TWI816708B - 用於合成環狀縮肽的方法 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種用於從開放形式合成環狀縮肽、特別是艾莫德斯(emodepside)的方法。
Description
本發明關於用於合成環狀縮肽、特別是艾莫德斯(emodepside)的方法，涉及特定的羧酸基團保護標籤。
艾莫德斯(Emodepside)(環[(R)-乳醯基-N-甲基-L-白胺醯基-(R)-3-(對嗎啉基苯基)乳醯基-N-甲基-L-白胺醯基-(R)-乳醯基-N-甲基-L-白胺醯基-(R)-3-(對嗎啉基苯基)乳醯基-N-甲基-L-白胺醯)是有效針對大量消化道線蟲的驅蠕蟲藥。在下文描述的其分子結構可描述為環狀八縮肽，縮肽為其中其醯胺基團的一個或多個被對應的酯基團替換的肽。在技術規模上，可以藉由使天然存在的物質PF1022A衍生化而獲得，其中兩個氫原子被交換為嗎啉環。
WO 93/19053 A1(EP 0 634 408 A1)係揭示具有以下通式的化合物：
其中A為具有合適的取代基的苄基基團、或者可具有合適的取代基的苯基基團，Aa為可具有合適的取代基的苄基基團、或者可具有合適的取代基的苯基基團，B和D各自為低碳數烷基，C為氫或低碳數烷基，以及其醫藥上可接受的鹽。
WO 2005/055973 A2係揭示含有環狀縮肽和/或吡喹酮(praziquantel)的經皮應用的試劑，除了其製備外及其用於對抗體內寄生蟲的用途。作為殺體內寄生蟲劑之艾莫德斯(emodepside)和吡喹酮或依西太爾(epsiprantel)以及還有1,2-亞異丙基甘油的組合係揭示於WO 2006/094664 A1中。
WO 2006/053641 A1係關於殺體內寄生蟲劑縮肽在製備用於預防體內寄生蟲垂直感染的藥物之用途。
特別地，PF1022A及其衍生化之總合成在以下評論文章中討論：來自Sivatharushan Sivanathan和Jürgen Scherkenbeck的“Cyclodepsipeptides：A Rich Source of Biologically Active Compounds for Drug Research”,Molecules 2014,19,12368-12420；doi：10.3390/molecules190812368。對於數種環縮肽，已經在溶液相和固相上均已建立總合成，此允許產生組合庫。此外，特定的環縮肽的生物合成已被闡述，且用於非天然類似物的化學酵素方法製備。該評論文章亦總結最近關於環狀四-至十縮肽的文獻，該等環狀四-至十縮肽僅由α-胺基酸和α-羥基酸組成。
在多肽的合成中，固相策略具有易於分離反應產物的優點，而液相策略具有均相反應條件的優點。混合方法是標籤輔助的策略，其中具有標籤基團的化合物容易與未標記的分子分離。
在此方面，JP 2000/044493 A1揭示用於合成化合物庫的保護基團，該化合物庫由能夠與待保護的化合物以1：1比例結合的化合物組成，該等化合物具有單一分子結構且亦具有>=500的分子量，以及由3,4,5-三-(正十八基氧基)苄醇、3,4,5-三-(正十八基氧基)苄基氯或甲基3,4,5-三-(正十八基氧基)苯甲酸酯組成。
EP 2 003 104 A2係關於用於有機合成的試劑，利用該試劑可以在液相中進行化學反應，且可在反應完成後以低成本容易地從液相中分離出不需要的化合物。以下描述之用於有機合成的試劑係報導隨著溶液組成及/或溶液溫度的變化可逆地從液相狀態變為固相狀態，且用於有機合成反應中。
R1至R5可為相同的或不同的，且代表氫、鹵素、可具有取代基團之具有1至30個碳數目的烷基基團、可具有取代基團之具有1至30個碳數目的烷氧基基團、可具有取代基團之具有1至30個碳數目的芳基基團、可具有取代基團之具有1至30個碳數目的醯基基團、可具有取代基團之具有1至30個碳數目的硫代烷基基團、可具有取代基團之具有1至30個碳數目的二烷基胺基基團、硝基基團、或胺基基團；且R1至R5的至少兩個為具有18至30個碳數目的基團，且X代表具有選自以下組成的群組之的一或多個原子的試劑活性位點：碳原子、氧原子、硫原子及氮原子。
來自Yohei Okada,Hideaki Suzuki,Takashi Nakae,Shuji Fujita,Hitoshi Abe,Kazuo Nagano,Toshihide Yamada,Nobuyoshi Ebata,Shokaku Kim，和Kazuhiro Chiba的“Tag-Assisted Liquid-Phase Peptide Synthesis Using Hydrophobic Benzyl Alcohols as Supports,The Journal of Organic Chemistry 2013,78,320-327；doi：10.1021/jo302127d的出版品係報導基於簡單的疏水性苄醇成功建立可溶性標籤輔助的液相肽合成，其可從天然豐富的材料容易地製備。在每個步驟中係被報導獲得優異的沉澱產率，其結合固相和液相技術的最佳性能。此方法係被報導能夠有效地應用於片段偶合，其允許化學合成數種生物活性肽。
來自Hitoshi Tamiaki,Tomoyuki Obata,Yasuo Azefu和Kazunori Toma
的“A Novel Protecting Group for Constructing Combinatorial Peptide Libraries,Bulletin of the Chemical Society of Japan 2001,74,733-738；doi http：//dx.doi.org/10.1246/bcsj.74.733的出版品係揭示3,4,5-三(十八基氧基)苄醇(HO-Bzl(OC18)3)，其由沒食子酸和硬脂醯溴製備。使用常規的逐步延伸，合成出N,C-保護的肽(Fmoc-AAn-...-AA1-OBzl(OC18)3)。將經取代的苄酯藉由以乙酸乙酯中的4M氯化氫進行處理而選擇性地切割以得到Fmoc-AAn-...-AA1-OH和HO-Bzl(OC18)3。因此，經取代的苄基被報導為有效在液相肽合成中對保護C-末端羧基。因此，經取代的苄基基團具有適度高的分子量，因此Fmoc-AAn-...-AA1-OBzl(OC18)3被報導容易藉由尺寸排阻色譜法進行純化；所有保護的肽被報導在Sephadex LH-20凝膠過濾柱的空隙部分中被洗脫。以藉由凝膠過濾簡單純化的羧基-保護基團Bzl(OC18)3的組合被報導係給予在溶液相中用於構建組合肽庫之新穎路徑。
WO 2017/116702 A1係關於具有以下式的環狀縮肽化合物、或者醫藥上或獸醫學上可接受的鹽：
舉例來說，如以下描繪之具有名稱7-34A的化合物係顯示在體外試驗中針對大惡絲蟲(Dirofilaria immitis)的幼絲蟲的在0.1μM與1.0μM之間的EC50值：
(WO 2017/116702 A1的7-34A)
本發明具有之目的是提供對於艾莫德斯(emodepside)和相關環狀縮肽之改進的合成途徑。本發明的另一個目的是提供可使用此途徑合成的新穎縮肽。
此目的藉由根據請求項1所述的方法和根據請求項22所述的縮肽來達成。有利的具體實例是附屬請求項之目的。除非上下文另有明確說明，否則它們可以自由組合。
因此，本發明提供用於從根據通式(II)的縮肽合成根據通式(I)的環狀縮肽之方法：
其中B是胺基保護基團，且A是羧酸保護基團，該方法包括以下步驟：
-使經B基團保護的胺基基團去保護，從而獲得去保護的胺基團；-使經A基團保護的羧酸去保護，從而獲得去保護的羧酸基團；-使去保護的胺和羧酸基團縮合，從而獲得環狀縮肽(I)
其中x和y彼此獨立地是0、1或2，其條件是x+y
1(較佳地，x和y是1)，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自彼此獨立地代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8-烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、二級戊基、己基、異己基、二級己基、庚基、異庚基、二級庚基、三級庚基、辛基、異辛基、二級辛基；直鏈或支鏈之鹵化的C1-C8烷基，特別是氟化的二級丁基；羥基-C1-C6-烷基，特別是羥基甲基、1-羥基乙基；C1-C4-烷醯基氧基-C1-C6-烷基，特別是乙醯基甲基、1-乙醯基乙基；C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特別是甲氧基甲基、1-甲氧基乙基；芳基-C1-C4-烷基氧基-C1-C6-烷基，特別是苄基氧基甲基、1-苄基氧基乙基；巰基-C1-C6-烷基，特別是巰基甲基；C1-C4-烷硫基-C1-C6-烷基，特別是甲硫基乙基；C1-C4-烷基亞磺醯基-C1-C6-烷基，特別是甲基亞磺醯基乙基；C1-C4-烷基磺醯基-C1-C6-烷基，特別是甲基磺醯基乙基；羧基-C1-C6-烷基，特別是羧基甲基、羧基乙基；C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基，特別是甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基；C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基，特別是苄基氧基羰基甲基；胺基甲醯基-C1-C6-烷基，特別是胺基甲醯基甲基、胺基甲醯基乙基；胺基-C1-C6-烷基，特別是胺基丙基、胺基丁基；C1-C4-烷基胺基-C1-C6-烷基，特別是甲基胺基丙基、甲基胺基丁基；C1-C4-二烷基胺基-C1-C6-烷基，特別是二甲基胺基丙基、二甲基胺基丁基；胍基-C1-C6-烷基，特別是胍基丙基；C1-C4-烷氧基羰基胺基-C1-C6-烷基，特別是三級丁氧基羰基胺基丙基、三級丁氧基羰基胺基丁基；9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)胺基-C1-C6-烷基，特別是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)胺基丙基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)胺基丁基；C2-C8-烯基，特別是乙烯基、烯丙基、丁烯基；C3-C7-環烷基，
特別是環戊基、環己基、環庚基；C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基，特別是環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基；苄基、經取代的苄基、苯基；苯基-C1-C4-烷基，特別是可選擇地經來自以下組成的群組之基團取代的苯基甲基：鹵素(特別是氟、氯、溴或碘)、羥基；C1-C4-烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基；C1-C4-烷基，特別是甲基。
保護基團A和B可為正交的(orthogonal)，即當B基團去保護時，A基團是穩定的；然而，A和B同時去保護亦為本發明的一個具體實例。
在根據本發明的方法中，已令人驚訝地發現，環狀縮肽(I)(特別是艾莫德斯(emodepside))和密切相關的結構能以高的總產率合成。
在去保護之後，將胺和羧酸基團反應以形成肽鍵。合適的偶合劑與鹼(如N,N-二異丙基乙胺)一起包括PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯)、BOP((苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸酯)、BOP-Cl(雙(2-側氧-3-
唑烷基)次膦醯氯)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺)、DEPBT(3-(二乙氧基磷醯基氧基)-1,2,3-苯并三
-4(3H)-酮)、HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯)、HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽)，以及最佳地是T3P®(丙基膦酸酐、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物、PPACA)。
在根據本發明的方法的一個具體實例中，x是1，y是1，R1、R4、R7和R10是甲基，R6和R12是甲基，R5和R11彼此獨立地是直鏈或支鏈的C1-C4-烷基或者直鏈或支鏈的鹵化的C1-C4-烷基，且R3和R9彼此獨立地是苄基或經取代的苄基。根據較佳的發明的一個具體實例，R3及/或R9是對嗎啉基取代的苄基。
根據本發明的具體實例，Y是酸不穩定的，而X易於氫解。因此，本發明的一個具體實例係提供用於從根據通式(IIa)的縮肽合成根據通式(I)的環狀縮肽之方法：
其中Y是胺基保護基團且X是羧酸保護基團，該方法包括以下步驟：-在酸的存在下使經Y基團保護的胺基團去保護，從而獲得去保護的胺基團；-經由氫解使經X基團保護的羧酸去保護，從而獲得去保護的羧酸基團；-使去保護的胺和羧酸基團縮合，從而獲得環狀縮肽(I)。
在根據此實施例的方法中，令人驚訝地發現，環狀縮肽(I)(特別是艾莫德斯(emodepside))和密切相關的結構能以高的總產率合成。
術語「氫解」係以其最廣泛的含義理解，並且明確地不限於與氣態及/或分子氫的反應，儘管此為本發明的一個具體實例。合適的催化劑是Pd、Pd/C、Pt、Pt/C。術語「氫解」亦旨在包括其中原位形成氫或僅形成氫的反應、以及其中應用氫解反應物(如肼或二亞胺等)之反應。
在本發明的一個具體實例中，X是經取代的或未經取代的-CH2-芳基基團。根據一個具體實例，X選自以下群組：苄基(Bn)、4-甲氧基-苯甲醯基(PMB)、3,4-二甲氧基苯甲醯基(DPMB)、4-苯基-苯甲醯基(PPB)、2-萘基甲基(Nap)、苄氧基甲基乙縮醛(BOM)。
在本發明的一個具體實例中，Y是三級丁基氧基羰基(Boc)、三苯甲基
(Trt)、對甲氧基苄基胺甲酸酯(Moz)或對硝基苄基胺甲酸酯(PNZ)。最佳的Y是Boc。
在根據本發明的方法的另一個具體實例中，根據通式(IIa)的縮肽是從根據通式(IV)和(III)的前體所獲得：
藉由：- 在前體(IV)中，在鹼的存在下使經PG2基團保護的胺基團去保護，從而獲得去保護的胺基團；- 在前體(III)中，在酸的存在下使經PG3基團保護的羧酸去保護，從而獲得去保護的羧酸基團；- 使去保護的胺和羧酸基團縮合，從而獲得縮肽(IIa)；其中R1至R12、X、Y、x和y具有如上文所定義的意義(特別地，x和y可為1)，PG2是胺保護基團，且PG3是羧酸保護基團。去保護和縮合方法可與關於上述化合物(IIa)至(I)之反應的概述相同。
