JPH01502660A

JPH01502660A - Ｎ―１置換スルホニルアミノカルボニル、ｃ―４置換モノバクタム類

Info

Publication number: JPH01502660A
Application number: JP62503541A
Authority: JP
Inventors: キム，キョン・エス; マジャーライン，バーニー・ジェイ
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1986-05-23
Filing date: 1987-05-08
Publication date: 1989-09-14
Also published as: DK30988D0; EP0246786A1; KR880701238A; WO1987007273A2; DK30988A; AU7541487A; WO1987007273A3; EP0308416A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎｌ［換スルホニルアミノカルボニル、Ｃ−４置換モノバクタム類発明の分野本発明は抗菌活性を有する新規な２−アゼチジノン化合物に関する。

情報の開示抗菌活性およびβ−ラクタマーゼ抑制活性を有する２−アゼチジノン誘導体の同族体は当該分野で公知である。タケダ（Ｔａｋｅｄａ）のヨーロッパ特許出願０ −０５３−８１５号および０−０５３−８１６号、スクイブ（Ｓｑｕｉｂｂ）のヨーロッパ特許出願０−０７６−７５８号、ならびにホフマンーラロシＪＬ　（Ｈｏｆｆｍａｎ　−Ｌ　ａＲｏｃｈｅ）のヨーロッパ特許出願０−０９６−２９７号。これらの出願の各々は環のＣ−４位に各種置換基を有するβ−ラクタムを開示している。

該タケダ（７ａｋｅｄａ）の特許出願ＥＰＯ−０５３−８１６号は２−アゼチジノン化合物を開示しており、一般に有機残基によって置換されたｃ−４位を記載している。

アブストラクツ（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）、第２５回ＩＣＡＡＣ，ミネアポリス、ミネソタ州、１９８５年１０月、スクイブ（Ｓ　ｑｕｉｂｂ）医学研究所、はＮ１位に置換−スルホニルアミノカルボニル基およびＣ−３位に２−（２−アミノ −４−チアゾリル）−２−（１−カルボニル−１−メチルエトキシ）−イミノアセトアミド−を有する化合物５Ｑ８３３６０を抗菌剤として開示している。

発明の要約本発明は新規な２−アゼチジノン同族体および菌増殖抑制物質としてのその使用に関する。これらの化合物のラセミ混合物および光学活性異性体を共に包含する。また、これらの化合物を調製するのに有用な中間体および方法も開示する。

式チャートに示す如く、本発明はＡ１式■：〔式中、Ｒ２゜ＮＨ−および−ＣＨ、ＯＲ、、基はお互に対してシスまたはトランスのいずれかである；ここに、ｎは１または２；ここに、Ｒ１゜はａ）　Ｃ（”　Ｏ）　ＣＨｔ　Ｎ　ＨＲ４、またはｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ，。；ただし、ＲＩＯが一〇　（＝　Ｏ）　ＣＨ＊　Ｎ　ＨＲ４である場合のみ、ｎは２である；ここに、Ｒ４はａ）水素、ｂ）−Ｃ（−０）Ｈ，またはｃ）ｔ−ブチルオキシカルボニル；ここに、Ｒ，。はａ）−（Ｃ，−Ｃ−）アルキル、またはｂ）ｘが−Ｎ　）ｉ　ｍ、−Ｎｌ（−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）、−Ｎ　ＨＣＨ＊、−Ｎ（ＣＬ）−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）、−〇〇（−０）ＮＨ，、−Ｃ１，−ＯＣＨ，もしくは　ＮＨＣ（＝Ｏ）ｌ（？’ある−（ＣＨｔ）ａｘ　；ここに、Ｒ３゜はａ）水素、またはｂ）弐ｎの２−オ牛ジイミノーアシル基；ここに、Ｒ４゜はａ）　ＣＨｓ、ｂ）−ＣＨ，Ｃ０ＯＲ，、、Ｃ）−Ｃ（ＣＨ，）ＧＯＯＲ，、、またはｄ）−ＣＨ（ＣＨ，）ＣＯＯＲ，、。

