CN1082051C - 新的环缩肽pf1022物质的衍生物 - Google Patents

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Abstract

由下面所示通式(I)表示的环缩肽，新的PF1022物质的衍生物或其盐，可以被用作预防和治疗寄生虫感染的驱虫剂。

Description

新的环缩肽PF1022物质的衍生物
本发明涉及具有与PF1022物质相同的环缩肽(cyclodepsipeptide)骨架结构的新的PF1022衍生物，即已知为微生物发酵产物并具有驱虫活性，并显示很高的驱虫活性的环缩肽。本发明也涉及含有所说的新的PF1022衍生物的驱虫组合物。本发明的新PF1022衍生物显示出可以驱除多种寄生于动物体内的肠虫或寄生虫的优良的驱虫活性，因而是非常有用的驱虫剂。
PF1022物质是已知的环缩肽，它是作为抗禽蛔虫的驱虫物质的研究结果发现的[参见特开平3-35796，E对0382173A2和J.Antibiotics，45，692，(1992)]。PF1022物质是通过培养属于Agonomycetales的丝状真菌，PF1022菌株(保藏号FERM BP-2671，National Institute ofBioscience and Human-Technology Agency in Tsucuba-City interms of the Budapest Treaty)。PF1022物质是由下式(A)表示的一组环缩肽化合物中的一种化合物
Figure C9619810100081
其中Me代表甲基。
由上式(A)表示的环缩肽包括下列八种具体物质。
PF1022物质：                   R1＝R3＝Me，
                               R2＝R4＝CH2C6H5
PF1022B物质：         R1＝R2＝R3＝R4＝CH2C6H5
PF1022C物质：         R1＝Me
                      R2＝R3＝R4＝CH2C6H5
PF1022D物质：         R1＝R3＝R4＝Me，
                      R2＝CH2C6H5
PF1022E物质：         R1＝R3＝Me，
                      R2＝CH2C6H4OH-p，
                      R4＝CH2C6H5
PF1022F物质：         R1＝R2＝R3＝R4＝Me
PF1022G物质：         R1＝R2＝R3＝Me，
                      R4＝CH2C6H4OH-p
PF1022H物质：         R1＝R3＝Me，
                      R2＝R4＝CH2C6H4OH-p
PF1022物质是通过酯键和酰胺键形成L-N-甲基亮氨酸[(CH3)2CHCH2CH(NHCH3)COOH](缩写为H-L-MeLeu-OH)，D-乳酸[CH3CH(OH)COOH](缩写为H-D-Lac-OH]和D-苯基-乳酸[C6H5CH2CH(OH)COOH](缩写为H-D-PhLac-OH)的环缩肽，也可以由下式(B)表示：式(B)：环(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac)
丝状真菌PF1022菌株的培养不仅导致作为主产物的PF1022的产生，也导致PF1022B物质，PF1022C物质，PF1022D物质，PF1022E物质，PF1022F物质，PF1022G物质和PF1022H物质的产生，它们分别具有在上面式(A)中表示的结构[参见特开平3-35796，5-170749和6-184126和特愿平8-208201(1996年8月7日申请，尚未公开)]。
PF1022物质和PF1022B至H物质都具有驱虫活性，并具有特定的结构特征使得它们具有普通的环缩肽结构作为基本骨架，它们还具有作为侧链的四个N-甲基，四个异丁基，0-4个甲基，0-4个苄基和0-2个对羟基苄基，而且它们在其分子中具有八个不对称碳原子。而且，可以假设形成如在上面式(A)中所示的四个酯键和酰胺键的24-员环在生物活性的表达方面起重要作用。
所谓的肠虫感染可以引起对人和动物健康，以及农业和畜牧业的严重损害，因此，作为一个重要题目，在本专业总是存在需要寻找和提供显示驱虫活生的这类新颖和有用的物质。
如上面阐明的，PF1022物质最开始是作为发酵产物，后来被化学合成制备[参见特开平5-320148，和生物科学.生物技术.生物化学(Biosci.Biotech.Biochem.)，58，1193(1994)]。
已知PF1022物质和PF1022B至H物质本身具有很高的驱虫活性，但一些研究机构仍然在工作，试图以那些PF1022物质作原料生产并发现具有更高驱虫活性的新颖的相关物质。
当PF1022物质被发现时，本发明人也从初始阶段进行了深入研究，从PF1022物质和PF1022B至H物质开始生产并发现新颖的衍生物，我们已经发现了几种新颖的衍生物(参见WO94/19334，PCT申请号PCT/JP/00252和欧洲申请公开E对0685469A1和特愿平7-244051)。其它研究机构中的一个也披露了一些通过全合成生产的新颖的衍生物(参见PCT国际公开WO93/19033和WO95/07272)。
如上所述，我们进行了研究和开发，试图通过用化学合成法以PF1022物质作原料，提供与PF1022物质相比具有更高驱虫活性的新颖的衍生物。结果，我们现在已经能够生产并找出几种具有等于或高于在上述文献和说明书中所示的任何已知的PF1022相关化合物的驱虫活性的新颖的PF1022衍生物。
而且，本发明人进行了深入的研究，注意到D-苯基乳酸部分作为形成PF1022物质的一个组成部分，现在，我们已经通过全合成法或从PF1022物质，PF1022E物质和PF1022H物质开始的化学合成法，成功地合成了可以由下面通式(I)，通式(II)和通式(III)共同表示的新颖的环缩肽。我们已经发现，这些新颖的PF1022衍生物在动物试验中显示很强的驱虫活性。
因此，根据本发明的第一方面，提供了由如下通式(I)表示的新颖的PF1022物质的环缩肽衍生物其中(i)R1代表氢原子而R2代表氰基-(C1-C6)烷氧基，硫代氨基甲酰基-(C1-C6)烷氧基，氨基-(C1-C6)烷氧基，具有保护基的氨基-(C1-C6)烷氧基，N-一-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基-(C1-C6)烷氧基，或环状氨基-(C1-C6)烷氧基，其中环状氨基是含有一至多个氮原子和非强制性地含有氧原子或硫原子作为环状氨基的组成原子的5-或6-员环，或具有取代基的(C1-C6)烷氧基，取代基是指含有三个或更少杂原子(氮原子，氧原子或硫原子)作为杂环-组成原子且非强制性地具有取代基(C1-C6烷基，C3-C6环烷基或卤原子(氟，氯，溴)取代的苯基)的饱和或不饱和5-或6-员杂环，或非强制性地具有取代基(卤原子或羟基)的(C2-C6)烷酰基，或N-一-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，或N，N-二-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，或环状氨基-羰基，其中环状氨基是含有一至多个氮原子和非强制性地含有氧原子或硫原子作为环状氨基的组成原子的5-或6-员环，或N-一-(C1-C6)烷基氨基烷氧基羰基，或N，N-二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基羰基，或环状氨基-(C1-C6)烷氧基羰基，其中环状氨基是含有一至多个氮原子和非强制性地含有氧原子或硫原子作为环状氨基的组成原子的5-或6-员环，或甲酰氧基-(C1-C6)烷基羰基，或羧基，叔丁基，2-氨基噻唑基，或叔丁氧基；或(ii)R1和R2彼此完全相同，且各自代表氰基-(C1-C6)烷氧基，硫代氨基甲酰基-(C1-C6)烷氧基，氨基-(C1-C6)烷氧基，具有保护基的氨基-(C1-C6)烷氧基，N-一-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基-(C1-C6)烷氧基，或具有取代基的(C1-C6)烷氧基，取代基是指含有三个或更少杂原子(氮原子，氧原子或硫原子)作为杂环组成原子且非强制性地具有取代基(C1-C6烷基，C3-C6环烷基或卤原子(氟，氯，溴)取代的苯基)的饱和不饱和5-或6-员杂环，或非强制性地具有取代基(卤原子或羟基)的(C2-C6)烷酰基，或N-一-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，或N，N-二-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，或环状氨基-羰基，其中环状氨基是含有一至多个氮原子和非强制性地含有氧原子或硫原子作为环状氨基的组成原子的5-或6-员环，或N-一-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基羰基，或N，N-二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基羰基，或环状氨基-(C1-C6)烷氧基羰基，其中环状氨基是含有一至多个氮原子和非强制性地含有氧原子或硫原子作为环状氨基的组成原子的5-或6-员环，或甲酰氧基-(C1-C6)烷基羰基，或羧基，叔丁基，2-氨基噻唑基，或叔丁氧基，Me表示甲基；
在上面的通式(I)中，其中R1或R2代表这样的环状氨基-(C1-C6)烷氧基，环状氨基-羰基或环状氨基-(C1-C6)烷氧基羰基，其中环状氨基是含有一至多个氮原子和非强制性地含有氧原子或硫原子作为环状氨基的组成原子的5-或6-员环，包含在上述基团中的环状氨基的一些优选的例子是吗啉代基，1-吡咯烷基和哌啶子基。而且，在上面通式(I)中，其中R1或R2代表具有饱和或不饱和的5-或6-员杂环作为取代基的(C1-C6)烷氧基，所说的杂环的一些优选的例子是吡咯烷，咪唑，噻唑，呋喃，四氢呋喃，5-(C1-C6)烷基-1，2，4-噁二唑，5-(卤代或未取代)苯基-1，2，4-噁二唑，卤代或未取代的吡啶，N-烷基-取代的或未取代的四氢嘧啶。
根据本发明的第二方面，提供了由如下通式(II)表示的PF1022物质的环缩肽衍生物
Figure C9619810100131
其中(i)R3代表氢原子而R4代表连接到在上式中所示的苯基的邻-，间-和对-位的任何位置的吗啉代基；或者(ii)R3代表连接到在上式中所示的苯基的邻-，间-和对-位的任何位置的吗啉代基，且R4代表连接到苯基的邻-，间-和对-位的任何位置的吗啉代基，Me代表甲基。
而且，根据本发明的第三方面，提供了由如下通式(III)表示的PF1022物质的环缩肽衍生物其中(i)R6代表苯基，而R5代表羧基，保护的羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，含有一个或多个氮，氧或硫原子作为杂原子的不饱和5-或6-员杂环，或通过所说的不饱和5-或6-员杂环与苯环稠合形成的双环稠合杂环，或者(ii)R5和R6彼此完全相同，各自代表羧基，保护的羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，含有一个或多个氮，氧或硫原子作为杂原子的不饱和5-或6-员杂环，或通过所说的不饱和5-或6-员杂环与苯环稠合形成的双环稠合杂环，Me代表甲基。
在上面的通式(III)中，其中R5或R6代表不饱和的5-或6-员杂环或所说的不饱和杂环与苯环稠合形成的双环稠合杂环，杂环或稠合的杂环的一些优选的例子是苯并噻唑基，苯并咪唑基和2-氨基噻唑基。
根据本发明第一方面的通式(I)的PF1022物质的新颖的衍生物的优选的方案，可以是通式(I)的环缩肽，其中R1是氢原子，而R2是氰基甲氧基，硫代氨基甲酰基甲氧基，2-氨基乙氧基，2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基，2-(N-一-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基或3-(N-一-(C1-C6)烷基氨基)丙氧基，2-(N，N-二-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基或3-(N，N-二-(C1-C6)烷基氨基)丙氧基，2-(N，N-二-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基，2-吗啉代乙氧基，2-吡咯烷基乙氧基，2-哌啶子基乙氧基，或被杂环取代的甲氧基，该杂环是吡咯烷，咪唑，噻唑，呋喃，四氢呋喃，5-(直链或支链C1-C6)烷基-1，2，4-噁二唑，5-(非强制性卤代)苯基-1，2，4-噁二唑，5-(C3-C6)环烷基-1，2，4-噁二唑，被卤原子非强制性取代的吡啶，或N-((C1-C6)烷基四氢嘧啶，或R2是被取代基(卤原子或羟基)非强制性取代的乙酰基，或氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，吗啉代羰基，N-一-(C1-C6)烷基氨基乙氧基羰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基乙氧基羰基，吗啉代乙氧基羰基，甲酰氧基甲基羰基，羧基，叔丁基，2-氨基噻唑基或叔丁氧基；或者(ii)R1和R2彼此完全相同，各自是氰基甲氧基，硫代氨基甲酰基甲氧基，2-氨基乙氧基，2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基，2-(N-一-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基或3-(N-一-(C1-C6)烷基氨基)丙氧基，2-(N，N-二-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基或3-(N，N-二-(C1-C6)烷基氨基)丙氧基，2-(N，N-二-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基，2-吗啉代乙氧基，2-吡咯烷基乙氧基，2-哌啶子基乙氧基，或被杂环取代的甲氧基，该杂环是吡咯烷，咪唑，噻唑，呋喃，四氢呋喃，5-(直链或支链C1-C6)烷基-1，2，4-噁二唑，5-(非强制性卤代)苯基-1，2，4-噁二唑，5-(C3-C6)环烷基-1，2，4-噁二唑，被卤原子非强制性取代的吡啶，或N-((C1-C6)烷基四氢嘧啶，或R2是被取代基(卤原子或羟基)非强制性取代的乙酰基，或氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，吗啉代羰基，N-一-(C1-C6)烷基氨基乙氧基羰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基乙氧基羰基，吗啉代乙氧基羰基，甲酰氧基甲基羰基，羧基，叔丁基，2-氨基噻唑基或叔丁氧基。
根据本发明第一方面，通式(I)的环缩肽衍生物包括，作为优选的方案，下面(a)至(c)的化合物。
(a)通式(I)的环缩肽，其中(i)R1是氢原子而R2是氰基-(C1-C6)烷氧基，硫代氨基甲酰基-(C1-C6)烷氧基，氨基-(C1-C6)烷氧基，具有保护基的氨基-(C1-C6)烷氧基，N-一-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基-(C1-C6)烷氧基，或环状氨基-(C1-C6)烷氧基，其中环状氨基是含有一至多个氮原子和非强制性地含有氧原子或硫原子作为环状氨基的组成原子的5-或6-员环，或R2是叔丁氧基；或(ii)R1和R2彼此完全相同，各自代表氰基-(C1-C6)烷氧基，硫代氨基甲酰基-(C1-C6)烷氧基，氨基-(C1-C6)烷氧基，具有保护基的氨基-(C1-C6)烷氧基，N-一-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基-(C1-C6)烷氧基，或环状氨基-(C1-C6)烷氧基，其中环状氨基是含有一至多个氮原子和非强制性地含有氧原子或硫原子作为环状氨基的组成原子的5-或6-员环，或R1和R2各自是叔丁氧基。
在上述环缩肽中，优选的是(i)R1是氢原子，而R2是氰基甲氧基，硫代氨基甲酰基甲氧基，2-氨基乙氧基，2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基，2-(N-一-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基或3-(N-一-(C1-C6)烷基氨基)丙氧基，2-(N，N-二-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基或3-(N，N-二-(C1-C6)烷基氨基)丙氧基，2-(N，N-二-((C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基)乙氧基，2-吗啉代乙氧基，2-吡咯烷基乙氧基，2-哌啶子基乙氧基，或叔丁氧基；或者(ii)R1和R2彼此完全相同，各自是氰基甲氧基，2-氨基乙氧基，2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基，2-(N-一-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基或3-(N-一-(C1-C6)烷基氨基)丙氧基，2-(N，N-二-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基或3-(N，N-二-(C1-C6)烷基氨基)丙氧基，2-(N，N-二-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基，2-吗啉代乙氧基，2-吡咯烷基乙氧基，2-哌啶子基乙氧基，或叔丁氧基。
(b)通式(I)的环缩肽，其中(i)R1是氢原子，而R2是具有取代基的(C1-C6)烷氧基，取代基如含有三个或更少杂原子(氮原子，氧原子或硫原子)作为杂环-组成原子的饱和或不饱和5-或6-员杂环，该杂环还非强制性地具有作为取代基的(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基或可以被卤原子非强制性取代的苯基；或者(ii)R1和R2彼此独立地是具有取代基的(C1-C6)烷氧基，取代基如含有三个或更少杂原子(氮原子，氧原子或硫原子)作为杂环-组成原子的饱和或不饱和5-或6-员杂环，该杂环还非强制性地具有作为取代基的(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基或可以被卤原子非强制性取代的苯基。
在上述环缩肽中，对于由R1和/或R2表示的具有作为取代基的杂环的(C1-C6)烷氧基的杂环，可以是吡咯烷，咪唑，噻唑，呋喃，四氢呋喃，5-(C1-C6，直链或支链)烷基-1，2，4-噁二唑，5-(非强制性卤代)苯基-1，2，4-噁二唑，5-(C3-C6)环烷基-1，2，4-噁二唑，被卤原子非强制性取代的吡啶，或N-(C1-C6)烷基四氢嘧啶。而且，R2，或R1和R2都可以是被上述具体的杂环取代的甲氧基。
(c)通式(I)的环缩肽，其中R1是氢原子，而R2是非强制性地被作为取代基的卤原子或羟基取代的(C2-C6)烷酰基，或N-一-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，环状氨基-羰基，其中环状氨基是含有一至多个氮原子和非强制性地含有氧原子或硫原子作为环状氨基的组成原子的5-或6-员环，N-一-(C1-C6)烷基氨基-烷氧基羰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基-烷氧基羰基，环状氨基-(C1-C6)烷氧基羰基其中环状氨基是含有一至多个氮原子和非强制性地含有氧原子或硫原子作为环状氨基的组成原子的5-或6-员环，甲酰氧基-(C1-C6)烷基羰基，羧基，叔丁基，或2-氨基噻唑基；或(ii)R1和R2彼此完全相同，各自是非强制性地被作为取代基的卤原子或羟基取代的(C2-C6)烷酰基，或N-一-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，环状氨基-羰基其中环状氨基是含有一至多个氮原子和非强制性地含有氧原子或硫原子作为环状氨基的组成原子的5-或6-员环，N-一-(C1-C6)烷基氨基-烷氧基羰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基-烷氧基羰基，环状氨基-(C1-C6)烷氧基羰基其中环状氨基是含有一至多个氮原子和非强制性地含有氧原子或硫原子作为环状氨基的组成原子的5-或6-员环，甲酰氧基-(C1-C6)烷基羰基，羧基，叔丁基，或2-氨基噻唑基。
在上面的环缩肽中，优选(i)R1是氢原子而R2是羧基，非强制性的被作为取代基的卤原子或羟基取代的乙酰基，氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，吗啉代羰基，N-一-(C1-C6)烷基氨基乙氧基羰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基乙氧基羰基，吗啉代乙氧基羰基，或甲酰氧基甲氧基羰基；或(ii)R1和R2彼此完全相同，各自是羧基，非强制性的被作为取代基的卤原子或羟基取代的乙酰基，氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，吗啉代羰基，N-一-(C1-C6)烷基氨基乙氧基羰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基乙氧基羰基，吗啉代乙氧基羰基，或甲酰氧基甲基羰基。
根据在本发明第二方面中的通式(II)的环缩肽的优选的方案，例如有这样的通式(II)的环缩肽，其中(i)R3是氢原子而R4是连接到在上式中所示的苯基的对-位的吗啉代基，或者(ii)R3代表连接到苯基的邻-或对-位的吗啉代基，而R4代表连接到苯基的邻-位的吗啉代基。
根据在本发明第三方面中的通式(III)的环缩肽的优选的方案，例如有这样的通式(III)的环缩肽，其中(i)R6是苯基而R5是羧基，甲氧基羰基，二苯基甲氧基羰基，苯并噻唑基或苯并咪唑基，或者(ii)R5和R6彼此完全相同，各自是羧基，甲氧基羰基，二苯基甲氧基羰基，苯并噻唑基或苯并咪唑基。
根据本发明第一方面的通式(I)的环缩肽的具体例子包括这样的化合物，它们在后面给出的实施例4-46，49-64，67-68和72生产。作为根据本发明第二方面的通式(II)的环缩肽的具体例子有在后面实施例65-66所示生产的化合物。而且，作为根据本发明第三方面的通式(III)的环缩肽的具体例子有在后面实施例47-48，69，70和71所示生产的化合物。
在根据本发明的通式(I)，通式(II)和通式(III)的环缩肽中，下列实施例的具体化合物是特别优选的。实施例4.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]实施例5.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]实施例6.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-278)实施例7.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-235)实施例8.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-236)实施例9.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(Pr2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-270)实施例10.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(Bu2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-271)实施例11.Cyclo[MeLeu-((CH3OCH2CH2)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac](化合物代码：PF1022-238)实施例12.Cyclo[MeLeu-(MorCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac](PF1022-239)实施例13.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(PyrCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-284)实施例14.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(pipCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-285)实施例15.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-274)实施例16.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((s)-pyrrolidinyl-2-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-302)实施例17.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(4-imidazolyl-4-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](PF1022-304)实施例18.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]实施例19.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-imidazolylmethoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](PF1022-305)实施例20.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-thiazolylmethoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-306)实施例21.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-methyl-12，4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-309)实施例22.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isobutyl-1，2，4-oxadiazolyl)methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-310)实施例23.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2，6-difluorophenyl)-1，2，4-oxadiazolyl)methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-311)实施例24.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(furfuryloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-312)实施例25.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrofurfuryloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-313)实施例26.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-picolyloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-314)实施例27.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-picolyl)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-315)实施例28.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(4-picolyl)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-316)实施例29.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(6-chloro-3-picolyloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-317)实施例30.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-(1N-methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidyl)methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-318)实施例31.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isopropyl-1，2，4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-341)实施例32.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-cyclohexyl-1，2，4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-343)实施例33.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac]2实施例34.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH2O)PhLac]2实施例36.