KR20200119230A - 시클릭 뎁시펩티드의 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 개방 형태로부터, 시클릭 뎁시펩티드, 특히 에모뎁시드의 합성 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 특정 카르복실산 기 보호 태그를 수반하는, 시클릭 뎁시펩티드, 특히 에모뎁시드의 합성 방법에 관한 것이다.
에모뎁시드 (시클로[(R)-락토일-N-메틸-L-류실-(R)-3-(p-모르폴리노페닐)락토일-N-메틸-L-류실-(R)-락토일-N-메틸-L-류실-(R)-3-(p-모르폴리노페닐)락토일-N-메틸-L-류실)는 다수의 위장 선충에 대해 효과적인 구충 약물이다. 하기에 도시된 그의 분자 구조는 시클릭 옥타뎁시펩티드로서 기재될 수 있으며, 뎁시펩티드는 그의 아미드 기 중 1개 이상이 상응하는 에스테르 기에 의해 대체된 펩티드이다. 기술적인 규모로 에모뎁시드는 2개의 수소 원자가 모르폴린 고리로 교체된 자연 발생 물질 PF1022A의 유도체화에 의해 수득될 수 있다.
WO 93/19053 A1 (EP 0 634 408 A1)은 하기 화학식의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 개시한다:
상기 식에서, A는 적합한 치환기(들)를 갖는 벤질 기 또는 적합한 치환기(들)를 가질 수 있는 페닐 기이고, Aa는 적합한 치환기(들)를 가질 수 있는 벤질 기 또는 적합한 치환기(들)를 가질 수 있는 페닐 기이고, B 및 D는 각각 저급 알킬이고, C는 수소 또는 저급 알킬이다.
WO 2005/055973 A2는 시클릭 뎁시펩티드 및/또는 프라지콴텔을 함유하는 경피적으로 적용가능한 작용제에 더하여, 그의 제조 및 내부기생충에 대항하기 위한 그의 용도를 개시하고 있다. 살내부기생충제(endoparasiticide)로서 에모뎁시드와 프라지콴텔 또는 엡시프란텔 및 또한 1,2-이소프로필리덴글리콜의 조합은 WO 2006/094664 A1에 개시되어 있다.
WO 2006/053641 A1은 내부기생충에 의한 수직 감염을 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 살내부기생충제 뎁시펩티드의 용도에 관한 것이다.
그 중에서도, PF1022A의 전체 합성 및 그 유도체화는 종설 논문 ["Cyclodepsipeptides: A Rich Source of Biologically Active Compounds for Drug Research" by Sivatharushan Sivanathan and Juergen Scherkenbeck, Molecules 2014, 19, 12368-12420; doi:10.3390/molecules190812368]에서 논의된다. 몇몇 시클로뎁시펩티드의 경우, 용액 중에서 및 고상(solid-phase) 상에서 둘 다 총 합성이 확립되어, 조합 라이브러리의 생성을 가능하게 하였다. 게다가, 특정 시클로뎁시펩티드의 생합성이 밝혀져 비천연 유사체의 화학효소적 제조에 사용되었다. 상기 종설 논문은 α-아미노- 및 α-히드록시 산으로만 구성된 시클릭 테트라- 내지 데카뎁시펩티드에 대한 최근 문헌을 또한 요약한다.
폴리펩티드의 합성에서 고상 전략은 반응 생성물의 용이한 분리의 이점을 가지며, 한편 액상 전략은 균질한 반응 조건의 이점을 갖는다. 하이브리드 접근법은 태그 기를 갖는 화합물이 태그부착되지 않은 분자로부터 용이하게 분리되는 태그-보조(tag-assisted) 전략이다.
이와 관련하여, JP 2000/044493 A1은 단일 분자 구조를 가지며 또한 >=500 분자량을 갖는, 1:1 비로 보호될 화합물과 결합할 수 있는 화합물로 이루어지고, 3,4,5-트리스-(n-옥타데실옥시)벤질 알콜, 3,4,5-트리스-(n-옥타데실옥시)벤질 클로라이드 또는 메틸 3,4,5-트리스-(n-옥타데실옥시)벤조에이트로 이루어진, 화합물 라이브러리를 합성하기 위한 보호기를 개시하고 있다.
EP 2 003 104 A2는 화학 반응이 액상으로 수행될 수 있고 반응의 완료 후에 액상으로부터 저렴한 비용으로 불필요한 화합물(들)을 용이하게 분리할 수 있는 유기 합성용 시약에 관한 것이다. 하기에 도시된 유기 합성용 시약은 용액 조성 및/또는 용액 온도의 변화에 따라 액상 상태에서 고상 상태로 가역적으로 변화하는 것으로 보고되어 있으며, 유기 합성 반응에서 사용하기 위한 것이다.
R1 내지 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 할로겐, 치환기를 가질 수 있는 1 내지 30의 탄소수를 가진 알킬 기, 치환기를 가질 수 있는 1 내지 30의 탄소수를 가진 알콕실 기, 치환기를 가질 수 있는 1 내지 30의 탄소수를 가진 아릴 기, 치환기를 가질 수 있는 1 내지 30의 탄소수를 가진 아실 기, 치환기를 가질 수 있는 1 내지 30의 탄소수를 가진 티오알킬 기, 치환기를 가질 수 있는 1 내지 30의 탄소수를 가진 디알킬아미노 기, 니트로 기, 또는 아미노 기를 나타내고; R1 내지 R5 중 적어도 2개가 18 내지 30의 탄소수를 가진 기이고, X는 탄소 원자, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 갖는 시약 활성 부위를 나타낸다.
간행물 ["Tag-Assisted Liquid-Phase Peptide Synthesis Using Hydrophobic Benzyl Alcohols as Supports" by Yohei Okada, Hideaki Suzuki, Takashi Nakae, Shuji Fujita, Hitoshi Abe, Kazuo Nagano, Toshihide Yamada, Nobuyoshi Ebata, Shokaku Kim, and Kazuhiro Chiba, The Journal of Organic Chemistry 2013, 78, 320-327; doi: 10.1021/jo302127d]은; 가용성 태그-보조 액상 펩티드 합성이, 간단한 소수성 벤질 알콜을 기반으로 성공적으로 확립되었으며, 이는 자연적으로 풍부한 물질로부터 용이하게 제조될 수 있었음을 보고하고 있다. 고상 및 액상 기술의 최상의 특성을 조합하여, 각각의 단계에서 우수한 침전 수율이 수득되는 것으로 보고되어 있다. 이 접근법은 단편 커플링에 효율적으로 적용될 수 있어, 몇몇 생물활성 펩티드의 화학적 합성을 가능하게 하는 것으로 보고되어 있다.
간행물 ["A Novel Protecting Group for Constructing Combinatorial Peptide Libraries" by Hitoshi Tamiaki, Tomoyuki Obata, Yasuo Azefu and Kazunori Toma, Bulletin of the Chemical Society of Japan 2001, 74, 733-738; doi http://dx.doi.org/10.1246/bcsj.74.733]은; 갈산 및 스테아릴 브로마이드로부터 제조된 3,4,5-트리스(옥타데실옥시)벤질 알콜, HO-Bzl(OC18)3을 개시하고 있다. 통상적인 단계적 신장을 사용하여, N,C-보호된 펩티드, Fmoc-AAn-...-AA1-OBzl(OC18)3을 합성하였다. 치환된 벤질 에스테르를 에틸 아세테이트 중 4 M 염화수소로 처리함으로써 선택적으로 절단하여 Fmoc-AAn-...-AA1-OH 및 HO-Bzl(OC18)3을 수득하였다. 따라서, 치환된 벤질 기는 액상 펩티드 합성에서 C-말단 카르복실 기의 보호에 효과적인 것으로 보고되어 있다. 치환된 벤질 기는 중간 정도의 고분자량을 갖기 때문에, Fmoc-AAn-...-AA1-OBzl(OC18)3은 크기-배제 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제되는 것으로 보고되어 있고; 모든 보호된 펩티드는 세파덱스(Sephadex) LH-20 겔 여과 칼럼의 공극 분획에서 용리되는 것으로 보고되어 있다. 겔-여과에 의한 간단한 정제와 카르복실-보호기 Bzl(OC18)3의 조합은 용액상(solution phase)에서 조합 펩티드 라이브러리를 구축하기 위한 새로운 경로를 제공하는 것으로 보고되어 있다.
WO 2017/116702 A1은 하기 화학식의 시클릭 뎁시펩티드 화합물 또는 제약상 또는 수의학상 허용되는 염에 관한 것이다:
예로서, 하기에 도시된 바와 같은 명칭 7-34A를 가진 화합물은 디로필라리아 이미티스(Dirofilaria immitis)의 미세사상충에 대한 시험관내 시험에서 0.1 μM 내지 1.0 μM의 EC50 값을 나타낸다:
본 발명은 에모뎁시드 및 관련 시클릭 뎁시펩티드로의 개선된 합성 경로를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 또 다른 목적은 이 경로를 사용하여 합성 될 수 있는 신규한 뎁시펩티드를 제공하는 것이다.
이 목적은 청구항 1에 따른 방법 및 청구항 22에 따른 뎁시펩티드에 의해 달성된다. 유리한 실시양태는 종속 청구항들의 주제이다. 이들은, 문맥이 달리 분명히 지시하지 않는 한, 자유롭게 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 (II)에 따른 뎁시펩티드로부터의 화학식 (I)에 따른 시클릭 뎁시펩티드의 합성 방법이며:
여기서, B는 아민 보호기이고 A는 카르복실산 보호기이고,
방법은
- B 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- A 기에 의해 보호된 카르복실산을 탈보호하여, 탈보호된 카르복실산 기를 수득하는 단계;
- 탈보호된 아민 및 카르복실산 기의 축합에 의해, 시클릭 뎁시펩티드 (I)을 수득하는 단계
를 포함하고,
여기서, x 및 y는, 서로 독립적으로, 0, 1 또는 2이며, 단, x+y ≥ 1이고 (바람직하게는, x 및 y는 1임)이고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각, 서로 독립적으로, 수소, 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, tert-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 직쇄 또는 분지형 할로겐화 C1-C8 알킬, 특히 플루오린화 sec-부틸, 히드록시-C1-C6-알킬, 특히 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 메르캅토-C1-C6-알킬, 특히 메르캅토메틸, C1-C4-알킬티오-C1-C6-알킬, 특히 메틸티오에틸, C1-C4-알킬술피닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸술피닐에틸, C1-C4-알킬술포닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸술포닐에틸, 카르복시-C1-C6-알킬, 특히 카르복시메틸, 카르복시에틸, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카르보닐메틸, 카르바모일-C1-C6-알킬, 특히 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 아미노-C1-C6-알킬, 특히 아미노프로필, 아미노부틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, 구아니디노-C1-C6-알킬, 특히 구아니디노프로필, C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C6-알킬, 특히 tert-부톡시카르보닐아미노프로필, tert-부톡시카르보닐아미노부틸, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)아미노-C1-C6-알킬, 특히 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)아미노프로필, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-시클로알킬, 특히 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, C3-C7-시클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸 (이는 할로겐, 특히 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 히드록실, C1-C4-알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, C1-C4-알킬, 특히 메틸로 이루어진 군으로부터의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음)을 나타내는 것인 방법을 제공한다.
보호기 A 및 B는 B 기가 탈보호되는 경우, A 기가 안정적인 그러한 방식으로 직교할 수 있으나; A와 B가 동시에 탈보호되는 것도 본 발명의 실시양태이다.
본 발명에 따른 방법에서 놀랍게도 시클릭 뎁시펩티드 (I), 특히 에모뎁시드 및 밀접하게 관련된 구조가, 높은 총괄 수율로 합성될 수 있음이 밝혀졌다.
탈보호 후, 아민 및 카르복실산 기가 반응하여 펩티드 결합을 형성한다. 적합한 커플링제는 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), BOP ((벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), BOP-Cl (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드), EDCI (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드), DEPBT (3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온), HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트), HBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 및, 가장, 바람직한, T3P® (프로필포스폰산 무수물, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드, PPACA)을 포함한다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서 x는 1이고, y는 1이고, R1, R4, R7 및 R10은 메틸이고, R6 및 R12는 메틸이고, R5 및 R11은, 서로 독립적으로, 직쇄 또는 분지형 C1-C4-알킬 또는 직쇄 또는 분지형 할로겐화 C1-C4-알킬이고 R3 및 R9는, 서로 독립적으로, 벤질 또는 치환된 벤질이다. 바람직한 발명의 한 실시양태에 따르면, R3 및/또는 R9는 p-모르폴리노 치환된 벤질이다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, A는 산-불안정성이며, 한편 B는 수소화분해에 불안정하다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태는 화학식 (IIa)에 따른 뎁시펩티드로부터의 화학식 (I)에 따른 시클릭 뎁시펩티드의 합성 방법이며:
여기서, Y는 아민 보호기이고 X는 카르복실산 보호기이고,
방법은
- 산의 존재 하에 Y 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- 수소화분해를 통해 X 기에 의해 보호된 카르복실산을 탈보호하여, 탈보호된 카르복실산 기를 수득하는 단계;
- 탈보호된 아민 및 카르복실산 기의 축합에 의해, 시클릭 뎁시펩티드 (I)을 수득하는 단계
를 포함하는 것인 방법을 제공하는 것이다
이 실시양태에 따른 방법에서 놀랍게도 시클릭 뎁시펩티드 (I), 특히 에모뎁시드 및 밀접하게 관련된 구조가, 높은 총괄 수율로 합성될 수 있음이 밝혀졌다.
용어 "수소화분해"는 그의 가장 넓은 의미로 이해되어야 하고, 기체 및/또는 분자 수소와의 반응에 명시적으로 제한되지는 않지만, 이는 본 발명의 한 실시양태이다. 적합한 촉매는 Pd, Pd/C, Pt, Pt/C이다. 용어 "수소화분해"는 또한 수소가 계내 또는 단지 공식적으로 형성되는 반응 및 수소화분해 반응물 예컨대 히드라진 또는 디이미드 등이 이용되는 반응을 포함하는 의미이다.
본 발명의 한 실시양태에서, X는 치환 또는 비치환 -CH2-아릴 기이다. 한 실시양태에 따르면, X는 기 벤조일 (Bn), 4-메톡시-벤조일 (PMB), 3,4-디메톡시벤조일 (DPMB), 4-페닐-벤조일 (PPB), 2-나프틸메틸 (Nap), 벤질옥시메틸 아세탈 (BOM)로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, Y는 t.-부틸옥시카르보닐 (Boc), 트리틸 (Trt), p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz) 또는 p-니트로벤질 카르바메이트 (PNZ)이다. 가장 바람직한 Y는 Boc이다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 화학식 (IIa)에 따른 뎁시펩티드는 화학식 (IV) 및 (III)에 따른 전구체로부터:
- 전구체 (IV)에서, 염기의 존재 하에 PG2 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- 전구체 (III)에서, 산의 존재 하에 PG3 기에 의해 보호된 카르복실산을 탈보호하여, 탈보호된 카르복실산 기를 수득하는 단계;
- 탈보호된 아민 및 카르복실산 기의 축합에 의해, 뎁시펩티드 (IIa)를 수득하는 단계
에 의해 수득되고;
여기서, R1 내지 R12, X, Y, x, 및 y는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 (특히, x 및 y는 1일 수 있음), PG2는 아민 보호기이고 PG3은 카르복실산 보호기이다. 탈보호 및 축합 방법은 상기 화합물 (IIa) 내지 (I)의 반응과 관련하여 요약된 바와 동일할 수 있다.
