KR19990063676A - 신규한 환상 데프시펩티드 pf1022 유도체 - Google Patents

신규한 환상 데프시펩티드 pf1022 유도체 Download PDF

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카튜하루 이이누마
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Abstract

다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 환상 데프시펩티드인 신규한 PF1022 물질유도체 또는 그의 염은 기생충 감염증의 예방 또는 치료에 구충제로서 유용한 것이다.

Description

신규한 환상 데프시펩티드 ＰＦ1022 유도체
PF1022 물질은 닭 회충에 대한 구충성 물질의 탐색연구에 의하여 발견된 공지의 환상 데프시펩티드이다(특허 공개번호 평3-35796호와 유럽특허 공개 제0382173A2호, J. Antibiotics, 45, 692페이지, 1992). 이 PF1022 물질은 아고노마이세탈레스(Agonomycetales)에 속하는 사상균 PF1022주(부다페스트 조약의 규약하에 기탁번호 FERM BP-2671로서, 츄쿠바시 소재 공업기술원 생명공학 공업기술 연구소에 기탁)의 배양으로 생산되는 발효 생산물이다. PF1022 물질은 하기 식(A)로 표시되는 일군의 환상 데프시펩티드 화합물중 하나이다.
단, 상기식(A) 중에서 Me는 메틸기를 나타낸다.
상기식(A)의 환상 데프시펩티드군은 하기 8종의 물질을 포함한다.
PF1022 물질 : R1=R3=Me, R2=R4=CH2C6H5
PF1022B 물질 : R1=R2=R3=R4=CH2C6H5
PF1022C 물질 : R1=Me, R2=R3=R4=CH2C6H5
PF1022D 물질 : R1=R3=R4=Me, R2=CH2C6H5
PF1022E 물질 : R1=R3=Me, R2=CH2C6H4OH-p, R4=CH2C6H5
PF1022F 물질 : R1=R2=R3=R4=Me
PF1022G 물질 : R1=R2=R3=Me, R4=CH2C6H4OH-p
이 PF1022 물질은 메틸류신[(CH3)2CHCH2CH(NHCH3)COOH](약호 H-L-MeLeu-OH), D-젖산[CH3CH(OH)-COOH](약호 H-D-Lac-OH)와 D-페닐젖산[C6H5CH2CH(OH)COOH](약호 H-D-PhLac-OH)이 에스테르 결합과 아미드 결합을 통하여 구성되는 환상 데프시펩티드이고, 다음식(B)로 표시된다.
식(B) : Cyclo(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-
PhLac)
상기 사상균 PF1022 주를 배양하면 주생산물인 PF1022 물질외에 상기식(A)으로 표시되는 구조식을 갖는 PF1022B 물질, PF1022C 물질, PF1022D 물질, PF1022E 물질, PF1022F 물질, PF1022G 물질과 PF1022H 물질도 생산된다[특허공개 평3-35796호, 특허공개 평5-170749호, 특허공개 평6-184126호와 특허원 평8-208201호(1996년 8월 7일 출원, 미공개)의 명세서 참조].
상기 구충활성을 갖는 PF1022 물질과 PF1022B∼H 물질은 각각 공통의 환상 데프시펩티드 구조를 기본 골격으로 하고, 측쇄로서 4개의 N-메틸기, 4개의 이소부틸기, 0∼4개의 벤질기, 0∼2개의 P-히드록시 벤질기를 갖는 것, 또는 8개의 비대칭 탄소를 갖는 점에 구조상의 큰 특징이 있다. 또한, 상기식(A)의 구조식으로 표시되는 4개의 에스테르 결합과 4개의 아미드 결합에 의하여 형성되는 24원환이 상기 PF1022 관련물질의 생물활성 발현에 있어,중요한 역할을 하는 것으로 추정된다.
기생충병은, 사람과 동물의 건강과 더불어 농축산업에 지대한 피해를 미친다. 신규하고 유용한 구충 활성물질과 그의 제조법을 창안하는 것은 상당히 강하게 요구되어 오고 있는 큰 과제이다.
상술한, PF1022 물질은 본래, 발효 생산물로서 발견된 것이고, 그 후 화학합성에 의한 제조법도 또한 보고되고 있다(특허 공개 평5-320148호 명세서와 Biosci. Biotech. Biochem., 58, 1193페이지, 1994).
PF1022 물질과 PF1022B∼H 물질은 그들 자체 상당히 우수한 구충활성을 갖는 것은 잘 알려져 있으나, 강력한 구충활성을 갖는 신규한 관련물질을 몇몇 연구가들은 아직 연구하고 있고, 이들은 출발물질로서 이들 PF1022 물을 이용하고 있다.
본 발명자들은 PF1022 물질을 초기 발견했을 때 보다, PF1022 물질과 PF1022B∼E 물질을 출발물질로 한 신규한 유도체의 연구와 더불어 전합성 연구를 행하였고, 몇몇 유용한 화합물을 창안하였다(PCT 출원 PCT/JP/00252호의 국제공개 WO 94/19334호 며어세서와 유럽특허원 공개 0685469A1호 및 특허원 평7-244051호 명세서). 또한 다른 연구그룹도 전합성에 의하여 몇가지 유도체를 개시하고 있다(PCT 출원 국제 공개 WO 93/19033호와 WO 95/07272호 명세서, 참조).
본 발명은 구충활성을 갖는 미생물 발효 생산물질로서 알려져 있는 환상 데프시펩티드, PF1022 물질과 동일한 환상 데프시펩티드 기본구조를 갖는 보다 우수한 구충활성을 갖는 신규한 PF1022 유도체에 관한 것이고, 또는 본 발명은 이를 함유하는 구충제에 관한 것이다. 본 발명에 의한 신규한 PF1022 유도체는 동물에 기생하는 각종 기생충을 구제할 수 있는 우수한 구충활성을 나타내고, 구충제로서 상당히 유용하다.
발명의 개시
상술한 바와 같이, 본 발명자들은 PF1022 물질을 출발 화합물로 하여, 화합합성 방법을 사용하여, 보다 강력한 구충활성을 갖는 신규한 유도체를 제공하기 위하여 연구 개발했다. 그 결과, 상기 모든 문헌과 명세서에 표시된 공지물질과 비교하여 동등 이상의 구충활성을 갖는 몇가지 새로운 PF1022 유도체를 제조할 수 있었다.
더우기, 본 발명자들은 PF1022 물질을 구성하는 성분 중 하나인 D-페닐젖산 부분에 착안하여, 전 합성법에 의하여, 함께 PF1022 물질, PF1022E 물질과 PF1022H 물질을 출발원료로 하여 화학합성에 의하여 얻는 신규한 유도체로서, 후기 일반식(Ⅰ) 내지 일반식(Ⅲ)으로 총괄적으로 표시되는 새로운 환상 데프시펩티드를 합성하는데 성공하였고, 또한 그들은 강한 구충활성을 갖는 것이 동물시험에 의하여 확인되었다.
따라서, 제 1의 본 발명에 의하여, 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 환상 데프시펩티드, PF1022 물질 유도체를 제공한다.
[상기식에서, (ⅰ) R1은 수소원자를 나타내고, R2는 시아노(C1-C6)알콕시기, 티오카르바모일(C1-C6)알콕시기, 아미노(C1-C6)알콕시, 보호기를 갖는 아미노(C1-C6)알콕시기, N-모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디[(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알콕시기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시기, 환구성 원자로서 3개 이하의 헤테로 원자(질소, 산소 또는 유황원자)를 함유하고, 치환기(C1-C6-알킬기 또는 C3-C6-시클로 알킬기 또는 할로겐(염소, 취소, 불소)으로 치환되어도 좋은 페닐기)를 함유하여도 좋은 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화 복소환을 치환기로서 갖는 (C1-C6)알콕시기, 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 (C2-C6)알카노일기, N-모노(C1-C6) 알킬카르바모일기, N,N-디(C1-C6)알킬카르바모일기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노 카르보닐기, N-모노(C1-C6)알킬아미노 알콕시 카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시 카르보닐기, 포밀옥시(C1-C6)알킬카르보닐기, 카르복실기, t-부틸기, 2-아미노 티아졸일기 또는 t-부톡시기를 나타내거나; 또는 (ⅱ) R1과 R2는 서로 동일하고 각각 시아노(C1-C6)알콕시기, 티오카르바모일(C1-C6)알콕시기, 아미노(C1-C6)알콕시기, 보호기를 갖는 아미노(C1-C6)알콕시기, N-모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디[(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알콕시기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시기, 환구성 원자로서 3개 이하의 헤테로 원자(질소, 산소 또는 유황원자)를 함유하고 치환기(C1-C6-알킬기 또는 C3-C6-시클로알킬기 또는 할로겐(염소, 취소, 불소)으로 치환되어도 좋은 페닐기)를 함유하여도 좋은 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화 복소환을 치환기로서 갖는 (C1-C6)알콕시기, 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 (C2-C6)알카노일기, N-모노(C1-C6)알킬카르바모일기, N,N-디(C1-C6)알킬카르바모일기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상을 함유하고, 또한 산소원자 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노 카르보닐기, N-모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상을 함유하고, 또한 산소원자 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의)환상 아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기, 포밀옥시(C1-C6)알킬카르복실기, 카르복실기, t-부틸기, 2-아미노 디아졸일기 또는 t-부톡시기를 나타내고, 또 Me는 메틸기를 나타낸다]
또한 상기 일반식(Ⅰ)에서 R1또는 R2로 표시되는(환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시기, 환상 아미노 카르보닐기 또는 환상 아미노(C1-C6)알콕시 카르보닐기 중에 함유되는 그의 환상 아미노기의 바람직한 예를들면, 몰포리노기, 피롤리디노기와 피페리디노기가 있다. 또한 상기 일반식(Ⅰ)에서 R1또는 R2로 표시되는, 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화 복소환을 치환기로서 갖는 (C1-C6)알콕시기에 치환기로서 존재하는 상기 복소환의 바람직한 예를 들면, 피롤리딘, 이미다졸, 티아졸, 푸란, 테트라하이드로푸란, 5-(C1-C6)알킬-1,2,4-옥사디아졸, 5-(할로- 치환 또는 비치환)페닐-1,2,4-옥사디아졸, 5-(C1-C6)시클로알킬-1,2,4-옥사디아졸, 할로 치환 또는 비치환 피리딘과, N-알킬 치환 또는 비치환 테트라하이드로 피리미딘이 있다.
제2의 본 발명에 따라, 다음 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 환상 데프시펩티드, PF1022 물질 유도체를 제공한다.
[상기식에서, (ⅰ) R3는 수소원자를 나타내고, R4는 페닐기의 오르토, 메타 또는 파라위치에 임의로 결합된 몰포리노기 이거나, 또는 (ⅱ) R3는 페닐기의 오르토, 메타 또는 파라위치에 임의로 결합된 몰포리노기이고, R4는 페닐기의 오르토 또는 메타위치에 결합된 몰포리노기를 나타내며, 또 Me는 메틸기를 나타낸다].
또한, 제 3의 본 발명에 따라, 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 환상 데프시펩티드, PF1022 물질 유도체를 제공한다.
[상기식에서, (ⅰ) R6는 페닐기이고 R5는 카르복실기, 보호되고 있는 카르복실기, 또는 (C1-C6)알콕시 카르보닐기, 또는 질소원자, 산소원자 또는 유황원자를 하나 이상 함유하는 5원 또는 6원의 불포화 복소환, 또는 이들 복소환과 벤젠환이 축합한 2환의 축합 복소환을 나타내거나, 또는 (ⅱ) R5와 R6는 서로 동일하고, 또한 각각은 카르복실기, 보호되어 있는 카르복실기, 또는 (C1-C6)알콕시 카르복실기를 나타내거나, 또는 질소원자, 산소원자, 또는 유황원자를 하나 이상 함유하는 5원 또는 6원의 불포화 복소환, 또는 이들 복소환과 벤젠환이 축합한 2환의 축합 복소환을 나타내고, 또 Me는 메틸기를 나타낸다]
또한, 상기 일반식(Ⅲ)에서 R5또는 R6로 표시되는 5원 또는 6원의 불포화 복소환, 또는 이들 복소환과 벤젠환이 축합한 2환의 축합 복소환의 바람직한 예를들면, 벤조티아졸일기, 벤즈이미다졸일기와 2-아미노-티아졸일기가 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
제 1의 본 발명에 따른 상기 일반식(Ⅰ)의 신규한 PF1022 물질 유도체의 바람직한 실시 구성예는, 일반식(Ⅰ)에서, (ⅰ) R1이 수소원자이고, R2가 시아노메톡시기, 티오카르바모일 메톡시기, 2-아미노에톡시기, 2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)에톡시기, 2-(N-모노(C1-C6)알킬아미노)에톡시 또는 3-(N-모노(C1-C6)알킬아미노)프로폭시기, 2-(N,N-디(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬)아미노)에톡시기, 2-몰포리노에톡시기, 2-필로리디노에톡시기, 2-피페리디노에톡시기, 복소환[필로리딘, 이미다졸, 티아졸, 푸란, 테트라하이드로푸란, 5-(C3∼C6가 분지되어도 좋다)알킬-1,2,4-옥사디아졸, 5-(할로겐으로 치환되어도 좋다)페닐-1,2,4-옥사디아졸, 5-(C3-C6)시클로알킬-1,2,4-옥사디아졸, 할로겐으로 치환되어도 좋은 피리딘, 또는 N-(C1-C6)알킬테트라하이드로파리미딘]으로 치환된 메톡시기, 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 아세틸기, 카르바모일, N-메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, 몰포리노카르보닐기, N-모노(C1-C6)알킬아미노 에톡시카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노에톡시카르보닐기, 몰포리노에톡시카르보닐기, 포밀옥시메틸카르보닐기, 카르복실기, t-부틸기, 2-아미노티아졸일기 또는 t-부톡시기 이거나, 또는 (ⅱ) R1와 R2는 서로 동일하고 각각은 시아노메톡시기, 티오카르바모일메톡시기, 2-아미노 에톡시기, 2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)에톡시기, 2-(N-모노(C1-C6)알킬아미노)에톡시 또는 3-(N-모노(C1-C6)알킬아미노)프로폭시기, 2-(N,N-디(C1-C6)알킬아미노)에톡시 또는 3-(N,N-디(C1-C6)알킬아미노)프로폭시기, 2-(N,N-디-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬)아미노)에톡시기, 2-몰포리노에톡시기, 2-피롤리디노에톡시기, 2-피페리디노에톡시기, 복소환[피롤리딘, 이미다졸, 티아졸, 푸란, 테트라하이드로푸란, 5-(C1-C6가 분지되어도 좋다)알킬-1,2,4-옥사디아졸, 5-(할로겐으로 치환되어도 좋다)페닐-1,2,4-옥사디아졸, 5-(C3-C6)시클로알킬-1,2,4-옥사디아졸, 할로겐으로 치환되어도 좋은 피리딘, 또는 N-(C1-C6)알킬테트라하이드로피리미딘]으로 치환된 메톡시기, 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 아세틸기, 카르바모일기, N-메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, 몰포리노카르보닐기, N-모노(C1-C6)알킬아미노에톡시카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노 에톡시카르보닐기, 몰포리노에톡시카르보닐기, 포밀옥시메틸카르보닐기, 카르복실기, t-부틸기, 2-아미노티아졸일기 또는 t-부톡시기인 환상 데프시펩티드일 수 있다.
또한, 제 1의 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 환상 데프시펩티드는, 이들의 바람직한 실시 구성예를 들면 하기 (a)∼(c)군의 화합물이 있다.
(a) 일반식(Ⅰ)에서 (ⅰ) R1은 수소원자이고 R2는 시아노(C1-C6)알콕시기, 티오카르바모일(C1-C6)알콕시기, 아미노(C1-C6)알콕시기, 보호기를 갖는 아미노(C1-C6)알콕시기, N-모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N-디((C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알콕시기, 또는 (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시기 또는 t-부톡시기 이거나, 또는 (ⅱ) R1과 R2는 서로 동일하고 각각은 시아노(C1-C6)알콕시기, 티오카르바모일(C1-C6)알콕시기, 아미노(C1-C6)알콕시기, 보호기를 갖는 아미노(C1-C6)알콕시기, N-모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디((C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알콕시기, 또는 (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시 또는 t-보톡시기인 경우의 환상 데프시펩티드이다.
상기의 경우 환상 데프시펩티드에 있어서, 바람직하기로는 R1이 수소원자이고, R2가 시아노메톡시기, 티오카르바모일메톡시기, 2-아미노에톡시기, 2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)에톡시기, 2-(N-모노(C1-C6)알킬아미노)에톡시 또는 3-(N-모노(C1-C6)알킬아미노)프로폭시기, 2-(N,N-디(C1-C6)알킬아미노)에톡시 또는 3-(N,N-디(C1-C6)알킬아미노)프로폭시기, 2-(N,N-디(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬)아미노)에톡시기, 2-몰포리노에톡시기, 2-피롤디노에톡시기, 또는 2-피페리디노에톡시기 또는 t-부톡시기 이거나, 또는 (ⅱ) R1과 R2는 서로 동일하고 각각은 시아노메톡시기, 2-아미노에톡시기, 2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)에톡시기, 2-(N-모노(C1-C6)알킬아미노)에톡시 또는 3-(N-모노(C1-C6)알킬아미노)프로폭시기, 2-(N,N-디(C1-C6)알킬아미노)에톡시 또는 3-(N,N-디-((C1-C6)알킬아미노)프로폭시기, 2-(N,N-디((C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬)아미노)에톡시기, 2-몰포리노에톡시기, 2-피롤리디노에톡시기 또는 2-피놀리디노에톡시기 또는 t-부톡시기 일 수 있다.
(b) 일반식(Ⅰ)에서 (ⅰ) R1은 수소원자이고 R2는 환구성 원자로서 3개 이하의 헤테로 원자(질소, 산소 또는 유황원자)를 함유하고, 치환기 (C1-C6-알킬기 또는 C3-C6-시클로알킬기 또는 할로겐으로 치환되어도 좋은 페닐기)를 가져도 좋은 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화 복소환을 치환기로서 갖는 (C1-C6)알콕시기 이거나, 또는 (ⅱ) R1과 R2는 각각 독립하여 환구성 원자로서 3개 이하의 헤테로 원자(질소, 산소 또는 유황원자)를 함유하고, 치환기(C1-C6-알킬기 또는 C1-C6시클로알킬기 또는 할로겐으로 치환되어도 좋은 페닐기)를 가져도 좋은 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화 복소환을 치환기로서 갖는 (C1-C6)알콕시기인 경우의 환상 데프시펩티드일 수 있다.
또한, 이 경우의 환상 데프시펩티드에서는 R1과/또는 R2에서 표시된 복소환을 치환시킨 (C1-C6)알콕시기에서 복소환은 피롤리딘, 이미다졸, 티아졸, 푸란, 테트라하이드로푸란, 5-(C1-C6는 분지되어도 좋다)알킬-1,2,4-옥사디아졸, 5-(할로겐으로 치환되어도 좋다)페닐-1,2,4-옥사디아졸, 5-(C3-C6)시클로알킬-1,2,4-옥사디아졸, 또는 할로겐으로 치환되어도 좋은 피리딘, N-(C1-C6)알킬테트라하이드로 피리미딘 이거나, R2또는, R1과 R2양자가 상기의 특정한 복소환으로 치한된 메톡시기 일 수 있다.
또한, 이 경우의 환상 데프시펩티드에서는 R1과/또는 R2에서 표시된 복소환을 치환시킨 (C1-C6)알콕시기에서 복소환은 피롤리딘, 이미다졸, 티아졸, 푸란, 테트라하이드로푸란, 5-(C1-C6는 분지되어도 좋다)알킬-1,2,4-옥사디아졸, 5-(할로겐으로 치환되어도 좋다)페닐-1,2,4-옥사디아졸, 5-(C3-C6)시클로알킬-1,2,4-옥사디아졸, 또는 할로겐으로 치환되어도 좋은 피리딘, N-(C1-C6)알킬테트라하이드로피리미딘 이거나, 또 R2또는, R1과 R2양자가 상기의 특정한 복소환으로 치환된 메톡시기 일 수 있다.
(c) 일반식(Ⅰ)에서 (ⅰ) R1은 수소원자이고, R2는 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 (C2-C6)알카노일기, N-모노(C1-C6)알킬카르바모일기, N,N-디(C1-C6)알킬카르바모일기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노카르보닐기, N-모노(C1-C6)알킬아미노 알콕시카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노 알콕시카르보닐기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기, 포밀옥시(C1-C6)알킬카르보닐기, 카르복실기, t-부틸기, 2-아미노티아졸일기를 나타내거나, 또는 (ⅱ) R1과 R2는 서로 동일하고 각각은 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 (C2-C6)알카노일기, N-모노(C1-C6)알킬카르바모일기, N,N-디(C1-C6)알킬카르바모일기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노카르보닐기, N-모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노(환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기, 포밀옥시(C1-C6)알킬카르보닐기, 카르복실기, t-부틸기 또는 2-아미노티아졸기인 경우 환상 데프시펩티드일 수 있다.
또는 이 경우의 환상 데프시펩티드에서는, 바람직하기로는 (ⅰ) R1이 수소원자이고, R2가 카르복실기, 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 아세틸기, 카르바모일기, N-메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, 몰포리노카르보닐기, N-모노(C1-C6)알킬아미노에톡시카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노에톡시카르보닐기, 몰포리노에톡시카르보닐기, 포밀옥시메톡시카르보닐기이고, 또는 (ⅱ) R1과 R2가 서로 동일하고 각각은 카르복실기, 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 아케틸기, 카르바모일기, N-메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, 몰포리노카르바모일기, N-모노(C1-C6)알킬아미노에톡시카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노에톡시카르보닐기, 몰포리노에톡시카르보닐기 또는 포밀옥시메틸카르보닐기 일 수 있다.
또한, 제 2의 본 발명에 따른 일반식(Ⅱ)의 환상 데프시펩티드의 바람직한 실시 구성예에는, 일반식(Ⅱ)에서 (ⅰ) R3가 수소원자이고, R4가 페닐기상의 파라위치에 결합한 몰포리노기 이거나, 또는 (ⅱ) R3가 페닐기상의 오르토 또는 파라위치에 결합한 몰포리노기이고, R4가 오르토 위치에 결합한 몰포리노기인 환상 데프시펩티드가 있다.
더우기, 제 3의 본 발명에 따른 일반식(Ⅲ)의 환상 데프시펩티드의 바람직한 실시 구성예는, 일반식(Ⅲ)에서 (ⅰ) R5가 페닐기이고, R6가 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 디페닐메톡시카르보닐기, 벤조티아졸일기 또는 벤조이미다졸일기 이거나, 또는 (ⅱ) R5와 R6가 서로 같고 각각이 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 디페닐메톡시카르보닐기, 벤조티아졸일기 또는 벤조이미다졸일기인 환상 데프시펩티드가 있다.
제 1의 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 환상 데프시펩티드의 구체적 예에는, 후기한 실시예 4∼46, 49∼64, 67∼68과 72에서 제조한 화합물이 있다. 또한, 제 2의 본 발명에 따른 일반식(Ⅱ)의 환상 데프시펩티드의 구체적 예에는, 후기한 실시예 65∼66에서 제조한 화합물이 있다. 또한 제 3의 본 발명에 따른 일반식(Ⅲ)의 환상 데프시펩티드의 구체적 예에는, 후기한 실시예 47∼48, 69, 70과 71에서 제조한 화합물이 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ), 일반식(Ⅱ)과 일반식(Ⅲ)의 환상 데프시펩티드 중, 하기에 열거한 실시예의 화합물은 본 발명에서 특히 적합한 예의 화합물이다.