較佳地，根據通式(IV)的前體是從根據通式(VI)和(V)的前體所獲得：
藉由：- 在前體(VI)中，在鹼的存在下使經PG4基團保護的胺基團去保護，從而獲得去保護的胺基團；- 使去保護的前體(VI)的胺基團以及前體(V)的羧酸基團縮合，從而獲得前體(IV)；其中R7至R12、X和x具有如上文所定義的意義(特別地，x可為1)，PG2具有如上文所定義的意義，且PG4是胺保護基團。去保護和縮合方法可與關於上述化合物(II)至(I)之反應的概述相同。
還較佳地，根據通式(III)的前體是從根據通式(VIII)和(VII)的前體獲得的：
藉由：- 在前體(VII)中，在鹼的存在下使經PG5基團保護的胺基團去保護，
從而獲得去保護的胺基團；- 使去保護的前體(VII)的胺基團以及前體(VIII)的羧酸基團縮合，從而獲得前體(III)；其中R1至R6、Y和y具有如上文所定義的意義(特別地，y可為1)，PG3具有如上文所定義的意義，且PG5是胺基保護基團。這些去保護和縮合方法可以與關於上述化合物(II)至(I)的反應的概述相同。
還較佳地，根據通式(VI)的前體是從根據通式(IX)的前體與X-LG的酯化作用獲得的：
其中R10至R12、和X具有如上文所定義的意義，且PG4也具有如上文所定義的意義，且LG是離去基團。使用標準方法，可實現(IX)中的羧酸基團的保護和標記，LG通常為鹵化物(尤其是氯)。或者是，LG可為-OH，然後將通常應用標準縮合方案。
還較佳地，根據通式(VII)的前體是從根據通式(X)的前體與PG3-OH的酯化作用所獲得：
其中R4至R6和y具有如上文所定義的意義，PG3也具有如上文所定義的意義，且PG5也具有如上文所定義的意義。
還較佳地，前體(III)和(IV)是相同的。
還較佳地，R3和R9是相同的，R1和R7是相同的，R2和R8是相同的，R4和R10是相同的，R5和R11是相同的，且R6和R12是相同的。
根據本發明之一個替代的具體實例，A為鹼不穩定的，而B為酸不穩定的。因此，本發明之一個替代具體實例係提供一種用於從根據通式(IIb)的縮肽合成根據通式(I)的環狀縮肽之方法：
其中PG1為胺保護基團，且TAG為羧酸保護基團，該方法包括以下步驟：- 在鹼的存在下使經PG1基團保護的胺基團去保護，從而獲得去保護的胺基團；- 使經TAG基團保護的羧酸去保護，從而獲得去保護的羧酸基團；- 使去保護的胺和羧酸基團縮合，從而獲得環狀縮肽(I)。
TAG基團包含芳基(Aryl)-O-(CH2)n-部分，其中芳基代表芳族部分且n為
13，x及y彼此獨立地為0、1或2，其條件為x+y
1(較佳地，x及y為1)，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12各自彼此獨立地代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8-烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、二級戊基、己基、異己基、二級己基、庚基、異庚基、二級庚基、三
級庚基、辛基、異辛基、二級辛基；直鏈或支鏈的鹵化的C1-C8烷基，特別是氟化的二級丁基；羥基-C1-C6-烷基，特別是羥基甲基、1-羥基乙基；C1-C4-烷醯基氧基-C1-C6-烷基，特別是乙醯基甲基、1-乙醯基乙基；C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特別是甲氧基甲基、1-甲氧基乙基；芳基-C1-C4-烷基氧基-C1-C6-烷基，特別是苄基氧基甲基、1-苄基氧基乙基；巰基-C1-C6-烷基，特別是巰基甲基；C1-C4-烷硫基-C1-C6-烷基，特別是甲硫基乙基；C1-C4-烷基亞磺醯基-C1-C6-烷基，特別是甲基亞磺醯基乙基；C1-C4-烷基磺醯基-C1-C6-烷基，特別是甲基磺醯基乙基；羧基-C1-C6-烷基，特別是羧基甲基、羧基乙基；C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基，特別是甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基；C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基，特別是苄基氧基羰基甲基；胺基甲醯基-C1-C6-烷基，特別是胺基甲醯基甲基、胺基甲醯基乙基；胺基-C1-C6-烷基，特別是胺基丙基、胺基丁基；C1-C4-烷基胺基-C1-C6-烷基，特別是甲基胺基丙基、甲基胺基丁基；C1-C4-二烷基胺基-C1-C6-烷基，特別是二甲基胺基丙基、二甲基胺基丁基；胍基-C1-C6-烷基，特別是胍基丙基；C1-C4-烷氧基羰基胺基-C1-C6-烷基，特別是三級丁氧基羰基胺基丙基、三級丁氧基羰基胺基丁基；9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)胺基-C1-C6-烷基，特別是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)胺基丙基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)胺基丁基；C2-C8-烯基，特別是乙烯基、烯丙基、丁烯基；C3-C7-環烷基，特別是環戊基、環己基、環庚基；C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基，特別是環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基；苄基、經取代的苄基、苯基；苯基-C1-C4-烷基，特別是可選擇地經來自以下組成的群組之基團取代的苯基甲基：鹵素(特別是氟、氯、溴或碘)、羥基；C1-C4-烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基；C1-C4-烷基，特別是甲基。
在根據本發明的方法中，已令人驚訝地發現，使用疏水性羧酸保護基團TAG，環狀縮肽(I)(特別是艾莫德斯(emodepside))和密切相關的結構能以高的總產率合成。這些基團可使得與其等結合之分子(「經標記(tagged)」
的分子)不溶於極性溶劑例如甲醇中。因此，經標記的分子可從反應混合物中沉澱出來，且在去保護之後標記基團本身也可使用此技術分離。此外，疏水性標記基團允許經標記的分子可溶於非極性溶劑例如二氯甲烷中。
藉由除去保護基團PG1對胺基的去保護可使用標準鹼輔助的程序進行，例如以二氯甲烷中的六氫吡啶溶液處理。同樣地，藉由除去TAG基團對羧酸基團的去保護可使用除去苄基的方案進行，例如以二氯甲烷中的三氟乙酸(TFA)溶液處理。
在根據本發明的方法之另一個具體實例中，PG1為9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三級丁基胺基甲酸酯(Boc)、苄基胺基甲酸酯(Z)、乙醯胺、三氟乙醯胺、鄰苯二甲醯亞胺、苄基(Bn)、三苯基甲基(Tr)、亞苄基或對甲苯磺醯胺(Ts)
且TAG為：
其中m為
15至
25，p為
8至
18，且q為
15至
25。較佳地，m為18、19、20、21或22，p為11、12或13，且q為21、22或23。
在根據本發明的方法之另一個具體實例中，根據通式(IIb)的縮肽是從根據通式(IVb)和(IIIb)的前體所獲得：
藉由：- 在前體(IVb)中，在鹼的存在下使經PG2基團保護的胺基團去保護，從而獲得去保護的胺基團；- 在前體(IIIb)中，在酸的存在下使經PG3基團保護的羧酸去保護，從而獲得去保護的羧酸基團；- 使去保護的胺和羧酸基團縮合，從而獲得縮肽(IIb)；其中R1至R12、TAG、PG1、x和y具有如上文所定義的意義(特別地，x和y可為1)，PG2是胺保護基團，且PG3是羧酸保護基團。去保護和縮合方法可與關於上述化合物(II)至(I)之反應的概述相同。
較佳地，根據通式(IVb)的前體是從根據通式(Vb)和(Vb)的前體所獲得：
藉由：- 在前體(VIb)中，在鹼的存在下使經PG4基團保護的胺基團去保護，從而獲得去保護的胺基團；- 使去保護的前體(VIb)的胺基團以及前體(Vb)的羧酸基團縮合，從而獲得前體(IVb)；其中R7至R12、TAG和x具有如上文所定義的意義(特別地，x可為1)，PG2具有如上文所定義的意義，且PG4是胺保護基團。去保護和縮合
方法可與關於上述化合物(IIb)至(I)之反應的概述相同。
還較佳地，根據通式(IIIb)的前體是從根據通式(VIIIb)和(VIIb)的前體所獲得：
藉由：- 在前體(VIIb)中，在鹼的存在下使經PG5基團保護的胺基團去保護，從而獲得去保護的胺基團；- 使去保護的前體(VIIb)的胺基團以及前體(VIIIb)的羧酸基團縮合，從而獲得前體(IIIb)；其中R1至R6、PG1和y具有如上文所定義的意義(特別地，y可為1)，PG3具有如上文所定義的意義，且PG5是胺基保護基團。這些去保護和縮合方法可以與關於上述化合物(IIb)至(I)的反應的概述相同。
還較佳地，根據通式(VIb)的前體是從根據通式(IXb)的前體與TAG-OH的酯化作用所獲得：
其中R10至R12、和TAG具有如上文所定義的意義，且PG4也具有如上文所定義的意義。使用標準縮合系統例如DCC/DMAP，可實現(IXb)中的羧酸基團的保護和標記。
還較佳地，根據通式(VIIb)的前體是從根據通式(X)的前體與PG3-OH的酯化作用所獲得：
其中R4至R6和y具有如上文所定義的意義，PG3也具有如上文所定義的意義，且PG5也具有如上文所定義的意義。
還較佳地，PG3為如上文所定義的意義之TAG。
在根據本發明的方法之另一個具體實例中，反應步驟的至少一個反應步驟產生帶有TAG的分子，然後在甲醇中沉澱粗反應產物，從而純化粗反應產物。
在根據本發明的方法之另一個具體實例中，其中經TAG-保護的羧酸基團被去保護之反應步驟的至少一個步驟之後是在甲醇中沉澱裂解的TAG-OH，並藉由過濾除去沉澱物，從而純化粗反應產物。
還較佳地，前體(IIIb)和(IVb)是相同的。
還較佳地，R3和R9是彼此不同的，R1和R7是相同的，R2和R8是相同的，R4和R10是相同的，R5和R11是相同的，且R6和R12是相同的。
在根據本發明的方法之另一個具體實例中，縮肽係選自通式(II-1)至(II-14b)之一：
其中在式(II-11)至(II-14)中，-LINK-選自：
本發明進一步提供用於從根據通式(IIb)的縮肽合成根據通式(I)的環狀縮肽之方法：
該方法包括以下步驟：-在具有
30且
43的ET(30)-值的溶劑中，提供化合物(IIc)和鹼的混合物-較佳地，將偶合劑的溶液緩慢逐滴添加至該溶劑中，以形成環狀縮肽(I)
其中x和y彼此獨立地是0、1或2，其條件是x+y
1(較佳地，x和y是1)；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈的C1-C8-烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、二級戊基、己基、異己基、二級己基、庚基、異庚基、二級庚基、三級庚基、辛基、異辛基、二級辛基；直鏈或支鏈之鹵化的C1-C8烷基，特別是氟化的二級丁基；羥基-C1-C6-烷基，特別是羥基甲基、1-羥基乙基；C1-C4-烷醯基氧基-C1-C6-烷基，特別是乙醯基甲基、1-乙醯基乙基；C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特別是甲氧基甲基、1-甲氧基乙基；芳基-C1-C4-烷基氧基-C1-C6-烷基，特別是苄基氧基甲基、1-苄基氧基乙基；巰基-C1-C6-烷基，特別是巰基甲基；C1-C4-烷硫基-C1-C6-烷基，特別是甲硫基乙基；C1-C4-烷基亞磺醯基-C1-C6-烷基，特別是甲基亞磺醯基乙基；C1-C4-烷基磺醯基-C1-C6-烷基，特別是甲基磺醯基乙基；羧基-C1-C6-烷基，特別是羧基甲基、羧基乙基；C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基，特別是甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基；C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基，特別是苄基氧基羰基甲基；胺基甲醯基-C1-C6-烷基，特別是胺基甲醯基甲基、胺基甲醯基乙基；胺基-C1-C6-烷基，特別是胺基丙基、胺基丁基；C1-C4-烷基胺基-C1-C6-烷基，特別是甲基胺基丙基、甲基胺基丁基；C1-C4-二烷基胺基-C1-C6-烷基，特別是二甲基胺基丙基、二甲基胺基丁基；胍基-C1-C6-烷基，特別是胍基丙基；C1-C4-烷氧基羰基胺基-C1-C6-烷基，特別是三級丁氧基羰基胺基丙基、三級丁氧基羰基胺基丁基；9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)胺基-C1-C6-烷基，特別是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)胺基丙基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)胺基丁基；C2-C8-烯基，特別是乙烯基、烯丙基、丁烯基；C3-C7-環烷基，特別是環戊基、環己基、環庚基；C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基，特別是環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基，苄基、經取代的苄基、苯基；苯基-C1-C4-烷基，特別是苯基甲基，其可以選擇地被選自以下組成的群組之基團取代：
鹵素，特別是氟、氯、溴或碘。
術語「緩慢」特別表示及/或包括偶合劑的溶液係以每分鐘
2(mol)-%、較佳地每分鐘
1(mol)-%、更佳地每分鐘
0.5(mol)-%之速率添加。
在根據本發明的方法中，令人驚訝地已發現，環狀縮肽(I)(特別是艾莫德斯(Emodepside))和密切相關的結構能以高的總產率合成。不受任何理論束縛，諸位發明人認為這是由於相對於開放形式(IIb)，環狀縮肽(I)在溶劑中的差溶解性所致。
根據Reichardt,Angew.Chem.1979,119-131(其中列出測定此等值的方法及許多標準溶劑的測量值兩者)，術語「ET(30)-值」是指ET(30)。
根據本發明的一個具體實例，溶劑的ET(30)-值是
34且
39。
在本發明意義上的術語「溶劑」亦應包括溶劑的混合物。
根據本發明的一個具體實例，溶劑包含乙酸乙酯，根據本發明的一個具體實例，溶劑是乙酸乙酯。
為本發明的具體實例之合適偶合劑係如上文給予。根據本發明的一個具體實例，偶合劑包含T3P，根據本發明的一個具體實例，偶合劑是T3P。