바람직하게는 화학식 (IV)에 따른 전구체는 화학식 (VI) 및 (V)에 따른 전구체로부터:
- 전구체 (VI)에서, 염기의 존재 하에 PG4 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- 전구체 (VI)의 탈보호된 아민 기 및 전구체 (V)의 카르복실산 기의 축합에 의해, 전구체 (IV)를 수득하는 단계
에 의해 수득되고;
여기서, R7 내지 R12, X 및 x는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 (특히, x는 1일 수 있음), PG2는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 PG4는 아민 보호기이다. 탈보호 및 축합 방법은 상기 화합물 (II) 내지 (I)의 반응과 관련하여 요약된 바와 동일할 수 있다.
화학식 (III)에 따른 전구체는 화학식 (VIII) 및 (VII)에 따른 전구체로부터:
- 전구체 (VII)에서, 염기의 존재 하에 PG5 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- 전구체 (VII)의 탈보호된 아민 기 및 전구체 (VIII)의 카르복실산 기의 축합에 의해, 전구체 (III)을 수득하는 단계
에 의해 수득되는 것이 또한 바람직하며;
여기서, R1 내지 R6, Y 및 y는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 (특히, y는 1일 수 있음), PG3은 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 PG5는 아민 보호기이다. 탈보호 및 축합 방법은 상기 화합물 (II) 내지 (I)의 반응과 관련하여 요약된 바와 동일할 수 있다.
화학식 (VI)에 따른 전구체는 X-LG를 사용한 화학식 (IX)에 따른 전구체의 에스테르화로부터 수득되는 것이 또한 바람직하다:
여기서, R10 내지 R12 및 X는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 PG4는 또한 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 LG는 이탈 기이다. (IX)에서 카르복실산 기의 보호 또는 태그부착은 표준 절차를 사용하여 수행될 수 있으며, LG는 종종 할로겐화물, 특히 염화물일 것이다. 대안적으로 LG는 -OH일 수 있으며, 이어서 표준 축합 프로토콜이 종종 적용될 것이다.
화학식 (VII)에 따른 전구체는 PG3-OH를 사용한 화학식 (X)에 따른 전구체의 에스테르화로부터 수득되는 것이 또한 바람직하며:
여기서, R4 내지 R6 및 y는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG3은 또한 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 PG5는 또한 상기에 정의된 바와 같은 정의를 갖는다.
전구체 (III)과 (IV)가 동일한 것이 또한 바람직하다.
R3과 R9가 동일하고, R1과 R7이 동일하고, R2와 R8이 동일하고, R4와 R10이 동일하고, R5와 R11이 동일하고 R6과 R12가 동일한 것이 또한 바람직하다.
본 발명의 대안적 실시양태에 따르면, A는 염기-불안정성이며, 한편 B는 산-불안정성이다. 따라서 본 발명의 대안적 실시양태에 따르면 화학식 (IIb)에 따른 뎁시펩티드로부터의 화학식 (I)에 따른 시클릭 뎁시펩티드의 합성 방법이며:
여기서, PG1은 아민 보호기이고 TAG는 카르복실산 보호기이고,
방법은
- 염기의 존재 하에 PG1 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- 산의 존재 하에 TAG 기에 의해 보호된 카르복실산을 탈보호하여, 탈보호된 카르복실산 기를 수득하는 단계;
- 탈보호된 아민 및 카르복실산 기의 축합에 의해, 시클릭 뎁시펩티드 (I)을 수득하는 단계
를 포함하는 것인 방법을 제공한다
TAG 기는 모이어티 아릴-O-(CH2)n-을 포함하고 여기서 아릴은 방향족 모이어티를 나타내고 n은 ≥ 13이고, x 및 y는, 서로 독립적으로, 0, 1 또는 2이며, 단, x+y ≥ 1 (바람직하게는, x 및 y는 1임)이고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각, 서로 독립적으로, 수소, 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, tert-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 직쇄 또는 분지형 할로겐화 C1-C8 알킬, 특히 플루오린화 sec-부틸, 히드록시-C1-C6-알킬, 특히 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 메르캅토-C1-C6-알킬, 특히 메르캅토메틸, C1-C4-알킬티오-C1-C6-알킬, 특히 메틸티오에틸, C1-C4-알킬술피닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸술피닐에틸, C1-C4-알킬술포닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸술포닐에틸, 카르복시-C1-C6-알킬, 특히 카르복시메틸, 카르복시에틸, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카르보닐메틸, 카르바모일-C1-C6-알킬, 특히 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 아미노-C1-C6-알킬, 특히 아미노프로필, 아미노부틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, 구아니디노-C1-C6-알킬, 특히 구아니디노프로필, C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C6-알킬, 특히 tert-부톡시카르보닐아미노프로필, tert-부톡시카르보닐아미노부틸, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)아미노-C1-C6-알킬, 특히 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)아미노프로필, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-시클로알킬, 특히 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, C3-C7-시클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸 (이는 할로겐, 특히 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 히드록실, C1-C4-알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, C1-C4-알킬, 특히 메틸로 이루어진 군으로부터의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음)을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법에서 놀랍게도 시클릭 뎁시펩티드 (I), 특히 에모뎁시드 및 밀접하게 관련된 구조가, 소수성 카르복실산 보호기 TAG를 사용하여 높은 총괄 수율로 합성될 수 있음이 밝혀졌다. 이들 기는 이들이 결합된 분자 ("태그부착된"분자)를 극성 용매 예컨대 메탄올에 불용성이 되게 할 수 있다. 따라서, 태그부착된 분자는 반응 혼합물로부터 침전될 수 있고 탈보호 후 태그부착 기 자체는 또한 이 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 더욱이, 소수성 태그부착 기는 태그부착된 분자가 비극성 용매 예컨대 디클로로메탄에 가용성이 되게 할 수 있다.
보호기 PG1 제거에 의한 아민 기의 탈보호는 디클로로메탄 중 피페리딘 용액으로 처리하는 것과 같은 표준 염기-보조 절차를 사용하여 수행될 수 있다. 마찬가지로, TAG 기 제거에 의한 카르복실산 기의 탈보호는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (TFA)의 용액으로 처리하는 것과 같은 벤질 기를 제거하기 위한 프로토콜을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 PG1은 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 카르바메이트 (Z), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 프탈이미드, 벤질 (Bn), 트리페닐메틸 (Tr), 벤질리덴 또는 p-톨루엔술폰아미드 (Ts)이고
TAG는
여기서, m은 ≥ 15 내지 ≤ 25이고, p는 ≥ 8 내지 ≤ 18이고 q는 ≥ 15 내지 ≤ 25이다. 바람직하게는, m은 18, 19, 20, 21 또는 22이고, p는 11, 12 또는 13이고 q는 21, 22 또는 23이다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 화학식 (IIb)에 따른 뎁시펩티드는 화학식 (IVb) 및 (IIIb)에 따른 전구체로부터:
- 전구체 (IVb)에서, 염기의 존재 하에 PG2 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- 전구체 (IIIb)에서, 산의 존재 하에 PG3 기에 의해 보호된 카르복실산을 탈보호하여, 탈보호된 카르복실산 기를 수득하는 단계;
- 탈보호된 아민 및 카르복실산 기의 축합에 의해, 뎁시펩티드 (IIb)를 수득하는 단계
에 의해 수득되고;
여기서, R1 내지 R12, TAG, PG1, x, 및 y는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 (특히, x 및 y는 1일 수 있음), PG2는 아민 보호기이고 PG3은 카르복실산 보호기이다. 탈보호 및 축합 방법은 상기 화합물 (II) 내지 (I)의 반응과 관련하여 요약된 바와 동일할 수 있다.
바람직하게는 화학식 (IVb)에 따른 전구체는 화학식 (Vb) 및 (Vb)에 따른 전구체로부터:
- 전구체 (VIb)에서, 염기의 존재 하에 PG4 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- 전구체 (VIb)의 탈보호된 아민 기 및 전구체 (Vb)의 카르복실산 기의 축합에 의해, 전구체 (IVb)를 수득하는 단계
에 의해 수득되고;
여기서, R7 내지 R12, TAG 및 x는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 (특히, x는 1일 수 있음), PG2는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 PG4는 아민 보호기이다. 탈보호 및 축합 방법은 상기 화합물 (IIb) 내지 (I)의 반응과 관련하여 요약된 바와 동일할 수 있다.
화학식 (IIIb)에 따른 전구체는 화학식 (VIIIb) 및 (VIIb)에 따른 전구체로부터:
- 전구체 (VIIb)에서, 염기의 존재 하에 PG5 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- 전구체 (VIIb)의 탈보호된 아민 기 및 전구체 (VIIIb)의 카르복실산 기의 축합에 의해, 전구체 (IIIb)를 수득하는 단계
에 의해 수득되는 것이 또한 바람직하며;
여기서, R1 내지 R6, PG1 및 y는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 (특히, y는 1일 수 있음), PG3은 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 PG5는 아민 보호기이다. 탈보호 및 축합 방법은 상기 화합물 (IIb) 내지 (I)의 반응과 관련하여 요약된 바와 동일할 수 있다.
화학식 (VIb)에 따른 전구체는 TAG-OH를 사용한 화학식 (IXb)에 따른 전구체의 에스테르화로부터 수득되는 것이 또한 바람직하며:
여기서, R10 내지 R12 및 TAG는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 PG4는 또한 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. (IXb)에서 카르복실산 기의 보호 또는 태그부착은 표준 축합 시스템 예컨대 DCC/DMAP를 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 (VIIb)에 따른 전구체는 PG3-OH를 사용한 화학식 (X)에 따른 전구체의 에스테르화로부터 수득되는 것이 또한 바람직하며:
여기서, R4 내지 R6 및 y는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG3은 또한 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 PG5는 또한 상기에 정의된 바와 같은 정의를 갖는다.
PG3이 상기에 정의된 바와 같은 TAG인 것이 또한 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 TAG-함유 분자를 생성하는 반응 단계 중 적어도 하나의 반응 단계에 이어서 메탄올 중에 조 반응 생성물을 침전시켜, 조 반응 생성물을 정제한다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 TAG-보호된 카르복실산 기가 탈보호되는 반응 단계 중 적어도 하나의 반응 단계에 이어서 메탄올 중에 절단된 TAG-OH를 침전시키고 여과에 의해 침전물을 제거하여, 조 반응 생성물을 정제한다
전구체 (IIIb)와 (IVb)가 동일한 것이 또한 바람직하다.
R3과 R9가 서로 상이하고, R1과 R7이 동일하고, R2와 R8이 동일하고, R4와 R10이 동일하고, R5와 R11이 동일하고 R6과 R12가 동일한 것이 또한 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서 뎁시펩티드는 화학식 (II-1) 내지 (II-14b) 중 하나로부터 선택된다:
여기서, 화학식 (II-11) 내지 (II-14)에서 -LINK-는 다음으로부터 선택되고:
R13은 SO2NH(CH3), SO2NH2, OC(O)CH3, CF3 또는 하기 락톤 구조 중 하나로부터 선택된다:
본 발명은 더욱이 화학식 (IIb)에 따른 뎁시펩티드로부터의 화학식 (1)에 따른 시클릭 뎁시펩티드의 합성 방법이며:
방법은
- ≥30 및 ≤ 43의 ET(30)-값을 갖는 용매 중 화합물 (IIc)와 염기의 혼합물을 제공하는 단계
- 상기 용매 중 커플링제의 용액을 서서히, 바람직하게는 적가하여, 시클릭 뎁시펩티드 (I)을 형성시키는 단계
를 포함하고,
여기서, x 및 y는, 서로 독립적으로, 0, 1 또는 2이며, 단, x+y ≥ 1 (바람직하게는, x 및 y는 1임)이고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각, 서로 독립적으로, 수소, 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, tert-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 직쇄 또는 분지형 할로겐화 C1-C8 알킬, 특히 플루오린화 sec-부틸, 히드록시-C1-C6-알킬, 특히 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 메르캅토-C1-C6-알킬, 특히 메르캅토메틸, C1-C4-알킬티오-C1-C6-알킬, 특히 메틸티오에틸, C1-C4-알킬술피닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸술피닐에틸, C1-C4-알킬술포닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸술포닐에틸, 카르복시-C1-C6-알킬, 특히 카르복시메틸, 카르복시에틸, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카르보닐메틸, 카르바모일-C1-C6-알킬, 특히 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 아미노-C1-C6-알킬, 특히 아미노프로필, 아미노부틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, 구아니디노-C1-C6-알킬, 특히 구아니디노프로필, C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C6-알킬, 특히 tert-부톡시카르보닐아미노프로필, tert-부톡시카르보닐아미노부틸, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)아미노-C1-C6-알킬, 특히 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)아미노프로필, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-시클로알킬, 특히 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, C3-C7-시클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸 (이는 할로겐, 특히 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘으로 이루어진 군으로부터의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음)을 나타내는 것인 방법을 제공한다.
용어 "느린"은 특별히 커플링제의 용액이 분당 ≤ 2 (몰)-%, 바람직하게는 분당 ≤ 1 (몰)-%, 보다 바람직하게는 분당 ≤ 0.5 (몰)-%의 속도로 첨가되는 것을 의미하고/거나 포함한다.
본 발명에 따른 방법에서, 놀랍게도 시클릭 뎁시펩티드 (I), 특히 에모뎁시드 및 밀접하게 관련된 구조가 높은 총괄 수율로 합성될 수 있음이 밝혀졌다. 어떠한 이론에도 구속되지 않고, 본 발명자들은 이것이 개방 형태 (IIb)와 대조적으로 용매 중의 시클릭 뎁시펩티드 (I)의 저조한 용해성 때문이라고 여긴다.
용어 "ET(30)-값"은 문헌 [Reichardt, Angew. Chem. 1979,119-131]에 따른 ET(30)을 지칭하며, 여기서 이러한 값을 결정하는 방법뿐만 아니라 많은 표준 용매에 대한 측정 값이 열거되어 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 용매의 ET(30)-값은 ≥ 34 및 ≤ 39이다.
본 발명의 의미에서 용어 "용매"는 용매의 혼합물을 또한 포함할 것이다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 용매는 에틸 아세테이트를 포함하고, 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 용매는 에틸 아세테이트이다.
본 발명의 실시양태인 적합한 커플링제는 상기에 제공하였다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 커플링제는 T3P를 포함하고, 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 커플링제는 T3P이다.
한 실시양태에 따르면, 반응 전에 화합물 (IIc)에 대한 커플링제의 비 (몰:몰 단위로)는 ≥ 1:1 내지 ≤ 5:1, 바람직하게는 ≥ 2:1 내지 ≤ 3:1이다.
한 실시양태에 따르면, 반응 전에 화합물 (IIb)에 대한 염기의 비 (몰:몰 단위로)는 ≥ 2:1 내지 ≤ 10:1, 바람직하게는 ≥ 4:1 내지 ≤ 6:1이다.
본 발명의 실시양태의 범위 안에 있는 적합한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA), 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘 (DMAP), N-메틸모르폴린, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 또는 그의 혼합물을 포함한다. N,N-디이소프로필에틸아민이 가장 바람직하다.
