉注射、肌肉注射、皮下注射等。另外，也可做成注射用粉针剂注射时调制成注射液即可。
药学上容许的载体，有经口，经肠，非经口或者局部给药适用的医药用有机或者无机固体或者液体。作为制备固体的医药组合物时采用的固体载体可列举的有，例如，乳糖，蔗糖，淀粉，滑石粉、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙、琼脂、果胶、硬脂酸、硬脂酸镁、卵磷脂、氯化钠等。 另外，作为制备经口给药的液体形态的医药组合物时采用的液体载体可列举的有，例如、甘油、花生油、聚乙烯基吡咯烷酮、橄榄油、乙醇、苯甲醇、丙二醇、生理盐水、水等。
本发明的医药组合物，除上述载体以外，还可含有辅剂例如湿润剂、乳化剂、甜味剂、芳香剂，着色剂或者防腐剂等。另外，液体的医药组合物也可装入明胶那样的可吸收物质的胶囊中使用。非经口剂给药的医药组合物，即注射剂等的制备时，采用的溶剂或者乳化剂可列举的有，例如水，丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。
本发明的化合物，特别是上述通式(I′)表示的酯衍生物，如后述的实验例中所示由于具有高经口吸收性所以本发明的医药组合物中经口用的医药组合物是优选的组合物。另外，上述各医药组合物的制备可依照常法制备。
经口给药时，给药量换算为对于成人的有效成分的本发明化合物，一般地，每日1-500mg/kg，优选的为5-50mg/kg，而且可依照年龄、病情及症状，及是否有同时服用的药品等酌情增减。上述的每日给药量，可1日1次，或者有适当间隔1日2-数次分别给药或者无间隔给药。另外，作为注射剂使用时，换算为对于成人的有效成分的本发明化合物，一般地，每日0.1-50mg/kg，优选的为0.1-5mg/kg。
实施例
下面将具体举例说明本发明，但是本发明的范围并不仅限于以下实施例。实施例1
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(二甲氨基)嘌呤；(表-1中，No.11化合物)的制备
使2-氯乙基氯甲基醚87g(670mmol)与三(2，2，2-三氟乙基)磷酸酯200g(610mmol)在160℃下反应7小时，定量地得到2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基氯。
将2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基氯206g溶于2000ml甲基乙基甲酮，与碘化钠270g一起回流8小时。反应结束后冷却至室温，浓缩干固。残渣溶于氯仿/己烷中用硅胶柱吸附，使氯仿/己烷溶出(洗脱)后，定量地得到2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基碘。
使2-氨基-6-(二甲氨基)嘌呤7.1g(40mmol)悬浮于二甲基亚砜300ml中，与1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一烷基-7-烯6.6ml(44mmol)在100℃下反应1小时。然后于上述反应液中加入2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基碘11.5ml，在100℃下反应2小时。反应结束后冷却至室温，浓缩干固。将残渣溶于氯仿中，用硅胶柱吸附，用5％-甲醇-氯仿使之溶出，得到显示以下特性的标题化合物2.35g(12％)。m.p.：90-92℃(二异丙醚)1H-NMR(CDCl3，δ)：3.45(s，6H)、3.96-3.85(m，4H)、4.20-4.43(m，6H)、4.64(s，2H)、7.51(s，1H)实施例2
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(二甲氨基)嘌呤(表-1中，No.11化合物)的制备
将2-氨基-6-氯嘌呤15.0g(88mmol)悬浮于二甲基亚砜360ml中，与1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一烷基-7-烯13.9ml(93mmol)在80℃下反应1小时。然后于上述反应液中加入2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基碘23.8ml，在100℃下反应5小时。反应结束后冷却至室温，浓缩干固。将残渣溶于氯仿中，用硅胶柱吸附，用5％-甲醇-氯仿使之溶出，得到2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-氯嘌呤23.3g(56％)。
然后将上述得到的2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-氯嘌呤0.47g(1.0mmol)的二甲基甲酰胺4.5ml溶液中加入三乙胺0.28ml与二甲胺盐酸盐0.16g，在100℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩干固。将残渣溶于氯仿中。用硅胶柱吸附，然后用5％-甲醇-氯仿使之溶出，得到2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(二甲氨基)嘌呤0.33g(69％)。实施例3
