CN1882548A - 2,6－二异丙基苯酚的pH敏感性前药 - Google Patents

Abstract

本发明涉及2，6－二异丙基苯酚(异丙酚)的水溶性衍生物。所述化合物作为2，6－二异丙基苯酚的前药迅速代谢成为异丙酚，从而为水不混溶的2，6－二异丙基苯酚提供了可选方案。也公开了包含这些化合物的药物组合物、利用包含这些化合物的药物组合物诱导和维持麻醉或者镇定的方法以及治疗神经变性疾病的方法和制备它们的方法。

Description

2，6-二异丙基苯酚的pH敏感性前药

技术领域

[001]本发明大体上涉及前药(prodrugs)，具体而言，涉及2，6-二异丙基苯酚(异丙酚，Propofol)的水溶性衍生物。

背景技术

[002]2，6-二异丙基苯酚高度亲脂并且在水中几乎不溶。为了静脉内应用，使用多种增溶剂和/或乳化剂将其配制在水中。这种组合物的例子包括Cremophor^TM，Intralipid^TM，Diprivan^TM，Disoprofol^TM，Disoprivan^TM和Rapinovet^TM。前述的组合物具有许多局限性。其注射引起过敏性的副作用以及疼痛。其制备困难而且昂贵，更重要的是，它们不能被灭菌，因此必须向组合物中添加抗微生物剂。

[003]异丙酚或2，6-二异丙基苯酚是对哺乳动物受试者静脉(i.v.)给药的短效麻醉剂。该化合物的低水溶性对配制提出了重大挑战。目前被批准的异丙酚给药模式为乳剂，其具有许多缺点，包括昂贵的制备和灭菌过程。由于氧和光的存在，异丙酚氧化成有害的副产物，这大大地缩短了此类组合物的贮存期限。此外，水包油乳剂引起许多临床副作用，包括注射的疼痛以及肺栓塞。

[004]因此，对水溶性的、稳定的、无毒的2，6-二异丙基苯酚的药物组合物无疑存在着需要。

发明概述

[005]本发明描述无毒并且水溶性的2，6-二异丙基苯酚或异丙酚的衍生物，2，6-二异丙基苯酚或异丙酚为低分子量的醇，其通过静脉给药并且充当人体和动物的镇静安眠剂。2，6-二异丙基苯酚有着广泛的应用。它是抗氧化剂并抑止脂质过氧化。它也作为抗炎药，用于治疗酸吸入症(acid aspiration)、呼吸窘迫综合症、气道阻塞性疾病、哮喘、细支气管炎、支气管发育不良、癌症、肺慢性阻塞性疾病(“COPD”)、囊性纤维化病、肺气肿、HIV相关肺疾病(HIV-associated lung disease)、特发性肺纤维变性、免疫复合物介导的肺损伤(immune-complex-mediated lung injury)、暴露于氧化剂、缺血-再灌注损伤、矿物性粉尘尘肺病、药物造成的肺病、青贮饲料源性疾病(silo-filler′s disease)，以及多种神经变性疾病，诸如弗里德赖希氏病(Friedrich′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、阿耳茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)、亨延顿氏舞蹈病(Huntington′s disease)、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)；多发性硬化症(MS)、皮克病(Pick disease)、脊髓损伤、急性神经损伤和老化。

[006]本发明涉及2，6-二异丙基苯酚的水溶性衍生物。本发明的化合物为2，6-二异丙基苯酚的pH敏感的前药，其静脉注射以后迅速降解并代谢成为异丙酚。本发明的化合物为晶状固体，其在环境温度下或低于环境温度下是稳定的，并且当溶液的pH值保持在0到6的范围内，其可以以水溶液的形式贮藏。相对本领域现状，这些特性表现出明显的经济和临床上的进步。

[007]一方面，本发明描述符合式A的2，6-二异丙基苯酚衍生物：

式A

其中：

R₁为氢原子，烷基或芳基；

每个X独立地为C_1-10烷基；

Y为杂芳基，饱和杂环，或NR₂R₃，

R₂和R₃独立地为氢，烷基，或者R₂和R₃同与它们相连的氮原子一起结合成饱和杂环或者杂芳环；

或者上述化合物的任何一种的药学上可接受的盐。

[008]具体而言，本发明的化合物在体内转变成2，6-二异丙基苯酚，其可作为安眠药、抗惊厥药、止痒药和止吐药使用。其它用途包括治疗氧化性组织损伤、炎症和癌症。本发明的前药化合物相比2，6-二异丙基苯酚具有许多优点，其相比母体化合物具有增加的水溶性和对氧化作用增加的稳定性，使其特别适合用作静脉(i.v.)给药制剂。因此，当用于哺乳动物对象，本发明的化合物可以被应用于与已被描述的2，6-二异丙基苯酚治疗应用相同的每一种治疗应用。本发明的化合物的其它优点包括低毒性和高治疗-毒性指数(high therapeutic-to-toxicity index)。

[009]另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含式A的一种或多种化合物，或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

[010]另一方面，本发明提供了抑制生物物质氧化作用的方法，其包括将该物质与有效量的药物组合物接触，该药物组合物包括式A的一种或多种化合物，或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

[011]另一方面，本发明提供了治疗对象的病理状态的方法，其中该疾病状态具有炎症性成分(inflammatory component)，包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包括式A的一种或多种化合物，或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

[012]另一方面，本发明提供了治疗对象的神经系统病理状态的方法，其中该神经系统病理状态具有炎症性成分，包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包括式A的一种或多种化合物，或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

[013]另一方面，本发明提供了治疗对象的呼吸系统病理状态的方法，包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包括式A的一种或多种化合物，或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

[014]另一方面，本发明提供对对象诱导麻醉的方法，包括向受对象施用药物组合物，该药物组合物包括式A的一种或多种化合物，或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

[015]另一方面，本发明提供抑制对象恶心和呕吐的方法，包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包括式A的一种或多种化合物，或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

[016]另一方面，本发明提供治疗对象的癫痫或惊厥性疾患的方法，包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包括式A的一种或多种化合物，或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

[017]另一方面，本发明提供治疗对象的搔痒症的方法，包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包括式A的一种或多种化合物，或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

[018]另一方面，本发明提供药物组合物以治疗癌症(carcinomas)，该药物组合物包括本发明的至少一种化合物，其处于药学上可接受的载体(vehicle)中。癌症的例子包括乳癌、前列腺癌、肾癌、卡波氏肉瘤、结肠癌、子宫颈癌、肺癌、皮肤T淋巴细胞瘤、头颈癌、呼吸消化道癌症、皮肤癌、膀胱癌、肉瘤、黏膜白斑病、急性前髓细胞性白血病以及类似疾病。

[019]另一方面，本发明提供药物组合物，其包括本发明的至少一种化合物，其与其它化学治疗剂相结合，处于药学上可接受的载体中，该组合物用以治疗癌症。意图在本发明的实施中使用的化学治疗剂的例子包括白消安(Busulfan)、卡铂(Carboplatin)、顺铂(Cisplatin)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytosinearabinoside)、依托泊苷(Etoposide)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、美法仑(Melphalan)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、紫杉醇(Taxol)、干扰素(Interferon)、法乐通(Fareston)、阿佐昔芬(Arzoxifene)、易维特(Evista)、他莫昔芬(Tamoxifen)以及类似治疗剂。

[020]另一方面，本发明提供了治疗对象的方法，该对象接受化学治疗剂的治疗，该治疗剂具有氧化剂的活性，该治疗包括施用药物组合物的步骤，该药物组合物包括式A的一种或多种化合物，或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

[021]另一方面，本发明提供了在药剂的制造中使用式A的化合物的方法，该药剂用于治疗具有炎症成分的病理状态。

[022]方案1-3显示了非限制性的例子，其说明了发明者优选的用于实施本发明的制备过程的方法。

方案1

方案2

方案3

发明详述

[023]本发明一方面提供了包含结构式A的化合物：

式A

其中：

R₁为氢原子，烷基或芳基；

每个X独立地为C_1-10烷基；

Y为杂芳基，饱和杂环，或NR₂R₃，

R₂和R₃独立地为氢，烷基，或者R₂和R₃同与它们相连的氮原子一起结合成饱和杂环或者杂芳环；或者上述的任何化合物的药学上可接受的盐。

[024]本发明的化合物可含有一个或多个不对称碳原子，从而可以以外消旋化合物或外消旋混合物，单对映体，非对映体混合物或单独的非对映体的形式出现。术语“立体异构体”指的是与另一个化合物具有相同分子量、化学组成和构成，但原子组合方式不同的化合物。即，某些相同的化学部分在空间上具有不同的方向，因此当其被纯化，具有旋转偏振光的平面的能力。然而，有些纯化的立体异构体的旋光度很小，以至于现有的仪器不能检测到。在此描述的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，从而其包括多种立体异构体。所有这样的化合物的同分异构体都明显包括在本发明中。

[025]每个立体碳原子(stereogenic carbon)可为R或S构型。尽管本申请举例说明的特定化合物是特定的构型，也可想到这样的化合物，其在任何给定的手性中心具有相反的立体化学构型或为其混合物。当本发明的衍生物中出现手性中心，应该理解本发明包括所有可能的立体异构体。

[026]术语“光学纯化合物(optically pure compound)”或“光学纯异构体”指的是手性化合物的单立体异构体，无论该化合物的结构如何。

[027]出于本申请的目的，所有的糖的提及都使用传统的三字母命名法。除非特别指出，所有的糖都设定为D型，除了海藻糖，其为L型。进一步地，所有的糖都为吡喃糖形式。

[028]本发明的化合物可为互变异构体的混合物。术语“互变异构体(tautomer)”或“互变异构(tautomerism)”指的是两种或更多种结构异构体中的一种，其以平衡状态存在，并且很容易从一种异构形式转变成另一种。例子包括酮-烯醇互变异构体，诸如丙酮/丙烯-2-醇以及类似物；环-链互变异构体，诸如葡萄糖/2，3，4，5，6-五羟基己醛以及类似物。在此描述的化合物可有一个或多个互变异构体，从而包括多种异构体。这些化合物的所有此类异构形式都明显包括在本发明中。提供下面的互变异构的例子作为参考。

[029]提供下面的命名和编号体系的例子作为参考。

N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6二异丙基苯酯

(N-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-succinamic acid 2，6-diisopropyl-phenyl ester)

[030]术语“基本同质(substantially homogeneous)”指的是分子的集合，其中至少80％，优选为至少90％的分子，更优选为至少95％的分子为单种化合物或者其单种立体异构体。

[031]如此处所用，术语“连接的”表示稳定的共价键，某些优选的连接点可以很容易被本领域技术人员想到。

[032]术语“可选的”或“可选地”指的是随后描述的事件或状况的存在或不存在，并且该描述包括发生所述事件或状况的情况和不发生的情况。在这样的语境中，句子“可选地被取代的烷基”的意思是该烷基可以被取代，也可以不被取代，并且该描述包括被取代的烷基和未被取代的烷基两种情况。

[033]化合物的“有效量”的术语指的是化合物的的量足够提供期望的效果，但无毒性。这个量可以根据不同受试者改变，根据受试者的种类、年龄和身体健康状况，所治疗疾病的严重程度，使用的具体化合物，给药方式以及类似因素而改变。因此，很难概括出确切的“有效量”，然而，本领域普通技术人员可以确定合适的有效量。

[034]术语“药学上可接受的”指的是化合物、添加剂或者组合物，其不是生物学上或其它方面不良的。例如，可将所述添加剂或组合物与本发明的化合物一同向受试者施用，而不引起任何不良的生物学效果，也不与药物组合物中所含的任何其它成分发生不希望的相互作用。

[035]术语“药学上可接受的盐”包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、乳酸盐、烟碱酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、硬脂酸盐、吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、甲酸盐、脲盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、锂盐、肉桂酸盐、甲氨基盐(methylamino salt)、甲磺酸盐、苦味酸盐、酒石酸盐、三乙氨基盐、二甲氨基盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐(tris(hydroxymethyl)aminomethane)以及类似物。其他药学上可接受的盐为本领域技术人员已知。

[036]当用来描述本发明的化合物时，术语“引发(elicite)”、“引发(elicting)”、“调节剂”、“调节(modulate)”、“调节(modulating)”、“调控剂”、“调控(regulate)”、“调控(regulating)”选择性基因表达，指的是这样的化合物，其可以充当特定受体介导的基因表达的活化剂、激动剂、全激动剂(pan-agonist)或拮抗剂，这些特定受体诸如视黄醇类X受体(Retinoid X Receptor)以及类似物。

