CN1043941A - 34-脱(n-乙酰葡萄糖胺基)-34-脱氧-太可普劳宁的c63酰胺衍生物 - Google Patents

34-脱(n-乙酰葡萄糖胺基)-34-脱氧-太可普劳宁的c63酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本文叙述了34-脱(N-乙酰葡萄糖氨基)-34-脱氧-太可普劳宁的C63-酰胺衍生物，其中酰胺部分是由二-或多-胺得到的。该衍生物系由34-脱(N-乙酰葡萄糖氨基)-34-脱氧-太可普劳宁与活化酯形成试剂如氯乙腈反应，然后该活化酯再与合适的二-或多-胺反应而制得。
该酰胺衍生物对革兰氏阳性细菌，尤其对A组链球菌是有效的。

Description

本发明是关于34-脱（N-乙酰葡萄糖氨基）-34-脱氧-太可普劳宁〔34-de（acetylglucosaminyl）-34-deoxy-teicoplanin）〕的C63-酰胺衍生物（式Ⅰ）及其与酸
Figure 891095764_IMG11
其中A代表N〔（C9-C12）脂肪族酰基〕-β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡萄糖基;
B代表氢或胺官能团保护基;
M代表α-D-吡喃甘露糖基;
Y代表下式的二-或多-胺基团，
-NR-〔（CH2）mNR1〕n-X-〔（CH2）kNR2〕h-（CH2）p-NR3R4，
其中R为氢、直链或支链的（C1-C8）烷基;
R1为氢、直链或支链的（C1-C8）烷基;
R2为氢、直链或支链的（C1-C8）烷基;
R3和R4各自独立地代表氢、有选择地带有NH2、OH或SH取代基的直链或支链的（C1-C8）烷基，或者R3和R4与相邻的氮原子一起形成可以另外含有选自-S-、-O-和-NR5杂原子的五-七元饱和杂环，其中R5为氢、（C1-C4）烷基、苯基或苯基-（C1-C4）烷基;
m、k和p各自独立地代表整数2-8;
n和h各自独立地代表整数零-4;
X代表单链、或者当n为1时，X与相邻的基团NR1一起代表下式的二价基团，
其中r和s各自独立地代表整数1-6，条件是r与s之和须为整数3-8;
按照本发明较好的实施例，符号A所代表部分的（C9-C12）脂肪族酰基最好为完全饱和的，或者有1个不饱和键。它们最好为下列的基团：（Z）-4-癸烯酰基，8-甲基壬酰基，癸酰基，8-甲基癸酰基，9-甲基癸酰基，6-甲基辛酰基，壬酰基，10-甲基+-烷酰基和+＝烷酰基。
符号R、R1和R2最好代表氢、有1-4个碳原子的直链或支链烷基。
符号R3和R4最好各自独立地代表氢、有选择地带有NH2、OH或SH取代基的有1-4个碳原子的直链或支链烷基，或者R3和R4与相邻的氮原子一起形成另外含有选自-S-、-O-和-NR5-杂原子的五-七元饱和杂环，并且最好是下面的杂环：吡咯烷、哌啶、噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、异噁唑烷、吗啉、哌嗪、硫代吗啉、六氢氮杂
Figure 891095764_IMG13
、六氢-1，5-二氮杂和六氢-1，4-二氮杂 ;R5最好为氢或C1-C4烷基。
符号m、k和p代表整数2-6较好，最好代表整数2-4。
符号n和h代表零、1或2较好，最好代表零或1。
符号X代表单链较好，或者当n为1时，X与所相邻的基团NR1一起代表下式的二价基团，
Figure 891095764_IMG15
其中r和s均为2，或者一个为1，另一个为2或3。
按照上面的一般定义，下式
-NR-〔（CH2）mNR1〕n-X-〔（CH2）kNR2〕h-（CH2）p-NR3R4
具有代表性的实例如下：
-NH（CH2）2NH2;
-NH（CH2）3N（CH3）2;
-NCH3（CH2）3N（CH3）2;
-NC2H5（CH2）3N（n-C4H9）2;
-NH（CH2）3NH（n-C8H17）;
-NCH3（CH2）3NHCH3;
-NH（CH2）3NH（CH2）2OH;-NH（CH2）2NH（CH2）4SH;
-NCH3（CH2）4-NC2H5（CH2）2NHC2H5;
-NH（CH2）4NH2;
-NCH3（CH2）6N（CH3）2;
-NC2H5（CH2）5NH2;
Figure 891095764_IMG17
;
-NH（CH2）2NH（CH2）2NH2;
-NH（CH2）3NH（CH2）3NH2;
Figure 891095764_IMG19
-NH（CH2）3NH（CH2）4NH2;
-NH（CH2）4NH（CH2）3NH2;
-NH（CH2）3NH（CH2）2NH（CH2）3NH2;
-NH（CH2）3NH（CH2）3NH（CH2）3NH2;
-NH（CH2）3NH（CH2）4NH（CH2）3NH2;
Figure 891095764_IMG20
-NH（CH2CH2NH）2CH2CH2NH2;
-NH（CH2CH2CH2NH）3CH2CH2CH2NH2;
-NCH3（CH2）2NH（CH2）3N（CH3）2;