실시예 4 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
실시예 5 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-
PhLac]
실시예 6 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(화합물 코드번호 : PF1022-278)
실시예 7 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-
PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-235)
실시예 8 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-
PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-236)
실시예 9 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(Pr2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-
PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-270)
실시예 10 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(Bu2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-
PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-271)
실시예 11 Cyclo[MeLeu-((CH3OCH2CH2)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-
PhLac-MeLeu-Lac] (화합물 코드번호 : PF1022-238)
실시예 12 Cyclo[MeLeu-(MorCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-
Lac] (PF1022-239)
실시예 13 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(PyrCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-
PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-284)
실시예 14 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(pipCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-
PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-285)
실시예 15 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-
MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-274)
실시예 16 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((S)-pyrrolidinyl-2-methoxy)PhLac-
MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-302)
실시예 17 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(4-imidazolyl-4-methoxy)PhLac-MeLeu-
Lac-MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-304)
실시예 18 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
실시예 19 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-imidazolylmethoxy)PhLac-MeLeu-Lac-
MeLeu-PhLac] (PF1022-305)
실시예 20 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-thiazolylmethoxy)PhLac-MeLeu-Lac-
MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-306)
실시예 21 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazolyl)-
methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(화합물 코드번호 : PF1022-309)
실시예 22 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isobutyl-1,2,4-oxadiazolyl)-
methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(화합물 코드번호 : PF1022-310)
실시예 23 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2,6-difluorophenyl)-1,2,4-
oxadiazolyl)methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(화합물 코드번호 : PF1022-311)
실시예 24 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(furfuryloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-
PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-312)
실시예 25 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrofurfuryloxy)PhLac-MeLeu-
Lac-MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-313)
실시예 26 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-picolyloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-
PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-314)
실시예 27 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-picolyl)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-
PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-315)
실시예 28 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(4-picolyl)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-
PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-316)
실시예 29 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(6-chloro-3-picolyloxy)PhLac-MeLeu-
Lac-MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-317)
실시예 30 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-(1N-methyl-1,4,5,6-
tetrahydropyrimidyl)methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(화합물 코드번호 : PF1022-318)
실시예 31 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazoly)-
methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(화합물 코드번호 : PF1022-341)
실시예 32 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazoly)-
methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(화합물 코드번호 : PF1022-343)
실시예 33 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac]2
실시예 34 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNCCH2CH2O)PhLac]2
실시예 36 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2O)PhLac]2
(화합물 코드번호 : PF1022-262)
실시예 37 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2H2O)PhLac]2
(화합물 코드번호 : PF1022-263)
실시예 38 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2H2O)PhLac]2
(화합물 코드번호 : PF1022-266)
실시예 39 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isobutyl-1,2,4-
oxadiazolylmethoxy)PhLac]2(화합물 코드번호 : PF1022-330)
실시예 40 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2,6-difluorophenyl)-1,2,4-
oxadiazolyl)methoxy)PhLac]2(화합물 코드번호 : PF1022-331)
실시예 41 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrofurfuryloxy)PhLac]2
(화합물 코드번호 : PF1022-333)
실시예 42 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-picolyloxy)PhLac]2
(화합물 코드번호 : PF1022-334)
실시예 43 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazolyl)-
methoxy)PhLac]2(화합물 코드번호 : PF1022-345)
실시예 44 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazolyl)-
methoxy)PhLac]2(화합물 코드번호 : PF1022-347)
실시예 45 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac]
(화합물 코드번호 : PF1022-242)
실시예 46 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac]2
(화합물 코드번호 : PF1022-247)
실시예 47 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac]2(화합물 코드번호 :
PF1022-030)와 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-
MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-031)
실시예 48 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C6H5)2CHOCO)Lac]2(화합물 코드번호 :
PF1022-045)와 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C6H5)2CHOCO)Lac-MeLeu-
Lac-MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-046)
실시예 49 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]와
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)
PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-049와 PF1022-048)
실시예 50 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
실시예 51 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-
PhLac]
실시예 52 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
실시예 53 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(화합물 코드번호 : PF1022-241)
실시예 54 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(화합물 코드번호 : PF1022-244)
실시예 55 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(화합물 코드번호 : PF1022-243)
실시예 56 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac-MeLeu-Lac-
MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-245)
실시예 57 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2OCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-
PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-246)
실시예 58 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac]2
실시예 59 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac]2
실시예 60. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac]2
실시예 61 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2
실시예 62 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac]2
(화합물 코드번호 : PF1022-248)
실시예 63 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac]2
(화합물 코드번호 : PF1022-249)
실시예 64 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2OCO)PhLac]2
(화합물 코드번호 : PF1022-251)
실시예 65 Cyclo[MeLeu-(Mor)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac]
(화합물 코드번호 : PF1022-233)
실시예 66 Cyclo[MeLeu-(o-Mor)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(p-Mor)PhLac-MeLeu-
Lac] (화합물 코드번호 : PF1022-280)와 Cyclo[MeLeu-(o-Mor)
PhLac-MeLeu-Lac]2(화합물 코드번호 : PF1022-281)
실시예 67 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-Bu)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]와
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-Bu)PhLac]2
(화합물 코드번호 : PF1022-051와 PF1022-050)
실시예 68 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-BuO)PhLac]2
(화합물 코드번호 : PF1022-222)
실시예 69 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(화합물 코드번호 : PF1022-038)
실시예 70 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac]2
(화합물 코드번호 : PF1022-037)
실시예 71 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BIM)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(화합물 코드번호 : PF1022-040)
실시예 72 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(ATH)Lac]2
(화합물 코드번호 : PF1022-056)
또한, 상기에서 실시예 4∼46과 49∼64, 67, 68, 72의 물질은 일반식(Ⅱ)의 화합물의 예이고,실시예 47, 48과 69∼71의 물질은 일반식(Ⅲ)의 화합물의 예이다.
다음 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 PF1022 물질 유도체의 제조방법을 설명한다.
1. PF1022E 물질의 화학변환에 의한 방법
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물중 R1이 수소원자이고, R2가 시아노(C1-C6)알콕시기, 티오카르바모일(C1-C6)알콕시기, 아미노(C1-C6)알콕시기, 보호기를 갖는 아미노(C1-C6)알콕시기, N-모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디((C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알콕시기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시기, 환구성 원자로서 3개 이하의 헤테로 원자(질소, 산소 또는 유황원자)를 함유하고, 치환기((C1-C6)알킬기, (C3-C6)시클로알킬기, 또는 할로겐으로 치환되어도 좋은 페닐기)를 가져도 좋은 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화 복소환으로 치환된 (C1-C6)알콕시기 또는 t-부톡시기인 화합물은 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물중 R1이 수소원자이고, R2가 수산기인 화합물 즉 공지의 PF1022E 물질을 출발원료로 하여 하기 방법에 의하여 합성할 수 있다.
그 PF1022E 물질은 발효법에 의하여, PF1022 물질 생산균의 배양액에서 채취할 수 있다. 그 자체가 동물의 기생충에 대하여 구충활성을 가지고 있다. 분자중에 2개 있는 벤젠환의 한쪽 파라위치에 페놀성 수산기를 가지고 있기 때문에, 화학적 수정 가능성을 확장하는 것에 본 발명자들은 주목하고, 이에 각종 화학변환을 시행함으로서 본 발명의 신규 유도체를 합성할 수 있다. 또, PF1022E 물질은 PF1022 물질에서 하기한 바와 같이 합성할 수 있다.
1-1. PF1022 물질에서 PF1022E 물질의 합성
상기한 바와 같이, PF1022E 물질은 발효법(특허 공개 평6-184126호) 또는, 합성법(PCT 국제공개 WO94/19334호)에 의하여 제조할 수 있으며, PF1022 물질에서 4공정의 화학반응을 경유하여 합성하는 방법이 있다. 이 합성법의 경우는, [제 1 공정] PF1022 물질의 벤젠환 파라위치의 수산기 니트로화, [제 2 공정] 니트로기를 아미노기로 환원, [제 3 공정] 아미노기의 디아조늄염화, [제 4 공정] 디아조늄염의 가수분해에 의한 방법으로 PF1022E 물질을 제조할 수 있다. 다음, 구체적으로 그 합성방법의 제 1 ∼ 제 4 공정을 설명한다.
[제 1 공정]
일반적으로, 벤젠환 수소의 친전자성 치환에 따른 니트로화에 유용한 반응제로서는, 농황산(또는 삼산화 유황)과 농질산의 혼합물, 발연질산 단독 등이 잘 알려져 있다. 그러나, PF1022 물질은 화학적으로 서로 등가인 벤젠환 2개를 가지고 있기 때문에, 그 중 하나에만, 파라위치에 높은 선택성으로 니트로기를 도입하는 것은 곤란하다는 것을 본 발명자에 의하여 알게 되었다.
본 발명자들은 여러가지 반응시약과 반응조건을 검토하여, 그 결과 PF1022 물질을 무수초산에 용해시키고, -30℃ 내지 -10℃의 저온에서 발연질산의 화학양론적 한정양으로 PF1022 물질을 처리하는 반응에 의하여 PF1022 물질의 페닐기의 파라위치의 페놀성 수산기를 니트로화 하는데 성공했다.
[제 2 공정]
방향족 니트로기의 환원방법에는, 팔라듐, 백금, 라니니켈 등과 같은 촉매의 존재하에 수소가스와 수소화 붕소나트륨 등을 사용하는 접촉환원과, 철, 주석, 아연 등과 같은 금속을 산과 함께 사용하는 화학적 환원방법이 일반적이다.
제 1 공정에서 얻은 니트로화된 PF1022 물질 유도체의 경우, 알코올계 용매중, 5∼10%의 팔라듐/탄소 존재하의 상압의 수소가스에 의하거나, 또는 디옥산 등과 같은 불활성 용매중, 주석-농염산에 의한 방법이 니트로화 PF1022 유도체에서 고수율로 목적으로 하는 아미노 화합물을 얻을 수 있음을 알았다.
[제 3,4 공정]
제 2 공정에서 얻은 아미노 화합물을 통상의 방향족 아민류와 같고, 아질산과 반응하는 방법에 따라, 비교적 안정한, 대응하는 디아조늄염을 얻는다. 실제로, 아질산 나트륨이나 아질산 저급 알킬에스테르, 예를 들면 아질산 아밀 등을 반응계 내에서 적당한 산, 예를 들면 염산, 황산, 트리플루오로 초산 등으로 해당 아미노 화합물을 처리하면 발생하는 아질산과 용이하게 반응하여 디아조늄염이 생성한다.
다음 제 4 공정에서는, 그 디아조늄염 화합물을 가수분해 처리하여, PF1022E 물질을 얻을 수 있다.
1-2. PF1022E 물질로부터 각종 유도체의 합성
(A) 이 PF1022E 물질을 출발물질로 사용하는 경우에, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중, 예를 들면 R1이 H이고, R2가 2-아미노에톡시인 화합물, 또는 이 아미노기의 수소원자가 다시 알킬로 치환되는 화합물은, 3공정의 화학변환으로 이루어지는 방법, 즉 [제 1 공정] PF1022E 물질의 페놀성 수산기의 시아노 메틸에테르화, [제 2 공정] 시아노 메틸기를 2-아미노에틸기로 환원, [제 3 공정] 2-아미노기의 N,N-디알킬화로 이루어지는 방법에 의하여 용이하게 제조할 수 있다. 다음에 다시 구체적으로 그 방법을 설명할 것이다.
[제 1 공정]
PF1022E 물질의 페놀성 수산기의 시아노 메틸에테르화 반응은 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등과 같은 에테르류, 아세톤, 2-부타논 등과 같은 케톤류, 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소 용매 등, 기타 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO) 등과 같은 불활성 유기용매 중, 할로겐화 수소 포착제로서의 t-부톡시칼륨, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등, 트리에틸아민이나 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등과 같은 아민류의 염기 존재하에, 염화아세트니트릴, 브롬화, 아세트니트릴, 요오드화 아세트니트릴 등과 같은 할로겐화 아세트니트릴과 반응시켜서 행할 수 있다. 바람직하기로는, 테트라하이드로푸란 중, 수소화 나트륨 존재하에, 또는 아세톤 중, 탄산칼륨 존재하에 브롬화 아세트니트릴로 처리하는 것이 좋고, 이 경우, 실온에서 충분히 반응을 진행하고, 다른 조건에 비하여 고수율로 목적으로 하는 시아노 메틸에테르체를 얻는다.
[제 2 공정]
제 1 공정에서 얻은 시아노 메틸에테르체는 팔라듐이나 산화백금 등을 촉매로 한 접촉환원 반응에 의하여 용이하게 2-아미노 에테르체로 변환시킬 수 있다. 반응용매로서는 메탄올이나 에탄올 등과 같은 저급 알코올이 비교적 적당하고, 반응은 중간압력의 수소하에 실온에서 원활하게 진행하고, 목적의 2-아미노에틸에테르체를 고수율로 얻는다.
[제 3 공정]
다시 제 2 공정에서 얻은 2-아미노 에틸에테르체는 불활성 유기용매중, (1) 할로겐화 수소포착제로서의 염기 존재하에 할로겐화 알킬과 처리하는 방법과 (2) 팔라듐이나 산화백금 등을 촉매로 하는 중간압력의 접촉환원 반응 조건하에서 또는 수소화 붕소나트륨이나 시아노 붕소나트륨을 사용하는 화학환원의 반응조건 하에서 저급 알카날과 반응시키는 방법에 의하여 N,N-디알킬화 하고, 이로서 최종 목적 화합물로 용이하게 변환시킬 수 있다.
(1)의 경우, 용매로서는 DMF나 DMSO가, 또한 염기로서는 탄산칼륨이 비교적 적당하고, 할로겐화 알킬로서는 염화물 보다 브로화물, 요오드화물 쪽이 고수율을 나타낸다. (2)의 경우, 반응용매로서는 메탄올이나 에탄올 등과 같은 저급 알코올이 비교적 적합하며, 이에 염산이나 초산 등과 같은 산을 소량 가하면 상기의 아미노 에틸에테르체의 아미노기의 반응이 보다 촉진되는 경우도 있다.
PF1022E 물질의 페놀성 수산기 대신에 도입될 수 있는 치환기의 종류로서는, 통상의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 알켄일기, 알킨일 등, 각종 치환기를 갖는 알킬기, 알켄일기, 알킨일기도 포함된다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소-부틸기, sec-부틸기, 아밀기, 헥실기, 아릴(2-프로펜일)기, 2-히드록시에틸기, 2-메톡시에틸기, 벤질기 등을 대표적인 예로서 열거할 수 있다. 또한, 이 아미노기의 질소원자를 환구성원으로 하는 몰포리노기, 피롤리디노기, 피페리디노기 등의 환상 아미노기의 도입도 디알킬기의 도입과 동시에 행한다.
(B) 예를 들어 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중, R1이 H이고, R2가 3-아미노 프로폭시기인 화합물을 합성하는데는, 아미노기에 보호기를 갖는 1-할로-3-아미노프로판과 PF1022E 물질을 에테르 결합에 의하여 축합시키고, 다음 탈보호한 후, 3-아미노프로필에테르 유도체로 하는 것도 가능하고, N-치환기로서는 상기 2-아미노 에틸에테르체와 동일한 치환기를 열거할 수 있다.
(C) 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물중, R1이 H이고, R2가 헤테로 환치한 메톡시기인 화합물을 합성하는데도, PF1022E 물질과 하기 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 적절한 헤테로 환 할로겐화 유도체를 상기와 동일하게 에테르 결합에 의하여 축합시키므로서, 대응하는 헤테로 환을 갖는 PF1022 유도체를 합성시킬 수 있다.
Hetero-CH2X (Ⅳ)
단, Hetero : 복소환을 나타내고, X=Cl, Br, I, OH 이다.
상기 헤테로 환의 종류에 따라서 X로서 무엇이 바람직한가가 나누어진다. X-할로겐의 경우, 통상 PF1022E 물질과 불활성 용매중, 할로겐화 수소 포착제로서의 염기존해하에 반응시킨다. X=Cl, Br의 경우는 다시 반응 혼합물에 금속 요오드화물 등을 가하므로서, 보다 반응이 원활하게 진행하는 경우가 많다. 용매로서는 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등과 같은 에테르류, 아세톤, 2-부타논 등과 같은 케톤류, 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 용매 등 기타, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO) 등을 들 수 있다. 염기로서는 t-부톡시칼륨, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등, 트리에틸아민 등과 같은 유기염기도 사용 가능하다. 적당한 반응온도는 사용하는 헤테로 환 유도체나 용매, 염기에 따라서 다르며, 대체로 실온 내지 90℃에서 양호한 결과를 얻을 수 있다.
일반식(Ⅳ)에서 X=OH의 경우는, PF1022E 물질과 화합물(Ⅳ) 사이의 소위 "미츄노부" 반응에 의하여 쉽게 목적물을 얻을 수 있다. 구체적으로, 불활성 용매중, 아조디카르본산에틸에스테르나 아조디카르보닐디피페리딘 등의 디아조디카르복실산 유도체와 트리페닐포스핀이나 트리부틸포스핀 등과 같은 3가인 화합물을 축합시약으로 하여 반응시킨다. 용매로서는 THF 등을 들 수 있다.
또한, 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 할라아드 화합물의 헤테로 환 부분에 상기 에테르화 반응을 저해하는 활성수소가 존재하는 경우에는, 그에 탈리가 용이한 보호기를 사전제 도입하는 것이 필요하다.
또한, 일반식(Ⅳ)의 할라이드에서 헤테로 환이, 2-이미다졸일, 2-티아졸일의 경우는, 별도 방법으로서 상기 시아노 메틸에테르체를 예를 들면 물-클로로포름-톨루엔 등의 함수혼액 중, 디티오인산 O,O-디에틸과 가열환류 조건하에서 반응시키므로서, 티오카르바모일 메틸에테르체를 얻은 후, 이 티오카르바모일 메틸에테르체와, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류와 같은 용매에서, 농황산 등을 산촉매로서 사용하여 브로모아세트 알데히드 디에틸아세탈을 70℃∼100℃에서 반응시키므로서, 2-티아졸일 유도체를 얻는다. 같은 방법으로, 상기 티오카르바모일 메틸에테르체를, 예를 들어 아세톤에서 요오드화 메틸과 반응시켜서 얻은 화합물을, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류의 용매에서, 염산의 존재하에, 아미노 아세트 알데히드 디메틸아세탈과 70℃∼100℃에서 반응시키므로서, 2-이미다졸 유도체를 얻는다.
(D) 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중 R1이 수소원자이고, R2가 t-부톡시기인 화합물은 PF1022E 물질을 산촉매하에, 이소부텐과 반응시키므로서 수산기를 O-t-부틸화 하여, t-부틸에테르 유도체로 할 수 있다.
2. PF1022H 물질의 화학변환에 의한 방법
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물중 R1, R2가 함께 시아노(C1-C6)알콕시기, 티오카르바모일(C1-C6)알콕시기, 아미노(C1-C6)알콕시기, 보호기를 갖는 아미노(C1-C6)알콕시기, N-모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디((C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알콕시기 또는 (환구성 원자로서 질소원자를 하나 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시기를 나타내는 하합물은, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중, R1, R2가 함께 수산기인 화합물, 즉 (PF1022H 물질)을 원료로 하여 제조할 수 있다.
PF1022H 물질은, 종래, 전합성(PCT 국제공개 WO 93/19053) 또는 PF1022 물질로부터 합성(PCT 국제공개 WO 93/19053, WO 94/19334) 만으로 얻을 수 있었다. 그러나, 최근 PF1022 물질의 발효 배양액 중에 PF1022H 물질이 존재하고 있는 것이 현재 발견되었다(특허원 평8-208201호 참조). PF1022H 물질의 화학구조는 PF1022 물질의 양쪽 벤젠환의 파라위치가 수산기로 치환되어 있는 것에 해당한다. 따라서, PF1022 물질의 한쪽 벤젠환의 파라위치가 수산기로 치환되어 있는 PF1022E 물질에 대한 화학적 수정방법을 그대로 적용함에 따라서, PF1022H 물질로부터, 각종 유도체를 합성할 수 있다. 또한, 통상의 페놀성 수산기에 적용할 수 있는 다른 화학반응도 적용가능하다. 아실화(카르복실산 에스테르화), 에테르화 등이 그 대표적인 반응이다. 예를 들면, PF1022H 물질을 산촉매 하에, 이소부텐과 반응시키므로서 2개의 수산기를 O-t-부틸화 하여, 알킬에테르 유도체로 얻을 수 있다.
3. PF1022물질의 벤젠환수소의 카르복실기 치환유도체의 생성에 따르는 방법
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물중 R1, R2의 어느 한쪽이, 또는 둘다 모두 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 (C3-C6)알카노일기, N-모노(C1-C6)알킬카르바모일기, N,N-디(C1-C6)알킬카르바모일기, (환구성 원자로서 질소원자를 하나 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노카르복실기, N-모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노알콕시카르보닐기, (환구성 원자로서 질소원자를 하나 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기 또는 포밀옥시(C1-C6)알킬카르보닐기인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 R1과 R2어느 하나 또는 둘다가 카르복실기, t-부틸기 또는 2-아미노티아졸일기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 PF1022 물질로부터의 화학변환을 행하는 방법(1) 또는 전합성을 행하는 방법(2)인 다음에 설명한 2가지 방법에 따라서 제조할 수 있다.
또한, 이러한 화학변환을 행하는 방법 (1)은 (a) : PF1022 물질의 벤젠환의 아실화, 특히 아세틸화, (b) : a 방법에서 얻은 아실체 중의 아세틸체로부터 카르복실체로의 화학변환, (c) : 카르복실체로부터의 PF1022 물질 유도체의 합성과, (d) : PF1022 물질의 니트로체로부터의 PF1022 신규 유도체 합성의 4가지 방법 (a)∼(d)를 포함한다.
(1) PF1022 물질의 화학변환
a) 방법 : PF1022 물질의 벤젠환의 아실화
PF1022 물질의 양쪽 벤젠환에는 통상의 방향족 화합물에 대한, 잘 알려져 있는 각종의 친전자 치환반응이 적용될 수 있다. 이들을 이용하여, 여러가지 형의 PF1022 물질 유도체를 합성하여 얻는다.
지금까지 PF1022 물질의 벤젠환에는 산소, 질소 등과 같은 헤테로 원자가 결합한 예는 많이 있었으며, 이러한 벤젠환에 새로운 별도의 탄소-탄소 결합을 형성시켜서 유도체화한 예는 전혀 알려져 있지 않았다. 이와 같은 벤젠환에 탄소-탄소 결합을 형성시키는 화합물의 조제에는 프리델-크래프트 반응이 상당히 유력한 방법이다. 그러나, PF1022 물질의 벤젠환의 아실화는 통상 프리델 크래프트 반응방법을 적용할 수 있다. 즉, PF1022 물질의 아실화를 위해서는 니트로벤젠, 사염화탄소, 이황화탄소 등과 같은 불활성 용매에서, 카르복실산 염화물, 카르복실산 무수물 등과 같은 아실화제를 사용하며, 또한 필요에 따라 반응을 활성화 하기 위하여 염화 알루미늄으로 대표되는 루이스산을 사용하여 반응을 행한다.
예를 들면, 아세틸기를 PF1022 물질의 벤젠환에 도입하고자 할 때, 상기 불활성 용매를 사용할 수 있으며, 그러나 염화아세틸을 용매와 아실화시약 두가지와 함께 사용하여, 염화 알루미늄의 존재하에 반응을 시키면 양호한 결과를 얻는다. 또, 이 아세틸화 반응에서는 주로 오르토 치환체와 파라 치환체가 생성되며, 이들 유도체는 크로마토그래피에 의하여 분리정제 할 수 있다.
또한, 카르복실산 염화물로서 염화 피발로일을 사용할 때, 아실화는 일어나지 않고, PF1022 물질의 벤젠환 수소가 t-부틸기로 치환된 화합물이 생성된다.
b) 방법 : a)방법에서 얻은 아실유도체 중의 아세틸 유도체로부터 카르복실 유도체로의 화학변환
a)방법에서 얻은 아세틸 유도체를 다시 각종 유도체로 공급하기 위해서는, 하기 4가지 공정을 통하여, 대응하는 카르복실산 화합물을 조제한다. 즉 해당 아세틸 유도체를 사염화 탄소, 클로로포름 등과 같은 할로겐계 불활성 용매에서, N-브로모석신이미드, 과브롬화 피리디늄, 브롬 등과 같은 브롬화제와 반응시켜서 브로모아세틸 유도체를 제조하는 공정을 행한다. 특히, 바람직한 예를 들면, 클로로포름에서 촉매양의 브롬화 수소의 존재하에, 화학양론적 양의 브롬과 반응시키면 고수율을 얻는다. 또한 개미산에서, 개미산 나트륨으로 처리하여, 포밀옥시아세틸 유도체를 제조하는 공정을 행한다. 이를 가메탄올 분해하여 탈포밀 유도체, 즉 히드록시 아세틸 유도체를 제조하는 공정을 행하고, 다음 과요오드산 나트륨, 사초산 납, 과요오드산 등과 같은 산화제, 바람직하기로는 과요오드산 나트륨으로 처리하여, 목적으로하는 카르복실 유도체를 제조하는 공정을 행한다.
또한, 상기 브로모 아세틸 유도체를 불활성 용매에서, 바람직하기로는 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르계 용매에서, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 등과 같은 염기의 존재하에, 티오요소와 반응시키는 방법에 따라, 2-아미노티아졸 환을 형성시킬 수 있고, 이로서 벤젠환의 파라위치에 2-아미노티아졸환이 결합된 화합물을 제조할 수 있다.
c) 방법 : 카르복실 유도체로부터 PF1022 물질 유도체의합성
상기 b)방법에서 얻은 카르복실 유도체는, 이를 통상의 카르복실기에 적용 가능한 화학변환으로, 신규 유도체를 제조할 수 있다. 이 화학변환은 에스테르화, 아미드화 등과 같은 잘 알려져 있는 방법으로 실현 가능하다.
d) 방법 : PF1022 물질의 니트로 유도체로부터 PF1022 물질 유도체의 합성
상기 프리델 크래프트 반응 이외에, PF1022 물질의 벤젠환에 카르복실기를 도입하기 위한 탄소-탄소 형성반응으로서, 샌드마이어 반응을 이용할 수 있다.
구체적으로, PF1022 물질을 니트로화하고, 여기에 계속하여 니트로기의 환원에 의하여 얻는 아미노 유도체를 생성시키고, 이를 아질산에서 처리하여 PF122 물질의 한쪽 또는 양쪽 벤젠환의 디아조늄(PCT 공개 WO 93/19033)을 생성시키고, 끝으로 금속 시안화물을 반응시키므로서, 벤젠환에 시아노기가 도입되는 화합물을 합성할 수 있다.
이와 같이 하여 얻은 PF1022 물질의 벤젠환의 한쪽 또는 양쪽이 시아노화 되는 화합물은, 통상 방향족 니트릴 화합물에 적용가능한 화학변환을 거의 그대로 적용할 수 있으며, 따라서 대응하는 카르복실 유도체를 효율좋게 조제할 수 있다.
이 방법의 이점은 니트로기가 결합되어 있는 위치에 시아노기를 도입시킬 수 있고, 상기 PF1022 물질에 프리델 크래프트 반응을 적용하는 경우에 생성된 위치 이성체의 혼입을 피할 수 있다.
(2) 전합성을 행하는 방법:
벤젠환 수소를 카르복실기로 치환한 L-페닐 젖산 유도체를 원료로 하는 전합성 방법에 따라서 상기한 종류의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 합성한다.
상기 방법과 같이 L-페닐젖산 유도체에 프리델 크래프트 반응을 적용하는 것도 하나의 좋은 방법이지만, 카르복실기로 변환가능한 기능기를 미리 원하는 치환위치에 갖는 출발원료, 예를 들어 파라 치환체를 합성하는 것이 목적인 경우, 시판되고 있는 P-아미노-L-페닐알라닌 이나 P-니트로-L-페닐알라닌을 이용하는 것이 다른 위치 치환체의 혼입이 없고, 따라서, 이의 정제분리 조작을 행하지 않고 P-카르복실-L-페닐젖산 유도체를 제조할 수 있는 큰 이점이 있다.
P-아미노-L-페닐알라닌을 사용하는 경우, 2개중 한쪽의 아미노기만 반응시켜야 할 필요가 있기 때문에, 먼저 다른 쪽의 아미노기에 선택적으로 보호기를 도입하고, 다음 공정에서 이를 제거해야 한다. 또한, P-니트로-L-페닐알라닌을 사용하는 경우, α-아미노기를 통상 잘 알려져 있는 방법으로 디아조늄염으로 전환시키고, 다시 수산기로 변환시켜서 P-니트로-L-페닐젖산으로 유도하고, 그 후 니트로기를 환원하여 아미노기로 하고, 다시 카르복실기로 유도하는 방법을 행할 수 있다. 후자의 방법은 아미노 보호기를 이요하지 않고, 목적으로 하는 P-카르복시-L-페닐젖산 유도체를 제조할 수 있는 점에서 보다 우수한 것이다.