ここに、Ｒ４’、はａ）水素ｂ）−ｔ−ブチル、Ｃ）ジフェニルメチル、またはｄ）ベンジル：ここに、ＲＳＳはａ）水素、ｂ）ｔ−ブチルオキシカルボニルＣ）ベンジルオキシカルボニル、またはｄ））ジフェニルメチル：ここに、ＲｌＩ、は式■のイミダゾリジノンである〕で示される化合物またはその医薬上許容される塩Ｂ、新規な化学中間体：（１）ｎが１または２であり、Ｒ４が一部（＝Ｏ）Ｈまたはｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、ＲＲＤがＲ４６が前記で定義したに同じであり、Ｒ４１がｔ−ブチル、ジフェニルメチルもしくはベンジルであり、Ｒｍ。がｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）もしくはトリフェニルメチル（トリチル）である式■の２−オキシイミノ−アシル基であり、およびＲ６゜が式■の基である式Ａ−７の化合物；ｎが１または２であり、Ｒ１４が−Ｃ（−０）Ｈまたはｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であす、ＲｌＩがＲ４゜が前記で定義したに同じであり％Ｒ４１がｔ−ブチル、シフ。

ニルメチルまたはベンジルであり、Ｒ５１ｌがｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂ　ＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、もしくはトリフェニルメチル（トリチル）である式■のＺ−オキシイミノ−アシル基であり、およびＲ１゜が式■の基である式Ａ−５の化合物；（２）Ｒ□が−（Ｃ，−Ｃ，）アルキルまたはＸが−Ｎ　Ｈ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）［−ＮＨＢＯＣ］、−Ｎ　（ＣＨｓ）　（ｔ−ブチルオキシカｋ　ホ＝　ル）　［−Ｎ　（Ｃ）Ｉ　＊）　Ｂ　ＯＣコ、　ＱＣ（＝Ｏ）ＮＨ，、−ＣＱ。

−０−ＣＨ，もしく＋！　−ＮＨｃ（＝Ｏ）Ｈｒある−（ＣＨｔ）ｔＸであり、およびＲ６゜が式ｍの基である式Ａ−４°、Ａ−５°およびＡ−６°の化合物；（３）Ｒ１゜がＲ４゜が前記で定義したに同じであり、Ｒ４１がｔ−ブチル、ジフェニルメチルまたはベンジルであり％ＲＩ。がｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）もしくはトリフェニルメチル（トリチル）である式■のＺ−オキシイミノ−アシル基であり、Ｒ５゜が−（Ｃ１ −Ｃ，）−アルキルまたはＸが−ＮＨ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）［−ＮＨＢＯＣコ、−ＮＨ−（ＣＨＩ）−（１−ブチルオキシカルボニル）　［−Ｎ　（ＣＨａ）　Ｂ　ＯＣ］、−ＱＣ（＝０　）　Ｎ　Ｈｔ、−ＣＱ、−０ＣＨｓもしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである−（ＣＨ、）、Ｘであり、Ｒ６゜が式■の基である式Ａ−７°の化合物；ならびにその酸付加塩、アルカリ金属塩および分子内塩；を提供するものである（式、チャー）Ａおよび以下の請求の範囲第１項参照）。これらの新規中間体は一般に抗菌剤としてはより重要でな（、本発明の抗菌化合物に至る化学中間体としてより重要である。

時に断りのない限り、本明細書中では以下の定義を用いる：各種炭化水素含有基の炭素原子含有量は該基における炭素原子の最小および最大数を示す接頭辞によって表わす。すなわち、接頭辞（Ｃｉ　−Ｃｊ）は整数ｒｉＪ個〜個数整数」個の炭素原子の基を包括的に示す。

かくして、例えば、（Ｃ，−Ｃ，）アルキルは包括的に１〜３個の炭素原子のアルキル、またはメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルをいう。

１〜８個の炭素原子のアルキルの例は包括的にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルならびにその異性体形である。

