JP2021501769A - 環状デプシペプチドを合成する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物およびその薬学的に許容される塩を開示している。
であって、
−B基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得るステップと;
−A基によって保護されているカルボン酸を脱保護し、それによって脱保護されたカルボン酸基を得るステップと;
−脱保護されたアミン基とカルボン酸基を縮合し、それによって環状デプシペプチド(I)を得るステップと
を含み、
xおよびyは、互いに独立に、0、1または2であり、但し、x+y≧1(好ましくは、xおよびyは1である)であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ、互いに独立に、水素、直鎖または分岐C1〜C8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、sec−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、sec−ヘプチル、tert−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、sec−オクチル、直鎖または分岐ハロゲン化C1〜C8アルキル、特にフッ化sec−ブチル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、特にヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、C1〜C4−アルカノイルオキシ−C1〜C6−アルキル、特にアセトキシメチル、1−アセトキシエチル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、特にメトキシメチル、1−メトキシエチル、アリール−C1〜C4−アルキルオキシ−C1〜C6−アルキル、特にベンジルオキシメチル、1−ベンジルオキシエチル、メルカプト−C1〜C6−アルキル、特にメルカプトメチル、C1〜C4−アルキルチオ−C1〜C6−アルキル、特にメチルチオエチル、C1〜C4−アルキルスルフィニル−C1〜C6−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、C1〜C4−アルキルスルホニル−C1〜C6−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−C1〜C6−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、C1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C6−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、C1〜C4−アリールアルコキシカルボニル−C1〜C6−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−C1〜C6−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−C1〜C6−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、C1〜C4−ジアルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、グアニジノ−C1〜C6−アルキル、特にグアニジノプロピル、C1〜C4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、特にtert−ブトキシ−カルボニル−アミノプロピル、tert−ブトキシカルボニルアミノブチル、9−フルオレニルメトキシカルボニル−(Fmoc)アミノ−C1〜C6−アルキル、特に9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)アミノプロピル、9−フルオレニルメトキシカルボニル−(Fmoc)−アミノ−ブチル、C2〜C8−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、C3〜C7−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシル−メチル、シクロヘプチルメチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、特に場合によりハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素からなる群の基によって置換されていてもよいフェニル−メチル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ、C1〜C4−アルキル、特にメチルを表す、
方法を提供する。
であって、
−酸の存在下で、Y基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得るステップと;
−水素化分解を介して、X基によって保護されているカルボン酸を脱保護し、それによって脱保護されたカルボン酸基を得るステップと;
−脱保護されたアミン基とカルボン酸基を縮合し、それによって環状デプシペプチド(I)を得るステップと
を含む、方法を提供することが本発明の実施形態である。
−前駆体(IV)において、塩基の存在下で、PG2基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得る;
−前駆体(III)において、酸の存在下で、PG3基によって保護されているカルボン酸を脱保護し、それによって脱保護されたカルボン酸基を得る;
−脱保護されたアミン基とカルボン酸基を縮合し、それによってデプシペプチド(IIa)を得る
ことによって、
一般式(IV)および(III)による前駆体から得られる:
−前駆体(VI)において、塩基の存在下で、PG4基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得る;
−前駆体(VI)の脱保護されたアミン基と前駆体(V)のカルボン酸基を縮合し、それによって前駆体(IV)を得る
ことによって、
一般式(VI)および(V)による前駆体から得られる:
−前駆体(VII)において、塩基の存在下で、PG5基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得る;
−前駆体(VII)の脱保護されたアミン基と前駆体(VIII)のカルボン酸基を縮合し、それによって前駆体(III)を得る
ことによって、
一般式(VIII)および(VII)による前駆体から得られる:
ことも好ましい。脱保護および縮合方法は、上記の化合物(II)から(I)の反応に関連して概説されるものと同じであり得る。
ことも好ましい。(IX)のカルボン酸基の保護またはタグ付けは、標準的な手順を使用して行われ、LGは通常、ハロゲン化物、特に塩化物である。あるいは、LGが−OHであることもでき、その場合、標準的な縮合プロトコルが通常適用される。
ことも好ましい。
であって、
−塩基の存在下で、PG1基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得るステップと;
−酸の存在下で、TAG基によって保護されているカルボン酸を脱保護し、それによって脱保護されたカルボン酸基を得るステップと;
−脱保護されたアミン基とカルボン酸基を縮合し、それによって環状デプシペプチド(I)を得るステップと
を含む、方法を提供する。
である。好ましくは、mが18、19、20、21または22であり、pが11、12または13であり、qが21、22または23である。
−前駆体(IVb)において、塩基の存在下で、PG2基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得る;
−前駆体(IIIb)において、酸の存在下で、PG3基によって保護されているカルボン酸を脱保護し、それによって脱保護されたカルボン酸基を得る;
−脱保護されたアミン基とカルボン酸基を縮合し、それによってデプシペプチド(IIb)を得る
ことによって、
一般式(IVb)および(IIIb)による前駆体から得られる:
−前駆体(VIb)において、塩基の存在下で、PG4基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得る;
−前駆体(VIb)の脱保護されたアミン基と前駆体(Vb)のカルボン酸基を縮合し、それによって前駆体(IVb)を得る
ことによって、
一般式(Vb)および(Vb)による前駆体から得られる:
−前駆体(VIIb)において、塩基の存在下で、PG5基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得る;
−前駆体(VIIb)の脱保護されたアミン基と前駆体(VIIIb)のカルボン酸基を縮合し、それによって前駆体(IIIb)を得る
ことによって、
一般式(VIIIb)および(VIIb)による前駆体から得られる:
ことも好ましい。脱保護および縮合方法は、上記の化合物(IIb)から(I)の反応に関連して概説されるものと同じであり得る。
ことも好ましい。(IXb)のカルボン酸基の保護またはタグ付けは、DCC/DMAPなどの標準的な縮合系を使用して行うことができる。
ことも好ましい。
から選択され;
R13はSO2NH(CH3)、SO2NH2、OC(O)CH3、CF3または以下のラクトン構造の1つから選択される:
−ET(30)値が30以上43以下の溶媒中化合物(IIc)と塩基の混合物を用意するステップと、
−カップリング剤の溶液を溶媒に、ゆっくり、好ましくは滴加して、環状デプシペプチド(I)を形成するステップと
を含み、
