JP2002275065A - 水溶性プロドラッグおよびその製造法 - Google Patents
水溶性プロドラッグおよびその製造法Info
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- JP2002275065A JP2002275065A JP2001079979A JP2001079979A JP2002275065A JP 2002275065 A JP2002275065 A JP 2002275065A JP 2001079979 A JP2001079979 A JP 2001079979A JP 2001079979 A JP2001079979 A JP 2001079979A JP 2002275065 A JP2002275065 A JP 2002275065A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 難溶性薬物について、安全性が高く、また、
構造的に簡単な物質を用いて水溶性プロドラッグを製造
する手段を提供すること。 【解決手段】 少なくとも一つの水酸基を有する難溶性
薬物の水酸基を、次の式（Ｉ）、 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子または次の式（II）、 【化２】 （ここにおいて、Ｒ'は、カルボキシル基、アミノカル
ボニル基、アミノ基またはアルキルアミノ基を示し、ｎ
は１ないし３の数を示す）を示し、Ｘは置換されていて
も良いアルキレン基を示す］で表される基で修飾してな
る水溶性プロドラッグおよびその製造法。
構造的に簡単な物質を用いて水溶性プロドラッグを製造
する手段を提供すること。 【解決手段】 少なくとも一つの水酸基を有する難溶性
薬物の水酸基を、次の式（Ｉ）、 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子または次の式（II）、 【化２】 （ここにおいて、Ｒ'は、カルボキシル基、アミノカル
ボニル基、アミノ基またはアルキルアミノ基を示し、ｎ
は１ないし３の数を示す）を示し、Ｘは置換されていて
も良いアルキレン基を示す］で表される基で修飾してな
る水溶性プロドラッグおよびその製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、難溶性薬物の水溶
性プロドラッグおよびその製造法に関する。
性プロドラッグおよびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】薬物には、種々の水溶性のものが存在す
るが、水に容易に溶解しない難溶性薬物は、一般に生体
内での吸収性が悪く、また体内動態に悪影響を及ぼすた
め、薬物開発上大きな障害となる。従って、その薬理作
用面からは有用であると判断されても難溶性であること
が障害になり、実用化されていない薬物も多い。
るが、水に容易に溶解しない難溶性薬物は、一般に生体
内での吸収性が悪く、また体内動態に悪影響を及ぼすた
め、薬物開発上大きな障害となる。従って、その薬理作
用面からは有用であると判断されても難溶性であること
が障害になり、実用化されていない薬物も多い。
【０００３】従来、このような薬物について、生体内で
の吸収性を挙げるために、脂肪乳剤やマイクロカプセル
化等製剤面での工夫が行われていたが、十分に満足のゆ
くものとはいえなかった。
の吸収性を挙げるために、脂肪乳剤やマイクロカプセル
化等製剤面での工夫が行われていたが、十分に満足のゆ
くものとはいえなかった。
【０００４】また、難溶性薬物について、簡単に水溶性
を高めることのできるプロドラッグ化技術が開発されれ
ば、従来、低い水溶性が隘路となって実用化できなかっ
た薬物についても医薬品として開発される可能性がでて
くるため、そのような技術が強く求められているが、現
時点でのプロドラッグ化により水溶性を高める技術は、
未だ十分とはいえなかった。
を高めることのできるプロドラッグ化技術が開発されれ
ば、従来、低い水溶性が隘路となって実用化できなかっ
た薬物についても医薬品として開発される可能性がでて
くるため、そのような技術が強く求められているが、現
時点でのプロドラッグ化により水溶性を高める技術は、
未だ十分とはいえなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本願発明は、このよう
な現状においてなされたものであり、難溶性薬物につい
て、安全性が高く、また、構造的に簡単な物質を用いて
水溶性プロドラッグを製造する手段の提供をその課題と
するものである。
な現状においてなされたものであり、難溶性薬物につい
て、安全性が高く、また、構造的に簡単な物質を用いて
水溶性プロドラッグを製造する手段の提供をその課題と
するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは以前、抗エ
イズ薬である逆転写酵素阻害剤とＨＩＶプロテアーゼ阻
害剤を、生体内で自発的に再生可能なリンカーを用いて
結合させたダブルドラッグを報告した。このリンカーは
ペプチド合成上の副反応であるイミド形成を利用してお
り、酸性下では安定であるが、生理的条件では構造によ
って速度に差はあるものの自発的な分子内環化反応によ
り親化合物を放出する性質を示す。
イズ薬である逆転写酵素阻害剤とＨＩＶプロテアーゼ阻
害剤を、生体内で自発的に再生可能なリンカーを用いて
結合させたダブルドラッグを報告した。このリンカーは
ペプチド合成上の副反応であるイミド形成を利用してお
り、酸性下では安定であるが、生理的条件では構造によ
って速度に差はあるものの自発的な分子内環化反応によ
り親化合物を放出する性質を示す。
【０００７】本発明者らは、更に、このリンカーを水溶
性向上の目的に使用できるのではないかと考え、モデル
化合物として、本発明者らが開発した難水溶性ＨＩＶプ
ロテアーゼ阻害剤ＫＮＩ−７２７を選択し、種々のプロ