이 방법을 보다 구체적으로 설명하면, 다음과 같다. 상기 디아조늄염을 생성시키기 위해서는 우선 P-니트로-L-페닐알라닌을 산성 수용액에서, 아질산 금속염 또는 아질산 알킬로 처리한다. 산성수용액으로서는 염산산성, 황산산성, 초산산성등이 적당하며, 초산산성이 보다 바람직하다. 또한, 아질산금속염으로서는 아질산칼륨, 아질산나트륨등이 있고, 아질산알카로서는 아질산이소아밀, 아질산부틸등을 들수 있으며, 아질산나트륨이 더 바람직하다. 취급을 쉽게하기 위하여, 얻은 P-니트론-L-페닐젖산은 염화수소-메탄올염화수소-에탄올, 디페닐디아조메탄등으로 에스테르타하여, P-니트론-L-페닐젖산에스테프로 한다. P-니트로기를 상기 샌드마이어 방법과 같이 디아조늄염화하고, 이를 금속시안화물 처리하여, P-시아노-L-페닐젖산 에스테프를 만든다. 금속시안화물로서는 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화동을 들수 있으며, 이상화동이 보다 고수율로 목적물을 얻는다. 또한 이 시아노기는 통상의 방향속성 시아노기에 대하여 적용 가능한 방법을 사용하므로서, 카르복실기, 카르복실산 에스테르기, 카르복실산 아미드기등으로 변환시킬 수 있다.
이와 같이하여 얻은 L-페닐젖산유도체를 출발 원료의 하나로 하여, 전합성에 의하여 본 발명의 신규 유도체를 제조할 수 있다.
(Ⅱ) 본 발명에 의한 일반식(Ⅲ)의 PF 1022물질 유도체의 제조방법을 다음과 같이 설명한다.
1. PF 1022물질의 벤젠환 부분의 산화적 분해(페닐기를 카르보닐기로 변환와 벤젠환을 헤테로 환으로 치환한 화합물의 생성에 의한 방법.
본 발명에 따른 일반식(Ⅲ)이 화합물은 PE 1022물질의 페닐젖산잔기의 하나 또는 2개를 말사잔기로 치환한 24원환의 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu -(HOCO)Lac- MeLeu -Lac-MeLeu-PhLac] 또는 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu- (HOCO) Lae]을 만들고, 다음 이를 원로로하여 합성할 수 있다.
이들의 원료물질은 적당한 보호기를 갖는 말산 유도체를 출밤물질의 하나로 하는 전합성(PCT 공개 WO 94/19334)에 의하여 24원환 형성을 행한후, 보호기를 제거하고, 원하는 화합물을 합성하는 방법(1)과 PF 1022물질을 원료로하여, 사산화 루테늄으로 PF 1022물질의 벤젠환부분을 산화적으로 분해하는 방법(2)의 2가지 방법으로 제조할 수 있다.
이중(2)의 방법에서는 촉매량의 이산화 루테늄 또는 산염화 루테늄등과 같은 루테늄 화합물의 존재하에 적당한 혼성 산화제를 사용하여 원위치에서 사산화 루테늄을 발생시키는 방법이 유효하다.
이때, 혼성 산화제의 양을 화학양론적으로 제한하여 PF 1022물질의 한쪽 벤젠환만을 카르복실산으로 변환시키는 것도 가능하다. 혼성산화제의 예를들면, 과요오드산 나트륨, 과요오드산칼륨, 브롬산칼륨, 차아염소산나트륨, 과염소산칼륨과 같은 할로겐산화물의 염류, 또는 과요오산 수화물과 같은 과요오드산 화합물을 사용하는 예, 과망간산칼륨, 중크롬산칼륨 등과 같은 중금속 산화물, 또는 그의 염류를 사용한 예, N-메틸물포린-N-옥시드등과 같은 유기염기산화물을 사용한 예, m-클포로과벤조산, 과초산등과 같은 과산을 사용한 예, 수성과산화수소, t-부틸하이드로퍼옥시드와 같은 과산화물을 사용한는 예등이 있다. 바람직하기로는 과요오드산 수화물, 과요오드산 나트륨을 사용한 방법이 좋다.
이와 같이 하여 얻은 모노 및 디카르복실산유도체는, 카르복실에 적용 가능한 반응은 기본 골결인 환상데프시펩티드를 분해하지 않는 조건하에서 거의 모두 저할 수 있다. 즉 산할타이드 도는 혼합산 무수물의 합성, 각종 알코올과 에스테르 생성 반응, 각종 아민과의 아미드화반응, 오르토에스테르를 합성, 알테하드 또는 알코올로의 환원 반응, 1.2- 및 1.3-디아민, 아미노알코올, 아미노티올과의 하기기재한 헤테로 환구축반응등이 대표적인으로 들수 있다. 또, 이와같이 변환된 물질은 다른 유도체로 변활 될 수 있다.
이상의 방법에 의하여 조제한 모노 및 디카르복실산 화합물인 Cyclo [MeLeu -Lac-MeLeu -(HOCO)Lac- MeLeu -Lac-MeLeu-PhLac] 또는 Cyclo[MeLeu - Lac-MeLeu - (HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu- (HOCO) Lae]를 출발 원료로서 사용한 경우, 일반식(Ⅲ)의 화합물인 PF 1022물질의 벤젠환의 하나 또는 2개의 헤테로환으로 치환한 모노 및 비스헤테로환 유도체를 하기 2가지 방법으로 합성한다.
즉, (1)1.2-디치환디아민, 아미노알코올, 아미노티올등과 반응시켜서 1공전으로 탈수를 행하면서 환형성을 행하는 방법과, (2)동일하게 탈수를 행하면서 디아민, 아미노알코올, 아미노티올등과 대응하는 아미드, 에스테르, 티오에스테르등을 일단 생성시키고, 그 다음 다시 한번 환형성반응을 행하여 원하는 화합물로 유도하는 방법이 있다.
두 방법을 사용한 탈수 방법의 예를 들면, 문헌(J.Org.chem.552,4137,1987)에 기술되어 있는 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 트리페닐포스핀으로부너 조제된 화합물, 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드류, 분자체 등의 탈수제를 사용하고, 딘-스타크 장치와 같은 장치를 사용하고 물과 공비 혼합물을 형성하는 용매, 예를들어 벤젠, 톨루엔, 키실렌등을 사용하여 P-톨루엔술폰산 등과 같은 산촉매의 존재하에 환류하는 방법도 있다.
(Ⅲ) 본 발명에 따른 일반식(Ⅱ)의 PE 1022유도체의 제조방법을 설명하면 다음과 같다.
(a) 본 발명에 따른 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물중 R3는 수소원자이고, R4는 페닐기의 오르토, 메타 또는 파파 위치중 임의의 위치에 결합하는 물포리노기인 화랍물은 상기 제조방법에 의하여 합성된 PE 1022물질의 벤젠환의 한쪽 파파위치에 아미노기가 도입된 화합물 (Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu -(H2N)Ph Lac- MeLeu -Lac-MeLeu-PhLac])을 출발물질로 하여 하기 방법에 의하여, 바람직하게 제조할 수 있다.
구체적으로 설명하면, Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu -(H2N)Ph Lac- MeLeu -Lac - MeLeu-PhLac]를 불활성 용매에서, 염기존재하에 디(2-할로에틸)에테르와 반응시키므로서, 용이하게 환화하여 아미노기의 부분이 몰포된기로 변환한 화합물을 얻는 것이다.
디(2-할로에틸)에테르로서는, 디(2-클로로에틸)에테르와 디(2-브포모에틸)에테르가 유효하며 후자쪽이 보다 반응이 원활하게 진행단다. 요오드화 나트륨, 요오화 칼륨, 요오드화테트라(n-부틸)암모늄등과 같은 요오드화물을 첨가하므로서, 고수율을 달성할 수 있다.
(b) 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물중, R3는 페닐기의 오프토, 메타 또는 파파우치의 임의의 위치에 결합된 몰포린기이고, R4는 오르토위치 또는 메타위치에 결합한 몰로된기인 화합물은 PF 1022물질을 농황산(또는 삼삼화 황산)과 농질산의 혼합물, 발연질산 단독등의 니트로화제를 과잉으로 사용하여 처리하므로서, 각각의 벤젠환에 하나씩 니트로기가 도입된 디니트로 화합물의 위치 이성체의혼합물을 만든 다음, 이를 상기 모노니트로체와 동일하게 화학 변환시켜서, 벤젠환의 각각에 하나씩 몰포된기가 결합한 유도체를 만들어서 합성할 수 있다. 이 경우, 각각의 위치 이성체는 니트로 화합물의 단계에서도 최종 생성물의 몰포된 화합물이 단게에서도 정제분리할 수 있다.
또한, 상기에서 설명한 모든 방법에 있어서 원료 화합물 또는 중간처에 함유되어 있는 아미노기의 보호기로서는 벤질옥시카르보닐(CbZ)기, t-부톡시카르보닐(BOC)rl, P-메톡시벤질옥시카르보닐기, 포밀기등과 같이 산가수부해 또는 환원 조건하에서 제거할수 있는 아미노 보호기, 또는 아틸옥시카르보닐기등과 같이, 중성 조건하에서 제거할 수 있는 펩티트 화학에서 관용하고 있는 아미노 보호기를 사용할 수 있다. 아미노 보호기는 t-부록시카르보닐(BOC)기 또는 벤질 옥시카드보닐 (CBZ)기가 바람직하고, 전자의 경우 DIBOC 시약, BOC-ON 시약 등의 시약을,사용하고, THF, 1.4-디옥산, DMF 등과 같은 불활성 용매에서,무기또는 유기열기 조재하에 노페를 도입한다. 통상, 전자의 경우 염산이나 트리플루오토초산 등에 의하여 산처리하고, 후자의 경우, 접촉수소 첨가에 의하여 용이하게 탈티가 가능하다.
그리고, 원료 화합물 또는 중간체에 함유되어있는 카르복실기의 보호기로서는, t-부틸, 디페닢메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 트리틸기등과 같이, 산가수분해 또는 환원 조건하에서 제거할 수 있는 카르복실 보호기 또는 아틸기와 같이 중성 조건에서 제거할수 있는 카르복실 보호기 또는 아틸기와 같이 중성조건에서 제거할 수 있는 보호기를 사용할수 있다. 이들 보호기를 , 산가수 분해 조건에서 탈퇴할 수 있는 경우는, 트리플루오로초산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산으로 처리하는 방법을 사용한다. 바람직하기로는, 트리플로오로초산에 의하여 처리하는것이고, 이것이 최적이다. 환원조건하에서 탈퇴할 수 있는 경우는, 팔타듐 접촉환원에 의한 처리가 바람직하다. 보호기를 아릴기오아 같이 중성 조건에서 제거할 수 있는 경우에 제거방법은 제로가의 팔타듐 촉매를 사용하고, 2-에틸헥산산칼륨과 반응시키는 방법이 있다.
이와 같이 하여 조제된 본발명의 신규환상데프시펩티드 PF 1022물질유도체는 제약학적으로 혀용할 수 이쓴 무기염, 예를들면 염산, 환산, 인산 또한 유기염 예를들면 초산, 프로피온산, 시트르산, 메탄술폰산과 산부가염을 형성할 수 있다. 또 이 유도체 또는 그의 염은 제약학적으로 허용할 수 있는 고체 또는 액체상의 담체와 혼화하여 구충제 조성물로 조합할 수 있다.
따라서, 제4의 본발명에 따르면 일반식(Ⅰ),(Ⅱ)와(Ⅲ)으로 표시되는 신규 환상 테프시 펩티드 PF 1022 물질 유도체의 최소한 하나 또는 그의 염을 유효성분으로 함유함을 특징으로하는 구충제 조성물을 제공한다.
본 발명의 일반식(Ⅰ),(Ⅱ),(Ⅲ)의 신규 환상 테프시 펩티드 유토체 또는그의 염, 또는 이를 함유하는 조성물은 동물에 경구 또는 비경구적으로 투여할수 있다. 그 투여량은 구제할 기생충의 종류,투여를 받는 피기생 숙주 동물의 종류 및 기타 모든 요인에 따라서 적당히 예비시험하여 결정할 수 있다. 일반적인 지침으로서 예를들면 닭 회충 구제에 경구 투여하는 경우에, 일반식(Ⅰ),(Ⅱ),(Ⅲ)의 본발명 화합물은 0.05㎎/㎏ 이상, 바람직하기로는 0.2㎎∼3㎎/㎏의 투여량으로 경구 투여할 때, 기생충의 구제작용이 확인되었다.
본 발명의 일반식(Ⅰ),(Ⅱ),(Ⅲ)의 화합물은 특려공개 평 3-35796호 또는 유렵특허원 공개 제 0382173A2호 명세서에 기재되어있는 것과 동일한 방법으로 PF 1022 물질과 같이, 구충제 조성물로서 조합할 수 있다.
본발명에 따른 일반식(Ⅰ),(Ⅱ)또는(Ⅲ)의 신규 환상 데프시 펩티드유도체를 구충제로서 적용할수 있는 숙주 동물로서는, 돼지, 소, 토끼, 양, 염소, 탉, 칠면조, 마우스, 횐쥐, 모로모트, 원숭이, 개, 고양이, 말, 작은새등과 같은 가축, 가금,실헙용 동물과 페트등이 있다.
또한 이들 동물을 숙주로하는 기생충으로서는 소나양의 염전 위충, 오스텔타기아 (Ostertagia)에 속하는 위충, 모원충, 쿠퍼리아(cooperia)에 속하는 선충, 장결절충, 쌍구흡충, 장촌충, 폐충, 간흡충등; 돼지의 회충, 편충, 장경절충등; 개의 회충, 십이지장충, 평충, 사상충등; 원숭이의 회충, 스피로메트라 만소니 (Spirometra mansoni)충 등; 닭의 회충, 모양충, 맹장충등이 있다. 또한 온화합물은 사람의 회충, 요충, 십이지장충 [안시클로스토마 두오덴날 (Ancylostoma duodenale, 안실로스토마 세일타니쿰(Ancylostoma clylanicum, 네카터 아메리카누스(Necator americanus)등], 동양모양선충, 간선충, 편충을 구제하는데 유용하다.
본 발명의 신규환산 데프시펩티드 PF 1022물질 유도체는 기생충 감염증치료 및 예방하는데 이용할 수 있다. 치료를 위한 투여 방법은 경구적 또는 비경구적이 있다. 경구투여 경우에는 액상 제제를 위 카테테르등의 기구를 이용하여 강제적으로 행하는 방법, 통상의 사료 또는 음료수에 환합하여 투여하는 방법, 또는 통상의 경구투여에 적합한 체형, 예를들어 정제, 캡슐제, 펠릿제, 거환제, 분제, 연질캡술제 등으로 투여하는 방법이있다. 또한 비경구적으로 투여하는 경우에는 땅콩유, 대두유 등의 비수용성 처방, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜 등의 수용성 처방을 주사등으로 피하, 근육내, 정맥내, 복강내등에 투여한다. 이들 비경구적 제제의 경우, 일반적으로 본 발명 화합물을 0.1∼10 중량%을 함유할 수 있다.
또한, 기생충예방을 위한 투여 방법은 통상의 사료에 혼합하여 경구적으로 행하는 것이 일반적이다. 투어기간은 예방의 경우에는 제한이 없지만, 통상의 육용닭에는 약 2개월, 돼지에는 약 5개월이면 충분하다. 예를들면 닭의 회충을 구제하는 치료에는 액상 제제를 위 카테테르를 이용하여 경구적으로 투여하는 경우, 0.05㎎/㎏ 이상을 투여한다. 구리고 예방을 위한 투여 농도는 사료중 1ppm 이상의 값을 갖고 특히 5∼10ppm이 바람직하고 연속적으로 투여한다.
본 발명에 따른 신규환상 데프시펩티드 PG 1022물질유도체의 안전상에 디햐여는 마우스에 300㎎/㎏을 투여하여도 평상의 체중 증가를 나타내고, 다른 이상도 확인도지 않으므로 본화합물이 저독성임을 나타내고 있다.
본바령의신규환상데프시펩티드 PF 1022물질유도체는 알려진 문헌 또는 특허명세서에 개시되어 있는 PF 1022물질유도체와 비교하여도 동등 또는 그이상의 강력한 구충활성을 갖는 것이 동물을 사용한 평가실험 결과에서 판명되었다. 그리고 그들은 발효생산균인 PF 1022물질 및 그의 유사체를 출발물질로 하여, 효율적으로 하벙할 수 있다.
본발명의 환상 데프시펩티드의 기생충 구제활성은 다음과 같은 실험예에 의하여 입증된다.
시험예 1
양기생충에 대하여 생체내 구충활성 시험
실혐적으로 선충(Haemonchus contortus)을 기생시킨양에, 그체중(㎏)으로부터 정확히 산출한 투여량의 피검물질(㎎)을 젤라틴 캡슐형으로 경구투여한다.
투여전후에 양의 배설물과 함께 배출된 기생충의 알수를 정량적으로 계산하므로서 구충 효과의 정도를 판단한다. 그 결과는 표1에 표시했다. 피검물질은 물질코드명으로 표시된다. 표1에는 알의 배출이 전혀 관찰되지 않은 상태일 수 있다. 즉 완전히 기생충을 구제할 수 있는 본발명의 각 신규 환상 데프시펩시드 PF 1022물질유도체의 투여량이 표시되어있다. 본발명의 이들 신규유도체는 PF 1022물질과 비교하여 2.5배 내지 25배이고, 또한 PCT 국제공개 WO 93/19035호 명세서에 기재되어 있는 PF 1022유사물질인 Cyclo[MeLeu-(Mor)phLae-MeLeu-Lac]2와 비교하여 2배 내지 5배의 극히 높은 구충 활성을 갖는 것이 본시험에서 입증되었다.
피검물질 (실시예번호) 투여량(㎎/㎏)
PF1022 물질 (비교화합물 A)Cyclo[MeLeu-(Mor)phLae-MeLeu-Lac]2(비교화합물 B) 0.250.05
PF1022-235 물질 (실시예 7)PF1022-236 물질 (실시예 8)PF1022-238 물질 (실시예11)PF1022-239 물질 (실시예12)PF1022-263 물질 (실시예37)PF1022-285 물질 (실시예14)PF1022-304 물질 (실시예17)PF1022-312 물질 (실시예24)PF1022-242 물질 (실시예45)PF1022-037 물질 (실시예70)PF1022-045 물질 (실시예48)PF1022-046 물질 (실시예48)PF1022-233 물질 (실시예65)PF1022-222 물질 (실시예68) 0.10.010.010.0250.010.10.050.050.010.10.10.10.050.05
시험예 2
Nippostrongylus brasiliensis의 생체내 구충시험 Nippostrongylus brasiliensis에 인공적으로 감염시킨 숫 위스터-쥐를 시험동물로서 사용한다. 주의 체붕(㎏)에서 정확히 산출한 피검화합물의 투여량(㎏)의 디케틸술폭시드 또는 메탄올 용액을 링거액으로 희석하여, 경제적으로 경구트여한다. 투여후, 10일째에 해부하여 소장에 잔류하고 있는 성충수를 계산한다. 감염대조 쥐(불처리)의 성충수와 비교하여 산정한 유효율을 표2에 표시했다.
이러한 본발명의 시험된 신규유도체는 PF 1022물질(비교화합물A)와 비교하면, 2-10배 이상의 높은 구충활성을 갖는 것이 입증되었다.
피검화합물 (실시예번호) 투여량(㎎/㎏) 유효율(%)
PF1022 물질 (비교화합물 A) 10 80.2
PF1022-233 물질 (실시예65)PF1022-270 물질 (실시예 9)PF1022-271 물질 (실시예10)PF1022-280 물질 (실시예66) 521525521 10010099.199.794.210010099.395.8
본발명의 일반식(Ⅰ),(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 신규 PF 1022물질유도체의 제조예를 후기 실시예 4∼72로 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 또한 실시예 중에 표시된 하기 약기호는 다음의 의미를 갖는다.
Boc : t-부톡시카르보닐기
Cbz : 벤질옥시카르보닐기
Mor : 몰포린기
Pyr : 1-N 위치에서 결합한 피롤리디노기
Pip : 1-N 위치에서 결합한 피페티디노기
BTH : 2 위치에서 결합한 벤조티아졸일기
ATH : 4 위치에서 결합한 벤즈아미다졸일기
Me : 메틸기
Pr : n-프로필기
Bu : n-부틸기
Lac : D-젖산잔기
PhLac : D-페닐젖산잔기
(R) Lac : 메틸기가 R기에 의하여 치환된 D-젖산잔기
(R) RhLac : 벤젠환의 파라위치가 R기로 치환된 D-페닐젖산잔기
(O-R) RhLac : 벤젠환의 오르토 위치가 R기로 치환된 D-페닐젖산잔기
MeLeu : N-메틸-L-류신잔기
THF : 테트라하이드로푸란
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸술폭시드
DEAD : 아조디카르복실산디에틸
TFA : 트리플루오로초산
DiBoc 시약 : 이탄산 디-t-부틸
HOBt : 1-N-히드록시벤조프리아졸
BoP-C1 : 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀산클로라이드
다음 실시예 1은 PF1022 물질의 니트로화에 의한 니트로 유도체의 제조, 실시예 2는 해당 니트로 유도체의 니트로기의 환원에 의한 아미노 유도체의 제조, 실시예 3은 해다 아미노 유도체의 아미노기의 화학변환에 의한 PF1022E 물질의 제조를 예시한다.
실시예 1
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(O2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]의 제조
PF1022 물질 50g을 무수초산 250㎖에 용해시키고, 이 용액을 빙냉하에 10℃ 이하로 유지하여 발연질산 25㎖를 적하하고, 같은 온도에서 3시간 동안 교반하에 반응시킨다. 반응액을 초산에틸 2.5ℓ로 희석시키고, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물로 각각 2.5ℓ로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸-헥산 1:1 (v/v)으로 전개)로 정제하여, 제목의 화합물 18.6g(35.5%)를 백색분말로 얻는다.
NMR(CDCl3) : δ=0.78∼1.00 (24H, m, δ-CH3(MeLeu)), 1.10∼1.86 (18H, m, β-CH3(Lac), β-CH2, γ-CH(MeLeu)), 2.70∼3.25 (16H, m, N-Me, β-CH2((O2N) PhLac, PhLac)), 4.45∼5.75 (8H, m, α-CH), 7.15∼7.25 (5H, m, aromatic(PhLac)), 7.45, 8.15(each 2H, each d, J=8Hz, aromatic((O2N) PhLac))
실시예 2
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]의 제조
실시예 1에서 얻은 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(O2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu- PhLac] 18.6g을 메탄올 190㎖에 용해시키고, 이 용액에 10% 팔라듐/탄산, 1.9g을 가하여 상온 실온에서 3시간 접촉환원 시킨다. 촉매를 여과제거 한 후, 반응액에서 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸-헥산 2:2 (v/v))하여 정제하면, 제목의 화합물 7.1g(39.4%)를 백색분말로 얻는다.
실시예 3
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] 즉 PF1022E 물질의 제조
실시예 2에서 얻은 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu- PhLac] 7.1g을 TFA 70㎖에 용해시키고, 이 용액에 아질산나트륨 0.76g을 가하여 60∼65℃에서 1시간 반응시킨다. 반응액에서 용매를 감압 제거하고, 잔사를 1,4-디옥산 140㎖과 물 28㎖에 용해시키고, 이 용액에 탄산수소나트륨 6.18g을 가하여, 실온에서 5시간 반응시킨다. 반응액을 초산에틸 500㎖로 희석하고, 물 500㎖로 2회 세척한 후, 용매를 감압 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸-헥산 4:3 (v/v)로 전개)하여 정제한 다음, 초산에틸로 결정하면, 제목의 화합물을 결정성 백색분말로 얻는다.
본 실시예에서 얻은 PF1022E 물질은, 그의 [α]D, NMR, MS가 배양하여 얻은 PF1022E 물질의 그들과 완전히 일치했다.
실시예 4
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]의 제조
실시예 3에서 얻은 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu- PhLac] (PF1022E 물질) 482㎎을 THF 10㎖에 용해시키고, 그 용액에 빙냉하에 브로모아세트니트릴 0.12㎖과 수소화 나트륨(55% 무기오일 분산액) 100㎎을 가하고, 실온으로 승온시킨 후, 1시간 반응 시킨다. 반응액을 초산에틸 50㎖로 2회 세척한 후, 용매를 감압 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-초산에틸 = 1:2 (v/v)로 전개) 하여 정제하면, 제목의 화합물 477㎎(94.4%)를 백색분말로 얻는다.
NMR(CDCl3) : δ=0.82∼1.05 (24H, m, δ-CH3(MeLeu)), 1.26∼1.71 (18H, m, β-CH3(Lac), β-CH2, γ-CH(MeLeu)), 2.73∼3.20 (16H, m, N-Me, β-CH2((NCCH2O) PhLac)), 7.20∼7.30 (7H, m, aromatic(NCCH2O) PhLac, PhLac))
MS (FD) : 1059(M+1)
실시예 5
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]의 제조
실시예 4에서 얻은 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu- PhLac] 461㎎을 에탄올 1.5㎖에 용해시키고, 이 용액에 농염산 0.2㎖과 10% 팔라듐/탄소 50㎎을 가하고, 중간압력 수소하에(45 psi), 실온에서 16시간 접촉환원 시킨다. 촉매를 여과제거한 후, 여액을 감압하에 농축건조 하면, 하기 실시예 6의 제목 화합물을 초기 염산염으로 얻는다.
이 잔사를 디옥산 10㎖과 물 10㎖의 혼액에 용해시키고, 트리에틸아민 0.25㎖과 DiBoc 시약 240㎎을 가하고, 실온에서 2.5 시간 교반한다. 디옥산을 감압제거 한 후, 5% 시트르산과 초산에틸을 가하여, 분액하고, 유기층을 감압농축 한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-초산에틸 = 2:1로 전개) 하여 정제하면, 제목의 화합물 296㎎(58.2%)를 백색분말로 얻는다.