xおよびyは、互いに独立に、0、1または2であり、但し、x+y≧1(好ましくは、xおよびyは1である)であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ、互いに独立に、水素、直鎖または分岐C1〜C8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、sec−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、sec−ヘプチル、tert−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、sec−オクチル、直鎖または分岐ハロゲン化C1〜C8アルキル、特にフッ化sec−ブチル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、特にヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、C1〜C4−アルカノイルオキシ−C1〜C6−アルキル、特にアセトキシメチル、1−アセトキシエチル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、特にメトキシメチル、1−メトキシエチル、アリール−C1〜C4−アルキルオキシ−C1〜C6−アルキル、特にベンジルオキシメチル、1−ベンジルオキシエチル、メルカプト−C1〜C6−アルキル、特にメルカプトメチル、C1〜C4−アルキルチオ−C1〜C6−アルキル、特にメチルチオエチル、C1〜C4−アルキルスルフィニル−C1〜C6−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、C1〜C4−アルキルスルホニル−C1〜C6−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−C1〜C6−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、C1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C6−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、C1〜C4−アリールアルコキシカルボニル−C1〜C6−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−C1〜C6−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−C1〜C6−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、C1〜C4−ジアルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、グアニジノ−C1〜C6−アルキル、特にグアニジノプロピル、C1〜C4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、特にtert−ブトキシカルボニルアミノプロピル、tert−ブトキシカルボニルアミノブチル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)アミノ−C1〜C6−アルキル、特に9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)アミノプロピル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)アミノブチル、C2〜C8−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、C3〜C7−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、特に場合によりハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素からなる群の基によって置換されていてもよいフェニルメチルを表す、
方法を提供する。
A、B、XおよびYは上記の通り定義され、
−LINK−は
R13はSO2NH(CH3)、SO2NH2、OC(O)CH3、CF3または以下のラクトン構造の1つから選択される:
本発明は、以下の実施例を参照してさらに説明されるが、それらによって限定されることを望まない。
出発構造単位を市販の試薬から調製した。特記しない限り、試薬および溶媒は最高の商業品質で購入し、さらに精製することなく使用した。メタノールおよび無水トルエン、CH2Cl2は関東化学株式会社から購入した。全ての反応は、Merckシリカゲル60 F254プレコーティングプレート(0.25mm)を使用した薄層クロマトグラフィー(TLC)によって監視した。フラッシュクロマトグラフィーは、関東化学シリカゲル(関東化学、シリカゲル60N、球状中性、0.040〜0.050mm、カタログ番号37563−84)を使用して行った。1Hおよび13C NMRスペクトルは、JEOL JNM−ECA−500(1H−NMRについては500MHz、13C−NMRについては125MHz)で記録した。化学シフトは、CDCl3(1H;δ=7.26ppm、13C;δ=77.0ppm)、CD3OD(1H;δ=3.31ppm、13C;δ=49.0ppm)についての内部溶媒ピークからのダウンフィールドppmで表され、J値はヘルツで与えられる。以下の略語を使用して多重度を説明した:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、dd=二重二重項、ddd=二重二重二重項、dt=二重三重項、dq=二重四重項、m=多重項、br=ブロード。全ての赤外スペクトルはHoriba FT−210分光計で測定した。高分解能および低分解能質量スペクトルは、JEOL JMS−AX505 HA、JEOL JMS−700 MStationおよびJEOL JMS−T100LPで測定した。旋光度はJASCO P−1010旋光計を使用して測定した。融点は、YANACO MP−500PまたはOptiMelt(Stanford Research Systems)装置で測定した。
Fmoc保護基質を室温で5%ピペリジン/CH2Cl2(基質に対して一般的に0.05M)に溶解し、溶液を3時間撹拌した。その後、反応混合物を−5°℃に冷却し、MeOHを添加した(5倍過剰の反応溶液)。得られた不均一溶液を−5℃でさらに30分間攪拌し、無色沈殿を濾過し、追加のMeOHで洗浄して、対応するアミンを無色粉末として得た。
TAGaでタグ付けされた基質を、室温で50%TFA/CH2Cl2(基質に対して0.05M)に溶解し、溶液を概して1時間攪拌した。その後、反応混合物をトルエン(×3)で濃縮して、TFAを除去した。次いで、フラスコに−5℃でCH2Cl2を添加し、引き続いてMeOHを添加した(5倍過剰のCH2Cl2)。得られた不均一溶液を−5℃でさらに30分間撹拌し、無色沈殿を濾別し、追加のMeOHで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。得られた生成物に4M HCl/ジオキサン(生成物に対して0.05M)を添加し、トルエン(×3)で濃縮して、対応するカルボン酸を概して褐色の油として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
以下で、図1のスキームに従って、p−フルオロベンズアルデヒドから合成される化合物ベンジル(R)−2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリノフェニル)プロパノエート(EMD−8)を使用した、エモデプシドの合成を記載する。この化合物を使用して、図2のスキームに従ってエモデプシドを合成する。
−テトラメチル−17−(メチルアミノ)−2,14−ビス(4−モルホリノベンジル)−4,7,10,13,16−ペンタオキソ−3,9,15−トリオキサ−6,12−ジアザイコサノイル)−N−メチル−L−ロイシネート(EMD−20B):不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した5L反応器に、EMD−16B(376.4 g、0.28 mol、1.0当量)のHCl/EA(1128 mL、3.0 V)中溶液を25℃未満で入れた。混合物を20〜25℃で少なくとも1時間撹拌し、EMD−16Bが0.5%以下になるまでHPLCによって監視した。得られた溶液を、40℃未満で、留出物がこぼれ落ちなくなるまで濃縮し、40℃未満で酢酸エチル(376.4mL×2)と交換した。残渣を酢酸エチル(1128mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(376.4g)を20〜25℃で添加した。混合物をNaHCO3(飽和、1128mL×2)で洗浄した。有機相を40℃未満で、留出物がこぼれ落ちなくなるまで濃縮した。これにより、(R)−1−(ベンジルオキシ)−1−オキソプロパン−2−イルN−((2R,5S,8R,11S,14R,17S)−5,11−ジイソブチル−6,8,12,19−テトラメチル−17−(メチルアミノ)−2,14−ビス(4−モルホリノベンジル)−4,7,10,13,16−ペンタオキソ−3,9,15−トリオキサ−6,12−ジアザイコサノイル)−N−メチル−L−ロイシネート(EMD−20B)313.56g(90.1%)が黄色油として得られた;MS(ES,m/z):1228(M+H);
3−1.合成手順
N−Fmoc−N−MeLeu−D−Lac−O−TAGa
mp:44〜45℃
[α]D 24:−10.2(c 1.0、CHCl3)
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.78−7.74(complex m,2H),7.60−7.56(complex m,2H),7.39(m,2H),7.29(m,2H),6.50(s,4/3H),6.48(s,2/3H),5.12−5.00(complex−m,4H),4.67(dd,J=6.3,9.7 Hz,3/10H),4.58(dd,J=6.3 Hz,10.9 Hz,4/10H),4.50(dd,J=6.9 Hz,10.3 Hz,6/10H),4.38−4.34(complex m,9/10H),4.30(m,5/10H),4.23(t,J=6.3 Hz,3/10H),3.93(m,6H),2.86(s,2H),2.83(s 1H),1.76(m,6H),1.64−1.42(complex m,9H),1.31−1.14(complex m,87H),0.96−0.87(complex m,14H),0.78(d,J=6.9 Hz,1H).