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2O)PhLac]2(化合物代码：PF1022-262)实施例37.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NHCH2H2O)PhLac]2(化合物代码：PF1022-263)实施例38.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2H2O)PhLac]2(化合物代码：PF1022-266)实施例39.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isobutyl-1，2，4-oxadiazolylmethoxy)PhLac]2(化合物代码：PF1022-330)实施例40.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2，6-difluorophenyl)-1，2，4-oxadiazolyl)methoxy)PhLac]2(化合物代码：PF1022-331)实施例41.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrofurfuryloxy)PhLac]2(化合物代码：PF1022-333)实施例42.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-picolyloxy)PhLac]2(化合物代码：PF1022-334)实施例43.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isopropyl-1，2，4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac]2(化合物代码：PF1022-345)实施例44.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-cyclohexyl-1，2，4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac]2(化合物代码：PF1022-347)实施例45.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac](化合物代码：PF1022-242)实施例46.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac]2(化化合物代码：PF1022-247)实施例47.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac]2(化合物代码：PF1022-030)およぴCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-031)实施例48.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C6H5)2CHOCO)Lac]2(化合物代码：PF1022-045)以及Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C6H5)2CHOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-046)实施例49.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]以及Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac](化合物代码：PF1022-049以及PF1022-048)实施例50.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]实施例51.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]实施例52.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]实施例53.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-241)实施例54.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-244)实施例55.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-243)实施例56.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-245)实施例57.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2OCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-246)实施例58.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac]2实施例59.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac]2实施例60.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac]2实施例61.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2实施例62.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac]2(化合物代码：PF1022-248)实施例63.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac]2(化合物代码：PF1022-249)实施例64.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2OCO)PhLac]2(化合物代码：PF1022-251)实施例65.Cyclo[MeLeu-(Mor)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac](化合物代码：PF1022-233)实施例66.Cyclo[MeLeu-(o-Mor)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(p-Mor)PhLac-MeLeu-Lac](化合物代码：PF1022-280)以及Cyclo[MeLeu-(o-Mor)PhLac-MeLeu-Lac]2(化合物代码：PF1022-281)实施例67.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-Bu)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]以及Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-Bu)PhLac]2(化合物代码：PF1022-051以及PF1022-050)实施例68.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-BuO)PhLac]2(化合物代码：PF1022-222)实施例69.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-038)实施例70.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac]2(化合物代码：PF1022-037)实施例71.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BIM)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码：PF1022-040)实施例72.Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(ATH)PhLac]2(化合物代码：PF1022-056)。
参考上面列出的例子，实施例4-46，49-64，67，68和72的物质是通式(I)化合物的例子，实施例65和66的物质是通式(II)的化合物的例子，而实施例47，48和69-71的物质是通式(III)的化合物的例子。
[I]下面阐述制备本发明新的通式(I)的PF1022物质衍生物的方法。
1.PF1022E物质的化学转化方法
已知的PF1022E物质，即其中R1是氢原子而R2是羟基的通式(I)的化合物，可以在下述方法中用作原料，用于合成这样的通式(I)化合物，其中R1是氢原子而R2是氰基-(C1-C6)烷氧基，硫代氨基甲酰基-(C1-C6)烷氧基，氨基-(C1-C6)烷氧基，具有保护基的氨基-(C1-C6)烷氧基，N-一-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基-(C1-C6)烷氧基，或环状氨基-(C2-C6)烷氧基，其中环状氨基是含有一至多个氮原子和非强制性地含有氧原子或硫原子作为环状氨基的组成原子的5-或6-员环，或具有取代基的(C1-C6)烷氧基，取代基如含有三个或更少杂原子(氮原子，氧原子或硫原子)作为杂环-组成原子的饱和或不饱和5-或6-员杂环，该杂环还具有取代基(C1-C6烷基或C3-C6环烷基或非强制性被卤原子取代的苯基)，或R2是叔丁氧基。
PF1022E物质可以通过发酵法从产生PF1022物质的培养液得到，它本身具有对动物的抗蠕虫类寄生虫的驱虫活性。我们关注到PF1022E物质的化学修饰的可能性因为在PF1022E物质分子中两个苯环之一的对位酚羟基的存在而扩大。这样，我们可以通过应用各种化学转化为PF1022E物质的工艺合成根据本发明的新衍生物。PF1022E物质本身也可以从PF1022物质通过如下方法合成：
1-1.从PF1022物质合成PF1022E物质
如上所述，PF1022E物质既可以通过发酵法(参见特开平6-184126)，也可以通过合成法(参见PCT国际公开WO94/19334)生产。PF1022E物质也可以通过包含四步化学反应的方法从PF1022物质合成。在4-步合成法中，PF1022E物质可以通过包含第一步硝化在PF1022物质的苯环对位的羟基，第二步将硝基还原为氨基，第三步氨基的重氮鎓盐化，和第四步重氮鎓盐的水解的方法制备。上述此合成方法的第一至第四步在下面详细说明。[第一步]
已知，一般地，浓硫酸(或三氧化硫)与浓硝酸的混合物，或单独的发烟硝酸等等被用作存在于苯环上的氢原子的硝化试剂，硝化通过亲电取代反应进行。然而，我们已经发现，即使发生PF1022物质的硝化，也很难将硝基只引入PF1022物质两个苯环中的一个，尤其是在苯环的对位以高选择性引入，因为PF1022物质具有两个相互化学等价的苯环。
我们研究了许多试剂和反应条件，现在已经通过包括将PF1022物质溶于乙酸酐，接着与化学计量特定量的发烟硝酸在-30℃至-10℃的低温反应的方法，实现了PF1022物质苯基对位存在的酚羟基的硝化。[第二步]
一般地，芳香性硝基的还原通过包括用氢气或硼氢化钠在催化剂如钯，铂，Raney镍等等存在下的催化还原的方法，或通过包括与酸和金属如铁，锡，锌等等结合的化学还原的方法进行。
为了还原在第一步所得的PF1022物质的硝基衍生物，已经发现，无论是使所说的硝基衍生物在大气压下在5-10％Pd/C存在下，在醇溶剂中与氢气反应的方法，还是使硝基衍生物与锡和浓盐酸在诸如二噁烷的惰性溶剂中反应的方法，都可以从所说的PF1022物质以高产率给出目标的胺化合物。[第三和第四步]
在第二步中得到的胺化合物然后与亚硝酸以与常用芳香氨基化合物的重氮化相同的方式反应，产生相对稳定的相应的重氮鎓盐。事实上，当在第二步所得的氨基化合物用亚硝酸钠或亚硝酸的低级烷基酯如亚硝酸戊酯，与加入反应体系的合适的酸如盐酸，硫酸，三氟乙酸等等一起处理时，亚硝酸就地产生，进一步容易地与所说的氨基化合物反应给出所需的重氮鎓盐。
然后，在第四步中，产生的重氮鎓盐化合物可以被水解产生PF1022E物质。
1-2.从PF1022E物质合成各种PF1022衍生物
(A)当PF1022E物质被用作原料时，某些通式(I)化合物，例如其中R1是H而R2是2-氨基乙氧基的通式(I)化合物，或其中在所说的2-氨基乙氧基中的氨基上的氢原子被烷基置换的类似化合物，可以通过包括三步化学转化的方法容易地制备，即包含第一步PF1022E物质的酚羟基的氰基甲基酯化，第二部将氰基甲基还原成2-氨基乙基，和第三步所说的2-氨基的N，N-二烷基化的方法。此方法被具体描述其第一，第二和第三步。[第一步]
PF1022E物质的酚羟基的氰基甲基酯化反应通过其与卤代乙腈，如氯代乙腈，溴代乙腈和碘代乙腈在惰性有机溶剂，包括醚如乙醚，异丙基醚，四氢呋喃(THF)，1，4-二噁烷，等等，酮类如丙酮，2-丁酮等等，卤代烃溶剂如二氯甲烷，氯仿等等，以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)等等中，在卤化氢清除剂如叔丁醇钾，氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，和胺类如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯等碱的存在下与氯代乙腈、溴代乙腈、碘代乙腈等卤代乙腈反应。优选地，该第一步可以在四氢呋喃中在氢化钠存在下，要么在丙酮中在碳酸钾存在下用溴代乙腈处理而进行。在这些条件下，反应可以在室温下满意地进行，并可以以高于当反应在其它反应条件下进行时的产率给出所需的氰基甲基醚衍生物。[第二步]
在上面第一步中得到的氰基甲基醚衍生物然后通过在催化剂如钯，氧化铂等等存在下容易地转化为相应的2-氨基乙基-醚衍生物。作为反应溶剂，低级醇如甲醇，乙醇，等等是相对合适的，在室温下，而氢气在中压，反应平稳地进行，以高产率给出所需的2-氨基乙基醚。[第三步]
在上面第二步得到的2-氨基乙基醚衍生物然后可以在惰性有机溶剂中通过如下方法N，N-二烷基化，方法(1)包括用烷基卤化物在作为卤化氢清除剂的碱存在下处理，或方法(2)包括用低级烷基醛在还原条件下，要么通过用诸如钯，氧化铂的催化剂在中压下的催化还原，要么通过用氰基硼氢化钠或硼氢化钠的化学还原处理所说的衍生物。这样，所说的衍生物可以容易地转化为所需的最终化合物。当上述方法(1)被使用时，相对合适的是DMF或DMSO被用作溶剂，而碳酸钾被用作碱。对于烷基卤化物，使用烷基溴化物或碘化物比使用烷基氯化物更好，得到更高产率的所需产物。在进行方法(2)的情况下，低级醇如甲醇，乙醇等等被相对合适的用作反应溶剂。在某些情况下，氨基乙基醚衍生物的氨基的烷基化反应有时通过加入少量的酸如盐酸，乙酸等等而促进。
可以被引入用于置换PF1022E物质的酚羟基的这种取代基包括普通直链或支链烷基，烯基和炔基，以及具有许多取代基的那些基团。具体地，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基，烯丙基(2-丙烯基)，2-羟基乙基，2-甲氧基乙基，苄基等等是可以引入的取代基的典型例子。含有氨基的氮原子作为环构成原子，即环状氨基构成原子的环状氨基，并且是吗啉代，吡咯烷基或哌啶子基，等等的引入可以以类似于前述二烷基基团的引入的方式进行。
(B)其中，例如，R1是H而R2是3-氨基丙氧基的通式(I)化合物的合成可以通过包括PF1022E物质与具有保护的氨基的1-卤-3-氨基丙烷缩合形成醚键的方法进行，产生3-氨基丙基-醚衍生物。与前述2-氨基乙基-醚衍生物类似的取代基也可以在3-氨基丙基-醚衍生物中作为N-取代基被引入。
(C)其中R1是H而R2是杂环-取代的甲氧基的通式(I)化合物的合成可以通过包括PF1022E物质与合适的通式(IV)的卤代杂环化合物缩合的方法而进行
      Hetero-CH2X            (IV)其中Hetero是杂环，X是Cl，Br，I或羟基，以与上面相同的方式形成醚键，从而产生相应的含杂环的PF1022物质的衍生物。
上述优选的基团X的性质依赖于存在于化合物(IV)中的杂环的性质。在其中X＝卤素的情况下，PF1022E物质可以与式(IV)的卤代化合物在作为卤化氢清除剂的碱存在下在惰性溶剂中反应。当X＝Cl或Br的情况下，往反应混合物中加入金属碘化物一般可以使反应更平稳。作为本文所用的溶剂，可以提到醚类如乙醚，异丙基醚，四氢呋喃(THF)，1，4-二噁烷，等等；酮类如丙酮，2-丁酮等等；卤代烃溶剂如二氯甲烷，氯仿等等。以及其它溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)等等。作为所用的碱，可以提到叔丁醇钾，氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯等等；有机碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，等等。合适的反应温度依赖于所用的杂环衍生物的性质，以及所用溶剂和碱。在大多数情况下，通过在室温至90℃进行反应可以得到良好的结果。
在通式(IV)化合物中X是羟基的情况下，所需产物可以容易地通过PF1022E物质和化合物(IV)之间的所谓光延反应得到。具体地，反应通过PF1022E物质与由偶氮二羧酸衍生物如偶氮二羧酸的乙酯，偶氮二羰基二哌啶，等等，和三价磷化合物如三苯膦，三丁基膦，等等组成的缩合剂在惰性溶剂中接触而进行。作为所用的溶剂，THF等等是典型可用的。
顺便地说，应该注意到，当抑制正在讨论的醚化反应的活泼氢原子存在于通式(IV)的卤化物化合物的杂环部分时，预先引入容易裂解的保护基以保护活泼氢原子是需要的。
当通式(IV)的卤化物的杂环是2-咪唑基或2-噻唑基时，可以用另外的方法。此另外的方法包括使前述的氰基甲基醚衍生物首先与二硫代磷酸O，O-二乙基酯在含水的溶剂，例如，在水-氯仿-甲苯的混合物中，加热回流反应，得到硫代氨基甲酰基甲基醚衍生物。然后，此硫代氨基甲酰基甲基醚衍生物与溴代乙醛二乙基缩醛在芳香烃如苯，甲苯，二甲苯，等等中，在酸催化剂如浓硫酸，等等存在下，在70-100℃反应，产生2-噻唑基衍生物。以类似的方式，所说的硫代氨基甲酰基甲基醚衍生物可以与碘代甲烷在例如，丙酮中反应，产生的产物然后与氨基乙醛二甲基缩醛在芳香烃溶剂如苯，甲苯，二甲苯，等等中，在盐酸存在下，在70-100℃反应，产生2-咪唑基衍生物。
(D)其中R1是氢原子而R2是叔丁氧基的通式(I)化合物可以通过PF1022E物质与异丁烯在酸催化剂存在下反应使PF1022E物质的羟基O-叔丁基化，给出叔丁基醚衍生物。
2.PF1022H物质的化学转化的方法
其中R1和R2都代表氰基-(C1-C6)烷氧基，硫代氨基甲酰基-(C1-C6)烷氧基，氨基-(C1-C6)烷氧基，具有保护基的氨基-(C1-C6)烷氧基，N-一-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-((C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基)氨基-(C1-C6)烷氧基，或环状氨基-(C1-C6)烷氧基，其中环状氨基是含有一至多个氮原子和非强制性地含有氧原子或硫原子作为环状氨基的组成原子的5-或6-员环的通式(I)化合物可以通过从R1和R2都是羟基的通式(I)化合物，即PF1022H物质开始制备。
PF1022H物质只可以通过全合成法(参见PCT国际公开WO93/19053)或通过从PF1022物质的合成而制备(参见PCT国际公开WO93/19053和WO94/19334)。然而，现已发现，PF1022H物质在产生PF1022物质的微生物的发酵培养液中含有(参见特愿平8-208201)。PF1022H物质的化学结构相当于已经修饰过的PF1022物质的结构，其两个苯环在对位被羟基取代。这样的话，可以从PF1022H物质通过简单地对PF1022H物质进行这种化学修饰方法而合成各种衍生物，该方法是对于仅在PF1022物质苯环的对位具有取代的羟基结构的PF1022E物质实践的。也可以对PF1022H物质使用可用于一般酚羟基的其它任何化学反应。此类型的典型的化学反应包括酰化(羧酸的酯化)，醚化等等。例如，PF1022H物质与异丁烯在酸催化剂存在下反应将导致PF1022H物质的两个酚羟基都被O-叔丁基化，给出相应的烷基醚衍生物。
3.通过在PF1022物质苯环的氢原子上反应形成羧酸化衍生物的方法
其中要么R1和R2之一，或者R1和R2两者都是非强制性地被卤原子或羟基取代的(C3-C6)烷酰基，或N-氨基-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基氨基甲酰基，或环状氨基-羰基，其中环状氨基是含有一至多个氮原子和非强制性地含有氧原子或硫原子作为环状氨基的组成原子的5-或6-员环，N-一-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基羰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基-烷氧基羰基，或环状氨基-(C1-C6)烷氧基羰基，其中环状氨基是含有一至多个氮原子和非强制性地含有氧原子或硫原子作为环状氨基的组成原子的5-或6-员环，或甲酰氧基(C1-C6)烷基羰基的通式(I)化合物，以及其中要么R1和R2之一，或者R1和R2两者都是羧基，叔丁基，或2-氨基噻唑基的通式(I)化合物可以通过下面所述的两种方法制备，即方法(1)从PF1022物质开始进行化学转化，和方法(2)进行全合成。
方法(1)从PF1022物质开始进行化学转化包括(a)至(d)四种方法，它们是方法(a)包括PF1022物质的苯环的酰化，尤其是包括乙酰化；方法(b)包括属于通过方法(a)得到的酰基衍生物的乙酰基衍生物的化学转化为羧基衍生物；方法(c)包括从所说的羧基衍生物合成PF1022物质的衍生物；和方法(d)包括从PF1022物质的硝基衍生物合成新的PF1022物质的衍生物。
进行PF1022物质的化学转化的方法(1)包括方法(a)至(d)，它们在下面详细描述。
方法(a)PF1022物质苯环的酰化：
许多用于普通芳香化合物酰化的已知亲电取代反应可被用于PF1022物质两个苯环的酰化。通过应用那些已知的反应，可以合成各种类型的PF1022物质的衍生物。
许多迄今为止已知的例子是杂原子如氧，氮和其它原子连接到PF1022物质的苯环上。不过，还不知道通过在PF1022物质的苯环上形成新的碳-碳键而衍生的这类衍生物。为了制备这类在PF1022物质的苯环上具有碳-碳键的新化合物，Friedel-Crafts反应将提供非常有效的手段。这样的话，用于Friedel-Crafts反应的常用方法可以用于PF1022物质苯环的酰化。也就是说，为了实现PF1022物质的酰化，反应可以通过用酰化剂如羧酸酰氯，羧酸酐，等等，在惰性溶剂如硝基苯，四氯化碳，二硫化碳，等等中，如果需要，在Lewis酸活化剂，典型地为氯化铝存在下进行。
例如，当乙酰基被引入PF1022物质的苯环时，可以使用上述惰性溶剂。然而，通过用乙酰氯既作溶剂又作酰化剂，在氯化铝存在下处理PF1022物质进行反应可以给出更好的结果。此酰化反应可以主要产生邻位-取代的衍生物和对位-取代的衍生物，这些衍生物可以通过色谱处理相互分离和纯化。
当新戊酰氯被用作羧酸酰氯时，没有酰化反应发生，但是形成了其中PF1022物质苯环上的氢原子被叔丁基取代的PF1022物质的衍生物。
方法(b)包括乙酰基衍生物的化学转化，在方法(a)中得到的酰基衍生物被转化为相应的羧基衍生物：
通过上述方法(a)得到的乙酰基衍生物可以进行如下四步反应以制备相应的羧基衍生物，用以进一步提供各种其它衍生物。
上述四个反应步骤中，第一步是通过所说的乙酰基衍生物与溴化剂如N-溴代丁二酰亚胺，过溴化吡啶翁，溴，等等，在惰性卤代溶剂如四氯化碳中反应制备相应的溴代乙酰基衍生物。这类反应特别优选的例子是乙酰基衍生物与化学计量的溴在氯仿中，在催化量的溴化氢存在下反应，通过该反应可以得到高产率。第二步是通过用甲酸钠在甲酸中处理所说的溴代乙酰基衍生物制备相应的甲酰氧基-乙酰基衍生物。第三步是进行甲酰氧基乙酰基衍生物的甲醇解给出脱甲酰基的衍生物，即羟基乙酰基衍生物。第四步即最后一步是用氧化剂如高碘酸钠，四乙酸铅，高碘酸，等等，优选碘酸钠，处理羟基乙酰基衍生物，制备羧基衍生物。
除此之外，上述溴代乙酰基衍生物可以与硫脲在惰性溶剂，优选地在醚溶剂如四氢呋喃和二噁烷中，在碱如碳酸氢钠，碳酸钠等等存在下反应，形成2-氨基噻唑环，从而可以制备在苯环的对位具有2-氨基噻唑环的化合物。
方法(c)：从相应的羧基衍生物合成PF1022物质的衍生物
通过上面方法(b)得到的羧基衍生物然后进行可以用于转化羧基的化学转化，可以制备新的PF1022物质的衍生物。这类化学转化可以包括酯化，酰胺化等等，它们可以以已知的方式实现。
方法d：从PF1022物质的硝基衍生物合成PF1022物质的衍生物
除了上述Friedel-Crafts反应之外，还可以应用Sandmeyer反应作为碳-碳键形成反应，将羧基引入PF1022物质的苯环上。
具体地，为了这一目的，PF1022物质首先被硝化，接着还原硝化产物的硝基给出相应的氨基衍生物。此氨基衍生物然后用亚硝酸处理，制备PF1022物质的一个或两个苯环上的重氮鎓盐(参见PCT国际公开WO93/19033)。最后通过重氮鎓盐与金属氰化物反应，可以制备其中氰基被引入PF1022物质的苯环上的相应的氰基化合物。
这样制备的化合物，在PF1022物质的1个或2个苯环上具有氰基的化合物，可以进一步通过直接应用可以应用于芳香腈化合物的化学转化的任何常规方法处理。因此，羧基衍生物可以有效地从PF1022物质的相应氰基衍生物制备。
此方法与前述应用Friedel-Crafts反应相比的优点是前一方法可以只在硝基已经连接的苯环的位置引入氰基，因而可以避免在后一Friedel-Crafts方法中位置异构体作为副产物的形成。进行全合成的方法(2)在下面描述。
在上面提到的不同的通式(I)化合物也可以通过从其中苯基的苯环上的氢原子已被羧基取代的L-苯基乳酸开始的全合成方法合成。
Friedel-Crafts反应被与前述方法类似地用于上述L-苯基乳酸作为一个实用的方法也是可以的。然而，更有利的是应用这样的原料，该原料只在需要在下步形成羧基的苯基的位置产生可以转化为羧基的官能团。例如，当对位取代的PF1022物质的衍生物作为被合成的目标产物时，可以购买的对氨基-L-苯丙氨酸或对硝基-L-苯丙氨酸用作原料是有利的。这是因为得到了这样的优点，对羧基-L-苯丙氨酸衍生物可以在没有其它位置异构体作为副产物形成的可能性，也不需要将这样制备的对羧基-L-苯丙氨酸衍生物进行纯化和分离的情况下制备。
当上述对氨基-L-苯丙氨酸被用作原料时，只有该苯丙氨酸的两个氨基中的一个需要反应，因此，首先，另一个氨基必须用适当的氨基-保护基选择性地保护。然后需要被引入的保护基在后面的步骤中被除去。相反地，当对硝基-L-苯丙氨酸用作原料时，可以采取其中该苯丙氨酸的α-氨基通过常规手段转化为重氮鎓盐，接着将重氮鎓盐基团转化为羟基的工艺，给出对硝基-L-苯基乳酸，然后将后一化合物的硝基转化为氨基，最后将氨基转化为羧基。后一方法被认为比前一方法优越，所需的对羧基-L-苯基乳酸衍生物可以不用任何氢基保护基而制备。
从对硝基-L-苯丙氨酸开始的后一方法在下面具体阐述。也就是说，对硝基-L-苯丙氨酸首先用金属亚硝酸盐或亚硝酸烷基酯在酸水溶液中处理产生上述重氮鎓盐。对于上述酸水溶液，盐酸，硫酸，乙酸等的水溶液是合适的。乙酸是优选的。作为可用的金属亚硝酸盐，可以提到亚硝酸钾，亚硝酸钠，等等，作为可用的亚硝酸烷基酯，可以提到亚硝酸异戊基酯，亚硝酸丁基酯，等等。亚硝酸钠是特别优选的。为了更容易操作或加工，这样得到的对硝基-L-苯基乳酸然后用氯化氢-甲醇，氯化氢-乙醇，二苯基重氮甲烷，等等酯化，产生对硝基-L-苯基乳酸酯。产生的酯产物的对硝基然后以与上述Sandmeyer方法相同的方式转化为重氮鎓盐。这样形成的重氮鎓盐用金属氰化物处理给出对氰基-L-苯基乳酸。作为金属氰化物，可以使用氰化钠，氰化钾，氰化铜，等等。对于可以得到更高产率的所需产物，氰化铜是优选的。通过用任何可用于普通芳香氰基的已知手段处理，对氰基-L-苯基乳酸酯的氰基可以被转化为羧基，羧酸酯基，羧酸酰胺基，和其它基团。
通过应用所产生的L-苯基乳酸衍生物作为原料之一，可以通过全合成，根据本发明制备新的PF1022衍生物。(II)以下说明用于制备具有通式(III)的PF1022物质的衍生物的方法。1.包括PF1022物质的苯环部分的氧化性分解(苯基转化为羰基)并随后形成其中原苯环已经被杂环代替的化合物。
根据本发明的通式(III)的化合物可以通过首先制备通过用苹果酸残基代替PF1022物质的一个或两个苯基乳酸残基而衍生的具有24-员环的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]或环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac]，并用所制备的化合物作为原料而生产。
上述起始化合物可以通过两种不同的方法制备，即，第一种方法(1)包括通过用具有适当的保护基的苹果酸作为原料之一(参见PCT国际公开WO94/19334)，接着脱去保护基，给出所需化合物的全合成法生产24-员环；和第二种方法(2)包括用PF1022物质作原料，用四氧化钌氧化性分解PF1022物质的苯环部分。
在上面的方法(2)中，这样的方法是有效的，其中四氧化钌在反应体系内的“就地”形成通过用合适的助氧化剂在催化量的钌化合物如二氧化钌，三氧化钌等等存在下进行。
在此方法中，当所用助氧化剂的量限于化学计量时，也可以只有PF1022物质的两个苯环中的一个被转化为羧基。作为可以使用的助氧化剂的例子，可以提到卤素氧化物的盐如高碘酸钠，高碘酸钾，溴酸钾，次氯酸钠，高氯酸钾，等等，以及高碘酸化合物如高碘酸水合物，和重金属氧化物如高锰酸钾，重铬酸钾，等等，其盐，还有有机碱氧化物如N-甲基吗啉-N-氧化物，等等，或过氧化物如过氧化氢水溶液，叔丁基过氧化氢，等等。使用高碘酸水合物或高碘酸钠是优选的。
通过上述PF1022物质的氧化性分解得到的一-和二-羧酸衍生物可以进行能用于羧基的几乎所有化学反应，但条件是所用的反应条件不分解环缩肽的基本骨架。这类化学反应的典型例子包括用于合成酰卤或混合酸酐的反应，用于与各种醇形成酯的反应，用于与各种胺形成酰胺的反应，用于形成原酯的反应，用于还原成醛和醇的反应，以及用于通过与1，2-和1，3-二胺，氨基-醇，氨基-硫醇，等等反应形成下面所述的杂环的反应。通过上述杂环形成的物质可以进一步转化为其它衍生物。
通过上述方法制备的一-和二-羧酸化合物是环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]或环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac]。当这些化合物被用作原料时，其中母体PF1022物质的一个或两个苯环已被杂环取代的PF1022物质的一-或二-杂环衍生物可以通过下面两个不同途径合成。