NMR(CDCl3) : δ=0.83∼1.05 (33H, m, δ-CH3(MeLeu), Boc), 1.35∼2.01 (18H, m, β-CH3(Lac), β-CH2, γ-CH(MeLeu)), 2.74∼3.15 (20H, m, N-Me, β-CH2((BocNHCH2CH2O) PhLac, PhLac) BocNHCH2CH2O), 3.50∼5.75 (8H, m, α-CH), 6.86∼6.94 (2H, m, aromatic((BocNCCH2CH2O) PhLac)), 7.20∼7.30 (7H, m, aromatic((BocNCCH2CH2O) PhLac, PhLac))
실시예 6
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](화합물 코드번호 : 1022-278 물질)
실시예 5에서 얻은 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac- MeLeu-PhLac] 296㎎을 염화메틸렌 3㎖에 용해시키고, 빙냉하에 TFA 0.5㎖를 서서히 가하고, 실온에서 2.5 시간 교반한다. 다시 빙냉한 후, TFA 0.2㎖를 추가하고, 실온에서 45분 동안 교반한다. 반응액을 감압농축 하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨액과 초산에틸을 가하여 분액하고, 유기층을 감압하에 농축건조 하면, 제목의 화합물을 백색분말로 정량적 수량으로 얻는다.
실시예 7
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-235 물질)
Cyclo[MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac] 염산염 283㎎을 에탄올 6㎖에 용해시키고, 37% 포름알데히드 수용액 0.43㎖과 10% 팔라듐/탄소 65㎎를 가하고, 상압 수소하에 실온에서 8시간 접촉환원 시킨다. 촉매를 여과제거한 후, 여액을 감압하에 농축건조 하면, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올 = 20:1 (v/v)로 전개) 하여 정제하면, 제목의 화합물 192㎎(68.5%)을 백색분말로 얻는다.
[α]D= -71.0° (c=0.13, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ=0.80∼1.05 (24H, m, δ-CH3(MeLeu)), 1.25∼1.80 (18H, m, β-CH3(Lac), β-CH2, γ-CH(MeLeu)), 2.41 (6H, s, N(CH3)2) 2.73∼3.20 (20H, m, N-CH3(MeLeu), β-CH2(((CH3)NCH2CH2O) PhLac, PhLac), (CH3)NCH2CH2O), 4.08∼5.75 (8H, m, α-CH), 6.84, 7.14(each 2H, each d, each J=8Hz, aromatic((CH3)NCH2CH2O PhLac), 7.26(5H, s, aromatic(PhLac))
MS (SIMS) : 1036 (M+1)
실시예 8
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화하불 코드번호 : PF1022-236 물질)
실시예 6에서 얻은 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac- MeLeu-PhLac] 염산염 425㎎을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 90% 아세트알데히드 수용액 3.91㎖과 10% 팔라듐/탄소 60㎎을 가하고, 상압 수소하에 실온에서 8시간 접촉환원 시킨다. 촉매를 여과제거한 후, 여액을 감압하에 농축건조 시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올 = 20:1 (v/v)로 전개) 하여 정제하면, 제목의 화합물 289㎎(66.7%)를 백색분말로 얻는다.
[α]D= -54.8° (c=0.21, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ=0.80∼1.07 (24H, m, δ-CH3(MeLeu)), 1.25∼1.81 (18H, m, β-CH3(Lac), β-CH2, γ-CH(MeLeu)), 1.38 (6H, t, J=7Hz, N(CH2CH3)2), 2.61∼3.15 (24H, m, N-CH3(MeLeu), β-CH2(((C2H5)2NCH2CH2O) PhLac, PhLac)), 4.00∼5.67 (8H, m, α-CH), 6.79∼6.83, 7.11∼7.14 (each 2H, each m, aromatic(((C2H5)2NCH2CH2O) PhLac)), 7.24∼7.25 (5H, m, aromatic(PhLac))
MS (SIMS) : 1064 (M+1), 1065 (M+2)
실시예 9
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(Pr2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : 1022-270 물질)
실시예 6에서 얻은 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac- MeLeu-PhLac] (PF1022-278 물질) 500㎎을 DMF 5㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 112㎎과 1-요오드프로판 86㎕를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 초산에틸과 물을 가하여 분액하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용액을 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 하여 정제하면, 제목의 화합물 160㎎(54%)을 얻는다.
[α]D= -81.9° (c=0.21, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ=0.80∼1.05 (30H, m, δ-CH3(MeLeu), CH3(propyl)), 1.25∼1.80 (22H, m, β-CH3(Lac), β-CH2(MeLeu), γ-CH(MeLeu), CH2CH3(Propyl)), 2.48 (4H, t, CH2N(Ptopyl)), 2.75∼2.83, 3.00∼3.15 (20H, m, N-Me(MeLeu), β-CH2(PhLac), OCH2CH2N), 3.90∼5.67 (8H, m, α-CH(MeLeu, Lac, PhLac), 6.79∼6.82 (2H, m, aromatic), 7.12∼7.29 (7H, m, aromatic)
MS (SIMS) : 1092 (M+1)
실시예 10
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(Bu2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : 1022-271 물질)
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (PF1022-278 물질) 1.08g을 DMF 10㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 296㎎과 1-요오드부탄 270㎕를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 초산에틸과 물을 가하여 분액하고, 유기층을 황산 마그네슘에서 건조한 후, 용액을 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 하여 정제하면, 제목의 화합물 529㎎(44%)을 얻는다.
[α]D= -81.8° (c=0.17, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ=0.74∼1.05 (30H, m, δ-CH3(MeLeu), CH3(butyl)), 1.24∼1.74 (26H, m, β-CH3(Lac), β-CH2(MeLeu), γ-CH(MeLeu), CH2 CH 2 CH 2 CH3(butyl)), 2.49 (4H, t, CH2N(butyl)), 2.73∼3.16 (20H, m, N-Me(MeLeu), β-CH2(PhLac), OCH2CH2N), 4.00∼5.65 (8H, m, α-CH(MeLeu, Lac, PhLac), 6.70∼6.80 (2H, m, aromatic), 7.12∼7.29 (7H, m, aromatic)
MS (FAB) : 1120 (M+1)
실시예 11
Cyclo[MeLeu-((CH3OCH2CH2)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac] (화합물 코드번호 : 1022-238 물질)
Cyclo[MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac] 염산염 406㎎을 DMF 6㎖에 용해시키고, 2-브로모에틸메틸에테르 158㎕, 요오드화 나트륨 86㎎과 탄산칼륨 212㎎를 가하고, 80℃에서 3시간 반응 시킨다. 반응액을 초산에틸 50㎖로 희석시키고, 물 50㎖로 2회 세척한 후, 용액을 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-초산에틸 = 2:1 (v/v) 하여 정제하면, 제목의 화합물 132㎎(30.6%)을 백색분말로 얻는다.
[α]D= -81.8° (c=0.11, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ=0.82∼1.05 (24H, m, δ-CH3(MeLeu)), 1.23∼1.81 (18H, m, β-CH3(Lac), β-CH2, γ-CH(MeLeu)), 2.74∼3.18 (34H, m, N-CH3(MeLeu), β-CH2((CH3OCH2CH2)2NCH2CH2O)PhLac, PhLac), 3.77∼5.70 (8H, m, α-CH), 6.82, 7.16 (each 2H, each d, each J=8Hz, aromatic (((CH3OCH2CH2)2NCH2CH2O) PhLac), 7.25∼7.29 (5H, m, aromatic(PhLac))
MS (FD) : 1125 (M+2)
실시예 12
Cyclo[MeLeu-(MorCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac] (PF1022-239 물질)
Cyclo[MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac] 염산염 227㎎을 DMF 1㎖에 용해시키고, 2-브로모에틸에테르 32㎕, 요오드화 나트륨 24㎎과 탄산칼륨 59㎎을 가하여 80℃에서 6시간 반응 시킨다. 반응액을 초산에틸 20㎖로 희석시키고, 물 20㎖로 2회 세척한 후, 용액을 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올 = 50:1 (v/v) 하여 정제하면, 제목의 화합물 95㎎(41%)을 백색분말로 얻는다.
[α]D= -70.6° (c=0.095, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ=0.74∼1.05 (24H, m, δ-CH3(MeLeu)), 1.25∼1.81 (18H, m, β-CH3(Lac), β-CH2, γ-CH(MeLeu)), 2.56∼3.75 (28H, m, N-CH3(MeLeu), β-CH2((MorCH2CH2O), PhLac, PhLac), 4.05∼5.67 (8H, m, α-CH), 6.83, 7.13 (each 2H, each d, each J=8Hz, aromatic((MorCH2CH2O) PhLac)), 7.26 (5H, s, aromatic(PhLac))
MS (SIMS) : 1078 (M+1)
실시예 13
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(PyrCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (PF1022-284 물질)
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (PF1022-278 물질) 150㎎을 DMF 15㎖에 용해시키고, 탄산나트륨 41㎎, 요오드화 나트륨 49㎎과 1,4-디브로모부탄 19.4㎕를 가하고, 50℃에서 5.5시간 교반한다. 초산에틸과 물을 가하여 분액하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 크로마토그래피 하여 정제하면, 제목의 화합물 55㎎(39%)을 얻는다.
[α]D= -85.0° (c=0.2, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ=0.80∼1.04 (24H, m, δ-CH3(MeLeu)), 35∼1.89 (22H, m, β-CH3(Lac), β-CH2(MeLeu), γ-CH(MeLeu)), pyrrolidino-H, 2.64∼3.15 (24H, m, N-Me(MeLeu), β-CH2(PhLac), pyrrolidino-H, OCH2CH2N), 4.00∼5.70 (8H, m, α-CH(MeLeu, Lac, PhLac), 6.80∼6.86 (2H, m, aromatic), 7.12∼7.32 (7H, m, aromatic)
MS (FAB) : 1062 (M+1)
실시예 14
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(pipCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 PF1022-285 물질)
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (PF1022-278 물질) 296㎎을 DMF 3㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 66㎎, 요오드화 나트륨 79㎎과 1,5-디브로모펜탄 35.5㎕를 가하고, 50℃에서 5.5시간 교반한다. 초산에틸과 물을 가하여 분액하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 하여 정제하면, 제목의 화합물 162㎎(74%)을 얻는다.
[α]D= -79.5° (c=0.22, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ=0.80∼1.05 (24H, m, δ-CH3(MeLeu)), 1.35∼1.81 (24H, m, β-CH3(Lac), β-CH2(MeLeu), γ-CH(MeLeu), piperidino-H), 2.48∼3.15 (24H, m, N-Me(MeLeu), β-CH2(PhLac), OCH 2 CH 2 N), piperidino-H), 4.07∼5.67 (8H, m, α-CH(MeLeu, Lac, PhLac), 6.80∼6.86 (2H, m, aromatic), 7.12∼7.32 (7H, m, aromatic)
MS (FAB) : 1076 (M+1)
실시예 15
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 PF1022-274 물질)
1) 3-Benzyloxycarbonylamino-1-propanol 의 합성
3-아미노-1-프로판올 5.0g을 디옥산 50㎖과 물 50㎖의 혼액에 용해시키고, 빙냉하에 탄산수소 나트륨 4.3g과 염화벤질옥시 15.6㎖를 가하고, 같은 온도에서 1.5시간 교반한다. 초산에틸과 물을 가하여 분액하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 하여 정제하면, 제목의 화합물 8.5g(62%)을 얻는다.
NMR(CDCl3) : δ=1.70 (2H, m), 2.55 (1H, t), 3.36 (2H, q), 3.68 (2H, q), 5.11 (2H, s), 7.32∼7.37 (5H, m)
2) 3-Benzyloxycarbonylamino-1-propanol t-butyldimethylsily ether의 합성
3-벤질옥시카르보닐아미노-1-프로판올 8.1g을 염화메틸렌 200㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 4.1g과 염화 t-부틸디메틸실일 7.1g를 가하고 실온에서 1일간 교반한다. 초산에틸과 물을 가하여 분액하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 하여 정제하면, 제목의 화합물 10.1g(82%)을 얻는다.
NMR(CDCl3) : δ=0.12 (6H, s), 0.96 (9H, s), 1.79 (2H, m), 3.39 (2H, q), 3.78 (2H, t), 5.16 (2H, s), 7.38∼7.42 (5H, m)
3) N-Ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-1-propanol t-butyldimethylsily ether 의 합성
3-벤질옥시카르보닐아미노-1-프로판올 t-부틸디메틸실일 에테르 10.1g을 THF 250㎖에 용해시키고, 빙냉하에 요오드화에틸 5.1㎖과 60% 수소화나트륨(무기오일 분산) 2.0g를 가하고, 같은 온도에서 30분 교반하고 다시 실온에서 15시간 교반한다. 초산에틸과 물을 가하여 분액하고, 유기층을 다시 수세한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 하여 정제하면, 제목의 화합물 8.5g(80%)을 얻는다.
NMR(CDCl3) : δ=0.03 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.12 (3H, t), 1.74 (2H, q), 3.39 (4H, q), 3.61 (2H, t), 5.12 (2H, s), 7.29∼7.36 (5H, m)
4) N-Ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-1-propanol 의 합성
N-에틸 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-프로판올 t-부틸디메틸실일 에테르 8.5g을 THF 120㎖에 용해시키고, 빙냉하에 1N-플루오르화 테트라부틸암모늄-THF 용액 48㎖를 가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 초산에틸과 물을 가하여 분액하고, 유기층을 다시 수세한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 하여 정제하면, 제목의 화합물 4.0g(71%)을 얻는다.
NMR(CDCl3) : δ=1.13 (3H, t), 1.74∼1.78 (3H, m), 3.27 (2H, q), 3.43 (2H, t), 3.57 (2H, bs), 5.15 (2H, s), 7.27∼7.39 (5H, m)
5) N-Ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-1-tosyloxypropane 의 합성
N-에틸 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-프로판올 4.0g을 염화메틸렌 20㎖에 용해시키고, 피리딘 1.8㎖과 염화토실 3.9g을 가하고, 실온에서 2일간 교반한다. 초산에틸과 물을 가하여 분액하고, 유기층을 다시 황산 수소칼륨 수용액, 물 순으로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 하여 정제하면, 제목의 화합물 4.4g(69%)을 얻는다.
NMR(CDCl3) : δ=1.08 (3H, t), 1.90 (3H, bs), 2.44 (3H, s), 3.19∼3.30 (4H, m), 4.05 (2H, bs), 5.15 (2H, s), 7.15∼7.34 (7H, m), 7.76(2H, m)
6) N-Ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-1-iodopropane 의 합성
N-에틸 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-토실옥시프로판 1.02g을 아세톤 20㎖에 용해시키고, 요오드화 나트륨 0.80g을 가하고, 45℃에서 2시간 교반한다. 초산에틸과 물을 가하여 분액하고, 유기층을 다시 수세한 후, 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 하여 정제하면, 제목의 화합물 0.69g(76%)을 얻는다.
NMR(CDCl3) : δ=1.33 (3H, t), 2.10 (3H, bs), 3.14 (2H, m), 3.33 (4H, t), 5.12 (2H, s), 7.28∼7.40 (7H, m), 7.76(2H, m)
초산에틸로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후, 실리카 겔 크로파토그래피하여 정제하면, 제목의 화합물 0.69g(76%)을 얻는다.
7) Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)N(Cbz)CH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu- PhLac]의 제조
PF1022E 물질 412㎎을 DMF 5.5㎖과 아세톤 16㎖의 혼액에 용해시킨다. 이 용액에 전항에서 얻은 N-에틸 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-요오드프로판 530㎎, 탄산세슘 400㎎과 요오드화 나트륨 56㎎을 가하고, 실온에서 7일간 교반한다. 초산에틸과 물을 가하여 분액하고, 유기층을 다시 수세한 후, 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 하여 정제하면, 제목의 화합물 401㎎(77%)을 얻는다.
NMR(CDCl3) : δ=0.82∼1.04 (27H, m, δ-CH3(MeLeu),CH 3 CH2N), 1.31∼1.81 (18H, m, β-CH2, γ-CH(MeLeu), CH3(Lac)), 2.03 (2H, m, NCH2 CH 2 CH2O), 2.71∼3.15 (16H, m, NMe(MeLeu), β-CH2(PhLac)), 3.32 (2H, m, CH3CH2NEt), 3.43 (2H, t, NCH 2 CH2CH2O), 3.91(2H, m, NCH2CH2 CH 2 O), 4.44∼5.68 (10H, m, CH2(Cbz), α-CH), 6.76∼6.80 (2H, m, aromatic((C2H5)N (Cbz) CH2CH2CH2O) PhLac)), 7.06∼7.38 (12H, m, aromatic(PhLac, (C2H5)N (Cbz)CH2CH2CH2O)PhLac))
MS (FAB) : 1184 (M+1)
8) Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)NCH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-274 물질)의 제조
전항에서 얻은 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)N(Cbz)CH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu- Lac-MeLeu-PhLac] 401㎎을 메탄올 6㎖에 용해시키고, 10% Pd 탄소 51㎎을 가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 17시간 교반한다. 촉매를 여과제거 한 후, 용매를 제거하고, 잔사를 에탄올 5㎖에 용해시키고, 10% Pd 탄소 38㎎을 가하여 빙냉시키고, 아세토알데히드 5㎖를 가하고 다시 수소 분위기 하에, 실온에서 하룻밤 교반한다. 촉매를 여과제거 한 후, 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 하여 정제하면, 제목의 화합물 240㎎(73%)을 얻는다.
[α]D= -84.9° (c=0.11, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ=0.75∼1.08 (30H, m, δ-CH3(MeLeu),CH 3 CH2N), 1.31∼1.77 (18H, m, β-CH2, γ-CH(MeLeu), CH3(Lac)), 1.92 (2H, m, NCH2 CH 2 CH2O), 2.49∼3.15 (22H, m, NMe(MeLeu), β-CH2(PhLac, (C2H5)2NCH2CH2CH2O)PhLac), CH3 CH 2 N, NCH 2 CH2CH2O), 3.98 (2H, m, NCH2CH2 CH 2 O) 4.44∼5.68 (8H, m, α-CH), 6.78∼6.84 (2H, m, aromatic((C2H5)2NCH2CH2CH2O) PhLac)), 7.10∼7.31 (7H, m, aromatic(PhLac, (C2H5)2 N (Cbz)CH2CH2CH2O) PhLac))
MS (FAB) : 1079 (M+1)
실시예 16
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((S)-pyrrolidinyl-2-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-302 물질)
1) N-Boc-(S)-pyrrolidine-2-methanol의 합성
(S)-피롤리딘-2-메탄올 0.99㎖를 H2O 10㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 4.20㎖과 DiBoc 시약 2.40g을 가하고, 실온에서 16시간 교반한다. 반응액을 농축한 후, 초산에틸을 가하고, 5% 시트르산액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 탈수하고, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 하여 정제하면, 제목의 화합물 1.625g(80.8%)을 얻는다.
2) Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(N-Boc-(S)-pyrrolidinyl-2-methoxy)PhLac-MeLeu- Lac-MeLeu-PhLac]의 합성
전항에서 얻은 N-Boc-(S)-pyrrolidine-2-methanol 522㎎을 THF 5㎖에 용해시키고, DEAD 16㎖과 트리페닐포스핀 271㎎을 가하고 30분 교반한 후, PF1022E 물질, 500㎎을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 다시, DEAD 0.16㎖과 트리페닐 포스핀 271㎎을 가하고, 실온에서 10일간 교반한다. 반응액을 농축하고, 초산에틸과 물로 분액한 후, 무수 황산 마그네슘으로 탈수하고, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 하여 정제하면, 386㎎(64.8%)의 제목 화합물을 얻는다.
3) Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((S)-pyrrolidinyl-2-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac- MeLeu-PhLac]의 합성
전항에서 얻은 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(N-Boc-(S)-pyrrolidinyl-2-methoxy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] 386㎎을 염화메틸렌 4㎖에 용해시키고, TFA 0.4㎖을 빙냉하에 가하고, 실온에서 3시간 교반한다. 반응액을 농축하고, 초산에틸과 물을 가하여 분액하고, 다시 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 탈수하고, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 하여 정제하면, 제목의 화합물 182㎎(51%)을 얻는다.
[α]D= -80.0° (c=0.11, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ=0.80∼1.05 (24H, m, δ-CH3(MeLeu)), 1.36∼2.01 (22H, m, β-CH3(Lac), β-CH2(MeLeu), γ-CH(MeLeu), pyrrolidinyl-H), 2.75∼3.15 (19H, m, N-Me(MeLeu), β-CH2(PhLac), pyrrolidinyl-H), 3.65∼3.71, 3.97, 4.44, 5.09, 5.31∼5.67 (11H, m, α-CH (MeLeu, Lac, PhLac), OCH2, NH), 6.81∼6.85 (2H, m, aromatic), 7.12∼7.27 (7H, m, aromatic)
MS (FAB) : 1048 (M+1)
실시예 17
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(imidazolyl-4-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu- PhLac] (PF1022-304 물질)
1) N-Boc-4-(hydroxymethyl)-imidazole 의 합성
4-(히드록시메틸)-이미다졸 염산염 955㎎을 1,4-디옥산 10㎖과 물 10㎖의 혼액에 용해시키고, 트리에틸아민 3.1㎖과 DiBoc 시약 1.86을 가화고 실온에서 4시간 교반한다. 용매를 제거한 후 초산에틸과 5% 시트르산으로 분액하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 탈수하고, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 하여 정제하면, 제목의 화합물 560g(39.8%)을 얻는다.
2) Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(N-Boc-imidazolyl-4-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac- MeLeu-PhLac]의 합성
PF1022E 물질 200㎎을 THF 2㎖에 용해시키고, DEAD 65㎕, 트리페닐포스핀 108㎎과 N-Boc-4-(히드록시메틸)-이미다졸 205㎎을 가하고, 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 농축하고, 초산에틸을 가하고 불용물을 여과제거 하여 수세하고, 무수 황산 마그네슘으로 탈수하고, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 하여 정제하면, 제목의 화합물 110㎎(46.3%)을 얻는다.
3) Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(imidazoly-4-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu- PhLac]의 합성
전항에서 얻은 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(N-Boc-이미다졸일-4-메톡시)Phlac- MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] 110㎎을 염화메틸렌 1㎖에 용해시키고, TFA 0.1㎖을 빙냉하에 가하고 실온에서 1.5시간 교반하여 탈보호한다. 반응액을 농축하고, 초산에틸과 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 탈수하여 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피 하여 정제하면, 실시예 17의 제목 화합물 61.4㎎(61.2%)을 얻는다.
[α]D= -80.0° (c=0.17, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ=0.82∼1.05 (24H, m, δ-CH3(MeLeu), 1.26∼1.78 (18H, m, β-CH3(Lac), β-CH2(MeLeu), γ-CH(MeLeu)), 2.72∼3.16 (16H, m, N-Me(MeLeu), β-CH2(PhLac), 5.03 (2H, s, OCH2), 4.48, 5.06, 5.34∼5.70 (8H, m, α-H (MeLeu, Lac, PhLac), 6.88∼6.94 (2H, m, aromatic), 7.10∼7.27 (7H, m, aromatic)
MS (FAB) : 1045 (M+1)
실시예 18
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NSCCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
실시예 4에서 얻은 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu- PhLac] 2.07g과 디티오인산 0.0'-디에틸 3.0㎖을 물 0.35㎖, 클로로포름 2㎖과 톨루엔 2㎖의 혼액중에서 30분간 가열 환류한다. 실온까지 냉각시키고, 초산에틸 100㎖로 희석한 후, 물 50㎖, 계속하여 포화 탄산수소 나트륨 5㎖로 순차적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-초산에틸 = 5:1∼1:1) 하여 정제하면, 제목의 화합물 1.67g을 백색분말로 얻는다.
실시예 19
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-imidazolylmethoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (PF1022-305 물질)
실시예 18에서 얻은 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH2O)PhLac-MeLeu-Lac- MeLeu-PhLac] 403㎎을 아세톤 20㎖에 용해시키고, 요오드화 메틸 0.25㎖을 가하고, 30℃에서 2일간 교반한다. 그대로 농축하고, 잔사를 벤젠 4㎖에 용해시키고, 아미노 아세트 알데히드 디메틸아세탈 40㎕을 가하고, 80℃에서 90분간 교반한 다음, 반응액에 6N-염산 4㎖를 가하고, 100℃에서 1시간 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 초산에틸 50㎖로 희석한 후, 2N-NaOH 10㎖과 포화 탄산수소 나트륨 수용액 30㎖의 혼액으로 세척한 다음 포화 식염수 30㎖로 순차적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올 = 100:1∼30:1로 경사 전개) 하여 정제하면, 제목의 화합물 231㎎을 백색분말로 얻는다.
[α]D= -94.2° (c=0.12, MeOH)
1H-NMR(CDCl3) : δ=0.71∼1.06 (27H, m), 1.18∼1.82 (15H, m), 2.7∼3.22 (16H, m), 4.46 (1H, m), 5.0∼5.72 (9H, m), 6.85∼6.94 (2H, m), 7.07(2H, s), 7.1∼7.34 (7H, m), 1.02 (1H, bs)
MS (FAB) : 1045 (M+1)
실시예 20
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-thiazolylmethoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (PF1022-306 물질)
실시예 18에서 얻은 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH2O)PhLac-MeLeu-Lac- MeLeu-PhLac] 280㎎을 톨루엔 1.5㎖에 용해시키고, 브로모아세트 알데히드디에틸아세탈 0.5㎖과 농황산 2방울을 가하고, 90℃에서 30분간 교반한다. 실온까지 냉각시키고, 초산에틸 30㎖로 희석한 후, 포화 탄산수소 나트륨 20㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-초산에틸 = 4:1∼2:1) 하여 정제하면, 제목의 화합물 86.9㎎을 백색분말로 얻는다.
[α]D= -101.7° (c=0.11, MeOH)
1H-NMR(CDCl3) : δ=0.74∼1.08 (27H, m), 1.18∼1.86 (15H, m), 2.7∼3.22 (16H, m), 4.47 (1H, m), 5.02∼5.72 (9H, m), 6.88∼6.98 (2H, m), 7.14∼7.34 (7H, m), 7.37(1H, d, J=3.2Hz), 7.80(1H, d, J=3.2Hz)
MS (FAB) : 1062 (M+1)
실시예 21
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : PF1022-309 물질)
PF 1022E 물질 300mg을 아세톤 9㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 214mg, 요오드화 나트륨 232mg과 3-클로로메틸-5-메틸-1, 2, 4-옥사디아졸 268mg을 가하고, 40℃에서 8시간 교반한다. 용매를 제거하고, 초산 에틸과 물을 가하여 분액으로하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하면, 제목의 화합물 260mg(79%)을 얻는다.