[037]术语“治疗剂(therapeutic agent)”和“化学治疗剂(chemotherapeuticagent)”指的是一种或多种化合物及其药学上可接受的组合物，在疾病或医学症状的治疗中，其作为预防剂或治疗剂施用于哺乳动物受试者。这些化合物可以通过口服制剂给药、透皮制剂给药或者注射给药。

[038]术语“路易斯酸”指的是可以接受未共用电子对的分子，这对本领域普通技术人员是显而易见的。“路易斯酸”的定义包括但不限于三氟化硼、三氟化硼醚化物(boron trifluoride etherate)、三氟化硼四氢呋喃络合物(boron trifluoridetetrahydrofuran complex)、三氟化硼叔丁基甲基醚络合物、三氟化硼丁醚络合物、三氟化硼二水合物、三氟化硼二乙酸络合物、三氟化硼二甲基硫络合物、三氯化硼、三氯化硼二甲基硫络合物、三溴化硼、三溴化硼二甲基硫络合物、三碘化硼、三甲氧基硼烷(triimethoxyborane)、三乙氧基硼烷、三甲基铝、三乙基铝、三氯化铝、三氯化铝四氢呋喃络合物、三溴化铝、四氯化钛、四溴化钛、碘化钛、四乙氧基钛(titanium tetraethoxide)、四异丙氧基钛(titanium tetraisopropoxide)、三氟甲磺酸钪(III)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸镱(III)、三氟甲磺酸镧(III)、氯化锌(II)、溴化锌(II)、碘化锌(II)、三氟甲磺酸锌(II)、硫酸锌(II)、硫酸镁、高氯酸锂、三氟甲磺酸铜(II)、四氟硼酸铜(II)以及类似物。某些路易斯酸可具有光学纯的配体，其连接于电子受体原子，如这些文献中提出的：Corey，E.J.Angewandte Chemie，International Edition(2002)，41(10)，1650-1667；Aspinall，H.C.Chemical Reviews(Washington，DC，United States)(2002)，102(6)，1807-1850；Groger，H.Chemistry--AEuropean Journal(2001)，7(24)，5246-5251；Davies，H.M.L. Chemtracts(2001)，14(11)，642-645；Wan，Y.Chemtracts(2001)，14(11)，610-615；Kim，Y.H.Accountsof Chemical Research(2001)，34(12)，955-962；Seebach，D.Angewandte Chemie，International Edition(2001)，40(1)，92-138；Blaser，H.U.Applied Catalysis，A：General(2001)，221(1-2)，119-143；Yet，L. Angewandte Chemie，International Edition(2001)，40(5)，875-877；Jorgensen，K.A.Angewandte Chemie，International Edition(2000)，39(20)，3558-3588；Dias，L. C.Current Organic Chemistry(2000)，4(3)，305-342；Spindler，F.Enantiomer(1999)，4(6)，557-568；Fodor，K.Enantiomer(1999)，4(6)，497-511；Shimizu，K.D.；Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III(1999)，3，1389-1399；Kagan，H.B.Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III(1999)，1，9-30；Mikami，K.Lewis Acid Reagents(1999)，93-136，在此引入这些作为参考。本领域普通技术人员可使用这些路易斯酸从无手性原材料制备光学纯的化合物。

[039]术语“酰化剂(acylating agent)”指的是可向另一分子转移烷基羰基、取代的烷基羰基或芳基羰基的分子。“酰化剂”的定义包括但不限于乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、乙酸1-乙氧基乙烯酯、丁酸三氯乙酯、丁酸三氟乙酯、月桂酸三氟乙酯(trifluoroethyl laureate)、S-硫代辛酸乙酯(S-ethyl thioocatanoate)、乙酸二乙酰单肟(biacetyl monooxime acetate)、乙酸酐、乙酰氯、琥珀酸酐、双烯酮、碳酸二烯丙酯、碳酸丁-3-烯基酯氰甲酯(carbonic acid but-3-eyl ester cyanomethyl ester)、氨基酸以及类似物。

[040]术语“亲核体(nucleophile)”或“亲核试剂(nucleophilic reagent)”指的是负电性或中性的分子，其具有未共用的电子对，对本领域普通技术人员来说这是显而易见的。“亲核体”的定义包括但不限于：水、烷基羟基、烷氧基阴离子、芳基羟基、芳氧基阴离子、烷基硫醇、烷基硫阴离子、芳基硫醇、芳基硫阴离子、铵、烷基胺、芳基胺、烷基胺阴离子、芳基胺阴离子、肼、烷基肼、芳基肼、烷基羰基肼、芳基羰基肼、肼阴离子、烷基肼阴离子、芳基肼阴离子、烷基羰基肼阴离子、芳基羰基肼阴离子、氰化物、叠氮化合物、氢化物、烷基阴离子、芳基阴离子以及类似物。

[041]术语“亲电体(electrophile)”或“亲电子试剂(electrophilic reagent)”指的是正电性或中性的分子，其具有开放的价壳层(valence shell)，这对本领域普通技术人员是显而易见的。“亲电体”的定义包括但不限于：水合氢离子，酰基正离子(acylium)，路易斯酸，诸如，三氟化硼以及类似物，卤素，诸如Br₂以及类似物，碳阳离子，诸如叔丁基阳离子以及类似物，重氮甲烷，三甲基甲硅烷基重氮甲烷，卤代烷，诸如碘代甲烷、溴化苄以及类似物，三氟甲磺酸烷基酯，诸如三氟甲磺酸甲酯以及类似物，磺酸烷基酯，诸如甲苯磺酸乙酯、甲磺酸丁酯以及类似物，酰卤，诸如乙酰氯，苯甲酰溴以及类似物，酸酐，诸如乙酸酐、琥珀酸酐、马来酸酐以及类似物，异氰酸酯，诸如异氰酸甲酯、异氰酸苯酯以及类似物，氯甲酸酯，诸如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯以及类似物，磺酰卤，诸如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯以及类似物，甲硅烷基卤化物，诸如三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯以及类似物，磷酰基卤化物，诸如氯磷酸二甲酯以及类似物，α-β-不饱和羰基化合物，诸如丙烯醛、甲基乙烯基甲酮、桂皮醛(cinnamaldehyde)以及类似物。

[042]术语“离去基团(leaving group)”指的是任何原子(或原子团)，其被亲核试剂置换之后，以其阴离子或中性形式稳定存在，这对本领域普通技术人员是显而易见的。“离去基团”的定义包括但不限于：水，甲醇，乙醇，氯化物，溴化物，碘化物，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯，乙酸酯，三氯乙酸酯，苯甲酸酯以及类似物。

[043]术语“氧化剂(oxidant)”指的是能够通过向原材料的碳原子增加氧原子或者从碳原子上移除电子从而增加该碳原子的氧化态的任何试剂，这对本领域普通技术人员是显而易见的。“氧化剂”的定义包括但不限于：四氧化锇，四氧化钌，三氯化钌，高锰酸钾，间氯过苯甲酸，过氧化氢，二甲基二环氧乙烷以及类似物。

[044]术语“金属配体(matal ligand)”指的是具有未共用电子对的分子并且其可与金属原子配位，这对本领域普通技术人员是显而易见的。“金属配体”的定义包括但不限于：水，烷氧基阴离子，硫代烷基阴离子，铵，三烷基胺，三芳基胺，三烷基膦，三芳基膦，氰化物，叠氮化合物以及类似物。

[045]术语“还原剂(reducing reagent)”指的是将会通过在起始材料的碳原子上增加氢原子或者在碳原子上增加电子来降低该碳原子的氧化态的任何试剂，这对本领域普通技术人员是显而易见的。“还原剂”的定义包括但不限于：硼烷-二甲基硫络合物，9-硼二环[3.3.1.]壬烷(9-borabicyclo[3.3.1.]nonane，9-BBN)，硼酸儿茶酚，硼氢化锂，硼氢化钠，硼氢化钠-甲醇络合物，硼氢化钾，羟基硼氢化钠(sodium hydroxyborohydride)，三乙基硼氢化锂，正丁基硼氢化锂，氰基硼氢化钠，硼氢化钙(II)，氢化铝锂，氢化二异丁基铝，氢化正丁基二异丁基铝，氢化二甲氧基乙氧基铝钠(sodium bis-methoxyethoxyaluminum hydride)，三乙氧基硅烷，二乙氧基甲基硅烷，氢化锂，锂，钠，氢镍/硼(hydrogen Ni/B)以及类似物。某些酸性和路易斯酸性试剂增强还原剂的活性。这些酸性试剂的例子包括：乙酸，甲磺酸，盐酸以及类似物。这些路易斯酸性试剂包括：三甲氧基硼烷，三乙氧基硼烷，三氯化铝，氯化锂，三氯化钒，二环戊二烯基二氯化钛(dicyclopentadienyl titaniumdichloride)，氟化铯，氟化钾，氯化锌(II)，溴化锌(II)，碘化锌(II)以及类似物。

[046]术语“偶联剂(coupling reagent)”指的是能够活化羧酸的羰基并促进酯键或酰胺键形成的任何试剂。“偶联剂”的定义包括但不限于：乙酰氯，氯甲酸乙酯，二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)，N-羟基苯并三唑(HOBT)，N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，4-硝基酚，五氟苯酚，四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1，1，3，3-tetramethyluronium tetrafluoroborate，TBTU)，O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸(O-benzotriazole-N，N，N′N′tetramethyluronium hexafluorophosphate，HBTU)，苯并三唑-1-基-氧代-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸(benzotriazole-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate，BOP)，苯并三唑-1-基-氧代-三-吡咯烷基磷鎓六氟磷酸(benzotriazole-1-yl-oxy-tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)，溴-三吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸(bromo-trispyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate)，2-(5-降冰片烯-2,3-二羰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸(2-(5-norbornene-2，3-dicarboximido)-1，1，3，3-tetramethyluronium tetrafluoroborate，TNTU)，O-(N-琥珀酸亚胺)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸(O-(N-succinimidyl)-1，1，3，3-tetramethyluronium tetrafluoroborate，TSTU)，tetramethylfluoroformamidinium hexafluorophosphate以及类似物。

[047]术语“可移除的保护基”或“保护基”指的是任何这样的基团，当其结合于官能团，诸如羟基或羧基的氧原子或氨基的氮原子，可阻止这些官能团发生反应，并且保护基可通过常规的化学或酶学步骤去除以重新得到这些官能团。被使用的具体的可移除保护基并不是关键性的。

[048]“羟基保护基”的定义包括但不限于：

[049]a)  甲基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对硝基苯基，2，4-二硝基苯基，2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基，甲氧基甲基，甲基硫代甲基，(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基，苄氧基甲基，对甲氧基苄氧基甲基，对硝基苄氧基甲基，邻硝基苄氧基甲基，(4-甲氧基苯氧基)甲基，愈创木酚甲基(guaiacolrnethyl)，叔丁氧基甲基，4-戊烯氧基甲基，叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基，thexyldimethylsiloxymethyl，叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，二(2-氯乙氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，menthoxymethyl，1-乙氧基乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基，1-甲基-1-乙氧基乙基，1-甲基-1-苄氧基乙基，1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基，1-甲基-1-苯氧基乙基，2，2，2-三氯乙基，1-dianisyl-2，2，2-三氯乙基，1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基异丙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-(苯甲硫基)乙基，2-(苯基氢硒基)乙基，四氢吡喃基，3-溴四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，1-甲氧基环己基，4-甲氧基四氢吡喃基，4-甲氧基四氢硫代吡喃基，S，S-二氧化4-甲氧基四氢吡喃基，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基，1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基，1，4-二噁烷-2-基，四氢呋喃基，四氢硫代呋喃基以及类似物；

[050]b)苄基，2-硝基苄基，2-三氟甲基苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基，4-氯苄基，4-溴苄基，4-氰苄基，4-苯基苄基，4-酰氨基苄基，4-叠氮基苄基，4-(甲基亚硫酰基)-苄基，2，4-二甲氧基苄基，4-叠氮基-3-氯苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，6-二氯苄基，2，6-二氟苄基，1-芘基甲基，二苯甲基，4，4′-二硝基二苯甲基，5-苯并环庚基，三苯基甲基(Trityl)，α-萘基二苯甲基，(4-甲氧基苯基)-二苯基甲基，二(对甲氧基苯基)苯基甲基，三(对甲氧基苯基)甲基，4-(4′-溴苯酰基氧)-苯基二苯甲基，4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基，4，4′，4″-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl，4，4′-二甲氧基-3″-[N-(咪唑基甲基)]三苯甲基，4，4′-二甲氧基-3″-[N-(咪唑基乙基)氨基甲酰]三苯甲基，1，1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基，4-(17-四苯并[a，c，g，l]芴基甲基)-4，4′-二甲氧基三苯甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)呫吨基，9-(9-苯基-10-氧)蒽基以及类似物；