-NCH3（CH2）3NCH3（CH2）3N（CH3）2;
-NCH3（CH2）3NH（CH2）4N（n-C4H9）2;
-NH（CH2）3NH（CH2）4NH（n-C8H17）;
-NH（CH2）3NH（CH2）4NH（CH2）3N（n-C4H9）2;
-NH（CH2）3NH（CH2）4NH（CH2）3NH（n-C8H17）;
-NCH3（CH2）3NCH3（CH2）3NCH3（CH2）3NHCH3;
5 -NCH3（CH2）3NCH3（CH2）3NCH3（CH2）3N（n-C4H9）2;
本发明的化合物具有抗菌作用，尤其具有抗革兰氏阳性细菌（包括A组链球菌和一些凝固酶阴性的葡萄球菌）的作用。
在欧洲专利申请公开号218099和国际专利申请公开号WO88/06600中叙述了太可普劳宁复合物（teicoplanin complex）各种C63-酰胺衍生物，单一成分和糖苷配基及其假糖苷配基。
本发明的化合物可以由式I中Y为OH的相应的34-脱（N-乙酰葡萄糖氨基）-34脱氧-太可普劳宁衍生物（即式Ⅰ相应的羧酸）的酰胺化制得。该起始原料在欧洲专利申请公开号290922中已具体地叙述，或者可以按照已公开的方法制备。
上述起始原料可以由太可普劳宁A2复合物（从发酵过程产生），或者由太可普劳宁A2复合物的5个主要成分，通过消除34位N-乙酰葡萄糖氨基部分制得（见美国专利4，542，018;A.Borghi等，J.Antibiot.Vol.37，615-620，1984;C.J.Barna等，J.Am.Chem.Soc.1984，106，4895-4902）。
在本技术领域已知，上述太可普劳宁A2复合物的5个主要成分的特征在于，N〔（C9-C12）脂肪族酰基〕-β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡萄糖基的脂肪族酰基部分为（C10-C11）脂肪族酰基，即（Z）-4-癸烯酰基、8-甲基壬酰基、癸酰基、8-甲基癸酰基或9-甲基癸酰基。因此，用作为制备本发明化合物的起始原料或者为单一的产物，或者为1个或多个产物的混合物。由于可以应用以上二种形式的起始物质制备本发明化合物，因此生成的最终产物也可以是单一的上述式Ⅰ化合物，或者是2个或多个上述式Ⅰ化合物的混合物。所述化合物的混合物也是本发明内容的一部分，并且本身可以用于生物方面，或者可以通过本技术领域已知的方法，最终将其分离成单一的成分。从太可普劳宁酰胺衍生物的最终产物混合物中得到单一成分的分离方法，其合适的实例在欧洲专利申请公开号218099和国际专利申请公开号WO88/06600中已有叙述。
将欧洲专利申请公开号290922所述的方法应用于太可普劳宁类化合物，如欧洲专利申请公开号306645中所述的化合物B（在下面提到的论文中称为“RS-4”）、化合物A（在下面提到的论文中称为“RS-3”），以及由M.ZANOL等提交给第17届国际色谱会议（维也纳，1988年9月25-30日）的论文（参见A.Borghi等，The Journal of antibiotics，Vol.42，No.3，361-366，1989）中称为RS-1和RS-2的太可普劳宁类化合物，可以得到制备本发明化合物的其他起始原料。上述太可普劳宁类化合物的特征在于，N〔（C9-C12）脂肪族酰基〕-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基的脂肪族酰基部分分别为壬酰基、6-甲基辛酰基、10-甲基+-烷酰基和+＝烷酰基。
在以上提到的欧洲专利申请公开号218099和国际专利申请公开号WO88/06600中所述的酰胺化方法也可以用于制备本发明化合物。该方法包括在惰性有机溶剂中，于缩合剂存在下，在0°-20℃使上述起始原料羧酸与过量的合适胺（式Ⅱ）缩合，
NHR-〔（CH2）mNR1〕n-X-〔（CH2）kNR2〕h-（CH2）p-NR3R4其中R、R1、R2、R3、R4、X、M、N、H、K和p的定义同上，缩合剂系选自（C1-C4）烷基、磷酰叠氮苯酯或磷酰叠氮杂环酯。如果反应剂胺含有在所选择的反应条件下其他活泼的官能团，那么可以用本身已知的保护基将该官能团进行适当的保护。
按照本发明较好的实施例，其中Y为上述定义的二-或多-胺基团的式Ⅰ化合物可以用下法制得：使其中Y为OH和最好N15-氨基官能团被保护的上述式Ⅰ化合物（羧酸）的“活化酯”与合适的胺（式Ⅱ）反应。
N15-氨基官能团可以用本技术领域本身已知的方法进行保护，例如应用参考书T.W.Greene，“protective Groups in Organic Syntheeis”John Wiley和Sons，纽约，1981，以及M.Mc.Omie，“Pro-tecting Groups in Organic Chemistry”（plenumpress，纽约，1973）中所述的方法进行保护。所用保护基在反应进行的条件下必须是稳定的，必须对酰胺化反应没有不良的干扰，必须在反应结束时容易从反应中间物中解离或脱去，并且不改变新生成的酰胺键。