한 실시양태에 따르면, 커플링제의 첨가 동안에 온도는 ≤ 25℃이다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서 x는 1이고, y는 1이고, R1, R4, R7 및 R10은 메틸이고, R6 및 R12는 메틸이고, R5 및 R11은, 서로 독립적으로, 직쇄 또는 분지형 C1-C4-알킬 또는 직쇄 또는 분지형 할로겐화 C1-C4-알킬이고 R3 및 R9는, 서로 독립적으로, 벤질 또는 치환된 벤질이다. 바람직한 발명의 한 실시양태에 따르면, R3 및/또는 R9는 p-모르폴리노 치환된 벤질이다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서 R3과 R9가 동일하고, R1과 R7이 동일하고, R2와 R8이 동일하고, R4와 R10이 동일하고, R5와 R11이 동일하고 R6과 R12가 동일하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 화합물 IIb는 보호기 A 및 B 또는 X 및 Y를 각각 탈보호함으로써 화합물 II 또는 IIa로부터 합성된다. 화합물 IIb는 단리되거나 계내 사용되어 뎁시펩티드 (I)을 합성할 수 있다.
본 발명은 또한 하기에 도시된 바와 같은 화학식 (II-1) 내지 (II-14b) 또는 (I-1) 내지 (I-9) 중 하나로부터 선택된 선형 또는 시클릭 뎁시펩티드 또는 그의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서, 화학식 (II-11) 내지 (II-14) 및 (I-1) 내지 (I-9) 각각에서:
A, B, X 및 Y는 상기한 바와 같이 정의되고,
-LINK-는 다음으로부터 선택되고:
R13은 SO2NH(CH3), SO2NH2, OC(O)CH3, CF3 또는 하기 락톤 구조 중 하나로부터 선택된다:
용어 "수의학상 허용되는 염" 및 "제약상 허용되는 염"은 제약 또는 수의학상 적용으로 투여하는 데 허용되고, 투여시 활성 화합물을 제공하는 화합물의 임의의 염을 기재하기 위해 본 명세서 전체에 걸쳐 사용된다.
수의학상 허용되는 염은 수의학상 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 적합한 염은 알칼리 금속 예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속 예컨대 칼슘, 마그네슘 및 바륨을 포함하는 것들을 포함한다. 망가니즈, 구리, 아연 및 철을 포함하나 이에 제한되지 않는 전이 금속을 포함하는 염이 또한 적합하다. 게다가, 암모늄 양이온뿐만 아니라 1개 이상의 수소 원자가 알킬 또는 아릴 기에 의해 대체된 치환된 암모늄 양이온을 포함하는 염이 본 발명에 포함된다. 히드로할라이드 산 (HCl, HBr, HF, HI), 황산, 질산, 인산 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 무기산으로부터 유래된 염이 특히 적합하다. 적합한 무기 염은 또한 비카르보네이트 및 카르보네이트 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 수의학상 및 농업상 허용되는 염의 예는 말레에이트, 디말레에이트, 푸마레이트, 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, 및 α-글리세로포스페이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 유기 산으로 형성된 유기 산 부가 염이다. 물론, 다른 허용되는 유기 산이 사용될 수 있다.
화합물의 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어 칼슘) 염은 또한 화합물 상의 충분히 산성인 잔기를 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
수의학상 허용되는 염은, 예를 들어 아민과 같은 충분히 염기성인 화합물을 화합물에 존재하는 적합하게는 산 관능기와 반응시키거나, 적합한 산을 본 발명의 화합물에 대해 적합하게는 염기성 관능기와 반응시킴으로써, 관련 기술분야에 널리 공지된 표준 절차를 사용하여 수득될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여, 이들 실시예에 의해 제한되기를 바라지 않으면서, 추가로 기재될 것이다.
1. 일반적인 방법
출발 빌딩 블록은 시판되는 시약으로부터 제조하였다. 달리 언급되지 않는 한, 시약 및 용매는 최고 상업적 품질로 구매하였고 추가 정제 없이 사용하였다. 메탄올 및 건조 톨루엔, CH2Cl2는 간토 케미칼 콤파니, 인크. (Kanto Chemical Co., Inc.)로부터 구매하였다. 모든 반응은 머크(Merck) 실리카 겔 60 F254 미리 코팅된 플레이트 (0.25 mm)를 사용하는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링하였다. 플래시 크로마토그래피는 간토 케미칼의 실리카 겔 (칸토 케미칼, 실리카 겔 60N, 구형 중성, 0.040-0.050 mm, 카탈로그 번호 37563-84)을 사용하여 수행하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼을 JEOL JNM-ECA-500 (1H-NMR의 경우 500 MHz 및 13C-NMR의 경우 125 MHz) 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 CDCl3 (1H; δ = 7.26 ppm, 13C; δ = 77.0 ppm), CD3OD (1H; δ = 3.31 ppm, 13C; δ = 49.0 ppm)에 대한 내부 용매 피크로부터 다운필드(downfield) ppm으로 표시하였고 J 값은 헤르츠(Hertz)로 제공하였다. 하기 약어가 다중도를 설명하기 위해 사용되었다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, dd = 이중 이중선, ddd = 이중 이중 이중선, dt = 이중 삼중선, dq = 이중 사중선, m = 다중선, br = 브로드. 모든 적외선 스펙트럼은 호리바(Horiba) FT-210 분광계 상에서 측정하였다. 고해상도 및 저해상도 질량 스펙트럼은 JEOL JMS-AX505 HA, JEOL JMS-700 엠에스테이션(MStation) 및 JEOL JMS-T100LP 상에서 측정하였다. 광학 회전은 JASCO P-1010 편광계를 사용함으로써 측정하였다. 융점은 야나코(YANACO) MP-500P 또는 옵티멜트(OptiMelt) (스탠포드 리서치 시스템즈(Stanford Research Systems)) 장비 상에서 측정하였다.
Fmoc 탈보호를 위한 일반적인 방법
Fmoc 보호된 기질을 실온에서 5% 피페리딘/CH2Cl2 (일반적으로 기질의 경우 0.05 M)에 용해시키고 용액을 3시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고 MeOH를 첨가하였다 (반응 용액의 5배 과량). 생성된 비균질 용액을 -5℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 무색 침전물을 여과하고 추가의 MeOH로 세척하여 상응하는 아민을 무색 분말로서 수득하였다.
TAGa 관능기의 절단을 위한 일반적인 방법
TAGa로 태그부착된 기질을 실온에서 50% TFA/CH2Cl2 (기질의 경우 0.05 M)에 용해시키고 용액을 일반적으로 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 톨루엔 (x 3)으로 농축시켜 TFA를 제거하였다. 이어서 플라스크에 -5℃에서 CH2Cl2를 첨가한 후에, MeOH를 첨가하였다 (CH2Cl2의 5배 과량). 생성된 비균질 용액을 -5℃에서 추가의 30분 동안 교반하고, 무색 침전물을 여과 제거하고 추가의 MeOH로 세척하였다. 합한 여액을 진공 중에 농축시켰다. 생성된 생성물에 4 M HCl/디옥산 (생성물의 경우 0.05 M)을 첨가하고 톨루엔 (x 3)으로 농축시켜 상응하는 카르복실산을 일반적으로 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
생성물)을 첨가하고 톨루엔 (x 3)으로 농축시켜 상응하는 카르복실산을 일반적으로 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
2. 에모뎁시드의 합성
이하에, 도 1의 반응식에 따라 p-플루로로 벤즈알데히드로부터 합성된 화합물 벤질 (R)-2-히드록시-3-(4-모르폴리노페닐)프로파노에이트 (EMD-8로 명명)를 사용하여, 에모뎁시드의 합성을 기재하였다. 이 화합물을 사용하여, 에모뎁시드를 도 2의 반응식에 따라 합성하였다.
4-모르폴리노벤즈알데히드 (EMD-22): 100 L 반응기 내로, 1-메틸-2-피롤리딘 (36 L, 10.0 V) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (EMD-21, 3.6 kg, 29.0 mol, 1.0 당량), 모르플린 (7.6 kg, 87 mol, 3.0 당량), K2CO3 (10.0 kg, 72.5 mol, 2.5 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 혼합물을 125~130℃에서 적어도 6시간 동안 교반하였다. EMD-21이 없을 때까지 TLC에 의해 반응을 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (18 L, 5 V), H2O (72 L, 20 V)로 희석하고, 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (18 L x 2)로 추출하고, 유기 상을 합하고, H2O (36.0 L x 3)로 세척하였다. 유기 추출물을 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 45℃ 미만에서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 (5:1, v/v, 7.2 L)로 용리시키고 45℃ 미만에서 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 상기 잔류물에 20~25℃에서 헵탄/에틸 아세테이트 (5:1, v/v, 21.6 L)를 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 20~25℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 헵탄 (7.3 L)으로 세척하였다. 고체를 40~45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 4.67 kg (84.8%)의 4-모르폴리노벤즈알데히드 (EMD-22)가 황색 고체로서 생성되었다. MS (ES, m/z): 192 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.74 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75-3.74 (m, 4H), 3.35-3.33 (m,4H).
( Z )-2-메틸-4-(4-모르폴리노벤질리덴)옥사졸-5(4H)-온 (EMD-22B): 100 L 반응기 내로, 테트라히드로푸란 (20 L, 10 V) 중 N-아세틸글리신 (1.22 kg, 10.46 mol, 1.0 당량), 아세트산 무수물 (3.2 kg, 31.38 mol, 3.0 당량), 염화아연(II) (1.48 kg, 10.46 mol, 1.0 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하고 EMD-22 (2.0 kg, 10.46 mol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 또 다른 16시간 동안 70℃에서 교반하고 LCMS에 의해 모니터링하였다. 20~25℃로 냉각시킨 후, H2O (40 L)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 3시간 동안 0~5℃에서 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 H2O (10 L)로 세척하고, 40~45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 2.29 kg (80.4%)의 (Z)-2-메틸-4-(4-모르폴리노벤질리덴)옥사졸-5(4H)-온 (EMD-22B)이 갈색 고체로서 생성되었다. MS (ES, m/z): 273 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7.84 (s, 1H), 7.47(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02(d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.32-3.27 (m, 4H).
( E )-2-히드록시-3-(4-모르폴리노페닐)아크릴산 (EMD-23): 50 L 반응기 내로, 20~25℃에서 1,4-디옥산 (8.8 L, 4.0 V), HCl (8.8 L, 4.0 V) 중 EMD-22B (2.2 kg, 8.08 mol, 1.0 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하고 LCMS에 의해 모니터링하였다. 0~10℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 16시간 동안 0~10℃에서 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 40~45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 H2O (4.4 L)로 용리시키고 2시간 동안 0~10℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 40~45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 1.17 kg (56.0%)의 (E)-2-히드록시-3-(4-모르폴리노페닐)아크릴산 (EMD-23)이 슬레이터(slater) 고체로서 생성되었다. MS (ES, m/z): 250 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.05 (s, 1H, -OH), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.19-3.16 (m, 4H).
(R)-2-히드록시-3-(4-모르폴리노페닐)프로판산 (EMD-24): 질소의 불활성 분위기로 퍼지 및 유지된 2L 환저 플라스크 내로, 20~25℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (660 mL, 10.0 V) 중 EMD-23 (66.0 g, 0.26 mol, 1.0 당량), Et3N (107.2 g, 1.06 mol, 4.0 당량), RuCl(R,R)-TsDPEN (1.69 g, 0.0026 mol, 0.01 당량)의 용액을 넣었다. 상기 혼합물에 N2 분위기 하에 20~25℃에서 2시간 동안 포름산 (36.59 g, 0.79 mol, 3.0 당량)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 20~25℃에서 교반하고 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 M1로 언급하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
벤질 (R)-2-히드록시-3-(4-모르폴리노페닐)프로파노에이트 (EMD-8): 혼합물 (M1)에 1시간 동안 20~25℃에서 K2CO3 (109.0 g, 0.78 mol, 3.0 당량)을 첨가하고 벤질 브로마이드 (54.0 g, 0.32 mol, 1.2 당량)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 또 다른 16시간 동안 55~60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (330 mL, 5 V), H2O (1.2 L, 20 V)로 희석하고, 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (330 mL x 2)로 추출하고, 유기 상을 합하고, H2O (660 mL x 3)로 세척하였다. 유기 추출물을 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 45℃ 미만에서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 (3:1, v/v, 132 mL)로 용리시키고 45℃ 미만에서 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 상기 잔류물에 20~25℃에서 헵탄/에틸 아세테이트 (3:1, v/v, 264 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 헵탄 (132 mL)으로 세척하였다. 고체를 40~45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 52 g (58%)의 벤질 (R)-2-히드록시-3-(4-모르폴리노페닐)프로파노에이트 (EMD-8)가 황색 고체로서 생성되었다. MS (ES, m/z): 342 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7.40-7.27 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.06-3.03 (m, 4H), 2.90-2.73 (m, 2H).
(R)-1-(벤질옥시)-3-(4-모르폴리노페닐)-1-옥소프로판-2-일- N -(tert-부톡시카르보닐)- N -메틸-L-류시네이트 (EMD-9B): 질소의 불활성 분위기로 퍼지 및 유지된 50 L 반응기 내로, 20~25℃에서 디클로로메탄 (14.1 L, 10.V) 중 EMD-8 (1.96 kg, 5.75 mol, 1.0 당량), N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류신 (1.41 kg, 5.75 mol, 1.0 당량), DMAP (0.77 kg, 6.32 mol, 1.1 당량), EDCI (1.21 kg, 6.32 mol, 1.1 당량)의 용액을 넣었다. 혼합물을 적어도 3시간 동안 이 온도에서 교반하고 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시켰다. 잔류물을 MTBE (14.1 L) 및 HCl (수성, 1N, 14.1 L)에 용해시키고 여과하였다. 유기물을 HCl (수성, 1N, 14.1 L), NaHCO3 (포화, 14.1L x 2)로 세척하고, 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시켰다. 이어서 잔류물을 헵탄/MTBE (28.2 L, 8:1, v/v)에 용해시키고, 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시켰다. 상기 잔류물에 20~25℃에서 헵탄/MTBE (15.5 L, 8:1, v/v) 및 시드 결정 (0.2%, w/w)을 첨가하고, 20~25℃에서 밤새 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고; 필터 케이크를 헵탄 (7.0 L)으로 세척하였다. 고체를 40~45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 2.56 kg (78.3%)의 (R)-1-(벤질옥시)-3-(4-모르폴리노페닐)-1-옥소프로판-2-일-N-(tert부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류시네이트 (EMD-9B)가 담황색 고체로서 생성되었다. MS (ES, m/z): 569 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7.38-7.26 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.25-5.22 (m, 1H), 5.12-5.10 (m, 2H), 4.07-3.99 (m, 1 H), 3.79-3.76 (m,, 4H), 3.19-2.97 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 1.42-1.34 (m, 11H), 1.24-1.15 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 6H).