ドラッグを合成し、その水溶性と安定性を調べた。そし
てその結果、特定の基を難溶性薬物の水酸基に結合させ
ることにより、従来の薬物に比べ、飛躍的に水溶性を高
めることが可能となるだけでなく、当該基の選択によ
り、溶解性や親化合物の再生速度を調整することも可能
であることを見出し、本発明を完成した。
性向上の目的に使用できるのではないかと考え、モデル
化合物として、本発明者らが開発した難水溶性ＨＩＶプ
ロテアーゼ阻害剤ＫＮＩ−７２７を選択し、種々のプロ
ドラッグを合成し、その水溶性と安定性を調べた。そし
てその結果、特定の基を難溶性薬物の水酸基に結合させ
ることにより、従来の薬物に比べ、飛躍的に水溶性を高
めることが可能となるだけでなく、当該基の選択によ
り、溶解性や親化合物の再生速度を調整することも可能
であることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】すなわち本発明は、少なくとも一つの水酸
基を有する難溶性薬物の水酸基を、次の式（Ｉ）、
基を有する難溶性薬物の水酸基を、次の式（Ｉ）、
【化８】 ［式中、Ｒは水素原子または次の式（II）、
【化９】 （ここにおいて、Ｒ'は、カルボキシル基、アミノカル
ボニル基、アミノ基またはアルキルアミノ基を示し、ｎ
は１ないし３の数を示す）を示し、Ｘは置換されていて
も良いアルキレン基を示す］で表される基で修飾してな
る水溶性プロドラッグを提供するものである。
ボニル基、アミノ基またはアルキルアミノ基を示し、ｎ
は１ないし３の数を示す）を示し、Ｘは置換されていて
も良いアルキレン基を示す］で表される基で修飾してな
る水溶性プロドラッグを提供するものである。
【０００９】また本発明は、次の式（III）
【化１０】 （式中、Ａは１個の水酸基以外の難溶性薬物構造を示
す）で表される難溶性薬物に、次の式（IV）
す）で表される難溶性薬物に、次の式（IV）
【化１１】 （式中、ＡおよびＸは前記した意味を有する）で表され
る酸無水物を作用させて式（V）
る酸無水物を作用させて式（V）
【化１２】 （式中、ＡおよびＸ前記した意味を有する）で表される
ハーフエステルとし、次いで、当該ハーフエステルの水
酸基に次の式（VI）
ハーフエステルとし、次いで、当該ハーフエステルの水
酸基に次の式（VI）
【化１３】 （式中、Ａ、ＸおよびＲは前記した意味を有する）で表
されるアミン類を反応させることを特徴とする、式（VI
I）
されるアミン類を反応させることを特徴とする、式（VI
I）
【化１４】 （式中、Ａ、ＸおよびＲは前記した意味を有する）で表
される水溶性プロドラッグの製造法を提供するものであ
る。
される水溶性プロドラッグの製造法を提供するものであ
る。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の水溶性プロドラッグは、
例えば次の式に従い、親化合物である難溶性薬物（I）
の水酸基に、式（IV）で表される酸無水物を反応させて
ハーフエステル（V）とし、次いで、このハーフエステ
ル（V）の水酸基に式（VI）で表されるアミン類を作用
させることにより製造される。
例えば次の式に従い、親化合物である難溶性薬物（I）
の水酸基に、式（IV）で表される酸無水物を反応させて
ハーフエステル（V）とし、次いで、このハーフエステ
ル（V）の水酸基に式（VI）で表されるアミン類を作用
させることにより製造される。
【００１１】
【化１５】
【００１２】本発明の水溶性プロドラッグの親化合物
（III）として利用される薬物は、水に対し難溶性であ
り、その構造中に少なくとも一つの水酸基を有するもの
であれば、特に制約はない。具体的には、サキナビル、
リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレ
ナビルなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、レニンインヒ
ビター、サイクロスポリンなどの環状ペプチド、プレド
ニゾロンなどのコルチコステロイド、タキソールなどの
抗癌剤、クロラムフェニコール、クリインダマイシンな
どの抗生物質、ビタミンＫ、アロプリノール、メトロニ
ダゾール等の薬物を親化合物として例示することができ
る。
（III）として利用される薬物は、水に対し難溶性であ
り、その構造中に少なくとも一つの水酸基を有するもの
であれば、特に制約はない。具体的には、サキナビル、
リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレ
ナビルなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、レニンインヒ
ビター、サイクロスポリンなどの環状ペプチド、プレド
ニゾロンなどのコルチコステロイド、タキソールなどの
抗癌剤、クロラムフェニコール、クリインダマイシンな
どの抗生物質、ビタミンＫ、アロプリノール、メトロニ
ダゾール等の薬物を親化合物として例示することができ
る。
【００１３】本発明の親化合物（III）と、酸無水物（I
V）の反応は、例えば、トリエチルアミンやジシクロヘ
キシルアミンなどの塩基あるいはジメチルアミノピリジ
ンなどの塩基性触媒の存在下で行われる。この反応にお
いて、親化合物１モルに対し、酸無水物（IV）は、１か
ら３モル程度使用すれば良く、また、この反応は、ＴＨ
Ｆ、エーテル、ＤＭＦ、クロロホルム、酢酸エチル等の
溶媒の存在下、４から５０℃程度の温度で８から２４時
間程度行えばよい。
V）の反応は、例えば、トリエチルアミンやジシクロヘ
キシルアミンなどの塩基あるいはジメチルアミノピリジ
ンなどの塩基性触媒の存在下で行われる。この反応にお
いて、親化合物１モルに対し、酸無水物（IV）は、１か
ら３モル程度使用すれば良く、また、この反応は、ＴＨ
Ｆ、エーテル、ＤＭＦ、クロロホルム、酢酸エチル等の
溶媒の存在下、４から５０℃程度の温度で８から２４時
間程度行えばよい。
【００１４】上記反応により得られたハーフエステル