为了保护太可普劳宁起始原料的N15伯氨基官能团，以及如果合适，保护反应物胺（式Ⅱ）的NR3R4部分，可以满意地用于本发明方法的N-保护基的典型实例是能生成氨基甲酸酯的试剂，其特征在于具有下述的氧基羰基：1，1-二甲基丙炔氧基羰基，叔-丁氧基羰基，乙烯氧基羰基，芳氧基羰基，肉桂氧基羰基，苄氧基羰基，对-硝基苄氧基羰基，3，4-二甲氧基-6-硝基苄氧基羰基，2，4-二氯苄氧基羰基，5-苯并异噁唑基甲氧基羰基，9-蒽基甲氧基羰基，二苯基甲氧基羰基，异烟酰氧基羰基，二苯基甲氧基羰基，S-苄氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2，2，2-三氯-叔-丁氧基羰基等。其他合适的N-保护剂是醛或酮，或者是与被保护的氨基能形成席夫氏碱的醛或酮的衍生物。
形成上述席夫氏碱的试剂其较好的实例有苯甲醛类，尤其好是的2-羟基苯甲醛（水相醛）。在反应物胺（式Ⅱ）中R不同于氢并且含有伯氨基官能团（例如R3和R4均代表氢）的情况下，在一些例子中进行保护的方便方法是生成苯亚甲基衍生物，苯亚甲基衍生物是由胺与苯甲醛在低级醇（如乙醇）中，最好是室温下进行的反应制得的。与有选择的太可普劳宁起始原料的反应完成之后，可以按本技术领域中已知的方法，例如以钯-炭作为催化剂，应用催化氢化方法脱去苯亚甲基保护基。
然而，如果应用催化氢化方法，应该注意通过催化氢化可以改变的基团。氨基受保护的式Ⅰ衍生物，其中A代表上述定义的基团，它的酰基部分为（Z）-4-癸烯酰基（或含有它的混合物），催化氢化的一般结果是至少部分地使癸烯酰基化合物转变成相应的癸烷酰基化合物。因此，当通过催化氢化脱去保护基时，并且当34-脱（N-乙酰葡萄糖氨基）-34-脱氧-太可普劳宁起始原料是（或含有）太可普劳宁A2复合物成分1的衍生物（它的酰基部分为（Z）-4-癸烯酰基）时，在多数情况下最终的酰胺产物不含有相应的衍生物，但含有比较大量的其中酰基部分为癸酰基的成分3的衍生物。
如果要求最终化合物含有太可普劳宁A2复合物成分1的酰胺衍生物，那么N-保护基必须选自在一定条件下可以脱去的保护基，所述条件是脱去保护时不应使太可普劳宁作用物的糖水解或酰基氢化。例如，在温和条件下可以脱去的N-保护基系选自β-卤代-烷氧基羰基，例如2，2，2-三氯-叔-丁氧基羰基，该保护基可以按照H.Eckert等（Angew.chem.Int.在英国出版，17，NO.5，361-362（1978））所述的方法脱去。
熟悉本专业的技术人员懂得，根据所需要的特定的酰胺衍生物最终选择具体的保护基。实际上，在脱去保护基的条件下，最终化合物的酰胺官能团应该是稳定的。
由于脱去各种保护基的条件是已知的，因此熟悉本专业的技术人员可以选择合适的保护基。
在一些情况下，当式Ⅱ胺含有2个伯氨基（即R、R3和R4均代表氢）时，可以方便地得到由酰胺键与2个伯氨基官能团中的每一个反应而形成的2个反应产物的混合物，并且用一般的方法（例如快速柱层析、反相柱层析或制备性HPLC）可以将其分离。
概括地说，在Fieser和Fieser的“Reagent        forOrganic        Synthesis”（John        Wiley和Sonos        Inc.1967，PP.129-130）中叙述了形成“活化酯”的方法。
R.Schwyzer等（Helv.Chim Acta，1955，38，69-70）叙述了可以方便地用于本发明方法的上述活化酯形成试剂的实例，它们包括ClCH2CN，Brch2COOC2H5，BrCH（COOC2H5），ClCH2COCH3，Cl ，ClCH2CH2N（C2H5）2。该类型较好的试剂为氯乙腈。在这种情况下，氯乙腈本身或二甲基甲酰胺（DMF）可以用作为较好的溶剂。一般来讲，用作为形成“活化醋”的惰性有机溶剂是对反应过程没有不良干扰的有机非质子传递溶剂，并且至少能够部分地溶解起始原料羧酸。
上述惰性有机溶剂的实例是有机酰胺、烷基醚、二元醇和多元醇的醚、磷酰胺、亚砜和芳香族化合物。优先选用的惰性有机溶剂是二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯及它们的混合物。
更好的溶剂系选自乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。生成活化酯一般是在对反应过程没有干扰的碱存在下进行，例如三烷基胺（如三乙胺）、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。一般地说，碱与起始原料太可普劳宁羰酸用量的摩尔比例为2-6∶1，最好碱过量3倍摩尔。较好的碱是三乙胺。
与起始原料太可普劳宁羧酸相比，应用的生成“活化酯”的试剂大大过量。一般应用的摩尔比为5-35∶1，过量约20-30倍摩尔较好。反应温度为10°-60℃，最好为15°-30℃。反应时间通常取决于其他具体的反应特性，一般来说为3-48小时。