(R)-2-(( N -(tert-부톡시카르보닐)- N -메틸-L-류실)옥시)-3-(4-모르폴리노페닐)프로판산 (EMD-10B): 질소의 불활성 분위기로 퍼지 및 유지된 50 L 반응기 내로, 20~25℃에서 EtOH (4.0 L, 10.0 V) 중 EMD-9B (400 g, 0.7 mol, 1.0 당량)의 용액을 넣었다. 반응기를 배기시키고 질소로 3회 플러싱하고 Pd/C (28.0 g, 7% w/w)를 첨가하였다. 이어서, 반응기를 배기시키고 다시 질소로 3회 플러싱하고, 반응 혼합물 표면 아래에서 수소 버블링을 유지하였다. 혼합물을 20~25℃에서 적어도 4시간 동안 교반하고 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응 완료 후, 수소 버블링을 차단하였다. 혼합물을 셀라이트 (2.0 kg)를 통해 여과하고 필터 케이크를 EA (0.8L)로 세정하고, 여액을 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시켰다. 이에 따라 317.7 g (94.4%)의 (R)-2-((N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)옥시)-3-(4-모르폴리노페닐)프로판산 (EMD-10B)이 암황색 오일로서 생성되었다; MS (ES, m/z): 479 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.03-5.02 (m, 1H), 4.81-4.53 (m, 1H), 3.73 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.42-1.16 (m, 12 H), 0.89-0.84 (m, 6H).
(R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일 메틸-L-류시네이트 (EMD-12B): 질소의 불활성 분위기로 퍼지 및 유지된 10 L 반응기 내로, 20~25℃에서 THF (3.9 L, 16 v) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류신 (240.3 g, 0.98 mol, 1.0 당량), 벤질 (S)-2-히드록시프로파노에이트 (176.5 g, 0.98 mol, 1.0 당량), 트리페닐포스핀 (385.1 g, 1.47 mol, 1.5 당량)의 용액을 넣었다. 10℃ 미만으로 냉각시킨 후, 디이소프로필 아조디포르메이트 (297 g, 1.47 mol, 1.5 당량)를 10℃ 미만에서 교반하면서 적가하였다. 이어서, 20~25℃로 가온하고 적어도 2시간 동안 교반하였다. 반응을 벤질 (S)-2-히드록시프로파노에이트가 0.5% 이하가 될 때까지 HPLC에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3.9 L)로 희석하고 NaHCO3 (포화, 3.9 L x 2), 염수 (3.9 L x 2)로 세척하였다. 유기 상을 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 (240 mL x 2)로 교체하고, 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시키고, 적어도 3시간 동안 tert-부틸 메틸 에테르 (960 mL)로 슬러리화하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 tert-부틸 메틸 에테르 (240 mL)로 세척하였다. 여액을 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시켰다. 이에 따라 (R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류시네이트 (EMD-1B)의 조 생성물이 황색 오일로서 생성되었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
질소의 불활성 분위기로 퍼지 및 유지된 10 L 반응기 내로, 25℃ 미만에서 HCl/EA (1.2 L, 5.0 당량) 중 EMD-1B의 용액을 넣었다. 혼합물을 20~25℃에서 적어도 1시간 동안 교반하고 EMD-1B가 0.5% 이하가 될 때까지 HPLC에 의해 모니터링하였다. 용액을 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 (240 mL x 2)로 교체하고, 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (1.92 L)로 용해시켰다. 이어서, 시드 결정 (0.1%, w/w)을 첨가하고 20~25℃에서 적어도 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 tert-부틸 메틸 에테르 (0.24 L)로 세척하였다. 고체를 40±5℃에서 진공 하에 건조시키고 270 g의 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 40±5℃로 가온함으로써 에틸 아세테이트 (810 mL)에 용해시키고 tert-부틸 메틸 에테르 (4.05 L)를 첨가하였다. 후속적으로, 20~25℃로 냉각시키고 시드 결정 (0.1%. w/w)을 첨가하였다. 혼합물을 20~25℃에서 적어도 5시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 tert-부틸 메틸 에테르 (0.24 L)로 세척하였다. 고체를 40±5℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 226.7 g (67.3%, 두 개의 단계)의 (R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일 메틸-L-류시네이트 (EMD-12B)가 백색 고체로서 생성되었다. MS (ES, m/z): 308 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7.41-7.35 (m, 5 H), 5.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.77-1.71 (m, 3H), 1.50-1.48 (m, 3H), 0.90-0.87 (m, 6H).
(R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일 N-((R)-2-((N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)옥시)-3-(4-모르폴리노페닐)프로파노일)-N-메틸-L-류시네이트 (EMD-13B): 질소의 불활성 분위기로 퍼지 및 유지된 10 L 반응기 내로, 20~25℃에서 에틸 아세테이트 (2.2 L, 8.0 V) 중 EMD-10B (275.0 g, 0.57 mol, 1.0 당량), EMD-12B (197.7 g, 0.57 mol, 1.0 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (372.2 g, 2.88 mol, 5.0 당량)의 용액을 넣었다. 10~20℃로 냉각시킨 후, 프로필포스폰산 무수물 (916.4 g, 1.44 mol, 2.5 당량)을 25℃ 미만에서 교반하면서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 적어도 2.5시간 동안 20~25℃에서 교반하고 EMD-12B가 1.0% 이하가 될 때까지 HPLC에 의해 모니터링하였다. 용액을 0~10℃에서 헵탄 (2.75 L)으로 희석하고 HCl (수성, 1.0N, 2.75 L)로 서서히 켄칭하였다. 유기 상을 HCl (수성, 1.0N, 2.75 L), NaHCO3 (포화, 2.75 L x 2)으로 세척하고, 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시켰다. 이에 따라 429.8 g (97.4%)의 (R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일 N-((R)-2-((N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)옥시)-3-(4-모르폴리노페닐)프로파노일)-N-메틸-L-류시네이트 (EMD-13B)가 황색의 농후한 오일로서 생성되었다. MS (ES, m/z): 768 (M+H);
(R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-N-메틸-N-((R)-2-((메틸-L-류실)옥시)-3-(4-모르폴리노페닐)프로파노일)-L-류시네이트 (EMD-14B): 질소의 불활성 분위기로 퍼지 및 유지된 5 L 반응기 내로, 25℃ 미만에서 HCl/EA (735, 3.0 V) 중 EMD-13B (245 g, 0.32 mol, 1.0 당량)의 용액을 넣었다. 혼합물을 20~25℃에서 적어도 1시간 동안 교반하고 EMD-13B가 0.5% 이하가 될 때까지 HPLC에 의해 모니터링하였다. 생성된 용액을 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시키고 40℃ 미만에서 에틸 아세테이트 (245 mL x 2)로 교체하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (735 mL)에 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 (245 g)을 20~25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 NaHCO3 (포화, 735 mL x 2)로 세척하였다. 유기물을 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시켰다. 이에 따라 186.9 g (89.9%)의 (R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일-N-메틸-N-((R)-2-((메틸-L-류실)옥시)-3-(4-모르폴리-이노페닐)프로파노일)-L-류시네이트 (EMD-14B)가 황색 오일로서 생성되었다. MS (ES, m/z): 668 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7.41-7.32 (m, 5 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.50-5.47 (m, 1H), 5.20-5.04 (m, 4H), 4.23-3.99 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.09-2.76 (m, 10H), 2.22-1.99 (m, 3H), 1.63-1.35 (m, 5H), 1.29-1.16 (m, 4H), 0.97-0.70 (m, 12H).
(6S,9R,12S,15R)-6,12-디이소부틸-2,2,5,11,15-펜타메틸-9-(4-모르폴리노벤질)-4,7,10,13-테트라옥소-3,8,14-트리옥사-5,11-디아자헥사데칸-16-오산 (EMD-15B): 질소의 불활성 분위기로 퍼지 및 유지된 10 L 반응기 내로, 20~25℃에서 EtOH (2.8 L, 10.0 V) 중 EMD-13B (274.2 g, 0.36 mol, 1.0 당량)의 용액을 넣었다. 반응기를 배기시키고 질소로 3회 플러싱하고 Pd/C (19.2 g, 7% w/w)를 첨가하였다. 이어서, 반응기를 배기시키고 다시 질소로 3회 플러싱하고, 반응 혼합물 표면 아래에서 수소 버블링을 유지하였다. 혼합물을 20~25℃에서 적어도 4시간 동안 교반하고 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응 완료 후, 수소 버블링을 차단하였다. 혼합물을 셀라이트 (2.0 kg)를 통해 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (0.56 L)로 세정하고, 여액을 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시켰다. 이에 따라 237.4 g (98.0%)의 (6S,9R,12S,15R)-6,12-디이소부틸-2,2,5,11,15-펜타메틸-9-(4-모르폴리노벤질)-4,7,10,13-테트라옥소-3,8,14-트리옥사-5,11-디아자헥사데칸-16-오산 (EMD-15B)이 황색 오일로서 생성되었다; MS (ES, m/z): 678 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.52-5.40 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.91-4.53 (m, 2 H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.15-3.04 (m, 5H), 2.94-2.86 (m, 4H), 2.65-2.64 (m, 3H), 1.43-1.28 (m, 16H), 0.93-0.77 (m, 12H).
(R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일 N-메틸-N-((6S,9R,12S,15R,18S,21R)-6,12,18-트리이소부틸-2,2,5,11,15,17-헥사메틸-9,21-비스(4-모르폴리노벤질)-4,7,10,13,16,19-헥사옥소-3,8,14,20-테트라옥사-5,11,17-트리아자도코산-22-오일)-L-류시네이트 (EMD-16B): 질소의 불활성 분위기로 퍼지 및 유지된 10 L 반응기 내로, 20~25℃에서 에틸 아세테이트 (2.2 L, 8.0 V) 중 EMD-15B (147.6 g, 0.22 mol, 1.0 당량), EMD-14B (145.5 g, 0.22 mol, 1.0 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (139.6 g, 1.08 mol, 5.0 당량)의 용액을 넣었다. 10~20℃로 냉각시킨 후, 프로필포스폰산 무수물 (346.4 g, 0.54 mol, 2.5 당량)을 25℃ 미만에서 교반하면서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 적어도 2.5시간 동안 20~25℃에서 교반하고 EMD-12B가 0.5% 이하가 될 때까지 HPLC에 의해 모니터링하였다. 용액을 0~10℃에서 헵탄 (2.2 L)으로 희석하고 HCl (수성, 1.0 N, 2.2 L)로 서서히 켄칭하였다. 유기 상을 HCl (수성, 1.0N, 2.2 L), NaHCO3 (포화, 2.2 L x 2)으로 세척하고, 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시키고, 40℃ 미만에서 헵탄/MTBE (0.44 L, 1.5:1, v/v)로 교체하였다. 잔류물을 헵탄/MTBE (1.65 L, 1.5:1, v/v)에 용해시키고 시드 결정 (0.1%, w/w)을 20~25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20~25℃에서 적어도 16시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 헵탄 (0.66 L)으로 세척하고, 40~45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 242.4 g (83.4%)의 (R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일 N-메틸-N-((6S,9R,12S,15R,18S,21R)-6,12,18-트리이소-부틸-2,2,5,11,15,17-헥사메틸-9,21-비스(4-모르폴리노벤질)-4,7,10,13,16,19-헥사옥소-3,8,14,20-테트라옥사-5,11,17-트리아자도코산-22-오일)-L-류시네이트 (EMD-16B)가 백색 고체로서 생성되었다: MS (ES, m/z): 1328 (M+H);
(R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일 N-((2R,5S,8R,11S,14R,17S)-5,11-디이소부틸-6,8,12,19-테트라메틸-17-(메틸아미노)-2,14-비스(4-모르폴리노벤질)-4,7,10,13,16-펜타옥소-3,9,15-트리옥사-6,12-디아자이코사노일)-N-메틸-L-류시네이트 (EMD-20B): 질소의 불활성 분위기로 퍼지 및 유지된 5 L 반응기 내로, 25℃ 미만에서 HCl/EA (1128 mL, 3.0 V) 중 EMD-16B (376.4 g, 0.28 mol, 1.0 당량)의 용액을 넣었다. 혼합물을 20~25℃에서 적어도 1시간 동안 교반하고 EMD-16B가 0.5% 이하가 될 때까지 HPLC에 의해 모니터링하였다. 생성된 용액을 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시키고 40℃ 미만에서 에틸 아세테이트 (376.4 mL x 2)로 교체하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (1128 mL)에 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 (376.4 g)을 20~25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 NaHCO3 (포화, 1128 mL x 2)으로 세척하였다. 유기물을 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시켰다. 이에 따라 313.56 g (90.1%)의 (R)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일 N-((2R,5S,8R,11S,14R,17S)-5,11-디이소부틸-6,8,12,19-테트라메틸-17-(메틸아미노)-2,14-비스(4-모르폴리노벤질)-4,7,10,13,16-펜타옥소-3,9,15-트리옥사-6,12-디아자이코사노일)-N-메틸-L-류시네이트 (EMD-20B)가 황색 오일로서 생성되었다; MS (ES, m/z): 1228 (M+H);
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라이소부틸-8,12,14,20,24-펜타메틸-6,18-비스(4-모르폴리노벤질)-4,7,10,13,16,19,22-헵타옥소-5,11,17,23-테트라옥사-2,8,14,20-테트라아자펜타코산-25-오산 (EMD-18B): 질소의 불활성 분위기로 퍼지 및 유지된 10 L 반응기 내로, 20~25℃에서 EtOH (3.2 L, 10.0 V) 중 EMD-20B (313.56 g, 0.26 mol, 1.0 당량)의 용액을 넣었다. 반응기를 배기시키고 질소로 3회 플러싱하고 Pd/C (21.95 g, 7% w/w)를 첨가하였다. 이어서, 반응기를 배기시키고 다시 질소로 3회 플러싱하고, 반응 혼합물 표면 아래에서 수소 버블링을 유지하였다. 혼합물을 20~25℃에서 적어도 4시간 동안 교반하고 EMD-20B가 1.0% 이하가 될 때까지 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응 완료 후, 수소 버블링을 차단하였다. 혼합물을 셀라이트 (2.0 kg)를 통해 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (0.64 L x 3)로 세정하고, 여액을 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시켰다. 잔류물을 적어도 3시간 동안 에틸 아세테이트 (0.7 L)로 슬러리화하고 여과하고; 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (0.32L x 2)로 세정하였다. 고체를 40~45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라 234.2 g (80.6%)의 (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라이소부틸-8,12,14,20,24-펜타메틸-6,18-비스(4-모르폴리노벤질)-4,7,10,13,16,19,22-헵타옥소-5,11,17,23-테트라옥사-2,8,14,20-테트라아자펜타코산-25-오산 (EMD-18B)이 회백색 고체로서 생성되었다; MS (ES, m/z): 1138 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7.34-7.16 (m, 8H), 5.68-5.28 (m, 3H), 5.11-5.04 (m, 3H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 8H), 3.23-3.22 (m, 8H), 3.23-2.76 (m, 13H), 2.49 (s, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.66-1.45 (m, 8H), 1.43-1.16 (m, 10H), 0.99-0.64 (m, 24H).