（V）と、アミン類（VI）との反応は、公知の縮合反応
により実施されるが、好ましい方法の一つとしては、Ｅ
ＤＣ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール法（ＨＯＢｔ
法）を挙げることができる。この方法による場合、反応
は、ハーフエステル１モルに対し、アミン類（VI）を、
１から２.５モル程度使用し、ＤＭＦやクロロホルム等
の溶媒中、２０から５０℃程度の温度で８から２４時間
程度行えばよい。
（V）と、アミン類（VI）との反応は、公知の縮合反応
により実施されるが、好ましい方法の一つとしては、Ｅ
ＤＣ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール法（ＨＯＢｔ
法）を挙げることができる。この方法による場合、反応
は、ハーフエステル１モルに対し、アミン類（VI）を、
１から２.５モル程度使用し、ＤＭＦやクロロホルム等
の溶媒中、２０から５０℃程度の温度で８から２４時間
程度行えばよい。
【００１５】更に、かくして得られた水溶性プロドラッ
グ（VII）は必要により、種々の精製手段により精製し
た後、必要により鉱酸により酸付加物としたり、凍結乾
燥した粉末とすることができる。
グ（VII）は必要により、種々の精製手段により精製し
た後、必要により鉱酸により酸付加物としたり、凍結乾
燥した粉末とすることができる。
【００１６】以上のようにして得られる本発明の水溶性
プロドラッグ（VII）は、後記実施例で示すように、親
化合物（III）に比べ、５から１００００倍の水溶性を
有するものである。従って、従来水溶性が低いため、利
用されなかった薬物について利用の可能性を高めること
ができるものである。
プロドラッグ（VII）は、後記実施例で示すように、親
化合物（III）に比べ、５から１００００倍の水溶性を
有するものである。従って、従来水溶性が低いため、利
用されなかった薬物について利用の可能性を高めること
ができるものである。
【００１７】また、使用する酸無水物（IV）の基Ｘと、
アミン類（V）の基Ｒの相違により、同じ化合物につい
て２０００倍という水溶性の差を生じることから、水溶
性調整の手段としても使用できるものである。
アミン類（V）の基Ｒの相違により、同じ化合物につい
て２０００倍という水溶性の差を生じることから、水溶
性調整の手段としても使用できるものである。
【００１８】
【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるもの
ではない。
するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるもの
ではない。
【００１９】実 施 例 １ （Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ,３Ｓ）
−３−（２,６−ジメチルフェノキシ）アミノ−２−サ
クシニルオキシ−４−フェノキシブタノイル］−５,５
−ジメチル−１,３−チアゾリジン−４−カルボキサミ
ドの調製：下記式（VIII）で表されるＫＮＩ−７２７
（Mimoto,T.et al.J.Med.Chem.1999,42,1789-1802）を
試験化合物とし、この化合物の水溶性プロドラッグの調
製を行った。すなわち、氷浴下、ＫＮＩ−７２７ ５０
０ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−エーテル（１：
２）溶液に無水コハク酸 １０８ｍｇ（１.０８ｍｍｏ
ｌ）およびＤＣＨＡ ０.２１５ｍｌ（１.０８ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。
−３−（２,６−ジメチルフェノキシ）アミノ−２−サ
クシニルオキシ−４−フェノキシブタノイル］−５,５
−ジメチル−１,３−チアゾリジン−４−カルボキサミ
ドの調製：下記式（VIII）で表されるＫＮＩ−７２７
（Mimoto,T.et al.J.Med.Chem.1999,42,1789-1802）を
試験化合物とし、この化合物の水溶性プロドラッグの調
製を行った。すなわち、氷浴下、ＫＮＩ−７２７ ５０
０ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−エーテル（１：
２）溶液に無水コハク酸 １０８ｍｇ（１.０８ｍｍｏ
ｌ）およびＤＣＨＡ ０.２１５ｍｌ（１.０８ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。
【００２０】反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルに
溶解させ、有機層を１０％クエン酸と飽和食塩水でそれ
ぞれ３回ずつ洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮し
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣ
ｌ3 −ＭｅＯＨ）で精製し、最後にｎ−ヘキサンで再結
晶して表題化合物を白色粉末として４４３ｍｇ（収率：
７５％）得た。
溶解させ、有機層を１０％クエン酸と飽和食塩水でそれ
ぞれ３回ずつ洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮し
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣ
ｌ3 −ＭｅＯＨ）で精製し、最後にｎ−ヘキサンで再結
晶して表題化合物を白色粉末として４４３ｍｇ（収率：
７５％）得た。
【００２１】融点：１０８−１１２℃1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８.２
３（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１Ｈ）,７.６４（ｓ,１Ｈ）,７.