本発明のオキシイミノ化合物はＺ−異性体形である。この２−異性体形は式■の分子フラグメントで示される：すなわち、Ｒ４゜Ｏ〜が−Ｃ（＝Ｏ）と同様に炭素−窒素二重結合の同一側にあり（バイヤー・カーノ・インゴールド−ブレローブ・プライオリティ（ｈｉｇｈｅｒＣａｈｎ　−Ｉ　ｎｇｏｌｄ　−Ｐ　ｒｅｌｏｇ　ｐｒｉｏｒｉｔｙ）、かくしてこの異性体をＺ−異性体（ドイツ語のｒｚｕｓａｇ＋＋ａｅｎｊ、「−緒（ｔｏｇｅｔｈｅｒ）ｊの２）と書く。

語「医学上許容される塩」はＮ−１位におけるスルホニルアミ７カルボニル基での塩形成によって生成した化合物ならびにｃ−３およびＣ−４位上の置換基の７ミノ、アミドまたはカルボキシル基で形成された化合物を包含する。これらは酸、およびアルカリ金属塩基での塩を包含する。分子内塩、双性イオン化合物も本発明の一部である。かかる塩は公知の方法によって製造される。

酸塩は適当な溶媒中で本明細書中に記載した化合物を適当な酸と反応させることによって形成される。この目的のための適当な酸は塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢酸、乳酸、りエン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、パーモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ酸ナトを包含する。

金属塩は化合物を水または他の適当な溶媒中に懸濁し、ｐＨが６および７間となるまで炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムの如き希薄な金属塩基を加えることによって形成される。金属塩はナトリウムおよびカリウム塩を包含する。

本発明の式１の化合物の４員環の炭素原子ＣｓおよびＣ４は不斉的に置換されており、独立してＲまたはＳ立体配置を有することができることは当業者によって理解されるであろう。かくして、２対のエナンチオマーよりなる４種の立体異性体が存在し；各エナンチオマ一対はラセミ化合物と呼ばれる。２種のラセミ化合物のうち、１種はお互に対してシスの（環の同一側にある）Ｒ１゜ＮＨ−および −ＣＨ，ＯＲ，、基を有し、他の対はお互に対してトランスの（または環の反対側にある）Ｒ２゜ＮＨ−および−ＣＨ、ＯＲ、、基を有する。本発明のシス化合物が好ましく、環のＣ３およびＣ６の各々においてＳ−立体配置を有する化合物がより好ましい。本発明は純粋形の、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物としてのいずれかの式Ｉのすべてのエナンチオマーもしくはジアステレオマー形をその範囲内に包含する。

前記本発明の化学中間体には例外もあるが、本発明の式Ｉの化合物およびその各医薬上許容される塩は工ンシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｔ）、クレブシェラ・ニューモニエ（Ｋ　ｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、およびシウドモナス・アルカノイル（Ｐ　５ｅｕｄｏ＋ｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を包含する広範囲のグラム陰性菌に対して有効な抗生物質活性を有する。該化合物はヒトを包含する動物において、最も好ましくはヒトにおいて細菌感染を治療するのに有用である。

ペンシルバニア州１９０８４、ピラツバ（Ｖ　１ｌｌａｎｏｖａ）、イースト・ランカスター−７ベ二５−（Ｅａｓｔ　Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　Ａｖｅｎｕｅ）７７１番地、ザ・ナシ層ナル・コミティ・フォー・クリニカル・ラボラトリ−・スタンダーズ（ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｍ＋ａｉｔｔｅｅ　ｆｏｒ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａ−ｔｏｒｙ　Ｓ　ｔａｎｄａｒｄｓ）によって１９８３年１月に発行された「好気的に増殖する細菌についての希釈抗菌罹患性テスト方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒＤｉｌｕｔｉｏｎ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　５ｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　Ｔｅ５ｔｓ　ｆｏｒ　ＢａｃｔｅｒｉａＴｈａｔ　Ｇｒｏｗ　Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）Ｊ（ＭＦ　Ｔ）に記載されているような寒天希釈による最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定の如き標準テスト方法を用いて、本発明の化合物をｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗菌活性についてテストする。