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(二乙氨基)嘌呤(表-1中，No.16化合物)的制备。
在实施例2中，除二甲胺盐酸盐用二乙胺替换外，其它各步相同，得到显示下述物性的标题化合物m.p.：105-106℃(二异丙醚)1H-NMR(CDCl3，δ)：1.24(t，J＝6.9Hz，6H)、3.80-4.10(m，6H)、4.20-4.48(m，6H)、4.54(s，2H)、7.51(s，1H)实施例4
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(1，1-二丙氨基)嘌呤(表-1中，No.20化合物)的制备
在实施例2中，除二甲胺盐酸盐用1，1-二丙胺替代外，其它各步相同，得到显示下述物性的标题化合物。m.p.：糖浆剂(syrup)1H-NMR(CDCl3，δ)：0.93(t，J＝7.4Hz，6H)、1.68(tq，J＝7.6Hz，4H)、3.60-4.10(m，8H)、4.17-4.50(m，6H)、4.60(s，2H)7.49(s，1H)实施例5
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(甲基-1-丙氨基)嘌呤(表-1中，No.13化合物)的制备
在实施例2中，除二甲胺盐酸盐用甲基-1-丙胺替代外，其它各步相同，得到显示下述物性的标题化合物。m.p.：88-90℃(二异丙醚)1H-NMR(CDCl3，δ)：0.94(t，J＝7.4Hz，6H)、1.55-1.83(m，2H)、3.37(bs，3H)、3.80-4.10(m，6H)、4.20-4.46(m，6H)、4.56(s，2H)、7.50(s，1H)实施例6
2-氨基-8-氮杂-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(二甲氨基)嘌呤(表-1中，No.21化合物)的制备
在实施例1中，除2-氨基-6-(二甲氨基)嘌呤用2-氨基-8-氮杂-6-(二甲氨基)嘌呤替代外，其它各步相同，得到显示下述物性的标题化合物。m.p.：184-187℃(氯仿)1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.94(t，J＝7.4Hz，6H)、1.55-1.83(m，2H)、3.37(bs，3H)、3.80-4.10(m，6H)、4.20-4.46(m.6H)、4.56(s，2H)、7.50(s，1H)实施例7
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(苄基甲氨基)嘌呤(表-1中，No.129化合物)的制备
在实施例2中，除二甲胺盐酸盐用苄基甲胺替代外，其它各步相同，得到显示下述物性的标题化合物。m.p：103-105℃(二异丙醚)1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.22(bs，3H)、3.85(t，J＝4.9Hz，2H)、4.03-4.16(m，4H)、4.53-4.30(m，4H)、5.22(bs，2H)、5.89(s，2H)、7.12-7.40(m，5H)、7.67(s，1H)实施例8
2-氨基-9-〔2-〔己基-(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(二甲氨基)嘌呤的制备。
于2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(二甲氨基)嘌呤0.96g(2.0mmol)的1-己醇5ml溶液中加入对-甲苯磺酸10mg。在110℃下搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩干固。残渣溶于氯仿中，用硅胶柱吸附，然后用1％甲醇-氯仿使之溶出，得到771mg(80％)标题化合物。1H-NMR(CDCl3，δ)：0.88(t，J＝6.6Hz，3H)、120-1.46(m，6H)、1.55-1.72(m，2H)、3.45(s，6H)、3.80-3.96(m，involving d at 3.83，J＝8.2Hz，4H)、4.00-4.16(m，2H)、4.18-4.46(m，4H)、4.61(s，2H)、7.54(s，1H)实施例9
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(异丙基甲胺基)嘌呤(表-1中，No.14化合物)的制备
在实施例2中，除二甲胺盐酸盐用异丙基甲胺替代外，其它各步相同，得到显示下述物性的标题化合物，该化合物为油状物。1H-NMR(CDCl3，δ)：1.24(d，J＝6.7Hz，6H)、3.21(s，3H)、3.88-4.02(m，4H)、4.17-4.50(m，6H)、4.57(s，2H)、7.51(s，1H)实施例10
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(甲基苯氨基)嘌呤(表-1中，No.621化合物)的制备。