[051]c)三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三对二苯甲基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二叔丁基甲基甲硅烷基，三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基，(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基，(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基以及类似物；

[052]d)-C(O)R₂₀，其中R₂₀选自烷基，取代烷基，芳基，更具体而言，R₂₀＝氢，甲基，乙基，叔丁基，金刚烷基，巴豆基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，三氟甲基，甲氧基甲基，三苯基甲氧基甲基，苯氧基甲基，4-氯苯氧基甲基，苯基甲基，二苯基甲基，4-甲氧基巴豆基，3-苯基丙基，4-戊烯基，4-氧代戊基，4，4-(乙烯二硫代)戊基，5-[3-二(4-甲氧基苯基)羟基甲基苯氧基]-4-氧代戊基，苯基，4-甲基苯基，4-硝基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-甲氧基苯基，4-苯基苯基，2，4，6-三甲基苯基，α-萘基，苯甲酰基以及类似物；

[053]e)-C(O)OR₂₀，其中R₂₀选自烷基，取代烷基，芳基，具体而言，R₂₀＝甲基，甲氧基甲基，9-芴基甲基，乙基，2，2，2-三氯甲基，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(苯磺酰基)乙基，异丁基，叔丁基，乙烯基，烯丙基，4-硝基苯基，苄基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，4-甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2-(甲基硫代甲氧基)乙基，2-dansenylethyl，2-(4-硝基苯基)乙基，2-(2，4-二硝基苯基)乙基，2-氰-1-苯基乙基，硫代苄基，4-乙氧基-1-萘基以及类似物。

[054]“氨基保护基”的定义包括但不限于：

[055]a)2-甲基硫代乙基，2-甲基磺酰乙基，2-(对甲苯磺酰)乙基，[2-(1，3-二噻烷基)]甲基，4-甲基硫代苯基，2，4-二甲基硫代苯基，2-磷鎓基乙基，1-甲基-1-(三苯基磷鎓基)乙基，1，1-二甲基-2-氰乙基，2-丹磺酰基乙基，2-(4-硝基苯基)乙基，4-苯基乙酰氧基苄基，4-叠氮苄基，4-叠氮甲氧苄基，间氯对酰氧基苄基，对(二羟基硼基)苄基，5-苯并异噁唑基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基，间硝基苯基，3，5-二甲氧基苄基，1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基，邻硝基苯甲基，α-甲基硝基胡椒基，3，4-二甲氧基-6-硝基苄基，N-苯次磺酰基，N-邻硝基苯次磺酰基，N-2，4-二硝基苯次磺酰基，N-五氯苯次磺酰基，N-2-硝基-4-甲氧基苯次磺酰基，N-三苯基甲基次磺酰基，N-1-(2，2，2-三氟-1，1-二苯基)乙基次磺酰基，N-3-硝基-2-吡啶次磺酰基，N-对甲苯磺酰基，N-苯磺酰基，N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-2，4，6-三甲氧基苯磺酰基，N-2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-五甲基苯磺酰基，N-2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基以及类似物；

[056]b)-C(O)OR₂₀，其中R₂₀选自烷基，取代烷基，芳基，更具体而言，R₂₀＝甲基，乙基，9-芴基甲基，9-(2-硫)芴基甲基，9-(2，7-二溴)芴基甲基，17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基，2-氯-3-茚基甲基，benz[flinden-3-ylmethyl，2，7-di-t-butyl-[9-(10，10-dioxo-10，10，10，10-tetrahydrothloxanthyl)]methyl，1，1-二氧苯并[b]噻吩-2-基甲基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-苯乙基，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基，2-氯乙基，1，1-二甲基-2-卤乙基，1，1-二甲基-2，2-二溴乙基，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-(4-联苯基)乙基，1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基，2-(2′-吡啶基)乙基，2-(4′-吡啶基)乙基，2，2-二(4′-硝基苯基)乙基，N-(2-新戊酰氨基)-1，1-二甲基乙基，2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯乙基，叔丁基，1-金刚烷基，2-金刚烷基，乙烯基，烯丙基，1-异丙基烯丙基，肉桂基，4-硝基桂皮酰基，3-(3′-吡啶基)丙-2-烯基，8-喹啉基，N-羟基哌啶基，烷基二硫基，苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，对溴苄基，对氯苄基，2，4-二氯苄基，4-甲基亚磺酰基苄基，9-蒽基甲基，二苯甲基，叔戊基，S-苄基硫代氨基甲酸酯，丁炔基，对氰苄基，环丁基，环己基，环戊基，环丙基甲基，对癸氧苄基，二异丙基甲基，2，2-二甲氧基羰基乙烯基，邻(N，N′-二甲基羧酰胺基)苄基，1，1-二甲基-3-(N，N′-二甲基羧酰胺基)丙基，1，1-二甲基丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃基甲基，2-lodoethyl，异冰片基，异丁基，异烟酰基(isonicotinyl)，p-(p′-甲氧基苯基偶氮)苄基，1-甲基环丁基，1-甲基环己基，1-甲基-1-环丙基甲基，1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基，1-甲基-1-苯基乙基，1-甲基-1-4′-吡啶基乙基，苯基，对(苯基偶氮)苄基，2 ，4，6-三甲基苯基，4-(三甲基铵)苄基，2，4，6-三甲基苄基以及类似物。

[057]“羧基保护基”的定义包括但不限于：

[058]2-N-(吗啉代)乙基，胆碱，甲基，甲氧基乙基，9-芴基甲基，甲氧基甲基，甲基硫代甲基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，苄氧基甲基，新戊酰氧基甲基，苯基乙酰氧基甲基，三异丙基甲硅烷基甲基，氰甲基，丙酮醇，对溴苯酰基，α-甲基苯酰基，对甲氧基苯酰基，二苯乙酮基，羧酰胺基甲基，对偶氮苯羧酰胺基甲基，N-苯二酰亚氨基甲基，(甲氧基乙氧基)乙基，2，2，2-三氯乙基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，4-氯丁基，5-氯戊基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-甲基硫代乙基，1，3-二噻烷-2-甲基，2-(对硝基苯亚磺酰基)乙基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(2′-吡啶基)乙基，2-(对甲氧基苯基)乙基，2-(二苯基磷鎓)乙基，1-甲基-1-苯基乙基，2-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙基，2-氰乙基，庚基，叔丁基，3-甲基-3-戊基，二环丙基甲基，2，4-二甲基-3-戊基，环戊基，环己基，烯丙基，甲烯丙基，2-甲基丁-3-烯-2-基，3-甲基丁-2-(异戊二烯基)，3-丁烯-1-基，4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基，桂皮酰基，α-甲基桂皮酰基，炔丙基，苯基，2，6-二甲基苯基，2，6-二异丙基苯基，2，6-二叔丁基-4-甲基苯基，2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯基，对(甲基硫代)苯基，五氟苯基，苄基，三苯基甲基，二苯基甲基，二(邻硝基苯基)甲基，9-蒽基甲基，2-(9，10-二氧)蒽基甲基，5-二苯并环庚基，1-芘基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基，2，4，6-三甲基苄基，对溴苄基，邻硝基苄基，对硝基苄基，对甲氧基苄基，2，6-二甲氧基苄基，4-(甲基亚磺酰基)苯基，4-磺基苄基，4-叠氮甲氧苄基，4-{α′-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基}苄基，胡椒基，4-吡啶甲基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基，二叔丁基甲基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基以及类似物。

[059]术语“氨基酸”指的是任何自然存在的氨基酸，以及合成的类似物和它们的衍生物。α-氨基酸包含一个碳原子，其上连接氨基、羧基、氢原子以及区别性基团，即“侧链”。本领域已知的自然存在的氨基酸上的侧链包括，例如氢原子(例如甘氨酸中)，烷基(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)，取代的烷基(例如苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)，芳烷基(例如苯丙氨酸中)，取代的芳烷基(例如酪氨酸中)，杂芳烷基(例如色氨酸、组氨酸中)以及类似物。本领域技术人员将会意识到术语“氨基酸”也可以包括β-，γ-，δ-，ω-氨基酸以及类似物。非天然氨基酸也为本领域所知，如以下文献提出的：Natchus，M.gram.Organic Synthesis：Theory and Applications(2001)，5，89-196；Ager，D.J.Current Opinion in DrugDiscovery & Development(2001)，4(6)，800；Reginato，gram.Recent ResearchDevelopments in Organic Chemistry(2000)，4(Pt.1)，351-359；Dougherty，D.A.Current Opinion in Chemical Biology(2000)，4(6)，645-652；Lesley，S.A.Drugs andthe Pharmaceutical Sciences(2000)，101(Peptide and Protein Drug Analysis)，191-205；Pojitkov，A.E.Journal of Molecular Catalysis B：Enzymatic(2000)，10(1-3)，47-55；Ager，D.J.Speciality Chemicals(1999)，19(1)，10-12，以及其中所引参考文献。二十种常见氨基酸、非天然氨基酸诸如α，α-双取代氨基酸以及其它非常见氨基酸的立体异构体(例如D-氨基酸)也是适合用于本发明的化合物的成分。非常见氨基酸的例子包括：4-羟基脯氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸以及其它类似的氨基酸和亚氨基酸(例如4-羟基脯氨酸)。

[060]术语“N-保护氨基酸”指的是氨基官能团氮原子上连有保护基的任何氨基酸。该保护基阻止氨基官能团发生反应，并且可以通过常规的化学或酶学步骤恢复氨基官能团。所使用的具体保护基并不重要。

[061]术语“O-保护氨基酸”指的是在羧基官能团的氧原子上连有保护基的任何氨基酸。该保护基阻止羧基官能团发生反应并且可以通过常规的化学或酶学步骤恢复羧基官能团。所使用的具体保护基并不重要。