在上述情况下，当认为反应完成并且开始收集所需中间体时，可以用HPLC或TLC监测反应进程。可以将“活化酯”中间体直接用于制备它的同一反应介质中，但是一般来讲需用非溶剂进行沉淀，或者用溶剂进行萃取分离，在下面的反应步骤中可以不经进一步纯化直接应用。但是，如果需要，可以用柱层析，例如快速柱层析或反相柱层析进行纯化。
然后在极性有机溶剂存在下，于5°-60℃，最好在10°-30℃使得到的“活化酯”中间体与摩尔过量的胺衍生物（式Ⅱ）进行反应，NHR-〔（CH2）mNR1〕n-X-〔（CH2）kNR2〕h-（CH2）p-NR3R4
在上述情况下，极性有机溶剂可以为极性的质子活泼的溶剂或为非质子传递溶剂。
极性的质子活泼的有机溶剂较好的实例有低级（C2-C4）链烷醇，例如乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等，或为它们的混合物，最好用无水的形式。
极性非质子传递有机溶剂较好的实例有N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、六甲基磷酰胺（HMPA）或它们的混合物、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）嘧啶酮（DMPU）、二甲基亚砜或二甲氧基乙烷。
“活化酯”与有选择的胺的反应可以在5°-60℃进行，但是一般在10°-30℃进行较好，最好在20°-25℃进行，而“活化酯”中间体与以上定义的胺（式Ⅱ）之间的摩尔比例为1∶5-1∶30，较好的比例为1∶10-1∶20。反应进程通常可以用TLC或HPLC监测。
按照通常的方法，从反应溶液中回收酰胺化反应所得到的酰胺衍生物，例如可以将溶剂蒸去，或者加入非溶剂。通常从酰胺化反应分离得到的粗产物脱去氨基保护基。
例如，在国际专利申请分开号WO88/06600中叙述了从太可普劳宁衍生物脱去上述保护基的方法实例。
如果应用催化氢化方法，那么反应通常于稀的强酸（最好为无机酸）水溶液存在下，在与该稀的强酸水溶液可以混溶的有机溶剂中进行。然后处理反应中的滤液，得到式Ⅰ酰胺与无机酸形成的加成盐，或者得到相应的游离碱。当氨基，保护基是用稀的无机酸处理和在不引起糖裂解的条件下（例如低温、短的反应时间）可以脱去的基团（例如席夫氏碱或C1-C4烷氧基羰基）时，可以应用类似的方法。
为了分离酸加成盐，通过加入碱的水溶液9例如氢氧化钠水溶液），使脱去氨基保护基得到的反应溶液为的PH值为6-7，并且在减压下蒸去溶剂加成盐形式后，分离出生成的固体与（脱去保护基步骤中加入的）强酸生成的可以用普通的技术，例如柱层析、通过加入非溶剂使溶液析出沉淀，制备性HPLC等方法，将上述产物进一步纯化。可以将酸加成盐转变成式Ⅰ相应的游离碱，其方法是将酸加成盐悬浮或溶解在含水溶剂中，然后使其调至合适的PH值，结果盐较变为游离碱。例如，用有机溶剂进行萃取，可以得到游离碱，或者加入经选择的酸并按以上方法处理，可以将游离碱转变成另一种酸加成盐。
在以上处理之后，往往又需进行脱盐操作，将盐转变为游离碱。
例如，通常可以在具有一定孔的多葡聚糖树脂（如Sephadex（羟丙基化葡聚糖凝胶）LH20）上，或在硅烷化的硅胶上进行柱层析。用水溶液洗脱不需要的盐之后，用水与极性或非极性的有机溶剂的混合液（如乙腈/水或乙腈/乙酸水溶液，乙腈的浓度可为5%-约100%）进行线性梯度洗脱或分步梯度洗脱，然后蒸去溶剂或经冷冻干燥得到所需要的产物。
当以游离碱形式各到式Ⅰ化合物时，将游离碱悬浮或溶解在含水溶剂中，并加入稍微摩尔过量的经选择的酸，可以将游离碱转变成相应的酸加成盐。在一些情况下不进行冷冻干燥，而是加入与水可以混溶的非溶剂使其沉淀，也可以得到最终产物盐。
在最终产物盐不溶于有机溶剂而其游离碱形式是可溶解的情况下，将化学计算量的或稍微摩尔过量的经选择的酸加入游离碱在有机溶剂的溶液中，过滤收集，得到最终产物盐，
具有代表性的和合适的式Ⅰ化合物的盐包括与有机酸和无机酸进行一般反应生成的盐，所用的有机酸和无机酸有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、琥珀酸、柠蒙酸、抗坏血酸、乳酸、马来酸、富马酸、棕榈酸、胆酸、双羟萘酸、半乳糖二酸、樟脑酸、戊二酸、羟基乙酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水相酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等。
优先选用的本发明化合物的加成盐是药学上适用的酸加成盐。
术语“药学上适用的酸加成盐”是指与酸形成的盐，从生物学、制备和配方的观点来看均适用于药用目的。
适用于“药学上酸加成盐”的酸其实例包括以上所列的酸。
本发明化合物与相应的起始化合物进一步的区别在于，本发明化合物的51、52位上的酰胺键为“顺式”，而起始原料太可普劳宁羧酸的相同位置上键的构型却为反式。这意味着相对于相应的起始原料，新化合物的核心部分太可普劳宁的构象明显地变化了。