根據一個具體實例，在反應之前，偶合劑與化合物(IIc)的比例(以mol：mole計)是
1：1至
5：1，較佳是
2：1至
3：1。
根據一個具體實例，在反應之前，鹼與化合物(IIc)的比例(以mol：mole計)是
2：1至
10：1，較佳是
4：1至
6：1。
為本發明的具體實例之合適鹼包含N,N-二異丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、二甲基胺基吡啶(DMAP)、N-甲基嗎啉、吡啶、1,8-二氮雜二環并[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或其混合物。最佳的是N,N-二異丙基乙胺。
根據一個具體實例，在添加偶合劑期間的溫度是
25℃。
在根據本發明的方法的一個具體實例中，x是1，y是1，R1、R4、R7和R10是甲基，R6和R12是甲基，R5和R11彼此獨立地是直鏈或支鏈的
C1-C4-烷基或者直鏈或支鏈之鹵化的C1-C4-烷基，且R3和R9彼此獨立地是苄基或經取代的苄基。根據較佳的發明的一個具體實例，R3和/或R9是對嗎啉基取代的苄基。
在根據本發明方法的一個具體實例中，R3和R9是相同的，R1和R7是相同的，R2和R8是相同的，R4和R10是相同的，R5和R11是相同的，且R6和R12是相同的。
根據本發明的較佳具體實例，化合物IIb藉由將保護基團A和B或保護基團X和Y分別去保護而從化合物II或IIa來合成。化合物IIb可被分離或原位使用以合成縮肽(I)。
本發明還針對選自如以下述的通式(II-1)至(II-14b)或(I-1)至(I-9)之一的線性或環狀縮肽、或其醫藥上或獸醫學上可接受的鹽：
其中在式(II-11)至(II-14)、以及(I-1)至(I-9)中，分別地：A、B、X和Y是如上文所定義的，-LINK-選自：
且R13選自SO2NH(CH3)、SO2NH2、OC(O)CH3、CF3、或一個以下內酯結構：
術語「獸醫學上可接受的鹽」和「醫藥上可接受的鹽」係貫穿整個說明書中使用以描述用於醫藥或獸醫應用給藥上可接受之化合物的任何鹽，
且其在給藥時提供活性化合物。
獸醫學上可接受的鹽包括衍生自獸醫學上可接受的無機或有機鹼和酸的鹽。合適的鹽包括包含鹼金屬(如鋰、鈉或鉀)、鹼土金屬(如鈣、鎂和鋇)的鹽。包含過渡金屬包括但不限於錳、銅、鋅和鐵的鹽也是合適的。此外，本發明涵蓋包含銨陽離子以及經取代的銨陽離子的鹽，其中一個或多個氫原子被烷基或芳基基團替換。衍生自無機酸包括但不限於氫鹵酸(HCl、HBr、HF、HI)、硫酸、硝酸、磷酸等的鹽是特別合適的。合適的無機鹽還包括但不限於碳酸氫鹽和碳酸鹽。在一些具體實例中，獸醫學和農業上可接受的鹽的實例是與有機酸形成的有機酸加成鹽，包括但不限於馬來酸鹽、二馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽，乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽及α-甘油磷酸鹽。當然，可以使用其他可接受的有機酸。
該化合物的鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽也可藉由使化合物上足夠酸性的基團與鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物反應來製備。
可使用本領域熟知的標準方法獲得獸醫學上可接受的鹽，例如藉由使足夠鹼性的化合物(例如胺)與化合物中存在之合適的酸官能基團反應，或藉由使合適的酸與本發明的化合物上的合適的鹼性官能基團反應。
圖1顯示(R)-2-羥基-3-(4-嗎啉基苯基)丙酸苄基酯(稱為EMD-8)從對氟苯甲醛之合成。
圖2顯示艾莫德斯(Emodepside)從(R)-2-羥基-3-(4-嗎啉基苯基)丙酸苄基酯(稱為EMD-8)之合成。
圖3顯示根據方法1之PF1022A合成。
圖4顯示PF1022A之NMR光譜。
圖5顯示根據方法2之PF1022A合成。
圖6顯示根據方法1之艾莫德斯合成。
圖7顯示艾莫德斯之NMR光譜。
圖8顯示艾莫德斯之LC-UV光譜。
圖9顯示根據方法2之艾莫德斯合成。
將參考以下實例進一步描述本發明，而不希望受其等的限制。
起始結構單元由可商購的試劑製備。除非另有說明，否則試劑和溶劑係以最高商業品質購買且無需進一步純化而使用。甲醇和乾的甲苯、CH2Cl2購自Kanto Chemical Co.,Inc.。使用Merck矽膠60 F254預塗覆的板(0.25mm)、藉由薄層色譜法(TLC)監測所有反應。用Kanto化學矽膠(Kanto Chemical)，矽膠60N，球形中性，0.040-0.050mm，目錄號37563-84)進行快速色譜法。在JEOL JNM-ECA-500上記錄1H和13C NMR光譜(對於1H-NMR為500MHz、且對於13C-NMR為125MHz)。化學位移以CDCl3(1H；δ=7.26ppm,13C；δ=77.0ppm)；CD3OD(1H；δ=3.31ppm,13C；δ=49.0ppm)的內部溶劑峰的低磁場ppm表示，J值以赫茲給出。使用以下縮寫來解釋多重性：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，dd=雙二重峰，ddd=雙雙二重峰，dt=雙三重峰，dq=雙四重峰，m=多重峰，br=峰寬。所有紅外光譜均在Horiba FT-210光譜儀上測量。在JEOL JMS-AX505 HA、JEOL JMS-700 MStation和JEOL JMS-T100LP上測量高解析度和低解析度質譜。藉由使用JASCO P-1010旋光儀測量旋光度。在YANACO MP-500P或OptiMelt(Stanford Research Systems)裝置上測量熔點。
將經Fmoc保護的基質在室溫下溶於5%六氫吡啶/CH2Cl2(對於基質
一般是0.05M)中，且使溶液攪拌3小時。使反應混合物後續冷卻至-5℃，並加入MeOH(五倍過量的反應溶液)。將所得均質溶液在-5℃攪拌額外30分鐘，且將無色沉澱物過濾且以額外的MeOH洗滌，得到成無色粉末之對應胺。
將以TAGa標記之基質在室溫下溶於50% TFA/CH2Cl2(對於基質0.05M)，且使溶液攪拌大約1小時，後續使反應混合物以甲苯(x 3)濃縮以除去TFA。然後，在-5℃加入CH2Cl2於燒瓶中，接著加入MeOH(五倍過量的CH2Cl2)，使所得到的均質溶液在-5℃攪拌額外30分鐘，且將無色沉澱物濾出並以額外的MeOH洗滌合併的濾液在真空下濃縮，加入4M HCl/二
烷(對於產物0.05M)於所得產物中，且以甲苯(x 3)濃縮，得到呈一般棕色油之對應羧酸，粗產物係用於下一反應中而無需進一步純化。
以下敘述艾莫德斯的合成，其使用化合物(R)-2-羥基-3-(4-嗎啉基苯基)丙酸苄基酯(命名為EMD-8)，其係從對氟苯甲醛根據圖1的流程所合成。使用此化合物，根據圖2的流程合成艾莫德斯。
4-嗎啉基苯甲醛(EMD-22)：向100L反應器中放置4-氟苯甲醛(EMD-21，3.6kg，29.0mol，1.0當量)於1-甲基-2-吡咯烷(36L,10.0V)中的溶液、嗎啉(7.6kg，87mol，3.0當量)、K2CO3(10.0kg，72.5mol，2.5當量)。將所得混合物在125~130℃攪拌至少6小時。將該反應藉由TLC監測直到沒有EMD-21為止。將該反應混合物以乙酸乙酯(18L,5V)、H2O(72L,20V)稀釋並分離。將水相以乙酸乙酯萃取(18L x 2)且合併有機相，並以H2O洗滌(36.0L x 3)。將有機萃取物在真空下在低於45℃下濃縮直到沒有餾出物滴
出為止。將殘餘物以庚烷/乙酸乙酯(5：1,v/v,7.2L)洗提，並在真空下在低於45℃下濃縮。然後，在20~25℃向以上殘餘物中添加庚烷/乙酸乙酯(5：1,v/v,21.6L)。將該溶液在20~25℃攪拌16小時。將混合物過濾，並將濾餅以庚烷(7.3L)洗滌。將固體於真空下在40~45℃乾燥。此產生呈黃色固體的4.67kg(84.8%)的4-嗎啉基苯甲醛(EMD-22)。MS(ES,m/z)：192(M+H)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.74(s,1H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),3.75-3.74(m,4H),3.35-3.33(m,4H)。
(Z)-2-甲基-4-(4-嗎啉基苯亞甲基) 
唑-5(4H)-酮(EMD-22B)：向100L反應器中放置N-乙醯甘胺酸(1.22kg，10.46mol，1.0當量)於四氫呋喃(20L,10V)中的溶液、乙酸酐(3.2kg，31.38mol，3.0當量)、氯化鋅(II)(1.48kg，10.46mol，1.0當量)。將所得混合物在70℃攪拌1小時並添加EMD-22(2.0kg，10.46mol，1.0當量)。然後，將混合物在70℃攪拌額外16小時，並藉由LCMS監測。在冷卻至20~25℃之後，添加H2O(40L)。然後，將混合物在0~5℃攪拌3小時並過濾。將濾餅以H2O(10L)洗滌，並於真空下在40~45℃乾燥。此產生呈棕色固體的2.29kg(80.4%)的(Z)-2-甲基-4-(4-嗎啉基苯亞甲基)
唑-5(4H)-酮(EMD-22B)。MS(ES,m/z)：273(M+H)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)7.84(s,1H),7.47(d,J=9.0Hz,2H),7.02(d,J=9.1Hz,2H),3.74-3.71(m,4H),3.32-3.27(m,4H)。
(E)-2-羥基-3-(4-嗎啉基苯基)丙烯酸(EMD-23)：在20~25℃，向50L反應器中放置EMD-22B(2.2kg，8.08mol，1.0當量)於1,4-二
烷(8.8L,4.0V)中的溶液、HCl(8.8L,4.0V)。將所得混合物在80℃攪拌3小時並藉由LCMS監測。在冷卻至0~10℃之後，將混合物0~10℃攪拌16小時並過濾。將濾餅於真空下在40~45℃乾燥。將粗產物以H2O(4.4L)洗提並在0~10℃攪拌2小時。將混合物過濾，並將濾餅於真空下在40~45℃乾燥。此產生呈塊狀固體(slater solid)的1.17kg(56.0%)的(E)-2-羥基-3-(4-嗎啉基苯基)丙烯酸(EMD-23)。MS(ES,m/z)：250(M+H)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)7.66(d,J=8.5Hz,2H),6.97(d,J=8.6Hz,2H),6.35(s,1H),4.05(s,1H,-OH),3.77-3.74(m,4H),3.19-3.16(m,4H)。
(R)-2-羥基-3-(4-嗎啉基苯基)丙酸(EMD-24)：在20~25℃，向用氮的惰性氣體吹掃並保持的2L圓底燒瓶中，放置EMD-23(6.0g，0.26mol，1.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(660mL,10.0V)中的溶液、Et3N(107.2g，1.06mol，4.0當量)、RuCl(R,R)-TsDPEN(1.69g，0.0026mol，0.01當量)。在20~25℃在N2氛圍下，向上文混合物中逐滴添加甲酸(36.59g，0.79mol，3.0當量)持續2小時。然後，將該混合物在20~25℃攪拌並藉由LCMS監測。注意到M1的反應，其不經進一步純化而用於下個步驟。
苄基(R)-2-羥基-3-(4-嗎啉基苯基)丙酸酯(EMD-8)：在20~25℃，向
混合物(M1)中添加K2CO3(109.0g，0.78mol，3.0當量)並逐滴添加苄基溴(54.0g,0.32mol，1.2當量)持續1小時。然後，將該混合物在55~60℃攪拌額外16小時。將該反應混合物以乙酸乙酯(330mL,5V)、H2O(1.2L,20V)稀釋並分離。將水相以乙酸乙酯萃取(330mL x 2)且合併有機相，並以H2O洗滌(660mL x 3)。將有機萃取物於真空下在低於45℃濃縮，直到沒有餾出物滴出為止。將殘餘物以庚烷/乙酸乙酯(3：1,v/v,132mL)洗提並於真空下在低於45℃濃縮。然後，在20~25℃向以上殘餘物中添加庚烷/乙酸乙酯(3：1,v/v,264mL)。將混合物過濾，並將濾餅以庚烷(132mL)洗滌。將固體於真空下在40~45℃乾燥。此產生呈黃色固體的52g(58%)的苄基(R)-2-羥基-3-(4-嗎啉基苯基)丙酸酯(EMD-8)。MS(ES,m/z)：342(M+H)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)7.40-7.27(m,5H),7.05(d,J=8.1Hz,2H),6.82(d,J=8.1Hz,2H),5.17(s,2H),4.24(t,J=7.5Hz,1H),3.74-3.71(m,4H),3.06-3.03(m,4H),2.90-2.73(m,2H)。
(R)-1-(苄基氧基)-3-(4-嗎啉基苯基)-1-側氧丙烷-2-基-N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-白胺酸(EMD-9B)：在20~25℃，向用氮的惰性氣體吹掃並保持的50L反應器中放置EMD-8(1.96kg，5.75mol，1.0當量)於二氯甲烷(14.1L,10.V)中的溶液、N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-白胺酸(1.41kg，5.75mol，1.0當量)、DMAP(0.77kg，6.32mol，1.1當量)、EDCI(1.21kg，6.32mol，1.1當量)。將該混合物在此溫度攪拌至少3小時並藉由LCMS監測。將混合物在低於40℃濃縮直到沒有餾出物滴出為止。將殘餘物溶解在MTBE(14.1L)和HCl(水性，1N，14.1L)中並過濾。將有機物以HCl(水性，1N，14.1L)、NaHCO3(飽和的14.1L x 2)洗滌，並在低於40℃濃縮直到沒有餾出物滴出為止。然後，將殘餘物溶解在庚烷/MTBE(28.2L,8：1,v/v)中，並
在低於40℃濃縮直到沒有餾出物滴出為止。在20~25℃，向以上殘餘物中添加庚烷/MTBE(15.5L,8：1,v/v)和晶種(0.2%,w/w)，並在20~25℃維持攪拌持續過夜。將混合物過濾；將濾餅以庚烷(7.0L)洗滌。將固體在真空下在40~45℃乾燥，此產生呈淺黃色固體的2.56kg(78.3%)的(R)-1-(苄基氧基)-3-(4-嗎啉基苯基)-1-側氧丙烷-2-基-N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-白胺酸(EMD-9B)。MS(ES,m/z)：569(M+H)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)7.38-7.26(m,5H),7.10(d,J=8.2Hz,2H),6.96(d,J=8.1Hz,2H),5.25-5.22(m,1H),5.12-5.10(m,2H),4.07-3.99(m,1 H),3.79-3.76(m,,4H),3.19-2.97(m,6H),2.57(s,3H),1.42-1.34(m,11H),1.24-1.15(m,1H),0.88-0.82(m,6H)。