[062]术语“前药”指的是在体内转化成母体药物的药剂。前药常常是有用的，因为在某些情况下，其相对母体药物更容易给药。例如它们可以通过口服给药而被生物利用，而母体药物则不行。相对母体药物，药物组合物中的前药也可具有改善的溶解性。前药可以通过多种机制转化成母体药物，包括酶促过程和代谢性水解。参见Harper，″Drug Latentiation″in Jucker，ed.Progress in Drug Research4：221-294(1962)；Morozowich等，″Application of Physical Organic Principles toProdrug Design″in E.B.Roche ed.Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrugs and Analogs，APHA Acad.Pharm.Sci.(1977)；Bioreversible Carriers in Drugin Drug Design，Theory and Application，E.B.Roche，ed.，APHA Acad.Pharm.Sci.(1987)；Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Elsevier(1985)；Wang等，″Prodrugapproaches to the improved delivery of peptide drug″in Curr.Pharrn.Design.5(4)：265-287(1999)；Pauletti等，(1997)Improvement in peptide bioavailability：Peptidomimetics and Prodrug Strategies，Adv.Drug.Delivery Rev.27：235-256；Mizen等，(1998)″The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of.beta.-Lactamantibiotics，″Pharm.Biotech.11，：345-365；Gaignault等(1996)″Designing Prodrugsand Bioprecursors I.Carrier Prodrugs,″Pract.Med.Chem.671-696；Asgharnejad，″Improving Oral Drug Transport″，in Transport Processes in Pharmaceutical Systems，gram.L.Amidon，P.I.Lee and E.M.Topp，Eds.，Marcell Dekker，p.185-218(2000)；Balant等，″Prodrugs for the improvement of drug absorption via di fferent routes ofadministration″，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.，15(2)：143-53(1990)；Balimaneand Sinko，″Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleosideanalogues″，Adv.Drug Delivery Rev.，39(1-3)：183-209(1999)；Browne，″Fosphenytoin(Cerebyx)″，Clin.Neuropharmacol.20(1)：1-12(1997)；Bundgaard，″Bioreversible derivatization of drugs--principle and applicability to improve thetherapeutic effects of drugs″，Arch.Pharm.Chemi 86(1)：1-39(1979)；Bundgaard H.″Improved drug delivery by the prodrug approach″，Controlled Drug Delivery 17：179-96(1987)；Bundgaard H.″Prodrugs as a means to improve the delivery of peptidedrugs″，Adv.Drug Delivery Rev.8(1)：1-38(1992)；Fleisher等″Improved oral drugdelivery：solubility limitations overcome bv the use of prodrugs″，Adv.Drug DeliveryRev.19(2)：115-130(1996)；Fleisher等″Design of prodrugs for improvedgastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting″，Methods Enzymol.112(Drug Enzyme Targeting，Pt.A)：360-81，(1985)；Farquhar D，等，″BiologicallyReversible Phosphate-Protective Groups″，J.Pharm.Sci.，72(3)：324-325(1983)；Freeman S等，″Bioreversible Protection for the Phospho Group：Chemical Stability andBioactivation of Di(4-acetoxy-benzyl)Methylphosphonate with Carboxyesterase,″J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，875-877(1991)；Friis and Bundgaard，″Prodrugs ofphosphates and phosphonates：Novel lipophilic alpha-acyloxyalkyl ester derivatives ofphosphate-or phosphonate containing drugs masking the negative charges of thesegroups″，Eur.J.Pharm.Sci.4：49-59(1996)；Gangwar等，″Prodrug，molecular structureand percutaneous delivery″，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs，[Symp.]MeetingDate l976，409-21.(1977)；Nathwani and Wood，″Penicillins：a current review of theirclinical pharmacology and therapeutic use″，Drugs 45(6)：866-94(1993)；Sinhababu andThakker，″Prodrugs of anticancer agents″，Adv.Drug Delivery Rev.19(2)：241-273(1996)；Stella等，″Prodrugs.Do they have advantages in clinical practice?″，Drugs29(5)：455-73(1985)；Tan等"Development and optimization of anti-HIV nucleosideanalogs and prodrugs：A review of their cellular pharmacology，structure-activityrelationships and pharmacokinetics″，Adv.Drug Delivery Rev.39(1-3)：117-151(1999)；Taylor，″Improved passive oral drug delivery via prodrugs″，Adv.Drug Delivery Rev.，19(2)：131-148(1996)；Valentino and Borchardt，″Prodrug strategies to enhance theintestinal absorption of peptides″，Drug Discovery Today 2(4)：148-155(1997)；Wiebeand Knaus，″Concepts for the design of anti-HIV nucleoside prodrugs for treatingcephalic HIV infection″，Adv.Drug Delivery Rev.：39(1-3)：63-80(1999)；Waller等，″Prodrugs″，Br.J.Clin.Pharmac.28：497-507(1989)。

[063]术语“卤素(halogen)”，“卤化物(halide)”或“卤(halo)”包括氟、氯、溴和碘。

[064]术语“烷基(alkyl)”和“取代烷基(substituted alkyl)”是可互换的，其包括取代的和未取代的C₁-C₁₀直链饱和脂族烃基，取代和未取代的C₂-C₁₀直链不饱和脂族烃基，取代和未取代的C₄-C₁₀支链饱和脂族烃基，取代和未取代的C₄-C₁₀支链不饱和脂族烃基，取代和未取代的C₃-C₈环状饱和脂族烃基，取代和未取代的C₅-C₈环状不饱和脂族烃基，其具有所指明的碳原子数。例如，“烷基”的定义可以包括但不限于：甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(Pr)，丁基(Bu)，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基，十一碳烯基，异丙基(i-Pr)，异丁基(i-Bu)，叔丁基(t-Bu)，仲丁基(s-Bu)，异戊基，新戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，甲基环丙基，乙基环己烯基，丁烯基环戊基，金刚烷基，降冰片基(norbornyl)以及类似物。烷基取代基可以独立地选自卤素，-OH，-SH，-NH₂，-CN，-NO₂，＝O，＝CH₂，三卤甲基，氨甲酰基，芳基C_0-10烷基，杂芳基C_0-10烷基，C_1-10烷氧基，芳基C_0-10烷氧基，C_1-10烷硫基，芳基C_0-10烷硫基，C_1-10烷基氨基，芳基C_0-10烷基氨基，N-芳基-N-C_0-10烷基氨基，C_1-10烷基羰基，芳基C_0-10烷基羰基，C_1-10烷基羧基，芳基C_0-10烷基羧基，C_1-10烷基酰胺基，芳基C_0-10烷基酰胺基，四氢呋喃基，吗啉基，哌嗪基，hydroxypyronyl，-C_0-10烷基COOR₂₁和-C_0-10烷基CONR₂₂R₂₃，其中R₂₁，R₂₂和R₂₃独立地选自卤素，烷基，芳基或者R₂₂和R₂₃同与它们相连的氮原子结合到一起，形成饱和环状或不饱和环状体系，其包括3到8个碳原子，带有至少一个这里定义的取代基。

[065]术语“烷氧基(alkyloxy)”(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，烯丙氧基，环己氧基)表示通过氧桥连接的具有指定数目的碳原子的如上定义的取代的或未取代的烷基基团。术语“烷氧基烷基(alkyloxyalkyl)”代表这样的烷氧基基团，其通过如上定义的烷基或取代的烷基基团连接，其具有指定数目的碳原子。

[066]术语“烷硫基(alkylthio)”(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，环己硫基以及类似物)代表通过硫桥连接的具有指定数目的碳原子的如上定义的取代或未取代的烷基。术语“烷硫基烷基(alkylthioalkyl)”代表这样的烷硫基基团，其通过如上定义的烷基或取代的烷基基团连接，其具有指定数目的碳原子。

[067]术语“烷基氨基(alkylamino)”(例如甲基氨基，二乙氨基，丁基氨基，N-丙基-N-己基氨基，(2-环戊基)丙基氨基，己烯氨基以及类似物)代表通过胺桥(aminebridge)连接的如上定义的一个或两个取代或未取代的烷基基团，其具有指定数目的碳原子。所述取代或未取代的烷基基团可同与它们相连的氮原子一起形成饱和环状或不饱和环状体系，其含有3到10个碳原子，带有至少一个上面定义的取代基。术语“烷基氨基烷基(alkylaminoalkyl)”代表这样的烷氨基，其通过如上定义的取代或未取代的烷基基团连接，其具有指定数目的碳原子。

[068]术语“烷基肼基(alkylhydrazino)”(例如甲基肼基，二乙基肼基，丁基肼基，(2-环戊基)丙基肼基，环己烷肼基以及类似物)代表通过肼桥(hydrazine bridge)的氮原子连接的具有指定数目的碳原子的一个或两个如上定义的取代或未取代的烷基基团。所述取代或未取代的烷基基团可同与它们相连的氮原子一起形成饱和环状或不饱和环状体系，其含有3到10个碳原子，带有至少一个如上定义的取代基。术语“烷基肼基烷基(alkylhydrazinoalkyl)”代表这样的烷基肼基基团，其通过如上定义的取代或未取代的烷基基团连接，其具有指定数目的碳原子。

[069]术语“烷基羰基(alkylcarbonyl)”(例如环辛基羰基，戊基羰基，3-己烯基羰基以及类似物)代表通过羰基连接的具有指定数目的碳原子的如上定义的取代或未取代的烷基基团。术语“烷基羰基烷基(alkylcarbonylalkyl)”代表这样的烷基羰基基团，其通过如上定义的取代或未取代的烷基基团连接，其具有指定数目的碳原子。

[070]术语“烷基羧基(alkylcarboxy)”(例如庚基羧基，环丙基羧基，3-戊烯基羧基以及类似物)代表如上定义的烷基羰基基团，其中羰基又连接到氧原子。术语“烷基羧基烷基(alkylcarboxyalkyl)”代表这样的烷基羧基基团，其通过如上定义的烷基基团连接，其具有指定数目的碳原子。

[071]术语“烷基羰基氨基(alkylcarbonylamino)”(例如己基羰基氨基，环戊基羰基氨基甲基，甲基羰基氨基苯基以及类似物)代表如上定义的烷基羰基基团，其中羰基又通过氨基的氮原子进行连接。该含氮基团本身可被取代的或未取代的烷基或芳基基团所取代。术语“烷基羰基氨基烷基(alkylcarbonylaminoalkyl)”代表这样的烷基羰基氨基基团，其通过如上定义的取代或未取代的烷基基团连接，其具有指定数目的碳原子。

[072]术语“烷基羰基肼基(alkylcarbonylhydrazino)”(例如乙基羰基肼基，叔丁基羰基肼基以及类似物)代表如上定义的烷基羰基基团，其中羰基又通过肼基基团的氮原子进行连接。

[073]术语“芳基”代表未取代的、单取代、双取代或三取代的单环、多环、联芳芳香族基团，其在能够形成稳定共价键的环上任何位置处共价连接，某些优选的连接位置对本领域技术人员而言是显而易见的(例如3-苯基，4-萘基(4-naphtyl)以及类似物)。芳基取代基可以独立地选自卤素，-OH，-SH，-CN，-NO₂，三卤甲基，hydroxypyronyl，C_1-10烷基，芳基C_0-10烷基，C_0-10烷氧基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷氧基C_0-10烷基，C_0-10烷基硫基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷基硫基C_0-10烷基，C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，N-芳基-N-C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，C_1-10烷基羰基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷基羰基C_0-10烷基，C_1-10烷基羧基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷基羧基C_0-10烷基，C_1-10烷基羰基氨基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基，-C_0-10烷基COOR₂₁，以及-C_0-10烷基CONR₂₂R₂₃，其中R₂₁，R₂₂和R₂₃独立地选自卤素，烷基，芳基，或者R₂₂和R₂₃同与它们相连的氮原子结合在一起，形成饱和环状或不饱和环状体系，其含有3到8个碳原子，带有至少一个如上定义的取代基。

[074]“芳基(aryl)”的定义包括但不限于苯基，联苯基，萘基，二氢萘基，四氢萘基，茚基，2，3-二氢化茚基，蒽基(azulenyl)，蒽基，菲基，芴基，芘基以及类似物。

[075]术语“芳基烷基(arylalkyl)”(例如(4-羟苯基)乙基，(2-氨基萘基)己烯基以及类似物)代表如上定义的芳基，其通过如上定义的取代或未取代的烷基基团进行连接，其具有指定数目的碳原子。

[076]术语“芳基羰基(arylcarbonyl)”(例如2-硫苯基羰基，3-甲氧基蒽基羰基以及类似物)代表如上定义的芳基，其通过羰基进行连接。

[077]术语“芳基烷基羰基(arylalkylcarbonyl)”(例如(2，3-二甲氧基苯基)丙基羰基，(2-氯萘基)戊烯基-羰基以及类似物)代表如上定义的芳基烷基，其中烷基基团又通过羰基进行连接。

[078]术语“芳氧基(aryloxy)”(例如苯氧基，萘氧基，3-甲基苯氧基以及类似物)代表通过氧桥连接的具有指定数目的碳原子的如上定义的芳基或取代的芳基。术语“芳氧基烷基(aryloxyalkyl)”代表这样的芳氧基，其通过如上定义的取代或未取代的烷基基团进行连接，其具有指定数目的碳原子。

[079]术语“芳硫基(arylthio)”(例如苯硫基，萘硫基，3-溴苯硫基以及类似物)代表通过硫桥连接的具有指定数目的碳原子的如上定义的芳基或取代的芳基。术语“芳硫基烷基(arylthioalkyl)”代表这样的芳硫基，其通过如上定义的取代或未取代的烷基基团进行连接，其具有指定数目的碳原子。

[080]术语“芳基氨基(arylamino)”(例如苯氨基，联苯氨基，萘氨基，N-苯基-N-萘氨基，邻甲基苯氨基，对甲氧基苯氨基以及类似物)代表通过胺桥连接的具有指定数目的碳原子的如上定义的一个或两个芳基基团。术语“芳基氨基烷基(arylaminoalkyl)”代表这样的芳基氨基，其通过如上定义的取代或未取代的烷基基团进行连接，其具有指定数目的碳原子。术语“芳基烷基氨基(arylalkylamino)”代表这样的烷基，其通过如上定义的芳基氨基进行连接，其具有指定数目的碳原子。术语“N-芳基-N-烷基氨基(N-aryl-N-alkylamino)”(例如N-苯基-N-甲基氨基，N-萘基-N-丁基氨基以及类似物)代表独立地通过胺桥连接的具有指定数目的碳原子的如上定义的一个芳基和一个取代或未取代的烷基基团。