本发明化合物的游离碱形式及其酸加成盐形式均可以用作为抗菌剂，尤其具有抗革兰氏阳性细菌的作用。更具体地说，本发明化合物可用于治疗由A组链球菌（如化脓链球菌）所引起的感染。事实上，在抗该属细菌的太可普劳宁类抗菌素中，目前本发明化合物是最有效的衍生物。对于凝固酶阴性的葡萄球菌（如表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌），本发明化合物与太可普劳宁相比也是更有效要的，尤其对溶血葡萄球菌，本发明化合物的效果更好。
可以在微量滴定板内用标准的琼脂稀释试验测定本发明化合物在体外的抗药活性。用等每感试验（isosensitest）培养基（Oxoid）和妥-海＝氏（Todd-Hewitt）培养基（Difco）分别培养葡萄球菌和链球菌。稀释肉汤培养基，使最终接种物约在104集落形成单位/ml（CFU/ml）。最小抑制浓度（MIC）是在37℃于18-24小时保温培养后无明显生长的最低浓度。
具有代表性的式Ⅰ化合物抗菌试验的结果列于表Ⅰ。
本发明化合物对化脓链球菌的活性有时高于太可普劳宁，欧洲专利申请公开号290922、218099和国际专利申请公开号WO/88/06600中所述最有效的化合物对上述细菌的MIC（ug/ml）均大于0.06。
比较本发明化合物对化脓链球菌的MIC值与以上表Ⅰ所示对其他试验细菌，尤其是对金黄色葡萄球菌的MIC值，可以看出本发明化合物的生物活性具有明显的选择性，这是本发明化合物的生物活性十分有用的方面。
表Ⅱ表明了化合物3、5和32对临床分离的几种化脓链球菌的活性。
Figure 891095764_IMG24
Figure 891095764_IMG25
除了A组链球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌之外，本发明化合物对其他细菌具有非常低的活性，因此作为抗菌素，本发明化合物显示出非常窄的和具有选择性的抗菌谱，这对于抗链球菌感染这一特定目标特别有用，同时本发明化合物对其他属选择性抗性株的活性较低。
链球菌感染通常是几种疾病并发症，如急性关节炎病、肾炎、心内膜炎、丹毒等的病因。
为了发展化学治疗，尤其需要具有非常窄的有特定抗菌谱的抗菌素。见W.Brumfitt等，Postgraduate        Medical        Journal，Vol.64（1989）NO.753，pp.552-558。
由以上所述的抗菌活性来看，本发明化合物可以作为人用或兽用抗菌药物制剂的有效成分，以便予防和治疗由病原菌感染所引起的疾病，所述病原菌对本发明化合物是敏感的。
在上述治疗中，可以应用本发明化合物本身，或者以任意比便的混合物形式应用。
本发明化合物可以口服，局部给药或非经胃肠道给药，但是其中以非经胃肠道给药较好。根据给药途径，可以将上述化合物配制成各种不同的剂型。口服制剂可以是胶囊剂、片剂、液体溶液或悬浮液的形式。胶囊剂和片剂除了含有有效成分之外，还含有一般的赋形剂，这在本技术领域是已知的，赋形剂有例如稀释剂，如乳糖、磷酸钙，山梨糖醇等;润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇;粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、阿拉伯胶;矫味剂;合适的崩解剂和湿润剂。液体制剂一般为水溶液剂、水悬浮液剂或油溶液剂、油悬浮液剂的形式，液体制剂可以含有普通的添加剂，如悬浮剂。为了局部用药，还可以将本发明化合物制成适用于皮肤、鼻粘膜、喉或支气管组织应用的形式，一般可以制成乳膏剂、软膏剂、液体喷雾剂或吸入剂、锭剂或涂咽剂。
对于眼或耳部用药，可以为液体或半液体的形式，即在疏水或亲水基质上配制成软膏剂、乳膏剂、洗剂、涂剂或粉剂。
对于直肠给药，可以按栓剂形式给予本发明化合物，栓剂是将本发明化合物与普通的载体，如可可脂、蜡、鲸蜡或聚乙二醇及其衍生物混合配制得到的。
注射剂组合物可以是以油或水为载体的悬浮液剂、溶液剂或乳剂，并且可以含有调配剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
另外，有效成分可以为粉剂形式，在使用时与合适的载体，无菌水一起重新配制。
根据各种不同的因素，例如被治疗者的体重、身体条件、给药途径和次数以及病原体的情况决定服用有效成分的量。
按每公斤体重服用0.3-30mg有效成分，本发明化合物一般是有效的，最好每天分2-4次给药。特别合乎要求的组合物是配制成每单位含有约20-600mg剂量单位形式的组合物。
实例
一般方法
在下列实例中起始原料可以是34-脱（N-乙酰葡萄糖氨基）-34-脱氧太可普劳宁A2复合物（即按照欧洲专利申请公布号290922的方法，从太可普劳宁A2复合物制得的化合物的混合物，它的单个成分或2个或多个上述成分的混合物）。