两种途径包括(1)一步法，包括与1，2-二-取代的二胺，氨基-醇，或氨基-硫醇，等等反应，当进行脱水时包括环的形成，以及(2)两步法，包括与二胺，氨基-醇，或氨基-硫醇，等等反应，并包括上述脱水，给出相应的酰胺，酯，硫代酯等等，随后处理环形成的产物以给出目标化合物。
对于在上面的方法(1)和(2)中所用的脱水手段的例子包括使用脱水剂，例如根据其用途从文献(J.Org.Chem.，52，4137，1987)中已知的三氟甲磺酸酐和三苯膦制备的化合物，或碳二亚胺如二环己基碳二亚胺，或分子筛，等等的方法，以及在回流下，在酸催化剂如对甲苯磺酸等等存在下，在诸如Dean-Stark装置的设备中，用可以与水形成共沸混合物的溶剂如苯和二甲苯处理前述一-或二-羧酸化合物。
(III)下面描述用于制备本发明的通式(II)的PF1022衍生物的方法(a)其中R3是氢原子而R4是连接在示于通式(II)中的苯基的邻位，间位和对位的任何位置的吗啉代基的通式(II)化合物可以优选地通过下述方法制备，该方法包括用环[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]化合物作为原料，其中氨基已经被引入PF1022物质的一个苯环的对位，它通过本文前面所述的方法制备。
举例来说，所说的化合物环[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]可以与二-(2-卤代乙基)醚在惰性溶剂中，在碱存在下反应，可以在氨基部分容易地发生环化，将氨基转化为吗啉代基，给出吗啉代基衍生物。
作为二-(2-卤代乙基)醚，二-(2-氯代乙基)醚和二-(2-溴代乙基)醚是有效的。从使反应更平稳地进行的观点来看，后一醚是优选的。往反应混合物中加入碘化物如碘化钠，碘化钾，碘化四-(正丁基)铵，等等可以更高产率地生产吗啉代基衍生物。(b)其中R3是连接在示于通式(II)中的苯基的邻位，间位和对位的任何位置的吗啉代基而R4是连接在苯基的邻位或间位的吗啉代基的通式(II)化合物可以通过这样的方法合成，该方法包括用过量的硝化剂如浓硫酸(或三氧化硫)与浓硝酸的混合物，单独的发烟硝酸等等处理PF1022物质，给出其中一个硝基已经被引入PF1022物质的苯环上的二-硝基化合物的位置异构体的混合物，随后使产生的二-硝基化合物以与前述一-硝基衍生物相同的方式进行化学转化，产生其中一个吗啉代基已经连接在PF1022物质的两个苯环的每一个上的二-吗啉代衍生物。在此方法中，所产生的各个位置异构体既可以在中间体硝基化合物阶段，也可以在得到作为最终产物的吗啉代化合物阶段相互分离和纯化。
而且，在上面阐述的不同方法中，用于保护存在于原料和中间体化合物中的氢基的保护基可以是在酸性水解或还原条件下除去的任何氨基保护基，例如，苄氧羰基(Cbz)，叔丁氧羰基(Boc)，对甲氧基苄氧羰基，甲酰基，等等，以及常用于肽化学，并可以在中性条件下除去的任何氨基-保护基，例如，烯丙氧羰基等等。优选的氨基-保护基是叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。Boc的引入可以通过用商品试剂如DiBoc试剂，Boc-ON试剂，等等。Cbz的引入可以通过Cbz氯化物试剂，N-Cbz丁二酰亚胺试剂，等等进行。对于两种情况，保护反应可以在惰性溶剂如THF，1，4-二噁烷，DMF，等等中，并在无机或有机碱存在下进行。通常，作为氨基保护基的Boc基团可以容易地通过用酸如盐酸，三氟乙酸，等等处理而除去，而Cbz可以容易地通过催化氢解除去。
而且，可以使用的，被引入原料和中间体化合物中的羧基-保护基包括在酸性水解条件下或还原条件下容易除去的羧基-保护基，例如，叔丁基，二苯基甲基苄基，对甲氧基苄基，或三苯甲基等等，以及在中性条件下可以除去的羧基-保护基，例如烯丙基等等。在酸生水解条件下可被除去的羧基-保护基可以通过用三氟乙酸，甲磺酸，三氟甲磺酸等等处理而除去。在最后用三氟乙酸处理是最优选的。当所用的羧基-保护基是在还原条件下容易除去的基团时，此羧基-保护基优选地通过在钯存在下催化还原处理而除去。可以在中性条件下除去的羧基-保护基，如烯丙基，可以通过将其与2-乙基己酸钾在作为催化剂的零价钯存在下反应的方法除去。
如上面生产的根据本发明的PF1022物质的新环缩肽衍生物可以与药用无机酸，如盐酸，硫酸和磷酸，或与药用有机酸，如乙酸，丙酸，柠檬酸和甲磺酸形成酸加成盐。而且，根据本发明的新PF1022衍生物或其盐可以通过与药用的固体或液体载体混合而配制成驱虫组合物。
因此，根据本发明第四方面，提供了包含作为活性成分的至少一种由上述通式(I)，(II)和(III)表示的新的PF1022物质的环缩肽衍生物，和其盐的杀蠕虫或驱虫组合物。
通式(I)，(II)和(III)的新的环缩肽衍生物或其盐，或含有它们的根据本发明的组合物可以对动物口服或非肠道给药。活性成分的剂量可以合适地根据要驱除的寄生虫的性质，寄生虫寄生的主体动物的性质，和其它几种因素，通过初步试验测定。例如，在寄生在鸡体内的蛔虫通过口服活性成分被驱除的情况下，如一般性指导所示，本发明通式(I)，(II)或(III)的新化合物可以以至少0.05mg/kg，优选地0.2-3mg/kg的剂量口服给药，以有效地消除寄生虫。
根据本发明的通式(I)，(II)或(III)的化合物可以以与在特开平3-35796或欧洲专利申请公开E对0382173A2中所述的对于PF1022物质的组合物相同的方式配制成杀蠕虫或驱虫组合物。
需要给予作为驱虫剂的根据本发明的新的PF1022物质的环缩肽衍生物的主体动物的例子有家畜，家禽，实验动物和宠物，如猪，牛，兔子，绵羊，山羊，家禽，火鸡，老鼠，白鼠，豚鼠，猴子，狗，猫，马，小鸟，等等。寄生在这些主体动物中的举例性的寄生虫包括牛的寄生虫，如捻转胃虫(twistedstomachworms)，属于Ostertagia属的胃虫，毛圆虫，属于Cooperia属的线虫，属于Oesophagostomum属的肠结节虫(nodularworms)，双口吸虫(amphisomes)，肠绦虫(Moniezia benedeni)，肺蠕虫和肝吸虫；猪的寄生虫，如蛔虫，钩虫，鞭虫和犬恶丝虫；猫的寄生虫，如蛔虫和Spirometramansoni；和鸡的寄生虫，如蛔虫，线虫和盲肠虫(cedal worms)。本发明的化合物对于消除人体内的寄生虫如蛔虫，蛲虫，钩虫(Ancyclostomaduodenale，Ancyclostoma ceylanicum，Necator americanus)，东洋毛样线虫(oriental hairworms)，类圆线虫属蠕虫和鞭虫也有效。
根据本发明的新的PF1022物质的环缩肽衍生物可以用于治疗或预防寄生虫感染。为了治疗，该化合物可以口服和非肠道给药。对于口服给药，有各种给药方法，包括其中该化合物的液体制剂用器具如胃导管强制性给药的方法，其中该化合物被混合在日常食用或饮用水中，而产生的混合物被给药的方法，或其中该化合物以常用于口服给药的任何合适的制剂形式，如片剂，胶囊，小丸，大丸剂，粉剂，软胶囊，等等给药的方法。
对于非肠道给药，本发明的化合物可以通过注射，例如皮下，肌内，静脉内，腹膜内等等，以包含花生油，大豆油等等的水-不溶制剂形式，或以包含甘油，聚乙二醇等等的水溶性制剂形式给药。在这类非肠道制剂中，本发明的化合物可以一般地以组合物的重量为基础含有0.1-10％的重量。
为了预防性治疗寄生虫感染，将本发明的化合物以与任何日常食物的混合物形式口服给药是一种普通实践。在预防的情况下，对于给药周期没有限制。然而，在大多数情况下，对于治疗肉用鸡，施用本发明的化合物约两月，对于治疗猪，给药约五个月是足够的。在被混入化合物的食物中被给药的化合物的浓度可以是至少1ppm，而优选地高达5-10ppm的化合物。给药可以优选地连续进行。
关于根据本发明新的PF1022物质的环缩肽衍生物的安全性，一些试验已经在这样的程度上显示低毒性，在小鼠以300mg/kg的剂量接受本发明的典型衍生物不显示任何反常，而是显示体重的正常增加。
用于评价本发明新的PF1022物质的环缩肽衍生物的驱虫活性的动物试验结果已经证明，本发明的化合物具有等于或高于已经在文献和专利说明书中披露的已知的PF1022物质的衍生物的很强的驱虫活性。而且，应该注意到，本发明的新的PF1022衍生物可以从作为发酵产物的PF1022物质和其同系物开始高效率地合成。
下面，本发明的环缩肽的驱虫活性通过试验实施例举例说明。试验实施例1对绵羊寄生虫的驱虫活性的“体内”试验
对已经感染了线虫Haemonchus contortus的绵羊，以试验绵羊的体重(kg)为基础精确计算的剂量(mg)口服给药以明胶胶囊形式配制的试验化合物。
与由被试验的绵羊的粪便一起排泄的卵的数量在施用试验化合物之前和之后都定量计数。这样评价试验化合物的驱虫效果。试验结果示于下面的表1中，其中试验化合物由各个被试验物质的代码指示。在表1中，给出了试验化合物的剂量，在该剂量完全没有观察到卵的排泄，也就是说，各个本发明新的PF1022物质的环缩肽衍生物的剂量是使寄生虫被完全驱除或灭绝的剂量。从上面的试验可以看出，本发明的新的PF1022衍生物已经被证明具有非常高的驱虫活性，其活性比PF1022物质高2.5-25倍，比在PCT国际公开WO93/19035中披露的类似于PF1022物质的已知化合物，环[MeLeu-(Mor)PhLac-MeLeu-Lac]2高2-5倍。
表1
    试验物质(实施例号)   给药剂量(mg/kg)
PF1022物质(参考化合物A)     0.25
环[MeLeu-(Mor)PhLac-MeLeu-Lac]2(参考化合物B)     0.05
PF1022-235物质(实施例7)     0.1
PF1022-236物质(实施例8)     0.01
PF1022-238物质(实施例11)     0.01
PF1022-239物质(实施例12)     0.025
PF1022-263物质(实施例37)     0.01
PF1022-285物质(实施例14)     0.1
PF1022-304物质(实施例17)     0.05
PF1022-312物质(实施例24)     0.05
PF1022-242物质(实施例45)     0.01
PF1022-037物质(实施例70)     0.1
PF1022-045物质(实施例48)     0.1
PF1022-046物质(实施例48)     0.1
PF1022-233物质(实施例65)     0.05
PF1022-222物质(实施例68)     0.05
试验实施例2对Nippostrongylus brasiliensis的驱虫活性的“体内”试验
已经用Nippostrongylus brasiliensis人工感染的wister系雄性大鼠被用作试验动物。以各个试验大鼠的体重(kg)为基础精确计算各个试验化合物的给药剂量(mg)。各个试验化合物以二甲亚砜或甲醇溶液的形式使用。溶液用Ringer溶液稀释并对试验大鼠强制性口服给药。给药10天后，大鼠被解剖，保留在大鼠小肠内的成年寄生虫的数量被计数。与对照组试验大鼠(被感染，但未治疗)的成年寄生虫的数量比较计算效力并示于下面的表2中。
被试验的本发明新的PF1022衍生物被证明具有很高的驱虫活性，它比PF1022物质(参考化合物A)高2-10倍。
表2
 试验化合物(实施例号)   剂量(mg/kg)   效力(％)
 PF1022物质(参考化合物A)     10     80.2
 PF1022-233物质(实施例65)     521     10010099.1
 PF1022-270物质(实施例9)     52     99.794.2
 PF1022-271物质(实施例10)     5     100
 PF1022-280物质(实施例66)     521     10099.395.8
本发明通式(I)，(II)或(III)的新的PF1022物质的衍生物的制备实施例现在参考下面的实施例4-72具体地举例说明。在实施例中，下列缩写具有下面指出的意义。Boc：叔丁氧羰基Cbz：苄氧羰基Mor：吗啉代基Pyr：在其1-N-位连接的吡咯烷基Pip：在其1-N-位连接的哌啶子基BHT：在其2-位连接的苯并噻唑基ATH：在其4-位连接的氨基噻唑基BIM：在其2-位连接的苯并咪唑基Me：甲基Pr：正丙基Bu：正丁基Lac：下式的D-乳酸残基
Figure C9619810100421
PhLac：下式的D-苯基乳酸残基
Figure C9619810100422
(R)Lac：其甲基被基团-R取代的D-乳酸残基(R)PhLac：被-R在苯环的对位取代的D-苯基乳酸残基(o-R)PhLac：被-R在苯环的邻位取代的D-苯基乳酸残基MeLeu：下式的N-甲基-L-亮氨酸残基THF：四氢呋喃DMF：N，N-二甲基甲酰胺DMSO：二甲亚砜DEAD：偶氮二羧酸二乙酯TFA：三氟乙酸DiBoc试剂：重碳酸二叔丁基酯HOBt：1-N-羟基苯并三唑B0对Cl：二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯
下面给出的实施例1是通过硝化制备PF1022物质的硝基衍生物的例子；下面给出的实施例2是通过还原所说的硝基衍生物制备相应的氨基衍生物的例子；而实施例3是通过所说的氨基衍生物的氨基的化学转化而合成PF1022物质的例子。实施例1制备环[MeLeu-Lac-MeLeu-(O2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
将PF1022物质(50g)溶于乙酸酐(250ml)，产生的溶液在冰-浴中保持在10℃以下，往其中滴加发烟硝酸(25ml)。将产生的混合物搅拌反应3小时。所得的反应溶液用乙酸乙酯(2.5L)稀释，依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液和水(各2.5L)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压蒸发除去溶剂。产生的残余物硅胶柱层析(用乙酸乙酯-己烷＝1∶1，v/v洗脱)纯化，给出标题化合物(18.6g；产率35.5％)白色粉末。NMR(CDCl3)：δ＝0.78～1.00(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.10～1.86(18H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2，γ-CH(MeLeu))，2.70～3.25(16H，m，N-Me，β-CH2((O2N)PhLac，PhLac))，4.45～5.75(8H，m，α-CH)，7.15～7.25(5H，m，aromatic(PhLac))，7.45，8.15(each 2H，each d，J＝8Hz，aromatic((O2N)PhLac))实施例2制备环[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
将在实施例1中所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(O2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](18.6g)溶于甲醇(190ml)，往产生的溶液中加入10％Pd/C(1.9g)。产生的混合物在室温下在大气压下催化还原。将产生的反应溶液过滤除去催化剂后，将滤液蒸发除去溶剂，产生的残余物通过硅胶柱层析(用乙酸乙酯-己烷＝2∶1，v/v洗脱)，给出标题化合物(71g；产率39.4％)白色粉末。实施例3制备环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]，即PF1022E物质
将在实施例2中所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](7.1g)溶于TFA(70ml)，往产生的溶液中加入亚硝酸钠(0.76g)。产生的混合物在60-65℃反应1小时。从产生的反应溶液中蒸出溶剂。将所得的残余物溶于1，4-二噁烷(140ml)和水(28ml)的混合物中，往产生的溶液中加入碳酸氢钠(6.18g)。产生的混合物在室温下进行反应5小时。所得的反应溶液用乙酸乙酯(500ml)稀释，用水(各500ml)洗涤两次，减压下从溶液中蒸出溶剂。残余物通过硅胶柱层析(用乙酸乙酯-己烷4∶3，v/v洗脱)纯化，然后从乙酸乙酯结晶产生标题化合物(2.1g；30％)晶状白色粉末。
通过在此实施例中合成得到的PF1022E物质被证明与通过发酵法所得的PF1022E物质在[α]D，NMR和MS谱方面一致。实施例4制备环[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
将在实施例3所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](即PF1022E物质)(482mg)溶于THF(10ml)，在冰-冷却下往产生的溶液中加入溴代乙腈(0.12ml)和氢化钠(100mg)(在矿物油中55％的分散液)。将所得的混合物温热至室温，在室温下进行反应1小时。产生的反应溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(各50ml)洗涤两次，减压下从溶液中蒸出溶剂。残余物通过硅胶柱层析(用氯仿-乙酸乙酯＝1∶2，v/v洗脱)纯化，给出标题混合物(477mg；产率94.4％)白色粉末。NMR(CDCl3)：δ＝0.82～1.05(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.26～1.71(18H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2，γ-CH(MeLeu))，2.73～3.20(16H，m，N-Me，β-CH2((NCCH2O)PhLac，PhLac))，3.90～5.70(8H，m，α-CH)，4.70(2H，s，NCCH2O)，6.86～6.94(2H，m，aromatic((NCCH2O)PhLac))，7.20～7.30(7H，m，aromatic((NCCH2O)PhLac，PhLac))MS(FD)：1059(M+1)实施例5制备环[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
将在实施例4中所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](461mg)溶于乙醇(1.5ml)，往产生的溶液中加入浓盐酸(0.2ml)和10％Pd/C(50mg)。所得的混合物在室温下在中压(45psi)用氢气进行催化还原16小时。从反应溶液中滤除催化剂后，减压下将滤液浓缩至干，给出包含在下面实施例6中标题化的化合物但为粗的盐酸盐的残余物。
从残余物被溶于二噁烷(10ml)和水(10ml)的混合物中，往产生的溶液中加入三乙胺(0.25ml)和DiBoc试剂(240mg)。产生的混合物在室温下搅拌2.5小时。在减压下从反应溶液中蒸出二噁烷，往残余物中加入5％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，接着将水层和有机层分开。这样分出的有机层(溶液)被减压浓缩。所得的残余物通过硅胶柱层析(用氯仿-乙酸乙酯＝2∶1洗脱)纯化，产生标题化合物(296mg；58.2％)白色粉末。NMR(CDCl3)：δ＝0.83～1.05(33H，m，δ-CH3(MeLeu)，Boc)，1.35～2.01(18H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2，γ-CH(MeLeu))，2.74～3.15(20H，m，N-Me，β-CH2((BocNHCH2CH2O)PhLac，PhLac)BocNHCH2CH2O)，3.50～5.75(8H，m，α-CH)，6.86～6.94(2H，m，aromatic((BocNHCH2CH2O)PhLac))，7.20～7.30(7H，m，aromatic((BocNHCH2CH2O)PhLac，PhLac))实施例6制备环[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-278物质)
将在实施例5中得到的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](296mg)溶于二氯甲烷(3ml)，在冰-冷却下往产生的溶液中慢慢加入TFA(0.5ml)。产生的混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物再次冰-冷却后，往其中再加入TFA(0.2ml)，混合物在室温下搅拌45分钟。所得的反应溶液在减压下浓缩，往残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，接着分开水层和有机层。所分出的有机层(溶液)在减压下浓缩至干，以定量的产率给出标题化合物白色粉末。实施例7制备环[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-235物质)
将环[MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]盐酸盐(283mg)溶于乙醇(6ml)，往产生的溶液中加入37％甲醛水溶液(0.43ml)和10％Pd/C(65mg)。所得的混合物在室温下，大气压下进行催化还原8小时。从反应溶液中滤除催化剂后，将滤液减压浓缩至干。残余物通过硅胶柱层析(用氯仿-甲醇＝20∶1，v/v洗脱)纯化，给出标题化合物(192mg；68.5％)白色粉末。[α]D＝-71.0°(c＝0.13，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.05(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.25～1.80(18H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2，γ-CH(MeLeu))，2.41(6H，s，N(CH3)2)，2.73～3.20(20H，m，N-CH3(MeLeu)，β-CH2(((CH3)NCH2CH2O)PhLac，PhLac)，(CH3)NCH2CH2O)，4.08～5.75(8H，m，α-CH)，6.84，7.14(each 2H，each d，each J＝8Hz，aromatic((CH3)NCH2CH2OPhLac)，7.26(5H，s，aromatic(PhLac))MS(SIMS)：1036(M+1)实施例8制备环[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-236物质)
将在实施例6中所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]盐酸盐(425mg)溶于乙醇(5ml)，往产生的溶液中加入90％乙醛水溶液(3.9ml)和10％Pd/C(60mg)。所得的混合物在室温下，大气压下进行催化还原8小时。从反应溶液中滤除催化剂后，将滤液减压浓缩至干。残余物通过硅胶柱层析(用氯仿-甲醇＝20∶1，v/v洗脱)纯化，给出标题化合物(289mg；66.7％)白色粉末。[α]D＝-54.8·(c＝0.21，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.07(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.25～1.81(18H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2，γ-CH(MeLeu))，1.38(6H，t，J＝7Hz，N(CH2CH3)2)，2.61～3.15(24H，m，N-CH3(MeLeu)，β-CH2(((C2H5)2NCH2CH2O)PhLac，PhLac))，4.00～5.67(8H，m，α-CH)，6.79～6.83，7.11～7.14(each 2H，each m，aromatic(((C2H5)2NCH2CH2O)PhLac))，7.24～7.25(5H，m，aromatic(PhLac))MS(SIMS)：1064(M+1)，1065(M+2)实施例9制备环[MeLeu-Lac-MeLeu-(Pr2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-270物质)
将在实施例6中所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](即PPF1022-278物质)(500mg)溶于DMF(5ml)，往产生的溶液中加入碳酸钾(112mg)和1-碘代丙烷(86μl)。产生的混合物在室温下搅拌过夜。往产生的反应溶液中加入乙酸乙酯和水，这样分出的有机层(溶液)用硫酸镁干燥。从有机层蒸出溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化，给出标题化合物(160mg；54％)白色粉末。[α]D＝-81.9·(c＝0.21，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.05(30H，m，δ-CH3(MeLeu)，CH3(propyl))，1.25～1.80(22H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2(MeLeu)，γ-CH(MeLeu)，CH2CH3(Propyl))，2.48(4H，t，CH2N(Propyl))，2.75～2.83，3.00～3.15(20H，m，N-Me(MeLeu)，β-CH2(PhLac)，OCH2CH2N)，3.90～5.67(8H，m，α-CH(MeLeu，Lac，PhLac)，6.79～6.82(2H，m，aromatic)，7.12～7.29(7H，m，aromatic)实施例10制备环[MeLeu-Lac-MeLeu-Bu2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-271物质)
将在实施例6中所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](即PF1022-278物质)(1.08g)溶于DMF(10ml)，往产生的溶液中加入碳酸钾(296mg)和1-碘代丁烷(270μl)。产生的混合物在室温下搅拌过夜。往产生的反应溶液中加入乙酸乙酯和水。这样分出的有机层用硫酸镁干燥。从其中蒸出溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，给出标题化合物(529mg；44％)白色粉末。[α]D＝-81.8°(c＝0.17，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.74～1.05(30H，m，δ-CH3(MeLeu)，CH3(butyl))，1.24～1.74(26H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2(MeLeu)，γ-CH(MeLeu)，CH2CH2CH2CH3(butyl))，2.49(4H，t，CH2N(butyl))，2.73～3.16(20H，m，N-Me(MeLeu)，β-CH2(PhLac)，OCH2CH2N)，4.00～5.65(8H，m，α-CH(MeLeu，Lac，PhLac)，6.70～6.80(2H，m，aromatic)，7.12～7.29(7Hm，aromatic)MS(FAB)：1120(M+1)实施例11制备环[MeLeu-((CH3OCH2CH2O)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac](化合物代码PF1022-238物质)
将环[MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-Lac-MeLeu]盐酸盐(406mg)溶于DMF(6ml)，往产生的溶液中加入2-溴代乙基甲基醚(158μl)碘化钠(86mg)和碳酸钾(212mg)。反应在80℃进行3小时。产生的反应溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(50ml，每次)洗涤。将溶剂从溶液中减压蒸出，残余物通过硅胶柱层析(用氯仿-乙酸乙酯＝2∶1，v/v洗脱)纯化，给出标题化合物(132mg；30.6％)白色粉末。[α]D＝-81.8°(c＝0.11，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.82～1.05(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.23～1.81(18H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2，γ-CH(MeLeu))，2.74～3.18(34H，m，N-CH3(MeLeu)，β-CH2((CH3OCH2CH2)2NCH2CH2O)PhLac，PhLac)，3.77～5.70(8H，m，α-CH)，6.82，7.16(each 2H，each d，each J＝8Hz，aromatic(((CH3OCH2CH2)2NCH2CH2O)PhLac)，7.25～7.29(5H，m，aromatic(PhLac))MS(FD)：1125(M+2)实施例12制备环[MeLeu-(MorCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac](化合物代码PF1022-239物质)
将环[MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac]盐酸盐(227mg)溶于DMF(1ml)，往产生的溶液中加入2-溴代乙基醚(32μl)，碘化钠(24mg)和碳酸钾(59mg)。反应在80℃进行6小时。产生的反应溶液用乙酸乙酯(20ml)稀释，用水(20ml，每次)洗涤。将溶剂从溶液中减压蒸出。残余物通过硅胶柱层析(用氯仿-甲醇＝50∶1，v/v洗脱)纯化，给出标题化合物(95mg；41％)白色粉末。[α]D＝-70.6°(c＝0.095，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.75～1.05(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.25～1.81(18H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2，γ-CH(MeLeu))，2.56～3.75(28H，m，N-CH3(MeLeu)，β-CH2((MorCH2CH2O)PhLac，PhLac)，4.05～5.67(8H，m，α-CH)，6.83，7.13(each 2H，each d，each J＝8Hz，aromatic((MorCH2CH2O)PhLac))，7.26(5H，s，aromatic(PhLac))MS(SIMS)：1078(M+1)实施例13制备环[MeLeu-Lac-MeLeu-(PyrCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-284物质)