[081]术语“芳基肼基(arylhydrazino)”(例如苯基肼基，萘基肼基，4-甲氧基苯基肼基以及类似物)代表通过肼桥连接的具有指定数目的碳原子的一个或两个如上定义的芳基基团。术语“芳基肼基烷基(arylhydrazinoalkyl)”代表这样的芳基肼基基团，其通过如上定义的取代或未取代的烷基基团进行连接，其具有指定数目的碳原子。术语“芳基烷基肼基(arylalkylhydrazino)”代表这样的芳基，其通过如上定义的烷基肼基基团进行连接，其具有指定数目的碳原子。术语“N-芳基-N-烷基肼基(N-aryl-N-alkylhydrazino)”(例如N-苯基-N-甲基肼基，N-萘基-N-丁基肼基以及类似物)代表独立地通过肼桥的胺原子(amine atom)连接的具有指定数目的碳原子的如上定义的一个芳基和一个取代或未取代的烷基。

[082]术语“芳基羧基(arylcarboxy)”(例如苯基羧基，萘基羧基，3-氟苯基羧基以及类似物)代表如上定义的芳基羰基基团，其中羰基又通过氧桥进行连接。术语“芳基羧基烷基(arylcarboxyalkyl)”代表这样的芳基羧基基团，其通过如上定义的取代或未取代的烷基基团进行连接，其具有指定数目的碳原子。

[083]术语“芳基羰基氨基(arylcarbonylamino)”(例如苯基羰基氨基，萘基羰基氨基，2-甲基苯基羰基氨基以及类似物)代表如上定义的芳基羰基基团，其中羰基又通过氨基基团的氮原子进行连接。含氮基团本身可被取代的或未取代的烷基或芳基基团所取代。术语“芳基羰基氨基烷基(arylcarbonylaminoalkyl)”代表这样的芳基羰基氨基基团，其通过如上定义的取代或未取代的烷基基团连接，其具有指定数目的碳原子。含氮基团本身可被取代或未取代的烷基或芳基所取代。

[084]术语“芳基羰基肼基(arylcarbonylhydrazino)”(例如苯基羰基肼基，萘基羰基肼基以及类似物)代表如上定义的芳基羰基基团，其中羰基又通过肼基的氮原子进行连接。

[085]术语“杂芳基(heteroaryl)”，“杂环(heterocycle)”或“杂环的(heterocyclic)”指的是一价(monovalent)不饱和基团，其具有单个环或多重稠环，在环中的碳原子数从1到8，杂原子数从1到4，杂原子选自氮、硫或氧。本发明中的杂芳基可以可选地用1到3个取代基取代，取代基选自卤素，-OH，-SH，-CN，-NO₂，三卤甲基，hydroxypyronyl，C_1-10烷基，芳基C_0-10烷基，C_0-10烷氧基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷氧基C_0-10烷基，C_0-10烷基硫C_0-10烷基，芳基C_0-10烷基硫C_0-10烷基，C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，N-芳基-N-C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，C_1-10烷基羰基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷基羰基C_0-10烷基，C_1-10烷基羧基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷基羧基C_0-10烷基，C_1-10烷基羰基氨基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基，-C_0-10烷基COOR₂₁以及-C_0-10烷基CONR₂₂R₂₃，其中R₂₁，R₂₂和R₂₃独立地选自卤素，烷基，芳基，或者R₂₂和R₂₃同与它们相连的氮原子一起，形成饱和环状或不饱和环状体系，其含有3到8个碳原子，带有至少一个如上定义的取代基。

[086]“杂芳基”的定义包括但不限于噻吩基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，2，3-二氢苯并噻吩基，呋喃基，吡喃基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，吡咯基，吡咯基-2，5-二酮，3-吡咯烷基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，吲嗪基，吲唑基，邻苯二甲酰亚胺基(或者异吲哚-1，3-二酮)，咪唑基，2H-咪唑啉基，苯并咪唑基，吡啶基，吡嗪基，pyradazinyl，嘧啶基，三嗪基，喹啉基，异喹啉基，4H-喹嗪基，噌啉基(cinnolinyl)，酞嗪基(phthalazinyl)，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-萘啶基，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，苯并二氢吡喃基，苯并二噁基(benzodioxolyl)，胡椒基，嘌呤基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，苯并噁唑基，噁二唑，噻二唑，吡咯烷基-2，5-二酮，咪唑烷基-2，4-二酮，2-硫代-咪唑烷基-4-酮，咪唑烷基-2，4-二硫酮，噻唑烷基-2，4-二酮，4-硫代-噻唑烷基-2-酮，哌嗪基-2，5-二酮，四氢哒嗪基-3，6-二酮，1，2-二氢-[1，2，4，5]四嗪基-3，6-二酮，[1，2，4，5]四嗪-3，6-二酮，二氢嘧啶基-2，4-二酮，嘧啶基-2，4，6-三酮以及类似物。出于本申请的目的，术语“杂芳基(heteroaryl)”、“杂环(heterocycle)”或“杂环的(heterocyclic)”不包含糖环(即，单糖或寡糖)。

[087]术语“饱和杂环的(saturated heterocyclic)”代表未取代的、单取代、双取代或三取代的单环、多环饱和杂环基团，其在能够形成稳定共价键的环上任何位置处形成共价连接，某些优选的连接位置对本领域技术人员而言是显而易见的(例如1-哌啶基、4-哌嗪基以及类似物)。

[088]饱和杂环取代基可独立地选自卤素，-OH，-SH，-CN，-NO₂，三卤甲基，羟基吡喃酮基(hydroxypyronyl)，C_1-10烷基，芳基C_0-10烷基，C_0-10烷氧基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷氧基C_0-10烷基，C_0-10烷基硫基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷基硫基C_0-10烷基，C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，N-芳基-N-C_0-10烷基氨基C_0-10烷基，C_1-10烷基羰基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷基羰基C_0-10烷基，C_1-10烷基羧基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷基羧基C_0-10烷基，C_1-10烷基羰基氨基C_0-10烷基，芳基C_0-10烷基羰基氨基C_0-10烷基，-C_0-10烷基COOR₂₁以及-C_0-10烷基CONR₂₂R₂₃，其中R₂₁，R₂₂和R₂₃独立地选自卤素，烷基，芳基，或者R₂₂和R₂₃同与它们相连的氮原子一起，形成饱和环状或不饱和环状体系，其含有3到8个碳原子，带有至少一个如上定义的取代基。

[089]饱和杂环的定义包括但不限于吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，1，4-二噁烷基，吗啉基，1，4-二噻吩基，硫代吗啉基，哌嗪基，奎宁环基，以及类似物。

[090]术语“α-β-不饱和羰基(alpha-beta-unsaturated carbonyl)”指的是具有直接连接到双键或三键碳的羰基基团的分子，这对本领域普通技术人员来说是显而易见的。α-β-不饱和羰基的定义包括但不限于丙烯醛、甲基乙烯基甲酮以及类似物。

[091]术语“方法”指的是完成给定任务的方式、手段、技术和过程，其包括但不限于化学、药学、生物学、生物化学及医学从业者所知的那些方式、手段、技术和过程或者所述领域从业者可以很容易地从已知的方式、手段、技术和过程发展出来的方式、手段、技术和过程。

[092]如此处所用，术语“调节(modulation)”或“调节(modulating)”指的是酶或受体在体外和/或体内的催化活性的变化。

[093]“体外(in vitro)”指的是人工环境内进行的过程，人工环境的非限制性的例子诸如试管中或培养基中。技术人员将会理解，例如，可在体外环境将分离出的酶和/或受体与调节剂接触。可选地，可在体外环境内将分离出的细胞与调节剂接触。

[094]如此处所用，“在体内(in vivo)”指的是在活生物体内进行的过程，非限制性的活生物体诸如小鼠，大鼠，兔，有蹄类动物，牛，马，猪，犬，猫，灵长类动物或人类。

[095]如此处所用，“生物体(organism)”指的是包含至少一个细胞的任何活的实体。活的生命体可以简单如，例如，单个真核细胞或者复杂如哺乳动物，包括人类。

[096]术语“治疗有效量”，如此处所用，指的是施用的化合物的量，其将在某种程度上缓解被治疗病症的一种或多种症状。例如，涉及癌症的治疗时，治疗有效量指的是该用量可取得这些效果：(1)减小肿瘤的尺寸，(2)抑制(即，在某种程度上减缓，优选为阻止)肿瘤转移，(3)在某种程度上抑制(即，在某种程度上减缓，优选为阻止)肿瘤生长，以及/或者(4)在某种程度上缓解(或者优选地，消除)与癌症有关的一种或多种症状。

[097]“药学上可接受的盐”指的是保持游离碱的生物学有效性和特性的那些盐，其为通过与无机或有机酸的反应得到，有机或无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，苹果酸，马来酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸以及类似物。

[098]“药物组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐与其它化学成分的混合物，其它化学成分诸如生理学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是使对生物体施用化合物更加方便。

[099]如此处所用，“药学上可接受的载体”指的是对生物体不引起显著刺激，并且不会令施用的化合物失去生物活性和特性的载体或稀释剂。

[0100]“赋形剂”指的是添加到药物组合物中以进一步促进化合物的给药的惰性物质。赋形剂的非限制性的例子包括碳酸钙，磷酸钙，各种糖和各种淀粉，纤维素衍生物，明胶，植物油和聚乙二醇。

[0101]疾病的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防动物发生疾病，其中该动物可能易感染该疾病但尚未经受或者表现该疾病的症状(预防治疗)、抑制疾病(减缓或阻止其发展)、缓解疾病的症状或副作用(包括治标治疗)，以及缓解疾病(造成疾病的消退)。

[0102]治疗的“对象(subject)”或“受试者”为动物，诸如哺乳动物，包括人。接受治疗的动物包括，例如，鱼类，鸟类以及哺乳动物，诸如牛，羊，猪，马，狗，猫以及类似的动物。

[0103]“治疗学处理(therapeutic treatment)”指的是对表现出病理征兆的对象进行的处理，其目的为减少或消除这些征兆。

[0104]本发明的优选的化合物也包括上式的化合物的药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是可以为了药学用途而配入化合物的盐，诸如金属盐(钠，钾，镁，钙等等)和铵盐或有机胺盐。

[0105]一方面，本发明涉及药物组合物，其包括本发明的化合物以及这些化合物的药学上可接受的前药和盐的至少一种，其处于药学上可接受的载体中，以便进行肠内，胃肠外，局部或眼部给药。

[0106]另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括本发明的化合物以及这些化合物的药学上可接受的前药和盐的至少一种，其处于药学上可接受的载体中，以便对本文描述的受试者进行预防性的或治疗性的处理。

[0107]另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括本发明的化合物以及这些化合物的药学上可接受的前药和盐的至少一种，其处于药学上可接受的载体中，以便抑制生物物质的氧化。该方法涉及将生物物质与有效量的化合物接触。在本发明的治疗性方法中，对遭受病理状况痛苦的受试者施用药理学有效量的化合物，其中该病理状况对氧化作用的抑制具有反应性。在本发明的预防性方法中，对具有由于暴露于氧化应激而出现疾病的风险的受试者施用药理学有效量的化合物。

[0108]另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括本发明的化合物以及这些化合物的药学上可接受的前药和盐的至少一种，其处于药学上可接受的载体中，以治疗或者预防具有炎症成分的疾病状况。对遭受病理状况的痛苦或具有遭受病理状态的痛苦的风险的受试者施用药理学有效量的化合物，其中该病理状态可通过抑止炎症而改善。一般来说，有效剂量为每天口服大约100毫克到约1克。

[0109]另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括本发明的化合物以及这些化合物的药学上可接受的前药和盐的至少一种，其处于药学上可接受的载体中，以治疗关节炎，包括类风湿性关节炎和骨关节炎。用于这种目的时，优选通过口服或透皮递送化合物。口服的药剂的药理学有效量为每天约50毫克到约2克。

[0110]另外的一个方面，本发明涉及药物组合物，其包括本发明的化合物以及这些化合物的药学上可接受的前药和盐的至少一种，其处于药学上可接受的载体中，以对涉及炎症成分的呼吸系统病症进行预防性或治疗性处理。可使用这些化合物进行治疗的呼吸系统疾病的例子包括酸吸入症、成人/婴儿呼吸窘迫综合征、气道阻塞性疾病、哮喘、细支气管炎、支气管肺发育异常、癌症、慢性阻塞性肺疾患(″COPD″)、囊性纤维化病、肺气肿、HIV相关肺疾病(HIV-associated lungdisease)、特发性肺纤维化、免疫复合物介导的肺损伤、暴露于氧化剂、缺血-再灌注损伤、矿物性粉尘尘肺病、药物造成的肺病、青贮饲料源性疾病(silo-filler′s disease)以及类似疾病。在呼吸系统病征的治疗中，优选通过吸入方式递送化合物。化合物可以以气溶剂、雾剂或粉剂的形式递送。通过吸入递送的有效量为每次吸入约0.1毫克到10毫克，每天数次。也可以口服递送化合物，用量为每天约50毫克到约2克。