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-모르폴리노벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자시클로테트라코산-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (에모뎁시드): 질소의 불활성 분위기로 퍼지 및 유지된 10 L 반응기 내로, 20~25℃에서 에틸 아세테이트 (3.8 L, 16.0 V) 중 EMD-18B (234.2 g, 0.21 mol, 1.0 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (131.84 g, 1.02 mol, 5.0 당량)의 용액을 넣었다. 10~20℃로 냉각시킨 후, 프로필포스폰산 무수물 (324.5 g, 0.51 mol, 2.5 당량)을 25℃ 미만에서 교반하면서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 적어도 2.5시간 동안 20~25℃에서 교반하고 EMD-18B가 0.5% 이하가 될 때까지 HPLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 0~10℃에서 헵탄 (2.38 L)으로 희석하고 HCl (수성, 1.0 N, 2.38 L)로 서서히 켄칭하였다. 유기 상을 HCl (수성, 1.0N, 2.38 L), NaHCO3 (포화, 2.38 L x 2)으로 세척하고, 증류액이 떨어져 나오지 않을 때까지 40℃ 미만에서 농축시키고, 40℃ 미만에서 EtOH (0.48 L x 2)로 교체하였다. 잔류물을 45~55℃에서 EtOH (0.72 L)에 용해시키고 시드 결정 (0.1%, w/w)을 20~25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20~25℃에서 적어도 16시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 EtOH (0.24 L)로 세정하였다. 고체를 40±5℃에서 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 재결정화시켰다. 이에 따라 118.24 g (51.3%)의 (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-테트라이소부틸-4,6,10,16,18,22-헥사메틸-12,24-비스(4-모르폴리노벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자시클로테트라코산 2,5,8,11,14,17,20,23-옥타온 (에모뎁시드)이 백색 고체로서 생성되었다; MS (ES, m/z): 1120 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 5.68 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51-4.04 (m, 7H), 3.74-3.71 (m, 8H), 3.08-3.04 (m, 8H), 2.99-2.96 (m, 4H), 2.90-2.88 (m, 4H), 2.83-2.82 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.78-1.38 (m, 8H), 1.31-1.14 (m, 6H), 0.97-0.69 (m, 28H).
3. PF1022A의 제조 (방법 1; 도 3의 반응식 및 도 4의 NMR 스펙트럼 참조)
3-1. 합성 절차
N
-Fmoc
-N
-MeLeu-D-Lac-O-TAGa
CH2Cl2 (37 mL) 중 HO-TAGa (1.69 g, 1.85 mmol)의 교반된 용액에 N2 분위기 하에 실온에서 유닛 1 (12.0 mL, 2.40 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (12 mg, 93.0 μmol), 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (1.30 g, 2.78 mmol)의 0.2 M 톨루엔 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 이어서 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, MeOH (185 mL)를 첨가하였다. 생성된 비균질 용액을 -5℃에서 추가의 15분 동안 교반하고, 무색 침전물을 여과하고 추가의 MeOH (500 mL)로 세척하여 N -Fmoc -N -MeLeu-D-Lac-O-TAGa (2.46 g, 100%)를 무색 분말로서 수득하였다.
mp：44 - 45℃
[α]D 24：-10.2 (c 1.0, CHCl3)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.78-7.74 (복합 m, 2H), 7.60-7.56 (복합 m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.50 (s, 4/3H), 6.48 (s, 2/3H), 5.12-5.00 (복합-m, 4H), 4.67 (dd, J = 6.3, 9.7 Hz, 3/10H), 4.58 (dd, J = 6.3 Hz, 10.9 Hz, 4/10H), 4.50 (dd, J = 6.9 Hz, 10.3 Hz, 6/10H), 4.38-4.34 (복합 m, 9/10H), 4.30 (m, 5/10H), 4.23 (t, J = 6.3 Hz, 3/10H), 3.93 (m, 6H), 2.86 (s, 2H), 2.83 (s 1H), 1.76 (m, 6H), 1.64-1.42 (복합 m, 9H), 1.31-1.14 (복합 m, 87H), 0.96-0.87 (복합 m, 14H), 0.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z : 1334.0748 (M+, C86H143NO9에 대한 계산치: 1334.0763)
N
-MeLeu-D-Lac-O-TAGa (1)
Fmoc 탈보호의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, N -Fmoc -N -MeLeu-D-Lac-O-TAGa (1.00 g, 0.749 mmol)를 1 (816 mg, 98%)로 무색 분말로서 전환시켰다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 6.50 (s, 2H), 5.16 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.93 (m, 6H), 3.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.75 (m, 6H), 1.53-1.42 (복합 m, 10H), 1.32-1.25 (복합 m, 86H), 0.93-0.86 (복합 m, 15H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ : 170.6, 153.3, 138.4, 130.2, 106.4, 73.5, 69.2, 68.9, 67.6, 61.4, 42.2, 34.5, 32.0, 30.4, 29.8 (x2), 29.5 (x2), 26.2, 25.0, 22.8, 22.6, 22.5, 17.1, 14.2.
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z : 1113.0151 [(M+H)+, C71H134NO7에 대한 계산치: 1113.0160]
N-
Fmoc
-N
-MeLeu-D-PhLac-
N
-MeLeu-D-LacO-TAGa (2)
CH2Cl2 (25 mL) 중 1 (800 mg, 0.719 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 유닛 2 (426 mg, 0.827 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.429 mL, 2.52 mmol), 및 PyBroP (496 mg, 1.222 mmol)를 첨가하였다. 88시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 N -Fmoc -N -MeLeu-D-Lac-O-TAGa의 합성에서 기재된 절차에 의해 결정화시켜 2 (1.11 g, 96%)를 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.76-7.72 (복합 m, 2H), 7.62-7.40 (복합 m, 2H), 7.39-7.17 (복합 m, 9H), 6.47 (m, 2H), 5.47-5.27 (복합 m, 2H), 5.15-4.97 (복합 m, 4H), 4.69-4.13 (복합 m, 3H), 3.92 (복합 m, 6H), 3.07 (m, 2H), 2.85 (복합, 6H), 1.80-1.25 (복합 m, 105H), 1.02-0.72 (복합 m, 21H).
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z : 1632.2163 [(M+Na)+, C102H164N2O12Na에 대한 계산치: 1632.2182]
N
-MeLeu-D-PhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-OH (3)
TAGa 절단의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, 2 (614 mg, 0.381 mmol)를 3 (261 mg, 95%)으로 황색 오일로서 전환시켜, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
N
-MeLeu-D-PhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-O-TAGa (4)
Fmoc 탈보호의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, 2 (472 mg, 0.293 mmol)를 4 (404 mg, 100%)로 무색 분말로서 전환시켰다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.27 (m, 5H), 6.49 (s, 2H), 5.50 (dd, J = 5.7, 8.6 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 4.6, 10.9 Hz, 1H), 5.09-5.00 (복합 m, 3H), 3.93 (m, 6H), 3.28 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.82-1.25 (복합 m, 105H), 0.89-0.77 (복합 m, 21H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ : 175.6, 175.1, 175.0, 174.8, 170.9, 170.5 (x2), 170.4, 169.8, 169.7, 166.7, 165.1, 153.3, 138.5, 138.3, 135.8 (x2), 130.2, 129.5, 129.3, 128.7, 128.6, 128.5 (x2), 127.2, 107.0, 106.9, 105.4, 78.1, 73.5, 71.9, 71.6, 69.4, 69.2, 68.9, 67.7, 67.5, 66.9, 65.6, 61.3, 61.2, 59.7, 57.7, 54.7, 42.3, 42.2, 42.1, 40.0, 38.8, 37.5, 36.9, 34.4, 34.3, 32.8, 32.0, 31.3, 30.4, 29.8 (x2), 29.6, 29.5 (x2), 26.2, 25.0, 24.8, 24.7, 24.6, 23.4, 22.9, 22.8, 22.5 (x2), 22.4 (x2), 21.9, 21.4, 20.5, 17.0, 16.9, 16.8, 14.2.
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z : 1388.1664 [(M+H)+, C87H155N2O10에 대한 계산치: 1388.1682]
N-
Fmoc
-N
-MeLeu-D-PhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-PhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-O-TAGa (5)
CH2Cl2 (4.8 mL) 중 2 (330 mg, 0.238 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 3 (221 mg, 0.309 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.150 mL, 0.881 mmol), 및 PyBroP (197 mg, 0.428 mmol)를 첨가하였다. 42시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 N -Fmoc -N -MeLeu-D-Lac-O-TAGa의 합성에서 기재된 절차에 의해 결정화시켜 5 (477 mg, 96%)를 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.74 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.32-7.15 (복합 m, 12H), 6.48 (m, 2H), 5.51-4.96 (복합 m, 10H), 4.70-4.12 (복합 m, 3H), 3.93 (m, 6H), 3.23 (dd, J = 6.9, 13.7 Hz, 1H), 3.08-2.70 (복합 m, 15H), 1.80-1.25 (복합 m, 114H), 0.95-0.78 (복합 m, 33H).
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z : 2106.4949 [(M+Na)+, C128H202N4O18 Na1에 대한 계산치: 2106.4912]
N
-MeLeu-D-PhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-PhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-O-TAGa
Fmoc 탈보호의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, 5 (450 mg, 0.206 mmol)를 상응하는 아민 (398 mg, 98%)으로 무색 분말로서 전환시켰다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.25 (m, 10H), 6.48 (s, 2H), 5.57-4.99 (복합 m, 9H), 3.93 (m, 6H), 3.26-2.78 (복합 m, 14H), 2.24 (s, 3H), 1.80-1.25 (복합 m, 114H), 0.90-0.78 (복합 m, 33H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ : 175.6, 175.2 (x2), 171.5, 171.1, 170.8 (x2), 170.6, 170.5 (x2), 170.3, 153.3, 138.5 (x2), 138.3, 136.1, 135.9, 135.5, 130.2, 130.1, 130.0, 129.8, 129.7, 129.6, 129.4 (x2), 128.8, 128.7, 128.6, 128.5, 127.4 (x2), 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 107.0 (x2), 106.9, 73.5, 72.5, 72.2, 71.7, 71.6, 69.8, 69.4, 69.2, 68.1, 68.0, 67.8, 67.5 (x2), 66.9, 61.4, 57.4, 55.2, 54.8, 54.6 (x2), 38.8, 37.7, 37.6, 37.4 (x2), 37.1 (x2), 37.0, 36.9, 34.7, 34.6, 32.2, 32.0, 31.9, 31.7, 31.6, 31.4, 31.3, 31.2, 30.4, 29.8 (x2), 29.6, 29.5 (x2), 26.2, 24.9, 24.8 (x2), 24.7, 24.6, 24.5, 23.5, 23.4, 23.3, 23.1 (x2), 23.0, 22.8, 22.7, 22.5, 22.4, 22.3, 22.0, 21.5, 21.4, 21.3 (x2), 20.5, 16.9, 16.8, 16.6, 14.2.
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z : 1862.4425 [(M+H)+, C113H193N4O16에 대한 계산치: 1862.4412]
N
-MeLeu-D-PhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-PhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-OH
TAGa 절단의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, N -MeLeu-D-PhLac- N -MeLeu-D-Lac- N -MeLeu-D-PhLac- N -MeLeu-D-LacO-TAGa (380 mg, 0.204 mmol)를 상응하는 카르복실산 (198 mg, 98%)으로 황색 오일로서 전환시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
PF1022A
기질의 0.005 M 농도의 경우의 반응
이전 반응의 조 물질 (90 mg, 0.0895 mmol)을 CH2Cl2 (18 mL, 0.005 M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (76 μL, 4.48 mmol) 및 PyBOP (93 mg, 0.179 mmol)에 첨가하였다. 48시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 (18 mL)로 켄칭하고 이 혼합물을 CHCl3 (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 10% 수성 NaHSO4 (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH = 400 : 1 내지 40 : 1)에 의해 정제하여 PF1022A (55 mg, 65%)를 무색 고체로서 수득하였다.
기질의 0.05 M 농도의 경우의 반응
상기에 언급된 결정화를 위한 절차에 따라, 이전 반응의 조 물질 (90 mg, 0.0895 mmol)을 CH2Cl2 (1.8 ml, 0.05 M) 중에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (76 μL, 4.48 mmol) 및 PyBOP (93 mg, 0.179 mmol)와 함께 실온에서 48시간 동안 고리화하여 PF1022A (40 mg, 49%)를 무색 고체로서 수득하였다.
mp: 100-103℃
[α]22 D : -99.4℃ (c 0.06, MeOH)
IR (KBr) 
: 1743, 1666, 1466, 1412, 1265, 1188, 1126, 1080, 1026, 748, 701
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ : 7.29 (m, 10H), 5.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.72 (m, 2H, 회전이성질체), 5.54 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 4.6, 11.7 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 4.6, 11.7 Hz, 1H, 회전이성질체), 5.23 (dd, J = 4.6, 11.7 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 6.9 Hz, 1H, 회전이성질체), 4.77 (dd, J = 3.4, 11.2 Hz, 1H), 3.14 (m, 4H), 3.00 (s, 5/2H, 회전이성질체), 2.91 (m, 7H, 회전이성질체), 2.82 (s, 5/2H, 회전이성질체), 1.84 (m, 1H), 1.77-1.47 (복합 m, 11H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.95-0.82 (복합 m, 18H).
13C-NMR (125 MHz, CD3OD) δ : 174.4, 173.5, 173.1, 173.1, 172.3, 172.0, 171.0, 170.7, 136.4, 136.2, 130.8, 130.7, 130.7, 129.8, 129.7, 129.7, 128.4, 128.3, 72.5, 72.3, 69.9, 68.5, 58.6, 55.7, 55.5, 55.4, 39.0, 38.9, 38.6, 38.6, 37.8, 37.3, 32.0, 31.3, 31.1, 30.0, 26.2, 26.1, 25.5, 25.2, 23.9, 23.7, 23.7, 23.6, 21.7, 21.6, 21.4, 21.1, 17.5, 17.2.
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z : 971.5353 [(M+Na)+, C52H76N4O12Na1에 대한 계산치: 971.5357]
*문헌 (J. Antibiot., 1992, 45, 692-697)
mp: 104-106℃
[α]22 D : -102℃ (c 0.1, MeOH)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 7.30 - 7.20 (PhH, 10H), 5.80 및 5.75 (CαH-PhLac, 1Hx2), 5.54 및 5.16 (CαH-Lac, 1Hx2), 5.43, 5.42, 5.22 및 4.78 (CαH-Leu, 1Hx4), 3.22-3.15 (CβH2-PhLac, 2Hx2), 3.00, 2.90, 2.88 및 2.80 (N-Me-Leu, 3Hx4), 1.87-1.50 (CβH2-Leu, 2Hx4), 1.40 (CγH-Leu, 1Hx4), 1.38 (CβH3-Lac, 3H), 1.02-0.75 (CδH3-Leu, 6Hx4), 0.88 (CβH3-Lac, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ : 174.4, 173.4, 172.4, 172.4, 172.1, 172.1, 171.0, 170.8, 136.5, 136.2, 130.7, 130.7, 130.7, 130.7, 129.7, 129.7, 129.7, 129.7, 128.3, 128.2, 72.5, 72.3, 69.9, 68.4, 58.6, 55.7, 55.5, 55.4, 39.0, 38.9, 38.6, 38.6, 37.9, 37.4, 32.0, 31.3, 31.1, 29.9, 26.2, 26.1, 25.6, 25.2, 23.6, 23.6, 23.5, 23.5, 21.7, 21.6, 21.4, 21.0, 17.5, 17.2.