略言すれば、未補足ミニーラー・ヒントン寒天（ＭＨＡ）においてＭＩＣ値を測定する。テスト化合物を４７℃にて融かしたＭＨＡ中に系列的に希釈する。該寒天をペトリ皿中に注ぎ、硬化させる。テストに用いる各種細菌を３５℃にてＭＨＡ上で一晩増殖させ、濁度の０．５マクフアーランド標準が得られるまでトリプテイイーゼ（Ｔｒｙｐｔｉｅａｓｅ）ソイ・ブロス（ＴＳＢ）に移す。該細菌をＴＳＢ中に１／２０に希釈し、プレート上に接種する（ステアズ（Ｓ　ｔｅｅｒｓ）アプリケーターを用い１μｌ）。該プレートを３５℃にて２０時間インキュベートし、細菌の目に見える増殖を完全に抑制する薬剤の最小濃度としてＭＩＣを読み取る。本発明の化合物（化合物Ａ）のＭＩＣテスト結果を表■に示す。

式Ｉの化合物を製造する方法をチャー）Ａ、ＢおよびＣに示す。

チャー）Ａ−Ｃの方法における保護基についての条件は一般に有機化学合成の分野の当業者に十分理解されている。チャー）Ａ−Ｃの方法における適当な保護基の使用は知られている。保護基の導入および除去についての条件は分子中のいずれの他の基も望ましくなく変化させるべきではないことは理解されている。

適当な窒素保護基の例は：（１）ベンジル（Ｃｓ）ｉｓ　ＣＨ＊　）：（２）トリフェニルメチル（トリチル、（Ｃ，ＨＩ）Ｉｃ）；（３）トリアルキルシリル、例えば、トリメチルシリル（（ＣＨ＊）ｓＳｔ−）または第三級ブチルジメチルシリル（（ＣＨｓ）ｓＳ　ｉ（ＣＨｓ）ｓ−）など、（４）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＱ　−Ｂ　ＯＣまたはＢＯＣ）、（５）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、（６））リフルオロアルカノイル、例えば、トリフルオロアセチル、トリフルオロプロピオニル、および（７）ジフェニル（メチル）シリルなどである。

かかる窒素保護基の導入および除去は有機化学の分野でよ（知られている：倶１えば、（１）ジエイ・エフ・ダブりニー・マクオミ−（Ｊ。

Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ）、アドバーンシズ・イン・オーガニ・ツク・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３巻、１９１〜２８１頁（１９６３）；（２）アール・エイ・ボイソナス（Ｒ，Ａ、　Ｂｏｉｓｓｏｎａｓ）、アドバーンシズ・イン・オーガニ・ツク・ケミストリー（Ａ　ｄｖａｎｃｅｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３巻、１５９〜１９０頁（１９６３）：（３）「プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニ・ツク・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ、ジエイ０エフ・ダブりニー・マクオミー（Ｊ、Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ）！、ブレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）、二ニーヨーク、１９７３．７４頁、および（４）「プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニ・ツク・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、チオドラ・ダブりニー・グリーネ（Ｔ　ｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、Ｇ　ｒｅｅｎｅ）、ジ１ン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）、ニューヨーク、１９８１参照。

ある種の条件下では、１の保護基を選択的に除去でき、一方第２の保護基を正しい位置に残すことができるように２（またはそれ以上の）窒素を異なる保護基で保護する必要があろう。例えば、ＣｂｚおよびＢＯＣ保護基がこのように用いることができ、ＢＯＣ基の存在においてＣｂｚ基を除去しおよびその逆が可能である。

チャートＡチャートＡにおいて、出発化合物シス−（±）−４−（メトキシカルボニル）− ３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−アゼチジノン（Ａ−１）は公知である。ジャーナル・オブ・オーガニ・ツク・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｔ）４７：２７６５〜２７６７（１９８２）。かくしてトランス化合物Ａ−１は公知であるか、または公知の方法によって製造される。かくして、化合物Ａ−１はＣ−３およびＣ−４上の置換基に関してシスまたはトランスのいずれかである。別法として、化合物Ａ−１のベンジルオキシカルボニル基の代りに、包括的に１〜５個の炭素原子のアルコキシカルボニルまたは未置換のもしくはハロゲン、ニトロ、もしくは（Ｃ，〜Ｃ４）アルキルの１〜４個の基によって置換されたいずれかの包括的に５〜１４個の炭素原子のアラルフキジカルボニルを使用できることが理解される。ダブりニー・エフ・フッマンら（Ｗ、　Ｆ　、　Ｈｕｆｆｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、　）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｔ　Ｓ　ｏｃ、　）、９９＋２３５２（１９７７）；ディ・ビイ・ブライアンら（Ｄ、Ｂ、Ｂｒｙａｎ　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、ＡｔＣｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）、９９：２３５３（１９７７）も参照。