[0111]另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括本发明的化合物以及这些化合物的药学上可接受的前药和盐的至少一种，其处于药学上可接受的载体中，以治疗神经系统紊乱。这样的神经系统神经变性病症的例子包括弗里德赖希氏病、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、亨延顿氏舞蹈病、皮克病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、多发性硬化症以及类似病症。

[0112]另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括本发明的化合物以及这些化合物的药学上可接受的前药和盐的至少一种，其处于药学上可接受的载体中，以治疗中枢神经系统受到的创伤。这些创伤的例子包括头颅骨折以及由此导致的水肿、振荡、挫伤、脑出血、剪切损伤(shearing lesion)、硬脑膜下血肿、硬脑膜外血肿、脊髓损伤以及类似损伤。在中枢神经系统的伤情的治疗中，优选通过肠胃外给药，诸如通过静脉注射或直接注入神经系统(即鞘内(IT)或注入脑部)。化合物的i.v.或i.m.的药理学有效量为约25毫克到约500毫克，IT为约5毫克到约100毫克。对慢性神经变性疾病的治疗优选通过口服施用有效量的化合物，优选为每天50毫克到2克。

[0113]另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括本发明的化合物以及这些化合物的药学上可接受的前药和盐的至少一种，其处于药学上可接受的载体中，以预防/治疗心血管疾病，其包括但不限于缺血-再灌注机能障碍、动脉粥样硬化、血管成形术之后的再狭窄。口服、肠内或静脉给药可用于这个目的。

[0114]另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括本发明的化合物以及这些化合物的药学上可接受的前药和盐的至少一种，其处于药学上可接受的载体中，以治疗癌症或者充当癌症治疗中的佐剂。它们与化学治疗剂共同给药，增强细胞毒性，从而抑制肿瘤的生长。此外，它们也抑制常常伴随抗癌剂的使用发生的氧化损伤。治疗癌症的方法涉及在化疗之前、化疗过程中或化疗之后对受试者施用药理学有效量的化合物。所述化合物可用于治疗任何癌症。然而，它们对结肠直肠癌和肺癌的治疗尤其有效。同通过已知任何作用方式作用的化学治疗剂一起应用时，这些化合物也有效果。在这些治疗中，这些化合物优选以静脉内或肌内施用溶液形式的药物组合物被递送。然而，也可使用其它递送方式，诸如肠内给药。化疗过程中该药剂的有效量为每天约50毫克到约2克。

[0115]另一方面，本发明涉及含有本发明新化合物的药物组合物，该新化合物与其它治疗剂联合，并涉及使用该药物组合物治疗疾病和/或症状的方法。疾病和/或症状的例子包括癌症、乳癌、前列腺癌、肾癌、卡波氏肉瘤、结肠癌、子宫颈癌、肺癌、皮肤T淋巴细胞瘤、头颈癌、呼吸消化道癌症、皮肤癌、膀胱癌、肉瘤、黏膜白斑病、急性前髓细胞性白血病以及类似疾病。其它治疗剂包括白消安、卡铂、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、美法仑、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇、干扰素、法乐通、阿佐昔芬、易维特、他莫昔芬以及类似试剂。

[0116]另一方面，本发明涉及使用药物组合物充当与2，6-二异丙基苯酚具有相同指征(indications)的催眠剂，其中该药物组合物包括本发明的化合物以及这些化合物的药学上可接受的前药和盐的至少一种，其处于药学上可接受的载体中。此类指征的例子包括诱导和/或保持全身麻醉，用作镇静剂以及类似效果。施用有效量的化合物以诱导催眠状态。用于全身麻醉时，优选为以静脉施用水溶液的方式施用化合物。然而，也可以通过吸入给药。作为镇静剂使用时(诸如治疗焦虑症状)，每天口服的化合物的量为约10毫克到2克是优选的和有效的。然而，也可通过吸入、静脉内或肌内对其进行给药。

[0117]本发明的新化合物可以以与DIPRIVAN^TM可注射乳剂相似的剂量和相同的方案进行给药。可以从关于2，6-二异丙基苯酚的文献获得2，6-二异丙基苯酚产生全身麻醉时的剂量水平，包括诱导(例如成年人约2.0到约2.5毫克/千克)和维持(例如约4到约12毫克/千克/小时)，以及产生镇静作用时的剂量水平(例如约0.3到约4.5毫克/千克/小时)。按重量进行计算，2，6-二异丙基苯酚的前药实际剂量在某些情况下可以高于2，6-二异丙基苯酚本身，这是因为：(a)前药的分子量更大，(b)前药释放2，6-二异丙基苯酚的速度有限。此外，麻醉师和/或医师可以根据本领域的常规技术改变剂量以在任何具体患者身上取得预期效果。

[0118]另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括本发明的化合物以及这些化合物的药学上可接受的前药和盐的至少一种，其处于药学上可接受的载体中，以充当止吐药。它们可以被用药于可能呕吐或感到恶心的对象。例如，所述化合物被用来对正接受可诱发恶心的治疗的受试者进行共同给药，诱发恶心的治疗诸如各种化学治疗剂和手术过程。因此，本发明提供了通过对受试者施用化合物来抑制恶心和呕吐的方法，其中化合物的施用量为抑制恶心和呕吐的有效量。恶心或呕吐的预防性或治疗性处理中，所述化合物优选在药物组合物中通过口服递送。相应地，固体和液体载体都为合适的载体。然而，也可以使用肠胃外给药途径，诸如吸入或注射，以及局部和透皮给药。作为止吐药使用时，化合物的有效的给药量为约50毫克到约2克。

[0119]另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括本发明的化合物以及这些化合物的药学上可接受的前药和盐的至少一种，其处于药学上可接受的载体中，用作抗惊厥药以防止或缓解疾病发作，诸如癫痫性发作。本发明提供抑制惊厥的方法，包括对受试者施用化合物，其中化合物的用量可以有效地抑制惊厥。癫痫发作的预防性或治疗性的处理中，优选通过口服或肠胃外途径递送所述化合物。作为抗惊厥药使用时，施用的化合物的有效量为每天约50毫克到约2克。

[0120]另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括本发明的化合物以及这些化合物的药学上可接受的前药和盐的至少一种，其处于药学上可接受的载体中，用作止痒剂，以阻止或缓解搔痒。本发明提供抑制搔痒的方法，包括对受试者施用化合物，其中化合物的用量可以有效地抑制搔痒。所述化合物可治疗外部搔痒和内部搔痒。搔痒的起源可为任何疾病或者暴露于搔痒媒介物，诸如常春藤毒素。在搔痒的预防性或治疗性处理中，优选在药物组合物中局部递送化合物。各种乳膏和软膏可作为合适的递送载体。当作为止痒剂使用时，所述化合物被递送的有效量为每天约50毫克到约2克，或者擦到皮肤上，每平方厘米约0.01到约5毫克。约四分之一到约十分之一的麻醉剂量可以达到搔痒症的亚镇静剂量(sub-sedativedose)。

[0121]具有结构A的发明化合物包括但不限于

[0122]在公开和描述本化合物、组合物和方法之前，应该理解本发明并不局限于特定的合成方法、特定的药物载体或者特定的药物制剂或给药程序，因为这些毫无疑问是可以变化的。也应该理解，在此使用的术语仅仅意图描述特定的方面，并不意图进行限制。

[0123]必须注意到，除非文中另外明确指出，当其用在说明书和权利要求中时，单数形式“一(a)”、“一(an)”以及“该(the)”包括复数指代。因此，例如，当提到“一个二环芳香族化合物”时，包括多个二环芳香化合物的混合物，提到“一种药物载体”时，包括两种或更多种这样的载体的混合物，以及类似情况。

[0124]本发明的某些药学上可接受的盐，通过用合适的量的药学上可接受的碱处理本发明的新化合物而制备得到。代表性的药学上可接受的碱为氢氧化铵，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钙，氢氧化镁，氢氧化亚铁，氢氧化锌，氢氧化铜，氢氧化铝，氢氧化铁，异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二甲氨乙醇，2-二乙氨基乙醇，赖氨酸，精氨酸，组氨酸以及类似物。反应在水中进行，单独在水中进行或者与惰性、可与水混溶的有机溶剂结合进行，温度为约0℃到约100℃，优选为室温。对结构式A的化合物与碱的摩尔比进行选择，以获得对任何特定的盐所期望的比率。例如，制备起始材料的铵盐时，可用近似等量的药学上可接受的碱处理式A的化合物，以产出正盐。当制备钙盐时，使用化合物摩尔量大约一半的碱来产出正盐，当制备铝盐时，将使用化合物摩尔量大约三分之一的碱。

[0125]本发明的2，6-二异丙基苯酚以及前药优选作为药物组合物被递送。“药物组合物(pharmaceutical composition)”指的是适合对受试者进行药物应用的组合物。本发明的药物组合物包括药理学有效量的本发明化合物以及药学上可接受的载体。“药理学有效量(Pharmacologically effective amount)”指的是该用量的化合物可有效产生期望的药理学效果，诸如，抑制氧化、诱导麻醉、抑制呕吐、抑制惊厥、抑制搔痒或抑制炎症。“药学上可接受的载体(pharmaceutically acceptablecarrier)”指的是任何标准的药学载体、缓冲液以及赋形剂，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液、葡萄糖水溶液，以及乳剂，诸如油/水或水/油乳剂，以及各种类型的湿润剂和/或佐剂。合适的药物载体和配方在Remington′s Pharmaceutical Sciences，19th Ed.(Mack Publishing Co.，Easton，1995)中有描述。优选的药物载体依赖于活性试剂的期望给药方式。

[0126]本发明的化合物可以配制成以多种途径给药。典型的给药途径包括肠内和肠胃外途径。这些包括但不限于皮下的，肌内的，静脉内的，腹膜内的，髓内的，心包内的，囊内的，口服的，舌下的，经眼的，经鼻的，局部的，经皮的，经粘膜或直肠给药。例如，给药方式可通过吞咽、吸入、注射或局部应用于表面(诸如眼睛、粘膜、皮肤)。

[0127]通常，特定的制剂适合于特定的给药方式。各种被预期的制剂包括，例如水溶液、固体制剂、气雾剂制剂以及经皮制剂。

[0128]水溶液的例子包括，例如，水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、汉克氏液(Hank′ssolution)、林格氏液(Ringer′s solution)、葡萄糖/盐水、葡萄糖溶液以及类似物。需要的时候，组合物可以含有药学上可接受的辅助物质以接近生理条件或者改善稳定性、外观或使给药更加容易，这些辅助物质诸如缓冲剂、渗透性调节剂(tonicityadjusting agents)、湿润剂、去污剂以及类似物。添加剂也可以包括另外的有效成分，诸如杀菌剂，或者稳定剂。例如，溶液可以含有乙酸纳，乳酸钠，氯化钠，氯化钾，氯化钙，脱水山梨醇单月桂酸酯或三乙醇胺油酸酯。可使用常规的、熟知的灭菌技术，或者无菌过滤对这些组合物进行灭菌。可对得到的水溶液进行包装以便原样使用，或者进行冻干，冻干的制剂在给药之前要与无菌水溶液组合。

[0129]水溶液适合注射，特别是静脉注射。化合物用作催眠剂时，静脉注射是特别合适的递送手段。静脉注射的溶液可包括去污剂和乳化剂，诸如脂质。水溶液也可以作为强壮剂(tonics)用于肠内给药，或者作为诸如滴眼剂或滴鼻剂对粘膜或其它膜给药。组合物含有化合物的量可为约每毫升1毫克到每毫升100毫克，更优选为每毫升约10毫克。

[0130]固体组合物适合肠内给药。它们可被配制成的剂型诸如丸剂，片剂，粉剂或胶囊剂。对于固体组合物，可以使用常规的无毒固体载体，其包括例如药用级甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，滑石粉，纤维素，葡萄糖，蔗糖，碳酸镁以及类似物。对于口服给药，药学上可接受的无毒组合物是通过掺混任何常规使用的赋形剂，诸如前面列出的那些载体，以及通常为10％-95％的有效成分而形成的。