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](即PF1022-278物质)(150mg)溶于DMF(15ml)，往产生的溶液中加入碳酸钾(41mg)，碘化钠(49mg)和1，4-二溴丁烷(19.4μl)。产生的混合物在50℃搅拌5.5小时。往产生的反应溶液中加入乙酸乙酯和水，接着分开水层和有机层。所分出的有机层用硫酸镁干燥。将溶剂从溶液中减压蒸出，残余物通过硅胶柱层析纯化，给出标题化合物(55mg；39％)。[α]D＝-85.0°(c＝0.2，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.04(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，35～1.89(22H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2(MeLeu)，γ-CH(MeLeu)，pyrrolidino-H)，2.64～3.15(24H，m，N-Me(MeLeu)，β-CH2(PhLac)，pyrrolidino-H，OCH2CH2N)，4.00～5.70(8H，m，α-CH(MeLeu，Lac，PhLac)，6.80～6.86(2H，m，aromatic)，7.12～7.32(7H，m，aromatic)MS(FAB)：1062(M+1)实施例14制备环[MeLeu-Lac-MeLeu-(PipCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-285物质)
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](即PF1022-278物质)(296mg)溶于DMF(3ml)，往产生的溶液中加入碳酸钾(66mg)，碘化钠(79mg)和1，5-二溴戊烷(35.5μl)。产生的混合物在50℃搅拌5.5小时。往产生的反应溶液中加入乙酸乙酯和水。所分出的有机层用硫酸镁干燥。将溶剂从溶液中减压蒸出，残余物通过硅胶柱层析纯化，给出标题化合物(162mg；74％)。[α]D＝-79.5°(c＝0.22，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.05(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.35～1.81(24H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2(MeLeu)，γ-CH(MeLeu)，piperidino-H)，2.48～3.15(24H，m，N-Me(MeLeu)，β-CH2(PhLac)，OCH2CH2N，piperidino-H)，4.07～5.67(8H，m，α-CH(MeLeu，Lac，PhLac)，6.80～6.86(2H，m，aromatic)，7.12～7.32(7H，m，aromatic)MS(FAB)：1076(M+1)实施例15制备环[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-274物质)(1)合成3-苄氧羰基氨基-1-丙醇
将3-氨基丙醇(5.0g)溶于二噁烷(50ml)和水(50ml)的混合物，在冰冷却下往产生的溶液中加入碳酸氢钠(4.3g)和苄氧基氯(15.6ml)。产生的混合物在该温度下搅拌1.5小时。将乙酸乙酯和水加入所得的反应溶液中。所分出的有机层用硫酸镁干燥。从溶液中蒸出溶剂，残余物通过硅胶层析纯化，给出标题化合物(8.5g；62％)。NMR(CDCl3)：δ＝1.70(2H，m)，2.55(1H，t)，3.36(2H，q)，3.68(2H，q)，5.11(2H，s)，7.32-7.37(5H，m)(2)合成3-苄氧羰基氨基-1-丙醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚
将3-苄氧羰基氨基-1-丙醇(8.1g)溶于二氯甲烷(200ml)，往产生的溶液中加入三乙胺(4.1g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(7.1g)。产生的混合物在室温下搅拌1天。往所得的反应溶液中加入乙酸乙酯和水。所分出的有机层用硫酸镁干燥。从溶液中蒸出溶剂，残余物通过硅胶层析纯化，给出标题化合物(10.1g；82％)。NMR(CDCl3)：δ＝0.12(6H，s)，0.96(9H，s)，1.79(2H，m)，3.39(2H，q)，3.78(2H，t)，5.16(2H，s)，7.38-7.42(5H，m)(3)合成N-乙基3-苄氧羰基氨基-1-丙醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚
将3-苄氧羰基氨基-1-丙醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚(10.1g)溶于THF(250ml)，在冰-冷却下往产生的溶液中加入碘代乙烷(5.1ml)和60％氢化钠(矿物油分散液)(2.0g)。产生的混合物在冰-冷却下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌15小时。往所得的反应溶液中加入乙酸乙酯和水。所分出的有机层用水洗，然后硫酸镁干燥。从溶液中蒸出溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，给出标题化合物(8.5g；80％)。NMR(CDCl3)：δ＝0.03(6H，s)，0.88(9H，s)，1.12(3H，t)，1.74(2H，q)，3.39(4H，q)，3.61(2H，t)，5.12(2H，s)，7.2 9-7.36(5H，m)(4)合成N-乙基3-苄氧羰基氮基-1-丙醇
将N-乙基3-苄氧羰基氨基-1-丙醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚(8.5g)溶于THF(120ml)，在冰-冷却下往产生的溶液中加入1N氟化四丁基铵的THF溶液(48ml)。产生的混合物在室温下搅拌1小时。往所得的反应溶液中加入乙酸乙酯和水。所分出的有机层用水洗，然后硫酸镁干燥。从溶液中蒸出溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，给出标题化合物(4.0g；71％)。NMR(CDCl3)：δ＝1.13(3H，t)，1.74～1.78(3H，m)，3.27(2H，q)，3.43(2H，t)，3.57(2H，bs)，5.15(2H，s)，7.27-7.39(5H，m)(5)合成N-乙基3-苄氧羰基氨基-1-甲苯磺酰氧基丙烷
将N-乙基3-苄氧羰基氨基-1-丙醇(4.0g)溶于二氯甲烷(20ml)，往产生的溶液中加入吡啶(1.8ml)和甲磺酰氯(3.9g)。产生的混合物在室温下搅拌2天。往所得的反应溶液中加入乙酸乙酯和水。所分出的有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗，然后硫酸镁干燥。从溶液中蒸出溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，给出标题化合物(4.4g；69％)。NMR(CDCl3)：δ＝1.08(3H，t)，1.90(3H，bs)，2.44(3H，s)，3.19～3.30(4H，m)，4.05(2H，bs)，5.15(2H，s)，7.15-7.34(7H，m)，7.76(2H，m)(6)合成N-乙基3-苄氧羰基氨基-1-碘代丙烷
将N-乙基3-苄氧羰基氨基-1-甲苯磺酰氧基丙烷(1.02g)溶于丙酮(20ml)，往产生的溶液中加入碘化钠(0.80g)。产生的混合物在45℃搅拌2小时。往所得的反应溶液中加入乙酸乙酯和水，所分出的有机层用水洗，然后硫酸镁干燥。从溶液中蒸出溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，给出标题化合物(0.69g；76％)。NMR(CDCl3)：δ＝1.33(3H，t)，2.10(3H，bs)，3.14(2H，m)，3.33(4H，t)，5.12(2H，s)，7.28-7.40(7H，m)，7.76(2H，m)(7)合成环[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)N(Cbz)CH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
将PF1022E物质(412mg)溶于DMF(5.5ml)和丙酮(16ml)的混合物中，往产生的溶液中加入在上面步骤(6)中所得的N-乙基3-苄氧羰基氨基-1-碘代丙烷(530mg)，以及碳酸铯(400mg)和碘化钠(56mg)。产生的混合物在室温搅拌7天。往所得的反应溶液中加入乙酸乙酯和水。所分出的有机层用水洗，然后硫酸镁干燥。从溶液中蒸出溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，给出标题化合物(401mg；77％)。NMR(CDCl3)：δ＝0.82～1.04(27H，m，δ-CH3(MeLeu)，CH3CH2N)，1.31～1.81(18H，m，β-CH2，γ-CH(MeLeu)，CH3(Lac))，2.03(2H，m，NCH2CH2CH2O)，2.71～3.15(16H，m，NMe(MeLeu)，β-CH2(PhLac))，3.32(2H，m，CH3CH2NEt)，3.43(2H，t，NCH2CH2CH2O)，3.91(2H，m，NCH2CH2CH2O)，4.44～5.68(10H，m，CH2(Cbz)，α-CH)，6.76～6.80(2H，m，aromatic((C2H5)N(Cbz)CH2CH2CH2O)PhLac))，7.06～7.38(12H，m，aromatic(PhLac，(C2H5)N(Cbz)CH2CH2CH2O)PhLac))MS(FAB)：1184(M+1)(8)合成环[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-274物质)
将在上面步骤(7)中所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)N(Cbz)CH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](401mg)溶于乙醇(6ml)，往产生的溶液中加入10％Pd/C(51mg)。产生的混合物在室温下氢气氛中搅拌17小时。从反应溶液中滤出催化剂后，从溶液中蒸出溶剂，残余物溶于乙醇(5ml)。往产生的溶液中加入10％Pd/C(38mg)。将所得的混合物冰-冷却，接着加入乙醛(5ml)。产生的混合物再在室温下氢气氛中搅拌过夜。从反应溶液中滤出催化剂并蒸出溶剂。残余物然后通过硅胶色谱纯化，产生标题化合物(240mg；73％)。[α]D＝-84.9°(c＝0.11，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.75～1.08(30H，m，δ-CH3(MeLeu)，CH3CH2N)，1.31～1.77(18H，m，β-CH2，γ-CH(MeLeu)，CH3(Lac))，1.92(2H，m，NCH2CH2CH2O)，2.49～3.15(22H，m，NMe(MeLeu)，β-CH2(PhLac，(C2H5)2NCH2CH2CH2O)PhLac)，CH3CH2N，NCH2CH2CH2O)，3.98(2H，m，NCH2CH2CH2O)，4.44～5.68(8H，m，α-CH)，6.78～6.84(2H，m，aromatic((C2H5)2NCH2CH2CH2O)PhLac))，7.10～7.31(7H，m，aromatic(PhLac，(C2H5)2N(Cbz)CH2CH2CH2O)PhLac))MS(FAB)：1079(M+1)实施例16环[MeLeu-Lac-MeLeu-((S)-吡咯烷基-2-甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-302物质)(1)合成N-Boc-(S)-吡咯烷-2-甲醇
将(S)-吡咯烷-2-甲醇(0.99ml)溶于水(10ml)，往产生的溶液中加入三乙胺(4.20ml)和DiBoc试剂(2.40g)。产生的混合物在室温下搅拌16小时。浓缩后，往产生的溶液中加入乙酸乙酯。所得的混合物用5％柠檬酸洗涤，无水硫酸镁干燥然后浓缩除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化，给出标题化合物(1.625g；80.8％)。(2)合成环[MeLeu-Lac-MeLeu-(N-BOC-(S)-吡咯烷基-2-甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
将在上面步骤(1)所得的N-Boc-(S)-吡咯烷-2-甲醇(522mg)溶于THF(5ml)，往产生的溶液中加入DEAD(16ml)和三苯膦(271mg)。产生的混合物在室温下搅拌30分钟。然后往其中加入PFl022E物质(500mg)，混合物在室温下搅拌过夜。再往其中加入DEAD(0.16ml)和三苯膦(271mg)，产生的混合物在室温下搅拌10天。将所得的反应溶液浓缩，往残余物中加入乙酸乙酯。所分出的有机层用无水硫酸镁干燥然后浓缩除去溶剂。所得的残余物通过硅胶柱层析纯化，产生标题化合物(386mg；64.8％)。(3)合成环[MeLeu-Lac-MeLeu-((S)-吡咯烷基-2-甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
将在上面步骤(2)所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(N-BOC-(S)-吡咯烷基-2-甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](386mg)溶于二氯甲烷(4ml)，在冰-冷却下加入TFA(0.4ml)。产生的混合物在室温下搅拌3小时。将所得的反应溶液浓缩，往残余物中加入乙酸乙酯和水。所分出的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后用无水硫酸镁干燥。通过蒸发从溶液中除去溶剂，通过硅胶色谱纯化，给出标题化合物(182mg；51％)。[α]D＝-80.0°(c＝0.11，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.05(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.36～2.01(22H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2(MeLeu)，γ-CH(MeLeu)，pyrrolidinyl-H)，2.75～3.15(19H，m，N-Me(MeLeu)，β-CH2(PhLac)，pyrrolidinyl-H)，3.65～3.71，3.97，4.44，5.09，5.31～5.67(11H，m，α-CH(MeLeu，Lac，PhLac)，OCH2，NH)，6.81～6.85(2H，m，aromatic)，7.12～7.27(7H，m，aromatic)MS(FAB)：1048(M+1)实施例17环[MeLeu-Lac-MeLeu-(咪唑基-4-甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](PF1022-304物质)(1)合成N-Boc-4-(羟基甲基)-咪唑
将4-(羟基甲基)-咪唑盐酸盐(955mg)溶于1，4-二噁烷(10ml)和水(10ml)的混合物，往产生的溶液中加入三乙胺(3.1ml)和DiBoc试剂(1.86g)。产生的混合物在室温下搅拌4小时。通过蒸发从产生的反应溶液中除去溶剂后，往残余物中加入乙酸乙酯和5％柠檬酸。所分出的有机层用无水硫酸镁脱水。从溶液中除去溶剂，残余物通过硅胶层析纯化，给出标题化合物(560mg；39.8％)。(2)合成环[MeLeu-Lac-MeLeu-(N-BOC-咪唑基-4-甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
将PF1022E物质(200mg)溶于THF(2ml)，往产生的溶液中加入DEAD(65μl)，三苯膦(108mg)和N-Boc-4-(羟基甲基)-咪唑(205mg)。产生的混合物在室温下搅拌2小时。将所得的反应溶液浓缩后，往浓缩物中加入乙酸乙酯，接着滤除形成的不溶物。滤液用水洗，用无水硫酸镁脱水。然后从溶液中蒸出溶剂，所得的残余物通过硅胶柱层析纯化，产生标题化合物(110mg；46.3％)。(3)合成环[MeLeu-Lac-MeLeu-(咪唑基-4-甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
将在上面步骤(2)所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(N-BOC-咪唑基-4-甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](110mg)溶于二氯甲烷(1ml)，在冰-冷却下往产生的溶液中加入TFA(0.1ml)。产生的混合物在室温下搅拌1.5小时以除去氨基-保护基。将所得的反应溶液浓缩后，往残余物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。所分出的有机层用无水硫酸镁干燥并从溶液中蒸除溶剂。产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，给出此实施例17的标题化合物(61.4mg；61.2％)。[α]D＝-80.0(c＝0.17，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.82～1.05(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.26～1.78(18H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2(MeLeu)，γ-CH(MeLeu))，2.72～3.16(16H，m，N-Me(MeLeu)，β-CH2(PhLac)，5.03(2H，s，OCH2)，4.48，5.06，5.34～5.70(8H，m，α-H(MeLeu，Lac，PhLac)，6.88～6.94(2H，m，aromatic)，7.10～7.27(7H，m，aromatic)MS(FAB)：1045(M+1)实施例18环[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NSCCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
将在实施例4中所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](2.07g)和二硫代磷酸O，O-二乙酯(3.0ml)溶于水(0.35ml)，氯仿(2ml)和甲苯(2ml)的混合物中，接着在回流条件下加热30分钟。所得的反应混合物被冷却至室温，然后用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(50ml)洗，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤液用无水硫酸钠干燥。减压下从溶液中蒸出溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-乙酸乙酯＝5∶1～1∶1洗脱)，给出标题化合物(1.67g)白色粉末。实施例19环[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-咪唑基甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](PF1022-305物质)
将在实施例18中所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](403mg)溶于丙酮(20ml)，并往产生的溶液中加入碘代甲烷(0.25ml)，产生的混合物在30℃搅拌2天。产生的反应溶液被浓缩，将残余物溶于苯(4ml)。往产生的溶液中加入氨基乙醛二甲基缩醛(40μl)，所得的混合物在80℃搅拌90分钟。然后往所得的反应溶液中加入6N盐酸(4ml)，接着在100℃搅拌1小时。将产生的反应溶液冷却至室温，然后用乙酸乙酯(50ml)稀释，用2N氢氧化钠(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。干燥的溶液在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-甲醇＝100∶1～30∶1梯度洗脱)，给出标题化合物(231mg)白色粉末。[α]D＝-94.2°(c＝0.12，MeOH)1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.71～1.06(27H，m)，1.18～1.82(15H，m)，2.7～3.22(16H，m)，4.46(1H，m)，5.0～5.72(9H，m)，6.85～6.94(2H，m)，7.07(2H，s)，7.1～7.34(7H，m)，10.2(1H，bs)MS(FAB)：1045(M+1)实施例20环[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-噻唑基甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-306物质)
将在实施例18中所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](280mg)溶于甲苯(1.5ml)，往产生的溶液中加入溴代乙醛二乙基缩醛(0.5ml)和浓硫酸(2滴)。产生的混合物在90℃搅拌30分钟。将所得的反应溶液冷却至室温，然后用乙酸乙酯(30ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤再用无水硫酸钠干燥。干燥的溶液在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-甲醇＝4∶1～2∶1洗脱)，给出标题化合物(86.9mg)白色粉末。[α]D＝-101.7°(c＝0.11，MeOH)1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.74～1.08(27H，m)，1.18～1.86(15H，m)，2.7～3.22(16H，m)，4.47(1H，m)，5.02～5.72(9H，m)，6.88～6.98(2H，m)，7.14～7.34(7H，m)，7.37(1H，d，J＝3.2Hz)，7.80(1H，d，J＝3.2Hz)MS(FAB)：1062(M+1)实施例21环[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑基)甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-309物质)
将PF1022物质(300mg)溶于丙酮(9ml)，并往产生的溶液中加入碳酸钾(214mg)，碘化钠(232mg)和3-氯代甲基-5-甲基-1，2，4-噁二唑(268mg)。产生的混合物在40℃搅拌8小时。从反应溶液中蒸出溶剂后，往残余物中加入乙酸乙酯和水。所分出的有机层用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，给出标题化合物(260mg；79％)。[α]D＝-89.6°(c＝0.28，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.83～1.04(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.26～1.76(18H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2(MeLeu)，γ-CH(MeLeu))，2，67(3H，s，5-Me(oxazolyl))，2.72～3.13(16H，m，N-Me(MeLeu)，β-CH2(PhLac))，4.50～5.67(8H，m，α-CH(MeLeu，Lac，PhLac))，6.93～6.95(2H，m，aromatic)，7.16～7.26(7H，m，aromatic)MS(FAB)：1061(M+1)实施例22环[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-异丁基-1，2，4-噁二唑基甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-310物质)
将PF1022物质(509mg)溶于DMF(4ml)和丙酮(13ml)的混合物中，并往产生的溶液中加入3-氯代甲基-5-异丁基-1，2，4-噁二唑(512mg)和碳酸铯(522mg)，并将所得的混合物在室温下搅拌5天。往产生的混合物中加入乙酸乙酯和水。所分出的有机层用水洗并用硫酸镁干燥，蒸出溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，给出标题化合物(465mg；81％)。[α]D＝-88.2°(c＝0.11，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.82～1.04(30H，m，δ-CH3(MeLeu)，α-CH3(Lac)，CH(CH3)CH2CH3(isobutyl))，1.35～1.90(20H，m，β-CH2，γ-CH(MeLeu)，CH3(Lac)，CH(CH3)CH2CH3(isobutyl))，2.63～3.15(18H，m，NMe(MeLeu)，β-CH2(PhLac，3-(5-isobutyl-1，2，4-oxadiazolylmethoxy)PhLac)，4.40～5.67(8H，m，α-CH)，6.90～6.96(2H，m，aromatic(3-(5-isobutyl-1，2，4-oxadiazolylmethoxy)PhLac)，7.14～7.28(7H，m，aromatic(PhLac，3-(5-isobutyl-1，2，4-oxadiazolylmethoxy)PhLac)MS(FAB)：1103(M+1)实施例23环[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑基)甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-311物质)
将PF1022E物质(250mg)，碳酸钾(108mg)，碘化钠(47.0mg)，3-(5-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑基)甲基氯(210mg)和丙酮(5ml)的混合物在室温下搅拌2天。所得的反应溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，用含有2N盐酸(1ml)的水(30ml)洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。干燥的溶液在减压下浓缩，所得的残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-乙酸乙酯＝8∶1洗脱)，给出标题化合物(270mg)白色粉末。[α]D＝-88.4°(c＝0.11，MeOH)1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.75～1.1(27H，m)，1.2～1.82(15H，m)，2.7～3.22(16H，m)，4.48(1H，m)，5.06～5.74(9H，m)，6.95～7.38(11H，m)，7.59(1H，tt，J＝5.9，8.2Hz)MS(FAB)：1159(M+1)实施例24环[MeLeu-Lac-MeLeu-(糠基甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-312物质)
将PF1022E物质(306mg)，溶于THF(6ml)，在冰-冷却下，往产生的溶液中加入三苯膦(83.2mg)，DEAD(0.049ml)和呋喃甲醇(0.027ml)。产生的混合物在室温下搅拌2.5小时。再在冰-冷却下，往产生的溶液中加入三苯膦，DEAD和呋喃甲醇，各自与上述的量相同，接着进一步在室温下搅拌2小时。然后往所得的反应溶液中加入异丙基醚和乙酸乙酯，滤出沉淀的不溶性氧化三苯膦。减压下从溶液中蒸出溶剂。残余物通过用ODS的制备性逆相色谱纯化，给出标题化合物(168mg；50.6％)白色粉末。[α]D＝-92.6°(c＝0.11，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.05(m，27H，(27H，m，δ＝CH3(Leu)，β-CH3，(Lac))，1.39(3H，m，β-CH3(Lac))，1.47～1.76(12H，m，β-CH2，γ-CH(Leu))，2.73～3.02(12H，m，NMe)，3.055～3.15(4H，m，β-CH2(PhLac)，4.47～5.68(8H，m，α-CH)，4.97(2H，s，OCH2(furfuryl))，6.40(2H，m，C＝CH-CH＝CH-O(furfuryl))，6.89，7.15(each 2H，each d，each J＝0.77，aromatic(furfuryloxyPhLac)，7.27(5H，m，aromatic(PhLac))，7.44(1H，d，J＝0.14，C＝CH-CH＝CH-O)MS(FAB)：1045(M+1)实施例25环[MeLeu-Lac-MeLeu-(四氢糠基甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-313物质)