３８（ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,２Ｈ）,７.２８−７.１８
（ｍ,３Ｈ）,７.００（ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,２Ｈ）,６.９
４−６.８９（ｍ,１Ｈ）,５.３４（ｄ,Ｊ＝３.９Ｈｚ,
１Ｈ）,５.０８（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ）,４.９０
（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１Ｈ）,４.５２（ｓ,１Ｈ）,４.５
０（ｂｒｍ,１Ｈ）,４.２１（ｄ,Ｊ＝１４.１Ｈｚ,ｌ
Ｈ）,３.９９（ｄ,Ｊ＝１４.１Ｈｚ、１Ｈ）,２.９８−
２.８９（ｍ,２Ｈ）,２.７５−２.５５（ｍ,４Ｈ, ｐａ
ｒ−ｔｉａｌｌｙ ｃｏｖｅｒｅｄ ｂｙ ＤＭＳＯ
ｐｅａｋｓ）,２.１４（ｓ,６Ｈ）,１.４７（ｓ,３
Ｈ）,１.４０（ｓ,３Ｈ）,１.２５（ｓ,９Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝６５６［Ｍ＋Ｈ］+ 元素分析（Ｃ34Ｈ41Ｎ3Ｏ5Ｓとして）： 計算値 Ｃ,６２.２７；Ｈ,６.９２；Ｎ,６.４１ 実測値 Ｃ,６１.９８；Ｈ,６.９４；Ｎ,６.３７
３（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１Ｈ）,７.６４（ｓ,１Ｈ）,７.
３８（ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,２Ｈ）,７.２８−７.１８
（ｍ,３Ｈ）,７.００（ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,２Ｈ）,６.９
４−６.８９（ｍ,１Ｈ）,５.３４（ｄ,Ｊ＝３.９Ｈｚ,
１Ｈ）,５.０８（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ）,４.９０
（ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１Ｈ）,４.５２（ｓ,１Ｈ）,４.５
０（ｂｒｍ,１Ｈ）,４.２１（ｄ,Ｊ＝１４.１Ｈｚ,ｌ
Ｈ）,３.９９（ｄ,Ｊ＝１４.１Ｈｚ、１Ｈ）,２.９８−
２.８９（ｍ,２Ｈ）,２.７５−２.５５（ｍ,４Ｈ, ｐａ
ｒ−ｔｉａｌｌｙ ｃｏｖｅｒｅｄ ｂｙ ＤＭＳＯ
ｐｅａｋｓ）,２.１４（ｓ,６Ｈ）,１.４７（ｓ,３
Ｈ）,１.４０（ｓ,３Ｈ）,１.２５（ｓ,９Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝６５６［Ｍ＋Ｈ］+ 元素分析（Ｃ34Ｈ41Ｎ3Ｏ5Ｓとして）： 計算値 Ｃ,６２.２７；Ｈ,６.９２；Ｎ,６.４１ 実測値 Ｃ,６１.９８；Ｈ,６.９４；Ｎ,６.３７
【００２２】
【化１６】
【００２３】
【化１７】
【００２４】実 施 例 ２ （Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ,３Ｓ）
−３−（２,６−ジメチルフェノキシ）アミノ−２−グ
ルタリルオキシ−４−フェノキシブタノイル］−５,５
−ジメチル−１,３−チアゾリジン−４−カルボキサミ
ドの調製：無水コハク酸を無水グルタル酸に代える以外
は実施例１と同様にして表題化合物を白色粉末として得
た（収率：６０％）。
−３−（２,６−ジメチルフェノキシ）アミノ−２−グ
ルタリルオキシ−４−フェノキシブタノイル］−５,５
−ジメチル−１,３−チアゾリジン−４−カルボキサミ
ドの調製：無水コハク酸を無水グルタル酸に代える以外
は実施例１と同様にして表題化合物を白色粉末として得
た（収率：６０％）。
【００２５】融点：１１２−１１３℃1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８.１
２（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,ｌＨ）,７.６６（ｓ,１Ｈ）,７.
３５（ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,２Ｈ）,７.２５−７.１５
（ｍ,３Ｈ）,７.０１−６.８９（ｍ,３Ｈ）,５.３６−
５.３３（ｍ,１Ｈ）,４.９７（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,１
Ｈ）,４.９３（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,１Ｈ）,４.５２（ｓ,
１Ｈ）,４.４８（ｂｒｍ,１Ｈ）,４.１８（ｄ,Ｊ＝１
４.１Ｈｚ,１Ｈ）,３.９７（ｄ,Ｊ＝１４.１Ｈｚ,１
Ｈ）,２.９１−２.８８（ｍ,２Ｈ）,２.７７−２.７４
（ｍ,２Ｈ）,２.３０−２.２０（ｍ,４Ｈ）,２.１３
（ｓ,６Ｈ）,１.４８（ｓ,３Ｈ）,１.４６（ｓ,３Ｈ）,
１.２６（ｓ,９Ｈ） ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ６７０.３１７０、［Ｍ＋
Ｈ］+ として（Ｃ35Ｈ48Ｎ3Ｏ8Ｓとしての計算値は６７
０.３１６２）
２（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,ｌＨ）,７.６６（ｓ,１Ｈ）,７.