(R)-2-((N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-白胺醯基)氧基)-3-(4-嗎啉基苯基)丙酸(EMD-10B)：在20~25℃，向用氮的惰性氣體吹掃並保持的50L反應器中放置EMD-9B(400g，0.7mol，1.0當量)於EtOH(4.0L,10.0V)中的溶液。將該反應器抽空，並用氮沖洗三次，並添加Pd/C(28.0g,7% w/w)。然後再次將該反應器抽空，並用氮沖洗三次，並在反應混合物表面下面保持氫鼓泡。在20~25℃，將混合物攪拌至少4小時並藉由HPLC監測。在反應完全後，切斷氫鼓泡。將混合物通過矽藻土(2.0kg)過濾，並將濾餅以EA(0.8L)沖洗，並將濾液在低於40℃濃縮直到沒有餾出物滴出為止。此產生呈深黃色油的317.7g(94.4%)的(R)-2-((N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-白胺醯基)氧基)-3-(4-嗎啉基苯基)丙酸(EMD-10B)；MS(ES,m/z)：479(M+H)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),5.03-5.02(m,1H),4.81-4.53(m,1H),3.73(t,J=7.2Hz,4H),3.05(t,J=7.2Hz,4H),2.96-2.90(m,1H),2.63(s,3H),1.42-1.16(m,12H),0.89-0.84(m,
6H)。
(R)-1-(苄基氧基)-1-側氧丙烷-2-基甲基-L-白胺酸酯(EMD-12B)：在20~25℃，向用氮的惰性氣體吹掃並保持的10L反應器中放置N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-白胺酸(240.3g，0.98mol，1.0當量)於THF(3.9L,16v)中的溶液、(S)-2-羥基丙酸苄基酯(176.5g，0.98mol，1.0當量)、三苯基膦(385.1g，1.47mol，1.5當量)。在冷卻至低於10℃之後，逐滴添加二異丙基偶氮二甲酸酯(297g，1.47mol，1.5當量)，伴隨在低於10℃下攪拌。然後，使其回溫至20~25℃並攪拌至少2小時。將該反應藉由HPLC監測直至(S)-2-羥基丙酸苄基酯小於或等於0.5%。將所得混合物以乙酸乙酯(3.9L)稀釋並以NaHCO3(飽和的3.9L x 2)、鹽水(3.9L x 2)洗滌。將有機相在低於40℃濃縮直至沒有餾出物滴出。將殘餘物以三級丁基甲基醚交換(240mL x 2)，在低於40℃濃縮直至沒有餾出物滴出，並以三級丁基甲基醚(960mL)漿化至少3小時。將混合物過濾並將濾餅以三級丁基甲基醚(240mL)洗滌。將濾液在低於40℃濃縮直至沒有餾出物滴出。此產生呈黃色油的(R)-1-(苄基氧基)-1-側氧丙烷-2-基N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-白胺酸酯(EMD-1B)的粗產物，將其用於下個步驟而未經進一步純化。
在低於25℃，向用氮的惰性氣體吹掃並保持的10L反應器中放置EMD-1B於HCl/EA(1.2L，5.0當量)中的溶液。在20~25℃，將混合物攪拌至少1小時，並藉由HPLC監測直至EMD-1B小於或等於0.5%。將該溶液在低於40℃濃縮直至沒有餾出物滴出。將殘餘物用三級丁基甲基醚(240mL x 2)交換，在低於40℃濃縮直至沒有餾出物滴出，並用三級丁基甲基醚(1.92L)溶解。然後，在20~25℃添加晶種(0.1%,w/w)並攪拌至少5小時。將混合物過濾並將濾餅以三級丁基甲基醚(0.24L)洗滌。將固體於真空下在40±
5℃乾燥，並獲得呈白色固體的270g粗產物。將固體藉由回溫至40±5℃溶解在乙酸乙酯(810mL)中，並添加三級丁基甲基醚(4.05L)。隨後，冷卻至20~25℃並添加晶種(0.1%,w/w)。將混合物在20~25℃攪拌至少5小時，過濾，將濾餅以三級丁基甲基醚(0.24L)洗滌。將固體於真空下在40±5℃乾燥。此產生呈白色固體的226.7g(67.3%，兩個步驟)的(R)-1-(苄基氧基)-1-側氧丙烷-2-基甲基-L-白胺酸酯(EMD-12B)。MS(ES,m/z)：308(M+H)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)7.41-7.35(m,5 H),5.28(q,J=7.1Hz,1H),5.20(s,2H),2.51(s,3H),1.77-1.71(m,3H),1.50-1.48(m,3H),0.90-0.87(m,6H)。
(R)-1-(苄基氧基)-1-側氧丙烷-2-基N-((R)-2-((N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-白胺醯基)氧基)-3-(4-嗎啉基苯基)丙醯基)-N-甲基-L-白胺酸酯(EMD-13B)：在20~25℃，向用氮的惰性氣體吹掃並保持的10L反應器中放置EMD-10B(275.0g，0.57mol，1.0當量)於乙酸乙酯(2.2L,8.0V)中的溶液、EMD-12B(197.7g，0.57mol，1.0當量)、N,N-二異丙基乙胺(372.2g，2.88mol，5.0當量)。在冷卻至10~20℃之後，逐滴添加丙基膦酸酐(916.4g，1.44mol，2.5當量)，伴隨在低於25℃下攪拌。然後，將該混合物在20~25℃攪拌至少2.5小時，並通藉由HPLC監測直至EMD-12B小於或等於1.0%。在0~10℃，將該溶液以庚烷(2.75L)稀釋，並用HCl(水性，1.0N，2.75L)緩慢地驟冷。將有機相以HCl(水性，1.0N，2.75L)、NaHCO3(飽和的，2.75L x 2)洗滌，並在低於40℃濃縮直至沒有餾出物滴出。此產生呈黃色黏稠油的429.8g(97.4%)的(R)-1-(苄基氧基)-1-側氧丙烷-2-基N-((R)-2-((N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-白胺醯基)氧基)-3-(4-嗎啉基苯基)丙醯基)-N-甲基-L-白胺酸酯(EMD-13B)。MS(ES,m/z)：768(M+H)；
(R)-1-(苄基氧基)-1-側氧丙烷-2-基-N-甲基-N-((R)-2-((甲基-L-白胺醯基)氧基)-3-(4-嗎啉基苯基)丙醯基)-L-白胺酸酯(EMD-14B)：在低於25℃，向用氮的惰性氣體吹掃並保持的5L反應器中放置EMD-13B(245g，0.32mol，1.0當量)於HCl/EA(735,3.0V)中的溶液。將混合物在20~25℃攪拌至少1小時並藉由HPLC監測直至EMD-13B小於或等於0.5%。將所得溶液在低於40℃濃縮直至沒有餾出物滴出，並在低於40℃以乙酸乙酯交換以(245mL x 2)。在20~25℃，將殘餘物溶解在乙酸乙酯(735mL)中，並添加N,N-二異丙基乙胺(245g)。將混合物用NaHCO3洗滌(飽和的，735mL x 2)。將有機物在低於40℃濃縮直至沒有餾出物滴出。此產生呈黃色油的186.9g(89.9%)的(R)-1-(苄基氧基)-1-側氧丙烷-2-基-N-甲基-N-((R)-2-((甲基-L-白胺醯基)氧基)-3-(4-嗎啉基苯基)丙醯基)-L-白胺酸酯(EMD-14B)。MS(ES,m/z)：668(M+H)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)7.41-7.32(m,5 H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),5.50-5.47(m,1H),5.20-5.04(m,4H),4.23-3.99(m,1H),3.74-3.72(m,4H),3.09-2.76(m,10H),2.22-1.99(m,3H),1.63-1.35(m,5H),1.29-1.16(m,4H),0.97-0.70(m,12H)。
(6S,9R,12S,15R)-6,12-二異丁基-2,2,5,11,15-五甲基-9-(4-嗎啉基苄基)-4,7,10,13-四側氧-3,8,14-三氧雜-5,11-二氮雜十六烷-16-酸(EMD-15B)：在20~25℃，向用氮的惰性氣體吹掃並保持的10L反應器中放置EMD-13B(274.2g，0.36mol，1.0當量)於EtOH(2.8L,10.0V)中的溶液，將該反應器
抽空並用氮沖洗三次並添加Pd/C(19.2g,7% w/w)。然後再次將該反應器抽空，並用氮沖洗三次，並在反應混合物表面下面保持氫鼓泡。將混合物在20~25℃攪拌至少4小時並藉由HPLC監測。在反應完全後，切斷氫鼓泡。將混合物通過矽藻土(2.0kg)過濾，並將濾餅以乙酸乙酯(0.56L)沖洗，並將濾液在低於40℃濃縮直至沒有餾出物滴出。此產生呈黃色油的237.4g(98.0%)的(6S,9R,12S,15R)-6,12-二異丁基-2,2,5,11,15-五甲基-9-(4-嗎啉基苄基)-4,7,10,13-四側氧-3,8,14-三氧雜-5,11-二氮雜十六烷-16-酸(EMD-15B)；MS(ES,m/z)：678(M+H)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)7.15(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.3Hz,2H),5.52-5.40(m,1H),5.09-5.02(m,1H),4.91-4.53(m,2 H),3.74-3.72(m,4H),3.15-3.04(m,5H),2.94-2.86(m,4H),2.65-2.64(m,3H),1.43-1.28(m,16H),0.93-0.77(m,12H)。
(R)-1-(苄基氧基)-1-側氧丙烷-2-基N-甲基-N-((6S,9R,12S,15R,18S,21R)-6,12,18-三異丁基-2,2,5,11,15,17-六甲基-9,21-雙(4-嗎啉基苄基)-4,7,10,13,16,19-六側氧-3,8,14,20-四氧雜-5,11,17-三氮雜二十二烷-22-基)-L-白胺酸酯(EMD-16B)：在20~25℃，向用氮的惰性氣體吹掃並保持的10L反應器中放置EMD-15B(147.6g，0.22mol，1.0當量)於乙酸乙酯(2.2L,8.0V)中的溶液、EMD-14B(145.5g，0.22mol，1.0當量)、N,N-二異丙基乙胺(139.6g，1.08mol，5.0當量)。在冷卻至10~20℃之後，逐滴添加丙基膦酸酐(346.4g，0.54mol，2.5當量)，伴隨在低於25℃下攪拌。然後，將該混合物在20~25℃攪拌至少2.5小時，並藉由HPLC監測直至EMD-12B小於或等於0.5%。在0~10℃，將該溶液以庚烷(2.2L)稀釋，並以HCl(水性，1.0N，2.2L)緩慢地驟冷。將有機相以HCl(水性，1.0N，2.2L)、NaHCO3(飽和的，2.2L x 2)洗滌，在低於40℃濃縮直至沒有餾出
物滴出，並以庚烷/MTBE(0.44L,1.5：1,v/v)在低於40℃交換。在20~25℃，將殘餘物溶解在庚烷/MTBE(1.65L,1.5：1，v/v)中，並添加晶種(0.1%,w/w)。將混合物在20~25℃攪拌至少16小時並過濾。將濾餅以庚烷(0.66L)洗滌，於真空下在40~45℃乾燥。此產生呈白色固體的242.4g(83.4%)的(R)-1-(苄基氧基)-1-側氧丙烷-2-基N-甲基-N-((6S,9R,12S,15R,18S,21R)-6,12,18-三異丁基-2,2,5,11,15,17-六甲基-9,21-雙(4-嗎啉基苄基)-4,7,10,13,16,19-六側氧-3,8,14,20-四氧雜-5,11,17-三氮雜二十二烷-22-基)-L-白胺酸酯(EMD-16B)：MS(ES,m/z)：1328(M+H)；
(R)-1-(苄基氧基)-1-側氧丙烷-2-基N-((2R,5S,8R,11S,14R,17S)-5,11-二異丁基-6,8,12,19-四甲基-17-(甲基胺基)-2,14-雙(4-嗎啉基苄基)-4,7,10,13,16-五側氧-3,9,15-三氧雜-6,12-二氮雜二十烷基)-N-甲基-L-白胺酸酯(EMD-20B)：在低於25℃，向用氮的惰性氣體吹掃並保持的5L反應器中放置EMD-16B(376.4g，0.28mol，1.0當量)於HCl/EA(1128mL,3.0V)中的溶液。將混合物在20℃至~25℃攪拌至少1小時，並藉由HPLC監測直至EMD-16B小於或等於0.5%。將所得溶液在低於40℃濃縮直至沒有餾出物滴出，並在低於40℃以乙酸乙酯交換(376.4mL x 2)。在20~25℃，將殘餘物溶解在乙酸乙酯(1128mL)中，並添加N,N-二異丙基乙胺(376.4g)。將混合物以NaHCO3洗滌(飽和的，1128mL x 2)。將有機物在低於40℃濃縮直至沒有餾出物滴出。此產生呈黃色油的313.56g(90.1%)的(R)-1-(苄基氧基)-1-側氧丙烷-2-基N-((2R,5S,8R,11S,14R,17S)-5,11-二異丁基-6,8,12,19-四甲基-17-(甲基胺基)-2,14-雙(4-嗎啉基苄基)-4,7,10,13,16-五側氧-3,9,15-三氧雜-6,12-二氮雜二十烷基)-N-甲基-L-白胺酸酯(EMD-20B)；MS(ES,m/z)：1228(M+H)；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四異丁基-8,12,14,20,24-五甲基-6,18-雙(4-嗎啉基苄基)-4,7,10,13,16,19,22-七側氧-5,11,17,23-四氧雜-2,8,14,20-四氮雜二十五烷-25-酸(EMD-18B)：在20~25℃，向用氮的惰性氣體吹掃並保持的10L反應器中放置EMD-20B(313.56g，0.26mol，1.0當量)在EtOH(3.2L,10.0V)中的溶液，將該反應器抽空並用氮沖洗三次並添加Pd/C(21.95g,7% w/w)。然後再次將該反應器抽空，並用氮沖洗三次，並在反應混合物表面下面保持氫鼓泡。將混合物在20~25℃攪拌至少4小時並藉由HPLC監測直至EMD-20B小於或等於1.0%。在反應完全後，切斷氫鼓泡。將混合物通過矽藻土(2.0kg)過濾，並將濾餅以乙酸乙酯(0.64L x 3)沖洗，並將濾液在低於40℃濃縮直至沒有餾出物滴出。將殘餘物以乙酸乙酯(0.7L)漿化至少3h並過濾；將濾餅以乙酸乙酯沖洗(0.32L x 2)。將固體於真空下在40~45℃乾燥。此產生呈灰白色固體的234.2g(80.6%)的(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四異丁基-8,12,14,20,24-五甲基-6,18-雙(4-嗎啉基苄基)-4,7,10,13,16,19,22-七側氧-5,11,17,23-四氧雜-2,8,14,20-四氮雜二十五烷-25-酸(EMD-18B)；MS(ES,m/z)：1138(M+H)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)7.34-7.16(m,8H),5.68-5.28(m,3H),5.11-5.04(m,3H),4.93-4.86(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.85-3.82(m,8H),3.23-3.22(m,8H),3.23-2.76(m,13H),2.49(s,2H),2.07(s,2H),1.66-1.45(m,8H),1.43-1.16(m,10H),0.99-0.64(m,24H)。