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:1334.0748(M+、C86H143NO9の計算値:1334.0763)
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:6.50(s,2H),5.16(q,J=6.9 Hz,1H),5.08(d,J=12.0 Hz,1H),5.04(d,J=12.0 Hz,1H),3.93(m,6H),3.30(t,J=7.5 Hz,1H),2.37(s,3H),1.75(m,6H),1.53−1.42(complex m,10H),1.32−1.25(complex m,86H),0.93−0.86(complex m,15H).
13C−NMR(125 MHz,CDCl3)δ:170.6,153.3,138.4,130.2,106.4,73.5,69.2,68.9,67.6,61.4,42.2,34.5,32.0,30.4,29.8(x2),29.5(x2),26.2,25.0,22.8,22.6,22.5,17.1,14.2.
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:1113.0151 [(M+H)+、C71H134NO7の計算値:1113.0160]
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.76−7.72(complex m,2H),7.62−7.40(complex m,2H),7.39−7.17(complex m,9H),6.47(m,2H),5.47−5.27(complex m,2H),5.15−4.97(complex m,4H),4.69−4.13(complex m,3H),3.92(complex m,6H),3.07(m,2H),2.85(complex,6H),1.80−1.25(complex m,105H),1.02−0.72(complex m,21H).
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:1632.2163[(M+Na)+、C102H164N2O12Naの計算値:1632.2182]
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.27(m,5H),6.49(s,2H),5.50(dd,J=5.7,8.6 Hz,1H),5.32(dd,J=4.6,10.9 Hz,1H),5.09−5.00(complex m,3H),3.93(m,6H),3.28(t,J=6.9 Hz,1H),3.09(m,2H),2.92(s,3H),2.27(s,3H),1.82−1.25(complex m,105H),0.89−0.77(complex m,21H).
13C−NMR(125 MHz,CDCl3)δ:175.6,175.1,175.0,174.8,170.9,170.5(x2),170.4,169.8,169.7,166.7,165.1,153.3,138.5,138.3,135.8(x2),130.2,129.5,129.3,128.7,128.6,128.5(x2),127.2,107.0,106.9,105.4,78.1,73.5,71.9,71.6,69.4,69.2,68.9,67.7,67.5,66.9,65.6,61.3,61.2,59.7,57.7,54.7,42.3,42.2,42.1,40.0,38.8,37.5,36.9,34.4,34.3,32.8,32.0,31.3,30.4,29.8(x2),29.6,29.5(x2),26.2,25.0,24.8,24.7,24.6,23.4,22.9,22.8,22.5(x2),22.4(x2),21.9,21.4,20.5,17.0,16.9,16.8,14.2.
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:1388.1664[(M+H)+、C87H155N2O10の計算値:1388.1682]
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.74(m,2H),7.53(m,2H),7.38(m,2H),7.32−7.15(complex m,12H),6.48(m,2H),5.51−4.96(complex m,10H),4.70−4.12(complex m,3H),3.93(m,6H),3.23(dd,J=6.9,13.7 Hz,1H),3.08−2.70(complex m,15H),1.80−1.25(complex m,114H),0.95−0.78(complex m,33H).
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:2106.4949[(M+Na)+、C128H202N4O18Na1の計算値:2106.4912]
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.25(m,10H),6.48(s,2H),5.57−4.99(complex m,9H),3.93(m,6H),3.26−2.78(complex m,14H),2.24(s,3H),1.80−1.25(complex m,114H),0.90−0.78(complex m,33H).
13C−NMR(125 MHz,CDCl3)δ:175.6,175.2(x2),171.5,171.1,170.8(x2),170.6,170.5(x2),170.3,153.3,138.5(x2),138.3,136.1,135.9,135.5,130.2,130.1,130.0,129.8,129.7,129.6,129.4(x2),128.8,128.7,128.6,128.5,127.4(x2),127.2,127.1,126.9,126.8,107.0(x2),106.9,73.5,72.5,72.2,71.7,71.6,69.8,69.4,69.2,68.1,68.0,67.8,67.5(x2),66.9,61.4,57.4,55.2,54.8,54.6(x2),38.8,37.7,37.6,37.4(x2),37.1(x2),37.0,36.9,34.7,34.6,32.2,32.0,31.9,31.7,31.6,31.4,31.3,31.2,30.4,29.8(x2),29.6,29.5(x2),26.2,24.9,24.8(x2),24.7,24.6,24.5,23.5,23.4,23.3,23.1(x2),23.0,22.8,22.7,22.5,22.4,22.3,22.0,21.5,21.4,21.3(x2),20.5,16.9,16.8,16.6,14.2.
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:1862.4425[(M+H)+、C113H193N4O16の計算値:1862.4412]
PF1022A
前の反応の粗生成物(90 mg、0.0895 mmol)をCH2Cl2(18 mL、0.005M)に溶解した。反応混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(76μL、4.48mmol)およびPyBOP(93mg、0.179mmol)を室温で添加した。48時間撹拌した後、反応混合物を0℃で飽和NaHCO3水溶液(18mL)でクエンチし、この混合物をCHCl3(20 mL x2)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHSO4水溶液(60mL)および食塩水(60mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=400:1〜40:1)によって精製して、PF1022A(55mg、65%)を無色固体として得た。
上記の環化の手順に従って、前の反応の粗生成物(90 mg、0.0895mmol)を、CH2Cl2(1.8 ml、0.05M)中、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(76μL、4.48mmol)およびPyBOP(93mg、0.179mmol)を用いて室温で48時間環化して、PF1022A(40mg、49%)を無色固体として得た。
mp:100〜103℃
[α]22 D:−99.4℃(c 0.06、MeOH)
IR(KBr)ν:1743、1666、1466、1412、1265、1188、1126、1080、1026、748、701
1H−NMR(500 MHz,CD3OD)δ:7.29(m,10H),5.82(t,J=7.5 Hz,1H),5.72(m,2H,rotamer),5.54(q,J=6.9 Hz,1H),5.44(dd,J=4.6,11.7 Hz,1H),5.40(dd,J=4.6,11.7 Hz,1H,rotamer),5.23(dd,J=4.6,11.7 Hz,1H),5.18(q,J=6.9 Hz,1H,rotamer),4.77(dd,J=3.4,11.2 Hz,1H),3.14(m,4H),3.00(s,5/2H,rotamer),2.91(m,7H,rotamer),2.82(s,5/2H,rotamer),1.84(m,1H),1.77−1.47(complex m,11H),1.39(d,J=6.3 Hz,3H),1.05(d,J=6.3 Hz,3H),0.98(d,J=6.9 Hz,3H),0.80(d,J=6.3 Hz,3H),0.95−0.82(complex m,18H).