３５（ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,２Ｈ）,７.２５−７.１５
（ｍ,３Ｈ）,７.０１−６.８９（ｍ,３Ｈ）,５.３６−
５.３３（ｍ,１Ｈ）,４.９７（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,１
Ｈ）,４.９３（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,１Ｈ）,４.５２（ｓ,
１Ｈ）,４.４８（ｂｒｍ,１Ｈ）,４.１８（ｄ,Ｊ＝１
４.１Ｈｚ,１Ｈ）,３.９７（ｄ,Ｊ＝１４.１Ｈｚ,１
Ｈ）,２.９１−２.８８（ｍ,２Ｈ）,２.７７−２.７４
（ｍ,２Ｈ）,２.３０−２.２０（ｍ,４Ｈ）,２.１３
（ｓ,６Ｈ）,１.４８（ｓ,３Ｈ）,１.４６（ｓ,３Ｈ）,
１.２６（ｓ,９Ｈ） ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ６７０.３１７０、［Ｍ＋
Ｈ］+ として（Ｃ35Ｈ48Ｎ3Ｏ8Ｓとしての計算値は６７
０.３１６２）
【００２６】実 施 例 ３ （Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ,３Ｓ）
−３−（２,６−ジメチルフェノキシ）アミノ−２−ジ
メチルサクシニルオキシ−４−フェノキシブタノイル］
−５,５−ジメチル−１,３−チアゾリジン−４−カルボ
キサミドの調製：無水コハク酸を２,２−ジメチルコハ
ク酸無水物に代える以外は実施例１と同様にして表題化
合物２００ｍｇを白色粉末として得た（収率：５４.２
％）。
−３−（２,６−ジメチルフェノキシ）アミノ−２−ジ
メチルサクシニルオキシ−４−フェノキシブタノイル］
−５,５−ジメチル−１,３−チアゾリジン−４−カルボ
キサミドの調製：無水コハク酸を２,２−ジメチルコハ
ク酸無水物に代える以外は実施例１と同様にして表題化
合物２００ｍｇを白色粉末として得た（収率：５４.２
％）。
【００２７】 ＭＳ（ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝６８４［Ｍ＋Ｈ］+
【００２８】実 施 例 ４ 氷浴下、ＫＮＩ−７２７ ２００ｍｇ（０.３６ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ溶液にコハク酸 ５０.６ｍｇ（０.４３ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ ８９.７ｍｇ（０.４７ｍｍ
ｏｌ）およびＤＭＡＰ ６５.９ｍｇ（０.５４ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧
濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解させ有機層を飽和
食塩水で３回洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮後、
ｎ−ヘキサンを加えて沈殿させ白色粉末を得た。最後に
分取逆層ＨＰＬＣで精製、凍結乾燥し、式（IX）中、Ｘ
＝−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ＝Ｈである化合物（本発明化合物
１）２０.０ｍｇを白色の無晶形として得た（収率：２
１.６％）。
ｌ）のＤＭＦ溶液にコハク酸 ５０.６ｍｇ（０.４３ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ ８９.７ｍｇ（０.４７ｍｍ
ｏｌ）およびＤＭＡＰ ６５.９ｍｇ（０.５４ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧
濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解させ有機層を飽和
食塩水で３回洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮後、
ｎ−ヘキサンを加えて沈殿させ白色粉末を得た。最後に
分取逆層ＨＰＬＣで精製、凍結乾燥し、式（IX）中、Ｘ
＝−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ＝Ｈである化合物（本発明化合物
１）２０.０ｍｇを白色の無晶形として得た（収率：２
１.６％）。
【００２９】 ＭＳ（ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝６６７［Ｍ＋Ｎａ］+
【００３０】実 施 例 ５ 氷浴下、実施例１で得た本発明化合物１ １２０ｍｇ
（０.１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＧｌｙ−ＯＢｕ・
ＨＣｌ ３０.７ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン ６１.０μＬ（０.４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ ５
０.６ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ １１３.３
ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌し
た。
（０.１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＧｌｙ−ＯＢｕ・
ＨＣｌ ３０.７ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン ６１.０μＬ（０.４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ ５
０.６ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ １１３.３
ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌し
た。
【００３１】反応液を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチ
ルに溶解させ有機層を１Ｎ塩酸と飽和食塩水でそれぞれ
３回ずつ洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃
縮した後、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3 −
ＭｅＯＨ）で精製しｔｅｒｔ−ブチルエステル １４０
ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を得た。これに氷浴下、トリ
フルオロ酢酸 ２８０μＬ（３.６４ｍｍｏｌ）を加え、
室温で１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶かし有機層を飽和食塩水で３回洗浄、硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮しｎ−ヘキサンで沈殿させて
式（IX）中、Ｘ＝Ｘ＝−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ＝−ＣＨ2Ｃ
ＯＯＨである化合物（本発明化合物２）８６.５ｍｇを
白色粉末として得た（収率：６６.４％）。
ルに溶解させ有機層を１Ｎ塩酸と飽和食塩水でそれぞれ
３回ずつ洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃
縮した後、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3 −
ＭｅＯＨ）で精製しｔｅｒｔ−ブチルエステル １４０
ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を得た。これに氷浴下、トリ
フルオロ酢酸 ２８０μＬ（３.６４ｍｍｏｌ）を加え、
室温で１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶かし有機層を飽和食塩水で３回洗浄、硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮しｎ−ヘキサンで沈殿させて
式（IX）中、Ｘ＝Ｘ＝−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ＝−ＣＨ2Ｃ
ＯＯＨである化合物（本発明化合物２）８６.５ｍｇを
白色粉末として得た（収率：６６.４％）。
【００３２】 ＭＳ（ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝７１３［Ｍ＋Ｈ］+
【００３３】実 施 例 ６ Ｇｌｙ−ＯＢｕ・ＨＣｌをβ−Ａｌａ−ＯＢｕ・ＨＣｌ
に代える以外は実施例５と同様にして式（IX）中、Ｘ＝
−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ＝−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨである化合
物（本発明化合物３）４４.０ｍｇを得た（収率：６０.
１％）。
に代える以外は実施例５と同様にして式（IX）中、Ｘ＝
−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ＝−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨである化合
物（本発明化合物３）４４.０ｍｇを得た（収率：６０.