[α]D= - 89.6。(c = 0.28, MeOH)
NMR(CDC13) : δ= 0.83 ∼ 1.04(24H, m, δ - CH3(MeLeu)), 1.26 ∼ 1.76
(18H, m, β - CH3(Lac), β - CH2(MeLeu), γ - CH(MeLeu)), 2, 67(3H, s, 5 - Me(oxazolyl)), 2.72 ∼ 3.13(16H, m, N - Me(MeLeu), β- CH2(PhLac)), 4.50 ∼ 5.67 (8H, m, α - CH(MeLeu, Lac, PhLac)), 6.93 ∼ 6.95 (2H, m, aromatic), 7.16 ∼ 7.26 (7H, m, aromatic)
MS (FAB) : 1061 (M + 1)
실시예 22. Cyclo[MeLeu - Lac - MeLeu - (3 - (5 - isobuty1 - 1, 2, 4 - oxadiazolylmethoxy)PhLac - MeLeu - Lac - MeLeu - PhLac](화합물코드번호 : PF 1022-310물질)
PF 1022E물질 509mg을 DMF 4㎖과 아세톤 13㎖의 혼액에 용해시키고, 3-클로로메틸-5-이소부틸-1, 2, 4-옥사다아졸 512mg과 탄산세슘 522mg을 가하여 실온에서 5일간 교반한다. 초산에틸과 물을 가하여 분액으로하고, 유기층을 수세한후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하면, 제목의 화합물 465mg(81%)을 얻는다.
[α]D= - 88.2。 (c = 0.11, MeOH)
NMR(CDC13): δ = 0.82 ∼ 1.04 (30H, m, δ - CH3(MeLeu), α - CH3(Lac), CH(CH3) CH2 CH 3 (isobutyl)), 1.35 ∼ 1.90(20H, m, β - CH2, γ - CH(MeLeu), CH3(Lac),
CH(CH 3 )CH 2 CH3(isobutyl)), 2.63 ∼ 3.15(18H, m, NMe(MeLeu), β - CH2(PhLac, 3-(5-isobutyl-1, 2, 4-oxadiazolylmethoxy)PhLac), 4.40 ∼ 5.67(8H, m, α - CH), 6.90 ∼ 6.96(2H, m, aromatic(3-(5-isobutyl-1, 2, 4-oxadiazo lylmethoxy)PhLac), 7.14 ∼ 7.28(7H, m, aromatic (PhLac, 3-(5-isobutyl-1, 2, 4,-oxadiazolylmethoxy)PhLac)
MS(FAB) : 1103 (M + 1)
실시예 23.
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2,6-difluorophenyl)-1,2,4-oxadiazolyl)methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 : PF 1022 - 311 물질)
PF 1022E물질, 250mg, 탄산칼륨 108mg, 요오드화나트륨 47.0mg, 염화 3-(5-2,6-디플루오로페닐)-1, 2, 4-옥사디아졸일메틸 210mg과 아세톤 5ml의 혼합물을 실온에서 2일간 교반한다. 초산에틸 50㎖로 희석하고, 2N-염산 1㎖를 함유하는 물 30㎖, 포화식염수 30㎖로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하에 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-초산에틸 = 8 : 1)하여 정제하면, 제목의 화합물 270mg을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 88.4。(c = 0.11, MeOH)
1H - NMR (CDC 13) : δ = 0.75 ∼ 1.1(27H, m), 1.2 ∼ 1.82(15H, m), 2.7 ∼ 3.22(16H, m), 4.48(1H, m), 5.06 ∼ 5.74(9H, m), 6.95 ∼ 7.38(11H, m), 7.59(1H, tt, J = 5.9, 8.2Hz)
MS(FAB) : 1159 (M + 1)
실시예24. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(furfuryloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 : PF 1022 - 312 물질)
PF 1022E 물질 306mg을 THF 6㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리페닐포스핀 83.2mg, DEAD 0.049㎖,과 푸르푸릴 알코올 0.027㎖을 가하고 실온에서 2 ,5시간 교반한후, 다시 빙냉하에 각각 동일양의 트리페닐포스핀, DEAD, 푸르푸릴 알코올을 가하고, 다시 실온에서 2시간 교반한다. 반응액에 이소프로필에테르와 초산에틸을 가하고, 석출한 트리페닐포스핀옥시드를 여과제거한후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 역상 ODS를 사용하는 정제액체크로마토그래피로 정제하면, 제목의 화합물 168mg(50.6%)을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 92.6。 (c = 0.11, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ = 0.80 ∼ 1.05(m, 27H, (27H, m, δ = CH3(Leu), β - CH3, (Lac)), 1.39(3H, m, β - CH3(Lac)), 1,47 ∼ 1.76(12H, m, β - CH2, γ - CH(Leu)), 2.73 ∼ 3.02(12H, m, NMe), 3.055 ∼ 3.15(4H, m, β - CH2(PhLac), 4.47 ∼ 5.68(8H, m, α - CH), 4.97(2H, s, OCH2(furfuryl)), 6.40(2H, m, C = CH - O(furfuryl)), 6.89, 7.15(each 2H, each d, each J = 0.77, aromatic(furfuryloxyPhLac), 7.27(5H, m, aromatic (PhLac)), 7.44(1H, d, J = 0.14, C = CH - CH = CH -O)
MS(FAB) : 1045 (M +1)
실시예25.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrofurfuryloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 : PF 1022 - 313 물질)
PF 1022E물질 202mg을 THF 4㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리페닐포스핀 164mg, DEAD 0.097㎖과 테트라하이드로푸르푸릴알코올 0.12㎖을 가하고, 실온에서 94시간 교반한후, 다시 50℃에서 23시간 교반한다. 반응액에 이소프로필에테르와 초산에틸을 가하고, 석출한 트리페닐포스핀옥시드를 여과제거한후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 역상 ODS를 사용하는 정제액체크로마토그래피로 정제하면, 제목의 화합물 110mg(45.6%)을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 96.0。 (c = 0.10, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ = 0.80 ∼ 1.04(m, 27H, (27H, m, δ = CH3(Leu), β - CH3, (Lac)), 1.39(3H, m, β - CH3(Lac)), 1.26 ∼ 2.14(14H, m, CHOCH2 CH 2 CH2(tetrahydrofurufuryl), β - CH2,γ - CH(Leu)), 2.73 ∼ 2.82(12H, m, NMe), 3.01 ∼ 4.33(11H, m, β - CH2(PhLac, tetrahydrofurfuryloxyPhLac), OCH2, CHOCH 2 CH2 CH 2 (terahydrofurufuryl)), 4. 47 ∼ 5.68 (8H, m, α -CH), 6.83, 7.12(each 2H, each d, each J = 0.77, aromatic(tetrahydrofurfuryloxyPhLac)), 7.27(5H, m, aromatic(PhLac))
MS(FAB) : 1049 (M + 1)
실시예26.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-picolyloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 : PF 1022 - 314 물질)
PF 1022E물질 200mg을 아세톤 4㎖에 용해시키고, 탄산세슘 169mg, 염화 2-피콜일 532mg의 디메틸포름아미드(9ml)용액, 요오드화나트륨 30mg을 가하고 5시간환류한후, 다시 실온에서 15.5시간교반한다. 반응액에 초산에틸20㎖를 가하고, 물, 5% 황산수소칼륨수용액, 7%염화나트륨수용액각20로㎖ 순차적으로 세척한후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥사-초산에틸 3:2∼2:1)하여 정제하면, 제목의 화합물 167mg(76.5%)를 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 87.2。 (c = 0.11, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ = 0.80 ∼ 1.04(27H, m, δ = CH3(Leu), β - CH3, (Lac)), 1.38(3H, m, β - CH3(Lac)), 1.47 ∼ 1.76(12H, m, β - CH2,γ - CH(Leu)), 2.72 ∼ 3.01(12H, m, NMe), 3.05 ∼ 3.16(4H, m, β - CH2(PhLac)) 4. 45 ∼ 5.67 (8H, m, α - CH), 5.17(2H, s, OCH2(2-Picolyloxy)), 6.91, 7.16(each 2H, each d, each J = 0.84, aromatic((2-picolyl)PhLac), 7.25(6H, m, aromatic(PhLac, 2-picolyl)), 7.51(1H, d, J = 0.76, aromatic (2-picclyl)), 7.70 (1H, t, J = 0.76, aromatic(2-picolyl)), 8.60 (d, 1H, J = 0.46, aromatic (2-picolyl))
MS(FAB) : 1056 (M + 1)
실시예27.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-picolyloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 : PF 1022 - 315 물질)
염화 3-피콜일 염산염 1.0g을 염화메틸렌 30㎖과 포화탄산수소나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하여 농축한다. 잔사에 PF 1022E물질 501mg, 탄산세슘 676mg, 요오드화나트륨 77.5mg, 아세톤 8ml과 DMF 4㎖를 가하고, 75℃에서 18시간 교반하고, 다시 90℃에서 4, 5시간 교반한다. 실온으로 한후, 초산에틸 50ml로 희석한후, 물 40ml, 0.1N염산 40㎖, 포화식염수 40㎖로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하여 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 걸 컬럼 크로마토그래피 (n-헥사-초산에틸 = 1:1 ∼ 초산에틸)하여 정제하면, 137mg의 목적물을 얻는다.
[α]D= - 84.9。 (c = 0.12, MeOH)
1H - NMR (CDC13) : δ = 0.72 ∼ 1.08(27H, m), 1.2 ∼ 1.86(15H, m), 2.7 ∼ 3.22(16H, m), 4.48(1H, m), 5.0 ∼ 5.73(9H, m), 6.86 ∼ 6.94(2H, m), 7.14∼7.36(10H, m), 7.76(1H, d, J = 7.6Hz), 8.59(1H, d, J = 3.7Hz, 8.68(1H, s)
MS(FAB) : 1056 (M + 1)
실시예28.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(4-picolyloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 : PF 1022 - 316 물질)
염화 4-피콜일 염산염 775mg을 염화메틸렌 30㎖과 포화탄산수소나트륨수용액 30㎖의 혼액에 가하여 분액으로하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하에 농축한다. 잔사에 PF 1022E물질 251mg, 탄산세슘 220mg, 요오드화 나트륨 38.1mg, 아세톤 15㎖과 DMF 5㎖를 가하고 80℃에서 8, 5시간 교반하고 다시 실온에서 하룻밤 교반한다. 초산에틸 50㎖로 희석하고, 포화탄산수소나트륨수용액 50㎖, 0.2N 염산 40㎖, 포화식염수 40㎖로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하에 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산-초산에틸 = 2:1 ∼ 초산에틸)하여 정제하면, 제목의 화합물 70.4mg을 백석분말로 얻는다.
[α]D= - 84.4。 (c = 0.11, MeOH)
1H - NMR (CDC13) : δ = 0.76 ∼ 1.06(27H, m), 1.2 ∼ 1.82(15H, m), 2.72 ∼ 3.22(16H, m), 4.48(1H, m), 5.02 ∼ 5.72(9H, m), 6.84 ∼ 6.93(2H, m), 7.12∼7.35(7H, m), 7.35(2H, d, J = 5.4Hz), 8.62(2H, d, J = 5.4Hz)
MS(FAB) : 1056 (M)
실시예29.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(6-chloro-3-picolyloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 : PF 1022 - 317 물질)
PF 1022E물질 178mg을 DMF 1.5㎖과 아세톤 5㎖의 혼액에 용해시키고, 2-클로로-4-클로로메틸-피로딘 97mg과 탄산세슘 194mg을 가하여 가열환류하에 4시간 교반한다. 초산에틸과 물을 가하여 분액으로하고, 유기층을 다시 수세한후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하면, 제목의 화합물 162mg(76%)을 얻는다.
[α]D= - 91.1。 (c = 0.09, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ = 0.72 ∼ 1.07(27H, m, δ = CH3(MeLeu), β - CH3, (Lac)), 1.23 ∼ 1.81(15H, m, β - CH2,γ - CH(MeLeu), β -CH3(Lac)), 2.48 ∼ 3.17(16H,m, NMe(MeLeu), OCH2(picolyl), β - CH2(PhLac, (6-chloro-3-picolyloxy) PhLac),4.45∼5.69(8H,m,α-CH),6.78∼6.84(2H,m,aromatic((6-chloro-3-picolyloxy)PhLac)), 7.10 ∼ 7.31(7H, m, aromatic(PhLac, 6-chloro-3-picolyloxy)PhLac), 8.38(1H, m, H - 2 (picolyl), 8.40(2H, dd, H - 4, 5 (picolyl))
실시예30.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-(1N-methyl-1,4,5,6,-tetrahydropyrimidyl)methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 : PF 1022 - 318 물질)
Cycol[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac)403mg을 아세톤 20㎖에 용해시키고, 요오드화메틸 0.25㎖를 가하고 30℃에서 24시간 교반하고, 다시40℃에서 1일간 교반한다. 그대로 농축하고, 얻은 잔사를 벤젠 8㎖에 용해시키고, N-메틸-1,3-프로판디아민41㎕과 10%염화수소 메탄올용액 0.15㎖를 가하여 실온에서 1일간 교반한다. 다시 에탄올 5㎖를 가하여 80℃에서 1시간 교반한다. 실온으로 되돌리고, 초산에틸 50㎖로 희석한후, 포화탄산수소나트륨수용액 30㎖, 포화식염수 30㎖로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하에 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올 = 30:1 ∼ 10 : 1)하여 정제하면, 133mg의 목적물을 얻는다.
[α]D= - 72.1。 (c = 0.10, MeOH)
1H - NMR (CDC13) : δ = 0.7 ∼ 2.0(46H, m), 2.76 ∼ 3.60(23H, m), 4.47 (1H, m), 5.0 ∼ 5.72(9H, m), 7.10 ∼ 7.36(9H, m)
MS(FAB) : 1075 (M + 1)
실시예31.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 : PF 1022 - 341 물질)
PF 1022E물질 300mg을 아세톤 6㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 215mg, 요오드화나트륨 233mg과 3-클로로메틸-5-이소프로필-1, 2, 4-옥사디아졸 250mg을 가하고, 40℃에서 30시간 교반한다. 용매를 제거하고, 초산에틸과 물을 가하여 분액으로 하고, 유기층을 황산 마크네슘으로 건조한후, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하면, 제목의 화합물 241mg(71%)를 얻는다.
[α]D= - 88.8。 (c = 0.12, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ = 0.83 ∼ 1.04(24H, m, δ = CH3(MeLeu),1.43(6H, d, J = 7.0, CH3(isopropyl)), 1.36 ∼ 1.76(18H, m, β - CH3(Lac),β - CH2(MeLeu),γ - CH(MeLeu)), 2.72 ∼ 3.31(16H, m, N-Me(MeLeu), β - CH2(PhLac)), 3.26(1H, m, CH(isopropyl)),4.50∼5.67(8H,m,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac),5.12(2H, s, OCH2), 6.93∼6.96(2H, m, aromatic), 7.15 ∼ 7.29(7H, m, aromatic)
MS(FAB) : 1089 (M + 1)
실시예32.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 : PF 1022 - 343 물질)
PF 1022E물질 300mg을 아세톤 6㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 214mg, 요오드화나트륨 233mg과 3-클로로메틸-5-시클로헥실-1, 2, 4-옥사디아졸 312mg을 가하고, 40℃에서 20시간 교반한다. 용매를 제거하고, 초산에틸과 물을 가하여 분액으로 하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물 260mg(74%)을 얻는다.
[α]D= - 81.0。 (c = 0.11, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ = 0.83 ∼ 1.05(24H, m, δ = CH3(MeLeu), 1.26 ∼ 2.13(28H,m, β - CH3(Lac),β - CH2(MeLeu),γ - CH(MeLeu),(CH2)5(cyclohexyl)), 2.72 ∼ 3.15(17H, m, N-Me(MeLeu), β - CH2(PhLac)), CH(cyclohexyl)),4.50∼5.67(8H,m,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac),5.12(2H, s, OCH2), 6.93∼6.96(2H, m, aromatic), 7.15 ∼ 7.29(7H, m, aromatic)
MS(FAB) : 1129 (M + 1)
실시예33.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac]2
PF 1022H물질 201mg, 탄산칼륨 144mg, 브로모아세트니트릴 0.15㎖과 아세톤 5㎖의 혼합물을 실온에서 2, 5시간 교반한다. 초산에틸 25ml로 희석하고, 2N염산 2㎖를 함유하는 물 10ml로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하에 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-초산에틸-4:1 ∼ 1:1)하여 정제하면, 제목의 화합물 210mg을 백색분말로 얻는다.
1H - NMR (CD3OD) : δ = 0.78 ∼ 1.06(27H, m), 1.1 ∼ 1.9(15H, m), 2.78∼ 3.22(16H, m), 4.94(1H, m), 5.13-5.83(7H, m), 6.95 ∼ 7.04(4H, m) 7.25 ∼ 7.35(4H, m)
실시예34.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH2O)-PhLac]2
실시예 33에서 얻은 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH20)PhLac]29.5g을 에탄올 100ml에 용해시키고, 10% Pd 탄소 1.0g과 농염산 1.5㎖을 가하고, Parr 환원장치를사용하여 중간압력수소하에 15시간 반응시킨다(시아노기의 환원에 의한 아미노기형성)촉매를 여과제거한후 용매를 제거하고, 잔사를 디옥산 200㎖과 물 200㎖의 혼액에 용해시키고, DiBoc시약(디-t-부틸-디-카르복실레이트) 15g 트리에틸아민 6ml를 가하고 실온에서 15시간교반한다. 초산 에틸과 물을 가하여 분액으로하고, 유기층을 다시 수세한후, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하면, 제목의 화합물 3.67g(34%)를 얻는다.
NMR(CDCl3) : δ = 0.79 ∼ 1.04(27H, m, δ = CH3(MeLeu), β - CH3(Lac), 1.31 ∼ 1.77(33H,m, β - CH2, γ - CH(MeLeu), β - CH3(Lac), BocNH), 2.73 ∼ 3.08(16H, m, N-Me(MeLeu), β - CH2((BocNHCH2CH2O)PhLac), 3.51(2H, m, NHCH2CH2O), 3.97(2H, t, NHCH2CH2O), 4.44 ∼ 5.68(8H, m, α-CH), 6.78 ∼ 6.84(4H, m, aromatic), 7.10 ∼ 7.31(4H, m, aromatic)
실시예35.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH2O)PhLac]2
실시예 33에서 얻은 cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NccH2O)PhLac]22.20g을 에탄올 50㎖에 용해시키고, 농염산 0.5ml과 10%팔라듐탄소 204mg을 가하고, Parr환원장치(45psi)로 접촉환원을 하룻밤 계속한다. 촉매를 여과제거하고, 클로로포름 100㎖과 포화 탄산수소나트륨수용액 50㎖를 가하여 분액으로하고, 다시 수층을 클로로포름 50㎖재추출하고, 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하에 농축건조한다.
얻은 초기유리아미노체 2.21g을 염화메틸렌 50㎖에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민 0.8㎖, 염화벤질옥시카르보닐 0.7㎖를 가하고, 같은 온도에서 2시간반동안 교반한다. 클로로포름 50㎖로 희석한후, 10%식염수 50㎖로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸-헥산 = 1:2 ∼ 2:1)하여 정제하면, 제목의 화합물 693mg을 백색분말로 얻는다.
1H - NMR (CD3OD) : δ = 0.75 ∼ 1.05(27H, m),1.38(3H, t, J =7.0Hz), 1.3 ∼ 2.0(12H, m), 2.81, 2.87, 2.90, 2.99(each 3H, each s), 2.9 ∼ 3.2(4H, m), 3.49(4H, t, J = 5.5Hz), 3.99(4H, t, J = 5.5Hz), 4.75(1H, dd, J = 4.6, 10.8Hz), 5.07(4H, s), 5.1 ∼ 5.8(7H, m), 6.87(4H, d, J = 8.3Hz), 7.19(4H, d, J = 8.3Hz), 7.2 ∼ 7.4(10H, m)
MS(SIMS) : 1335 (M + 1)
실시예36.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2O) PhLac]2(화합물코드번호 : PF 1022 - 262 물질)
실시예 35에서 얻은 cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH2O)PhLac]2300mg을 에탄올 5㎖에 용해시키고, IN염산 0.66ml과 10%Pd-C 30mg을 가하고, 상압수소분위기하에 실온에서 2시간 교반한다. 37%포르마린 0.71ml을 가한후 하룻밤 교반하고, 다시 37%포르마린 3.6㎖ 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 촉매를 여과제거한후, 용매를 제거하고, 초산에틸과 포화탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액으로하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하고 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하면, 제목의 화합물 118mg(48%)을 얻는다.
[α]D= - 83.3。 (c = 0.21, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ = 0.80 ∼ 1.05(24H, m, δ = CH3(MeLeu), 1.26 ∼ 2.02(30H,m, β - CH3(Lac),β - CH2(MeLeu)), γ - CH(MeLeu),(CH3)2N), 2.74 ∼ 3.06(20H, m, N-Me(MeLeu), β - CH2(PhLac), OCH2CH2N), 4.50, 5.40 ∼ 5.65(8H,m,α-H(MeLeu,Lac,PhLac), 6.78 ∼ 6.90(2H, m, aromatic) 7.16 ∼ 7.18(7H, m, aromatic)
MS(SIMS) : 1123 (M + 1)
실시예37.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NHCH2CH2O)PhLac]2(화합물코드번호 : PF 1022-263 물질)
cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(cbzNHCH2CH2CH2O)PhLac]2312.1mg과 10%팔라듐탄소 33.7mg을 수소분위기하에, 2N염산 0.3㎖을 함유하는 에탄올 5㎖에서 5시간 교반한다. 반응액을 빙냉하고, 90%아세트알데히드 6㎖를 적하하고, 다시 동일한 환원조건하에서, 서서히 실온까지 승온시키면서, 하룻밤교반한다. 촉매를 여과제거하고,여액을 감압하에 농축한다. 얻은 잔사를 정제 TLC(클로로포름-메탄올=20:1)하여 정제하면, 제목의 화합물 204mg을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 88.0。(c = 0.22, MeOH)
1H - NMR (CDC13) : δ = 0.78 ∼ 1.10(39H, m), 1.2 ∼ 1.84(15H, m), 2.64 (8H, q, J = 7.3Hz), 2.7 ∼ 3.14(20H, m), 4.01(4H, t, J = 6.2Hz), 4.47(1H, m), 5.08(1H, q, J = 7.0Hz), 5.17(1H, dd, J = 5.4, 9.7Hz), 5.28 ∼ 5.68(5H, m) 6.81(4H, d, J = 8.5Hz), 7.13(4H, d, J = 8.5Hz)
MS(FAB) : 1179 (M + 1)
실시예38.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2O)PhLac]2(화합물코드번호 : PF 1022 - 266 물질)
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH2O)PhLac]2290mg을 10% 팔라듐 카본 30mg존재하에, 수소분위기에서, 2N염산 0.3ml를 함유하는 에탄올 5㎖중에서 2, 5시간 교반한다. 촉매를 여과제거하고 여액을 감압하에 농축하고, 잔사에 탄산칼륨 180mg, 요오드화나트륨 40mg, 비스-브로모에틸에테르 0.07ml을 가하고, DMF 5㎖에서 80℃하에 5시간 교반한다. 실온으로 되돌리고, 물 30㎖을 가하고 클로로포름으로 2회(50㎖ 다음에 20㎖)추출한다.
클로로포름층을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하에 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=20:1)하여 정제하면, 제목의 화합물 181mg을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 84.3。(c = 0.19, MeOH)
1H - NMR (CDC13) : δ = 0.70 ∼ 1.10(27H, m), 1.2 ∼ 2.0(15H, m), 2.57 (8H, t, J = 4.5Hz), 2.7 ∼ 3.15(20H, m), 3.73(8H, t, J = 4.5Hz), 4.07(4H, t, J = 5.6Hz), 4.47(1H, m), 5.07(1H, q, J = 7.0Hz), 5.18(1H, dd, J = 5.5, 10.0Hz), 5.30 ∼ 5.66(5H, m), 6.81(4H, d, J = 8.4Hz), 7.14(4H, d, J = 8.4Hz)
MS(SIMS) : 1207 (M + 1)
실시예39.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isobutyl-1,2,4-oxadiazolyl)methoxy)PhLac]2(화합물코드번호 : PF 1022 - 330 물질)
PF 1022H물질 500mg을 아세톤 10㎖과 DMF 1㎖의 혼액에 용해시키고, 탄산칼륨 352mg, 3-클로로메틸-5-이소부틸-1, 2, 4-옥사디아졸 442mg과 요오드화나트륨 382mg을 가하고 실온에서 24시간 반응시킨 다음, 50℃에서 31시간 반응시킨다. 반응액에 초산에틸 50㎖과 물 50㎖를 가하여 분액으로하고, 유기층을 무수초산마그네슘으로 건조한후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-초산에틸 = 2:1 ∼ 1 : 1)하여 정제하면, 제목의 화합물 467mg(72.8%)를 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 78.1。 (c = 0.11, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ = 0.80 ∼ 1.05(33H, m, δ = CH3(MeLeu), β -CH3(Lac) CH(CH3) CH2 CH 3 (isobutyl)), 1.36 ∼ 1.41(9H, m, β - CH3(Lac), CH (CH 3 ) CH2CH3(isobutyl)), 1.49 ∼ 2.01(16H, m, β - CH2, γ - CH(MeLeu), CH(CH3)CH 2 CH3(isobytyl)), 2.63 ∼ 3.03(12H, m, NMe), 4.45 ∼ 5.62(8H, m, α-CH), 5.13(4H, s, OCH2), 6.93, 7.16(each 2H, each d, each J = 0.77, aromatic), 6.94, 7.17(each 2H, each d, each J = 0.67, aromatic)
MS(FAB) : 1257 (M + 1)
실시예40.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2,6-difluorophenyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac]2(화합물코드번호 : PF 1022 - 331 물질)
PF 1022H 물질 251mg, 탄산칼륨 171mg, 요오드화나트륨 103mg, 염화 3-(5-(2,6-디플루오로페닐)-1, 2, 4-옥사디아졸일메틸 358mg과 아세톤 6㎖의 혼합물을 실온에서 64시간 교반한다. 초산에틸 50㎖로 희석하고, 2N염산 1㎖을 함유하는 물 30㎖, 포화식염수 30㎖로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하여 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-초산에틸 = 10:1 ∼ 1:1)하여 정제하면 311mg의 목적물을 얻는다.