13C−NMR(125 MHz,CD3OD)δ:174.4,173.5,173.1,173.1,172.3,172.0,171.0,170.7,136.4,136.2,130.8,130.7,130.7,129.8,129.7,129.7,128.4,128.3,72.5,72.3,69.9,68.5,58.6,55.7,55.5,55.4,39.0,38.9,38.6,38.6,37.8,37.3,32.0,31.3,31.1,30.0,26.2,26.1,25.5,25.2,23.9,23.7,23.7,23.6,21.7,21.6,21.4,21.1,17.5,17.2.
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:971.5353[(M+Na)+、C52H76N4O12Na1の計算値:971.5357]
*文献(J.Antibiot.、1992、45、692〜697)
mp:104〜106℃
[α]22 D:−102℃(c 0.1、MeOH)
1H−NMR(400 MHz,CD3OD)δ:7.30−7.20(PhH,10H),5.80 and 5.75(CαH−PhLac,1Hx2),5.54 and 5.16(CαH−Lac,1Hx2),5.43,5.42,5.22 and 4.78(CαH−Leu,1Hx4),3.22−3.15(CβH2−PhLac,2Hx2),3.00,2.90,2.88 and 2.80(N−Me−Leu,3Hx4),1.87−1.50(CβH2−Leu,2Hx4),1.40(CγH−Leu,1Hx4),1.38(CβH3−Lac,3H),1.02−0.75(CδH3−Leu,6Hx4),0.88(CβH3−Lac,3H).
13C−NMR(100 MHz,CD3OD)δ:174.4,173.4,172.4,172.4,172.1,172.1,171.0,170.8,136.5,136.2,130.7,130.7,130.7,130.7,129.7,129.7,129.7,129.7,128.3,128.2,72.5,72.3,69.9,68.4,58.6,55.7,55.5,55.4,39.0,38.9,38.6,38.6,37.9,37.4,32.0,31.3,31.1,29.9,26.2,26.1,25.6,25.2,23.6,23.6,23.5,23.5,21.7,21.6,21.4,21.0,17.5,17.2.
4−1.合成手順
N−Fmoc−N−MeLeu−D−PhLac−O−TAGa
mp:44〜45℃
[α]D 27:−6.1(c 1.74、CHCl3)
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.76(complex m,2H),7.54(m,2H),7.39(m,2H),7.30(m,1H),7.26−7.14(complex m,4H),7.08(m,2H)6.44(m,2H),5.20(m,1H),5.04−4.94(complex m,3H),4.61−4.15(complex m,3H),3.92(m,6H),3.10(m,2H),2.72(s,3H),1.76(m,6H),1.60−1.25(complex m,93H),0.90−0.71(complex m,15H).
13C−NMR(125 MHz,CDCl3)δ:177.2,175.2,169.5,153.3,138.4,135.9,130.0,129.6,129.3,128.6,128.4,127.1,107.5,107.2,73.5,73.1,69.2,67.8,61.6,42.5,37.4,34.5,32.0,30.4,29.8(x2),29.6,29.5,26.2,24.8,22.8,22.6,22.5,14.2.
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:1410.1063[(M+H)+、C92H147NO9の計算値:1410.1076]
mp:48〜49℃
[α]D 26:+4.2(c1.10、CHCl3)
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.22(m,5H),6.48(s,2H),5.28(dd,J=4.0,10.3 Hz,1H),5.08(d,J=12.0 Hz,1H),5.04(d,J=12.0 Hz,1H),3.93(m,6H),3.24(dd,J=4.0 Hz,14.3 Hz,1H),3.17(t,J=6.9 Hz,1H),3.07(dd,J=9.7,14.3 Hz,1H),2.18(s,3H),1.76(m,6H),1.48−1.25(complex m,93H),0.90−0.76(complex m,15H).
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:1189.0458[(M+H)+、C77H138NO7の計算値:1189.0473]
mp:47〜48℃
[α]D 26:−13.9(c 1.10、CHCl3)
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.75(m,2H),7.59(m,2H),7.39(m,2H),7.30−7.09(complex m,7H),6.44(m,2H),5.36−4.96(complex m,6H),4.71−4.24(complex m,3H),3.93(t,J=6.5 Hz,6H),3.14(m,2H),2.90−2.81(complex s,6H),1.80−1.25(complex m,105H),0.96−0.76(complex m,21H).
13C−NMR(125 MHz,CDCl3)δ:171.6,171.2,171.1,170.9,169.3,157.0,153.3,144.3,143.9,141.4(x2),138.4,135.9,130.0,129.9,129.8,129.7,129.6,129.5,129.3,128.7,128.5,128.4,127.7,127.6,127.0,125.3,125.1,125.0,124.9,120.0,107.5,107.2,74.1,74.0,73.9,73.8,73.5,71.3,69.2,67.9,67.7,57.4,57.2,56.7,56.6(x2),54.5(x2),47.4(x2),47.3,37.6,37.3,37.2,37.1,37.0,32.0,31.1,30.7,30.6(x2),30.5,30.4,30.3,30.2,29.8(x2),29.6,29.5(x2),26.2,24.9,24.8,24.7,24.6,24.4,23.4,23.2,22.9,22.8,22.1,21.4,21.2,16.8,14.2.
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:1609.2274(M+、C102H168N2O12の計算値:1609.2284)
mp:47〜48℃
[α]D 26:−2.1(c 1.1、CHCl3)
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.19(m,5H),6.45(s,2H),5.45(q,J=6.9 Hz,1H),5.31(ddd,J=4.6,11.2,19.6 Hz,1H),5.22(dd,J=5.2,6.9 Hz,1H),5.03(m,2H),3.94(m,6H),3.33−2.95(complex m,3H),2.80(s,3H),2.38(s,3H),1.82−1.25(complex m,105H),0.96−0.75(complex m,21H).
13C−NMR(125 MHz,CDCl3)δ:175.0,171.1,171.0,169.2,153.3,130.0,129.8,129.7,129.3,128.7,128.6,128.5,127.4,127.1,126.9,107.5,107.2,73.8,73.5,71.3,69.2,67.9,67.7,67.4,67.3,61.2,57.5,54.6,42.3,42.2,37.3,37.2,37.0,34.6,32.0,31.1,30.4,29.8(x2),29.6,29.5(x2),26.2,25.0,24.8,23.4,23.0,22.8,22.7,22.4,22.1,21.3,16.9,16.8,14.2.