将PF1022E物质(202mg)，溶于THF(4ml)，在冰-冷却下，往产生的溶液中加入三苯膦(164mg)，DEAD(0.097ml)和四氢呋喃甲醇(0.12ml)。产生的混合物在室温下搅拌94小时然后在50℃搅拌23小时。往所得的反应溶液中加入异丙基醚和乙酸乙酯，滤出沉淀的不溶性氧化三苯膦。减压下从溶液中蒸出溶剂。残余物通过用ODS的制备性逆相色谱纯化，给出标题化合物(110mg；45.6％)白色粉末。[α]D＝-96.0°(c＝0.10，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.04(m，27H，(27H，m，δ＝CH3(Leu)，β-CH3，(Lac))，1.39(3H，m，β-CH3(Lac))，1.26～2.14(14H，m，CHOCH2CH2CH2(tetrahydrofurufuryl)，β-CH2，γ-CH(Leu))，2.73～2.82(12H，m，NMe)，3.01～4.33(11H，m，β-CH2(PhLac，tetrahydrofurfuryloxyPhLac)，OCH2，CHOCH2CH2CH2(tetrahydrofurufuryl))，4.47～5.68(8H，m，α-CH)，6.83，7.12(each 2H，each d，each J＝0.77，aromatic(tetrahydrofurfuryloxyPhLac))，7.27(5H，m，aromatic(PhLac))MS(FAB)：1049(M+1)实施例26环[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-吡啶基甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-314物质)
将PF1022E物质(200mg)溶于丙酮(4ml)，往产生的溶液中加入碳酸铯(169mg)，2-吡啶甲基氯(532mg)的二甲基甲酰胺(9ml)溶液和碘化钠(30mg)。产生的混合物被回流5小时，然后在室温下搅拌15.5小时。将乙酸乙酯加入产生的反应溶液中。所得的混合物依次用水，5％硫酸氢钾水溶液和7％氯化钠水溶液(各20ml)洗涤再用无水硫酸镁干燥。干燥的溶液在减压下蒸除溶剂后，残余物通过硅胶柱层析纯化(用正己烷-乙酸乙酯＝3∶2～2∶1洗脱)，给出标题化合物(167mg；76.5％)白色粉末。[α]D＝-87.2°(c＝0.11、MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.04(27H，m，δ＝CH3(Leu)，β-CH3(Lac))，1.38(3H，m，β-CH3(Lac))，1.47～1.76(12H，m，β-CH2，γ-CH(Leu))，2.72～3.01(12H，m，NMe)，3.05～3.16(4H，m，β-CH2(PhLac))，4.45～5.67(8H，m，α-CH)，5.17(2H，s，OCH2(2-picolyloxy))，6.91，7.16(each 2H，each d，each J＝0.84，aromatic((2-picolyloxy)PhLac)，7.25(6H，m，aromatic(PhLac，2-picolyl))，7.51(1H，d，J＝0.76，aromatic(2-picolyl))，7.70(1H，t，J＝0.76，aromatic(2-picolyl))，8.60(d，1H，J＝0.46，aromatic(2-picolyl))MS(FAB)：1056(M+1)实施例27环[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-吡啶基甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-315物质)
将3-吡啶甲基氯盐酸盐(1.0g)加入二氯甲烷(30ml)和饱和碳酸氢钠(30ml)的混合物中，接着分开水层和有机层。所分出的有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。往产生的溶液中加入PF1022E物质(501mg)，碳酸铯(676mg)，碘化钠(77.5mg)，丙酮(8ml)和DMF(4ml)。产生的混合物在75℃搅拌18小时，然后在90℃搅拌4.5小时。所得的反应溶液冷却至室温，然后用乙酸乙酯(50ml)稀释，依次用水(40ml)，0.1N盐酸(40ml)和饱和氯化钠水溶液(40ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。干燥的溶液在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(用正己烷-乙酸乙酯＝1∶1-乙酸乙酯洗脱)，给出标题化合物(137mg)。[α]D＝-84.9°(c＝0.12，MeOH)1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.72～1.08(27H，m)，1.2～1.86(15H，m)，2.7～3.22(16H，m)、4.48(1H，m)，5.0～5.73(9H，m)，6.86～6.94(2H，m)，7.14～7.36(10H，m)，7.76(1H，d，J＝7.6Hz)，8.59(1H，d，J＝3.7Hz，8.68(1H，s)MS(FAB)：1056(M+1)实施例28环[MeLeu-Lac-MeLeu-(4-吡啶基甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-316物质)
将4-吡啶甲基氯盐酸盐(775g)加入二氯甲烷(30ml)和饱和碳酸氢钠(30ml)的混合物中，接着分开水层和有机层。所分出的有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。往产生的溶液中加入PF1022E物质(251mg)，碳酸铯(220mg)，碘化钠(38.1mg)，丙酮(15ml)和DMF(5ml)。产生的混合物在80℃搅拌8.5小时，然后在室温下搅拌过夜。所得的反应溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，0.2N盐酸(40ml)和饱和氯化钠水溶液(40ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。干燥的溶液在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(用正己烷-乙酸乙酯＝2∶1-乙酸乙酯洗脱)，给出标题化合物(70.4mg)白色粉末。[α]D＝-84.4°(c＝0.11，MeOH)1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.76～1.06(27H，m)，1.2～1.82(15H，m)，2.72～3.22(16H，m)，4.48(1H，m)，5.02～5.72(9H，m)，6.84～6.93(2H，m)，7.12～7.35(7H，m)，7.35(2H，d，J＝5.4Hz)，8.62(2H，d，J＝5.4Hz)MS(FAB)：1056(M)实施例29环[MeLeu-Lac-MeLeu-(6-氯-3-吡啶基甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-317物质)
将PF1022E物质(178mg)溶于DMF(1.5ml)和丙酮(5ml)的混合物，往产生的溶液中加入2-氯-4-氯代甲基吡啶(97mg)和碳酸铯(194ml)。产生的混合物被回流4小时。将乙酸乙酯和水加入产生的反应溶液中。分出的有机层用水洗涤，硫酸镁干燥。从干燥的溶液中蒸除溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，给出标题化合物(162mg；76％)。[α]D＝-91.1°(c＝0.09，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.72～1.07(27H，m，δ＝CH3(MeLeu)，β-CH3(Lac))，1.23～1.81(15H，β-CH2，γ-CH(MeLeu)，β-CH3(Lac))，2.48～3.17(16H，m，NMe(MeLeu)，OCH2(picolyl)，β-CH2(PhLac，(6-chloro-3-picolyloxy)PhLac)，4.45～5.69(8H，m，α-CH)，6.78～6.84(2H，m，aromatic((6-chloro-3-picolyloxy)PhLac))，7.10～7.31(7H，m，aromatic(PhLac，(6-chloro-3-picolyloxy)PhLac)，8.38(1H，m，H-2(picolyl)，8.40(2H，dd，H-4，5(picolyl))实施例30环[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-(1-N-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶基)甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-318物质)
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](403mg)溶于丙酮(20ml)，并往产生的溶液中加入碘代甲烷(0.25ml)，产生的混合物在30℃搅拌24小时，然后在40℃搅拌1天。将所得的反应溶液浓缩，将残余物溶于苯(8ml)，往此溶液中加入N-甲基-1，3-丙二胺(41μl)和10％的氯化氢甲醇溶液(0.15ml)。产生的混合物在室温下搅拌1天。然后将所得的混合物再在80℃搅拌1小时。所形成的反应溶液被冷却至室温，然后用乙酸乙酯(50ml)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤，并用饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤再用无水硫酸钠干燥。干燥的溶液在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-甲醇＝30∶1～10∶1洗脱)，给出标题化合物(133mg)。[α]D＝-72.1°(c＝0.10，MeOH)1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.7～2.0(46H，m)，2.76～3.60(23H，m)，4.47(1H，m)，5.0～5.72(9H，m)，7.10～7.36(9H，m)MS(FAB)：1075(M+1)实施例31环[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑基)甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-341物质)
将PF1022E物质(300mg)溶于丙酮(6ml)，并往溶液中加入碳酸钾(215mg)，碘化钠(233mg)和3-氯代甲基-5-异丙基-1，2，4-噁二唑(250mg)。将产生的混合物在40℃搅拌30小时。从产生的反应溶液中蒸除溶剂后，往残余物中加入乙酸乙酯和水。所分出的有机层用水洗并用硫酸镁干燥。蒸出溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，给出标题化合物(241mg；71％)。[α]D＝-88.8°(c＝0.12，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.83～1.04(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.43(6H，d，J＝7.0，CH3(isopropyl))，1.36～1.76(18H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2(MeLeu)，γ-CH(MeLeu))，2.72～3.31(16H，m，N-Me(MeLeu)，β-CH2(PhLac))，3.26(1H，m，CH(isopropyl))，4.50～5.67(8H，m，α-CH(MeLeu，Lac，PhLac)，5.12(2H，s，OCH2)，6.93～6.96(2H，m，aromatic)，7.15～7.29(7H，m，aromatic)MS(FAB)：1089(M+1)实施例32环[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-环己基-1，2，4-噁二唑基)甲氧基)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-343物质)
将PF1022E物质(300mg)溶于丙酮(6ml)，并往溶液中加入碳酸钾(214mg)，碘化钠(233mg)和3-氯代甲基-5-环己基-1，2，4-噁二唑(312mg)。将产生的混合物在40℃搅拌20小时。从产生的反应溶液中蒸除溶剂后，往残余物中加入乙酸乙酯和水。所分出的有机层用硫酸镁干燥。蒸出溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，给出标题化合物(260mg；74％)。[α]D＝-81.0°(c＝0.11，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.83～1.05(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.26～2.13(28H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2(MeLeu)，γ-CH(MeLeu)，(CH2)5(cyclohexyl))，2.72～3.15(17H，m，N-Me(MeLeu)，β-CH2(PhLac)，CH(cyclohexyl))，4.50～5.67(8H，m，α-CH(MeLeu，Lac，PhLac)，5.12(2H，s，OCH2)，6.93～6.96(2H，m，aromatic)，7.15～7.29(7H，m，aromatic)MS(FAB)：1129(M+1)实施例33环[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac]2
将PF1022H物质(201mg)，碳酸钾(144mg)，溴代乙腈(0.15ml)和丙酮(5ml)的混合物在室温下搅拌2.5小时。所得的反应溶液用乙酸乙酯(25ml)稀释，用含有2N盐酸(2ml)的水(10ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。干燥的溶液在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-乙酸乙酯＝4∶1～1∶1洗脱)，给出标题化合物(210mg)白色粉末。1H-NMR(CD3OD)：δ＝0.78～1.06(27H，m)，1.1～1.9(15H，m)，2.78～3.22(16H，m)，4.94(1H，m)，5.13-5.83(7H，m)，6.95～7.04(4H，m)，7.25～7.35(4H，m)实施例34环[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH2O)PhLac]2
将在实施例33中所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac]2(9.5g)溶于乙醇(100ml)，并往溶液中加入10％Pd/C(1.0g)和浓盐酸(1.5ml)。产生的混合物用氢气在中压下，在Parr-还原器中进行15小时(通过还原氰基形成氨基)。从反应溶液中滤出催化剂后，蒸出溶剂。产生的残余物被溶于二噁烷(200ml)和水(200ml)的混合物中。往产生的溶液中加入DiBoc试剂(二羧酸二叔丁基酯)(15g)和三乙胺(6ml)。产生的混合物在室温下搅拌15小时。将乙酸乙酯和水加入形成的反应溶液中。所分出的有机层用水洗涤用硫酸镁干燥，从干燥的溶液中蒸出溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，给出标题化合物(3.67g；34％)。NMR(CDCl3)：δ＝0.79～1.04(27H，δ-CH3(MeLeu)，β-CH3(Lac)，1.31～1.77(33H，m，β-CH2，γ-CH(MeLeu)，β-CH3(Lac)，BocNH)，2.73～3.08(16H，m，NMe(MeLeu)，β-CH2((BocNHCH2CH2O)PhLac)，3.51(2H，m，NHCH2CH2O)，3.97(2H，t，NHCH2CH2O)，4.44～5.68(8H，m，α-CH)，6.78～6.84(4H，m，aromatic)，7.10～7.31(4H，m，aromatic)实施例35环[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH2O)PhLac]2
将在实施例33中所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac]2(2.02g)溶于乙醇(50ml)，并往溶液中加入浓盐酸(0.5ml)和10％Pd/C(204mg)。产生的混合物在Parr-还原器(在45psi)中进行催化还原15过夜。从反应溶液中滤出催化剂后，往所得的滤液中加入氯仿(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，接着分开水层和有机层。水层再用氯仿(50ml)萃取。将两次萃取所得的有机层合并，并用无水硫酸钠干燥。然后将干燥的溶液减压下浓缩至干。
将这样得到的粗产物(2.21g)溶于二氯甲烷(50ml)，在冰-冷却下往溶液中加入三乙胺(0.8ml)和苄氧羰基氯(0.7ml)。产生的混合物在冰-冷却下搅拌2小时。所得的反应溶液用氯仿(50ml)稀释，用10％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥的溶液在减压下浓缩。所得的残余物通过硅胶柱色谱纯化(用乙酸乙酯-己烷＝1∶2～2∶1洗脱)，给出标题化合物(693mg)白色粉末。1H-NMR(CD3OD)：δ＝0.75～1.05(27H，m)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.3～2.0(12H，m)，2.81，2.87，2.90，2.99(each3H，each s)，2.9～3.2(4H、m)，3.49(4H，t，J＝5.5Hz)，3.99(4H，t，J＝5.5Hz)，4.75(1H，dd，J＝4.6，10.8Hz)，5.07(4H，s)，5.1～5.8(7H，m)，6.87(4H，d，J＝8.3Hz)，7.19(4H，d，J＝8.3Hz)，7.2～7.4(10H，m)MS(SIMS)：1335(M+1)实施例36环[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2O)PhLac]2(化合物代码PF1022-262物质)
将在实施例35中所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH2O)PhLac]2(300mg)溶于乙醇(5ml)，往溶液中加入1N盐酸(0.66ml)和10％Pd/C(30mg)。所得的混合物在室温下，大气压下氢气氛中搅拌2小时。往产生的反应溶液中加入37％甲醛水溶液(0.71ml)之后，将后者搅拌过夜，接着再加入37％甲醛水溶液(3.6ml)。产生的混合物在室温下搅拌过夜。从产生的反应溶液中滤除催化剂，从溶液中蒸出溶剂。然后往产生的残余物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，接着分开水层和有机层。所分出的有机层用无水硫酸镁脱水。从干燥的溶液中蒸出溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，给出标题化合物(118mg；48％)。[α]D＝-83.3°(c＝0.21，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.05(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.26～2.02(30H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2(MeLeu)，γ-CH(MeLeu)，(CH3)2N)，2.74～3.06(20H，m，N-Me(MeLeu)，β-CH2(PhLac)，OCH2CH2N)，4.50，5.04～5.65(8H，m，α-H(MeLeu，Lac，PhLac)，6.78～6.90(2H，m，aromatic)，7.16～7.18(7H，m，aromatic)MS(SIMS)：1123(M+1)实施例37环[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NHCH2CH2O)PhLac]2(化合物代码PF1022-263物质)
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH2O)PhLac]2(312.1mg)和10％Pd/C(33.7mg)与含有2N盐酸(0.3ml)的乙醇(5ml)混合，混合物在氢气氛中搅拌5小时。在冰-冷却下，往产生的溶液中滴加90％乙醛水溶液(6ml)。产生的混合物在与上面相同的还原条件下搅拌过夜，同时将温度慢慢提升至室温。从反应溶液中滤出催化剂，所得的滤液在减压下浓缩。残余物通过制备性TLC(用氯仿-甲醇＝20∶1展开)纯化，产生标题化合物(204mg)白色粉末。[α]D＝-88.0°(c＝0.22，MeOH)1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.78～1.10(39H，m)，1.2～1.84(15H，m)，2.64(8H，q，J＝7.3Hz)，2.7～3.14(20H，m)，4.01(4H，t，J＝6.2Hz)，4.47(1H，m)，5.08(1H，q，J＝7.0Hz)，5.17(1H，dd，J＝5.4、9.7Hz)，5.28～5.68(5H，m)，6.81(4H，d，J＝8.5Hz)，7.13(4H，d，J＝8.5Hz)MS(SIMS)：1179(M+1)实施例38环[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2O)PhLac]2(化合物代码PF1022-266物质)
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH2O)PhLac]2(290mg)与含有2N盐酸(0.3ml)的乙醇(5ml)混合，混合物在氢气氛中在10％Pd/C(30mg)存在下搅拌2.5小时。从反应溶液中滤出催化剂，所得的滤液在减压下浓缩。往残余物中加入碳酸钾(180mg)，碘化钠(40mg)和二-溴代乙基醚(0.07ml)。将产生的混合物溶于DMF(5ml)，接着在80℃搅拌5小时。然后将产生的反应溶液冷却至室温，然后加入水(30ml)。所得的混合物用氯仿萃取两次(首先用50ml，然后用20ml氯仿)，所得的萃取液被合并，用无水硫酸钠干燥。所干燥的溶液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱层析(用氯仿-甲醇＝20∶1洗脱)纯化，产生标题化合物(181mg)白色粉末。[α]D＝-84.3°(c＝0.19，MeOH)1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.70～1.10(27H，m)，1.2～2.0(15H，m)，2.57(8H，t，J＝4.5Hz)，2.7～3.15(20H，m)，3.73(8H，t，J＝4.5Hz)，4.07(4H，t，J＝5.6Hz)，4.47(1H，m)，5.07(1H，q，J＝7.0Hz)，5.18(1H，dd，J＝5.5，10.0Hz)，5.30～5.66(5H，m)，6.81(4H，d，J＝8.4Hz)，7.14(4H，d，J＝8.4Hz)MS(SIMS)：1207(M+1)实施例39环[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-异丁基-1，2，4-噁二唑基)甲氧基)PhLac]2(化合物代码PF1022-330物质)
将PF1022H物质(500mg)溶于丙酮(10ml)和DMF(1ml)的混合物，并往溶液中加入碳酸钾(352mg)，和3-氯代甲基-5-异丁基-1，2，4-噁二唑(442mg)和碘化钠(382mg)。将产生的混合物在室温搅拌24小时，然后在50℃搅拌31小时。往产生的残余物中加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)以分开水层和有机层。所分出的有机层用无水硫酸镁干燥。减压下从干燥的溶液中蒸出溶剂，残余物通过硅胶柱色谱(用氯仿-乙酸乙酯＝2∶1～1∶1洗脱)纯化，给出标题化合物(467mg；72.8％)白色粉末。[α]D＝-78.1°(c＝0.11，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.05(33H，m，δ-CH3(MeLeu)，β-CH3(Lac)，CH(CH3)CH2CH3(isobutyl))，1.36～1.41(9H，m，β-CH3(Lac)，CH(CH3)CH2CH3(isobutyl))，1.49～2.01(16H，m，β-CH2，γ-CH(MeLeu)，CH(CH3)CH2CH3(isobutyl))，2.63～3.03(12H，m，NMe)，4.45～5.62(8H，m，α-CH)，5.13(4H，s，OCH2)，6.93，7.16(each 2H，each d，each J＝0.77，aromatic)，6.94，7.17(each 2H，each d，each J＝0.67，aromatic)MS(FAB)：1257(M+1)实施例40环[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑基)甲氧基)PhLac]2(化合物代码PF1022-331物质)
将PF1022H物质(251mg)，碳酸钾(171mg)，和碘化钠(103mg)，3-(5-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑甲基氯(358mg)和丙酮(6ml)的混合物在室温下搅拌64小时。将所得的反应溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，用含有2N盐酸(1ml)的水(30ml)洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，接着用无水硫酸钠干燥。将干燥的溶液在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱(用氯仿-乙酸乙酯＝10∶1～1∶1洗脱)纯化，给出标题化合物(311mg)。[α]D＝-84.4°(c＝0.11，MeOH)1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.70～1.08(27H，m)，1.2～1.84(15H，m)，2.7～3.2(16H，m)，4.48(1H，m)，5.02～5.72(11H，m)，6.86～7.36(12H，m)，7.58(2H，tt，J＝5.9，8.2Hz)MS(FAB)：1369(M+1)实施例41环[MeLeu-Lac-MeLeu-(四氢糠基甲氧基)PhLac]2(化合物代码PF1022-333物质)
将PF1022H物质(150mg)溶于THF(3ml)，在冰-冷却下，往产生的溶液中加入四氢呋喃甲醇(0.15ml)，三苯膦(281mg)和DEAD(0.17ml)。产生的混合物在室温下搅拌3.5小时然后在50℃搅拌3小时，最后在室温下搅拌16小时。产生的反应溶液在减压下浓缩除去溶剂。往残余物中加入异丙基醚以沉淀氧化三苯膦。滤出沉淀的物质，减压下浓缩产生的滤液以除去溶剂。残余物通过用ODS的制备性逆相色谱纯化，给出标题化合物(62mg；35.3％)白色粉末。[α]D＝-91.6°(c＝0.11，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.46(27H，m，δ＝CH3(Leu)，β-CH3，(Lac))，1.35～1.46(3H，m，β-CH3(Lac))，1.49～2.11(16H，m，tetrahydrofurfuryl-4-CH2，β-CH2，γ-CH(Leu))，2.73～3.02(12H，m，NMe)，3.04～3.08(4H，m，β-CH2(tetrahydrofurfuryloxy)PhLac))，3.79～4.32(14H，m，tetrahydrofurfuryl-2，3，5-CH2，OCH2CH(tetrahydrofurufuryl))，4.67～5.65(8H，m，α-CH)，6.83，7.12(each 2H，each d，each J＝0.77，aromatic(tetrahydrofurfuryloxyPhLac)，6.84，7.13(each 2H，each d，each J＝0.67，aromatic(tetrahydrofurfuryloxyPhLac))MS(FAB)：1149(M+1)实施例42环[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-吡啶基甲氧基)PhLac]2(化合物代码PF1022-334物质)