[0131]载体可选自各种油，包括石油，动物、植物或合成来源的油，例如花生油，豆油，矿物油，芝麻油以及类似物。合适的药物赋形剂包括淀粉，纤维素，滑石粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽糖，米，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸镁，硬脂酸钠，单硬脂酸甘油酯，氯化钠，脱脂奶粉，甘油，丙二醇，水，乙醇以及类似物。

[0132]单位剂型，诸如片剂，可含有约10毫克到约2克的化合物。

[0133]固体组合物对于使用化合物作为止吐药是特别适合的。

[0134]也可以通过经粘膜或经皮途径进行全身用药。经粘膜或经皮给药时，在制剂中使用适合于待穿越的屏障的穿透剂。这些穿透剂一般为本领域所知，其包括，例如用于经粘膜给药的胆汁盐和夫西地酸衍生物。此外，可使用去污剂以促进渗透。经粘膜给药可以通过例如鼻腔喷雾，或使用栓剂来进行。

[0135]局部给药时，药剂被配制成软膏，乳膏，药膏，粉剂或凝胶剂。一方面，经皮递送剂可为DMSO。

[0136]经皮递送体系可以包括，诸如，膏药。

[0137]局部给药特别适用于化合物作为止痒剂的应用，或者在具有炎症成分的伤口的治疗中使用，诸如烧伤、疹和晒伤。然而，对于作为体内抗氧化剂和抗炎剂的应用，化合物可以通过持续给药被递送。

[0138]作为吸入剂使用时，优选以气雾剂，液体或固体的形式施用化合物。对于气雾剂给药，优选以精细分割的形式，连同表面活性剂和推进剂一起供给化合物。当药剂在推进剂中不混溶时，就可能需要表面活性剂。

[0139]优选表面活性剂在推进剂中可溶。这样的试剂的代表性例子为包含6到22个碳原子的脂肪酸与脂族多元醇或者其环酐形成的酯或偏酯，其中脂肪酸诸如羊油酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、olesteric acid以及油酸，多元醇或者其环酐诸如乙二醇、甘油、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、甘露醇、山梨醇、衍生自山梨醇的己糖醇酐，以及这些酯的聚氧乙烯和聚氧丙烯衍生物。可使用混合的酯，诸如混合的或天然的甘油酯。表面活性剂为组合物重量的0.1％-20％，优选为0.25％-5％。

[0140]组合物中的平衡物一般为推进剂。液化的推进剂在环境条件下一般为气体，其在压力下被压缩。合适的液化推进剂为含有最多5个碳原子的低级烷烃，诸如丁烷和丙烷；并且优选为氟化的或者氟氯化的烷烃。也可使用上述的混合物。制备气雾剂时，在装有合适的阀门的容器中充入合适的推进剂，其含有以溶液或者精细分割的颗粒形式的药剂以及表面活性剂。这些成分因此被保持高压，直到开动阀门将其放出。

[0141]用于化合物给药的喷雾器或烟雾发生装置一般递送的剂量大约为每次吸入约1到50毫克之间的浓缩物。

[0142]通过吸入进行的递送在包括炎症成分的呼吸症状的治疗中对于向呼吸组织的递送是特别有效的。通过呼吸作用递送大剂量，也可以诱导镇定或麻醉。可以通过连续吸入达到麻醉，如同使用2，6-二异丙基苯酚、醚或者其它常规麻醉剂发生的麻醉。在数分钟时间内(例如5到15分钟)吸入约200毫克到约400毫克之间的剂量可以发生诱导。需要的话，此后可使用每小时约200毫克到约400毫克的剂量，维持镇静作用。

[0143]制备本发明的药物组合物时，可以修改本发明的复合物以改变其药代动力学和生物分布。药代动力学的一般性讨论参见Remington′s PhamaceuticalSciences，supra，Chapters37-39。许多改变药代动力学和生物分布的方法为本领域普通技术人员所知。这些方法的例子包括在将复合物保护于小囊泡中，小囊泡由诸如蛋白、脂类(例如脂质体)、糖类或者合成聚合物的物质构成。

[0144]本组合物的单次给药或多重给药可以根据治疗医生选择的剂量水平和方案进行实施。无论如何，药物制剂应该提供足够量的化合物以对患者进行有效治疗。

[0145]本发明化合物的总有效量可以以单次剂量施用于受试者，以推注或输注的形式在相对较短的时间内施用，或者可以使用分次治疗方案，在更长的时间内使用多次剂量。本领域技术人员将会理解，在受试者身上达到有效剂量所需要的本发明化合物的浓缩物依赖于许多因素，包括受试者的年龄和大体健康状态、给药途径、将要进行的治疗次数以及处方医师的诊断。参考这些因素，技术人员将会调整剂量以得出针对具体用途的有效剂量。

实施例

[0146]在此所用，下面的简写具有如下的意义：Me指的是甲基(CH₃-)，Et指的是乙基(CH₃CH₂-)，i-Pr指的是异丙基((CH₃)₂CH₂-)，t-Bu或ter-butyl指的是叔丁基((CH₃)₃CH-)，Ph指的是苯基，Bn指的是苄基(PhCH₂-)，Bz指的是苯甲酰基(PhCO-)，MOM指的是甲氧基甲基，Ac指的是乙酰基，TMS指的是三甲基甲硅烷基，TBS指的是叔丁基二甲基甲硅烷基，Ms指的是甲磺酰基(CH₃SO₂-)，Ts指的是对甲苯磺酰基(p-CH₃PhSO₂-)，Tf指的是三氟甲磺酰基(CF₃SO₂-)，TfO指的是三氟甲磺酸基(CF₃SO₃-)，DMF指的是N,N-二甲基甲酰胺，DCM指的是二氯甲烷(CH₂Cl₂)，THF指的是四氢呋喃，EtOAc指的是乙酸乙酯，Et₂O指的是乙醚，MeCN指的是乙腈(CH₃CN)，NMP指的是1-N-甲基-2-吡咯烷酮，DMA指的是N,N-二甲基乙酰胺，DMSO指的是二甲基亚砜，DCC指的是1，3-二环己基二碳二亚胺，EDCI指的是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，Boc指的是叔丁基羰基，Fmoc指的是9-芴基甲氧羰基，TBAF指的是氟化四丁铵，TBAI指的是碘化四丁铵，TMEDA指的是N，N，N，N-四甲基乙二胺，Dess-Martin periodinane或Dess Martin试剂指的是1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮，DMAP指的是4-N，N-二甲氨基吡啶，(i-Pr)₂NEt或DIEA或Hunig′s base指的是N，N-二乙基异丙胺，DBU指的是1，8-二氮二环[5，4，0]十一-7-烯，(DHQ)₂AQN指的是二氢奎宁蒽醌-1，4-二基二醚，(DHQ)₂PHAL指的是二氢奎宁酞嗪-1，4-二基二醚，(DHQ)₂PYR指的是二氢奎宁2，5-二苯-4，6-嘧啶二基二醚，(DHQD)₂AQN指的是二氢奎尼丁蒽醌-1，4-二基二醚，(DHQD)₂PHAL指的是二氢奎尼丁酞嗪-1，4-二基二醚，(DHQD)₂PYR指的是二氢奎尼丁2，5-二苯-4，6-嘧啶二基二醚，LDA指的是二异丙胺锂，LiTMP指的是2，2，6，6-四甲基哌啶胺锂(lithium 2，2，6，6-tetramethyl piperdinamide)，n-BuLi指的是正丁基锂，t-BuLi指的是叔丁基锂，IBA指的是1-羟基-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮1-氧化物，OsO₄指的是四氧化锇，m-CPBA指的是间氯过苯甲酸，DMD指的是二甲基双环氧乙烷(dimethyl dioxirane)，PDC指的是重铬酸吡啶，NMO指的是N-甲基吗啉-N-氧化物，NaHMDS指的是六甲基二硅氮钠(sodium hexamethyldisilazide)，LiHMDS指的是六甲基二硅氮锂(lithium hexamethyldisilazide)，HMPA指的是六甲基磷酰胺，TMSC[指的是三甲基甲硅烷基氯，TMSCN指的是三甲基甲硅烷基氰，TBSCI指的是叔丁基二甲基甲硅烷基氯，TFA指的是三氟乙酸，TFAA指的是三氟乙酸酐，AcOH指的是乙酸，Ac₂O指的是乙酸酐，AcCl指的是乙酰氯，TsOH指的是对甲苯磺酸，TsCl指的是对甲苯磺酰氯，MBHA指的是4-甲基二苯甲胺，BHA指的是二苯甲胺，ZnCl2指的是二氯化锌(II)，BF₃指的是三氟化硼，Y(OTf)₂指的是三氟甲磺酸钇(Ⅲ)，Cu(BF₄)₂指的是四氟硼酸铜(II)，LAH指的是氢化铝锂(LiAIH₄)，NaHCO₃指的是碳酸氢钠，K₂CO₃指的是碳酸钾，NaOH指的是氢氧化钠，KOH指的是氢氧化钾，LiOH指的是氢氧化锂，HCl指的是盐酸，H₂SO₄指的是硫酸，MgSO₄指的是硫酸镁，Na₂SO₄指的是硫酸钠。1H NMR指的是质子核磁共振，13C NMR指的是碳13核磁共振，NOE指的是核欧沃豪斯效应(nuclearoverhauser effect)，NOESY指的是核欧沃豪斯和交换谱(nuclear overhauser andexchange spectroscopy)，COSY指的是同核相关光谱(homonuclear correlationspectroscopy)，HMQC指的是质子检测异核多量子相关(proton detected heteronuclearmultiplet-quantum coherence)，HMBC指的是异核多化学键相关，s指的是单峰(singlet)，br s指的是宽峰(broad singlet)，d指的是双峰(doublet)，br d指的是宽双峰(broad doublet)，t指的是三峰(triplet)，q指的是四峰(quartet)，dd指的是双双峰(double doublet)，m指的是多重峰，ppm指的是百万分率，IR指的是红外光谱，MS指的是质谱，HRMS指的是高分辨率质谱，EI指的是电子碰撞，FAB指的是快原子轰击(fast atom bombardment)，CI指的是化学电离，HPLC指的是高效液相色谱，TLC指的是薄层色谱，R_f指的是，R_t指的是保留时间，GC指的是气相色谱，min是分钟，h是小时，rt或RT是室温，gram是克，mg是毫克，L是升，mL是毫升，mol是摩尔，mmol是毫摩尔。

[0147]对于下面的所有实施例，可以采用标准的制造和纯化方法，这对本领域技术人员是显而易见的。本发明所包括的合成方法如方案1-3所示。这些方案意图通过使用具体的例子描述可加以应用的化学过程，并不意图表示本发明的范围。

实施例1-半琥珀酸2，6-二异丙基苯酯

[0148]氮气氛中，向含有2，6-二异丙基苯酚(4.0g，22.4mmol)的15mL Et₃N溶液中添加琥珀酸酐(2.8g，28mmol)和催化量的DMAP(10mg)。反应混合物在环境温度下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并将残留物溶解于水(30mL)中并加入lN HCl的冷溶液(150mL)。将沉淀物过滤并干燥。用乙醇-水(2∶1)混合物重结晶之后，得到半琥珀酸2，6-二异丙基苯酯，其为白色晶状固体。产率：5.8克(94％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.2(d，12H)，2.82-2.84(m，2H)，2.85-3.0(m，4H)，7.1-7.21(m，3H)。

实施例2 N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯

[0149]向含有半琥珀酸2，6-二异丙基苯酯(2.0g，7.2mmol)的THF-CH₂Cl₂(1∶1，60mL)溶液中依次加入EDCl(1.72g，9mmol)和HOBt(1.37g，9mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌15分钟并加入1-(2-氨乙基)吡咯烷(0.912g，8mmol)，并且持续搅拌过夜。加入10％的柠檬酸水溶液(50ml)并用CH₂Cl₂(100ml×2)提取混合物。用盐水冲洗有机层并用无水MgSO₄干燥。除去溶剂，用硅胶柱色谱，使用丙酮和1％的Et₃N，纯化产物。除去溶剂之后，得到的产品为油状。产率：2.47克(92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.2(d，12H)，1.8(m，4H)，2.2(d，1H)，2.6(m，8H)，2.95(m，4H)，3.36(m，2H)，7.2(m，3H)。

实施例3 N-(2-哌啶-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯

根据实施例2进行制备。产率：86％

¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm：1.2(d，12H)，1.44(m，2H)，1.6(m，4H)，2.42(t，5H)，2.6(t，2H)，2.90(m，4H)，3.32(m，4H)，7.18(m，3H)。