１％）。
【００３４】 ＭＳ（ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝７４９［Ｍ＋Ｎａ］
【００３５】実 施 例 ７ 氷浴下、実施例１で得た本発明化合物１ １００ｍｇ
（０.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＧｌｙ−ＮＨ2・Ｈ
Ｃｌ ２０.２ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）とトリエチルア
ミン ２５.４μＬ（０.１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ ２
８.０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ
３８ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間
攪拌した。
（０.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＧｌｙ−ＮＨ2・Ｈ
Ｃｌ ２０.２ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）とトリエチルア
ミン ２５.４μＬ（０.１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ ２
８.０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ
３８ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間
攪拌した。
【００３６】反応液を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチ
ルに溶解させ有機層を１０％クエン酸と飽和食塩水でそ
れぞれ３回ずつ洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し
ｎ−ヘキサンで沈殿させて白色粉末を得た。最後に分取
逆層ＨＰＬＣで精製、凍結乾燥し、式（IX）中、Ｘ＝−
ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ＝−ＣＨ2ＣＯＮＨ2である化合物（本
発明化合物４）２７.５ｍｇを白色の無晶形として得た
（収率：２５.５％）。
ルに溶解させ有機層を１０％クエン酸と飽和食塩水でそ
れぞれ３回ずつ洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し
ｎ−ヘキサンで沈殿させて白色粉末を得た。最後に分取
逆層ＨＰＬＣで精製、凍結乾燥し、式（IX）中、Ｘ＝−
ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ＝−ＣＨ2ＣＯＮＨ2である化合物（本
発明化合物４）２７.５ｍｇを白色の無晶形として得た
（収率：２５.５％）。
【００３７】 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝７１２［Ｍ＋Ｈ］+
【００３８】実 施 例 ８ 氷浴下、実施例１で得た本発明化合物１ １００ｍｇ
（０.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＮ−Ｂｏｃ−エチ
レンジアミン ３１.０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、ＨＯ
Ｂｔ ３２.０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・
ＨＣｌ ３７.２ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１６時間攪拌した。
（０.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＮ−Ｂｏｃ−エチ
レンジアミン ３１.０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、ＨＯ
Ｂｔ ３２.０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・
ＨＣｌ ３７.２ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１６時間攪拌した。
【００３９】反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルに
溶解させ有機層を１０％クエン酸と飽和食塩水でそれぞ
れ３回ずつ洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。
残渣にアニソール ２８.１μＬ（０.２６ｍｍｏｌ）お
よび４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン０.９ｍＬ（３.６ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮した後
エーテルを加えて沈殿物を得た。最後に分取逆層ＨＰＬ
Ｃで精製、凍結乾燥し、式（IX）中、Ｘ＝−ＣＨ2ＣＨ2
−、Ｒ＝−（ＣＨ2）2ＮＨ2・ＨＣｌである化合物（本
発明化合物５）３５.２ｍｇを白色の無晶形として得た
（収率：３１.４％）。
溶解させ有機層を１０％クエン酸と飽和食塩水でそれぞ
れ３回ずつ洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。
残渣にアニソール ２８.１μＬ（０.２６ｍｍｏｌ）お
よび４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン０.９ｍＬ（３.６ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮した後
エーテルを加えて沈殿物を得た。最後に分取逆層ＨＰＬ
Ｃで精製、凍結乾燥し、式（IX）中、Ｘ＝−ＣＨ2ＣＨ2
−、Ｒ＝−（ＣＨ2）2ＮＨ2・ＨＣｌである化合物（本
発明化合物５）３５.２ｍｇを白色の無晶形として得た
（収率：３１.４％）。
【００４０】 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝６９８［Ｍ＋Ｈ］+
【００４１】実 施 例 ９ 実施例２で得た化合物とＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン
を用いる以外は実施例８と同様にして、式（IX）中、Ｘ
＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ＝−（ＣＨ2）2ＮＨ2・ＨＣ
ｌである化合物（本発明化合物６）４０.０ｍｇを得た
（収率：４０％）。
を用いる以外は実施例８と同様にして、式（IX）中、Ｘ
＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ＝−（ＣＨ2）2ＮＨ2・ＨＣ
ｌである化合物（本発明化合物６）４０.０ｍｇを得た
（収率：４０％）。
【００４２】 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝７１２［Ｍ＋Ｈ］+
【００４３】実 施 例 １０ 実施例３で得た化合物 １２０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ溶液にＮ−Ｂｏｃエチレンジアミン ３３.１ｍ
ｇ（０.２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ ３１.６ｍｇ（０.２
１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ ４２.９ｍｇ（０.
２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。
のＤＭＦ溶液にＮ−Ｂｏｃエチレンジアミン ３３.１ｍ
ｇ（０.２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ ３１.６ｍｇ（０.２
１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ ４２.９ｍｇ（０.