[α]D= - 84.4。(c = 0.11, MeOH)
1H - NMR (CDC13) : δ = 0.70 ∼ 1.08(27H, m), 1.2 ∼ 1.84(15H, m), 2.7 ∼ 3.2(16H, m), 4.48(1H, m), 5.02 ∼ 5.72(11H, m), 6.86 ∼ 7.36(12H, m), 7.58(2H, tt, J = 5.9, 8.2Hz)
MS(FAB) : 1369 (M + 1)
실시예41.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrofurfuryloxy)PhLac]2(화합물코드번호 : PF 1022 - 333 물질)
PF 1022H 물질, 150mg을 THF 3㎖에 용해시키고, 빙냉하에 테트라하이드로푸르푸릴알코올 0.15㎖, 트리페닐포스핀 281mg과 DEAD 0.17㎖를 가하고 실온에서 3,5시간, 50℃에서 3시간 교반하고 다시 실온에서 16시간 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사에 이소프로필에테르를 가하고 트리페닐포스핀옥시드를 석출시켜서 이를 여과제거한후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 역상 ODS를 사용하는 정제액체크로마토그래피하여 정제하면 제목의 화합물 62mg(35.3%)을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 91.6。 (c = 0.11, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ = 0.80 ∼ 1.46(27H, m, δ = CH3(Leu), β -CH3, (Lac)), 1.35 ∼ 1.46(3H, m, β - CH3(Lac)), 1.49 ∼ 2.11(16H, m, tetrahydrofurfuryl-4-CH2, β - CH2, γ - CH(Leu)), 2.73 ∼ 3.02(12H, m, NMe), 3.04 ∼ 3.08(4H, m, β - CH2(trtrahydrofurfuryloxy)PhLac)), 3.79 ∼ 4.32(14H, m, tetrahydrofurfuryl-2, 3, 5-CH2, OCH 2 CH(tetrahydrofurfuryl)), 4.67 ∼5.65 (8H, m, α-CH), 6.83, 7.12(each 2H, each d, each J = 0.77, arpomatic(tetrahydrofurfuryloxyPhLac), 6.84, 7.13(each 2H, each d, each J = 0.67, aromatic(tetrahydrofurfuryloxyPhLac))
MS(FAB) : 1149 (M + 1)
실시예42.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-picolyloxy)PhLac]2(화합물코드번호 : PF 1022 - 334 물질)
PF 1022H 물질 300mg을 아세톤 6㎖에 용해시키고, 염화 2-피콜일클로라이드 787mg의 DMF(12ml)용액, 탄산세슘 500mg과 요오드화나트륨 87mg을 가하여 2시간 환류한후, 다시 실온에서 17시간 교반한다. 반응액에 초산에틸 500㎖을 가하고, 10%염화나트륨수용액 5%아황산나트륨수용액으로 각 50㎖로 순차적으로 세척한후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-초산에틸 = 5:1 ∼ 초산에틸)하여 정제하면 제목의 화합물 175mg(50%)을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 82.6。 (c = 0.12, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ = 0.80 ∼ 0.96(24H, m, δ = CH3(Leu), 1.02(3H, t, J = 1.4, β - CH3(Lac)),1.38(3H, m, β - CH3(Lac)), 1.50 ∼ 1.83(12H, m, β - CH2, γ - CH(Leu)), 2.73 ∼ 3.01(12H,m,NMe), 3.02 ∼ 3.09(4H, m, β - CH2(PhLac)), 4.45 ∼ 5.65(8H, m, α- CH), 5.17(4H, s, OCH2(2-picolyloxy)), 6.91, 7.15(each 4H, each d, each J =0.73, aromatic((2-picolyloxy)PhLac), 7.21 ∼ 7.27(2H, m, aromatic(2-picolyl)), 7.47 ∼ 7.52(2H, m, aromatic(2-Picolyl)), 7.68 ∼ 7.77(2H, m, aromatic(2-Picolyl)), 8.59 ∼ 8.61(2H, m, aromatic(2-Picolyl))
MS(FAB) : 1163 (M + 1)
실시예43.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isopropyl-1,2,4,-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac]2(화합물코드번호 : PF 1022-345 물질)
PF 1022H 물질 400mg을 아세톤 8㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 563mg, 요오드화나트륨 611mg과 3-클로로메틸-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸 655mg을 가하고, 40℃에서 48시간 교반한다. 용매를 제거하고, 초산에틸과 물을 가하여 분액으로 하고, 유기층을 황산 마크네슘으로 건조한후, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제한 댜음, 역상 ODS를 사용하는 정제액체 크로마토그래피하여 정제하면, 제목의 화합물 137mg(27.3%)을 얻는다.
[α]D= - 88.6。 (c = 0.1, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ = 0.81 ∼ 1.04(24H, m, δ = CH3(MeLeu)), 1.43(12H, d, J = 7.0, CH3(isopropyl)),1.35 ∼ 1.75(18H, m, β - CH3(Lac)), β - CH2(MeLeu), γ - CH(MeLeu)), 2.72 ∼ 3.08(16H, m, N - Me(MeLeu), β - CH2(PhLac)), 3.26(2H, m, CH(isopropyl)), 4.50, 5.02 ∼ 5.70(8H, m, α- H(MeLeu, Lce, PhLac), 5.11(4H, s, OCH2), 6.91, ∼ 6.96(2H, m, aromatic), 7.15 ∼ 7.19(7H, m, aromatic)
MS(FAB) : 1229 (M + 1)
실시예44.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-cyclohexyl-1,2,4,-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac]2(화합물코드번호 : PF 1022-347 물질)
PF 1022H물질 400mg을 아세톤 8ml와 DMF 4㎖의 혼액에 용해시키고, 탄산칼륨 563mg, 요오드화나트륨 611mg과 3-클로로메틸-5-시클로헥실-1, 2, 4-옥사디아졸 818mg을 가하고, 46℃에서 48시간 교반한다. 용매를 제거하고, 초산에틸과 물을 가하여 분액으로하고, 유기층을 황산마크네슘으로 건조한후 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피한 다음 역상 ODS를 사용하는 정제액체크로마토그래피하여 정제하면, 제목의 화합물 135mg(25%)을 얻는다.
[α]D= - 62.7。 (c = 0.21, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ = 0.91 ∼ 1.15(24H, m, δ = CH3(MeLeu)), 1.30 ∼ 2.25(38H, m, β - CH3(Lac)), β - CH2(MeLeu), γ - CH(MeLeu), (CH2)5(cyclohexyl)), 2.50 ∼ 3.25(18H, m, N - Me(MeLeu), β - CH2(PhLac), CH(cyclohexyl)), 4.20, 4.50, 5.35 ∼ 5.75(8H, m, α- CH(MeLeu, Lce, PhLac), 5.12(4H, s, OCH2), 6.95, ∼ 7.05(2H, m, aromatic), 7.23 ∼ 7.27(7H, m, aromatic)
MS(FAB) : 1309 (M + 1)
실시예45.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac](화합물코드번호 : PF 1022-242 물질)
(1) H-L-(O2N)PhLac-OH의 합성
L-P-니트로페닐알라닌·1수화물 15.2g을 물 230㎖, 1.4-디옥산 230㎖, 초산 230㎖의 혼액에 용해시키고, 10℃이하에서 아질산나트륨 4.58g의 수용액을 30분마다 4회 가하고, 같은 온도에서 30분간 반응시킨다. 1.4-디옥산을 감압하에 제거한후, 빙냉하에 1N염산으로 pH를 1.0으로 조정하고, 초산에틸 500㎖로 추출한다. 추출액을 20%식염수 500㎖로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 감압하에 제거한다.
얻은 잔사를 90%메탄올 수용액 150㎖에 용해시키고, 빙냉하에 2N수산화나트륨수용액으로 pH를 12로 조정하고, 실온에서 1시간 교반한다. 반응액을 빙내하에 1N염산으로 PH를 7.0으로 조정한후, 용액을 감압하에 제거한다. 잔사를 물300㎖에 용해시키고, 빙냉하에 1N염산으로 pH를 2.0으로 조정한후, 초산에틸 450㎖로 추출한다. 추출액을 10%염산나트륨수용액 450㎖로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 감압하에 제거하면 제목의 화합물의 초기 생성물 10.7g을 황색유상물로서 얻는다. 이는 정제하지 않고, 다음 반응에 사용한다.
NMR(CD3OD) : δ = 2.99 ∼ 3.31(2H, m, β - CH2), 4.39(1H, m, α - CH), 7.84(4H, dd, J = 17.4, 9.0, aromatic)
(2) H-L-(O2N)PhLac-OMe 의 합성
H-L-(O2N)PhLac-OH 10.7g을 메탄올 215㎖에 용해시키고, 빙냉하에 염화티오닐 7.4㎖를 가하고 실온에서 45분간 반응시킨다. 반응액을 빙냉하에 2N 수산화나트륨수용액으로 pH 7.0으로 조정한후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 초산에틸 450㎖에 용해시키고, 물 450㎖로 2회 세척한후 무수황산마트네슘으로 건조하고, 용액을 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔-초산에틸 = 6:1(v/v))하여 정제하면, 제목의 화합물 9.59g(P-니트로페닐알라닌을 기준하여 수율 64.2%)을 백색결정으로 얻는다.
[α]D= - 6.79。 (c = 0.22, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ = 2.97(1H, d, J = 0.5, OH), 3.16(2H, ddd, J = 0.4, 0.7, 1.4, 4.9, β - CH2), 3.80(3H, s, COOMe), 4.49(1H, dt, J = 0.5, 0.7, α- CH), 7.77(4H, dd, J = 0.8, 20.4, aromatic)
(3) H-L-(H2N)PhLac-OMe의 합성
H-L-(O2N)PhLac-OMe 9.95g을, 질소분위기하에 메탄올 192㎖에 용해시키고, 10%팔라듐/탄소 960mg과 초산 0.2ml을 가하고, 5시간동안 상압에서 수소환원한다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 감압하에 제거하면 제목의 화합물의 초기 생성물 8.37g을 백색결정으로 얻는다. 이것은 정제하지 않고, 다음 반응에 사용한다.
NMR(CDCl3) : δ = 2.93(2H, d d d, J = 0.6, 0.7, 1.4, 3.9, β - CH2), 3.27(2H, b s, NH2), 3.74(3H, s, COOMe), 4.37(1H, d d, J = 0.4, 0.6, α- CH), 6.79(4H, d d, J = 0.8, 10.0, aromatic)
(4) H-L-(NC)PhLac-OMe의 합성
H-L-(H2N)PhLac-OMe 8.30g을 1N염산 83㎖에 용해시키고, 빙냉하에 아질산나트륨 3.42g의 수용액을 적하하고, 30분간 반응시켜서 디아조늄염화한후, 10%탄산칼륨수용액으로 pH6.5로 조정한다.
한편, 염화제 1 동 8.86g을 물 35㎖에 현탁시키고, 빙냉하에 시안화칼륨 11.36g의 수용액을 적하하고, 3시간반응시킨다. 얻은 시안화동수용액에 먼저 디아조늄염용액을가하고, 다시 초산에틸 83㎖을 가하여 실온에서 2시간 반응시킨다.
반응액에서 불용물을 여과제거하고, 초산에틸 200㎖을 가하여 분액으로한다. 유기층을 물 400㎖로 세척한후 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔-초산에틸=3:1(v/v)하여 정제하면, 제목의 화합물 4.53g(50.0%)을 황색유상물로서 얻는다.
NMR(CDCl3) : δ = 2.91(1H, d, J = 0.5, OH, 3.10(2H, d d d, J = 0.4, 0.7, 1.4, 5.0, β - CH2), 3.79(3H, s, COOMe), 4.47(1H, d t, J = 0.7, 0.5, α- CH), 7.47(4H, d d, J = 0.8, 6.6, aromatic)
(5) H-L-(NH2CO)PhLac-OMe의 합성
H-L-(NC)PhLac-OMe 4.25g을 메탄올 42.5㎖에 용해시키고, 빙냉하에 30%과산화수소 7.05ml와 트리에틸아민 4.33㎖를 가하고 같은 온도에서 2시간 반응시킨다. 다음 30%과산화수소수 4.7㎖를 3시간마다 2회가하고, 18시간 반응시킨다. 반응액을 1N염산으로 pH 6.9로 조정하고, 용매를 감압하에 제거하면 제목의 화합물의 초기 생성물을 백색결정으로 얻는다. 이는 정제하지 않고, 다음 반응에 사용한다.
NMR(CDCl3) : δ = 3.04(2H, d d d, J = 0.5, 0.8, 1.4, 4.3, β - CH2), 3.69(3H, s, COOMe), 4.40(1H, d d, J = 0.5, 0.8, α- CH), 7.56(4H, d d, J = 0.8, 12.4, aromatic)
(6) H-L-(NH2CO)PhLac-OH의 합성
H-L-(NH2CO)PhLac-OMe 4.63g을 아세톤 93㎖과 물 46㎖의 혼액에 용해시키고, 빙냉하에 1N수산화나트륨 31㎖을 가하고 같은 온도에서 1.5시간 반응시킨다. 반응액을 1N염산으로 pH7로 조정하고, 용매를 감압하에 제거하면 제목화합물의 초기 생성물을 백색결정으로 얻는다. 이는 정제하지 않고, 다음 반응에 사용한다.
(7)H-L-(NH2CO)PhLac-OBn의 합성
H-L-(NH2CO)PhLac-OH 4.34g을 DMSO 90㎖에 용해시키고, 요오드화벤질 4.9㎖과 탄산칼륨 8.6g을 가하여 40℃에서 3시간 반응시킨후, 다시 요오드화벤질 2.5㎖와 탄산칼륨 4.3g을 가하고 40℃에서 1시간 반응시킨다.
반응액에 초산에틸 400㎖을 가하고, 물 400㎖로 세척한후, 무수황산마그네슘으로 건조한후 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올20:1(v/v))하여정제하면,제목의화합물 6.26g(H-L-(NC)PhLac-OMe를 기준하여 수율99%)을 백색결정을 얻는다.
[α]D= - 19.1。 (c = 0.21, MeOH)
NMR(CD3OD) : δ = 3.04(2H, d d d, J = 0.5, 0.7, 1.4, 2, β - CH2), 4.44(1H, d d, J = 0.6, 0.8, α - CH), 5.11(2H, s, COOCH 2 Ph), 7.25 ∼ 7.33(7H, m,aromatic), 7.74(2H, d, J = 0.8, aromatic)
(8) Boc-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn의 합성
H-(NH2CO)PhLac-OBn 490mg을 THF 12.3㎖에 용해시키고, 빙냉하에 Boc-MeLeu-OH 442mg과 트리페닐포스핀 515mg을 가한후 DEAD 0.31㎖을 적하하고 실온에서 1시간 반응시킨다. 용액을 감압하에 제거하고, 잔사를 초산에틸 50㎖에 용해시킨후, 물 5%황산수소칼륨수용액 7%탄산수소나트륨수용액 20%식염수로 각 50㎖로 순차적세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한후 용매를 감압하에 제거한다. 사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-초산에틸=5:1(v/v))하여 정제하면 제목의 화합물 594mg(68.8%)을 백색결정을 얻는다.
NMR(CD3OD) : δ = 0.89(6H, m, δ = CH3(MeLeu)), 1.41, 1.4(9H, 2s, Boc), 1.48 ∼ 1.57(2H, m, β - CH2(MeLeu)), 2.59(3H, s, NMe(MeLeu)), 3.19 ∼ 3.26(2H, m, β - CH2(PhLac)), 4.08 ∼ 4.18(1H, m, α - CH(MeLeu)), 5.11(2H, m, COOCH 2 Ph), 5.34(1H, m, α - CH(PhLac)), 7.25 ∼ 7.36(7H, m, aromatic), 7.79(2H, d, J = 0.7, aromatic)
(9)H-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn의 합성
BOe-MeLeu-(NH2CO)Phlac-OBn 535mg을 빙냉한트리플루오로 초산5.35㎖에 용해시키고 빙냉하에서 3시간반응시킨다. 용매를 감압하에 제거한 다음 톨루엔에 잔류하는 트리플루오로 초산을 공비로 제거한다. 잔사를 초산에틸 50㎖에 용해시키고, 7%탄산수소나트륨수용액 20%식염수 각 50㎖로 순차적으로 세척한다. 무수황산 마크네슘으로 건조한후 용매를 감압하에 제거하면 제목화합물의 초기생성물 387mg(89.8%)을 유상물로서 얻는다. 이는 정제하지 않고, 다음 반응에 사용한다.
NMR(CD2OD) : δ = 0.74(6H, s × 2, 6H, δ - CH3(MeLeu)), 1.33(2H, m, β - CH2(MeLeu)), 2.14(3H, s, NMe), 3.12 ∼ 3.20(2H, m, β - CH2(PhLac)), 3.30 ∼ 3.67(1H, m, 1H, α - CH(MeLeu)), 5.16(2H, s, COOCH 2 Ph), 5.37(1H, d d, J = 0.4, 1.0, α - CH(PhLac)), 7.29 ∼ 7.35(7H, m, armatic), 7.82(2H, d, J = 0.8, aromatic)
(10) Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2Co)PhLac-OBn 의 합성
Boc - MeLeu - Lac - OH 2.64g을 염화메틸렌 53㎖에 용해시키고, H - MeLeu - (NH2CO)PhLac-OBn 3.42g을 가하고 빙냉하에 디이소프로필에틸아민 3.6㎖과 N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산클로라이드(BOP-C1)2.65g을 가하고 같은 온도에서 24시간 반응시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 초산에틸 200㎖에 용해시키고, 5%황산수소칼륨수용액 20%식염수 각 200ml로 순차적으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한후 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올=30:1(v/v))하여 정제하면 제목의 화합물 55.18g(89.1%)을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 28.7。(c = 0.21, MeOH)
NMR(CDC13) : δ= 0.83 ∼ 0.93(12H, m, δ - CH3(MeLeu)), 0.83 ∼ 1.47(12H, m, Bon, β - CH3(Lac)), 1.60 ∼ 1.77(4H, m, β - CH(MeLeu)), 2.82, 2.85(each 3H, each s, NMe), 3.20(d, 2H, J = 0.6, β - CH2(PhLac)), 4.30 ∼ 5.37 (m, 6H, α - CH(MeLeu, Lac, PhLac), COOCH 2 Ph), 7.18 ∼ 7.38 (7H, m, aromatic), 7.72(2H, d, J = 0.8, aromatic)
(11) H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn 의 합성
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn 3.1g을 염화메틸렌 15.5㎖에 용해시키고 빙냉한 트리플루오로초산 9.3㎖을 가하고 실온에서 30분 반응시킨다. 용매와 트리플루오로초산을 감압하에 제거한 다음 톨루엔에 잔류하는 TFA를 공비로 제거한다. 잔사를 초산에틸 2㎖ 에 용해시키고, 7%탄산수소나트륨수용액, 20%식염수각 200㎖로 순차적으로 세척한후 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하면 제목화합물의 초기 생성물 2.62g(97.9%)을 유상물로 얻는다. 이는 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
(12) Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn의 합성
Boc-MeLeu-Lac-Meleu-PhLac-OH 1.07g과 H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn 1.06g을 염화메틸렌 20㎖에 용해시키고 빙냉하에 디이소프로필에틸아미노 0.6㎖과Bop-C1 0.52g을 가하고 같은 온도에서 2시간 반응시킨다. 용매를 감압하여 제거하고 잔사를 초산에틸 100㎖에 용해시키고, 20%식염수 100㎖로 세척한후, 무수황산마네슘으로 건조하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올=40:1 (v/v))하여 정제하면 제목의 화합물 1.68g(82.2%)을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 39.5。(c = 0.11, MeOH)
NMR(CDC13) : δ= 0.78 ∼ 0.97(24H, m, δ - CH3(MeLeu)), 1.43(9H, s, 9H, Boc), 1.14 ∼ 1.73(8H, m, β - CH2(MeLeu)), 2.68, 2.79, 2.83, 2.88(each s, each 3H, NMe), 2.76 ∼ 3.74(4H, m, β - CH2(PhLac)), 4.76 ∼ 5.60 (10H, m, α - CH(MeLeu, Lac, PhLac), COOCH2Ph), 7.21 ∼ 7.76(14H, m, aromatic)
(13) H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn 의 합성
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn 1.6g을 염화메틸렌 0.8㎖에 용해시키고 빙냉하에 트리플루오로초산 4.81㎖을 가하고 실온에서 30분 반응시킨다. 용매와 TFA를 감압하에 제거하고, 다시 톨루엔으로 잔류하는 트리플루오로초산을 공비로 제거한다. 잔사를 초산에틸 150㎖에 용해시키고, 7%탄산수소나트륨수용액 20%식염수 각 150㎖로 순차적으로 세척한후 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하면 제목화합물의 초기생성물 1.59g(100%)을 유상물로 얻는다. 이는 정제하지 않고, 다음 반응에 사용한다.
NMR(CDC13) : δ= 0.80 ∼ 0.98(24H, m, δ - CH3(MeLeu)), 1.34 ∼ 1.53(6H, s, CH3(Lac)), 1.14 ∼ 2.05(8H, m, β - CH2(MeLeu)), 2.41, 2.73, 2.87, 2.95(each 4H, each s, NMe), 2.61 ∼ 3.34(4H, m, β - CH2(PhLac)), 5.05 ∼ 5.47 (10H, m, α - CH(MeLeu, Lac, PhLac), COOCH2Ph), 7.22 ∼ 7.38(12H, m, aromatic), 7.73(2H, d, J = 0.8, aromatic)
(14) H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn 의 합성
H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn 1.46g을 메탄올 30㎖에 용해시키고, 질소분위기하에 10%팔라듐 활성탄 146mg과 초산 0.1㎖를 가하고 상압하에 1시간 수소환원한다. 촉매를 여과제거하고 용매를 감압하에 제거하면 제목화합물 1.25g(93.3%)을 유상물로 얻는다. 이는 정제하지 않고, 다음 반응에 사용한다.
NMR(CDC13) : δ= 0.86 ∼ 1.02(27H, m, δ - CH3(Lac), δ - CH3(MeLeu)), 1.29 ∼ 1.72(11H, m, β - CH3(Lac), β - CH2(MeLeu), 2.40 ∼ 2.52(3H, NMe), 2.77 ∼ 3.21(13H, m, NMe, β - CH2(PhLac)), 5.02 ∼ 5.51(8H, m, α - CH(MeLeu, LacPhLac), 7.21 ∼ 7.78(9H, m, aromatic)
(15) Cycol[MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac] (화합물코드번호 : PF 1022-242) 의 합성
H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OH 1.24g을 THF 174㎖에 용해시키고, 1-히드록시벤조트리아졸 0.83g, N-메틸몰포린 0.54ml을 가하고 교반한다. 이에 염화리튬 0.52g, 염화나트륨 0.72g, 염화칼륨 0.92g, 염화세슘 2.07g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 2.35g, THF 1120㎖, DMF 320㎖의 혼합물을 가하고, 실온에서, 18시간 반응시킨다.
반응액에서 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 초산에틸 120㎖에 용해시키고, 5%황산수소칼륨수용액, 7%탄산수소나트륨수용액, 20%식염수 각 120㎖로 순차적으로 세척한후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸)하여 정제하면, 제목의 화합물 0.77g(63.3%)을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 78.4。(c = 0.14, MeOH)
NMR(CDC13) : δ= 0.69 ∼ 1.04(27H, m, β - CH3(Lac), δ - CH3(MeLeu)), 1.23 ∼ 1.41(3H, m, CH3(Lac)), 1.44 ∼ 1.84(8H, m, β - CH2(MeLeu)), 2.62 ∼ 3.08(12H, m, NMe), 3.10 ∼ 3.24 (4H, m, β - CH2(PhLac)), 4.45 ∼ 5.79(8H, m, α - CH(MeLeu, Lac, PhLac)), 7.25 ∼ 7.34(7H, m, aromatic), 7.79(2H, d, J = 0.8, aromatic)
실시예 46.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac]2(화합물코드번호 : PF 1022-247 물질)
(1) Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OH 의 합성
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn 1.8g을 메탄올 36㎖에 용해시키고, 질소분위기하에 10% 팔라듐활성탄 1.18g과 초산 0.1㎖을 가하고, 2, 5시간 상압하에 수소환원한다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 감압하에 제거하면 제목화합물의 초기 생성물 1.53g(99.1%)를 유상물로 얻는다. 이는 정제하지 않고, 다음 반응에 사용한다.
(2) Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn 의 합성
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OH1.56g과MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn 1.53g을 염화메틸렌 31㎖에 용해시키고, 빙내하에 디이소프로필에틸아민 0.85㎖과 BOP-C1 0.69g을 가하고 같은 온도에서 6시간 반응시킨다.
반응액에서 용매를 감압하에 제거하고, 초산에틸 200㎖에 용해시키고, 5%황산수소칼륨수용액, 7%탄산수소나트륨수용액, 20%염화나트륨수용액, 각 200㎖로 세척한후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에 제거한다.
잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=30:1(v/v))하여 정제하면, 제목의 화합물 1.92g(63.1%)을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 37.9。(c = 0.10, MeOH)
NMR(CDC13) : δ= 0.70 ∼ 0.85(24H, m, β - CH3(Lac), δ - CH3(MeLeu)), 1.18 ∼ 1.86(11H, m, β - CH3(Lac), β - CH2(MeLeu)), 2.68 ∼ 3.15(16H, m, NMe, β - CH2(PhLac)), 5.30 ∼ 5.32(10H, m, α - CH(MeLeu, Lac, PhLac), COOCH2), 7.13 ∼ 7.70(13H, m, aromatic)
(3) H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn 의 합성
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn 1.8g을 염화메틸렌 9ml에 용해시키고, 빙냉한 THA 5.4㎖을 가하고 실온에서 1시간 반응시킨다. 용매와 트리플루오로초산을 감압하에 제거하고, 다시 톨루엔으로 잔류하는 트리플루오로초산을 공비로 제거한다. 잔사를 초산에틸 200㎖에 용해시키고, 7%탄산수소나트륨수용액, 20%식염수 각 200㎖로 순차적으로 세척한후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하면, 제목화합물의 초기생성물 1.64g(99%)을 유상물로 얻는다. 이는 정제하지 않고, 다음 반응에 사용한다.