实施例4 N-(2-二甲基氨基乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯

[0150]根据实施例2进行制备。产率：64％-Rf：0.55(50％MeOH-CH₂Cl₂)

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ ppm：1.2(d，12H)，2.3(s，6H)，2.45(t，2H)，2.6(t，2H)，3.0(m，3H)，3.36(m，3H)，7.2(m，3H)

实施例5 N-(2-二乙基氨基乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯

[0151]根据实施例2进行制备。产率：50％；Rf：0.6(在20％MeOH-CH₂Cl₂中)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1(t，6H)，1.2(d，12H)，2.57(m，6H)，2.62(t，2H)，2.9(m，2H)，3.2(t，2H)，3.3(m，2H)，6.2(br s，1H)，7.2(s，3H)

实施例6 N-(2-二异丙基氨基乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯

[0152]根据实施例2进行制备。产率：99％；Rf：0.5(20％MeOH-CH₂Cl₂+1％Et₃N)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.0(d，12H)，1.2(d，12H)，2.6(m，4H)，2.9(m，2H)，3.1(m，4H)，3.35(m br，2H)7.2(s，3H)

实施例7 N-(2-吗啉-4-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯

[0153]根据实施例2进行制备。产率：68％；Rf：0.8(20％MeOH-CH₂Cl₂+1％Et₃N)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：1.2(d，12H)，2.45(m，6H)，2.6(t，2H)，2.9(m，2H)，3.12(t，2H)，3.35(m，2H)，3.7(m，4H)，6.15(t br，1H)，7.2(m，3H)

实施例8盐酸N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯

[0154]将N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯(700mg)溶于100ml醚的溶液冷却到0℃，用干燥HCl气体鼓泡10分钟。过滤沉淀物，用醚洗涤并在高真空下干燥，产生盐酸N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯，其为白色晶状固体。产率：590mg(77％)。

[0155]¹H-NMR(D₂O)δppm：1.05(d，12H)，1.85(m，2H)，2.05(m，2H)，2.6(m，2H)，2.8(m，2H)，2.95(m，4H)，3.2(m，2H)，3.45(m，2H)，3.55(m，2H)，7.2(m，3H)。

实施例9盐酸N-(2-哌啶-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯

[0156]产率：584mg(86％)。

¹H-NMR(D₂O)δppm：1.05(d，12H)，1.3(m，1H)，1.6(m，3H)，1.8(m，2H)，2.6(m，2H)，2.8(m，4H)，2.95(m，2H)，3.1(m，2H)，3.4(m，2H)，3.5(m，2H)，7.2(m，3H)。

实施例10盐酸N-(2-二甲基氨基乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯

[0157]按照实施例8进行制备，产率：49％。

¹H-NMR(D₂O)δppm：0.98(d，12H)，2.57(t，2H)，2.75(m，8H)，2.9(t，2H)，3.1(t，2H)，3.45(t，2H)，7.15(m，3H)

实施例11盐酸N-(2-二乙基氨基乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯

[0158]根据实施例8进行制备。产率：49％

¹H-NMR(D₂O)δppm：0.98(d，12H)，1.11(t，6H)，2.57(t，2H)，2.75(m，2H)，2.9(t，2H)，3.1(m，6H)，3.45(t，2H)，7.15(m，3H)，7.45(s，1H)。

实施例12盐酸N-(2-二异丙基氨基乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯

[0159]根据实施例8进行制备。产率99％

¹H-NMR(D₂O)δppm：0.98(d，12H)，1.17(d，12H)，2.59(t，2H)，2.75(m，2H)，2.9(t，2H)，3.1(t，2H)，3.38(t，2H)，3.6(m，2H)，7.15(m，3H)，7.45(s，1H)。

实施例13盐酸N-(2-吗啉-4-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯

[0160]根据实施例8进行制备。产率69％

¹H-NMR(D₂O)δppm：0.98(d，12H)，2.59(t，2H)，2.75(m，2H)，2.9(t，2H)，3.04(m br，2H)，3.17(t，2H)，3.38(m br，2H)，3.48(t，2H)，3.61(m br，2H)，3.89(m br，2H)，7.15(m，3H)。

实施例14 N-(2-二丁基氨基乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯

[0161]根据实施例2进行制备。产率：94％；Rf：0.55(在5％MeOH-DCM中)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm：0.95(t，6H)，1.2(d，12H)，1.22-1.42(m，8H)，2.4(t，4H)，2.45-2.6(m，4H)，2.9(m，2H)，3.02(t，2H)，3.3(m，2H)，7.1(m，3H)

实施例15盐酸N-(2-二丁基氨基乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯

[0162]根据实施例8进行制备。产率：92％。

¹H NMR(300MHz，D₂O)δppm：0.77(t，6H)，0.99(d，12H)，1.18(m，4H)，1.48(m，4H)2.58(m，2H)，2.75(m，2H)，2.9(m，2H)，3.0(m，4H)，3.12(m，2H)，3.42(m，2H)，7.1(m，3H)

实施例16盐酸N-(2-哌啶-1-基-乙基)琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯的体外水解

[0163]将5mg盐酸N-(2-哌啶-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯溶解在12mL pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，制备得溶液。将该溶液在37℃温育，在5、15、30和45分钟时取出等份部分，用反相HPLC分析。紫外吸收随时间变化的曲线清楚地表明在pH＝7.4时前药的水解。

实施例17盐酸N-(2-哌啶-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯的pH稳定性

[0164]将100mg盐酸N-(2-哌啶-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯溶解于10mL pH＝4.1乙酸钠缓冲液中，制得溶液。该缓冲液的制备是通过向20％乙酸水溶液中加入NaOH，直到达到期望的pH值。在环境温度下温育该溶液，48小时后用LC-MS分析。并未观察到分解的迹象。

实施例18麻醉的体外诱导

[0165]施用于动物之前，用无菌水将前药配成pH为7.4的等渗水溶液。从CharlesRiver Laboratories(Wilmington，MA)获得雌性鼠。注射的体积设置成10mL/kg/动物，动物以100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg和200mg/kg的量进行IP给药。对可辨识水平的镇静作用的监测在注射之后马上开始并在注射后持续两个小时。根据动物的行为和反射活动对镇静作用的水平进行评级，其中动物接受各种化合物的逐渐增多的剂量的注射。当动物的行为无可被观察的变化时，该动物被评为警觉和正常；当观察到运动失调但仍具有一些行走能力时，则为活动能力下降的警觉；当出现正位反射作用的丧失时，则为醒着和不活动。当动物达到嗜眠但对疼痛性刺激(捏掐趾部和尾部)仍有反应时，将其评为具有正常反射的镇静，而对疼痛性刺激失去反应的动物被评为具有减弱的反射的镇静(麻醉水平的镇静)。过量致死也作为最后的级别被记录。

盐酸N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯

150mg/kg：镇静起始-注射后2分钟；完全麻醉-注射后4分钟；麻醉的持续时间-10分钟(注射后14分钟)。

200mg/kg：镇静起始-注射后2分钟；完全麻醉-注射后4分钟；麻醉的持续时间-21分钟(注射后25分钟)。

盐酸N-(2-哌啶-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二异丙基苯酯

100mg/kg：镇静的起始-注射后2分钟；完全麻醉-未达到；麻醉的持续时间-11分钟(注射后13分钟)。

125mg/kg：镇静的起始-注射后2分钟；完全麻醉-未达到；镇静的持续时间-13分钟(注射后15分钟)。

200mg/kg：镇静的起始-注射后2分钟；完全麻醉-注射后5分钟；麻醉的持续时间-12分钟(注射后16分钟)。

[0166]本发明提供2，6-二异丙基苯酚的pH敏感的水溶性衍生物以及使用这些化合物的方法。虽然已经提供了具体实施例，但上面的描述仅为说明性的而不是限制性的。阅读本说明书后，本发明的许多变化对于本领域技术人员将是明显的。因此本发明的范围不应根据上面的描述而确定，而应该根据权利要求以及其等价的整个范围来确定。

Claims (23)

1.式A的化合物：

                        式A

其中：

R₁为氢、烷基或芳基；

每个X独立地为C_1-10烷基；

Y为杂芳基、饱和杂环或NR₂R₃，

R₂和R₃独立地为氢、烷基，或者R₂和R₃同与它们相连的氮原子一起组合形成饱和杂环或者杂芳环；

或者上述任何化合物的药学上可接受的盐。

2.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药理学有效量的权利要求1的化合物。

3.权利要求2的药物组合物，其中药学上可接受的载体选自水溶液、可注射溶液、雾化剂、吸入剂或透皮递送载体。

4.权利要求2的药物组合物，其包含在单位剂型中。

5.权利要求2的药物组合物，其中药学上可接受的载体包括透皮递送载体，其中药学上可接受的载体含有去污剂、乳化剂或脂质体。

6.权利要求2的药物组合物，其为可注射溶液的形式，其中可注射溶液中化合物的浓度为每毫升约0.5毫克到每毫升约200毫克之间。

7.权利要求2的药物组合物，其包含在单位剂型中，其中该单位剂型含有约0.5毫克到约1.2克的化合物。

8.抑制生物物质氧化的方法，其包括将该物质与有效量的权利要求1的化合物接触。

9.治疗具有炎症成分的病症的方法，该方法包括对需要给药的受试者施用有效量的权利要求1的至少一种化合物。

10.权利要求9的方法，其中所述病症选自关节炎、神经系统病理状况、神经变性疾病、中枢神经系统损伤、弗里德赖希氏病、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、亨延顿氏舞蹈病、皮克病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、多发性硬化症，或者脊髓损伤。

11.治疗呼吸病症的方法，该方法包括对需要给药的受试者施用有效量的权利要求1的至少一种化合物。

12.权利要求11的方法，其中所述呼吸病症选自酸吸入症、成人/婴儿呼吸窘迫综合症、气道阻塞性疾病、哮喘、细支气管炎、支气管发育不良、癌症、肺慢性阻塞性疾病、囊性纤维化病、肺气肿、HIV相关肺疾病、特发性肺纤维变性、免疫复合物介导的肺损伤、暴露于氧化剂、缺血-再灌注损伤、矿物性粉尘尘肺病、药物造成的肺病、青贮饲料源性疾病、暴露于粉尘、暴露于臭氧、暴露于过量氧、暴露于空气污染、暴露于柴油机废气、暴露于氧化氮、暴露于二氧化氮、暴露于二氧化硫、暴露于烟草烟雾或暴露于其它燃烧副产物。

13.权利要求11的方法，其中化合物以气溶剂、雾剂或者粉剂的形式通过吸入被给药。

14.诱导麻醉的方法，该方法包括对需要给药的受试者施用有效量的权利要求1的至少一种化合物，其中以静脉注射含有该化合物的含水组合物的方式施用权利要求1的化合物。

15.权利要求11的方法，其中化合物通过吸入方式被给药。

16.抑制恶心和呕吐的方法，该方法包括对需要给药的受试者施用有效量的权利要求1的至少一种化合物。

17.治疗癫痫性或惊厥性疾患的方法，该方法包括对需要给药的受试者施用有效量的权利要求1的至少一种化合物。

18.治疗搔痒症的方法，该方法包括对需要给药的受试者施用有效量的权利要求1的至少一种化合物。

19.治疗癌症的方法，该方法包括对需要给药的受试者施用有效量的权利要求1的至少一种化合物。

20.治疗癌症的方法，该方法包括对需要给药的受试者施用有效量的权利要求1的至少一种化合物，其联合至少一种其它的化学治疗剂，所述化学治疗剂选自白消安、卡铂、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、健择(Gemzar)、美法仑、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇、干扰素、法乐通、阿佐昔芬、易维特或他莫昔芬。

21.权利要求20的方法，其中癌症选自乳癌、前列腺癌、肾癌、卡波氏肉瘤、结肠癌、子宫颈癌、肺癌、皮肤T淋巴细胞瘤、头颈癌、呼吸消化道癌症、皮肤癌、膀胱癌、肉瘤、黏膜白斑病或急性前髓细胞性白血病。

22.权利要求21的方法，其中癌症选自乳癌、前列腺癌、肾癌、卡波氏肉瘤、结肠癌、子宫颈癌、肺癌、皮肤T淋巴细胞瘤、头颈癌、呼吸消化道癌症、皮肤癌、膀胱癌、肉瘤、黏膜白斑病或急性前髓细胞性白血病。

23.化合物，其选自

或前述任何化合物的药学上可接受的盐。