２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。
【００４４】反応溶液を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エ
チルに溶解させ、有機層を１０％クエン酸と飽和食塩水
でそれぞれ３回ずつ洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃
縮した。これを分取逆層ＨＰＬＣで精製、凍結乾燥した
後４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンとアニソールで脱Ｂｏｃ
し、エーテルを加えて沈殿させ、式（IX）中、Ｘ＝−Ｃ
Ｈ2Ｃ（Ｍｅ）2−、Ｒ＝−（ＣＨ2）2ＮＨ2・ＨＣｌで
ある化合物（本発明化合物７）３６.４ｍｇを白色粉末
として得た（収率：２３％）。
チルに溶解させ、有機層を１０％クエン酸と飽和食塩水
でそれぞれ３回ずつ洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃
縮した。これを分取逆層ＨＰＬＣで精製、凍結乾燥した
後４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンとアニソールで脱Ｂｏｃ
し、エーテルを加えて沈殿させ、式（IX）中、Ｘ＝−Ｃ
Ｈ2Ｃ（Ｍｅ）2−、Ｒ＝−（ＣＨ2）2ＮＨ2・ＨＣｌで
ある化合物（本発明化合物７）３６.４ｍｇを白色粉末
として得た（収率：２３％）。
【００４５】 ＭＳ（ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝７２７［Ｍ＋Ｈ］+
【００４６】実 施 例 １１ 氷浴下、実施例１で得た本発明化合物１ １００ｍｇ
（０.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＮ,Ｎ−ジメチルエ
チレンジアミン ２５.１μＬ（０.２３ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢｔ ２８.０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ
・ＨＣｌ ４４.０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を加え、室
温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残
渣を酢酸エチルに溶かし有機層を１０％クエン酸と飽和
食塩水でそれぞれ３回ずつ洗浄、さらに硫酸ナトリウム
で乾燥させ濃縮した。残渣を分取逆層ＨＰＬＣで精製し
凍結乾燥し、式（IX）中、Ｘ＝−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ＝−
（ＣＨ 2）2Ｎ（ＣＨ3）2・ＨＣｌである化合物（本発明
化合物８）４９.１ｍｇを白色の無晶形として得た（収
率：４２.２％）。
（０.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＮ,Ｎ−ジメチルエ
チレンジアミン ２５.１μＬ（０.２３ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢｔ ２８.０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ
・ＨＣｌ ４４.０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を加え、室
温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残
渣を酢酸エチルに溶かし有機層を１０％クエン酸と飽和
食塩水でそれぞれ３回ずつ洗浄、さらに硫酸ナトリウム
で乾燥させ濃縮した。残渣を分取逆層ＨＰＬＣで精製し
凍結乾燥し、式（IX）中、Ｘ＝−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ＝−
（ＣＨ 2）2Ｎ（ＣＨ3）2・ＨＣｌである化合物（本発明
化合物８）４９.１ｍｇを白色の無晶形として得た（収
率：４２.２％）。
【００４７】 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝７２６［Ｍ＋Ｈ］+
【００４８】実 施 例 １２ 実施例１で得た化合物とベンジルアミンを用い、実施例
１１と同様にして式（IX）中、Ｘ＝−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ
＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5−である化合物（本発明化合物９）４
３ｍｇを得た（収率：５５.５％）。
１１と同様にして式（IX）中、Ｘ＝−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ
＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5−である化合物（本発明化合物９）４
３ｍｇを得た（収率：５５.５％）。
【００４９】 ＭＳ（ＴＯＦ）：ｍ／ｚ＝７６７［Ｍ＋Ｎａ］+
【００５０】実 施 例 ５ 水溶性プロドラッグの溶解性および安定性試験 実施例５から１２で調製した、ＫＮＩ−７２７の水溶性
プロドラッグについて、水溶性およびリン酸緩衝食塩水
（ＰＢＳ；ｐＨ７.４）中での安定性を調べた。
プロドラッグについて、水溶性およびリン酸緩衝食塩水
（ＰＢＳ；ｐＨ７.４）中での安定性を調べた。
【００５１】このうち水溶性は、各プロドラッグを水に
懸濁させてボルテックスミキサーで攪拌し、さらに超音
波処理（１５分,２５℃）をすることにより得た懸濁液
をメンブランフィルター（０.４５μｍ）で濾過して飽
和溶液を調製し、この濃度をＨＰＬＣを用いて定量する
ことにより溶解度を算出した。
懸濁させてボルテックスミキサーで攪拌し、さらに超音
波処理（１５分,２５℃）をすることにより得た懸濁液
をメンブランフィルター（０.４５μｍ）で濾過して飽
和溶液を調製し、この濃度をＨＰＬＣを用いて定量する
ことにより溶解度を算出した。
【００５２】また安定性は、各水溶性プロドラッグを
０.５ｍＭのＤＭＤＯ溶液とし、その１００μＬを１０
ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ,ｐＨ７.４）に添
加し、３７℃でインキュベートした後、この溶液を、経
時的にサンプリングし、直接、逆相ＨＰＬＣで分析した
ピークエリアから薬物濃度を算出した。なお、ＰＢＳは
市販の１０倍濃縮液を購入し希釈して用いた。また、Ｈ
ＰＬＣ分析は、Ｃ１８カラムとしてＹＭＣ ＡＭ−３０
２（４.６×１５０ｍｍ）を用い、０.１％ＴＦＡとアセ
トニトリルの直線濃度勾配（ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０.９
ｍＬ／ｍｉｎ）、ＵＶ２３０ｎｍにて分析、定量し、ｔ
1/2を算出した。この結果を表１に示す。
０.５ｍＭのＤＭＤＯ溶液とし、その１００μＬを１０
ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ,ｐＨ７.４）に添
加し、３７℃でインキュベートした後、この溶液を、経
時的にサンプリングし、直接、逆相ＨＰＬＣで分析した