4. PF1022A의 제조 (방법 2; 도 5의 반응식 참조)
4-1. 합성 절차
N
-Fmoc
-N
-MeLeu-D-PhLac-O-TAGa
CH2Cl2 (3.7 mL) 중 HO-TAGa (170 mg, 0.186 mmol)의 교반된 용액에 N2 분위기 하에 실온에서 유닛 2 (2.42 mL, 0.242 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (1.1 mg, 9.30 μmol), 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (58 mg, 0.279 mmol)의 0.1 M 톨루엔 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 N -Fmoc -N -MeLeu-D-Lac-O-TAGa의 합성에서 기재된 절차에 의해 결정화시켜 N -Fmoc -N -MeLeu-D-PhLac-O-TAGa (266 mg, 100%)를 무색 분말로서 수득하였다.
mp：44 - 45℃
[α]D 27：-6.1 (c 1.74, CHCl3)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.76 (복합 m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.26-7.14 (복합 m, 4H), 7.08 (m, 2H) 6.44 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 5.04-4.94 (복합 m, 3H), 4.61-4.15 (복합 m, 3H), 3.92 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.76 (m, 6H), 1.60-1.25 (복합 m, 93H), 0.90-0.71 (복합 m, 15H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ : 177.2, 175.2, 169.5, 153.3, 138.4, 135.9, 130.0, 129.6, 129.3, 128.6, 128.4, 127.1, 107.5, 107.2, 73.5, 73.1, 69.2, 67.8, 61.6, 42.5, 37.4, 34.5, 32.0, 30.4, 29.8 (x2), 29.6, 29.5, 26.2, 24.8, 22.8, 22.6, 22.5, 14.2.
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z : 1410.1063 [(M+H)+, C92H147NO9에 대한 계산치: 1410.1076]
N
-MeLeu-D-PhLac-O-TAGa (6)
Fmoc 탈보호의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, N -Fmoc- N -MeLeu-D-PhLac-O-TAGa (457 mg, 0.324 mmol)를 6 (378 mg, 99%)으로 무색 분말로서 전환시켰다.
mp：48 - 49℃
[α]D 26：+4.2 (c1.10, CHCl3)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.22 (m, 5H), 6.48 (s, 2H), 5.28 (dd, J = 4.0, 10.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.93 (m, 6H), 3.24 (dd, J = 4.0 Hz, 14.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 9.7, 14.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.76 (m, 6H), 1.48-1.25 (복합 m, 93H), 0.90-0.76 (복합 m, 15H).
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z : 1189.0458 [(M+H)+, C77H138NO7에 대한 계산치: 1189.0473]
N
-Fmoc
-N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-PhLacO-TAGa (7)
CH2Cl2 (6.0 ml) 중 6 (358 mg, 0.301 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 유닛 1 (3.31 mL, 0.331 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.903 mmol), 및 PyBroP (211 mg, 0.452 mm)의 0.1 M 톨루엔 용액을 첨가하였다. 13시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 N -Fmoc -N -MeLeu-D-Lac-O-TAGa의 합성에서 기재된 절차에 의해 결정화시켜 7 (468 mg, 97%)을 무색 분말로서 수득하였다.
mp：47 - 48℃
[α]D 26 : -13.9 (c 1.10, CHCl3)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.75 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.30-7.09 (복합 m, 7H), 6.44 (m, 2H), 5.36-4.96 (복합 m, 6H), 4.71-4.24 (복합 m, 3H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 3.14 (m, 2H), 2.90-2.81 (복합 s, 6H), 1.80-1.25 (복합 m, 105H), 0.96-0.76 (복합 m, 21H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ : 171.6, 171.2, 171.1, 170.9, 169.3, 157.0, 153.3, 144.3, 143.9, 141.4 (x2), 138.4, 135.9, 130.0, 129.9, 129.8, 129.7, 129.6, 129.5, 129.3, 128.7, 128.5, 128.4, 127.7, 127.6, 127.0, 125.3, 125.1, 125.0, 124.9, 120.0, 107.5, 107.2, 74.1, 74.0, 73.9, 73.8, 73.5, 71.3, 69.2, 67.9, 67.7, 57.4, 57.2, 56.7, 56.6 (x2), 54.5 (x2), 47.4 (x2), 47.3, 37.6, 37.3, 37.2, 37.1, 37.0, 32.0, 31.1, 30.7, 30.6 (x2), 30.5, 30.4, 30.3, 30.2, 29.8 (x2), 29.6, 29.5 (x2), 26.2, 24.9, 24.8, 24.7, 24.6, 24.4, 23.4, 23.2, 22.9, 22.8, 22.1, 21.4, 21.2, 16.8, 14.2.
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z : 1609.2274 (M+, C102H168N2O12에 대한 계산치: 1609.2284)
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-PhLacOH (8)
TAGa 절단의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, 7 (244 mg, 0.152 mmol)을 8 (106 mg, 97%)로 황색 오일로서 전환시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-PhLacO-TAGa (9)
Fmoc 탈보호의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, 7 (204 mg, 0.127 mmol)을 9 (176 mg, 100%)로 무색 분말로서 전환시켰다.
mp：47 - 48℃
[α]D 26 : -2.1 (c 1.1, CHCl3)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.19 (m, 5H), 6.45 (s, 2H), 5.45 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.31 (ddd, J = 4.6, 11.2, 19.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.2, 6.9 Hz, 1H), 5.03 (m, 2H), 3.94 (m, 6H), 3.33-2.95 (복합 m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.82-1.25 (복합 m, 105H), 0.96-0.75 (복합 m, 21H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ : 175.0, 171.1, 171.0, 169.2, 153.3, 130.0, 129.8, 129.7, 129.3, 128.7, 128.6, 128.5, 127.4, 127.1, 126.9, 107.5, 107.2, 73.8, 73.5, 71.3, 69.2, 67.9, 67.7, 67.4, 67.3, 61.2, 57.5, 54.6, 42.3, 42.2, 37.3, 37.2, 37.0, 34.6, 32.0, 31.1, 30.4, 29.8 (x2), 29.6, 29.5 (x2), 26.2, 25.0, 24.8, 23.4, 23.0, 22.8, 22.7, 22.4, 22.1, 21.3, 16.9, 16.8, 14.2.
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z: 1388.1676 [(M+H)+, C87H155N2O10에 대한 계산치: 1388.1682]
N-
Fmoc
-N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-PhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-PhLac-O-TAGa (10)
CH2Cl2 (1.9 mL) 중 9 (155 mg, 96.2 μmol)의 교반된 용액에 실온에서 8 (103 mg, 0.144 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (73 μL, 0.434 mmol), 및 PyBroP (112 mg, 0.241 mmol)를 첨가하였다. 66시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 N -Fmoc -N -MeLeu-D-Lac-O-TAGa의 합성에서 기재된 절차에 의해 결정화시켜 10 (201 mg, 100%)을 무색 분말로서 수득하였다.
mp：47 - 48℃
[α]D 27：-27.2 (c 1.1, CHCl3)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.75 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.30-7.12 (복합 m, 12H), 6.44 (m, 2H), 5.43-4.96 (복합 m, 10H), 4.69-4.22 (복합 m, 3H), 3.93 (m, 6H), 3.24-2.69 (복합 m, 16H), 1.80-1.25 (복합 m, 114H), 0.95-0.75 (복합 m, 33H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ : 174.1, 171.5, 171.4, 171.3, 171.2, 171.1 (x2), 170.9, 170.8, 170.7, 170.6, 170.5, 170.4, 170.0, 169.2, 157.0, 156.5, 153.3, 144.3, 144.2, 144.0 (x2), 141.4 (x2), 138.6, 138.4, 136.1, 136.0, 135.9 (x2), 135.7, 135.6, 135.3, 130.0, 129.8, 129.7, 129.6, 129.5, 129.3, 128.8, 128.7, 128.6, 128.4, 127.7, 127.4, 127.1 (x2), 127.0. 125.3, 125.2, 125.1, 125.0, 120.0, 107.5, 107.2, 107.1, 73.9, 73.5, 72.5, 71.3, 69.2, 68.0, 67.7, 57.5, 56.6 (x2), 55.1, 55.0, 54.9, 54.7, 54.4, 47.4, 47.3, 40.9, 40.6, 38.7, 37.6, 37.3, 37.2, 37.1, 32.0, 31.9, 31.7, 31.5, 31.3, 31.2, 31.0, 30.7, 30.6, 30.4, 30.3, 29.8 (x2), 29.6, 29.5 (x2), 25.0, 24.9, 24.8, 24.7, 24.5, 24.4 (x2), 23.4, 23.3, 23.1, 23.0, 22.9, 22.8, 22.3, 22.1, 22.0, 21.3, 21.2, 16.8, 16.6, 16.5, 14.2.
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z : 2106.4910 [(M+Na)+, C128H202N4O18Na에 대한 계산치: 2106.4912]
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-PhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-PhLac-O-TAGa
Fmoc 탈보호의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, 10 (181 mg, 86.8 μmol)을 상응하는 아민 (163 mg, 100%)으로 무색 분말로서 전환시켰다.
mp：47 - 48℃
[α]D 27：-18.7 (c 1.3, CHCl3)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.20 (m, 10H), 6.44 (s, 2H), 5.50-4.95 (복합 m, 9H), 3.93 (m, 6H), 3.31-2.72 (복합 m, 14H), 2.36 (m, 3H), 1.80-1.25 (복합 m, 114H), 0.99-0.81 (복합 m, 33H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ : 171.4, 171.2, 171.0, 170.9, 170.6, 170.4, 153.3, 138.3, 136.1, 136.0, 135.9, 135.8, 130.0, 129.8 (x2), 129.7, 129.6 (x3), 129.5, 129.4, 129.2, 129.2 (x2), 128.8, 128.7, 128.6, 128.4, 127.4, 127.3, 127.2 (x2), 127.1, 127.0, 107.5, 107.2, 107.1, 73.9, 73.5, 72.3, 72.2, 71.3, 69.2, 68.0 (x2), 67.7, 67.4, 61.3, 55.2, 55.0, 54.8, 54.5, 54.4, 42.4, 40.6, 38.7, 37.7, 37.2, 37.1, 34.7 (x2), 32.0, 31.7, 31.5, 31.0, 30.4, 29.8 (x2), 29.6, 29.5 (x2), 26.2, 25.0, 24.9 (x2), 24.7, 23.5, 23.4 (x2), 23.3, 23.2, 23.0, 22.8, 22.4, 22.1, 21.9, 21.3 (x2), 16.9, 16.8 (x3), 16.7, 16.6, 16.5, 14.2.
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z : 1862.4462 [(M+H)+, C113H193N4O16에 대한 계산치: 1862.4412]
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-PhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-PhLac-OH
TAGa 절단의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, N -MeLeu-D-Lac- N -MeLeu-D-PhLac- N -MeLeu-D-Lac- N -MeLeu-D-PhLac-O-TAGa (143 mg, 0.768 mmol)를 상응하는 카르복실산 (78 mg, 100%)으로 황색 오일로서 전환시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
이전 반응의 조 물질 (78 mg, 0.0777 mmol)을 CH2Cl2 (16 mL, 0.005 M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (66 μL, 0.389 mmol) 및 PyBOP (81 mg, 0.155 mmol)에 첨가하였다. 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 (16 mL)으로 켄칭하고 이 혼합물을 CHCl3 (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 10% 수성 NaHSO4 (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH = 400 : 1 내지 40 : 1)에 의해 정제하여 PF1022A (48mg, 65%)를 무색 고체로서 수득하였다.
합성 PF1022A를 위한 모든 물리적 데이터는 진정(authentic) PF1022A의 데이터와 일치하였다.
5. 에모뎁시드의 제조 (방법 1; 도 6의 반응식, 도 7의 NMR 스펙트럼 및 도 8의 LC-UV 스펙트럼 참조)
5-1. 합성 절차
N
-Fmoc
-N
-MeLeu-D-morphPhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-O-TAGa (11)
CH2Cl2 (4.7 mL) 중 1 (259 mg, 0.233 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 유닛 3 (0.122 mL, 0.244 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.698 mmol), 및 PyBroP (163 mg, 0.349 mmol)의 0.2 M 톨루엔 용액을 첨가하였다. 40시간으로 교반한 후, 반응 혼합물을 N -Fmoc -N -MeLeu-D-Lac-O-TAGa의 합성에서 기재된 절차에 의해 결정화시켜 11 (395 mg, 100%)을 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.74 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.42-7.27 (복합 m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.48 (s, 2H), 5.40 (dd, J = 6.9, 8.4 Hz, 3/10H, 회전이성질체), 5.35-5.27 (복합 m, 17/10H), 5.10-4.97 (복합 m, 4H), 4.72-4.12 (복합 m, 3H), 3.93 (m, 6H), 3.75 (m, 4H), 3.00-2.79 (복합 m, 12H), 1.80-1.60 (복합 m, 9H), 1.49-1.42 (복합 m, 9H), 1.27 (복합 m, 87H), 0.93-0.80 (복합 m, 21H).
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z: 1717.2701 [(M+Na)+, C106H171N3O13Na에 대한 계산치: 1717.2710]
N
-Fmoc
-N
-MeLeu-D-morphPhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-OH (12)
TAGa 절단의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, 11 (210 mg, 0.124 mmol)을 12 (100 mg, ~0.124 mmol)로 갈색 오일로서 전환시켰다. 이 조 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
N
-MeLeu-D-morphPhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-O-TAGa (13)
Fmoc 탈보호의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, 11 (158 mg, 0.0934 mmol)을 13 (138 mg, 100%)으로 무색 분말로서 전환시켰다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.15 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.49 (s, 2H), 5.47 (dd, J = 6.9, 8.0 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 4.9, 11.2 Hz, 1H), 5.09-5.00 (복합 m, 3H), 3.94 (m, 6H), 3.85 (m, 4H), 3.27 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.13-2.79 (복합 m, 9H), 2.29 (s, 3H), 1.81-1.25 (복합 m, 105H), 1.01-0.78 (복합 m, 21H).
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z: 1473.2214 [(M+H)+, C91H162N3O11에 대한 계산치: 1473.2209]
N-
Fmoc
-N
-MeLeu-D-morphPhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-morphPhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-O-TAGa (14)
CH2Cl2 (1.9 mL) 중 13 (138 mg, 0.934 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 12 (100 mg, ~0.124 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (48 μL, 0.280 mmol), 및 PyBroP (65 mg, 0.140 mmol)를 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 N -Fmoc -N -MeLeu-D-Lac-O-TAGa의 합성에서 기재된 절차에 의해 결정화시켜 14 (211 mg, 100%)를 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.75 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.42-7.28 (복합 m, 4H), 7.09 (m, 4H), 6.77 (m, 4H), 6.48 (s, 2H), 5.45-5.15 (복합 m, 6H), 5.06-4.97 (복합 m, 4H), 4.73-4.12 (복합 m, 3H), 3.95-3.73 (복합 m, 14H), 3.15-2.73 (복합 m, 24H), 1.80-1.25 (복합 m, 114H), 0.96-0.77 (복합 m, 33H).
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z: 2276.5962 [(M+Na)+, C136H216N6O20Na에 대한 계산치: 2276.5967]
N
-MeLeu-D-morphPhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-morphPhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-O-TAGa
Fmoc 탈보호의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, 14 (211 mg, 0.0934 mmol)를 상응하는 아민 (178 mg, 94%)으로 무색 분말로서 전환시켰다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.15 (m, 4H), 6.82 (m, 4H), 6.49 (s, 2H), 5.14 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 5.44-5.09 (복합 m, 5H), 5.07-5.00 (복합 m, 3H), 3.93 (m, 6H), 3.85 (m, 8H), 3.32 (m, 1H), 3.17-2.74 (복합 m, 21H), 2.33 (s, 3H), 1.81-1.64 (복합 m, 12H), 1.55-1.25 (복합 m, 102H), 1.03-0.77 (복합 m, 33H).