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四異丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-雙(4-嗎啉基苄基)-1,7,13,19-四氧雜-4,10,16,22-四氮雜環二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(艾莫德斯(Emodepside))：在20~25℃，在用氮的惰性氣體吹掃並保持的10L反應器中放置EMD-18B(234.2g，0.21mol，1.0當量)於乙酸乙酯(3.8L,16.0V)中的溶液、N,N-二異丙基乙胺(131.84g，1.02mol，5.0當量)。在冷卻至10~20℃之後，逐滴添加丙基膦酸酐(324.5g，0.51mol，2.5當量)，伴隨在低於25℃下攪拌。然後，將該混合物在20~25℃攪拌至少2.5小時，並藉由HPLC監測直至EMD-18B小於或等於0.5%。將混合物在0~10℃以庚烷(2.38L)稀釋並以HCl(水性，1.0N，2.38L)緩慢地驟冷。將有機相以HCl(水性，1.0N，2.38L)、NaHCO3(飽和的，2.38L x 2)洗滌，在低於40℃濃縮直至沒有餾出物滴出，並以EtOH(0.48L x 2)在低於40℃下交換。將殘餘物在45~55℃溶解於EtOH(0.72L)中，並在20~25℃添加晶種(0.1%，w/w)。將混合物在20~25℃攪拌至少16h並過濾。將濾餅以EtOH(0.24L)洗滌。將固體於真空下在40±5℃乾燥。將粗產物以乙酸乙酯再結晶。此產生呈白色固體的118.24g(51.3%)的(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四異丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-雙(4-嗎啉基苄基)-1,7,13,19-四氧雜-4,10,16,22-四氮雜環二十四烷2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(艾莫德斯)；MS(ES,m/z)：1120(M+H)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)7.16(d,J=8.7Hz,4H),6.87(d,J=8.2Hz,4H),5.68(q,J=8.0Hz,1H),5.51-4.04(m,7H),3.74-3.71(m,8H),3.08-3.04(m,8H),2.99-2.96(m,4H),2.90-2.88(m,4H),2.83-2.82(m,4H),2.78(s,2H),2.70(s,2H),1.78-1.38(m,8H),1.31-1.14(m,6H),0.97-0.69(m,28H)。
將單元1(12.0mL,2.40mmol)的0.2M甲苯溶液、4-二甲基胺基吡啶(12mg,93.0μmol)及N,N’-二環己基碳二亞胺(1.30g,2.78mmol)在室溫於N2氛圍下加入HO-TAGa(1.69g,1.85mmol)於CH2Cl2(37mL)之攪拌溶液中。經攪拌2小時後，接著使反應混合物冷卻至-5℃，且加入MeOH(185mL)。將所得均質溶液在-5℃攪拌額外15分鐘，且使無色沉澱物過濾且以額外的MeOH(500mL)清洗，得到呈無色粉末之 N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-O-TAGa(2.46g,100%)。
mp：44-45℃
[α]D 24：-10.2(c 1.0,CHCl3)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.78-7.74(複雜m,2H),7.60-7.56(複雜m,2H),7.39(m,2H),7.29(m,2H),6.50(s,4/3H),6.48(s,2/3H),5.12-5.00(複雜-m,4H),4.67(dd,J=6.3,9.7Hz,3/10H),4.58(dd,J=6.3Hz,10.9Hz,4/10H),4.50(dd,J=6.9Hz,10.3Hz,6/10H),4.38-4.34(複雜m,9/10H),4.30(m,5/10H),4.23(t,J=6.3Hz,3/10H),3.93(m,6H),2.86(s,2H),2.83(s1H),1.76(m,6H),1.64-1.42(複雜m,9H),1.31-1.14(複雜m,87H),0.96-0.87(複雜m,14H),0.78(d,J=6.9Hz,1H).
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：1334.0748(M+,C86H143NO9計算值：1334.0763)
在對於Fmoc去保護的一般方法所述的程序之後，將 N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-O-TAGa(1.00g,0.749mmol)轉化為呈無色粉末之1(816mg,98%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：6.50(s,2H),5.16(q,J=6.9Hz,1H),5.08(d,J=12.0Hz,1H),5.04(d,J=12.0Hz,1H),3.93(m,6H),3.30(t,J=7.5Hz,1H),2.37(s,3H),1.75(m,6H),1.53-1.42(複雜m,10H),1.32-1.25(複雜m,86H),0.93-0.86(複雜m,15H).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ：170.6,153.3,138.4,130.2,106.4,73.5,69.2,68.9,67.6,61.4,42.2,34.5,32,0,30.4,29.8(x2),29.5(x2),26.2,25.0,22.8,22.6,22.5,17.1,14.2.
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：1113.0151[(M+H)+,C71H134NO7之計算值：1113.0160]
將單元2(426mg,0.827mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.429mL,2.52mmol)及PyBroP(496mg,1.222mmol)在室溫下加入1(800mg,0.719mmol)於CH2Cl2(25mL)之攪拌溶液中，經攪拌88小時後，藉由合成 N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-O-TAGa所述程序使反應混合物結晶，得到呈無
色粉末之2(1.11g,96%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.76-7.72(複雜m,2H),7.62-7.40(複雜m,2H),7.39-7.17(複雜m,9H),6.47(m,2H),5.47-5.27(複雜m,2H),5.15-4.97(複雜m,4H),4.69-4.13(複雜m,3H),3.92(複雜m,6H),3.07(m,2H),2.85(複雜，6H),1.80-1.25(複雜m,105H),1.02-0.72(複雜m,21H).
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：1632.2163[(M+Na)+，C102H164N2O12Na之計算值：1632.2182]
在對於TAGa裂解的一般方法所述的程序之後，將2(614mg,0.381mmol)轉化為呈黃色油之3(261mg,95%)，其係用於下一反應而未經進一步純化。
在對於Fmoc去保護的一般方法所述的程序之後，將2(472mg,0.293mmol)轉化為呈無色粉末之4(404mg,100%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.27(m,5H),6.49(s,2H),5.50(dd,J=5.7,8.6Hz,1H),5.32(dd,J=4.6,10.9Hz,1H),5.09-5.00(複雜m,3H),3.93
(m,6H),3.28(t,J=6.9Hz,1H),3.09(m,2H),2.92(s,3H),2.27(s,3H),1.82-1.25(複雜m,105H),0.89-0.77(複雜m,21H).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ：175.6,175.1,175.0,174.8,170.9,170.5(x2),170.4,169.8,169.7,166.7,165.1,153.3,138.5,138.3,135.8(x2),130.2,129.5,129.3,128.7,128.6,128.5(x2),127.2,107.0,106.9,105.4,78.1,73.5,71.9,71.6,69.4,69.2,68.9,67.7,67.5,66.9,65.6,61.3,61.2,59.7,57.7,54.7,42.3,42.2,42.1,40.0,38.8,37.5,36.9,34.4,34.3,32.8,32.0,31.3,30.4,29.8(x2),29.6,29.5(x2),26.2,25.0,24.8,24.7,24.6,23.4,22.9,22.8,22.5(x2),22.4(x2),21.9,21.4,20.5,17.0,16.9,16.8,14.2.
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：1388.1664[(M+H)+，C87H155N2O10之計算值：1388.1682]
將3(221mg,0.309mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.150mL,0.881mmol)及PyBroP(197mg,0.428mmol)在室溫下加入2(330mg,0.238mmol)於CH2Cl2(4.8mL)之攪拌溶液中。在攪拌42小時之後，將反應混合物藉由合成 N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-O-TAGa所述方法結晶，得到呈無色粉末之5(477mg,96%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.74(m,2H),7.53(m,2H),7.38(m,2H),
7.32-7.15(複雜m,12H),6.48(m,2H),5.51-4.96(複雜m,10H),4.70-4.12(複雜m,3H),3.93(m,6H),3.23(dd,J=6.9,13.7Hz,1H),3.08-2.70(複雜m,15H),1.80-1.25(複雜m,114H),0.95-0.78(複雜m,33H).
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：2106.4949[(M+Na)+，C128H202N4O18Na1之計算值：2106.4912]
在對於Fmoc去保護的一般方法所述的程序之後，將5(450mg,0.206mmol)轉化為呈無色粉末之對應胺(398mg,98%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.25(m,10H),6.48(s,2H),5.57-4.99(複雜m,9H),3.93(m,6H),3.26-2.78(複雜m,14H),2.24(s,3H),1.80-1.25(複雜m,114H),0.90-0.78(複雜m,33H).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ：175.6,175.2(x2),171.5,171.1,170.8(x2),170.6,170.5(x2),170.3,153.3,138.5(x2),138.3,136.1,135.9,135.5,130.2,130.1,130.0,129.8,129.7,129.6,129.4(x2),128.8,128.7,128.6,128.5,127.4(x2),127.2,127.1,126.9,126.8,107.0(x2),106.9,73.5,72.5,72.2,71.7,71.6,69.8,69.4,69.2,68.1,68.0,67.8,67.5(x2),66.9,61.4,57.4,55.2,54.8,54.6(x2),38.8,37.7,37.6,37.4(x2),37.1(x2),37.0,36.9,34.7,34.6,32.2,32.0,31.9,31.7,31.6,31.4,31.3,31.2,30.4,29.8(x2),29.6,29.5(x2),26.2,24.9,24.8(x2),24.7,24.6,24.5,23.5,23.4,23.3,23.1(x2),23.0,22.8,22.7,
22.5,22.4,22.3,22.0,21.5,21.4,21.3(x2),20.5,16.9,16.8,16.6,14.2.