在实施例1中，除2-氨基-6-(二甲氨基)嘌呤用2-氨基-6-(甲基苯氨基)嘌呤替代外，其它各步相同，得到显示下述物性的标题化合物。m.p.：147-152℃(乙酸乙酯，二异丙醚)1H-NMR(CDCl3，δ)：3.78(s，3H)、3.86-3.96(m，involving d at 3.91，J＝7.8Hz，4H)、4.18-4.48(m，6H)、4.61(s，2H)、7.24-7,52(m，6H)实施例11
2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(苯氨基)嘌呤(表-1中，No.613化合物)的制备。
在实施例1中，除2-氨基-6-(二甲氨基)嘌呤用2-氨基-6-(苯氨基)嘌呤替代外，其它各步相同，得到显示下述物性的标题化合物。m.p.：126℃(异丙醇)1H-NMR(CDCl3，δ)：3.93-3.97(m，4H)、4.25-4.44(m，6H)、4.82(s，2H)、7.05-7.77(m，6H)实施例12
2-氨基-9-〔2-〔双( 2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕-6-(苯氨基)嘌呤(表-1中，No.749化合物)的制备。
在实施例1中，除2-氯乙基氯甲基醚用1-氯异丙基氯甲基醚替代，2-氨基-6-(二甲氨基)嘌呤用2-氨基-6-(苯氨基)嘌呤替代外，其它各步相同，得到显示下述物性的标题化合物。m.p.：糖浆剂1H-NMR(CDCl3，δ)1.26(d，J＝5.9Hz，3H)，3.76-3.88(m，1H)，3.90-4.10(m，3H)，4.16-4.24(m，1H)，4.30-4.46(m，4H)，4.79(s，2H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.60(s，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，2H)实验例1 乙型肝炎病毒(HBV)增殖抑制效果
HBV增殖抑制效果可依照众所周知的方法(K.UEDA，et al.，VIROLOGY，169，213-216(1989))测定。
将HB611细胞(产生HBV的改组人肝癌细胞)2×104个，于含有10％牛胎儿血清，链霉素(100μg/ml)、青霉素(100IU/ml)及ジエネテイシン(商标名、ライフテクノロジ一ズ社生产的抗生素)(0.2mg/ml)的ダルベツコ(darubekco)ME培养基中，在37℃下培养。在培养第二日及第五日交换培养基以后，在培养8日、11日以及14日后，用含有最终浓度为10μM或者1μM检体的培养基置换，培养17日后回收细胞的DNA。用サザンブロツト(Sazanbrot)测定细胞内HBV-DNA量，求算细胞内HBV-DNA合成阻碍率。并计算出使HB611细胞50％致死所需要的化合物浓度。作为参考对PMEA与双(三甲基乙酰氧基甲酯)进行同样的试验。结果如下表-2所示。其化合物No.与表-1中的化合物No.相对应。
表- 2化合物 HBV-DNA 对HB611细胞No. 合成阻碍率(％) 50％的细胞毒性浓度
10μM 1μM (μM)11 100 92 ＞100013 100 ＞100015 86.7 ＞100016 100 ＞100021 100 ＞1000621 68 ＞1000PMEA 83 334PMEAエステル1 90 63.7 181PMEA双(三甲基乙酰氧基甲酯)实验例2 经口给药的大鼠血清的HBV增殖抑制效果
一组3只大鼠，经口给予检体每次1g/kg或者一次0.3g/kg的药量给药1小时后取血，调制血清。
将HB611细胞2×104，于含有10％牛胎儿血清、链霉素(100μg/ml)、青霉素(100IU/ml)以及ジエネテイシン〔3〕(0.2mg/ml)的ダルベツコ培养基中，在37℃下进行培养。在培养第2日与第5日交换培养基后，继续培养8日、11日与14日以后，用含上述血清(检体经口给药后的血清)5％的培养基置换，培养17日后回收细胞的DNA。用サザンブロツト测定细胞内的HBV-DNA量，计算细胞内HBV-DNA合成阻碍率。作为参考，对PMEA也进行同样的试验结果如下表-3所示。其化合物No.与表-1中的化合物No.相对应
表-3化合物 经口给药量 HBV-DNA合成阻碍率No. (g/kg) (％)11 0.3 95.613 0.3 100PMEA 1 35.5实验例3 小鼠的微核试验
给予小鼠1,000与2,000mg/kg药量的被检物质，给药24，30，48与72小时后制作骨髓涂片标本。另外，阴性对照组(0.5％黄耆胶水溶液)与阳性对照组〔丝裂霉素C(MMC)腹腔内给药1次2mg/kg〕给药24小时后制作骨髓涂片标本。标本按照常法进行吉母萨氏染色，每只动物观察2,000个多染性红血球，计算其中带有微核的红血球出现的个数和频度(％)。统计处理时可采用Kasternbaum与Bowman的统计学方法，统计带有微核的多染性红血球，对阴性对照组与被检物质给药组之间进行显著的差别检定。