HR-MS (FAB, NBA 매트릭스+NaI) m/z: 2032.5488 [(M+H)+, C121H207N6O18에 대한 계산치: 2032.5467]
N
-MeLeu-D-morphPhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-morphPhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-OH
TAGa 절단의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, N -MeLeu-D-morphPhLac- N -MeLeu-D-Lac- N -MeLeu-D-morphPhLac- N -MeLeu-D-LacO-TAGa (178 mg, 0.0876 mmol)를 상응하는 카르복실산 (~0.0876 mmol)으로 조 오일로서 전환시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
에모뎁시드 (PyBOP를 사용한 고도로 희석된 조건)
CH2Cl2 (18 mL, 0.005 M) 중 카르복실산 (~0.0876 mmol)의 조 물질에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.613 mmol) 및 PyBOP (91 mg, 0.175 mmol)를 첨가하였다. 19시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 (18 mL)으로 켄칭하고 이 혼합물을 CHCl3 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 10% 수성 NaHSO4 (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH = 400 : 1 내지 100 : 1)에 의해 정제하여 에모뎁시드 (45 mg, 2개의 단계의 경우 46%)를 담황색 고체로서 전환시켰다.
mp：98-103℃
[α]D 24：-40.3 (c 0.67, CHCl3)
IR (니트(neat)) 
max: 2954, 2862, 1743, 1659, 1520, 1458, 1412, 1265, 1234, 1188, 1119, 1072, 1026, 926, 810.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.14-7.11 (복합 m, 4H), 6.83-6.79 (복합 m), 5.64-5.54 (복합 m), 5.52-5.43, 5.43-5.39, 5.33, 5.18, 5.06 및 4.46 (5 m, 6H), 3.85 (명백한 t, 8H), 3.15-3.04 (복합 m, 8H), 3.04-2.92 (복합 m, 4H), 3.00, 2.82, 2.79, 2.72 및 2.71 (5 s, 12H), 1.82-1.24 (복합 m, 18H), 1.03-0.79 (복합 m, 30H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ : 171.6, 171.2, 171.0, 170.9, 170.3, 170.2, 170.1, 169.8, 169.7, 150.2, 130.4, 130.2, 115.7, 115.6, 71.2, 70.8, 68.5, 66.8, 66.7, 57.1, 54.0, 53.9, 49.3, 49.2, 38.0, 37.5, 37.1, 36.9, 36.8, 36.7, 36.6, 36.1, 31.1, 30.6, 30.4, 29.7, 29.6, 29.3, 25.0, 24.8, 24.6, 24.5, 24.5, 24.1, 23.6, 23.5, 23.4, 23.3, 23.3, 23.1, 22.6, 21.6, 21.5, 21.1, 21.1, 21.0, 20.8, 17.1, 15.7.
HRMS (ESI) m/z: 1141.6404 [(M+Na)+, C60H90N6O14 Na에 대한 계산치: 1141.6413]
*문헌 (Eur. J. Org. Chem., 2012, 1546-1553)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.17-7.09 (m, 4 H, Ar-H), 6.86-6.77 (m, 4 H, Ar-H), 5.67-5.54 (m, 2 H, CαH-Lac), 5.53-5.38, 5.34, 5.19, 5.08 및 4.47 (5 m, 6 H, CαH-Leu, CαH-morphPhLac), 3.88-3.81 (슈도-t, 8 H, OCH2모르폴린), 3.15-3.08 (m, 8 H, N-CH2-모르폴린), 3.07-2.85 (m, 4 H, CβH2-morphPhLac), 3.00, 2.83, 2.80, 2.74 및 2.73 (5 s, 12 H, NCH3), 1.83-1.20 (m, 18 H, CβH2-Leu, CγH-Leu, CH3-Lac), 1.05-0.77 (m, 30 H, CδH3-Leu, CβH3-Lac).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ : 171.7, 171.2, 171.0, 170.6, 170.4, 170.2, 169.8, 141.7, 130.6, 130.4, 116.9, 116.1, 71.3, 70.8, 68.6, 66.9, 66.6, 66.5, 57.1, 54.0, 49.9, 38.1, 37.5, 37.2, 36.7, 36.2, 31.2, 30.5, 29.4, 24.9, 24.7, 24.2, 23.6, 23.5, 23.5, 23.4, 21.2, 21.1, 20.9, 17.1, 15.8.
에모뎁시드 (T3P를 사용한 느린 첨가 조건)
TAGa의 절단: 실온에서 DCM (1.8 mL) 중 TAG (179.0 mg, 0.088 mmol)에 대한 선형 화합물의 교반 중인 용액에 TFA (1.8 mL)를 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 용액을 진공 중에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 톨루엔 (10 mL)에 용해시키고 감압 하에 3회 농축시켜 과량의 TFA를 제거하였다. 조 잔류물을 CH2Cl2 (1.0 mL)에 용해시킨 다음에, 실온에서 MeOH (8.0 mL)의 첨가에 의해 절단된 TAGa 물질에 대해 재결정화시켰다. 침전물을 셀라이트(Celite)® 패드를 통해 여과 제거하고 MeOH (20 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공 중에 농축시켰다. 생성된 생성물에 4 M HCl/디옥산 (생성물의 경우 0.05 M)을 첨가한 후, 톨루엔 (10 mL)으로 희석하고 농축시켜 TFA 염이 없는 생성물을 수득하였다. 조 생성물로부터 과량의 HCl을 제거하기 위해, 생성물을 다시 톨루엔 (10mL)에 용해시키고 감압 하에 2회 농축시켰다.
결정화: DIPEA (110 μL, 0.187 mmol) 중 T3P® (EtOAc 중 50%, 110 μL, 0.187 mmol)의 교반 중인 용액에 실온에서 2.5시간에 걸쳐 DCM (1.8 mL, 세척액 포함 0.05 M) 중 조 선형 화합물 (0.088 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수성 (3.0 mL)으로 켄칭하고, CHCl3 (2.0 mL x 3)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH = 100/1)에 의해 정제하여 에모뎁시드 (86.4 mg, 88%)를 비결정질로서 수득하였다. 분석 데이터를 진정 샘플에 의해 확인하였다.
6. 에모뎁시드의 제조 (방법 2; 도 9의 반응식 참조)
N
-Fmoc
-N
-MeLeu-D-morphPhLac-O-TAGa
CH2Cl2 (8.4 mL) 중 HO-TAGa (381 mg, 0.417 mmol)의 교반된 용액에 N2 분위기 하에 실온에서 유닛 3 (2.71 mL, 0.542 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (2.5 mg, 20.8 μmol), 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (129 mg, 0.626 mmol)의 0.2 M 톨루엔 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 N -Fmoc -N -MeLeu-D-Lac-O-TAGa의 합성에서 기재된 절차에 의해 결정화시켜 N -Fmoc -N -MeLeu-D-morphPhLac-O-TAGa (628 mg, 100%)를 무색 분말로서 수득하였다.
mp : 46-47℃
[α]D 27 = -3.1 (c 1.0, CHCl3)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.49 (2 s, 회전이성질체 4:3, 2H), 5.17 (2 dd, 회전이성질체, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.08-4.98 (복합 m, 3H), 4.67-4.13 (복합 m, 3H), 3.93 (m, 6H), 3.73 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 4.0 Hz, 14.6 Hz, 1H), 3,07-2.95 (복합 m, 5H), 2.80 (회전이성질체 4:3, 3H), 1.76 (m, 6H), 1.64-1.53 (복합 m, 3H), 1.45 (m, 6H), 1.28 (복합 m, 84H), 0.93-0.86 (복합 m, 14H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z: 1495.1583 (M+, C96H154N2O10에 대한 계산치 : 1495.1604)
N
-MeLeu-D-morphPhLac-O-TAGa (15)
Fmoc 탈보호의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, N -Fmoc -N -MeLeu-D-morphPhLac-O-TAGa (628 mg, 0.417 mmol)를 15 (530 mg, 100%)로 무색 분말로서 전환시켰다.
mp : 49-50℃
[α]D 27 = +5.7 (c 1.0, CHCl3)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.51 (s, 2H), 5.24 (dd, J = 4.0, 9.7 Hz, 1H), 5.07 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 3.94 (m, 6H), 3.85 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 3.00 (d, J = 10.3, 14.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.76 (m, 6H), 1.47 (m, 6H), 1.34-1.25 (복합 m, 87H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 9H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z : 1274.0986 [(M+H)+, C81H145N2O8에 대한 계산치: 1274. 1001]
N
-Fmoc
-N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-morphPhLac-O-TAGa (16)
CH2Cl2 (8.4 mL) 중 15 (530 mg, 0.417 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 유닛 1 (0.22 mL, 0.44 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.212 mL, 1.25 mmol), 및 PyBroP (291 mg, 0.62 mmol)의 0.2 M 톨루엔 용액을 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 N -Fmoc -N -MeLeu-D-Lac-O-TAGa의 합성에서 기재된 절차에 의해 결정화시켜 16 (670 mg, 95%)을 무색 분말로서 수득하였다.
mp : 48-49℃
[α]D 27 = -12.4 (c 1.0, CHCl3)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.76 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.49 (2 s, 회전이성질체, 2H), 5.38-5.22 (복합 m, 2H), 5.15-4.98 (복합 m, 4H), 4.47 (복합 m, 3H), 3.94 (m, 6H), 3.81 (m, 4H), 3.12-2.78 (복합 m, 12H), 1.82-1.56 (복합 m, 9H), 1.53-1.40 (복합 m, 8H), 1.34-1.26 (복합 m, 88H), 0.98-0.75 (복합 m, 21H).
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z: 1694.2828 (M+, C106H171N3O13에 대한 계산치 : 1694.2812)
N
-Fmoc-
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-morphPhLac-OH (17)
TAGa 절단의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, 16 (376 mg, 0.222 mmol)을 17로 전환시켰다. 이 기질의 경우에, 반응은 TAGa 절단의 일반적인 조건의 것보다 더 긴 시간을 필요로 하였다 (약 1시간). 실온에서 50% TFA/CH2Cl2 중 16의 반응은 8시간 동안 교반하여 모든 출발 물질을 소비하기 위해 필요하였고, 생성물 17 (178 mg, 0.222 mmol)을 조 오일로서 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-morphPhLac-O-TAGa (18)
Fmoc 탈보호의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, 16 (290 mg, 0.171 mmol)을 18 (251 mg, 100%)로 무색 분말로서 전환시켰다.
mp : 43-45℃
[α]D 25 = -2.8 (c 1.0, CHCl3)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.49 (s, 2H), 5.46 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 10.9 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 5.2, 7.5 Hz, 1H), 5.06 (m, 2H), 3.95 (m, 6H), 3.84 (m, 4H), 3.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.11-3.06 (복합 m, 6H), 2.82 (2 s, 회전이성질체 4:1, 3H), 2.40 (s, 회전이성질체, 3H), 1.82-1.59 (복합 m, 10H), 1.52-1.43 (복합 m, 8H), 1.34-1.25 (복합 m, 87H), 0.97-0.86 (복합 m, 21H).
HRMS (FAB, NBA 매트릭스 + NaI) m/z: 1473.2222 [(M+H)+, C91H162N3O11에 대한 계산치: 1473.2209]
N
-Fmoc-
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-morphPhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-morphPhLac-O-TAGa (19)
CH2Cl2 (3.4 mL) 중 18 (251 mg, 0.171 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 17 (178 mg, 0.222 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (87 μL, 0.513 mmol), 및 PyBroP (120 mg, 0.257 mmol)를 첨가하였다. 46시간으로 교반한 후, 반응 혼합물을 N -Fmoc -N -MeLeu-D-Lac-O-TAGa의 합성에서 기재된 절차에 의해 결정화시켜 19 (350 mg, 91%)를 무색 분말로서 수득하였다.
mp : 50-52℃
[α]D 25 = -25.5 (c 1.0, CHCl3)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.75 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.06 (m, 4H), 6.77 (m, 4H), 6.49 (2 s, 회전이성질체, 2H), 5.42-4.98 (복합 m, 10H), 4.73-4.20 (복합 m, 3H), 3.94 (m, 6H), 3.84 (m, 8H), 3.17-2.66 (복합 m, 24H), 1.80-1.64 (복합 m, 14H), 1.46-1.25 (복합 m, 100H), 1.00-0.77 (복합 m, 33H).
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z: 2276.5940 [(M+Na)+, C136H216N6O20Na에 대한 계산치: 2276.5967]
N-
MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-morphPhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-morphPhLac-O-TAGa
Fmoc 탈보호의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, 19 (114 mg, 0.0505 mmol)를 상응하는 아민 (103 mg, 100%)으로 무색 분말로서 전환시켰다.
mp : 45-47℃
[α]D 25 = -19.6 (c 1.0, CHCl3)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ : 7.76 (m, 4H), 6.79 (m, 4H), 6.48 (s, 2H), 5.50-4.96 (복합 m, 9H), 3.94 (m, 6H), 3.83 (m, 8H), 3.30 (m, 1H), 3.16-2.74 (복합 m, 21H), 2.38 (m, 3H), 1.80-1.55 (복합 m, 9H), 1.47-1.24 (복합 m, 105H), 1.00-0.81 (복합 m, 33H).
HRMS (FAB, NBA 매트릭스) m/z: 2032.5468 [(M+H)+, C121H207N6O18에 대한 계산치: 2032.5467]
N-
MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-morphPhLac-
N
-MeLeu-D-Lac-
N
-MeLeu-D-morphPhLac-OH
TAGa 절단의 일반적인 절차에 기재된 절차에 따라, N- MeLeu-D-Lac- N -MeLeu-D-morphPhLac- N -MeLeu-D-Lac- N -MeLeu-D-morph-PhLac-O-TAGa (102 mg, 0.0502 mmol)를 상응하는 카르복실산으로 전환시켰다. 이 기질의 경우에, 반응은 TAGa 절단의 일반적인 조건의 것보다 더 긴 시간을 필요로 하였다 (약 1시간). 실온에서 50% TFA/CH2Cl2 중 반응은 5시간 동안 교반하여 모든 출발 물질을 소비하기 위해 필요하였고, 원하는 생성물 (~0.0502 mmol)을 조 오일로서 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
CH2Cl2 (10 ml, 0.005 M) 중 카르복실산 (~0.0502 mmol)의 조 물질에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μL, 0.351 mmol) 및 PyBOP (52 mg, 0.175 mmol)를 첨가하였다. 44시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하고 이 혼합물을 CHCl3 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 10% 수성 NaHSO4 (60 ml) 및 염수 (60 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3 : MeOH = 400 : 1 내지 100 : 1)에 의해 정제하여 에모뎁시드 (25 mg, 2개의 단계의 경우 44%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
합성 에모뎁시드를 위한 모든 물리적 데이터는 진정 화합물의 데이터와 일치하였다.
비교 실시예 1
TAGa와 유사하나, C18 알킬 쇄 대신에 C12를 가진 태그 (C12-TAG)를 제조하고 하기 반응식에 따라 N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-OH (유닛 1)와 커플링시켰다:
각각의 반응 단계 후에 실리카 겔 크로마토그래피를 통한 정제가 필요하였다. 화합물 2, C12-TAG 및 3은 메탄올에서 결정화되지 않았다. 이는, 예를 들어, N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-O-TAGa의 합성 절차 (상기 섹션 2.1)와 대조적이다. 이 비교 실시예에서 C12-TAG는 의도된 태그-보조된 합성에 적합하지 않았으며, 화합물 3의 추가 관능화는 추가로 조사되지 않았다.