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:1388.1676[(M+H)+、C87H155N2O10の計算値:1388.1682]
mp:47〜48℃
[α]D 27:−27.2(c 1.1、CHCl3)
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.75(m,2H),7.59(m,2H),7.38(m,2H),7.30−7.12(complex m,12H),6.44(m,2H),5.43−4.96(complex m,10H),4.69−4.22(complex m,3H),3.93(m,6H),3.24−2.69(complex m,16H),1.80−1.25(complex m,114H),0.95−0.75(complex m,33H).
13C−NMR(125 MHz,CDCl3)δ:174.1,171.5,171.4,171.3,171.2,171.1(x2),170.9,170.8,170.7,170.6,170.5,170.4,170.0,169.2,157.0,156.5,153.3,144.3,144.2,144.0(x2),141.4(x2),138.6,138.4,136.1,136.0,135.9(x2),135.7,135.6,135.3,130.0,129.8,129.7,129.6,129.5,129.3,128.8,128.7,128.6,128.4,127.7,127.4,127.1(x2),127.0.125.3,125.2,125.1,125.0,120.0,107.5,107.2,107.1,73.9,73.5,72.5,71.3,69.2,68.0,67.7,57.5,56.6(x2),55.1,55.0,54.9,54.7,54.4,47.4,47.3,40.9,40.6,38.7,37.6,37.3,37.2,37.1,32.0,31.9,31.7,31.5,31.3,31.2,31.0,30.7,30.6,30.4,30.3,29.8(x2),29.6,29.5(x2),25.0,24.9,24.8,24.7,24.5,24.4(x2),23.4,23.3,23.1,23.0,22.9,22.8,22.3,22.1,22.0,21.3,21.2,16.8,16.6,16.5,14.2.
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:2106.4910[(M+Na)+、C128H202N4O18Naの計算値:2106.4912]
mp:47〜48℃
[α]D 27:−18.7(c 1.3、CHCl3)
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.20(m,10H),6.44(s,2H),5.50−4.95(complex m,9H),3.93(m,6H),3.31−2.72(complex m,14H),2.36(m,3H),1.80−1.25(complex m,114H),0.99−0.81(complex m,33H).
13C−NMR(125 MHz,CDCl3)δ:171.4,171.2,171.0,170.9,170.6,170.4,153.3,138.3,136.1,136.0,135.9,135.8,130.0,129.8(x2),129.7,129.6(x3),129.5,129.4,129.2,129.2(x2),128.8,128.7,128.6,128.4,127.4,127.3,127.2(x2),127.1,127.0,107.5,107.2,107.1,73.9,73.5,72.3,72.2,71.3,69.2,68.0(x2),67.7,67.4,61.3,55.2,55.0,54.8,54.5,54.4,42.4,40.6,38.7,37.7,37.2,37.1,34.7(x2),32.0,31.7,31.5,31.0,30.4,29.8(x2),29.6,29.5(x2),26.2,25.0,24.9(x2),24.7,23.5,23.4(x2),23.3,23.2,23.0,22.8,22.4,22.1,21.9,21.3(x2),16.9,16.8(x3),16.7,16.6,16.5,14.2.
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:1862.4462[(M+H)+、C113H193N4O16の計算値:1862.4412]
5.エモデプシドの調製(方法1;図6の反応スキーム、図7のNMRスペクトルおよび図8のLC−UVスペクトルを参照)
N−Fmoc−N−MeLeu−D−morphPhLac−N−MeLeu−D−Lac−O−TAGa(11)
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.74(m,2H),7.57(m,2H),7.42−7.27(complex m,4H),7.05(m,2H),6.70(d,J=8.6 Hz,2H),6.48(s,2H),5.40(dd,J=6.9,8.4 Hz,3/10H,rotamer),5.35−5.27(complex m,17/10H),5.10−4.97(complex m,4H),4.72−4.12(complex m,3H),3.93(m,6H),3.75(m,4H),3.00−2.79(complex m,12H),1.80−1.60(complex m,9H),1.49−1.42(complex m,9H),1.27(complex m,87H),0.93−0.80(complex m,21H).
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:1717.2701[(M+Na)+、C106H171N3O13Naの計算値:1717.2710]
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.15(m,2H),6.83(d,J=8.6 Hz,2H),6.49(s,2H),5.47(dd,J=6.9,8.0 Hz,1H),5.32(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),5.09−5.00(complex m,3H),3.94(m,6H),3.85(m,4H),3.27(t,J=6.9 Hz,1H),3.13−2.79(complex m,9H),2.29(s,3H),1.81−1.25(complex m,105H),1.01−0.78(complex m,21H).
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:1473.2214[(M+H)+、C91H162N3O11の計算値:1473.2209]
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.75(m,2H),7.58(m,2H),7.42−7.28(complex m,4H),7.09(m,4H),6.77(m,4H),6.48(s,2H),5.45−5.15(complex m,6H),5.06−4.97(complex m,4H),4.73−4.12(complex m,3H),3.95−3.73(complex m,14H),3.15−2.73(complex m,24H),1.80−1.25(complex m,114H),0.96−0.77(complex m,33H).
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:2276.5962[(M+Na)+、C136H216N6O20Naの計算値:2276.5967]
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.15(m,4H),6.82(m,4H),6.49(s,2H),5.14(t,J=7.45 Hz,1H),5.44−5.09(complex m,5H),5.07−5.00(complex m,3H),3.93(m,6H),3.85(m,8H),3.32(m,1H),3.17−2.74(complex m,21H),2.33(s,3H),1.81−1.64(complex m,12H),1.55−1.25(complex m,102H),1.03−0.77(complex m,33H).
HR−MS(FAB、NBAマトリックス+NaI)m/z:2032.5488[(M+H)+、C121H207N6O18の計算値:2032.5467]
mp:98〜103℃
[α]D 24:−40.3(c 0.67、CHCl3)
IR(ニート)νmax:2954、2862、1743、1659、1520、1458、1412、1265、1234、1188、1119、1072、1026、926、810。
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.14−7.11(complex m,4H),6.83−6.79(complex m),5.64−5.54(complex m),5.52−5.43,5.43−5.39,5.33,5.18,5.06 and 4.46(5 m,6H),3.85(apparently t,8H),3.15−3.04(complex m,8H),3.04−2.92(complex m,4H),3.00,2.82,2.79,2.72 and 2.71(5 s,12H),1.82−1.24(complex m,18H),1.03−0.79(complex m,30H).