ピークエリアから薬物濃度を算出した。なお、ＰＢＳは
市販の１０倍濃縮液を購入し希釈して用いた。また、Ｈ
ＰＬＣ分析は、Ｃ１８カラムとしてＹＭＣ ＡＭ−３０
２（４.６×１５０ｍｍ）を用い、０.１％ＴＦＡとアセ
トニトリルの直線濃度勾配（ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０.９
ｍＬ／ｍｉｎ）、ＵＶ２３０ｎｍにて分析、定量し、ｔ
1/2を算出した。この結果を表１に示す。
【００５３】（ 結 果 ）
【表１】
【００５４】この結果から、すべての水溶性プロドラッ
グは、親化合物に比べ溶解性が向上していた。なかでも
塩酸基を形成している本発明化合物４〜７では、水溶性
は親化合物に比べ３,８００から１１,０００倍と顕著に
上昇した。また、本発明化合物１〜３では、水溶性はそ
れほど上昇せず、プロドラッグの選択により水溶性を調
整しうることが示された。
グは、親化合物に比べ溶解性が向上していた。なかでも
塩酸基を形成している本発明化合物４〜７では、水溶性
は親化合物に比べ３,８００から１１,０００倍と顕著に
上昇した。また、本発明化合物１〜３では、水溶性はそ
れほど上昇せず、プロドラッグの選択により水溶性を調
整しうることが示された。
【００５５】また、すべての水溶性プロドラッグは、速
度に差はあるものの親化合物を完全に再生した。本発明
化合物５と比較して、Ｘの炭素鎖数３の本発明化合物６
では半減期が大幅に延長した一方、ジェム−メチルを導
入した本発明化合物７では半減期が１分以下へと大幅に
短縮した。また、Ｒ中にカルボキシル基を有する本発明
化合物２では半減期は非常に延長した一方で、本発明化
合物７では逆に半減期が短縮した。以上の結果から、イ
ミド形成を伴う分子内環化反応による薬物の放出が、ス
ペーサーの構造及びこれに結合させる修飾基の種類を変
えることで制御できる可能性が示された。
度に差はあるものの親化合物を完全に再生した。本発明
化合物５と比較して、Ｘの炭素鎖数３の本発明化合物６
では半減期が大幅に延長した一方、ジェム−メチルを導
入した本発明化合物７では半減期が１分以下へと大幅に
短縮した。また、Ｒ中にカルボキシル基を有する本発明
化合物２では半減期は非常に延長した一方で、本発明化
合物７では逆に半減期が短縮した。以上の結果から、イ
ミド形成を伴う分子内環化反応による薬物の放出が、ス
ペーサーの構造及びこれに結合させる修飾基の種類を変
えることで制御できる可能性が示された。
【００５６】さらに、薬物放出速度とｐＨの関係を調べ
た結果、これらプロドラッグはｐＨ２.０では安定で、
ｐＨの上昇に従って放出速度が上昇した。
た結果、これらプロドラッグはｐＨ２.０では安定で、
ｐＨの上昇に従って放出速度が上昇した。
【００５７】
【発明の効果】本発明の水溶性プロドラッグは、難溶性
の薬物の水溶性を著しく高めるものであるが、それと同
時に水溶性を調整することもできるものである。また、
本発明の水溶性プロドラッグは、その修飾基の選択によ
り、親化合物への変換時間を調整できるものであり、こ
の面でも特徴を有するものである。
の薬物の水溶性を著しく高めるものであるが、それと同
時に水溶性を調整することもできるものである。また、
本発明の水溶性プロドラッグは、その修飾基の選択によ
り、親化合物への変換時間を調整できるものであり、こ
の面でも特徴を有するものである。
【００５８】従って本発明は、難溶性化合物の水溶性を
高めるための技術としてのみならず、医薬品の効果発現
時間を調節する手段としても利用しうるものであり、新
しい医薬の開発において有用なものである。 以 上
高めるための技術としてのみならず、医薬品の効果発現
時間を調節する手段としても利用しうるものであり、新
しい医薬の開発において有用なものである。 以 上
Claims (2)
- 【請求項１】 少なくとも一つの水酸基を有する難溶性
薬物の水酸基を、次の式（Ｉ）、 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子または次の式（II）、 【化２】 （ここにおいて、Ｒ'は、カルボキシル基、アミノカル
ボニル基、アミノ基またはアルキルアミノ基を示し、ｎ
は１ないし３の数を示す）を示し、Ｘは置換されていて
も良いアルキレン基を示す］で表される基で修飾してな
る水溶性プロドラッグ。 - 【請求項２】 次の式（III） 【化３】 （式中、Ａは１個の水酸基以外の難溶性薬物構造を示
す）で表される難溶性薬物に、次の式（IV） 【化４】 （式中、ＡおよびＸは前記した意味を有する）で表され
る酸無水物を作用させて式（V） 【化５】 （式中、ＡおよびＸ前記した意味を有する）で表される
ハーフエステルとし、次いで、当該ハーフエステルの水
酸基に次の式（VI） 【化６】 （式中、Ａ、ＸおよびＲは前記した意味を有する）で表
されるアミン類を反応させることを特徴とする、式（VI
I） 【化７】 （式中、Ａ、ＸおよびＲは前記した意味を有する）で表
される水溶性プロドラッグの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001079979A JP2002275065A (ja) | 2001-03-21 | 2001-03-21 | 水溶性プロドラッグおよびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001079979A JP2002275065A (ja) | 2001-03-21 | 2001-03-21 | 水溶性プロドラッグおよびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002275065A true JP2002275065A (ja) | 2002-09-25 |
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ID=18936340
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001079979A Pending JP2002275065A (ja) | 2001-03-21 | 2001-03-21 | 水溶性プロドラッグおよびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002275065A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7250412B2 (en) | 2003-10-24 | 2007-07-31 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | PH sensitive prodrugs of 2,6-Diisopropylphenol |
-
2001
- 2001-03-21 JP JP2001079979A patent/JP2002275065A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7250412B2 (en) | 2003-10-24 | 2007-07-31 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | PH sensitive prodrugs of 2,6-Diisopropylphenol |
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