비교 실시예 2
시판되는 C1-TAG를 하기 반응식에 따라 N-Fmoc-N-MeLeu-D-Lac-OH (유닛 1)와 커플링시켰다:
반응 단계 후에 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제가 필요하였다. 화합물 C1-TAG 및 6은 메탄올에서 결정화되지 않았다. 이 비교 실시예에서 C1-TAG는 의도된 태그-보조된 합성에 적합하지 않았으며, 화합물 6의 추가 관능화는 추가로 조사되지 않았다.
Claims (34)
- 화학식 (II)에 따른 뎁시펩티드로부터의 화학식 (1)에 따른 시클릭 뎁시펩티드의 합성 방법이며:
여기서, B는 아민 보호기이고 A는 카르복실산 보호기이고,
방법은
- B 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- A 기에 의해 보호된 카르복실산을 탈보호하여, 탈보호된 카르복실산 기를 수득하는 단계;
- 탈보호된 아민 및 카르복실산 기의 축합에 의해, 시클릭 뎁시펩티드 (I)을 수득하는 단계
를 포함하고
여기서, x 및 y는, 서로 독립적으로, 0, 1 또는 2이며, 단, x+y ≥ 1 (바람직하게는, x 및 y는 1임)이고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각, 서로 독립적으로, 수소, 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, tert-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 직쇄 또는 분지형 할로겐화 C1-C8 알킬, 특히 플루오린화 sec-부틸, 히드록시-C1-C6-알킬, 특히 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 메르캅토-C1-C6-알킬, 특히 메르캅토메틸, C1-C4-알킬티오-C1-C6-알킬, 특히 메틸티오에틸, C1-C4-알킬술피닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸술피닐에틸, C1-C4-알킬술포닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸술포닐에틸, 카르복시-C1-C6-알킬, 특히 카르복시메틸, 카르복시에틸, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카르보닐메틸, 카르바모일-C1-C6-알킬, 특히 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 아미노-C1-C6-알킬, 특히 아미노프로필, 아미노부틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, 구아니디노-C1-C6-알킬, 특히 구아니디노프로필, C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C6-알킬, 특히 tert-부톡시카르보닐아미노프로필, tert-부톡시카르보닐아미노부틸, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)아미노-C1-C6-알킬, 특히 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)아미노프로필, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-시클로알킬, 특히 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, C3-C7-시클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸 (이는 할로겐, 특히 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘으로 이루어진 군으로부터의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음)을 나타내는 것인 방법. - 제1항에 있어서, x가 1이고, y가 1이고, R1, R4, R7 및 R10이 메틸이고, R6 및 R12가 메틸이고, R5 및 R11이, 서로 독립적으로, 직쇄 또는 분지형 C1-C4-알킬 또는 직쇄 또는 분지형 할로겐화 C1-C4-알킬이고 R3 및 R9가, 서로 독립적으로, 벤질 또는 치환된 벤질인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R3 및/또는 R9가 p-모르폴리노 치환된 벤질인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1)에 따른 시클릭 뎁시펩티드가 화학식 (IIa)에 따른 뎁시펩티드로부터 화학식 (2)에 따라 합성되며:
여기서, Y는 아민 보호기이고 X는 카르복실산 보호기이고,
방법은
- 산의 존재 하에 Y 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- 수소화분해를 통해 X 기에 의해 보호된 카르복실산을 탈보호하여, 탈보호된 카르복실산 기를 수득하는 단계;
- 탈보호된 아민 및 카르복실산 기의 축합에 의해, 시클릭 뎁시펩티드 (I)을 수득하는 단계
를 포함하는 것인 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 치환 또는 비치환 -CH2-아릴 기인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 기 벤조일 (Bn), 4-메톡시-벤조일 (PMB), 3,4-디메톡시벤조일 (DPMB), 4-페닐-벤조일 (PPB), 2-나프틸메틸 (Nap), 벤질옥시메틸 아세탈 (BOM)로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 t.-부틸옥시카르보닐 (BOC)인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIa)에 따른 뎁시펩티드가 화학식 (IV) 및 (III)에 따른 전구체로부터:
- 전구체 (IV)에서, 염기의 존재 하에 PG2 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- 전구체 (III)에서, 산의 존재 하에 PG3 기에 의해 보호된 카르복실산을 탈보호하여, 탈보호된 카르복실산 기를 수득하는 단계;
- 탈보호된 아민 및 카르복실산 기의 축합에 의해, 뎁시펩티드 (II)를 수득하는 단계
에 의해 수득되고;
여기서, R1 내지 R12, X, Y, x, 및 y는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG2는 아민 보호기이고 PG3은 카르복실산 보호기인 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)에 따른 전구체가 화학식 (VI) 및 (V)에 따른 전구체로부터:
- 전구체 (VI)에서, 염기의 존재 하에 PG4 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- 전구체 (VI)의 탈보호된 아민 기 및 전구체 (V)의 카르복실산 기의 축합에 의해, 전구체 (IV)를 수득하는 단계
에 의해 수득되고;
여기서, R7 내지 R12, X 및 x는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 (특히, x는 1일 수 있음), PG2는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 PG4는 아민 보호기인 방법. 탈보호 및 축합 방법은 상기 화합물 (II) 내지 (I)의 반응과 관련하여 요약된 바와 동일할 수 있다. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)에 따른 전구체가 화학식 (VIII) 및 (VII)에 따른 전구체로부터:
- 전구체 (VII)에서, 염기의 존재 하에 PG5 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- 전구체 (VII)의 탈보호된 아민 기 및 전구체 (VIII)의 카르복실산 기의 축합에 의해, 전구체 (III)을 수득하는 단계
에 의해 수득되고;
여기서, R1 내지 R6, PG1 및 y는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG3은 제4항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 PG5는 아민 보호기인 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VI)에 따른 전구체가 X-LG를 사용한 화학식 (IX)에 따른 전구체의 에스테르화로부터 수득되며:
여기서, R10 내지 R12 및 X는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 PG4는 또한 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 LG는 이탈 기인 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VII)에 따른 전구체가 PG3-OH를 사용한 화학식 (X)에 따른 전구체의 에스테르화로부터 수득되며:
여기서, R4 내지 R6 및 y는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG3은 또한 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 PG5는 또한 상기에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인 방법. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, PG3이 X인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 전구체 (III)과 (IV)가 동일한 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3과 R9가 동일하고, R1과 R7이 동일하고, R2와 R8이 동일하고, R4와 R10이 동일하고, R5와 R11이 동일하고 R6과 R12가 동일한 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIb)에 따른 뎁시펩티드로부터의 화학식 (1)에 따른 시클릭 뎁시펩티드의 합성 단계를 포함하며,
여기서, PG1은 아민 보호기이고 TAG는 카르복실산 보호기이고,
방법은
- 염기의 존재 하에 PG1 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- 산의 존재 하에 TAG 기에 의해 보호된 카르복실산을 탈보호하여, 탈보호된 카르복실산 기를 수득하는 단계;
- 탈보호된 아민 및 카르복실산 기의 축합에 의해, 시클릭 뎁시펩티드 (I)을 수득하는 단계
를 포함하고,
TAG 기가 모이어티 아릴-O-(CH2)n-을 포함하고 여기서 아릴은 방향족 모이어티를 나타내고 n은 ≥ 13이고,
여기서 x 및 y가, 서로 독립적으로, 0, 1 또는 2이며, 단 x+y ≥ 1이고
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각, 서로 독립적으로, 수소, 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알킬, 직쇄 또는 분지형 할로겐화 C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 메르캅토-C1-C6-알킬, C1-C4-알킬티오-C1-C6-알킬, C1-C4-알킬술피닐-C1-C6-알킬, C1-C4-알킬술포닐-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, C1-C4-아릴알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, 카르바모일-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, C1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 구아니디노-C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C6-알킬, tert-부톡시카르보닐아미노부틸, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)아미노-C1-C6-알킬, C2-C8-알케닐, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C4-알킬, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬을 나타냄을 특징으로 하는 것인 방법. - 제16항에 있어서, PG1이 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), t-부틸 카르바메이트 (Boc), 벤질 카르바메이트 (Z), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 프탈이미드, 벤질 (Bn), 트리페닐메틸 (Tr), 벤질리덴 또는 p-톨루엔술폰아미드 (Ts)이고
TAG가
이고
여기서, m은 ≥ 15 내지 ≤ 25이고, p는 ≥ 8 내지 ≤ 18이고 q는 ≥ 15 내지 ≤ 25인 방법. - 제16항 또는 제17항에 있어서, 화학식 (IIb)에 따른 뎁시펩티드가 화학식 (IVb) 및 (IIIb)에 따른 전구체로부터:
- 전구체 (IVb)에서, 염기의 존재 하에 PG2 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- 전구체 (IIIb)에서, 산의 존재 하에 PG3 기에 의해 보호된 카르복실산을 탈보호하여, 탈보호된 카르복실산 기를 수득하는 단계;
- 탈보호된 아민 및 카르복실산 기의 축합에 의해, 뎁시펩티드 (IIb)를 수득하는 단계
에 의해 수득되고;
여기서, R1 내지 R12, TAG, PG1, x, 및 y는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG2는 아민 보호기이고 PG3은 카르복실산 보호기인 방법. - 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IVb)에 따른 전구체가 화학식 (VIb) 및 (Vb)에 따른 전구체로부터
- 전구체 (VI)에서, 염기의 존재 하에 PG4 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- 전구체 (VI)의 탈보호된 아민 기 및 전구체 (V)의 카르복실산 기의 축합에 의해, 전구체 (IV)를 수득하는 단계
에 의해 수득되고;
여기서, R7 내지 R12, TAG 및 x는 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG2는 제17항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 PG4는 아민 보호기인 방법. - 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIIb)에 따른 전구체가 화학식 (VIIIb) 및 (VIIb)에 따른 전구체로부터:
- 전구체 (VIIb)에서, 염기의 존재 하에 PG5 기에 의해 보호된 아민 기를 탈보호하여, 탈보호된 아민 기를 수득하는 단계;
- 전구체 (VIIb)의 탈보호된 아민 기 및 전구체 (VIIIb)의 카르복실산 기의 축합에 의해, 전구체 (IIIb)를 수득하는 단계
에 의해 수득되고;
여기서, R1 내지 R6, PG1 및 y는 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG3은 제17항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 PG5는 아민 보호기인 방법. - 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VIb)에 따른 전구체가 TAG-OH를 사용한 화학식 (IXb)에 따른 전구체의 에스테르화로부터 수득되며:
여기서, R10 내지 R12 및 TAG는 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 PG4는 제17항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인 방법. - 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VIIb)에 따른 전구체가 PG3-OH를 사용한 화학식 (Xb)에 따른 전구체의 에스테르화로부터 수득되며:
여기서, R4 내지 R6 및 y는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG3은 제17항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고 PG5는 제19항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인 방법. - 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, PG3이 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 TAG인 방법.
- 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, TAG-함유 분자를 생성하는 반응 단계 중 적어도 하나의 반응 단계에 이어서 메탄올 중에 조 반응 생성물을 침전시켜, 조 반응 생성물을 정제하는 것인 방법.
- 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, TAG-보호된 카르복실산 기가 탈보호되는 반응 단계 중 적어도 하나의 단계에 이어서 메탄올 중에 절단된 TAG-OH를 침전시키고 여과에 의해 침전물을 제거하여, 조 반응 생성물을 정제하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 뎁시펩티드 (II)가 화학식 (II-1) 내지 (II-14b) 중 하나로부터 선택되며:
여기서, 화학식 (II-11) 내지 (II-14)에서 -LINK-는 다음으로부터 선택되고:
(여기서, X1은 C, N, S, O일 수 있고, X2 및 X3은 C 또는 N일 수 있음);
(여기서, X1은 C, N, S, O일 수 있고, X2, X3 및 X4는 C 또는 N일 수 있음);
(여기서, X1, X2, X3 및 X4는 C 또는 N일 수 있음);
R13은 SO2NH(CH3), SO2NH2, OC(O)CH3, CF3 또는 하기 락톤 구조 중 하나로부터 선택된 것인
방법. - 화학식 (IIc)에 따른 뎁시펩티드로부터의 화학식 (1)에 따른 시클릭 뎁시펩티드의 합성 방법이며:
방법은
- ≥30 및 ≤ 43의 ET(30)-값을 갖는 용매 중 화합물 (IIc)와 염기의 혼합물을 제공하는 단계
- 상기 용매 중 커플링제의 용액을 서서히, 바람직하게는 적가하여, 시클릭 뎁시펩티드 (I)을 형성시키는 단계
를 포함하고,
여기서, x 및 y는, 서로 독립적으로, 0, 1 또는 2이며, 단, x+y ≥ 1 (바람직하게는, x 및 y는 1임)이고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각, 서로 독립적으로, 수소, 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, tert-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 직쇄 또는 분지형 할로겐화 C1-C8 알킬, 특히 플루오린화 sec-부틸, 히드록시-C1-C6-알킬, 특히 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 메르캅토-C1-C6-알킬, 특히 메르캅토메틸, C1-C4-알킬티오-C1-C6-알킬, 특히 메틸티오에틸, C1-C4-알킬술피닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸술피닐에틸, C1-C4-알킬술포닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸술포닐에틸, 카르복시-C1-C6-알킬, 특히 카르복시메틸, 카르복시에틸, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카르보닐메틸, 카르바모일-C1-C6-알킬, 특히 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 아미노-C1-C6-알킬, 특히 아미노프로필, 아미노부틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, 구아니디노-C1-C6-알킬, 특히 구아니디노프로필, C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C6-알킬, 특히 tert-부톡시카르보닐아미노프로필, tert-부톡시카르보닐아미노부틸, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)아미노-C1-C6-알킬, 특히 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)아미노프로필, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-시클로알킬, 특히 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, C3-C7-시클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸 (이는 할로겐, 특히 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘으로 이루어진 군으로부터의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있음)을 나타내는 것인 방법. - 제27항에 있어서, 용매의 ET(30)-값이 ≥ 34 및 ≤ 39인 방법.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 커플링제의 용액의 첨가가 분당 ≤ 2 (몰)-%의 속도인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 커플링제가 PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), BOP ((벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), DEPBT (3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온), HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트), HBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 및 T3P® (프로필포스폰산 무수물, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드, PPACA)로부터 선택된 것인 방법.
- 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 전에 화합물 (IIb)에 대한 염기의 비 (몰:몰 단위로)가 ≥ 2:1 내지 ≤ 10:1인 방법.
- 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 전에 화합물 (IIb)에 대한 커플링제의 비 (몰:몰 단위로)가 ≥ 1:1 내지 ≤ 5:1인 방법.
- 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 커플링제의 첨가 동안에 온도가 ≤ 25℃로 유지되는 것인 방법.
- 화학식 (II-1) 내지 (II-14b) 또는 (I-1) 내지 (I-9) 중 하나로부터 선택된 선형 또는 시클릭 뎁시펩티드 또는 그의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염:
여기서, 화학식 (II-11a) 내지 (II-14b) 및 (I-1) 내지 (I-9) 각각에서, -LINK-는 다음으로부터 선택되고:
R13은 SO2NH(CH3), SO2NH2, OC(O)CH3, CF3 또는 하기 락톤 구조 중 하나로부터 선택된다:
.
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