13C−NMR(125 MHz,CDCl3)δ:171.6,171.2,171.0,170.9,170.3,170.2,170.1,169.8,169.7,150.2,130.4,130.2,115.7,115.6,71.2,70.8,68.5,66.8,66.7,57.1,54.0,53.9,49.3,49.2,38.0,37.5,37.1,36.9,36.8,36.7,36.6,36.1,31.1,30.6,30.4,29.7,29.6,29.3,25.0,24.8,24.6,24.5,24.5,24.1,23.6,23.5,23.4,23.3,23.3,23.1,22.6,21.6,21.5,21.1,21.1,21.0,20.8,17.1,15.7.
HRMS(ESI)m/z:1141.6404[(M+Na)+、C60H90N6O14 Naの計算値:1141.6413]
*文献(Eur.J.Org.Chem.、2012、1546〜1553)
1H−NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.17−7.09(m,4 H,Ar−H),6.86−6.77(m,4 H,Ar−H),5.67−5.54(m,2 H,CαH−Lac),5.53−5.38,5.34,5.19,5.08 and 4.47(5 m,6 H,CαH−Leu,CαH−morphPhLac),3.88−3.81(pseudo−t,8 H,OCH2morpholine),3.15−3.08(m,8 H,N−CH2−morpholine),3.07−2.85(m,4 H,CβH2−morphPhLac),3.00,2.83,2.80,2.74 and 2.73(5 s,12 H,NCH3),1.83−1.20(m,18 H,CβH2−Leu,CγH−Leu,CH3−Lac),1.05−0.77(m,30 H,CδH3−Leu,CβH3−Lac).
13C−NMR(100 MHz,CDCl3)δ:171.7,171.2,171.0,170.6,170.4,170.2,169.8,141.7,130.6,130.4,116.9,116.1,71.3,70.8,68.6,66.9,66.6,66.5,57.1,54.0,49.9,38.1,37.5,37.2,36.7,36.2,31.2,30.5,29.4,24.9,24.7,24.2,23.6,23.5,23.5,23.4,21.2,21.1,20.9,17.1,15.8.
N−Fmoc−N−MeLeu−D−morphPhLac−O−TAGa
mp:46〜47℃
[α]D 27=−3.1(c 1.0、CHCl3)
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.78(d,J=7.5 Hz,1H),7.74(d,J=7.5 Hz,1H),7.57(m,2H),7.39(m,2H),7.27(m,2H),6.98(d,J=8.6 Hz,1H),6.96(d,J=8.6 Hz,1H),6.67(m,2H),6.49(2 s,rotamer 4:3,2H),5.17(2 dd,rotamer,J=4.0 Hz,8.0 Hz,1H),5.08−4.98(complex m,3H),4.67−4.13(complex m,3H),3.93(m,6H),3.73(m,4H),3.08(dd,J=4.0 Hz,14.6 Hz,1H),3,07−2.95(complex m,5H),2.80(rotamer 4:3,3H),1.76(m,6H),1.64−1.53(complex m,3H),1.45(m,6H),1.28(complex m,84H),0.93−0.86(complex m,14H),0.76(d,J=6.3 Hz,1H).
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:1495.1583(M+、C96H154N2O10の計算値:1495.1604)
mp:49〜50℃
[α]D 27=+5.7(c 1.0、CHCl3)
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.08(d,J=8.6 Hz,2H),6.80(d,J=8.6 Hz,2H),6.51(s,2H),5.24(dd,J=4.0,9.7 Hz,1H),5.07(q,J=12.0 Hz,2H),3.94(m,6H),3.85(m,4H),3.18(m,2H),3.10(m,4H),3.00(d,J=10.3,14.3 Hz,1H),2.21(s,3H),1.76(m,6H),1.47(m,6H),1.34−1.25(complex m,87H),0.88(t,J=6.9 Hz,9H),0.80(d,J=6.9 Hz,3H),0.79(d,J=6.9 Hz,3H).
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:1274.0986[(M+H)+、C81H145N2O8の計算値:1274.1001]
mp:48〜49℃
[α]D 27=−12.4(c 1.0、CHCl3)
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.76(m,2H),7.61(m,2H),7.38(m,2H),7.30(m,2H),7.02(m,2H),6.74(m,2H),6.49(2 s,rotamer,2H),5.38−5.22(complex m,2H),5.15−4.98(complex m,4H),4.47(complex m,3H),3.94(m,6H),3.81(m,4H),3.12−2.78(complex m,12H),1.82−1.56(complex m,9H),1.53−1.40(complex m,8H),1.34−1.26(complex m,88H),0.98−0.75(complex m,21H).
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:1694.2828(M+、C106H171N3O13の計算値:1694.2812)
mp:43〜45℃
[α]D 25=−2.8(c 1.0、CHCl3)
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.07(d,J=8.6 Hz,2H),6.79(d,J=8.6 Hz,2H),6.49(s,2H),5.46(q,J=6.9 Hz,1H),5.33(dd,J=5.2,10.9 Hz,1H),5.17(dd,J=5.2,7.5 Hz,1H),5.06(m,2H),3.95(m,6H),3.84(m,4H),3.33(t,J=7.5 Hz,1H),3.11−3.06(complex m,6H),2.82(2 s,rotamer 4:1,3H),2.40(s,rotamer,3H),1.82−1.59(complex m,10H),1.52−1.43(complex m,8H),1.34−1.25(complex m,87H),0.97−0.86(complex m,21H).
HRMS(FAB、NBAマトリックス+NaI)m/z:1473.2222[(M+H)+、C91H162N3O11の計算値:1473.2209]
mp:50〜52℃
[α]D 25=−25.5(c 1.0、CHCl3)
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.75(m,2H),7.62(m,2H),7.38(m,2H),7.30(m,2H),7.06(m,4H),6.77(m,4H),6.49(2 s,rotamer,2H),5.42−4.98(complex m,10H),4.73−4.20(complex m,3H),3.94(m,6H),3.84(m,8H),3.17−2.66(complex m,24H),1.80−1.64(complex m,14H),1.46−1.25(complex m,100H),1.00−0.77(complex m,33H).
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:2276.5940[(M+Na)+、C136H216N6O20Naの計算値:2276.5967]
mp:45〜47℃
[α]D 25=−19.6(c 1.0、CHCl3)
1H−NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.76(m,4H),6.79(m,4H),6.48(s,2H),5.50−4.96(complex m,9H),3.94(m,6H),3.83(m,8H),3.30(m,1H),3.16−2.74(complex m,21H),2.38(m,3H),1.80−1.55(complex m,9H),1.47−1.24(complex m,105H),1.00−0.81(complex m,33H).