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：1862.4425[(M+H)+，C113H193N4O16之計算值：1862.4412]
在對於TAGa裂解的一般方法所述的程序之後，將 N-MeLeu-D-PhLac-N-MeLeu-D-Lac-N-MeLeu-D-PhLac-N-MeLeu-D-LacO-TAGa(380mg,0.204mmol)轉化為呈黃色油之對應羧酸(198mg,98%)，其係用於下一反應而未經進一步純化。
將先前反應的粗產物(90mg,0.0895mmol)溶於CH2Cl2(18mL,0.005M)中。將反應混合物中在室溫下加入N,N-二異丙基乙胺(76μL,4.48mmol)及PyBOP(93mg,0.179mmol)。經攪拌48小時後，在0℃以飽和水性NaHCO3(18mL)使反應混合物驟冷，且以CHCl3(20mL x 2)萃取此混合物。以10%水性NaHSO4(60mL)及鹽水(60mL)洗滌合併的有機相，使其於
Na2SO4上乾燥、過濾且在真空下濃縮。使粗產物藉由管柱層析於矽膠(CHCl3：MeOH=400：1至40：1)上純化，得到呈無色固體之PF1022A(55mg,65%)。
根據上述環化之程序，使先前反應之粗產物(90mg,0.0895mmol)在室溫下於CH2Cl2(1.8ml,0.05M)中以N,N-二異丙基乙胺(76μL,4.48mmol)及PyBOP(93mg,0.179mmol)環化48小時，得到呈無色固體之PF1022A(40mg,49%)。
mp：100-103℃
[α]22 D：-99.4℃(c 0.06,MeOH)
IR(KBr)
：1743,1666,1466,1412,1265,1188,1126,1080,1026,748,701
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ：7.29(m,10H),5.82(t,J=7.5Hz,1H),5.72(m,2H，旋轉異構體)，5.54(q,J=6.9Hz,1H),5.44(dd,J=4.6,11.7Hz,1H),5.40(dd,J=4.6,11.7Hz,1H，旋轉異構體)，5.23(dd,J=4.6,11.7Hz,1H),5.18(q,J=6.9Hz,1H，旋轉異構體)，4.77(dd,J=3.4,11.2Hz,1H),3.14(m,4H),3.00(s,5/2H，旋轉異構體)，2.91(m,7H，旋轉異構體)，2.82(s,5/2H，旋轉異構體)，1.84(m,1H),1.77-1.47(複雜m,11H),1.39(d,J=6.3Hz,3H),1.05(d,J=6.3Hz,3H),0.98(d,J=6.9Hz,3H),0.80(d,J=6.3Hz,3H),0.95-0.82(複雜m,18H).
13C-NMR(125MHz,CD3OD)δ：174.4,173.5,173.1,173.1,172.3,172.0,171.0,170.7,136.4,136.2,130.8,130.7,130.7,129.8,129.7,129.7,128.4,128.3,72.5,72.3,69.9,68.5,58.6,55.7,55.5,55.4,39.0,38.9,38.6,38.6,37.8,37.3,32.0,31.3,31.1,30.0,26.2,26.1,25.5,25.2,23.9,23.7,23.7,23.6,21.7,21.6,21.4,21.1,17.5,17.2.
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：971.5353[(M+Na)+，C52H76N4O12Na1之
計算值：971.5357]
*文獻(J.Antibiot.,1992,45,692-697)
mp：104-106℃
[α]22 D：-102℃(c 0.1,MeOH)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.30-7.20(PhH,10H),5.80及5.75(CαH-PhLac,1Hx2),5.54及5.16(CαH-Lac,1Hx2),5.43,5.42,5.22及4.78(CαH-Leu,1Hx4),3.22-3.15(CβH2-PhLac,2Hx2),3.00,2.90,2.88及2.80(N-Me-Leu,3Hx4),1.87-1.50(CβH2-Leu,2Hx4),1.40(CγH-Leu,1Hx4),1.38(CβH3-Lac,3H),1.02-0.75(CδH3-Leu,6Hx4),0.88(CβH3-Lac,3H).
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ：174.4,173.4,172.4,172.4,172.1,172.1,171.0,170.8,136.5,136.2,130.7,130.7,130.7,130.7,129.7,129.7,129.7,129.7,128.3,128.2,72.5,72.3,69.9,68.4,58.6,55.7,55.5,55.4,39.0,38.9,38.6,38.6,37.9,37.4,32.0,31.3,31.1,29.9,26.2,26.1,25.6,25.2,23.6,23.6,23.5,23.5,21.7,21.6,21.4,21.0,17.5,17.2.
將單元2(2.42mL,0.242mmol)之0.1M甲苯溶液、4-二甲基胺基吡啶(1.1mg,9.30μmol)及N,N’-二環己基碳二亞胺(58mg,0.279mmol)在室溫於N2氛圍下加入HO-TAGa(170mg,0.186mmol)於CH2Cl2(3.7mL)之攪拌溶液中。經攪拌1小時後，使反應混合物藉由合成
N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-O-TAGa所述方法結晶，得到呈無色粉末之 N-Fmoc-N-MeLeu-D-PhLac-O-TAGa(266mg,100%)。
mp：44-45℃
[α]D 27：-6.1(c 1.74,CHCl3)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.76(複雜m,2H),7.54(m,2H),7.39(m,2H),7.30(m,1H),7.26-7.14(複雜m,4H),7.08(m,2H)6.44(m,2H),5.20(m,1H),5.04-4.94(複雜m,3H),4.61-4.15(複雜m,3H),3.92(m,6H),3.10(m,2H),2.72(s,3H),1.76(m,6H),1.60-1.25(複雜m,93H),0.90-0.71(複雜m,15H).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ：177.2,175.2,169.5,153.3,138.4,135.9,130.0,129.6,129.3,128.6,128.4,127.1,107.5,107.2,73.5,73.1,69.2,67.8,61.6,42.5,37.4,34.5,32.0,30.4,29.8(x2),29.6,29.5,26.2,24.8,22.8,22.6,22.5,14.2.
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：1410.1063[(M+H)+，C92H147NO9之計算值：1410.1076]
在對於Fmoc去保護的一般方法所述的程序之後，將 N-Fmoc-N-MeLeu-D-PhLac-O-TAGa(457mg,0.324mmol)轉化為呈無色粉末之6(378mg,99%)。
mp：48-49℃
[α]D 26：+4.2(c1.10,CHCl3)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.22(m,5H),6.48(s,2H),5.28(dd,J=
4.0,10.3Hz,1H),5.08(d,J=12.0Hz,1H),5.04(d,J=12.0Hz,1H),3.93(m,6H),3.24(dd,J=4.0Hz,14.3Hz,1H),3.17(t,J=6.9Hz,1H),3.07(dd,J=9.7,14.3Hz,1H),2.18(s,3H),1.76(m,6H),1.48-1.25(複雜m,93H),0.90-0.76(複雜m,15H).
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：1189.0458[(M+H)+，C77H138NO7之計算值：1189.0473]
將單元1(3.31mL,0.331mmol)之0.1M甲苯溶液、N.N-二異丙基乙胺(0.15mL,0.903mmol)及PyBroP(211mg,0.452mm)在室溫下加入6(358mg,0.301mmol)於CH2Cl2(6.0ml)之攪拌溶液中。經攪拌13小時後，使反應混合物藉由合成 N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-O-TAGa所述方法環化，得到呈無色固體之7(468mg,97%)。
mp：47-48℃
[α]D 26：-13.9(c 1.10,CHCl3)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.75(m,2H),7.59(m,2H),7.39(m,2H),7.30-7.09(複雜m,7H),6.44(m,2H),5.36-4.96(複雜m,6H),4.71-4.24(複雜m,3H),3.93(t,J=6.5Hz,6H),3.14(m,2H),2.90-2.81(複雜s,6H),1.80-1.25(複雜m,105H),0.96-0.76(複雜m,21H).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ：171.6,171.2,171.1,170.9,169.3,157.0,153.3,144.3,143.9,141.4(x2),138.4,135.9,130.0,129.9,129.8,129.7,129.6,129.5,129.3,128.7,128.5,128.4,127.7,127.6,127.0,125.3,125.1,125.0,
124.9,120.0,107.5,107.2,74.1,74.0,73.9,73.8,73.5,71.3,69.2,67.9,67.7,57.4,57.2,56.7,56.6(x2),54.5(x2),47.4(x2),47.3,37.6,37.3,37.2,37.1,37.0,32.0,31.1,30.7,30.6(x2),30.5,30.4,30.3,30.2,29.8(x2),29.6,29.5(x2),26.2,24.9,24.8,24.7,24.6,24.4,23.4,23.2,22.9,22.8,22.1,21.4,21.2,16.8,14.2.
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：1609.2274(M+，C102H168N2O12之計算值：1609.2284)
在對於TAGa裂解的一般方法所述的程序之後，將7(244mg,0.152mmol)轉化為呈黃色油之8(106mg,97%)，其係用於下一反應而未經進-步純化。
在對於Fmoc去保護的一般方法所述的程序之後，將7(204mg,0.127mmol)轉化為呈無色粉末之9(176mg,100%)。
mp：47-48℃
[α]D 26：-2.1(c 1.1,CHCl3)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.19(m,5H),6.45(s,2H),5.45(q,J=6.9Hz,1H),5.31(ddd,J=4.6,11.2,19.6Hz,1H),5.22(dd,J=5.2,6.9Hz,1H),5.03(m,2H),3.94(m,6H),3.33-2.95(複雜m,3H),2.80(s,3H),2.38(s,
3H),1.82-1.25(複雜m,105H),0.96-0.75(複雜m,21H).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ：175.0,171.1,171.0,169.2,153.3,130.0,129.8,129.7,129.3,128.7,128.6,128.5,127.4,127.1,126.9,107.5,107.2,73.8,73.5,71.3,69.2,67.9,67.7,67.4,67.3,61.2,57.5,54.6,42.3,42.2,37.3,37.2,37.0,34.6,32.0,31.1,30.4,29.8(x2),29.6,29.5(x2),26.2,25.0,24.8,23.4,23.0,22.8,22.7,22.4,22.1,21.3,16.9,16.8,14.2.
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：1388.1676[(M+H)+，C87H155N2O10之計算值：1388.1682]
將8(103mg,0.144mmol)、N,N-二異丙基乙胺(73μL,0.434mmol)及PyBroP(112mg,0.241mmol)在室溫下加入9(155mg,96.2μmol)於CH2Cl2(1.9mL)之攪拌溶液中。經攪拌66小時後，使反應混合物藉由合成 N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-O-TAGa所述方法環化，得到呈無色粉末之10(201mg,100%)。
mp：47-48℃
[α]D 27：-27.2(c 1.1,CHCl3)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.75(m,2H),7.59(m,2H),7.38(m,2H),7.30-7.12(複雜m,12H),6.44(m,2H),5.43-4.96(複雜m,10H),4.69-4.22(複雜m,3H),3.93(m,6H),3.24-2.69(複雜m,16H),1.80-1.25(複雜m,
114H),0.95-0.75(複雜m,33H).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ：174.1,171.5,171.4,171.3,171.2,171.1(x2),170.9,170.8,170.7,170.6,170.5,170.4,170.0,169.2,157.0,156.5,153.3,144.3,144.2,144.0(x2),141.4(x2),138.6,138.4,136.1,136.0,135.9(x2),135.7,135.6,135.3,130.0,129.8,129.7,129.6,129.5,129.3,128.8,128.7,128.6,128.4,127.7,127.4,127.1(x2),127.0.125.3,125.2,125.1,125.0,120.0,107.5,107.2,107.1,73.9,73.5,72.5,71.3,69.2,68.0,67.7,57.5,56.6(x2),55.1,55.0,54.9,54.7,54.4,47.4,47.3,40.9,40.6,38.7,37.6,37.3,37.2,37.1,32.0,31.9,31.7,31.5,31.3,31.2,31.0,30.7,30.6,30.4,30.3,29.8(x2),29.6,29.5(x2),25.0,24.9,24.8,24.7,24.5,24.4(x2),23.4,23.3,23.1,23.0,22.9,22.8,22.3,22.1,22.0,21.3,21.2,16.8,16.6,16.5,14.2.
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：2106.4910[(M+Na)+，C128H202N4O18Na之計算值：2106.4912]
在對於Fmoc去保護的一般方法所述的程序之後，將10(181mg,86.8μmol)轉化為呈無色粉末之對應胺(163mg,100%)。
mp：47-48℃
[α]D 27：-18.7(c 1.3,CHCl3)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.20(m,10H),6.44(s,2H),5.50-4.95
(複雜m,9H),3.93(m,6H),3.31-2.72(複雜m,14H),2.36(m,3H),1.80-1.25(複雜m,114H),0.99-0.81(複雜m,33H).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ：171.4,171.2,171.0,170.9,170.6,170.4,153.3,138.3,136.1,136.0,135.9,135.8,130.0,129.8(x2),129.7,129.6(x3),129.5,129.4,129.2,129.2(x2),128.8,128.7,128.6,128.4,127.4,127.3,127.2(x2),127.1,127.0,107.5,107.2,107.1,73.9,73.5,72.3,72.2,71.3,69.2,68.0(x2),67.7,67.4,61.3,55.2,55.0,54.8,54.5,54.4,42.4,40.6,38.7,37.7,37.2,37.1,34.7(x2),32.0,31.7,31.5,31.0,30.4,29.8(x2),29.6,29.5(x2),26.2,25.0,24.9(x2),24.7,23.5,23.4(x2),23.3,23.2,23.0,22.8,22.4,22.1,21.9,21.3(x2),16.9,16.8(x3),16.7,16.6,16.5,14.2.