(4) H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OH의 합성
H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn 1.63g을 메탄올 33㎖에 용해시키고, 질소분위기하에 10%팔라듐활성탄 163mg과 초산 0.2㎖를 가하고, 상압하에 2,5시간수소환원한다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 감압하에 제거하면 제목화합물의 초기 생성물 1.44g(95.9%)을 유상물로 얻는다. 이는 정제하지 않고, 다음 반응에 사용한다.
(5) Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac]2(화합물코드번호 : PF 1022-247물질)의 합성
H-MeLeu-Lac-MeLeU-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OH, 44g을 THF 202㎖에 용해시키고, 1-히드록시 벤조트리아졸 0.92g, N-메틸몰포린 0.6㎖을 가하고 교반한다. 이에, 염화리튬 0.58g, 염화나트륨 0.80g, 염화칼륨 1.02g, 염화세슘 2.30g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 2.62g, THF 1.31㎖, DMF 375㎖의 혼합물을 가하고, 실온에서,16시간 반응시킨다.
반응액에서 용매를 감압하에 제거한후, 잔사를 초산에틸 150㎖에 용해시키고, 5%황산수소칼륨수용액, 7%탄산수소나트륨수용액, 20%식염수 각 150㎖로 순차적으로 세척한후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올-10/1)하여 정제하면, 제목의 화합물 0.93g(65.4%)을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 75.4。(c = 0.11, MeOH)
NMR(CDC13) : δ= 0.56 ∼ 1.04(27H, m, β - CH3(Lac), δ - CH3(MeLeu)), 1.41(3H, m, β - CH3(Lac)), 1.25 ∼ 1.80(8H, m, β - CH2(MeLeu)), 2.79, 2.82, 2.86, 3.07(12H, each s, NMe), 3.12 ∼ 3.27(4H, m, β - CH2(PhLac)), 4.45. ∼ 5.71(8H, m, α - CH(MeLeu, Lac, PhLac)), 5.91, 6.31(each 1H, each bs, CONH2)), 7.30 ∼ 7.81(8H, m, aromatic)
실시예 47.Cyclo [MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac]2(화합물코드번호 : PF 1022-030 물질) 와 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 : PF 1022-031 물질)
(1) PF 1022물질 4.0g, 오르토과요오드산 9.15g을 사염화탄소 8㎖, 아세트니트릴 8㎖과 물 12㎖의 혼액에서, 교반하면서 삼염화루테늄 n수산물 11.4mg을 가한다. 실온에서 2시간 교반한후, 오르토과요오드산 9.10g을 가하고, 다음 2,5시간후 오르토과요오드산 9.12g을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 빙냉하에 디에틸에테르 5㎖를 가하고, 50분간 교반한후 클로로포름 30㎖와 물 30㎖을 가하고, 유기층을 분리한다. 다음 수층을 클로로포름 30㎖로 추출하고, 앞의 유기층과 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하에 농축한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올=20:1∼8:1)하여 정제하면, 양쪽의 제목화합물의 혼합물 2.85g을 얻는다.
(2) 다음실시예 48에 기재한 화합물 PF 1022-045물질 0.95g을 염화메틸렌 3㎖에 용해시키고, 소량의 물과 트리플루오로초산 3㎖을 가하고, 실온에서 3,5시간 교반한다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 초산에틸=10:1 다음 클로로포름 : 메탄올=10:1)하여 정제하면, 제목의 화합물(PF 1022-030물질)617mg을 백색분말로 얻는다.
또한, 다음 실시예 48에 기재한 PF 1022-046물질 5.11g을 메탄올 100㎖에 용해시키고, 10%팔라듐·카본 248mg을 가하고, 수소분위기하에 24시간 교반한다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=50:1∼10:1)하여 정제하면, 제목의 화합물(PF 1022-031물질) 4.08g을 백색분말로 얻는다.
PF 1022-030 물질 :
MS(FAB) : 885 (M)
PF 1022-031 물질 :
[α]D= - 70.0。(c = 0.11, MeOH)
1H - NMR(CDCl3) : δ = 0.78 ∼ 1.10(27H, m), 1.12 ∼ 1.92(15H, m), 2.3 ∼ 3.3(18H, m), 4.44 ∼ 4.76(1H, m), 5.02 ∼ 5.96(7H, m), 7.2 ∼ 7.36(5H, m)
MS(FAB+) 917(M+)
실시예48. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C6H5)2CHOCO)Lac]2(화합물코드번호 : PF 1022-045물질)
Cycol[MeLeu-Lac-MeLeu-((C6H5)2CHOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 : PF 1022-046물질)
상기 실시예 4에 기재한 혼합물 2.85g을 초산에틸 30㎖에 용해시키고, 디페닐디아조메탄 1.52g의 초산에틸용액(15ml)을 45분간에 걸처서 적하한다. 실온에서 하룻밤 교반한후, 초산 1.0㎖을 가하고, 6시간 교반한다. 반응액을 포화탄산수소나트륨수용액 50㎖, 10%황산수소칼륨용액 50㎖, 포화식염수 50㎖로 순차적으로 세척한후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 농축한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸-n-헥산=1:3 ∼ 1:2)하여 정제하면 양쪽의 제목화합물을 각각 백색분말로 1.64g과 0.23g을 얻는다.
PF 1022-045 물질 :
[α]D= - 56.4。(c = 0.11, MeOH)
1H - NMR(CD3OD, KSCN) : δ = 0.74 ∼ 1.0(24H, m), 1.22 ∼ 2.0(18H, m), 2.86(6H, s), 3.09(6H, s), 2.86 ∼ 3.20(4H, m), 5.25 ∼ 5.77(8H, m),6.94(2H, s), 7.23 ∼ 7.45(20H, m)
MS(FD) : 1217 (M + 1)
PF 1022-046 물질 :
[α]D= - 74.1。(c = 0.11, MeOH)
1H - NMR(CDCl3) : δ = 0.7 ∼ 1.1(27H, m), 1.20 ∼ 2.0(15H, m), 2.68 ∼ 3.26(16H, m), 4.36 ∼ 4.52(1H, m), 4.96 ∼ 5.94(7H, m), 6.81 ∼ 6.90(1H, m), 7.16 ∼ 7.40(15H, m)
MS(FD) : 1082 (M)
실시예49. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH6CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]와 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac] (화합물코드번호 : PF 1022-049물질, PF 1022-048물질)
질소기류하에, 염화알루미늄 5.02g을 빙냉한 염화아세톤 3.5㎖에 가한다. 이에 높게 교반하면서, PF 1022물질 2.0g의 염화아세톤(5㎖)용액을 적하하고, 30분간 가열 환류한다. 실온에서 냉각시킨후, 생성된 고체에 초산에틸 10㎖를 가하여 용해시키고, 다음 초산에틸 100㎖로 희석하고, 농염산 2㎖을 함유하는 냉수 80㎖,물 80㎖, 포화탄산수소나트륨수용액 50㎖(2회), 포화식염수 50㎖로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 농축한다.
얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸 : 헥산= 1:1) 한다음 역상 ODS를 사용하느느 정제 HPLC(TEA 0.05%을 함유하는75% ∼ 70%함수아세트니트릴)하여 정제하면 두제목화합물을 각각 백색분말로 200mg(PF 1022-049물질)과 190mg(PF 1022-048물질)을 얻는다. 또 PF 1022 물질을 808mg 회수한다.
PF 1022-050 물질 :
1H - NMR(CDCl3) : δ = 0.7 ∼ 1.08(27H, m), 1.18 ∼ 1.82(15H, m), 2.56 ∼ 3.28(19H, m), 4.46(1H, m), 5.0 ∼ 5.76(7H, m), 7.16 ∼ 7.46(7H, m), 7.8 ∼ 7.92(2H, m)
PF 1022-051 물질 :
1H - NMR(CDCl3) : δ = 0.7 ∼ 1.1(27H, m), 1.16 ∼ 2.02(15H, m), 2.56 ∼ 3.28(22H, m), 4.47(1H, m), 5.0 ∼ 5.72(7H, m), 7.2 ∼ 7.5(4H, m), 7.3 ∼ 7.95(4H, m)
실시예50. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
실시예49에서얻은Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLLeu-Lac-MeLeu-PhLac]101mg을 클로로포름 101㎖에 용해시키고, 브롬의 클로로프름 1.56M용액 0.07㎖과 48%브롬화수소산을 한방울가하고, 25℃에서,3,5시간교반한다. 그대로 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸 : 헥산=1:1)하여 정제하면, 제목의 화합물 88.1mg을 얻는다.
1H - NMR(CDCl3) : δ = 0.7 ∼ 1.1(27H, m), 1.2 ∼ 1.8(15H, m), 2.68 ∼ 3.30(16H, m), 4.40(2H, s), 4.46(1H, m), 5.0 ∼ 5.74(7H, m), 7.14 ∼ 7.44(7H, m), 7.84 ∼ 7.97(2H, m)
실시예51. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] 88.1mg을 아세톤 8㎖에 용해시키고, 0.7M 개미산-개미산나트륨완충액(pH 4.2)2㎖를 가하고 60℃에서 90분간교반한다. 실온까지 냉각시킨후, 초산에틸 50㎖로 희석하고, 10%황산수소칼륨용액 30㎖, 포화탄산수소나트륨수용액 30㎖, 포화식염수 30㎖로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한후,용매를 감압하에 농축하면, 제목의 화합물 82.5mg을 얻는다. 이는 정제하지 않고, 그대로 다음 반응에 사용한다.
1H - NMR(CDCl3) : δ = 0.7 ∼ 1.06(27H, m), 1.2 ∼ 1.8(15H, m), 2.68 ∼ 3.30(16H, m), 4.46(1H, m), 5.40(2H, s), 5.0 ∼ 5.72(7H, m), 7.16 ∼ 7.44(7H, m), 7.75 ∼ 7.90(2H, m), 8.28(1H, s)
실시예52. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]82.5mg을 메탄올 9.5㎖에 용해시키고, 2N-HU 0.5㎖을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 그대로 용액을 감압하에 농축하면, 제목의 화합물 83.1mg을 얻는다. 이를 정제하지 않고, 그대로 다음 반응에 사용한다.
1H - NMR(CDCl3) : δ = 0.7 ∼ 1.06(27H, m), 1.2 ∼ 1.8(15H, m), 2.65 ∼ 3.30(16H, m), 4.46(1H, m), 4.84(2H, s), 5.0 ∼ 5.74(7H, m), 7.1 ∼ 7.45(7H, m), 7.75 ∼ 7.90(2H, m)
실시예53. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 PF 1022-241물질)
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]을 THF 5㎖에 용해시키고, 과요오드산나트륨 174mg과 물한방울을 가하고, 실온에서 7시간 교반한다. 초산에틸 50㎖로 희석하고, 2N-염산 2㎖를 함유하는 10%식염수 30㎖로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하에 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1∼50:2)하여 정제하면 제목의 화합물 71.1mg을 백색분말로 얻는다.
1H - NMR(CDCl3) : δ = 0.7 ∼ 1.1(27H, m), 1.17 ∼ 1.82(15H, m), 2.68 ∼ 3.32(16H, m), 4.48(1H, m), 5.0-5.73(7H, m), 7.12-7.40(7H, m), 7.95-8.07(2H, m)
MS(SIMS) : 993 (M+1)
실시예54. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 PF 1022-244물질)
질소분위기하에,Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] 121mg을 염화메틸렌 4㎖에 용해키고, -15℃에서 트리에틸아민 40㎕과 클로로탄산에틸 13㎕을 가하고 10분간 교반한후, 몰포린 12㎕을 가하고, 서서히 실온까지 승온시키고, 30분간 교반한다. 10%황산수소칼륨, 10㎖를 가하고, 클로로포름 15㎖로 추출하고, 다음 수층을 클로로포름 10㎖로 추출하고, 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하에 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=80:1∼20:1)하여 정제하면, 제목의 화합물 75.8mg을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 83.2。(c = 0.03, MeOH)
1H - NMR(CDCl3) : δ = 0.73 ∼ 1.06(27H, m), 1.10 ∼ 1.85(15H, m), 2.65 ∼ 3.24(16H, m), 3.27 ∼ 4.0(8H, bs), 4.47(1H, m), 5.0 ∼ 5.72(7H, m), 7.16 ∼ 7.40(9H, m)
MS(SIMS) : 1062 (M+1)
실시예55. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 PF 1022-243물질)
실시예 53의 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (PF 1022-241물질) 150mg을 THF 3㎖에 용해시키고, 빙냉하에 DCC 46㎖, HOBt 26.5mg, 트리에틸아민 0.046㎖과 디메틸염산염 14.8mg을 가하고 2시간반응시킨후, 다시 각각 동일양의 DCC, HOBt, 트리에틸아민,, 디메틸아민 염산염을 가하고, 3,5시간반응시킨다. 다음 동일양의 DCC, HOBt, 트리에틸아민, 디메틸아민염산염을 가하고, 15시간 반응시킨다.
반응액에서 불용물을 여과제거한후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 초산에틸 20㎖에 용해시키고, 5%황산수소칼륨수용액 7%탄산수소나트륨수용액, 20%염화나트륨수용액 각 20㎖로 순차적으로 세척한후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸)하여 정제하면, 제목의 화합물 117mg(76.6%)을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 87.4。(c = 0.10, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ = 0.80 ∼ 1.05(27H, m, δ - CH3(MeLeu), β - CH3(Lac)), 1.25 ∼ 1.42(3H, m, δ - CH3(Lac)), 1.48 ∼ 1.68(12H, m, β - CH2, γ-CH(MeLeu)), 2.73 ∼ 3.19(22H, m NMe(MeLeu), Me2NCO, β - CH2(PhLac, (CH3)2NCO)PhLac), 4.48 ∼ 5.68(8H, m, α - CH), 7.24 ∼ 7.39(9H, m, aromatic)
MS(SIMS) : 1020 (M+1)
실시예56.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CN2OCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 PF 1022-245물질)
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (PF 1022-241물질) 183mg을 THF 3.7㎖에 용해시키고, 빙낸하에 DCC 57mg, HOBt 33mg, 트리에틸아민 0.031㎖, 디메틸아미노에탄올 0.022㎖을 가하고 4시간 반응시킨후, DCC 19mg, HOBt 12mg, 트리에틸아민 0.013ml, 디메틸아미노에탄올 0.01㎖을 추가하고 18시간 반응시킨다. 다음 동일양의 DCC, HOBt, 트리에틸아민, 디메틸아미노에탄올을 추가하고 15시간반응시킨다.
반응액에서 불용물을 여과제거하고, 용매를 감압하에 제거한다. 얻은잔사를 초산에틸 20㎖에 용해시키고, 5%황산수소칼륨수용액, 7%탄산수소나트륨수용액, 20%염화나트륨수용액 각 20㎖로 순차적으로 세척한후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=15:1)하여 정제하면, 제목의 화합물 131mg(66.9%)을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 89.3。(c = 0.10, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ = 0.80 ∼ 1.05(27H, m, δ - CH3(MeLeu), β - CH3(Lac)), 1.25 ∼ 1.41(3H, m, δ - CH3(Lac)), 1.42 ∼ 1.75(12H, m, β - CH2, γ-CH(MeLeu)), 2.34(6H, s, NMe2((CH3)2NCH2CH2OCO)) 2.69 ∼ 2.83(12H, m NMe(MeLeu),3.01 ∼ 3.20(6H, m, β - CH2(PhLac, (CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac), CH2((CH3)2NCH2CH2OCO)), 4.41(2H, t, =0.5, CH2((CH3)2NCH2CH2OCO)), 4.47 ∼ 5.68(8H, m, α - CH(Lac)), 7.25 ∼ 7.34(7H, m, PhLac, (CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac), 7.97(2H, m, (CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac)
MS(SIMS) : 1064 (M+1)
실시예57.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2OCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물코드번호 PF 1022-246물질)
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (PF 1022-241 물질) 207.5mg을 THF 4㎖에 용해시키고, 빙냉하에 DCC 62mg, HOBt 35mg, 트리에틸아민 0.034㎖, 몰포리노에탄올, 0.029㎖를 추가하고 16시간반응시킨후, 다시 DCC 21mg, HOBt 14mg, 트리에틸아민 0.008㎖, 몰포린노에탄올 0.007㎖을 추가하고, 18시간 반응시킨다.
반응물에서 불용물을 여과제거하고, 용매를 감압하에 제거하여 얻은 잔사를 초산에틸 20㎖에 용해시키고, 5%황산수소칼륨수용액 7%탄산수소나트륨수용액, 20%염화나트륨수용액 각 20㎖로 순차적으로 세척한후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올, 30:1)하여 정제하면, 제목의 화합물 115mg(49.8%)을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 105。(c = 0.11, MeOH)
NMR(CDCl3) : δ = 0.80 ∼ 1.06(27H, m, δ - CH3(MeLeu), β - CH3(Lac)), 1.38 ∼ 1.43(3H, m, β - CH3(Lac)), 1.53 ∼ 1.91(12H, m, β - CH2, γ-CH(MeLeu)), 2.59(4H, t, J =0.4, Mor), 2.76 ∼ 2.85(12H, m, NMe(MeLeu)), 3.03 ∼ 3.38(6H, m, β - CH2(PhLac, (CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac) , CH2(MorCH 2 CH2OCO)), 3.73(4H, m, J = 0.4, Mor), 5.09 ∼ 5.71(8H, m, α - CH(Lac)), 7.28(5H, m, aromatic (PhLac)7.34, 7.99(each 2H, each m, (MorCH2CH2OCO)PhLac)
MS(SIMS) : 1106 (M+1)
실시예58.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2OCO)PhLac]2
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac]21.10g을 클로로포름 100㎖에 용해시키고, 요오드의 클로로포름 1.56M용액 1.5㎖과 48%요오드화수소산한방울을 가하고, 실온에서 1시간 40분동안 교반한다. 반응액을 포화탄산수소나트륨수용액75㎖로 세척하고, 다음 수층을 클로로포름 50㎖로 추출하여 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조한후 용매를 감압하에 농축하면, 제목의 화합물 0.96g을 얻는다.
실시예 59Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac]2
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac]20.96g을 아세톤 80㎖에 용해시키고, 1.7N개미산-개미산나트륨완충액(pH4.2)20㎖을 가하고, 60℃에서 75분간 교반한다. 아세톤을 감압하에 제거한후, 10%식염수 50㎖과 2N-염산 2㎖을 가하고,콜로로포름 60㎖로 2회 추출한다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 농축하면, 제목의 화합물 0.90g을 얻는다.
실시예 60Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac]2
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac]22.090g을 메탄올 95㎖에 용해시키고, 2N-HCL 5㎖가하고, 30℃에서 2시간 교반한다. 그대로 용매를 감압하에 농축하면, 제목의 화합물0.90g을 얻는다.
실시예 61Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac]2
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac]2, 090g을 THF 90㎖에 용해시키고, 과요오드산 나트륨 4.15g과 물 10㎖를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. THF를 제거하고, 2-N염산 5㎖를 함유하는 10% 식염수 100㎖을 가하고, 클로로포름으로 2회(100㎖, 50㎖)추출하고, 유기층을 합병하고 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하에 제거한다. 얻은잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=50:1∼50:3)하여 정제하면, 제목의 화합물 855mg을 백색분말로 얻는다.
1H-NMR(CD3OD, KSCN) : δ = 0.86(6H, d, J = 6.7Hz), 0.89(12H, d, J = 6.7Hz), 0.94(6H, d, J = 6.7Hz), 1.18 ∼ 1.42(4H, m), 1.46(6H, d, J = 6.7Hz), 1.57(4H, dd, J = 7.0, 8.2),1.81(4H, dd, J = 6.7, 7.9), 2.92(6H, s), 3.06(6H, s), 3.16(2H, dd, J = 9.0, 14.1), 3.27(2H, dd, J = 5.3, 14.1), 5.32∼5.45(6H, m), 5.62(2H, dd, J = 5.3, 9.0), 7.48(4H, d, J = 8.2Hz), 8.00(4H, d, J = 8.2Hz)
MS(SIMS) : 1060(M + Na), 1037(M + 1)
실시예 62. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac]2(화합물코드번호 : PF 1022-248 물질)
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]250.2mg, HOBt 42.0mg, 디메틸아민염산염 36.2mg과 트리에틸아민 01.㎖을 THF 3㎖에 용해시키고, DCC 53.7mg을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 불용물을 여과제거하고, 여액을 초산에틸 20㎖로 희석한후, 10%황산수소칼륨 10㎖, 포화식염수, 10㎖로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=50:1)하여 정제하면, 제목의 화합물 52.8mg을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 85.7。(c = 0.10, MeOH)
1H-NMR(CDCl3) : δ = 0.76 ∼ 1.08(27H, m), 1.10 ∼ 1.84(15H, m), 2.72 ∼3.26(28H, m), 4.50(1H, m), 5.03 ∼ 5.70(7H, m), 7.26 ∼ 7.44(8H, m)
MS(FD) : 1091(M + 1)
실시예 63. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac]2(화합물코드번호 : PF 1022-249 물질)
질소분위기하에 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2203mg을 염화메틸렌 10㎖에 용해시키고, -10℃에서 트리에틸아민 0.14㎖과 클로로탄산에틸 0.05㎖을 가하고, 5분간 교반한다. 동일한 온도에서 몰포린 0.05ml을 가하고, 서서히 실온까지 승온시키고, 2시간 교반한다.
반응액에 10%황산수소칼륨 20㎖를 가하고, 클로로포름 20㎖로 추출하고, 다음 수충을 클로로포름 20㎖로 재추출하고 유기층을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-초산에틸=4:1 ∼ 1:1 다음 클로로포름: 메탄올=50:1 내지 20:1)하여 정제하며 제목의 화합물 120mg을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 73.0。(c = 0.04, MeOH)
1H-NMR(CDCl3) : δ = 0.74 ∼ 1.04(27H, m), 1.10 ∼ 1.80(15H, m), 2.70 ∼ 3.23(16H, m), 3.24 ∼ 4.0(16H, bs), 4.47(1H, dd, J = 5.1, 9.5Hz), 5.06(1H, q, J = 6.7Hz), 5.2 ∼ 5.68(6H, m), 7.18 ∼ 7.37(8H, m)
MS(FD) : 1075(M + 1)
실시예 64. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO2CH22OCO)PhLac]2(화합물코드번호 : PF 1022-251 물질)
질소분위기하에 , Cyclo(MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2193mg, HOBt 54.1mg과 몰포리노에탄올 0.06㎖를 THF 5㎖에 용해시키고, DCC 118mg을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 불용물을 여과제거하고, 여액을 초산에틸 20㎖로 희석한후, 10% 황산수소칼륨 10㎖, 포화식염수 10㎖로 순차적으로 세척하고, 무수황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 농축한다. 얻는 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=25:1)하여 정제하면, 제목의 화합물 210mg을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 75.6。(c = 0.09, MeOH)
1H-NMR(CDCl3) : δ = 0.70 ∼ 1.08(27H, m), 1.16 ∼ 1.82(15H, m), 2.56(8H, t, J = 4.5Hz), 2.65 ∼ 3.28(20H, m), 3.(8H, t, J = 4.5Hz), (5H, m), 5.0(1H, q, J = 6.7Hz), 5.15 ∼ 5.74(6H, m), 7.32(4H, d, J = 8.2Hz), 7.96(4H, d, J = 8.2Hz)
MS(FD) : 1263(M + 1)
실시예65.Cyclo[MeLeu-(p-Mor)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac] 화합물코드번호 : PF 1022-233 물질)
Cyclo[MeLeu-(H22N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac 1.06g을 DMF 5㎖에 용해시키고, 브로모에틸에테르 383mg, 탄산칼륨 228mg과 요오드화나트륨 124mg을 가하고, 90℃에서 5시간 교반하에 반응시킨다. 반응액을 초산에틸 100㎖로 희석하고, 물 100㎖로 2회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산= 1:1(v/v))하여 정제하면 제목의 화합물 420mg(37%)을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 75.3。(c = 0.19, CHCl3)
NMR(CDCl3) : δ = 0.80 ∼ 1.05(24H, m, δ - CH3(MeLeu)), 1.24 ∼ 1.86(18H, m, β - CH3(Lac)), β - CH2, γ - CH(MeLeu)), 2.64 ∼ 3.49(20H, m N-Me, β-CH2(Mor)PhLac, PhLac),CH 2 NCH 2 (Mor)), 3.73 ∼ 3.86(4H, m,CH 2 OCH 2 (Mor)), 4.32 ∼ 5.70(8H, m, α- CH), 6.81, 7.12(each, 2H, each d, each J = 9Hz, aromatic((Mor)PhLac)), 7.27(5H, m, aromatic(PhLac))
실시예66.Cyclo[MeLeu-(o-Mor)PhLc-MeLeu-Lac-MeLeu-(p-Mor)PhLac-MeLeu-Lac](화합물코드번호 PF 1022-280물질)
[MeLeu-(o-Mor)PhLac-MeLeu-Lac]2(화합물코드번호 : PF 1022-281 물질)
발연질산 100g을 -40℃에서 -50℃로 냉각하고, -20℃이하로 유지하면 PF 1022물질 20g을 서서히 가하고, -25℃ ∼ -20℃에서 1시간동안 교반하에 반응시킨다. 빙수 1ℓ에 반응액을 주입하고, 균일한 담황색분말이 될때까지 충분히 교반한다. 이를 여과하여 취하고, 건조하고, 그대로 정제하지 않고 메탄올 400㎖에 용해시키고, 10%팔라듐/탄소 2g을 가하고, 3시간 상압하에 접촉환원을 행한다.
반응액에서 촉매를 여과제거하고, 여액을 농축건조하고 그대로 정제하지 않고, DMF 60㎖에 용해시키고, 브로모에틸에테르 8㎖, 탄산칼륨 8.9g과 요오드화 나트륨 4.8g을 가하고, 90℃에서 3시간 교반하에 반응시킨다. 반응액을 초산에틸 1ℓ로 희석하고, 물 1ℓ로 2회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산=2:1(v/v))한다음, 역상 ODS을 사용하는 오픈 컬럼 크로마토그래피(CH3CN-H2O=2:1 (v/v))하여 정제하면, 두 제목의 화합물 310㎎과 180㎎을 각각 백색분말로 얻는다.