HRMS(FAB、NBAマトリックス)m/z:2032.5468[(M+H)+、C121H207N6O18の計算値:2032.5467]
TAGaに類似であるが、C18アルキル鎖の代わりにC12を有するタグ(C12−TAG)を調製し、以下の反応スキームに従ってN−Fmoc−N−MeLeu−D−Lac−OH(ユニット1)とカップリングした:
市販のC1−TAGを、以下の反応スキームに従ってN−Fmoc−N−MeLeu−D−Lac−OH(ユニット1)とカップリングした:
Claims (34)
- 一般式(II)によるデプシペプチドから一般式(1)による環状デプシペプチドを合成する方法:
であって、
−B基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得るステップと;
−A基によって保護されているカルボン酸を脱保護し、それによって脱保護されたカルボン酸基を得るステップと;
−前記脱保護されたアミン基とカルボン酸基を縮合し、それによって環状デプシペプチド(I)を得るステップと
を含み、
xおよびyは、互いに独立に、0、1または2であり、但し、x+y≧1(好ましくは、xおよびyは1である)であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ、互いに独立に、水素、直鎖または分岐C1〜C8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、sec−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、sec−ヘプチル、tert−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、sec−オクチル、直鎖または分岐ハロゲン化C1〜C8アルキル、特にフッ化sec−ブチル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、特にヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、C1〜C4−アルカノイルオキシ−C1〜C6−アルキル、特にアセトキシメチル、1−アセトキシエチル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、特にメトキシメチル、1−メトキシエチル、アリール−C1〜C4−アルキルオキシ−C1〜C6−アルキル、特にベンジルオキシメチル、1−ベンジルオキシエチル、メルカプト−C1〜C6−アルキル、特にメルカプトメチル、C1〜C4−アルキルチオ−C1〜C6−アルキル、特にメチルチオエチル、C1〜C4−アルキルスルフィニル−C1〜C6−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、C1〜C4−アルキルスルホニル−C1〜C6−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−C1〜C6−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、C1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C6−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、C1〜C4−アリールアルコキシカルボニル−C1〜C6−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−C1〜C6−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−C1〜C6−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、C1〜C4−ジアルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、グアニジノ−C1〜C6−アルキル、特にグアニジノ−プロピル、C1〜C4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、特にtert−ブトキシカルボニルアミノプロピル、tert−ブトキシカルボニルアミノブチル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)アミノ−C1〜C6−アルキル、特に9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)アミノプロピル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)アミノブチル、C2〜C8−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、C3〜C7−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシル−メチル、シクロヘプチルメチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、特に場合によりハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素からなる群の基によって置換されていてもよいフェニルメチルを表す、
方法。 - xが1であり、yが1であり、R1、R4、R7およびR10がメチルであり、R6およびR12がメチルであり、R5およびR11が、互いに独立に、直鎖もしくは分岐C1〜C4−アルキルまたは直鎖もしくは分岐ハロゲン化C1〜C4−アルキルであり、R3およびR9が、互いに独立に、ベンジルまたは置換ベンジルである、請求項1に記載の方法。
- R3および/またはR9がp−モルホリノ置換ベンジルである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記一般式(1)による環状デプシペプチドが、一般式(IIa)によるデプシペプチドから一般式(2)により合成され:
−酸の存在下で、Y基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得るステップと;
−水素化分解を介して、X基によって保護されているカルボン酸を脱保護し、それによって脱保護されたカルボン酸基を得るステップと;
−前記脱保護されたアミン基とカルボン酸基を縮合し、それによって環状デプシペプチド(I)を得るステップと
を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。 - Xが置換または非置換−CH2−アリール基である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- Xがベンゾイル(Bn)、4−メトキシ−ベンゾイル(PMB)、3,4−ジメトキシベンゾイル(DPMB)、4−フェニル−ベンゾイル(PPB)、2−ナフチルメチル(Nap)、ベンジルオキシメチルアセタール(BOM)の群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- Yがt−ブチルオキシカルボニル(BOC)である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記一般式(IIa)によるデプシペプチドが、
−前駆体(IV)において、塩基の存在下で、PG2基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得る;
−前駆体(III)において、酸の存在下で、PG3基によって保護されているカルボン酸を脱保護し、それによって脱保護されたカルボン酸基を得る;
−前記脱保護されたアミン基とカルボン酸基を縮合し、それによってデプシペプチド(II)を得る
ことによって、
一般式(IV)および(III)による前駆体から得られる:
請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記一般式(IV)による前駆体が、
−前駆体(VI)において、塩基の存在下で、PG4基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得る;
−前駆体(VI)の前記脱保護されたアミン基と前駆体(V)のカルボン酸基を縮合し、それによって前記前駆体(IV)を得る
ことによって、
一般式(VI)および(V)による前駆体から得られる:
請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。脱保護および縮合方法は、上記の化合物(II)から(I)の反応に関連して概説されるものと同じであり得る。 - 前記一般式(III)による前駆体が、
−前駆体(VII)において、塩基の存在下で、PG5基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得る;
−前駆体(VII)の前記脱保護されたアミン基と前駆体(VIII)のカルボン酸基を縮合し、それによって前記前駆体(III)を得る
ことによって、
一般式(VIII)および(VII)による前駆体から得られる:
請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。 - 前記一般式(VI)による前駆体が、一般式(IX)による前駆体のX−LGによるエステル化から得られる:
請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。 - 前記一般式(VII)による前駆体が、一般式(X)による前駆体のPG3−OHによるエステル化から得られる:
請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。 - PG3がXである、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前駆体(III)および(IV)が同一である、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- R3およびR9が同一であり、R1およびR7が同一であり、R2およびR8が同一であり、R4およびR10が同一であり、R5およびR11が同一であり、R6およびR12が同一である、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 一般式(IIb)によるデプシペプチドから前記一般式(1)による環状デプシペプチドを合成するステップを含み:
−塩基の存在下で、PG1基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得るステップと;
−酸の存在下で、TAG基によって保護されているカルボン酸を脱保護し、それによって脱保護されたカルボン酸基を得るステップと;
−前記脱保護されたアミン基とカルボン酸基を縮合し、それによって環状デプシペプチド(I)を得るステップと
を含み、
前記TAG基が部分Aryl−O−(CH2)n−(Arylは芳香族部分を表し、nは13以上である)を含むことを特徴とし、