典型的复合混合物基本上由与上述式Ⅰ相一致的5个成分组成，用符号A表示的N〔（C9-C12）脂肪族酰基〕-β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡萄糖基，其中脂肪族酰基部分分别为：（Z）-4-癸烯酰基（AC），8-甲基壬酰基（AC2），癸酰基（AC3），8-甲基癸酰基（AC4）和9-甲基癸酰基（AC5），B为氢，M为α-D-吡喃甘露糖基，Y为OH。该混合物用缩写TGAC1-15表示。当上述混合物的1个单一成分用作为起始原料时，根据上述氨基吡喃葡萄糖基的具体脂肪族酰基，它可以用以下缩写表示：TGAC1，TGAC2，TGAC3，TGAC4或TGAC5。
当应用1个或多个成分的混合物时，它可按复合物相同的方法表示。例如，缩写TGAC2-5表示成分2-5的混合物，其中成分1不再存在。按照欧洲专利申请公开号290922的方法，应用催化氢化法可将成分1的双键饱和，使成分1转变为成分3，通常可以从太可普劳宁A2复合物得到该混合物。缩写TGAC2，3表示成分2、3的混合物，缩写TGAC4，5表示成分4和5的混合物。
在下面表Ⅲ中，生成的最终产物以上述式Ⅰ表示，符号A表示N[（C9-C12）脂肪族酰基〕-β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡萄糖基其中具体的脂肪族酰基取代基（A/AC）用上面解释的一般术语AC1、AC2、AC3、AC4、AC5表示。如果得到2个或多个成分的混合物，那么以上述相同的形式表示。
用带有20ul环状进样器（Rheodyne        7125型）的泵（Varian        5000LC型）、254nm紫外检测器的高压液相色谱进行高压液相色谱分析。
柱：用Lichrosorb RP-8（20-30um）予先装填的予柱（1.9cm）（Hibar Lichro Cart 25-4，Merck厂生产）、Lichrosorb RP-8（10um）予先装填的柱（Hibar RT250-4，Merck厂生产）。洗脱剂：A，0.2%HCOONH4水溶液;B，CH3CN。流速：2ml/分。进样：20ul。洗脱：以20%-60%B在A中的溶液进行线性梯度洗脱30分钟。一些典型化合物的保留时间列于表Ⅲb中。
酸碱滴定：将产品溶于MCS（甲基溶解剂）：H2O＝4∶1（V/V）的溶液中，再加入过量的0.01MHcl和相同溶剂混合物组成的溶液，所得溶液用0.01N NaOH滴定。一些典型化合物的当量列于表Ⅲa中。
H-NMR谱：用Bruker        AM        500型核磁共振仪，于500NHz和20°-30℃测定典型化合物的质子核磁共振谱，以DMSO-D6为溶剂，用四甲基硅烷（TMS）作内标（δ＝0.00ppm）。表Ⅲc列出了一些典型化合物的最重要的化学位移值（δ，ppm）。
制备方法
a）将4g（约2.5mmol）TGAC（复合物，它的单一组成分，或2个或多个单一成分的混合物）和0.36ml（约226mmol）三乙胺（TEA）在20ml        DMF中的溶液于室温搅拌30分钟，同时加入0.4ml（约2.8mmol）氯甲酸苄酯。然后再加入0.4ml（约3.3mmol）TEA和4ml（约65mmol）氯乙腈，于室温继续搅拌20小时。反应混合物倒入300ml乙酸乙酯中，过滤收集析出的固体，并用100ml乙醚洗涤，在室温下真空干燥过夜后得4.3gN羰基苄氧基TGAC的氰甲基酯，为粗制品。
b）在搅拌下，向上述产物的30ml DMF溶液中加入35mmol合适的反应物胺，所得溶液在室温下搅拌过夜。然后依次加入25ml无水乙醇和250ml乙酸乙酯。过滤收集析出的固体，用100ml乙醚洗涤，在室温下真空干燥4小时，得4.1g式Ⅰ的N15羰基苄氧基化合物，为粗制品。
c）将上述产物溶于350ml甲醇：0.01NHcl＝7∶3（V/V）的混合液中。生成的溶液用1NHcl调节至PH3.0，于1个大气压和室温下，在4g5%Pd/c存在下进行氢化，在2小时内吸收120ml氢气。滤除催化剂，澄清的滤液用1N        NaoH调节至PH6.5。加入300ml正丁醇和15g硅烷化硅胶（0.06-0.2mm，Merck厂生产）后，在减压下于40℃蒸除溶剂。将固体残余物悬浮于200ml水中，所得的悬浮液注入由400g同样的硅烷化硅胶和水装填的柱顶端。该柱用10%-80%乙腈的0.1N乙酸溶液进行线性梯度洗脱，流速约为250ml/小时，洗脱时间为20小时，同时收集25ml洗脱液为一份，并用HPLC检测。将含有纯的标题化合物的部份合并，该溶液用1N        NaoH调节至PH8.5，然后在减压下于40℃将其浓缩至小体积（约50ml）。经离心收集析出的固体，依次用10ml水和250ml乙醚洗涤。在室温下真空干燥过夜，得到式Ⅰ化合物，为游离碱。
为了制备其中仍有AC1部分的本发明化合物，改进步骤a），使TGAC1-5复合物或TGAC1，或含有它的2个或多个成分的混合物与2，2，2-三氯-叔丁氧基-氯甲酸酯按上述相同的方法进行反应，按照H.Eckert等（Angew.Chem.英文版，17，NO.5，361-362（1978））所报道的方法，将所得的C63-酰胺N15-受保护的胺和锌在乙酸中进行反应，以此来代替步骤c）中的第1部分。按步骤c）第2部分中所述相同的方法进行纯化。
在上述条件下，用适当的试剂TGAC和具有下式的胺反应