PF 1022-28 물질
MS (FAB) : 1061 (M + 1)
실시예 22. Cyclo[MeLeu - Lac - MeLeu - (3 - (5 - isobuty1 - 1, 2, 4 - oxadiazolylmethoxy)PhLac - MeLeu - Lac - MeLeu - PhLac](화합물코드번호 : PF 1022-310물질)
[α]D= - 89.6。(c = 0.28, MeOH)
NMR(CDC13) : δ= 0.83 ∼ 1.04(24H, m, δ - CH3(MeLeu)), 1.26 ∼ 1.76
(18H, m, β - CH3(Lac), β - CH2(MeLeu), γ - CH(MeLeu)), 2, 67(3H, s, 5 - Me(oxazolyl)), 2.72 ∼ 3.13(16H, m, N - Me(MeLeu), β- CH2(PhLac)), 4.50 ∼ 5.67 (8H, m, α - CH(MeLeu, Lac, PhLac)), 6.93 ∼ 6.95 (2H, m, aromatic), 7.16 ∼ 7.26 (7H, m, aromatic)
MS (SIMS) : 1119 (M + 1)
PF 1022-281 물질
[α]D= - 85.9。(c = 0.22, CHCl3)
NMR(CDC13) : δ= 0.78 ∼ 1.04(24H, m, δ - CH3(MeLeu)), 1.10 ∼ 1.84(18H, m, β - CH3(Lac), β - CH2(MeLeu), γ - CH(MeLeu)), 2.75 ∼ 3.27(24H, m, N - Me, β- CH2((o-Mor)PhLac, (Mor)PhLac),CH 2 NCH 2 (Mor)), 3.83(8H, bs,CH 2 OCH 2 (Mor)), 4.32 ∼ 6.09(8H, m, α - CH), 7.00 ∼ 7.30(8H, m, aromatic)
MS(SIMS) : 1119 (M + 1)
실시예 67
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(p-t-Bu)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyclo[MeLeu- Lac-MeLeu-(p-t-Bu)PhLac]2(화합물 코드번호 :PF 1022-051물질, PF 1022-050물질)
실시예 22. Cyclo[MeLeu - Lac - MeLeu - (3 - (5 - isobuty1 - 1, 2, 4 -
oxadiazolylmethoxy)PhLac - MeLeu - Lac - MeLeu - PhLac](화합물코드번호 : PF 1022-310물질)
4.50 ∼ 5.67 (8H, m, α - CH(MeLeu, Lac, PhLac)), 6.93 ∼ 6.95 (2H, m, aromatic), 7.16 ∼ 7.26 (7H, m, aromatic)
MS (FAB) : 1061 (M + 1)
실시예 22. Cyclo[MeLeu - Lac - MeLeu - (3 - (5 - isobuty1 - 1, 2, 4 - oxadiazolylmethoxy)PhLac - MeLeu - Lac - MeLeu - PhLac](화합물코드번호 : PF 1022-310물질)
질소기류하에, PF 1022 물질 2.0g의 염화 피발오일 10㎖현탁액에 빙냉하에, 염화 알루미늄 2.1g을 소량씩 가하고, 그후 1시간에 걸처서 80℃까지 승온한다. 반응액을 즉시 자연적으로 온도를 강하시키고, 30분간 실온까지 냉각시킨다. 다음 생성된 고체를 초 에틸 4㎖에 가하여 용해시키고, 다시 초산에틸 100㎖로 희석하고, 농염산 2㎖을 함유하는 빙수 50㎖, 물 50㎖, 포화탄산수소나트륨수용액 50㎖, 포화식염수 50㎖로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조하고, 용액을 감압하에 농축한다. 얻는 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산=1:5 ∼1:1)하여 정제하면, 두제목의 화합물을 각각 백색분말로 229mg(PF 1022-105물질)과 400mg(PF 1022-051물질)을 얻는다. 또한 PF 1022물질을 460mg회수한
PF 1022-050 물질
1H-NMR(CDCl3) : δ = 0.70 ∼ 1.1(27H, m), 1.15 ∼ 1.90(33H, m), 2.6 ∼ 3.25(16H, m), 4.47(1H, m), 5.0 ∼ 5.8(7H, m), 7.0 ∼ 7.35(8H, m)
MS(SIMS) : 1060 (M + 1)
PF 1022-051 물질
1H-NMR(CDCl3) : δ = 0.70 ∼ 1.1(27H, m), 1.2 ∼ 1.85(24H, m), 2.64 ∼ 3.20(16H, m), 4.46(1H, m), 5.0 ∼ 5.757H, m), 7.0 ∼ 7.45(9H, m)
MS(SIMS) : 1005 (M + 1)
실시예 68. Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-BuO)PhLac]2(화합물코드번호 : PF 1022-222물질)
PF 1022H물질 3.59g을 염화메틸렌 36㎖과 초산에틸 1.8㎖의 혼액에 용해시키고, 이 용액에 40℃에서 이소부텐 7㎖과 농황산 0.6㎖을 가하고 반응용기를 밀봉하고, 실온에서 1시간 교반한다. 다시 -40℃로 반응액을 냉각시키고, 반응용기를 개방하여 이소부텐 7㎖을 가한 다음 밀봉하여 실온에서 14시간 교반한다. -30℃로 냉각하고 반응용기를 개방한다. 반응액에 트리에틸아민 4㎖을 가한후, 용매를 감압하에 제거한다.
잔사를 초산에틸 250㎖에 용해시키고, 5%황산수소칼륨, 다음20%식염수로 순차적으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-초산에틸=2:1(v/v))하여 정제하면, 제목화합물1.43g(35.7%)을 분색분말로 얻는다.
[α]D= - 113。(c = 0.1, MeOH)
1H-NMR(CDCl3) : δ = 0.85 ∼ 1.05(27H, m), 1.32(18H, s), 1.39(3H, d J =0.7), 1.41 ∼ 1.93(12H, m), 2.69 ∼ 2.96(12H, m), 3.08(4H, m), 4.50 ∼ 5.64(8H, m), 7.02(8H, dd)
MS(SIMS) : 1093 (M + 1)
실시예 69
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : PF 1022-038 물질)
질소분위기하에, 트리페닐포스핀옥시드 1.79g을 염화메틸렌 10㎖에 용해시키고, 빙냉하에 무수트리플루오로메탄술폰산의 0.7M염화메틸렌용액 4.5㎖을 기한다. 0℃에서30분간교반한후, Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] 1.18g과 오르토아미노티오페닐 0.14㎖의 염화메틸렌(5.5㎖)용액을 적하하고, 0℃에서 2시간 교반한다.
이 반응액에 클로로포름 30㎖를 가하고, 5%황산수소칼륨 30㎖,포화탄산수소나트륨수용액(30㎖ ×2), 포화식염수 30㎖로 순착적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압하에 제거한후, 초산에틸 30㎖과 디에틸에테르 50㎖을 가하고, 생성한 침전물을 여과제거하고, 여액을 농축한다. 질소분위기하에서, 빙냉한 트리페닐포스옥시드 1.79g의 염화메틸렌(10㎖)용액에 무수트리플루오로메탄술폰산의 0.7M염화메틸렌용액 4.5㎖을 가하고, 0℃에서 1시간 교반한후, 상기 잔사의 염화메틸렌 용액을 가하고,서서히 실온까지 승온하고, 동일한 온도에 2시간 45분간 교반한다.
이 반응액에 클로로포름 30㎖를 가하고, 물 30㎖ 포화탄산수소나트륨수용액 30㎖로 순차적으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압하에 농축한후, 초산에틸 1㎖, 디에틸에테르 20㎖을 가하고, 생성한 침전물을 여과제거하고, 여액을 농축한다. 다시 디에틸에테르 15㎖을 가하고, 생성한 침전물을 여과제거하고, 여액을 농축하여 얻은 잔사를 2회 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 초산에틸=8:1과 톨루엔:초산에틸=3:1 ∼2:1)하여 정제하면, 제목의 화합물 418㎖을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 109。(c = 0.11, MeOH)
1H-NMR(CD3OD, KSCN) : δ = 0.70 ∼ 1.02(24H, m), 1.18 ∼ 1.90(18H, m), 2.93(3H, s), 2.96(3H, s), 3.03(3H, s), 3.18(3H, s), 3.0 ∼ 3.2(2H, m), 3.6 ∼ 3.8(2H, m), 5.28 ∼ 5.50(6H,m), 5.56(1H, dd, J = 5.9, 8.6Hz), 5.95(1H, dd, J = 5.4, 8.2Hz), 7.22 ∼ 7.60(7H, m), 8.0(2H, t, J = 8.1Hz)
MS(SIMS) : 1006 (M + 1)
실시예 70
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac]2(화합물코드번호 : PF 1022-037 물질)
질소분위기하에, 트리페닐포스핀옥시드 3.65g을 디클로로에탄 20㎖에 용해시키고, 빙냉하에 무수트리플루오로메탄술폰산의 0.7M염화 메틸렌용액 9.5㎖을 가한다.0℃에서30분간교반한후Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac] 1.16g,오르토아미노티오페놀 0.31㎖의 디클로로에탄 11㎖용액을 적하한다. 45분간동안 80℃까지 승온시키고, 동일한 온도에서 1시간 교반한다.
반응액에 클로로포름 50㎖를 가하고, 물 30㎖로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 농축한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-초산에틸=8:1∼10:3)하여 정제하면, 제목의 화합물 0.26g을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 65.1。(c = 0.10, MeOH)
1H-NMR(CDCl3) : δ = 0.5 ∼ 1.1(27H, m), 1.18 ∼ 1.85(15H, m), 2.76 ∼ 3.76(16H, m), 4.49(1H, dd, J = 5.3, 9.7Hz), 5.09(1H, q, J = 6.8Hz), 5.22 ∼ 5.62(4H, m), 6.08(1H, t, J = 7.5Hz), 6.17(1H, t, J = 7.3Hz), 7.30 ∼ 7.58(4H, m), 7.80 ∼ 8.00(4H, m)
MS(SIMS) : 1062 (M + 1)
실시예 71
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (화합물 코드번호 : PF 1022-040 물질)
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] 366㎖, 오르토페닐렌디아민 55.9mg, BOP-C1 142.7mg과 디이소프로필에틸아민 0.16㎖을 염화메틸렌 15㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 교반한다. 클로로포름 30㎖을 가하고, 포화탄산수소나트퓸수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 농축한다.
얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)하여 정제한다. 주생성물(389mg)을 벤젠 40㎖에 용해시키고, P-톨루엔술폰산수화물 14.5mg을 가하고, 딘스타크 장치를 사용하여 4시간동안 가열환류한다. 다시 P-톨루엔술폰산수화물 70mg을 추가하고, 5시간 가열 환류한다. 실온으로 냉각시킨후, 초산에틸 50㎖을 가하고, 포화탄산수소나트륨수용액 40㎖로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=100:1 ∼50:1)하여 정제하면 제목의 화합물 243.7mg을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 108。(c = 0.11, MeOH)
1H-NMR(CD3OD, KSCN) : δ = 0.66(3H, d, J = 6.5Hz), 0.77(3H, d, J = 6.5Hz), 0.80 ∼ 0.98(18H, m), 1.10 ∼ 1.88(18H, m), 2.90, 2.92, 3.01, 3.15(3H ×4, each s), 3.0 ∼ 3.2(2H, m), 3.33(1H, dd, J = 10.0, 15.0Hz), 3.48(1H, dd J = 4.9, 15.0Hz), 5.26 ∼ 5.48(6H, m), 5.54(1H, dd, J = 5.5, 9.0Hz), 5.84(1H, dd, J = 4.9, 10.0Hz), 7.20 ∼ 7.38(7H, m), 7.55(2H, b s)
MS(FAB) : 989 (M + 1)
실시예 72
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(ATH)PhLac]2(화합물 코드번호: PF 1022-056 물질)
실시예 49에서 얻은 Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac]2(화합물코드번호 : PF 1022-048물질) 321mg을 클로로포름 20㎖에 용해시키고, 브롬의 클로로포름 1.56M용액 0.4㎖과 48%요오드화수소산 한방울을 가하고, 실온에서 2시간 교반한다. 클로로포름 30㎖을 가하여 희석하고, 포화탄산수소나트륨수용액 30㎖로 세척하고, 다시 수층을 클로로포름 30㎖로 추출한다. 유기층을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하에 농축한다.
얻은 잔사를 THF 15㎖에 용해시키고, 티오요소 96mg, 탄산수소나트륨 130mg과 물 1㎖을 가하고, 실온에서 1시간교반한다. 초산에틸 50㎖를 가하고, 포화탄산수소나트륨수용액 30㎖로 세척한후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 농축한다. 얻은 잔사를 실리카 겔 컬럼 클로마토그래피(클로로포름-메탄올=50:1∼50:2)하여 정제하면, 제목의 화합물 216mg을 백색분말로 얻는다.
[α]D= - 86.2。(c = 0.11, MeOH)
1H-NMR(CDCl3) : δ = 0.74 ∼ 1.06(27H, m),1.20 ∼ 1.84(15H, m), 2.70 ∼ 3.22(16H, m), 4.48(1H, m), 4.96(4H, b s), 5.08(1H, q, J = 7.0Hz), 5.16 ∼ 5.72(6H, m), 5.71(2H, s), 7.20 ∼ 7.30(4H, m), 7.64 ∼ 7.76(4H, m)
MS(FAB) : 1145 (M + 1)
1167 (M + Na)
본 발명에 의하여 제공된 상기 일반식(I), (II), (III)으로 표시되는 신규한 환상데프시 펩티드 PF 1022물질 유도체는 인간 및 가축동물과 페트동물에 기생하는 각종기생충에 대하여 구충 활성을 갖고, 따라서, 기생충 감염증에 대한 예방 또는 치료에 구충제로서 사용하는데 유용하다.

Claims (12)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 환상 데프시펩티드, PF1022 물질 유도체
    [상기식에서, (ⅰ) R1은 수소원자를 나타내고, R2는 시아노(C1-C6)알콕시기, 티오카르바모일(C1-C6)알콕시기, 아미노(C1-C6)알콕시, 보호기를 갖는 아미노(C1-C6)알콕시기, N-모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디[(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알콕시기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시기, 환구성 원자로서 3개 이하의 헤테로 원자(질소, 산소 또는 유황원자)를 함유하고, 치환기(C1-C6-알킬기 또는 C3-C6-시클로 알킬기 또는 할로겐(염소, 취소, 불소)으로 치환되어도 좋은 페닐기)를 함유하여도 좋은 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화 복소환을 치환기로서 갖는 (C1-C6)알콕시기, 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 (C2-C6)알카노일기, N-모노(C1-C6) 알킬카르바모일기, N,N-디(C1-C6)알킬카르바모일기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노 카르보닐기, N-모노(C1-C6)알킬아미노알콕시 카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시 카르보닐기, 포밀옥시(C1-C6)알킬카르보닐기, 카르복실기, t-부틸기, 2-아미노 티아졸일기 또는 t-부톡시기를 나타내거나; 또는 (ⅱ) R1과 R2는 서로 동일하고 각각 시아노(C1-C6)알콕시기, 티오카르바모일(C1-C6)알콕시기, 아미노(C1-C6)알콕시기, 보호기를 갖는 아미노(C1-C6)알콕시기, N-모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디[(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬]아미노(C1-C6)알콕시기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시기, 환구성 원자로서 3개 이하의 헤테로 원자(질소, 산소 또는 유황원자)를 함유하고 치환기(C1-C6-알킬기 또는 C3-C6-시클로알킬기 또는 할로겐(염소, 취소, 불소)으로 치환되어도 좋은 페닐기)를 함유하여도 좋은 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화 복소환을 치환기로서 갖는 (C1-C6)알콕시기, 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 (C2-C6)알카노일기, N-모노(C1-C6)알킬카르바모일기, N,N-디(C1-C6)알킬카르바모일기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상을 함유하고, 또한 산소원자 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노 카르보닐기, N-모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상을 함유하고, 또한 산소원자 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의)환상 아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기, 포밀옥시(C1-C6)알킬카르복실기, 카르복실기, t-부틸기, 2-아미노 디아졸일기 또는 t-부톡시기를 나타내고, 또 Me는 메틸기를 나타낸다]
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서, (ⅰ) R1이 수소원자이고, R2가 시아노메톡시기, 티오카르바모일 메톡시기, 2-아미노에톡시기, 2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)에톡시기, 2-(N-모노(C1-C6)알킬아미노)에톡시 또는 3-(N-모노(C1-C6)알킬아미노)프로폭시기, 2-(N,N-디(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬)아미노)에톡시기, 2-몰포리노에톡시기, 2-필로리디노에톡시기, 2-피페리디노에톡시기, 복소환[필로리딘, 이미다졸, 티아졸, 푸란, 테트라하이드로푸란, 5-(C3∼C6가 분지되어도 좋다)알킬-1,2,4-옥사디아졸, 5-(할로겐으로 치환되어도 좋다)페닐-1,2,4-옥사디아졸, 5-(C3-C6)시클로알킬-1,2,4-옥사디아졸, 할로겐으로 치환되어도 좋은 피리딘, 또는 N-(C1-C6)알킬테트라하이드로파리미딘]으로 치환된 메톡시기, 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 아세틸기, 카르바모일, N-메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, 몰포리노카르보닐기, N-모노(C1-C6)알킬아미노 에톡시카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노에톡시카르보닐기, 몰포리노에톡시카르보닐기, 포밀옥시메틸카르보닐기, 카르복실기, t-부틸기, 2-아미노티아졸일기 또는 t-부톡시기 이거나, 또는 (ⅱ) R1와 R2는 서로 동일하고 각각은 시아노메톡시기, 티오카르바모일메톡시기, 2-아미노 에톡시기, 2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)에톡시기, 2-(N-모노(C1-C6)알킬아미노)에톡시 또는 3-(N-모노(C1-C6)알킬아미노)프로폭시기, 2-(N,N-디(C1-C6)알킬아미노)에톡시 또는 3-(N,N-디(C1-C6)알킬아미노)프로폭시기, 2-(N,N-디-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬)아미노)에톡시기, 2-몰포리노에톡시기, 2-피롤리디노에톡시기, 2-피페리디노에톡시기, 복소환[피롤리딘, 이미다졸, 티아졸, 푸란, 테트라하이드로푸란, 5-(C1-C6가 분지되어도 좋다)알킬-1,2,4-옥사디아졸, 5-(할로겐으로 치환되어도 좋다)페닐-1,2,4-옥사디아졸, 5-(C3-C6)시클로알킬-1,2,4-옥사디아졸, 할로겐으로 치환되어도 좋은 피리딘, 또는 N-(C1-C6)알킬테트라하이드로피리미딘]으로 치환된 메톡시기, 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 아세틸기, 카르바모일기, N-메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, 몰포리노카르보닐기, N-모노(C1-C6)알킬아미노에톡시카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노 에톡시카르보닐기, 몰포리노에톡시카르보닐기, 포밀옥시메틸카르보닐기, 카르복실기, t-부틸기, 2-아미노티아졸일기 또는 t-부톡시기인 상기 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서, (ⅰ) R1이 수소원자이고, R2가 시아노(C1-C6)알콕시기, 티오카르바모일(C1-C6)알콕시기, 아미노(C1-C6)알콕시기, 보호기를 갖는 아미노(C1-C6)알콕시기, N-모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N-디((C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알콕시기, 또는 (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시기 또는 t-부톡시기 이거나, 또는 (ⅱ) R1과 R2는 서로 동일하고 각각은 시아노(C1-C6)알콕시기, 티오카르바모일(C1-C6)알콕시기, 아미노(C1-C6)알콕시기, 보호기를 갖는 아미노(C1-C6)알콕시기, N-모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시기, N,N-디((C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬)아미노(C1-C6)알콕시기, 또는 (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시 또는 t-보톡시기인 상기 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1은 수소원자이고, R2가 시아노메톡시기, 티오카르바모일메톡시기, 2-아미노에톡시기, 2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)에톡시기, 2-(N-모노(C1-C6)알킬아미노)에톡시 또는 3-(N-모노(C1-C6)알킬아미노)프로폭시기, 2-(N,N-디(C1-C6)알킬아미노)에톡시 또는 3-(N,N-디(C1-C6)알킬아미노)프로폭시기, 2-(N,N-디(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬)아미노)에톡시기, 2-몰포리노에톡시기, 2-피롤디노에톡시기, 또는 2-피페리디노에톡시기 또는 t-부톡시기 이거나, 또는 (ⅱ) R1과 R2는 서로 동일하고 각각은 시아노메톡시기, 2-아미노에톡시기, 2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)에톡시기, 2-(N-모노(C1-C6)알킬아미노)에톡시 또는 3-(N-모노(C1-C6)알킬아미노)프로폭시기, 2-(N,N-디(C1-C6)알킬아미노)에톡시 또는 3-(N,N-디-((C1-C6)알킬아미노)프로폭시기, 2-(N,N-디((C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬)아미노)에톡시기, 2-몰포리노에톡시기, 2-피롤리디노에톡시기 또는 2-피놀리디노에톡시기 또는 t-부톡시기인 상기 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 (ⅰ) R1은 수소원자이고 R2는 환구성 원자로서 3개 이하의 헤테로 원자(질소, 산소 또는 유황원자)를 함유하고, 치환기 (C1-C6-알킬기 또는 C3-C6-시클로알킬기 또는 할로겐으로 치환되어도 좋은 페닐기)를 가져도 좋은 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화 복소환을 치환기로서 갖는 (C1-C6)알콕시기 이거나, 또는 (ⅱ) R1과 R2는 각각 독립하여 환구성 원자로서 3개 이하의 헤테로 원자(질소, 산소 또는 유황원자)를 함유하고, 치환기(C1-C6-알킬기 또는 C1-C6시클로알킬기 또는 할로겐 치환 페닐기)를 가져도 좋은 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화 복소환을 치환기로서 갖는 (C1-C6)알콕시기인 상기 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 (ⅰ) R1은 수소원자이고 R2는 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 (C2-C6)알카노일기, N-모노(C1-C6)알킬카르바모일기, N,N-디(C1-C6)알킬카르바모일기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노카르보닐기, N-모노(C1-C6)알킬아미노 알콕시카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노 알콕시카르보닐기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자, 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기, 포밀옥시(C1-C6)알킬카르보닐기, 카르복실기, t-부틸기, 또는 2-아미노티아졸일기를 나타내거나, 또는 (ⅱ) R1과 R2는 서로 동일하고 각각은 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 (C2-C6)알카노일기, N-모노(C1-C6)알킬카르바모일기, N,N-디(C1-C6)알킬카르바모일기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노카르보닐기, N-모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기, (환구성 원자로서 질소원자를 1개 또는 그 이상 함유하고, 또한 산소원자 또는 유황원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원의) 환상 아미노(C1-C6)알콕시카르보닐기, 포밀옥시(C1-C6)알킬카르보닐기, 카르복실기, t-부틸기 또는 2-아미노티아졸기인 상기 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 (ⅰ) R1은 수소원자이고 R2가 카르복실기, 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 아세틸기, 카르바모일기, N-메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, 몰포리노카르보닐기, N-모노(C1-C6)알킬아미노에톡시카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노에톡시카르보닐기, 몰포리노에톡시카르보닐기, 포밀옥시메톡시카르보닐기이고, 또는 (ⅱ) R1과 R2가 서로 동일하고 각각은 카르복실기, 치환기(할로겐 또는 수산기)를 가져도 좋은 아케틸기, 카르바모일기, N-메틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, 몰포리노카르바모일기, N-모노(C1-C6)알킬아미노에톡시카르보닐기, N,N-디(C1-C6)알킬아미노에톡시카르보닐기, 몰포리노에톡시카르보닐기 또는 포밀옥시메틸카르보닐기인 상기 화합물.
  8. 다음 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 환상 데프시펩티드, PF1022 물질 유도체
    [상기식에서, (ⅰ) R3는 수소원자를 나타내고, R4는 페닐기의 오르토, 메타 또는 파라위치에 임의로 결합된 몰포리노기 이거나, 또는 (ⅱ) R3는 페닐기의 오르토, 메타 또는 파라위치에 임의로 결합된 몰포리노기이고, R4는 페닐기의 오르토 또는 메타위치에 결합된 몰포리노기를 나타내며, 또 Me는 메틸기를 나타낸다].
  9. 제 8 항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서 (ⅰ) R3가 수소원자이고, R4가 페닐기상의 파라위치에 결합한 몰포리노기 이거나, 또는 (ⅱ) R3가 페닐기상의 오르토 위치 또는 파라위치에 결합한 몰포리노기 이고 R4는 오르토 위치에 결합 몰포리노기인 상기 화합물.
  10. 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 환상 데프시펩티드, PF1022 물질 유도체
    [상기식에서, (ⅰ) R6는 페닐기이고 R5는 카르복실기, 보호되고 있는 카르복실기, 또는 (C1-C6)알콕시 카르보닐기, 또는 질소원자, 산소원자 또는 유황원자를 하나 이상 함유하는 5원 또는 6원의 불포화 복소환, 또는 이들 복소환과 벤젠환이 축합한 2환의 축합 복소환을 나타내거나, 또는 (ⅱ) R5와 R6는 서로 동일하고, 또한 각각은 카르복실기, 보호되어 있는 카르복실기, 또는 (C1-C6)알콕시 카르복실기를 나타내거나, 또는 질소원자, 산소원자, 또는 유황원자를 하나 이상 함유하는 5원 또는 6원의 불포화 복소환, 또는 이들 복소환과 벤젠환이 축합한 2환의 축합 복소환을 나타내고, 또 Me는 메틸기를 나타낸다]
  11. 제 10 항에 있어서, 일반식(Ⅲ)에서 (ⅰ)R5가 페닐기이고, R6가 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 디페닐메톡시카르보닐기, 벤조티아졸일기 또는 벤조이미다졸일기 이거나, 또는 (ⅱ) R5와 R6가 서로 같고 각각이 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 디페닐메톡시카르보닐기, 벤조티아졸일기 또는 벤조이미다졸일기인 상기 화합물.
  12. 제 1 항에 표시된 일반식(Ⅰ)의 환상 데프시펩티드, 제 8 항에 표시된 일반식(Ⅱ)의 환상 데프시펩티드와 제 10 항에 표시된 일반식(Ⅲ)의 환상 데프시펩티드의 최소한 하나 또는 그의 산부가염을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는 구충제 조성물.
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