将PF1022H物质(300mg)溶于丙酮(6ml)，往产生的溶液中加入2-吡啶甲基氯(787mg)的DMF(12ml)溶液，碳酸铯(500mg)和碘化钠(87mg)。产生的混合物被回流2小时，然后在室温下搅拌17小时。将乙酸乙酯(50ml)加入产生的反应溶液后，所得的混合物用10％氯化钠水溶液洗涤，然后用5％亚硫酸钠水溶液(各50ml)洗涤，再用无水硫酸镁干燥。干燥的溶液在减压下蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-乙酸乙酯＝5∶1～乙酸乙酯洗脱)，给出标题化合物(175mg；50％)白色粉末。[α]D＝-82.6°(c＝0.12，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～0.96(24H，m，δ＝CH3(Leu))，1.02(3H，t，J＝1.4，β-CH3(Lac))，1.38(3H，m，β-CH3(Lac))，1.50～1.83(12H，m，β-CH2，γ-CH(Leu))，2.73～3.01(12H，m，NMe)，3.02～3.09(4H，m，β-CH2(PhLac))，4.45～5.65(8H，m，α-CH)，5.17(4H，s，OCH2(2-picolyloxy))，6.91，7.15(each 4H，each d，each J＝0.73，aromatic((2-picolyloxy)PhLac)，7.21～7.27(2H，m，aromatic(2-picolyl))，7.47～7.52(2H，m，aromatic(2-Picolyl))，7.68～7.77(2H，m，aromatic(2-Picolyl))，8.59～8.61(2H，m，aromatic(2-Picolyl))MS(FAB)：1163(M+1)实施例43环[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑基)甲氧基)PhLac]2(化合物代码PF1022-345物质)
将PF1022H物质(400mg)溶于丙酮(8ml)，并往溶液中加入碳酸钾(563mg)，碘化钠(611mg)和3-氯代甲基-5-异丙基-1，2，4-噁二唑(655mg)。将产生的混合物在40℃搅拌48小时。从反应溶液中蒸出溶剂，往残余物中加入乙酸乙酯和水。所分出的有机层用无水硫酸镁干燥。从干燥的溶液中蒸出溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，接着用ODS进行制备性逆相液相色谱，给出标题化合物(137mg；27.3％)。[α]D＝-88.6°(c＝0.1，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.81～1.04(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.43(12H，d，J＝7.0，CH3(isopropyl))，1.35～1.75(18H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2(MeLeu)，γ-CH(MeLeu))，2.72～3.08(16H，m，N-Me(MeLeu)，β-CH2(PhLac))，3.26(2H，m，CH(isopropyl))，4.50，5.02～5.70(8H，m，α-H(MeLeu，Lac，PhLac)，5.11(4H，s，OCH2)，6.91～6.96(2H，m，aromatic)，7.15～7.19(7H，m，aromatic)MS(FAB)：1229(M+1)实施例44环[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-环己基-1，2，4-噁二唑基)甲氧基)PhLac]2(化合物代码PF1022-347物质)
将PF1022H物质(400mg)溶于丙酮(8ml)和DMF(4ml)的混合物，并往溶液中加入碳酸钾(563mg)，碘化钠(611mg)和3-氯代甲基-5-环己基-1，2，4-噁二唑(818mg)。将产生的混合物在40℃搅拌48小时，接着从反应溶液中蒸出溶剂。往产生的残余物中加入乙酸乙酯和水，所分出的有机层用无水硫酸镁干燥。从干燥的溶液中蒸出溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，接着用ODS进行制备性逆相液相色谱，给出标题化合物(135mg；25％)。[α]D＝-62.7°(c＝0.21，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.91～1.15(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.30～2.25(38H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2(MeLeu)，γ-CH(MeLeu)，(CH2)5(cyclohexyl))，2.50～3.25(18H，m，N-Me(MeLeu)，β-CH2(PhLac)，CH(cyclohexyl))，4.20，4.50，5.35～5.75(8H，m，α-CH(MeLeu，Lac，PhLac)，5.12(4H，s，OCH2)，6.95～7.05(2H，m，aromatic)，7.23～7.27(7H，m，aromatic)MS(FAB)：1309(M+1)实施例45环[MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu(NH2CO)-PhLac](化合物代码PF1022-242物质)(1)合成H-L-(O2N)PhLac-OH
将L-对硝基苯丙氨酸一水合物(15.2g)溶于水(230ml)和二噁烷(230ml)和乙酸(230ml)的混合物。在低于10℃的温度下往产生的溶液中加入亚硝酸钠(4.58g)四次，每次间隔30分钟，产生的混合物在该温度下进行反应30分钟。减压下从产生的反应溶液蒸出1，4-二噁烷后，所得残余物的pH通过在冰-冷却下加入1N盐酸调节至pH1.0。然后将残余物用乙酸乙酯(500ml)萃取。所得的萃取液用20％氯化钠水溶液(500ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩除去溶剂。
产生的残余物被溶于90％含水甲醇(150ml)，溶液的pH通过在冰-冷却下加入2N氢氧化钠水溶液调节至pH12，溶液在室温下搅拌1小时。产生的溶液的pH通过在冰-冷却下加入1N盐酸调节至pH7.0，减压下从所说的溶液蒸出溶剂。所得的残余物溶于水(300ml)，溶液的pH通过在冰-冷却下加入1N盐酸调节至pH2.0，然后用乙酸乙酯(450ml)萃取。所得的萃取液用10％氯化钠水溶液(450ml)洗涤然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩除去溶剂。这样，以粗产物的形式得到标题化合物(10.7g)黄色油状物。将其不经纯化用于下面的反应步骤。NMR(CD3OD)：δ＝2.99～3.31(2H，m，β-CH2)，4.39(1H，m，α-CH)，7.84(4H，dd，J＝17.4，9.0，aromatic)(2)合成H-L-(O2N)PhLac-OMe
将H-L-(O2N)PhLac-OH(10.7g)溶于甲醇(215ml)，在冰-冷却下往溶液中加入亚硫酰氯(7.4ml)。产生的混合物在室温下进行反应45分钟。往所得的反应溶液在冰-冷却下加入2N氢氧化钠水溶液调节至pH7.0。减压下从溶液中蒸出溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(450ml)，溶液用水洗涤两次(每次450ml)并硫酸镁干燥。从干燥的溶液中减压蒸出溶剂，残余物通过硅胶层析纯化(用甲苯-乙酸乙酯＝6∶1，v/v洗脱)，给出标题化合物(9.59g；64.2％产率，以对硝基苯丙氨酸为基础)白色晶体。[α]D＝-6.79°(c0.22，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝2.97(1H，d，J＝0.5，OH)，3.16(2H，ddd，J＝0.4，0.7，1.4，4.9，β-CH2)，3.80(3H，s，COOMe)，4.49(1H，dt，J＝0.5，0.7，α-CH)，7.77(4H，dd，J＝0.8，20.4，aromatic)(3)合成H-L-(H2N)PhLac-OMe
在氮气氛中将H-L-(O2N)PhLac-OMe(9.59g)溶于甲醇(192ml)，往产生的溶液中加入10％Pd/C(960mg)和乙酸(0.2ml)。产生的混合物在大气压下还原5小时。从反应溶液中滤出催化剂，然后将所得的滤液减压浓缩以除去溶剂，以粗产物的形式给出标题化合物(8.37g)白色晶体。将其不经纯化直接用于下面的反应步骤。NMR(CDCl3)：δ＝2.93(2H，ddd，J＝0.6，0.7，1.4，3.9，β-CH2)，3.27(2H，bs，NH2)，3.74(3H，s，COOMe)，4.37(1H，dd，J＝0.4，0.6，α-CH)，6.79(4H，dd，J＝0.8，10.0，aromatic)(4)合成H-L-(NC)PhLac-OMe
将H-L-(H2N)PhLac-OMe(8.30g)溶于1N盐酸(83ml)，在冰-冷却下往产生的溶液中滴加亚硝酸钠(3.42g)水溶液。产生的混合物进行反应30分钟将氨基转化为相应的重氮鎓盐。产生的反应溶液通过在冰-冷却下加入10％碳酸钠水溶液调节至pH6.5。另一方面，将氯化亚铜(8.86g)悬浮于水(35ml)，在冰-冷却下往悬浮液中滴加氰化钾(11.36g)水溶液，将所得的混合物搅拌3小时。往所形成的氰化铜水溶液中加入上面生产的重氮鎓盐水溶液(在pH6.5)，并加入乙酸乙酯(83ml)。产生的混合物在室温下进行反应2小时。
将所得的反应溶液滤除不溶物，往滤液中加入乙酸乙酯(200ml)以分开水层和有机层。所分出的有机层用水(400ml)洗，然后硫酸镁干燥。从干燥的溶液中减压蒸出溶剂，残余物通过硅胶柱色谱(用乙酸乙酯＝3∶1，v/v洗脱)纯化，给出标题化合物(4.53g；50.0％)黄色油状物。NMR(CDCl3)：δ＝2.91(1H，d，J＝0.5，OH)，3.10(2H，ddd，J＝0.4，0.7，1.4，5.0，β-CH2)，3.79(3H，s，COOMe)，4.47(1H，dt，J＝0.7，0.5，α-CH)，7.47(4H，dd，J＝0.8，6.6，aromatic)(5)合成H-L-(NH2CO)PhLa c-OMe
将H-L-(NC)PhLac-OMe(4.25g)溶于甲醇(42.5ml)，在冰-冷却下往溶液中加入30％过氧化氢水溶液(7.05ml)和三乙胺(4.33ml)。产生的混合物在冰-冷却下搅拌2小时。然后，再在3小时的间隔内，往产生的反应溶液中加入两次(每次4.7ml)30％过氧化氢水溶液，接着进行反应18小时。产生的反应溶液通过加入1N盐酸调节至pH6.9，接着减压蒸出溶剂。这样，以粗产物形式得到标题化合物白色晶体。将其不经任何纯化用于下面的反应步骤。NMR(CDCl3)：δ＝3.04(2H，ddd，J＝0.5，0.8，1.4，4.3，β-CH2)，3.69(3H，s，COOMe)，4.40(1H，dd，J＝0.5，0.8，α-CH)，7.56(4H，dd，J＝0.8，12.4，aromatic)(6)合成H-L-(NH2CO)PhLac-OH
将H-L-(NH2CO)PhLac-OMe(4.63g)溶于丙酮(93ml)和水(46ml)的混合物，在冰-冷却下往产生的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(31ml)。反应在冰-冷却下进行1.5小时。产生的反应溶液通过加入1N盐酸调节至pH7并减压从反应溶液中蒸出溶剂。这样，以粗产物的形式给出标题化合物白色晶体。将其不经任何纯化用于下面的反应步骤。(7)合成H-L-(NH2CO)PhLac-OBn
将H-L-(NH2CO)PhLac-OH(4.34g)溶于DMSO(90ml)，往溶液中加入苄基溴(4.9ml)和碳酸钾(8.6g)。反应在40℃进行3小时。然后再往反应溶液中加入苄基溴(2.5ml)和碳酸钾(4.3g)，反应再在40℃进行1小时。
往所得的反应溶液中加入乙酸乙酯(400ml)后，将溶液用水(400ml)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下从溶液中蒸出溶剂，残余物通过硅胶柱色谱(用氯仿-甲醇＝20∶1，v/v洗脱)纯化，给出标题化合物(6.26g；99％以H-L-(NC)PhLac-OMe为基础)白色晶体。[α]D＝-19.1°(c＝0.21，MeOH)NMR(CD2OD)：δ＝3.04(2H，ddd，J＝0.5，0.7，1.4，2，β-CH2)，4.44(1H，dd，J＝0.6，0.8，α-CH)，5.11(2H，s，COOCH2PH)，7.25～7.33(7H，m，aromatic)，7.74(2H，d，J＝0.8，aromatic)(8)合成Boc-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn
将H-(NH2CO)PhLac-OBn(490mg)溶于THF(12.3ml)，往产生的溶液中加入Boc-MeLeu-OH(442mg)和三苯膦(515mg)。然后往产生的混合物中滴加DEAD(0.31ml)，反应在室温下进行1小时。减压下从反应溶液中蒸出溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)。产生的溶液依次用水，5％硫酸氢钠水溶液，7％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液(每次50ml)洗净，随后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸出溶剂，残余物然后通过硅胶柱色谱(用氯仿-乙酸乙酯＝5∶1，v/v洗脱)纯化，产生标题化合物(594mg；68.8％)白色晶体。NMR(CD3OD)：δ＝0.89(6H，m，δ＝CH3(MeLeu))，1.41，1.48(9H，2s，Boc)，1.48～1.57(2H，m，β-CH2(MeLeu))，2.59(3H，s，NMe(MeLeu))，3.19～3.26(2H，m，β-CH2(PhLac))，4.08～4.18(1H，m，α-CH(MeLeu))，5.11(2H，m，COOCH2Ph)，5.34(1H，m，α-CH(PhLac))，7.25～7.36(7H，m，aromatic)，7.79(2H，d，J＝0.7，aromatic)(9)合成H-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn
将Boc-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn(535mg)溶于冰-冷却的三氟乙酸(5.35ml)，产生的溶液在冰-冷却下搅拌3小时。减压下从反应溶液中蒸出溶剂。然后，通过与甲苯共沸除去残量的三氟乙酸。所得的残余物被溶于乙酸乙酯(50ml)。所得的溶液依次用7％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液(各50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压从干燥的溶液中蒸出溶剂，以粗产物的形式得到标题化合物(387mg；89.8％)油状物。此物不需纯化而用于下面的反应步骤。NMR(CD3OD)：δ＝0.74(6H，s×2，6H，δ-CH3(MeLeu))，1.33(2H，m，β-CH2(MeLeu))，2.14(3H，s，NMe)，3.12～3.20(2H，m，β-CH2(PhLac))，3.30～3.67(1H，m，1H，α-CH(MeLeu))，5.16(2H，s，COOCH2Ph)，5.37(1H，dd，J＝0.4，1.0，α-CH(PhLac))，7.29～7.35(7H，m，aromatic)，7.82(2H，d，J＝0.8，aromatic)(10)合成Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn
将Boc-MeLeu-Lac-OH(2.64g)溶于二氯甲烷(53ml)，往溶液中加入H-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn(3.42g)。然后在冰-冷却下往产生的混合物中加入二异丙基乙基胺(3.6ml)和N，N-二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BO对Cl)(2.65g)。将所得的混合物在冰-冷却下进行反应24小时。将溶剂从反应溶液中蒸出，残余物溶于乙酸乙酯(200ml)。产生的溶液依次用5％硫酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液(200ml)洗涤，在减压下从水洗的溶液中蒸出溶剂。所得的残余物通过硅胶柱色谱(用氯仿-甲醇＝30∶1，v/v洗脱)纯化，给出标题化合物(55.18g；89.1％)白色粉末。[α]D＝-28.7°(c＝0.21，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.83～0.93(12H，m，δ-CH3(MeLeu))，0.83～1.47(12H，m，Boc，β-CH3(Lac))，1.60～1.77(4H，m，β-CH2(MeLeu))，2.82，2.85(each 3H，each s，NMe)，3.20(d，2H，J＝0.6，β-CH2(PhLac))，4.30～5.37(m，6H，α-CH(MeLeu，Lac，PhLac)，COOCH2Ph)，7.18～7.38(7H，m，aromatic)，7.72(2H，d，J＝0.8，aromatic)(11)合成H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn
将Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn(3.1g)溶于二氯甲烷(15.5ml)，往溶液中加入冰-冷却的三氟乙酸(9.3ml)。在室温下进行反应30分钟。减压下从反应溶液中蒸出溶剂和三氟乙酸(THF)，进一步通过与甲苯共沸除去残留的TFA。将所得的残余物溶于乙酸乙酯(200ml)，将溶液依次用7％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液(各200ml)洗涤用无水硫酸镁干燥。减压下从干燥的溶液中除去溶剂，以粗产物的形式给出标题化合物(2.62g；97.9％)油状物。将其不经纯化用于下面的反应步骤。(12)合成Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn
将Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-OH(1.07g)和H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn(1.06g)溶于二氯甲烷(20ml)，在冰-冷却下往溶液中加入二异丙基乙基胺(O.6ml)和BO对Cl(0.52g)。将所得的混合物在冰-冷却下进行反应2小时。减压将溶剂从反应溶液中蒸出，残余物溶于乙酸乙酯(100ml)。产生的溶液用20％氯化钠水溶液(100ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压下从干燥的溶液中蒸出溶剂，所得的残余物通过硅胶柱色谱(用氯仿-甲醇＝40∶1，v/v洗脱)纯化，给出标题化合物(1.68g；82.2％)白色粉末。[α]D＝-39.5°(c＝0.11，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.78～0.97(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.43(9H，s，9H，Boc)，1.14～1.73(8H，m，β-CH2(MeLeu))，2.68，2.79，2.83，2.88(each s，each3H，NMe)，2.76～3.74(4H，m，β-CH2(PhLac))，4.76～5.60(10H，m，α-CH(MeLeu，Lac，PhLac)，COOCH2Ph)，7.21～7.76(14H，m，aromatic)(13)合成H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn
将Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn(1.6g)溶于二氯甲烷(8.0ml)，在冰-冷却下往溶液中加入三氟乙酸(4.8ml)，接着在室温下进行反应30分钟。减压下从反应溶液中蒸出溶剂和TFA。进一步通过与甲苯共沸除去残留的TFA。将所得的残余物溶于乙酸乙酯(150ml)，将溶液依次用7％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液(各150ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下从干燥的溶液中除去溶剂，以粗产物的形式给出标题化合物(1.59g；100％)油状物。将其不经纯化用于下面的反应步骤。NMR(CDCl3)：δ＝0.80～0.98(24H，m，δ＝CH3(MeLeu))，1.34～1.53(6H，s，CH3(Lac))，1.14～2.05(8H，m，β-CH2(MeLeu))，2.41，2.73，2.87，2.95(each4H，each s，NMe)，2.61～3.34(4H，m，β-CH2(PhLac))，5.05～5.47(10H，m，α-CH(MeLeu，Lac，PhLac)，COOCH2Ph)，7.22～7.38(12H，m，aromatic)，7.73(2H，d，J＝0.8，aromatic)(14)合成H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OH
将H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac--MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn(1.46g)溶于甲醇(30ml)，在氮气氛中往溶液中加入10％Pd-活性碳(146mg)和乙酸(0.1ml)。产生的混合物在大气压下用氢气进行还原1小时。从反应溶液中滤除催化剂，然后在减压下从溶液中蒸出溶剂，给出标题化合物(1.25g；93.0％)油状物。将其不经纯化直接用于下面的反应步骤。NMR(CDCl3)：δ＝0.86～1.02(27H，m，β-CH3(Lac)，δ-CH3(MeLeu)，1.29～1.72(11H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2(MeLeu))，2.40～2.52(3H，NMe)，2.77～3.21(13H，m，NMe，β-CH2(PhLac))，5.02～5.51(8H，m，α-CH(MeLeu，LacPhLac))，7.21～7.78(9H，m，aromatic)(15)合成环[MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu(NH2CO)-PhLac](化合物代码PF1022-242物质)
将H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OH(1.24g)溶于THF(174ml)，搅拌下往溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.83g)和N-甲基吗啉(0.54ml)。往产生的混合物中加入氯化锂(0.52g)，氯化钠(0.72g)，氯化钾(0.92g)，氯化铯(2.07g)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.35g)，THF(1120ml)和DMF(320ml)的混合物。所产生的混合物在室温下搅拌18小时。
减压从产生的反应溶液中蒸出溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(120ml)。所得的溶液依次用5％硫酸氢钾水溶液，7％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液(各120ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压从干燥的溶液中蒸出溶剂，残余物通过硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化，给出标题化合物(0.77g；63.3％)白色粉末。[α]D＝-78.4°(c＝0.14，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.69～1.04(27H，m，β-CH3(Lac)，δ-CH3(MeLeu))，1.23～1.41(3H，m，CH3(Lac))，1.44～1.84(8H，m，β-CH2(MeLeu))，2.62～3.08(12H，m，NMe)，3.10～3.24(4H，m，β-CH2(PhLac))，4.45～5.79(8H，m，α-CH(MeLeu，Lac，PhLac))，7.25～7.34(7H，m，aromatic)，7.79(2H，d，J＝0.8，aromatic)实施例46环[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac]2(化合物代码PF1022-247物质)(1)合成Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-OH
将Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-OBn(1.8g)溶于甲醇(36ml)，在氮气氛中往溶液中加入10％Pd-活性碳(1.18g)和乙酸(0.1ml)。将产生的混合物在大气压下用氢气进行还原2.5小时。从产生的反应溶液中滤除催化剂，减压浓缩反应溶液，除去溶剂给出粗产物形式的标题化合物(1.53g；99.1％)油状物。将其不经纯化用于下面的反应步骤。(2)合成Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-OBn
将Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-OH(1.56g)和MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-OBn(1.53g)溶于二氯甲烷(31ml)，在冰-冷却下往溶液中加入二异丙基乙基胺(0.85ml)和BO对Cl(0.96g)。在冰-冷却下将产生的混合物进行反应6小时。
减压从产生的反应溶液中蒸出溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)。所得的溶液依次用5％硫酸氢钾水溶液，7％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液(各200ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压从干燥的溶液中蒸出溶剂。
所得的残余物通过硅胶柱层析(用氯仿-甲醇＝30∶1，v/v洗脱)纯化，给出标题化合物(1.92g；63.1％)白色粉末。[α]D＝-37.9°(c＝0.10，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.70～0.85(24H，m，β-CH3(Lac)，δ-CH3(MeLeu))，1.18～1.86(11H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2(MeLeu))，2.68～3.15(16H，m，NMe，β-CH2(PhLac))，5.03～5.32(10H，m，α-CH(MeLeu，Lac，PhLac)，COOCH2)，7.13～7.70(13H，m，aromatic)(3)合成H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-OBn
将Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-OBn(1.8g)溶于二氯甲烷(9ml)，在冰-冷却下往溶液中加入TFA(5.4ml)。在室温下将产生的混合物进行反应1小时。将产生的反应溶液加热，减压下从反应溶液中蒸出溶剂和三氟乙酸。进一步通过与甲苯共沸除去保留在残余物中的三氟乙酸。将所得的残余物溶于乙酸乙酯(200ml)，产生的溶液依次用7％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液(各200ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下从干燥的溶液中除去溶剂，以粗产物的形式给出标题化合物(1.64g；99％)油状物。将其不经纯化用于下面的反应步骤。(4)合成H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-OH
将H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-OBn(1.63g)溶于甲醇(33ml)，在氮气氛中往溶液中加入10％Pd-活性碳(163mg)和乙酸(0.2ml)。将产生的混合物在大气压下用氢气进行还原2.5小时。从产生的反应溶液中滤除催化剂，减压下从反应溶液中蒸出溶剂，给出粗产物形式的标题化合物(1.44g；95.9％)油状物。将其不经纯化用于下面的反应步骤。(5)合成环[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac]2(化合物代码PF1022-247物质)
将H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)-PhLac-OH(44g)溶于THF(202ml)，往溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.92g)和N-甲基吗啉(0.6ml)。将产生的混合物搅拌。然后往所说的混合物中加入氯化锂(0.58g)，氯化钠(0.80g)，氯化钾(1.02g)，氯化铯(2.30g)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.62g)，THF(1.31ml)和DMF(375ml)的混合物。所产生的混合物在室温下搅拌16小时。