NHR-〔（CH2）mNR1〕n-X-〔（CH2）kNR2〕h-（CH2）p-NR3R4，
得到列于表Ⅲ的化合物。
Figure 891095764_IMG26
Figure 891095764_IMG27
Figure 891095764_IMG29
图表符号
（＊）＝AC1＝（Z）-A-癸烯酰基
AC2＝8-甲基壬酰基
AC3＝癸酰基
AC4＝8-甲基癸酰基
AC5＝9-甲基癸酰基
（＊＊）M＝α-D-吡喃甘露糖基
（1）和（2）：由2个不同氨基反应同时得到的2个产物经反相柱层析分离。
（3）：按制备化合物2同样的方法制备该产物，经反相层析分离，但是仅将经HPLC检测tr值（分钟）非常接近的部分合并（而不是将含式Ⅰ反应产物的所有部分合并在一起）。
（4）：按制备化合物5同样的方法制备该产物，经反相层析分离，但是仅将经HPLC检测tR值（分）非常接近的部分合并（而不是将含式Ⅰ反应产物的所有部分合并在一起）。
（5）：按制备化合物3同样的方法制备该产物，经反相层析分离，但是仅将经HPLC检测tR值（分）非常接近的部分合并（而不是将含式Ⅰ反应产物的所有部分合并在一起）。
（6）：按制备化合物4同样的方法制备该产物，经反相层析分离，但是仅将经HPLC检测tR值（分）非常接近的部分合并（而不是将含式Ⅰ反应产物的所有部分合并在一起）。
表Ⅲa
一些典型的式Ⅰ化合物的产率和当量（EW），
括号中列出了各个分子滴定的当量数
表Ⅲa（续）
表Ⅲb
按以上所述测得的本发明一些典型化合物的保留时间（tR）
（＊）该值指括号内所报告的混合物中成分2的tR值
（＊＊）该值指混合物中成分2的tR值
（＊＊＊）该值指混合物中成分4的tR值
表Ⅲc
一些典型化合物的质子核磁共振谱，以DMSO-d6为溶剂，用四甲基硅烷（TMS）为内标（δ＝0.00ppm）
化合物1：2.17（NCH3）;3.15，2.32（CH2-多胺脂肪链）;2.02，1.45，1.13，0.82（脂肪酰基链）;4.32-6.09（肽的CH）;6.32-8.62（芳香族质子和肽的NH）
化合物2：3.23，2.95，2.11，1.58（CH2-多胺脂肪链）;2.04，1.45，1.15，0.84（脂肪酰基链）;3.42（甘露糖）;4.36-6.13（肽的CH）;6.43-8.56（芳香族质子和肽的NH）
化合物3：3.31，2.93，2.11，1.58（CH2-多胺脂肪链）;2.04，1.45，1.15，0.82（脂肪酰基链）;4.35-5.75（肽的CH）;6.42-8.42（芳香族质子和肽的NH
化合物4：3.31，2.93，2.11，1.58（CH2-多胺脂肪链）;2.04，1.45，1.15，0.82（脂肪酰基链）;4.35-5.75（肽的CH）;6.42-8.42（芳香族质子和肽的NH
化合物5：3.29，2.93，2.64，2.081.71，
1.22（CH2-多胺脂肪链）;2.03，1.43，1.18，0.84（脂肪酰基链）;4.32-6.04（肽的CH）;6.28-8.62（芳香族质子和肽的NH）
化合物32：3.33，2.82，（CH2-N，多胺）;1.65（CH2-多胺脂肪链），2.03，1.43，1.22，0.83（脂肪酰基链）;3.45（甘露糖）;4.12-5.63（肽的CH）;6.31-8.53（芳香族质子和肽的NH）

Claims (10)

1、制备式I的太可普劳宁(teicoplanin)衍生物及其与酸形成的加成盐的方法，
式中A代表N[(C9-C12)脂肪族酰基]-β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡萄糖基；
B为氢或胺官能团的保护基；
M代表α-D-吡喃甘露糖基；
Y代表下式二-或多-胺基团：
-NR-[(CH2)mNR1]n-X-[(CH2)kNR2]h-(CH2)p-NR3R4
其中R为氢、直链或支链的(C1-C8)烷基；
R1为氢、直链或支链的(C1-C8)烷基；
R2为氢、直链或支链的(C1-C8)烷基；
R3和R4各自独立地代表氢、有选择地带有NH2、OH或SH取代基的直链或支链的(C1-C8)烷基，或者R3和R4与相邻的氮原子一起形成可以另外含有选自-S-、-O-和-NR5杂原子的五一七元饱和杂环，其中R5为氢、(C1-C4)烷基、苯基或苯基-(C1-C4)烷基，
m、k和p各自独立地代表整数2-8；
n和h各自独立地代表整数零-4；
X代表单键，或者当n为1时，X与相邻的基团NR一起代表下式二价的基团，
Figure 891095764_IMG2
其中r和s各自独立地代表整数1-6，条件是r和s之和为整数2-8；
该方法包括用式Ⅱ胺使与式I对应的羧基太可普劳宁起始原料(其中A、B、M的定义同上，Y为OH)酰胺化，然后有选择地脱去N15氨基保护基，
NHR-[(CH2)mNR1]n-X-[(CH2)]kNR2]h-(CH2)p-NR3R4式Ⅱ
其中R、R1、R2、R3、R4、x、m、n、h、k和p的定义同上。