为了比较，同时做6位上无取代氨基衍生物的9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-2，6-二氨基嘌呤(标记为DAP)与PMEA双(三甲基乙酰氧基甲酯)的试验。结果如下表-4所示。其化合物No.与表-1中的化合物No.相对应。
表-4化合物No. 试验结果11 阴性13 阴性DAP 阳性PMEAエステル1 阳性1PMEA双(三甲基乙酰氧基甲酯)生产上利用的可能性
本发明的核苷酸磷酸酯衍生物，具有优良的抗病毒活性，显示出很高的经口吸收性，期望其作为医药品发挥其有用性。
Claims (13)
1.一种下式通式(1)(上述通式(1)中，R1为氢原子、C1-C6的烷基或者C7-C10的芳香烃基，R2为C1-C6的烷基，C7-C10的芳香烃基或者苯基，R3与R4为各自独立的氢原子、C1-C6的烷基、酰氧甲基、酰硫乙基或者1个以上卤素原子取代乙基，R5为氢原子、C1-C4的烷基、C1-C4的羟烷基或者1个以上卤素原子取代的C1-C4的烷基；X为碳原子或氮原子)表示的化合物及其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的化合物及其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物，其特征在于R1为氢原子或者C1-C4的烷基，R2为C1-C4的烷基、苯甲基或者苯基，R3与R4为各自独立的C1-C6的烷基或者1个以上卤素原子取代的乙基，R5为氢原子或者C1-C4的烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物及其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物，其特征在于R1为氢原子或者C1-C4的烷基，R2为C1-C4的烷基或者苯基，R3与R4为各自独立的为1个以上卤素原子取代的乙基，R5为氢原子或者C1-C4的烷基。
4.根据权利要求1-3中任何一项权利要求所述的化合物及其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物，其特征在于R2为苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物及其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物，其特征在于R1为氢原子或者C1-C4的烷基，R2为苯基，R3与R4为各自独立的1个以上卤素原子取代的乙基，R5为氢原子或者C1-C4的烷基。
6.根据权利要求1-3中任何一项权利要求所述的化合物及其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物，其特征在于R5为C1-C4的烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物及其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物，其特征在于R1与R2为各自独立的C1-C4的烷基，R3与R4为各自独立的被1个以上卤素原子取代的乙基，R5为C1-C4的烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物及其盐，以及它们的水合物与它们的溶剂合物，其特征在于可从如下分子式群中选择：2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(苯氨基)嘌呤；2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕乙基〕-6-(N-甲苯氨基)嘌呤；2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕-6-(苯氨基)嘌呤；2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕-6-(N -甲苯氨基)嘌呤；与2-氨基-9-〔2-〔双(2，2，2-三氟乙基)磷酰甲氧基〕丙基〕6-(二甲氨基)嘌呤。
9.一种医药品，该医药品是由根据权利要求1-8中任何一项权利要求所述的化合物，或者其药理学上容许的盐，或者它们的水合物或者溶剂合物制成的。
10.一种医药组成物，其特征在于包含根据权利要求1-8中任何一项权利要求所述的化合物，或者其药理学上容许的盐，或者它们的水合物或者它们的溶剂合物；以及药理学上容许的载体。
11.一种抗病毒剂，其特征在于它含有根据权利要求1-8中任何一项权利要求所述的化合物，或者其药理学上容许的盐，或者它们的水合物或者它们的溶剂合物作为有效成分。
12.根据权利要求1-8中任何一项权利要求所述的化合物，或者其药理学上容许的盐，或者它们的水合物或者它们的溶剂合物在制备含有该化合物或者其药理学上容许盐或它们的水合物或者它们的溶剂合物作为有效成分的抗病毒剂中的应用。
13.一种感染性病毒的治疗方法，其特征在于该方法包括将选自根据权利要求1-8中任何一项权利要求所述的化合物及其药理学容许的盐以及它们的水合物及溶剂合物群中的治疗有效量的物质，给予病毒患者的给药过程。
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