xおよびyが、互いに独立に、0、1または2であり、但し、x+y≧1であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12がそれぞれ、互いに独立に、水素、直鎖または分岐C1〜C8−アルキル、直鎖または分岐ハロゲン化C1〜C8アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルカノイルオキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、アリール−C1〜C4−アルキルオキシ−C1〜C6−アルキル、メルカプト−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルキルチオ−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルキルスルフィニル−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルキルスルホニル−C1〜C6−アルキル、カルボキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アリールアルコキシカルボニル−C1〜C6−アルキル、カルバモイル−C1〜C6−アルキル、アミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−ジアルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、グアニジノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、tert−ブトキシカルボニルアミノブチル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)アミノ−C1〜C6−アルキル、C2〜C8−アルケニル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルを表す、
請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。 - PG1が9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジルカルバメート(Z)、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジル(Bn)、トリフェニルメチル(Tr)、ベンジリデンまたはp−トルエンスルホンアミド(Ts)であり、
TAGが
である、
請求項16に記載の方法。 - 前記一般式(IIb)によるデプシペプチドが、
−前駆体(IVb)において、塩基の存在下で、PG2基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得る;
−前駆体(IIIb)において、酸の存在下で、PG3基によって保護されているカルボン酸を脱保護し、それによって脱保護されたカルボン酸基を得る;
−前記脱保護されたアミン基とカルボン酸基を縮合し、それによって前記デプシペプチド(IIb)を得る
ことによって、
一般式(IVb)および(IIIb)による前駆体から得られる:
請求項16または17に記載の方法。 - 前記一般式(IVb)による前駆体が、
−前駆体(VI)において、塩基の存在下で、PG4基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得る;
−前駆体(VI)の前記脱保護されたアミン基と前駆体(V)のカルボン酸基を縮合し、それによって前駆体(IV)を得る
ことによって、
一般式(VIb)および(Vb)による前駆体から得られる:
請求項16から18のいずれか一項に記載の方法。 - 前記一般式(IIIb)による前駆体が、
−前駆体(VIIb)において、塩基の存在下で、PG5基によって保護されているアミン基を脱保護し、それによって脱保護されたアミン基を得る;
−前駆体(VIIb)の前記脱保護されたアミン基と前駆体(VIIIb)のカルボン酸基を縮合し、それによって前記前駆体(IIIb)を得る
ことによって、
一般式(VIIIb)および(VIIb)による前駆体から得られる:
請求項16から19のいずれか一項に記載の方法。 - 前記一般式(VIb)による前駆体が、一般式(IXb)による前駆体のTAG−OHによるエステル化から得られる:
請求項16から20のいずれか一項に記載の方法。 - 前記一般式(VIIb)による前駆体が、一般式(Xb)による前駆体のPG3−OHによるエステル化から得られる:
請求項16から21のいずれか一項に記載の方法。 - PG3が請求項16から22のいずれか一項に定義されるTAGである、請求項16から22のいずれか一項に記載の方法。
- TAG保有分子をもたらす反応ステップのうちの少なくとも1つの反応ステップに、メタノール中での粗反応生成物の沈殿が続き、それによって前記粗反応生成物が精製される、請求項16から23のいずれか一項に記載の方法。
- TAG保護カルボン酸基が脱保護される反応ステップのうちの少なくとも1つのステップに、メタノール中での切断されたTAG−OHの沈殿および濾過による前記沈殿の除去が続き、それによって粗反応生成物が精製される、請求項16から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記デプシペプチド(II)が、一般式(II−1)〜(II−14b)の1つから選択される:
から選択され;
R13はSO2NH(CH3)、SO2NH2、OC(O)CH3、CF3または以下のラクトン構造の1つから選択される:
請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。 - 一般式(IIc)によるデプシペプチドから一般式(1)による環状デプシペプチドを合成する方法:
−ET(30)値が30以上43以下の溶媒中の化合物(IIc)と塩基の混合物を用意するステップと、
−カップリング剤の溶液を溶媒に、ゆっくり、好ましくは滴加して、環状デプシペプチド(I)を形成するステップと
を含み、
xおよびyは、互いに独立に、0、1または2であり、但し、x+y≧1(好ましくは、xおよびyは1である)であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ、互いに独立に、水素、直鎖または分岐C1〜C8−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、sec−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、sec−ヘプチル、tert−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、sec−オクチル、直鎖または分岐ハロゲン化C1〜C8アルキル、特にフッ化sec−ブチル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、特にヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、C1〜C4−アルカノイルオキシ−C1〜C6−アルキル、特にアセトキシメチル、1−アセトキシエチル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、特にメトキシメチル、1−メトキシエチル、アリール−C1〜C4−アルキルオキシ−C1〜C6−アルキル、特にベンジルオキシメチル、1−ベンジルオキシエチル、メルカプト−C1〜C6−アルキル、特にメルカプトメチル、C1〜C4−アルキルチオ−C1〜C6−アルキル、特にメチルチオエチル、C1〜C4−アルキルスルフィニル−C1〜C6−アルキル、特にメチルスルフィニルエチル、C1〜C4−アルキルスルホニル−C1〜C6−アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−C1〜C6−アルキル、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、C1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C6−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、C1〜C4−アリールアルコキシカルボニル−C1〜C6−アルキル、特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−C1〜C6−アルキル、特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−C1〜C6−アルキル、特にアミノプロピル、アミノブチル、C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、C1〜C4−ジアルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、グアニジノ−C1〜C6−アルキル、特にグアニジノプロピル、C1〜C4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、特にtert−ブトキシカルボニルアミノプロピル、tert−ブトキシカルボニルアミノブチル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)アミノ−C1〜C6−アルキル、特に9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)アミノプロピル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)アミノブチル、C2〜C8−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、C3〜C7−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、特に場合によりハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素からなる群の基によって置換されていてもよいフェニルメチルを表す、
方法。 - 前記溶媒のET(30)値が34以上39以下である、請求項27に記載の方法。
- 前記カップリング剤の溶液の添加が毎分2(mol)%以下の速度である、請求項27または28に記載の方法。
- 前記カップリング剤が、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、BOP((ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、DEPBT(3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン)、HATU(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)、HBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)およびT3P(登録商標)(プロピルホスホン酸無水物、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−三酸化物、PPACA)から選択される、請求項27から29のいずれか一項に記載の方法。
- 反応前の塩基と化合物(IIb)の比(モル:モル)が2:1以上10:1以下である、請求項27から30のいずれか一項に記載の方法。
- 反応前のカップリング剤と化合物(IIb)の比(モル:モル)が1:1以上5:1以下である、請求項27から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カップリング剤の添加中、温度が25℃以下に維持される、請求項27から32のいずれか一項に記載の方法。
- 一般式(II−1)〜(II−14b)もしくは(I−1)〜(I−9)の1つから選択される直鎖もしくは環状デプシペプチド、またはその薬学的もしくは獣医学的に許容される塩:
−LINK−は
R13はSO2NH(CH3)、SO2NH2、OC(O)CH3、CF3または以下のラクトン構造の1つから選択される:
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