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：1862.4462[(M+H)+，C113H193N4O16之計算值：1862.4412]
在對於TAGa裂解的一般方法所述的程序之後，將 N-MeLeu-D-Lac-N-MeLeu-D-PhLac-N-MeLeu-D-Lac-N-MeLeu-D-PhLac-O-TAGa(143mg,0.768mmol)轉化為呈黃色油之對應羧酸(78mg,100%)，其係用於下一反應中而未經進一步純化。
將先前反應之粗產物(78mg,0.0777mmol)溶於CH2Cl2(16mL,0.005M)中。在室溫下將N,N-二異丙基乙胺(66μL,0.389mmol)及PyBOP(81mg,0.155mmol)加入反應混合物中。經攪拌48小時後，在0℃以飽和水性NaHCO3(16mL)使反應混合物驟冷，且以CHCl3(20mL x 2)萃取混合物。以10%水性NaHSO4(60mL)及鹽水(60mL)洗滌合併的有機相，使其於Na2SO4上乾燥、過濾且於真空下濃縮。使粗產物藉由管柱層析於矽膠(CHCl3：MeOH=400：1至40：1)上純化，得到呈無色固體之PF1022A(48mg,65%)。
合成PF1022A之所有物理數據係與真實的PF1022A之數據相符。
將加入單元3(0.122mL,0.244mmol)之0.2M甲苯溶液、N,N-二異丙基乙胺(0.12mL,0.698mmol)及PyBroP(163mg,0.349mmol)在室溫下加
入1(259mg,0.233mmol)於CH2Cl2(4.7mL)之攪拌溶液中。在攪拌40小時後，使反應混合物藉由合成 N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-O-TAGa所述之方法結晶，得到呈無色粉末之11(395mg,100%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.74(m,2H),7.57(m,2H),7.42-7.27(複雜m,4H),7.05(m,2H),6.70(d,J=8.6Hz,2H),6.48(s,2H),5.40(dd,J=6.9,8.4Hz,3/10H，旋轉異構體)，5.35-5.27(複雜m,17/10H),5.10-4.97(複雜m,4H),4.72-4.12(複雜m,3H),3.93(m,6H),3.75(m,4H),3.00-2.79(複雜m,12H),1.80-1.60(複雜m,9H),1.49-1.42(複雜m,9H),1.27(複雜m,87H),0.93-0.80(複雜m,21H).
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：1717.2701[(M+Na)+，C106H171N3O13Na之計算值：1717.2710]
在對於TAGa裂解的一般方法所述的程序之後，將11(210mg,0.124mmol)轉化為呈棕色油之12(100mg,~0.124mmol)。此粗產物係用於下一步驟中而未經進一步純化。
在對於Fmoc去保護的一般方法所述的程序之後，將11(158mg,0.0934mmol)轉化為呈無色粉末之13(138mg,100%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.15(m,2H),6.83(d,J=8.6Hz,2H),6.49(s,2H),5.47(dd,J=6.9,8.0Hz,1H),5.32(dd,J=4.9,11.2Hz,1H),5.09-5.00(複雜m,3H),3.94(m,6H),3.85(m,4H),3.27(t,J=6.9Hz,1H),3.13-2.79(複雜m,9H),2.29(s,3H),1.81-1.25(複雜m,105H),1.01-0.78(複雜m,21H).
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：1473.2214[(M+H)+，C91H162N3O11之計算值：1473.2209]
將12(100mg,~0.124mmol)、N,N-二異丙基乙胺(48μL,0.280mmol)及PyBroP(65mg,0.140mmol)在室溫下加入13(138mg,0.934mmol)於CH2Cl2(1.9mL)之攪拌溶液中。經攪拌18小時後，使反應混合物藉由合成 N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-O-TAGa所述之方法結晶，得到呈無色粉末之14(211mg,100%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.75(m,2H),7.58(m,2H),7.42-7.28(複雜m,4H),7.09(m,4H),6.77(m,4H),6.48(s,2H),5.45-5.15(複雜m,6H),5.06-4.97(複雜m,4H),4.73-4.12(複雜m,3H),3.95-3.73(複雜m,14H),3.15-2.73(複雜m,24H),1.80-1.25(複雜m,114H),0.96-0.77(複雜
m,33H).
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：2276.5962[(M+Na)+，C136H216N6O20Na之計算值：2276.5967]
在對於Fmoc去保護的一般方法所述的程序之後，將14(211mg,0.0934mmol)轉化為呈無色粉末之對應胺(178mg,94%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.15(m,4H),6.82(m,4H),6.49(s,2H),5.14(t,J=7.45Hz,1H),5.44-5.09(複雜m,5H),5.07-5.00(複雜m,3H),3.93(m,6H),3.85(m,8H),3.32(m,1H),3.17-2.74(複雜m,21H),2.33(s,3H),1.81-1.64(複雜m,12H),1.55-1.25(複雜m,102H),1.03-0.77(複雜m,33H).
HR-MS(FAB,NBA基質+NaI)m/z：2032.5488[(M+H)+，C121H207N6O18之計算值：2032.5467]
在對於TAGa裂解的一般方法所述的程序之後，將 N-MeLeu-D-morphPhLac-N-MeLeu-D-Lac-N-MeLeu-D-morphPhLac-N-MeLeu-D-LacO-TAGa(178mg,0.0876mmol)轉化為呈粗油之對應羧酸(~0.0876mmol)，其係用於下一反應而未經進一步純化。
將N,N-二異丙基乙胺(0.10mL,0.613mmol)及PyBOP(91mg,0.175mmol)在室溫下加入於CH2Cl2(18mL,0.005M)之羧酸粗產物(~0.0876mmol)中。經攪拌19小時後，在0℃以飽和水性NaHCO3(18mL)使反應混合物驟冷，且以CHCl3(20mL x 3)萃取此混合物。以10%水性NaHSO4(60mL)及鹽水(60mL)洗滌合併的有機相，使其於Na2SO4上乾燥、過濾且於真空下濃縮。使粗產物藉由管柱層析於矽膠(CHCl3：MeOH=400：1至100：1)上純化，得到呈淡黃色固體之艾莫德斯(Emodepside)(45mg，2步驟46%)。
mp：98-103℃
[α]D 24：-40.3(c 0.67,CHCl3)
IR(neat)
：2954,2862,1743,1659,1520,1458,1412,1265,1234,1188,1119,1072,1026,926,810.
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.14-7.11(複雜m,4H),6.83-6.79(複雜m),5.64-5.54(複雜m),5.52-5.43,5.43-5.39,5.33,5.18,5.06及4.46(5m,6H),3.85(明顯t,8H),3.15-3.04(複雜m,8H),3.04-2.92(複雜m,4H),3.00,
2.82,2.79,2.72 and 2.71(5 s,12H),1.82-1.24(複雜m,18H),1.03-0.79(複雜m,30H).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ：171.6,171.2,171.0,170.9,170.3,170.2,170.1,169.8,169.7,150.2,130.4,130.2,115.7,115.6,71.2,70.8,68.5,66.8,66.7,57.1,54.0,53.9,49.3,49.2,38.0,37.5,37.1,36.9,36.8,36.7,36.6,36.1,31.1,30.6,30.4,29.7,29.6,29.3,25.0,24.8,24.6,24.5,24.5,24.1,23.6,23.5,23.4,23.3,23.3,23.1,22.6,21.6,21.5,21.1,21.1,21.0,20.8,17.1,15.7.
HRMS(ESI)m/z：1141.6404[(M+Na)+，C60H90N6O14 Na之計算值：1141.6413]
*文獻(Eur.J.Org.Chem.,2012,1546-1553)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.17-7.09(m,4 H,Ar-H),6.86-6.77(m,4 H,Ar-H),5.67-5.54(m,2 H,CαH-Lac),5.53-5.38,5.34,5.19,5.08 and 4.47(5 m,6 H,CαH-Leu,CαH-morphPhLac),3.88-3.81(偽(pseudo)-t,8 H,OCH2嗎啉)，3.15-3.08(m,8 H,N-CH2-嗎啉)，3.07-2.85(m,4 H,CβH2-morphPhLac),3.00,2.83,2.80,2.74 and 2.73(5 s,12 H,NCH3),1.83-1.20(m,18 H,CβH2-Leu,CγH-Leu,CH3-Lac),1.05-0.77(m,30 H,CδH3-Leu,CβH3-Lac).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ：171.7,171.2,171.0,170.6,170.4,170.2,169.8,141.7,130.6,130.4,116.9,116.1,71.3,70.8,68.6,66.9,66.6,66.5,57.1,54.0,49.9,38.1,37.5,37.2,36.7,36.2,31.2,30.5,29.4,24.9,24.7,24.2,23.6,23.5,23.5,23.4,21.2,21.1,20.9,17.1,15.8.
TAGa之裂解：將TFA(1.8mL)在室溫下加入TAG上線形化合物(179.0mg,0.088mmol)於DCM(1.8mL)之攪拌溶液中。在室溫攪拌6小時後，將溶液於真空下濃縮，將所得混合物溶於甲苯(10mL)中且在減壓下濃縮3次以除去過量TFA。將粗殘餘物溶於CH2Cl2(1.0mL)中，接著藉由在室溫下添加MeOH(8.0mL)而使其再結晶而得裂解的TAGa物質。將沉澱物通過Celite®墊濾出且以MeOH(20mL)洗滌。將合併的濾液在真空下濃縮，將4M HCl/二
烷(對於產物0.05M)加入所得產物中，接著以甲苯(10mL)稀釋且濃縮，得到不含TFA鹽的產物。為自粗產物中除去過量HCl，將產物再次溶於甲苯(10mL)中且在減壓下濃縮2次。
環化：將於DCM(1.8mL,0.05M包括洗液)之粗線性化合物在室溫下2.5小時期間逐滴加入T3P®(50% in EtOAc,110μL,0.187mmol)於DIPEA(110μL,0.187mmol)之攪拌溶液中。在室溫攪拌20小時後，以NaHCO3飽和水溶液(3.0mL)使反應混合物驟冷，以CHCl3(2.0mL x 3)萃取。使合併的有機相於硫酸鈉上乾燥、過濾且於真空下濃縮。使粗殘餘物藉由矽膠管柱層析於矽膠(CHCl3/MeOH=100/1)上而純化，以得到呈非晶形的艾莫德斯(86.4mg,88%)，分析數據係由真實樣本鑑定。
將單元3(2.71mL,0.542mmol)之0.2M甲苯溶液、4-二甲基胺基吡啶(2.5mg,20.8μmol)及N,N’-二環己基碳二亞胺(129mg,0.626mmol)在室溫於N2氛圍下加入HO-TAGa(381mg,0.417mmol)於CH2Cl2(8.4mL)之攪拌溶液中。在攪拌1小時後，使反應混合物藉由合成 N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-O-TAGa所述的方法結晶，得到呈無色粉末之 N-Fmoc-N-MeLeu-D-morphPhLac-O-TAGa(628mg,100%)。
mp：46-47℃
[α]D 27=-3.1(c 1.0,CHCl3)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.78(d,J=7.5Hz,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.57(m,2H),7.39(m,2H),7.27(m,2H),6.98(d,J=8.6Hz,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),6.67(m,2H),6.49(2 s，旋轉異構體4：3,2H),5.17(2 dd，旋轉異構體，J=4.0Hz,8.0Hz,1H),5.08-4.98(複雜m,3H),4.67-4.13(複雜m,3H),3.93(m,6H),3.73(m,4H),3.08(dd,J=4.0Hz,14.6Hz,1H),3,07-2.95(複雜m,5H),2.80(旋轉異構體4：3,3H),1.76(m,6H),1.64-1.53(複雜m,3H),1.45(m,6H),1.28(複雜m,84H),0.93-0.86(複雜m,14H),0.76(d,J=6.3Hz,1H).
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：1495.1583(M+，C96H154N2O10之計算值：1495.1604)
在對於Fmoc去保護的一般方法所述的程序之後，將 N-Fmoc-N-MeLeu-D-morphPhLac-O-TAGa(628mg,0.417mmol)轉化為呈無色粉末之15(530mg,100%)。
mp：49-50℃
[α]D 27=+5.7(c 1.0,CHCl3)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.08(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),6.51(s,2H),5.24(dd,J=4.0,9.7Hz,1H),5.07(q,J=12.0Hz,2H),3.94(m,6H),3.85(m,4H),3.18(m,2H),3.10(m,4H),3.00(d,J=10.3,14.3Hz,1H),2.21(s,3H),1.76(m,6H),1.47(m,6H),1.34-1.25(複雜m,87H),0.88(t,J=6.9Hz,9H),0.80(d,J=6.9Hz,3H),0.79(d,J=6.9Hz,3H).
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：1274.0986[(M+H)+，C81H145N2O8之計算值：1274.1001]
將單元1(0.22mL,0.44mmol)之0.2M甲苯溶液、N,N-二異丙基乙胺(0.212mL,1.25mmol)及PyBroP(291mg,0.62mmol)在室溫下加入15(530mg,0.417mmol)於CH2Cl2(8.4mL)之攪拌溶液中。在攪拌16小時後，使反應混合物藉由合成 N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-O-TAGa所述方法結晶，
得到呈無色粉末之16(670mg,95%)。
mp：48-49℃
[α]D 27=-12.4(c 1.0,CHCl3)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.76(m,2H),7.61(m,2H),7.38(m,2H),7.30(m,2H),7.02(m,2H),6.74(m,2H),6.49(2 s，旋轉異構體，2H),5.38-5.22(複雜m,2H),5.154.98(複雜m,4H),4.47(複雜m,3H),3.94(m,6H),3.81(m,4H),3.12-2.78(複雜m,12H),1.82-1.56(複雜m,9H),1.53-1.40(複雜m,8H),1.34-1.26(複雜m,88H),0.98-0.75(複雜m,21H).