2、权利要求1所述的方法，其中酰胺化反应是按下述方法进行的：将羧基起始原料转变成最好N15氨基受保护的相应的活化酯，然后在极性有机溶剂存在下，于5°-60℃，最好在10°-30℃，使上述活化酯与摩尔过量的式Ⅱ胺反应。
3、权利要求2所述的方法，其中活化酯为氰甲基酯，它与胺之间的摩尔比例为1∶10-1∶20。
4、权利要求3所述的方法，其中氰甲基酯是由最好N15氨基受保护的羧酸起始原料与约20-30倍摩尔过量的氯乙腈反应制得的，反应在惰性有机溶剂和对反应过程没有干扰的碱存在下于10°-60℃，最好在15°-30℃进行。
5、权利要求1所述的方法，其中，通过羧基太可普劳宁起始原料与式Ⅱ胺反应进行酰胺化，反应于惰性有机溶剂中，在选自（C1-C4）烷基、磷酰叠氮苯酯或磷酰叠氮杂环酯的缩合剂存在下，于0°-20℃进行。
6、权利要求1-4中任何一项所述制备式Ⅰ化合物及其与药学上适用的酸形成加成盐的方法，其中符号A所代表部分的（C9-C12）脂肪族酰基是（Z）-4-癸烯酰基、8-甲基壬酰基、癸酰基、8-甲基癸酰基、9-甲基癸酰基、6-甲基辛酰基、壬酰基、10-甲基+-烷酰基和+＝烷酰基，
B为氢或胺官能团保护基，
R、R1和R2为氢、有1-4个碳原子的直链或支链的烷基R3和R4各自独立地为氢、有选择地带有NH2、OH或SH取代基的有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，或者R3和R4与相邻的氮原子一起代表1个下述环：吡咯烷、哌啶、噁唑烷、噻唑烷、异噁唑烷、异噻唑烷、吗啉、哌嗪、硫代吗啉、六氢氮杂 、六氢-1，5-二氮杂 和六氯-1，4-二氮杂
Figure 891095764_IMG5
，
R5为氢或C1-C4烷基;
符号m、k和p代表整数2-6，最好为2-4，
符号n和h代表零、1或2，最好为零或1，
符号X代表单链，或者当n为1时，X与相邻的基团NR1一起代表下式二价的基团：
其中r和s均为2，或者1个为1，另1个为2或3。
7、权利要求1-4中任何一项所述的制备式Ⅰ化合物及其与药学上适用的酸形成的加成盐的方法，其中以符号A所代表部分的脂肪族酰基为选自以下的（C10-C11）脂肪族酰基：（Z）-4-癸烯酰基、-8-甲基壬酰基、癸酰基、8-甲基癸酰基、9-甲基癸酰基，
B为氢或胺官能团保护基，
R为氢或甲基，
R1和R2为氢，
R3和R4各自独立地为氢、有选择地带有NH2、OH或SH取代基的有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，或者R3和R4与相邻的氮原子一起代表吡咯烷、吗啉或哌嗪，
R5为氢或甲基，
符号m、k和p代表整数2-4，
符号n和h代表零或1，
符号X代表单链，或者当n为1时，X与相邻的基团NR1一起代表下式二价的基团，
其中r和s均为2。
8、权利要求1-4中任何一项所述的制备式Ⅰ化合物及其与药学上适用的酸形成加成盐的方法，其中
A代表N〔（C10-C11）脂肪族酰基〕-β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡萄糖基，其中（C10-C11）脂肪族酰基系选自（Z）-4-癸烯酰基、8-甲基壬酰基、癸酰基、8-甲基癸酰基和9-甲基癸酰基，
B代表氢或胺官能团的保护基。
M代表α-D-吡喃甘露糖基，
Y代表下式的二-或多-胺基团：
-NH（CH2）3N（CH3）2;
-NH（CH2）3NH（CH2）2OH;
15
-NH（CH2）3NH（CH2）4NH2;
-NH（CH2）4NH（CH2）3NH2;
20 -NH（CH2）3NH（CH2）4NH（CH2）3NH2;
Figure 891095764_IMG8
-NH（CH2）2NH（CH2）2NH2;
25
-NH（CH2）3NH（CH2）3NH2;
-NH（CH2）3NH（CH2）2NH（CH2）3NH2;
30 -NH（CH2）3NH（CH2）3NH（CH2）3NH2;
-NH（CH2CH2NH）4CH2CH2NH2;
Figure 891095764_IMG9
-N（CH3）（CH2）3NHCH3;
-N（CH3）（CH2）3N（CH3）2;
Figure 891095764_IMG10
9、权利要求1-4中任何一项所述的制备式Ⅰ化合物及其与药学上适用的酸形成加成盐的方法，其中A、B和M的定义同权利要求8中所述，Y代表
-NH（CH2）3NH（CH2）4NH2
-NH（CH2）3NH（CH2）4NH（CH2）3NH2或
-NH（CH2）3N〔（CH2）3NH2〕2
10、权利要求1-4中任何一项所述的制备式Ⅰ化合物及其与药学上适用的酸形成加成盐的方法，其中以符号A所代表部分的脂肪族酰基为8-甲基壬酰基或癸酰基，B为氢或胺官能团的保护基，M代表α-D-吡喃甘露糖基，Y代表
-NH（CH2）3NH（CH2）4NH2
-NH（CH2）3NH（CH2）4NH（CH2）3NH2或
-NH（CH2）3N〔（CH2）3NH2〕2
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