减压将产生的反应溶液浓缩从反应溶液中除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯(150ml)，所得的溶液依次用5％硫酸氢钾水溶液，7％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液(各150ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压从干燥的溶液中蒸出溶剂。所得的残余物通过硅胶柱层析(用氯仿-甲醇＝10∶1，v/v洗脱)纯化，给出标题化合物(0.93g；65.4％)白色粉末。[α]D＝-75.4°(c＝0.11，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.56～1.04(27H，m，β-CH3(Lac)，δ-CH3(MeLeu))，1.41(3H，m，β-CH3(Lac))，1.25～1.80(8H，m，β-CH2(MeLeu))，2.79，2.82，2.86，3.07(12H，each s，NMe)，3.12～3.27(4H，m，β-CH2(PhLac))，4.45～5.71(8H，m，α-CH(MeLeu，Lac，PhLac))，5.91，6.31(each 1H，each bs，CONH2))，7.30～7.81(8H，m，aromatic)实施例47环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac]2(化合物代码PF1022-030物质)和环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-031物质)(1)将PF1022物质(4.0g)和原高碘酸(9.15g)置于四氯化碳(8ml)，乙腈(8ml)和水(12ml)的混合物中，然后搅拌并在进一步搅拌下往其中加入三氯化钌n-水合物(11.4mg)。将产生的混合物在室温下再搅拌2小时后，加入原高碘酸(9.10g)，再搅拌2.5小时后，往其中加入原高碘酸(9.12g)。产生的混合物在室温下搅拌过夜。在冰-冷却下往产生的反应溶液中加入二乙醚(5ml)。将所得的混合物搅拌50分钟。然后往所得的混合物中加入氯仿(30ml)和水(30ml)以分开水层和有机层。分出有机层。水层再用氯仿(30ml)萃取。将氯仿萃取液与上面分离的有机层合并，接着用无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥的溶液。所得的残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-甲醇＝20∶1～8∶1洗脱)，给出两个标题化合物的混合物(2.85g)。(2)将在下面实施例48中给出的化合物PF1022-045物质(0.95g)溶于二氯甲烷(3ml)，并往溶液中加入少量水和三氟乙酸(3ml)。产生的混合物在室温下搅拌3.5小时。所得的反应溶液在减压下浓缩，产生的残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-乙酸乙酯＝10∶1然后用氯仿-甲醇＝10∶1洗脱)，给出标题化合物(PF1022-030物质)(617mg)白色粉末。
另一方面，将在下面实施例48中给出的化合物，PF1022-046物质(5.11g)溶于甲醇(100ml)，并往溶液中加入10％Pd/C(248mg)。产生的混合物在氢气氛中搅拌24小时。从产生的反应溶液中滤除催化剂，所得的滤液在减压下浓缩。产生的残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-甲醇＝50∶1～10∶1洗脱)，给出标题化合物(PF1022-031物质)(4.08g)白色粉末。PF1022-030物质：MS(FAB)：885(M)PF1022-031物质：[α]D＝-70.0°(c＝0.11、MeOH)1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.78～1.10(27H，m)，1.12～1.92(15H、m)，2.3～3.3(18H，m)，4.44～4.76(1H，m)，5.02～5.96(7H，m)、7.2～7.36(5H，m)MS(FAB+)917(M+)实施例48环[MeLeu-Lac-MeLeu-((C6H5)2CHOCO)Lac]2(化合物代码PF1022-045物质)和环[MeLeu-Lac-MeLeu-((C6H5)2CHOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-046物质)
将实施例47(1)所述的标题化合物(2.85g)溶于乙酸乙酯(30ml)，在45分钟内往溶液中滴加二苯基重氮甲烷(1.52g)的乙酸乙酯(15ml)溶液。产生的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入乙酸(1.0ml)，然后将混合物再搅拌6小时。所得的反应溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，10％硫酸氢钾水溶液(50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥的溶液，所得的残余物通过硅胶柱层析(用乙酸乙酯-正己烷＝1∶3～1∶2洗脱)纯化，给出标题化合物(分别为1.64g和0.23g；)白色粉末。PF1022-045物质：[α]D＝-56.4°(c＝0.11，MeOH)1H-NMR(CD3OD，KSCN添加)：δ＝0.74～1.0(24H，m)，1.22～2.0(18H，m)，2.86(6H，s)，3.09(6H，s)，2.86～3.20(4H，m)，5.25～5.77(8H，m)，6.94(2H，s)，7.23～7.45(20H，m)MS(FD)：1217(M+1)PF1022-046物質：[α]D＝-74.1°(c＝0.11，MeOH)1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.7～1.1(27H，m)，1.2～2.0(15H，m)，2.68～3.26(16H，m)，4.36～4.52(1H，m)，4.96～5.94(7H，m)，6.81～6.90(1H，m)，7.16～7.40(15H，m)MS(FD)：1082(M)实施例49环[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]和环[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac](分别为化合物代码PF1022-049物质和化合物代码PF1022-048物质)
将氯化铵(5.02g)在氮气氛中加入冰-冷却的乙酰氯(3.5ml)，然后在剧烈搅拌下往产生的溶液中滴加PF1022物质(2.0g)的乙酰氯(5ml)溶液，产生的混合物在加热下回流30分钟。所得的反应溶液被冷却至室温，然后在溶液中沉淀的固体物质溶液中加入乙酸乙酯(10ml)。产生的整个混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，依次用含有浓盐酸(2ml)的冷水(80ml)，水(80ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(50ml，两次)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩干燥的溶液。
产生的残余物通过硅胶柱层析纯化(用乙酸乙酯-己烷＝1∶1洗脱)，然后通过用ODS制备性逆相HPLC纯化(用75％～70％含0.05％TFA的含水乙腈洗脱)。这样得到两种标题化合物(PF1022-049物质：200mg；和PF1022-048物质：190mg)白色粉末。而且回收808mgPF1022物质。PF1022-050物质：1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.7～1.08(27H，m)，1.18～1.82(15H，m)，2.56～3.28(19H，m)，4.46(1H，m)，5.0～5.76(7H，m)，7.16～7.46(7H，m)，7.8～7.92(2H，m)PF1022-051物質：1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.7～1.1(27H，m)，1.16～2.02(15H，m)，2.56～3.28(22H，m)，4.47(1H，m)，5.0～5.72(7H，m)，7.2～7.5(4H，m)，7.3～7.95(4H，m)实施例50环[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
将在上面实施例49所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](101mg)溶于氯仿(10ml)，并往溶液中滴加1.56M溴的氯仿溶液(0.07ml)和48％氢溴酸(1滴)。产生的混合物在25℃搅拌3.5小时。将所得的反应溶液浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(用乙酸乙酯-己烷＝1∶1洗脱)，给出标题化合物(88.1mg)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.7～1.1(27H，m)，1.2～1.8(15H，m)，2.68～3.30(16H，m)，4.40(2H，s)，4.46(1H，m)，5.0～5.74(7H，m)，7.14～7.44(7H，m)，7.84～7.97(2H，m)实施例51环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](88.1mg)溶于丙酮(8ml)，并往溶液中加入0.7M甲酸-甲酸钠的缓冲溶液(pH4.2)(2ml)。产生的混合物在60℃搅拌90分钟。所得的反应溶液被冷却至室温，然后用乙酸乙酯(50ml)稀释，接着依次用10％硫酸氢钾水溶液(30ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥的溶液，得到标题化合物(82.5mg)。将其不经纯化用于下面的反应步骤。1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.7～1.06(27H，m)，1.2～1.8(15H，m)，2.68～3.30(16H，m)，4.46(1H，m)，5.40(2H，s)，5.0～5.72(7H，m)，7.16～7.44(7H，m)，7.75～7.90(2H，m)，8.28(1H，s)实施例52环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](82.5mg)溶于甲醇(9.5ml)，并往溶液中加入2N盐酸(0.5ml)。产生的混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩产生的反应溶液，给出标题化合物(83.1mg)。将其不经纯化用于下面的反应步骤。1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.7～1.06(27H，m)，1.15～1.8(15H，m)，2.65～3.30(16H，m)，4.46(1H，m)，4.84(2H，s)，5.0～5.74(7H，m)，7.1～7.45(7H，m)，7.75～7.90(2H，m)实施例53环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-241物质)
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]溶于THF(5ml)，并往溶液中加入高碘酸钠(174mg)和水(1滴)。产生的混合物在室温下搅拌7小时。所得的反应溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，然后用含有2N盐酸(2ml)的10％氯化钠溶液(30ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩产生的反应溶液。残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-甲醇＝50∶1～50∶2洗脱)，给出标题化合物(71.1mg)白色粉末。1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.7-1.1(27H，m)，1.17-1.82(15H，m)，2.68-3.32(16H，m)，4.48(1H，m)，5.0-5.73(7H，m)，7.12-7.40(7H，m)，7.95-8.07(2H、m)MS(SIMS)：993(M+1)实施例54环[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-244物质)
在氮气氛中将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](121mg)溶于二氯甲烷(4ml)，在-15℃往溶液中加入三乙胺(40μl)和氯代碳酸乙酯(13μl)。将产生的混合物搅拌10分钟，然后加入吗啉(12μl)所得混合物的温度被慢慢提升至室温。再将混合物搅拌30分钟。往所得的反应溶液加入10％硫酸氢钾水溶液(10ml)后，后者用氯仿(15ml)萃取。保留的水层再用氯仿(10ml)萃取。将有机层(氯仿萃取液)合并，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机溶液，残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-甲醇＝80∶1～20∶1洗脱)，给出标题化合物(75.8mg)白色粉末。[α]D＝-83.2°(c＝0.03，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.73～1.06(27H，m)，1.10～1.85(15H，m)，2.65～3.24(16H，m)，3.27～4.0(8H，bs)，4.47(1H，m)，5.0～5.72(7H，m)，7.16～7.40(9H，m)MS(SIMS)：1062(M+1)实施例55环[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-243物质)
将在实施例53所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](即PF1022-241物质)(150mg)溶于THF(3ml)，在冰-冷却下往溶液中加入DCC(46.7mg)，HOBt(26.5mg)，三乙胺(0.046ml)和盐酸二甲基胺(14.8mg)。将产生的混合物搅拌2小时然后，DCC，HOBt，三乙胺和盐酸二甲基胺盐酸盐分别以与上面所用相同的量再加入产生的反应溶液中。所得的混合物再反应3.5小时，接着DCC，HOBt，三乙胺和盐酸二甲基胺盐酸盐分别以与上面所用相同的量再加入产生的反应溶液中。随后，再进行反应15小时。
滤除所得的反应溶液中的不溶物。减压浓缩产生的滤液以除去溶剂。将所得的残余物溶于乙酸乙酯(20ml)，并将溶液依次用5％硫酸氢钾水溶液，7％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液(各20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸发从干燥的溶液中除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(用乙酸乙酯洗脱)，给出标题化合物(117mg，76.6％)白色粉末。[α]D＝-87.4°(c＝0.10，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.05(27H，m，δ-CH3(MeLeu)，β-CH3(Lac))，1.25～1.42(3H，m，δ-CH3(Lac))，1.48～1.68(12H，m，β-CH2，γ-CH(MeLeu))，2.73～3.19(22H，m，NMe(MeLeu)，Me2NCO，β-CH2(PhLac，(CH3)2NCO)PhLac)，4.48～5.68(8H，m，α-CH)，7.24～7.39(9H，m，aromatic)MS(SIMS)：1020(M+1)实施例56环[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-245物质)
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](即PF1022-241物质)(183mg)溶于THF(3.7ml)，在冰-冷却下往溶液中加入DCC(57mg)，HOBt(33mg)，三乙胺(0.031ml)和二甲基氨基乙醇(0.022ml)。将产生的混合物搅拌4小时。然后，DCC(19mg)，HOBt(12mg)，三乙胺(0.013ml)和二甲基氨基乙醇(0.01ml)再加入反应混合物中，将后者再搅拌反应18小时。随后，往反应混合物中再以与上面所用相同的量加入DCC，HOBt，三乙胺和二甲基氨基乙醇。产生的混合物再搅拌反应15小时。
滤除所得的反应溶液中的不溶物，减压浓缩产生的滤液以除去溶剂。将所得的残余物溶于乙酸乙酯(20ml)，并将溶液依次用5％硫酸氢钾水溶液，7％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液(各20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸发从干燥的溶液中除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-甲醇＝15∶1洗脱)，给出标题化合物(131mg，66.9％)白色粉末。[α]D＝-89.3°(c＝0.10，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.05(27H，m，δ-CH3(MeLeu)，β-CH3(Lac))，1.25～1.41(3H，m，β-CH3(Lac))，1.42～1.75(12H，m，β-CH2，γ-CH(MeLeu))，2.34(6H，s，NMe2((CH3)2NCH2CH2OCO))2.69～2.83(12H，m，NMe(MeLeu))，3.01～3.20(6H，m，β-CH2(PhLac，(CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac)，CH2((CH3)2NCH2CH2OCO))，4.41(2H，t，＝0.5，CH2((CH3)2NCH2CH2OCO))，4.47～5.68(8H，m，α-CH(Lac))，7.25～7.34(7H，m，PhLac，(CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac)，7.97(2H，m，(CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac)MS(FAB)：1064(M+1)实施例57环[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2OCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-246物质)
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](即PF1022-241物质)(207.5mg)溶于THF(4ml)，在冰-冷却下往溶液中加入DCC62mg)，HOBt(35mg)，三乙胺(0.034ml)和吗啉代乙醇(0.029ml)。将产生的混合物搅拌16小时。然后，DCC(21mg)，HOBt(14mg)，三乙胺(0.008ml)和吗啉代乙醇(0.007ml)再加入反应混合物中，将后者再搅拌反应18小时。
滤除所得的反应溶液中的不溶物，减压浓缩产生的滤液以除去溶剂。将所得的残余物溶于乙酸乙酯(20ml)，并将溶液依次用5％硫酸氢钾水溶液，7％碳酸氢钠水溶液和20％氯化钠水溶液(各20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸发从干燥的溶液中除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-甲醇＝30∶1洗脱)，给出标题化合物(115mg，49.8％)白色粉末。[α]D＝-105°(c＝0.11，MeOH)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.06(27H，m，δ-CH3(MeLeu)，β-CH3(Lac))，1.38～1.43(3H，m，β-CH3(Lac))，1.53～1.91(12H，m，β-CH2，γ-CH(MeLeu))，2.59(4H，t，J＝0.4，Mor)，2.76～2.85(12H，m，NMe(MeLeu))，3.03～3.38(6H，m，β-CH2(PhLac，(CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac)，CH2(MorCH2CH2OCO))，3.73(4H，m，J＝0.4，Mor)，5.09～5.71(8H，m，α-CH(Lac))，7.28(5H，m，aromatic(PhLac)7.34，7.99(each 2H，each m，(MorCH2CH2OCO)PhLac)，MS(FAB)：1106(M+1)实施例58环[MeLeu-Lac-MeLelu-(BrCH2CO)PhLac]2
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac]2(1.10g)溶于氯仿(100ml)，往溶液中加入1.56M溴的氯仿(1.5ml)溶液和48％氢溴酸(1滴)。产生的混合物在室温下搅拌1小时40分钟。所得的反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(75ml)洗涤，所得的含水洗涤液用氯仿(50ml)萃取。将所得的有机层合并，无水硫酸钠干燥并减压浓缩给出标题化合物(0.96g)。实施例59环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac]2
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac]2(0.96g)溶于丙酮(80ml)，往溶液中加入0.7N甲酸-甲酸钠(pH4.2)缓冲溶液(20ml)。产生的混合物在60℃搅拌75分钟。减压从产生的反应溶液中蒸出溶剂。往残余物中加入10％氯化钠水溶液(50ml)和2N盐酸(2ml)。产生的混合物用氯仿萃取两次(各60ml)。将有机层(氯仿萃取液)合并，无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥的有机溶液给出标题化合物(0.90g)。实施例60环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac]2
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac]2(0.90g)溶于甲醇(95ml)，往溶液中加入2N盐酸(5ml)。产生的混合物在30℃搅拌2小时。减压浓缩产生的有机溶液给出标题化合物(0.90g)。实施例61环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac]2(0.90g)溶于THF(90ml)，并往溶液中加入高碘酸钠(4.15g)和水(10ml)。产生的混合物在室温下搅拌过夜。从产生的反应溶液中蒸出THF，往所得的残余物中加入含有2N盐酸(5ml)的10％氯化钠溶液(100ml)。所得的混合物用氯仿萃取两次(100ml，50ml)。将有机层(氯仿萃取液)合并并用无水硫酸钠干燥。减压从干燥的溶液中蒸出溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-甲醇＝50∶1～50∶3洗脱)，给出标题化合物(855mg)白色粉末。1H-NMR(CD3OD、KSCN添加)：δ＝0.86(6H，d，J＝6.7Hz)，0.89(12H，d，J＝6.7Hz)，0.94(6H，d，J＝6.7Hz)，1.18～1.42(4H，m)，1.46(6H，d，J＝6.7Hz)，1.57(4H，dd，J＝7.0、8.2)，1.81(4H，dd，J＝6.7，7.9)，2.92(6H，s)3.06(6H，s)，3.16(2H，dd，J＝9.0，14.1)，3.27(2H，dd，J＝5.3，14.1)，5.32～5.45(6H，m)，5.62(2H，dd，J＝5.3，9.0)，7.48(4H，d，J＝8.2Hz)，8.00(4H，d，J＝8.2Hz)MS(SIMS)：1060(M+Na)，1037(M+1)实施例62环[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac]2(化合物代码PF1022-248物质)
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2(50.2mg)，HOBt(42.0mg)，盐酸二甲基胺盐酸盐(36.2mg)和三乙胺(0.1ml)溶于THF(3ml)，并往溶液中加入DCC(53.7mg)。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。从所得的反应溶液中滤除不溶物。产生的滤液用乙酸乙酯(20ml)稀释，然后依次用10％硫酸氢钾水溶液(10ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压将干燥的溶液浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-甲醇＝50∶1洗脱)，给出标题化合物(52.8mg)白色粉末。[α]D＝-85.7°(c＝0.10，MeOH)1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.76～1.08(27H，m)，1.10～1.84(15H，m)，2.72～3.26(28H，m)，4.50(1H，m)，5.03～5.70(7H，m)，7.26～7.44(8H，m)MS(FD)：1091(M+1)实施例63环[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac]2(化合物代码PF1022-249物质)
在氮气氛中将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2(203mg)溶于二氯甲烷(10ml)，在-10℃往溶液中加入三乙胺(0.14ml)和氯代碳酸乙酯(0.05ml)。将产生的混合物在-10℃搅拌5分钟。在相同的温度往反应混合物中加入吗啉(0.05ml)后，混合物的温度被慢慢提升至室温并再搅拌2小时。
往所得的反应溶液加入10％硫酸氢钾水溶液(20ml)后，产生的混合物用氯仿(20ml)萃取。保留的水层再用氯仿(20ml)萃取。将有机层(氯仿萃取液)合并，无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥的有机溶液，残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-乙酸乙酯＝4∶1～1∶1，随后用氯仿-甲醇＝50∶1～20∶1洗脱)，给出标题化合物(120mg)白色粉末。[α]D＝-73.0°(c＝0.04，MeOH)1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.74～1.04(27H，m)，1.10～1.80(15H，m)，2.70～3.23(16H，m)，3.24～4.0(16H，bs)，4.47(1H，dd，J＝5.1，9.5Hz)，5.06(1H，q，J＝6.7Hz)，5.2～5.68(6H，m)，7.18～7.37(8H，m)MS(FD)：1075(M+1)实施例64环[MeLeu-Lac-MeLeu-(M0rCH2CH2OCO)PhLac]2(化合物代码PF1022-251物质)
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2(193mg)，HOBt(54.1mg)和吗啉代乙醇(0.06ml)溶于THF(5ml)，往产生的溶液中加入DCC(118mg)。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。滤除所得的反应溶液中的不溶物，将所得的滤液用溶于乙酸乙酯(20ml)稀释，并将稀释的溶液依次用10％硫酸氢钾水溶液(10ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥的溶液，残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-甲醇＝25∶1洗脱)，给出标题化合物(210mg)白色粉末。[α]D＝-75.6°(c＝0.09，MeOH)1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.70～1.08(27H，m)，1.16～1.82(15H，m)，2.56(8H，t，J＝4.5Hz)，2.65～3.28(20H，m)，3.70(8H，t，J＝4.5Hz)，4.44(5H，m)，5.06(1H，q，J＝6.7Hz)，5.15～5.74(6H，m)，7.32(4H，d，J＝8.2Hz)，7.96(4H，d，J＝8.2Hz)MS(FD)：1263(M+1)实施例65环[MeLeu-(对Mor)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac](化合物代码PF1022-233物质)
将环[MeLeu-(NH2)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac](1.06g)溶于DMF(5m1)，往溶液中加入2-溴代乙基醚(383mg)，碳酸钾(228mg)和碘化钠(124mg)。将产生的混合物在90℃搅拌5小时进行反应。所得的反应溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释，稀释的溶液用水洗涤两次(每次100ml)，无水硫酸钠干燥。减压从干燥的溶液中蒸出溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化(用乙酸乙酯-己烷＝1∶1，v/v洗脱)，给出标题化合物(420mg；37％)白色粉末。[α]D＝-75.3°(c＝0.19，CHCl3)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.05(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.24～1.86(18H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2，γ-CH(MeLeu))，2.64～3.49(20H，m，N-Me，β-CH2((Mor)PhLac，PhLac)，CH2NCH2(Mor))，3.73～3.86(4H，m，CH2OCH2(Mor))，4.32～5.70(8H，m，α-CH)，6.81，7.12(each2H，each d，each J＝9Hz，aromatic((Mor)PhLac))，7.27(5H，m，a romatic(PhLac))实施例66环[MeLeu-(o-Mor)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(对Mor)PhLac-MeLeu-Lac](化合物代码PF1022-280物质)和环[MeLeu-(o-Mor)PhLac-MeLeu-Lac]2(化合物代码PF1022-281物质)