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：1694.2828(M+，C106H171N3O13之計算值：1694.2812)
在對於TAGa裂解的-般方法所述的程序之後，將16(376mg,0.222mmol)轉化為17。在此基質之情況下，反應需要比TAGa裂解的一般條件(大約1小時)更長的時間。16於50% TFA/CH2Cl2在室溫之反應需要攪拌8小時以消耗所有起始物質，且得到呈粗油之產物17(178mg,0.222mmol)，其係用於下一步驟而未經額外純化。
在對於Fmoc去保護的一般方法所述的程序之後，將16(290mg,0.171
mmol)轉化為呈無色粉末之18(251mg,100%)。
mp：43-45℃
[α]D 25=-2.8(c 1.0,CHCl3)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.07(d,J=8.6Hz,2H),6.79(d,J=8.6Hz,2H),6.49(s,2H),5.46(q,J=6.9Hz,1H),5.33(dd,J=5.2,10.9Hz,1H),5.17(dd,J=5.2,7.5Hz,1H),5.06(m,2H),3.95(m,6H),3.84(m,4H),3.33(t,J=7.5Hz,1H),3.11-3.06(複雜m,6H),2.82(2 s，旋轉異構體4：1,3H),2.40(s，旋轉異構體，3H),1.82-1.59(複雜m,10H),1.52-1.43(複雜m,8H),1.34-1.25(複雜m,87H),0.97-0.86(複雜m,21H).
HRMS(FAB,NBA基質+NaI)m/z：1473.2222[(M+H)+，C91H162N3O11之計算值：1473.2209]
將17(178mg,0.222mmol)、N,N-二異丙基乙胺(87μL,0.513mmol)及PyBroP(120mg,0.257mmol)在室溫下加入18(251mg,0.171mmol)於CH2Cl2(3.4mL)之攪拌溶液中。在攪拌於46小時後，使反應混合物藉由合成 N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-O-TAGa所述方法結晶，得到呈無色粉末之19(350mg,91%)。
mp：50-52℃
[α]D 25=-25.5(c 1.0,CHCl3)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.75(m,2H),7.62(m,2H),7.38(m,2H),7.30(m,2H),7.06(m,4H),6.77(m,4H),6.49(2 s，旋轉異構體，2H),5.42-4.98(複雜m,10H),4.73-4.20(複雜m,3H),3.94(m,6H),3.84(m,8H),3.17-2.66(複雜m,24H),1.80-1.64(複雜m,14H),1.46-1.25(複雜m,100H),1.00-0.77(複雜m,33H).
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：2276.5940[(M+Na)+，C136H216N6O20Na之計算值：2276.5967]
在對於Fmoc去保護的一般方法所述的程序之後，將19(114mg,0.0505mmol)轉化為呈無色粉末之對應胺(103mg,100%)。
mp：45-47℃
[α]D 25=-19.6(c 1.0,CHCl3)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.76(m,4H),6.79(m,4H),6.48(s,2H),5.50-4.96(複雜m,9H),3.94(m,6H),3.83(m,8H),3.30(m,1H),3.16-2.74(複雜m,21H),2.38(m,3H),1.80-1.55(複雜m,9H),1.47-1.24(複雜m,105H),1.00-0.81(複雜m,33H).
HRMS(FAB,NBA基質)m/z：2032.5468[(M+H)+,calcd for C121H207N6O18：2032.5467]
在對於TAGa裂解的一般方法所述的程序之後，將 N-MeLeu-D-Lac-N-MeLeu-D-morphPhLac-N-MeLeu-D-Lac-N-MeLeu-D-morph-PhLac-O-TAGa(102mg,0.0502mmol)轉化為對應羧酸。在此基質之情況下，反應需要比TAGa裂解的一般條件(大約1小時)更長的時間。於50% TFA/CH2Cl2在室溫之反應需要攪拌5小時以消耗所有起始物質，且得到呈粗油之產物(~0.0502mmol)，其係用於下一步驟而未經額外純化。
將N,N-二異丙基乙胺(60μL,0.351mmol)及PyBOP(52mg,0.175mmol)在室溫下加入於CH2Cl2(10ml,0.005M)之羧酸粗產物(~0.0502mmol)。在攪拌44小時後，以飽和水性NaHCO3(10mL)在0℃使反應混合物驟冷，且以CHCl3(20ml x 3)萃取此混合物。以10%水性NaHSO4(60ml)及鹽水(60ml)洗滌合併的有機層，使其於Na2SO4上乾燥、過濾且在真空下濃縮。使粗產物藉由管柱層析於矽膠(CHCl3：MeOH=400：1至100：1)上純化，得到城淡棕色固體之艾莫德斯(25mg，2步驟44%)。
合成艾莫德斯之所有物理數據係與真實的化合物之數據相符。
類似於TAGa之標籤(tag)、但以C12而非C18烷基鏈(C12-TAG)係被製備且與N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-OH(單元1)偶合，係根據以下反應流程：
在各反應步驟後，必須經由矽膠管柱層析進行純化。化合物2、C12-TAG及3並未於甲醇中結晶。此係與例如N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-O-TAGa(上述章節2.1)之合成方法相反。在此比較實例中之C12-TAG並不適合用於所欲的標籤-輔助合成，且化合物3之進一步官能化並未進一步探討。
根據以下反應流程，使市售的C1-TAG與N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-OH(單元1)偶合：
在各反應步驟後，必須經由矽膠管柱層析進行純化。化合物C1-TAG及6並未於甲醇中結晶。在此比較實例中之C1-TAG並不適合用於所欲的標籤-輔助合成，且化合物6之進一步官能化並未進一步探討。
Claims (30)
- 一種用於從根據通式(IIa)的縮肽合成根據通式(I)的環狀縮肽的方法：
-4(3H)-酮)、HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯)、HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽)或T3P®(丙基膦酸酐、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物、PPACA)。
- 根據請求項1的方法，其中X是未經取代的-CH2-芳基基團或，X選自下組：4-甲氧基-苯甲醯基(PMB)、3,4-二甲氧基苯甲醯基(DPMB)、4-苯基-苯甲醯基(PPB)、2-萘基甲基(Nap)及苄氧基甲基乙縮醛(BOM)。
- 根據請求項2的方法，其中X是苄基(Bn)。
- 根據請求項1至3中任一項的方法，其中Y是三級丁基氧基羰基(BOC)。
- 根據請求項1至3中任一項的方法，其中根據通式(IIa)的縮肽是從根據通式(IV)和(III)的前體所獲得：
- 根據請求項5的方法，其中根據通式(IV)的前體是從根據通式(VI)和(V)的前體所獲得：
- 根據請求項6的方法，其中根據通式(III)的前體是從根據通式(VIII)和(VII)的前體所獲得：
- 根據請求項7的方法，其中根據通式(VI)的前體是從根據通式(IX)的前體與X-LG的酯化作用所獲得：
- 根據請求項8的方法，其中根據通式(VII)的前體是從根據通式(X)的前體與PG3-OH的酯化作用所獲得：
- 根據請求項9的方法，其中PG3是X。
- 根據請求項5的方法，其中前體(III)和(IV)是相同的。
- 根據請求項1至3中任一項的方法，其中R3和R9是相同的，R2和R8是相同的，且R5和R11是相同的。
- 一種根據通式(IIb)的縮肽合成根據通式(I)的環狀縮肽之方法：
13，且其中R2和R8各自彼此獨立地代表氫，直鏈或支鏈的C1-C8-烷基，直鏈或支鏈之鹵化的C1-C8烷基，羥基-C1-C6-烷基，C1-C4-烷醯基氧基-C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，芳基-C1-C4-烷基氧基-C1-C6-烷基，巰基-C1-C6-烷基，C1-C4-烷硫基-C1-C6-烷基，C1-C4-烷基亞磺醯基-C1-C6-烷基，C1-C4-烷基磺醯基-C1-C6-烷基，羧基-C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基，C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基，胺基甲醯基-C1-C6-烷基，胺基-C1-C6-烷基，C1-C4-烷基胺基-C1-C6-烷基，C1-C4-二烷基胺基-C1-C6-烷基，胍基-C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基羰基胺基-C1-C6-烷基，三級丁氧基羰基胺基丁基；9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)胺基 -C1-C6-烷基，C2-C8-烯基，C3-C7-環烷基，C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基，苄基，經取代的苄基，苯基，苯基-C1-C4-烷基，羥基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基，其中x是1，y是1，R1、R4、R7和R10是甲基，R6和R12是甲基，R5和R11彼此獨立地是直鏈或支鏈的C1-C4-烷基或直鏈或支鏈之鹵化的C1-C4-烷基，且R3和R9彼此獨立地是苄基或經p-嗎啉基取代的苄基，且其中該偶合劑係選自BOP((苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸酯)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺)、DEPBT(3-(二乙氧基磷醯基氧基)-1,2,3-苯并三
-4(3H)-酮)、HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯)、HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽)或T3P®(丙基膦酸酐、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物、PPACA)。
- 根據請求項13的方法，其中PG1為9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三級丁基胺基甲酸酯(Boc)、苄基胺基甲酸酯(Z)、乙醯胺、三氟乙醯胺、鄰苯二甲醯亞胺、苄基(Bn)、三苯基甲基(Tr)、亞苄基或對甲苯磺醯胺(Ts)且TAG為：
15至
25，p為
8至
18，且q為
15至
25。
- 根據請求項13或14的方法，其中根據通式(IIb)的縮肽是從根據通式(IVb)和(IIIb)的前體所獲得：
- 根據請求項15的方法，其中根據通式(IVb)的前體是從根據通式(VIb)和(Vb)的前體所獲得：
- 根據請求項16的方法，其中根據通式(IIIb)的前體是從根據通式(VIIIb)和(VIIb)的前體所獲得：
- 根據請求項16的方法，其中根據通式(VIb)的前體是從根據通式(IXb)的前體與TAG-OH的酯化作用所獲得：
- 根據請求項17的方法，其中根據通式(VIIb)的前體是從根據通式(Xb)的前體與PG3-OH的酯化作用所獲得：
- 根據請求項19的方法，其中PG3係為如請求項13或14所述的TAG。
- 根據請求項13或14的方法，其中反應步驟的至少一個反應步驟產生帶有TAG的分子，然後在甲醇中沉澱粗反應產物，從而純化粗反應產物。
- 根據請求項13或14的方法，其中經TAG-保護的羧酸基團被去保護之反應步驟的至少一個步驟之後是在甲醇中沉澱裂解的TAG-OH，並藉由過濾除去沉澱物，從而純化粗反應產物。
- 根據請求項1至3、13及14中任一項的方法，其中該縮肽(IIa)係選自通式(II-1)至(II-10b)之一：
- 一種用於從根據通式(IIc)的縮肽合成根據通式(I)的環狀縮肽之方法：
30且
43kcal mol-1的ET(30)-值的溶劑中，提供化合物(IIc)和鹼的混合物-將偶合劑的溶液緩慢逐滴添加至該溶劑中，以形成環狀縮肽(I)其中R2和R8各自彼此獨立地代表氫、直鏈或支鏈的C1-C8-烷基；直鏈或支鏈之鹵化的C1-C8烷基；羥基-C1-C6-烷基；C1-C4-烷醯基氧基-C1-C6-烷基；C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基；芳基-C1-C4-烷基氧基-C1-C6-烷基；巰基-C1-C6-烷基；C1-C4-烷硫基-C1-C6-烷基；C1-C4-烷基亞磺醯基-C1-C6-烷基；C1-C4-烷基磺醯基-C1-C6-烷基；羧基-C1-C6-烷基；C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基；C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基；胺基甲醯基-C1-C6-烷基；胺基-C1-C6-烷基；C1-C4-烷基胺基-C1-C6-烷基；C1-C4-二烷基胺基-C1-C6-烷基；胍基-C1-C6-烷基；C1-C4-烷氧基羰基胺基-C1-C6-烷基；9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)胺基-C1-C6-烷基；C2-C8-烯基；C3-C7-環烷基；C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基，苯基；苯基-C1-C4-烷基，其可以選擇地被鹵素取代，其中x是1，y是1，R1、R4、R7和R10是甲基，R6和R12是甲基， R5和R11彼此獨立地是直鏈或支鏈的C1-C4-烷基或直鏈或支鏈之鹵化的C1-C4-烷基，且R3和R9彼此獨立地是苄基或經p-嗎啉基取代的苄基，且其中該偶合劑係選自BOP((苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸酯)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺)、DEPBT(3-(二乙氧基磷醯基氧基)-1,2,3-苯并三
-4(3H)-酮)、HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯)、HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽)或T3P®(丙基膦酸酐、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物、PPACA)。
- 根據請求項24的方法，其中該溶劑的ET(30)-值是34且
39kcal mol-1。
- 根據請求項24或25的方法，其中該偶合劑的溶液係以每分鐘2(mol)-%之速率添加。
- 根據請求項24或25的方法，其中在反應之前，鹼與化合物(IIc)的比例(以mol：mole計)是2：1至
10：1。
- 根據請求項24或25的方法，其中在反應之前，偶合劑與化合物(IIc)的比例(以mol：mole計)是1：1至
5：1。
- 根據請求項24或25的方法，其中在添加偶合劑期間溫度係保持在25℃。
- 一種線性或環狀縮肽，其係選自以下通式(II-1)至(II-10b)或(I-1)至(I-3)之一或其藥學上或獸醫學上可接受的鹽：
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