将发烟硝酸(100g)冷却至-40℃至-50℃，然后保持温度低于-20℃慢慢加入PF1022物质(20g)。产生的混合物在-25℃至-20℃进行反应1小时。将所得的反应溶液倒入冰-水(1L)并充分搅拌直至形成浅黄色粉末。将粉末过滤收集并干燥，将干燥的粉末不经纯化溶于甲醇(400ml)。往所得的溶液中加入10％Pd/C(2g)。产生的混合物在大气压下进行催化还原3小时。
将所得的反应溶液滤除催化剂，产生的滤液浓缩至干。将固体残余物不经纯化溶于DMF(60ml)，主溶液中加入溴代乙基醚(8ml)，碳酸钾(8.9g)和碘化钠(4.8g)。产生的混合物在90℃搅拌3小时进行反应。所得的反应溶液用乙酸乙酯(1L)稀释，用水洗涤两次(每次1L)并用无水硫酸钠干燥。减压从干燥的溶液中蒸出溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化(用CH3CN-H2O＝2∶1，v/v洗脱)，给出两种标题化合物(分别为310mg和180mg)，各自为白色粉末。PF1022-280物质：[α]D＝-104°(c＝0.38，CHCl3)NMR(CDCl3)：δ＝0.80～1.06(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.22～1.81(18H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2，γ-CH(MeLeu))，2.73～3.18(24H，m，N-Me，β-CH2((o-Mor)PhLac，(Mor)PhLac)，CH2NCH2(Mor))，3.80～3.87(8H，m，CH2OCH2(Mor))，4.46～5.72(8H，m，α-CH)，6.73～6.84(5H，m，aromatic)，7.12～7.21(3H，m，aromatic)MS(SIMS)：1119(M+1)PF1022-281物質：[α]D＝-85.9°(c＝0.22，CHCl3)NMR(CDCl3)：δ＝0.78～1.04(24H，m，δ-CH3(MeLeu))，1.10～1.84(18H，m，β-CH3(Lac)，β-CH2，γ-CH(MeLeu))，2.75～3.27(24H，m，N-Me，β-CH2((o-Mor)PhLac，(Mor)PhLac)，CH2NCH2(Mor))，3.83(8H，bs，CH2OCH2(Mor))，4.32～6.09(8H，m，α-CH)，7.00～7.30(8H，m，aromatic)MS(SIMS)：1119(M+1)实施例67环[MeLeu-Lac-MeLeu-(对t-Bu)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-051物质)和环[MeLeu-Lac-MeLeu-(对t-Bu)PhLac]2(化合物代码PF1022-050物质)
在冰-冷却下往PF1022物质(2.0g)在新戊酰氯(10ml)中的悬浮液以小批量加入氯化铝(2.13g)。将产生的混合物在1小时内温热至80℃。马上在30分钟内将所得的反应溶液冷却至室温。将在溶液中形成的固体物质分出并溶于乙酸乙酯(4ml)。产生的溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释，稀释的溶液依次用含有浓盐酸(2ml)的冷水(50ml)，水(50ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥的溶液，产生的残余物通过硅胶柱层析纯化(用乙酸乙酯-己烷＝1∶5～1∶1洗脱)，给出两种标题化合物，PF1022-050物质(229mg)和PF1022-051物质(400mg)，各自为白色粉末。而且回收PF1022物质(460mg)。PF1022-050物质：1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.7-1.1(27H，m)，1.15～1.90(33H，m)，2.6～3.25(16H，m)，4.47(1H，m)，5.0～5.8(7H，m)，7.0～7.35(8H，m)MS(SIMS)：1060(M+1)PF1022-051物質：1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.7～1.1(27H，m)，1.2～1.85(24H，m)，2.64～3.20(16H，m)，4.46(1H，m)，5.0～5.75(7H，m)，7.0～7.45(9H，m)MS(SIMS)：1005(M+1)实施例68环[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-BuO)PhLac]2(化合物代码PF1022-222物质)
将PF1022物质(3.59g)溶于二氯甲烷(36ml)和乙酸乙酯(1.8ml)的混合物中，在-40℃往产生的溶液中加入异丁烯(7ml)和浓硫酸(0.6ml)。产生的混合物在封闭的瓶内搅拌1小时进行反应。所得的反应溶液再冷却至-40℃，将反应瓶打开，往该反应瓶中再加入异丁烯(7ml)。将反应瓶再封闭，其内容物在室温下搅拌14小时，然后再冷却至-30℃。将反应瓶打开。往所得的反应溶液中加入三乙胺(4ml)，减压从溶液中蒸出溶剂。
将所得的残余物溶于乙酸乙酯(250ml)，产生的溶液依次用5％硫酸氢钾水溶液和20％氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压从干燥的溶液中蒸出溶剂。残余物通过硅胶柱层析(用氯仿-乙酸乙酯＝2∶1，v/v洗脱)，给出标题化合物(1.43g；35.7％)白色粉末。[α]D＝-113°(c＝0.1，MeOH)1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.85～1.05(27H，m)，1.32(18H，s)，1.39(3H，d，J＝0.7)，1.41～1.93(12H，m)，2.69～2.96(12H，m)，3.08(4H，m)，4.50～5.64(8H，m)，7.02(8H，dd)MS(SIMS)：1093(M+1)实施例69环[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-038物质)
在氮气氛中将氧化三苯膦(1.79g)溶于二氯甲烷(10ml)，并在冰-冷却下往该溶液中加入0.7M无水三氟甲磺酸的二氯甲烷溶液(4.5ml)。产生的混合物在0℃搅拌30分钟。然后往所得的反应溶液中滴加环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](1.18g)和邻氨基硫代苯酚(0.14ml)的二氯甲烷(5.5ml)溶液。所得的混合物在0℃搅拌2小时。
往产生的反应溶液中加入氯仿(30ml)，产生的混合物依次用5％硫酸氢钾水溶液(30ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(30ml×2)和饱和氯化钠水溶液(30ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压从干燥的溶液中蒸出溶剂，然后往所得的残余物中加入乙酸乙酯(30ml)和乙醚(50ml)。滤出在产生的溶液中形成的沉淀，将所得的滤液浓缩给出残余物。在氮气氛中将0.7M无水三氟甲磺酸的二氯甲烷溶液(4.5ml)加入冰-冷却的氧化三苯膦(1.79g)的二氯甲烷(10ml)溶液，产生的混合物在0℃搅拌1小时。搅拌后往产生的混合物中加入上面残余物的二氯甲烷溶液。产生的混合物慢慢温热至室温，并在室温下搅拌2小时45分钟。
往产生的反应溶液中加入氯仿(30ml)。产生的混合物依次用水(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥的溶液后，往所得的残余物中加入乙酸乙酯(1ml)和乙醚(20ml)。滤出在产生的溶液中形成的沉淀，将所得的滤液浓缩。再往所得的残余物中加入乙醚(15ml)。再滤出在产生的溶液中形成的沉淀，将滤液浓缩。通过浓缩后一滤液所得的残余物用硅胶柱层析纯化(两次)(用氯仿-乙酸乙酯＝8∶1和甲苯-乙酸乙酯＝3∶1～2∶1洗脱)，给出标题化合物(418mg)白色粉末。[α]D＝-109°(c＝0.11，MeOH)1H-NMR(CD3OD，KSCN添加)：δ＝0.70～1.02(24H，m)，1.18～1.90(18H，m)，2.93(3H，s)，2.96(3H，s)，3.03(3H，s)，3.18(3H，s)，3.0～3.2(2H，m)，3.6～3.8(2H，m)，5.28～5.50(6H，m)，5.56(1H，dd，J＝5.9，8.6Hz)，5.95(1H，dd，J＝5.4，8.2Hz)，7.22～7.60(7H、m)，8.0(2H，t，J＝8.1Hz)MS(SIMS)：1006(M+1)实施例70环[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac]2(化合物代码PF1022-037物质)
在氮气氛中将氧化三苯膦(3.65g)溶于1，2-二氯乙烷(20ml)，并在冰-冷却下往该溶液中加入0.7M(9.5ml)无水三氟甲磺酸的二氯甲烷溶液。产生的混合物在0℃搅拌30分钟。然后往所说的混合物中滴加环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac](1.16g)和邻氨基硫代苯酚(0.31ml)的1，2-二氯乙烷(11ml)溶液。所得的混合物在45分钟内在相同的温度搅拌1小时。
往产生的反应溶液中加入氯仿(50ml)，产生的混合物用水(30ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥的溶液，往所得的残余物用硅胶柱层析纯化(用氯仿-乙酸乙酯＝8∶1～10∶3洗脱)，给出标题化合物(0.26g)白色粉末。[α]D＝-65.1°(c＝0.10，MeOH)1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.5～1.1(27H，m)，1.18～1.85(15H，m)，2.76～3.76(16H，m)，4.49(1H，dd，J＝5.3，9.7Hz)，5.09(1H，q，J＝6.8Hz)，5.22～5.62(4H，m)，6.08(1H，t，J＝7.5Hz)，6.17(1H，t，J＝7.3Hz)，7.30～7.58(4H，m)，7.80～8.00(4H，m)MS(FD)：1062(M)实施例71环[MeLeu-Lac-MeLeu-(BIM)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](化合物代码PF1022-040物质)
将环[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac](366mg)，邻苯二胺(55.9mg)，B0对Cl(142.7mg)和二异丙基乙基胺(0.16ml)溶于二氯甲烷(15ml)，产生的溶液在室温下搅拌4小时。往所得的反应溶液中加入氯仿(30ml)。产生的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。
产生的残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-甲醇＝100∶1洗脱)。将主产物(389mg)溶于苯(40ml)，并往溶液中加入对甲苯磺酸水合物(14.5mg)。产生的混合物在Dean-Stark装置中加热回流4小时。然后，往所说的装置中的反应混合物中加入额外量(70mg)的对甲苯磺酸水合物，混合物继续加热回流5小时。将所得的反应溶液冷却至室温后，加入乙酸乙酯(50ml)。产生的混合物用碳酸氢钠水溶液(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂。产生的残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-甲醇＝100∶1～50∶1洗脱)，给出标题化合物(243.7mg)白色粉末。[α]D＝-108°(c＝0.11，MeOH)1H-NMR(CD3OD、KSCN添加)：δ＝0.66(3H，d，J＝6.5Hz)，0.77(3H，d，J＝6.5Hz)，0.80～0.98(18H，m)，1.10～1.88(18H，m)，2.90，2.92，3.01，3.15(3H×4，each s)，3.0～3.2(2H，m)，3.33(1H，dd，J＝10.0，15.0Hz)，3.4 8(1H，dd，J＝4.9，15.0Hz)，5.26～5.48(6H，m)，5.54(1H，dd，J＝5.5，9.0Hz)，5.84(1H，dd，J＝4.9，10.0Hz)，7.20～7.38(7H，m)，7.55(2H，bs)MS(FAB)：989(M+1)实施例72环[MeLeu-Lac-MeLeu-(ATH)PhLac]2(化合物代码PF1022-056物质)将在实施例49中所得的环[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac]2(化合物代码PP1022-048物质)(321mg)溶于氯仿(20ml)，往溶液中加入1.56M溴的氯仿(0.4ml)溶液和48％氢溴酸(1滴)。产生的混合物在室温下搅拌2小时。所得的反应溶液用氯仿(30ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤。将有机层合并，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。
产生的残余物溶于THF(15ml)，往溶液中加入硫脲(96mg)，碳酸氢钠(130mg)和水(1ml)。产生的混合物在室温下搅拌1小时。往产生的反应溶液中加入乙酸乙酯(50ml)后，后者用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。产生的残余物通过硅胶柱层析纯化(用氯仿-甲醇＝50∶1～50∶2洗脱)，给出标题化合物(216mg)白色粉末。[α]D＝-86.2°(c＝0.11，MeOH)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.74～1.06(27H，m)，1.20～1.84(15H，m)，2.70～3.22(16H，m)，4.48(1H，m)，4.96(4H，bs)，5.08(1H，q，J＝7.0Hz)，5.16～5.72(6H，m)，5.71(2H，s)，7.20～7.30(4H，m)，7.64～7.76(4H，m)MS(ェレクトロスプレ一)：1145(M+1)，1167(M+Na)
工业实用性
根据本发明的由上面通式(I)，(II)和(III)表示的新的PF1022物质的Cyclodepsipeptide衍生物，具有对许多寄生在人体和在食用动物和宠物体内的肠虫或寄生虫的驱虫活性。因此它们可以被用作预防和治疗寄生虫感染的驱虫剂。

Claims (12)

1.由如下通式(I)表示的新颖的PF1022物质的环缩肽衍生物
其中(i)R1代表氢原子而R2代表氰基-(C1-C6)烷氧基，硫代氨基甲酰基-(C1-C6)烷氧基，氨基-(C1-C6)烷氧基，具有作为氨基保护基的叔丁氧羰基的氨基-(C1-C6)烷氧基，N-一-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基-(C1-C6)烷氧基，或环状氨基-(C1-C6)烷氧基，其中环状氨基是吗啉代基、吡咯烷基或哌啶子基，或R2是具有取代基的(C1-C6)烷氧基，取代基是指选自吡咯烷、咪唑、噻唑、呋喃、四氢呋喃、5-(C1-C6)烷基-1，2，4-噁二唑、5-(卤素取代或未取代)苯基-1，2，4-噁二唑、5-(C3-C6)环烷基-1，2，4-噁二唑、卤素取代或未取代的吡啶、N-烷基-取代或未取代的四氢嘧啶的饱和或不饱和5-或6-员杂环，所说的杂环可以进一步具有作为取代基的苯基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素原子或被选自氟、氯、溴的卤素取代的苯基，或R2是非强制性地具有作为取代基的卤原子或羟基的(C2-C6)烷酰基，或R2是氨基甲酰基，N-一-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，或N，N-二-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，或环状氨基-羰基其中环状氨基是吗啉代基、吡咯烷基或哌啶子基，或R2是N-一-(C1-C6)烷基氨基-烷氧基羰基，或N，N-二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基羰基，或环状氨基-(C1-C6)烷氧基羰基其中环状氨基是吗啉代基、吡咯烷基或哌啶子基，或R2是甲酰氧基-(C1-C5)烷基羰基，或R2是羧基，2-氨基噻唑基；或(ii)R1和R2彼此完全相同，各自代表氰基-(C1-C6)烷氧基，硫代氨基甲酰基-(C1-C6)烷氧基，氨基-(C1-C6)烷氧基，具有作为氨基保护基的叔丁氧羰基的氨基-(C1-C6)烷氧基，N-一-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基-(C1-C6)烷氧基，或环状氨基-(C1-C6)烷氧基，其中环状氨基是吗啉代基、吡咯烷基或哌啶子基，或R1和R2分别代表具有取代基的(C1-C6)烷氧基，取代基是指选自吡咯烷、咪唑、噻唑、呋喃、四氢呋喃、5-(C1-C6)烷基-1，2，4-噁二唑、5-(卤素取代或未取代)苯基-1，2，4-噁二唑、5-(C3-C6)环烷基-1，2，4-噁二唑、卤素取代或未取代的吡啶、N-烷基-取代或未取代的四氢嘧啶的饱和或不饱和5-或6-员杂环，所说的杂环可以进一步具有作为取代基的苯基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素原子或被选自氟、氯、溴的卤素取代的苯基，R1和R2分别代表非强制性地具有作为取代基的卤原子或羟基的(C2-C6)烷酰基，或R1和R2分别代表氨基甲酰基，N-一-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，或N，N-二-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，或环状氨基-羰基，其中环状氨基是吗啉代基、吡咯烷基或哌啶子基，或R1和R2分别代表N-一-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基羰基，或N，N-二-(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基羰基，或环状氨基-(C1-C6)烷氧基羰基其中环状氨基是吗啉代基、吡咯烷基或哌啶子基，或R1和R2分别代表甲酰氧基-(C1-C6)烷基羰基，或羧基，2-氨基噻唑基，而Me代表甲基。
2.如权利要求1的化合物，其中R1是氢原子，而R2是氰基甲氧基，硫代氨基甲酰基甲氧基，2-氨基乙氧基，2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基，2-(N-一-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基或3-(N-一-(C1-C6)烷基氨基)丙氧基，2-(N，N-二-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基或3-(N，N-二-(C1-C6)烷基氨基)丙氧基，2-(N，N-二-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基，2-吗啉代乙氧基，2-吡咯烷基乙氧基或2-哌啶子基乙氧基，或R2是被杂环取代的甲氧基，该杂环是吡咯烷，咪唑，噻唑，呋喃，四氢呋喃，5-(直链或支链C1-C6)烷基-1，2，4-噁二唑，5-(非强制性卤代)苯基-1，2，4-噁二唑，5-(C3-C6)环烷基-1，2，4-噁二唑，被卤原子非强制性取代的吡啶，或N-(C1-C6)烷基四氢嘧啶，或R2是被作为取代基的卤原子或羟基非强制性取代的乙酰基，或R2是氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，吗啉代羰基，N-一-(C1-C6)烷基氨基乙氧基羰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基乙氧基羰基，吗啉代乙氧基羰基，甲酰氧基甲基羰基，羧基或2-氨基噻唑基；或者(ii)R1和R2彼此完全相同，各自是氰基甲氧基，硫代氨基甲酰基甲氧基，2-氨基乙氧基，2-(N-叔丁氧羰基氧氨基)乙氧基，2-(N-一-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基或3-(N-一-(C1-C6)烷基氨基)丙氧基，2-(N，N-二-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基或3-(N，N-二-(C1-C6)烷基氨基)丙氧基，2-(N，N-二-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基，2-吗啉代乙氧基，2-吡咯烷基乙氧基，2-哌啶子基乙氧基，或R1和R2分别代表被杂环取代的甲氧基，该杂环是吡咯烷，咪唑，噻唑，呋喃，四氢呋喃，5-(直链或支链C1-C6)烷基-1，2，4-噁二唑，5-(非强制性卤代)苯基-1，2，4-噁二唑，5-(C3-C6)环烷基-1，2，4-噁二唑，被卤原子非强制性取代的吡啶，或N-(C1-C6)烷基四氢嘧啶，或R1和R2是被作为取代基的卤原子或羟基非强制性取代的乙酰基，或R1和R2是氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，吗啉代羰基，N-一-(C1-C6)烷基氨基乙氧基羰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基乙氧基羰基，吗啉代乙氧基羰基，甲酰氧基甲基羰基，甲酰氧基甲基羰基，羧基，2-氨基噻唑基。
3.如权利要求1的通式(I)化合物，其中(i)R1是氢原子而R2是氰基-(C1-C6)烷氧基，硫代氨基甲酰基-(C1-C6)烷氧基，氨基-(C1-C6)烷氧基，具有作为氨基保护基的叔丁氧羰基的氨基-(C1-C6)烷氧基，N-一-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基-(C1-C6)烷氧基，或环状氨基-(C1-C6)烷氧基，其中环状氨基是吗啉代基、吡咯烷基或哌啶子基；或(ii)R1和R2彼此完全相同，各自代表氰基-(C1-C6)烷氧基，硫代氨基甲酰基-(C1-C6)烷氧基，氨基-(C1-C6)烷氧基，具有作为氨基保护基的叔丁氧羰基的氨基-(C1-C6)烷氧基，N-一-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基，N，N-二-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基-(C1-C6)烷氧基，或R1和R2是环状氨基-(C1-C6)烷氧基，其中环状氨基是吗啉代基、吡咯烷基或哌啶子基。
4.如权利要求3的通式(I)化合物，其中(i)R1是氢原子，而R2是氰基甲氧基，硫代氨基甲酰基甲氧基，2-氨基乙氧基，2-(N-叔丁氧羰基氧氨基)乙氧基，2-(N-一-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基或3-(N-一-(C1-C6)烷基氨基)丙氧基，2-(N，N-二-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基或3-(N，N-二-(C1-C6)烷基氨基)丙氧基，2-(N，N-二-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基，2-吗啉代乙氧基，2-吡咯烷基乙氧基，2-哌啶子基乙氧基；或者(ii)R1和R2彼此完全相同，各自是氰基甲氧基，2-氨基乙氧基，2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基，2-(N-一-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基或3-(N-一-(C1-C6)烷基氨基)丙氧基，2-(N，N-二-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基或3-(N，N-二-(C1-C6)烷基氨基)丙氧基，2-(N，N-二-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基氨基)乙氧基，2-吗啉代乙氧基，2-吡咯烷基乙氧基，2-哌啶子基乙氧基。
5.如权利要求1的通式(I)化合物，其中(i)R1是氢原子，而R2是具有取代基的(C1-C6)烷氧基，取代基是指选自吡咯烷、咪唑、噻唑、呋喃、四氢呋喃、5-(C1-C6)烷基-1，2，4-噁二唑、5-(卤素取代或未取代)苯基-1，2，4-噁二唑、5-(C3-C6)环烷基-1，2，4-噁二唑、卤素取代或未取代的吡啶、N-烷基-取代或未取代的四氢嘧啶的饱和或不饱和5-或6-员杂环，所说的杂环可以进一步具有作为取代基的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素原子或可选被卤素取代的苯基；或者(ii)R1和R2彼此独立地是具有取代基的(C1-C6)烷氧基，取代基是指选自吡咯烷、咪唑、噻唑、呋喃、四氢呋喃、5-(C1-C6)烷基-1，2，4-噁二唑、5-(卤素取代或未取代)苯基-1，2，4-噁二唑、5-(C3-C6)环烷基-1，2，4-噁二唑、卤素取代或未取代的吡啶、N-烷基-取代或未取代的四氢嘧啶的饱和或不饱和5-或6-员杂环，所说的杂环可以进一步具有作为取代基的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素原子或可选被卤素取代的苯基。
6.如权利要求1的通式(I)化合物，其中(i)R1是氢原子，而R2是非强制性地被作为取代基的卤原子或羟基取代的(C2-C6)烷酰基，或R2是氨基甲酰基，N-一-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，环状氨基-羰基其中环状氨基是吗啉代基、吡咯烷基或哌啶子基，或R2是N-一-(C1-C6)烷基氨基-烷氧基羰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基羰基，环状氨基-(C1-C6)烷氧基羰基其中环状氨基是吗啉代基、吡咯烷基或哌啶子基，或R2是甲酰氧基-(C1-C6)烷基羰基，羧基，或2-氨基噻唑基；或(ii)R1和R2彼此完全相同，各自是非强制性地被作为取代基的卤原子或羟基取代的(C2-C6)烷酰基，或R1和R2分别代表N-一-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，环状氨基-羰基其中环状氨基吗啉代基、吡咯烷基或哌啶子基；或R1和R2分别代表N-一-(C1-C6)烷基氨基-烷氧基羰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷氧基羰基，环状氨基-(C1-C6)烷氧基羰基其中环状氨基是吗啉代基、吡咯烷基或哌啶子基，或R1和R2分别代表甲酰氧基-(C1-C6)烷基羰基，羧基，或2-氨基噻唑基。
7.如权利要求1的通式(I)化合物，其中(i)R1是氢原子而R2是羧基，非强制性的被作为取代基的卤原子或羟基取代的乙酰基，或R2是氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，吗啉代羰基，N-一-(C1-C6)烷基氨基乙氧基羰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基乙氧基羰基，吗啉代乙氧基羰基，或甲酰氧基甲基羰基；或(ii)R1和R2彼此完全相同，各自是羧基，非强制性的被作为取代基的卤原子或羟基取代的乙酰基，或R1和R2分别代表氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，吗啉代羰基，N-一-(C1-C6)烷基氨基乙氧基羰基，N，N-二-(C1-C6)烷基氨基乙氧基羰基，吗啉代乙氧基羰基，或甲酰氧基甲氧基羰基。
8.如权利要求2或3的化合物，是环[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]；环[Meleu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NHCH2CH2O)PhLac]2；环[MeLeu-((CH3OCH2CH2)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac]。
9.如权利要求2、3或4中任一项的化合物，是环[MeLeu-(MorCH2CH2O)PhLac-Meleu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac]。
10.如权利要求2或5的化合物，是环[MeLeu-Lac-MeLeu-(糠基氧基)PhLac-MeLeu-Lac-Meleu-PhLac]；环[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-吡啶甲基氧基)PhLac]2。
11.如权利要求2或7的化合物，是环[MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac]。
12.一种驱虫组合物，其特征在于该组合物作为活性成分含有至少一种如权利要求1中由通式(I)表示的环缩肽或其酸加成盐，及驱虫上可接受的载体。
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