０６〜８０℃の温度範囲において、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランの如きエーテル溶媒中、ホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化亜鉛の如き金属水素化物還元剤の使用により、化合物（Ａ−１）のＣ−４−カルボメトキシ基を化合物（Ａ−２）の４−ヒドロ牛ジメチル基に還元する。通常の水性仕上げ処理操作、続いてのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーの後、生成物を得る。

チャートＡの系列Ａ−２→Ａ−７を用いて本発明のＣ−４−グリシノイルオ牛ジメチルー置換化合物（Ａ　−７）を得る。室温で、アルコール性溶媒、エーテル溶媒または酢酸エチル溶媒の如き各種有機溶媒中、水素ガス雰囲気下にて、炭素上に支持したパラジウム金属またはパラジウム金属それ自体を用いて化合物（Ａ −２）のベンジルオキシカルボニル基を接触還元分解にて除去する。固体触媒の濾過、続いての減圧下での濃縮によって化合物（Ａ−３）を得る。

適当に保護した公知の酸、Ｒ２ｌがＲ４゜が前記で定義したに同じであり、Ｒ４，がｔ−ブチル、ジフェニルメチルもしくはベンジルであり、およびＲｓｏがＢＯＣ，Ｃｂｚまたはトリチルである式■のＺ−オキシイミノ−アシル基であるＲ、、−ＯＨで化合物（Ａ−３）のＣ−３−アミノ基をアシル化して化合物（Ａ　 −４）を得る。この変換は、メトーアン・デル・オルガニジエム・ヘミ−（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｓ　Ｃｈｅｍｉｅ）、第４版、巻ＸＶ／２、ニー・ブンヒ（Ｅ。

Ｗｉｎｃｈ）ｉｉｉ、ゲオルク・ティーメ・フェアラーク（Ｇｅｏｒｇ　ＴｈｉｅｍｅＶ　ｅｒｌａｇ）、シ１ツフトガルト、１頁、に記載されている如き多数のアミドまたはペプチド形成反応系列によって用うことかできる。好ましいアシル化法は約等モル量の所望の酸、１−ヒドロキシ−１−ベンゾチアゾール（ＨＯＢＴ）、およびジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の如きカルボジイミドの使用である。選択溶媒は二塩化メチレン、ジメチルホルムアミドまたは両溶媒の組合せであり、一般に、０℃〜室温の温度範囲で反応を行う。沈殿したジシクロへキシルウレアの濾過、水性炭酸水素ナトリウム溶液での処理によるＨＯＢＴの除去、次いでのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーの後、所望の化合物（Ａ−４）を得る。また、当該分野で公知の方法、すなわち、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、ＡｔＣｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、９５：２４０１〜２４０４（１９７３）によって化合物（Ａ−４）を製造することもできる。

０℃〜室温の温度範囲にて、二塩化メチレン、ジメチルホルムアミドまたは両溶媒の組合せの如き溶媒中、触媒量の４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在におけるＤ　ＣＣ／ＨＯＢ　Ｔ法を用いて、化合物（Ａ−４）のヒＦｏｌシ／ｆル基をＲ１４が−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ＊た１ｔＢＯＣであるＨＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ，ＮＨＲ，、と反応させて化合物Ａ−５を得る。反応が完了すると、沈殿した固体の濾過および水性炭酸水素ナトリウムでの洗浄によって、各々、ジシクロへキシルウレアおよびＨＯＢＴを除去する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって化合物Ａ−５を精製する。

二塩化メチル、アセトニトリルまたは両溶媒の組合せの如き有機溶媒中、−２００〜０℃にて、化合物（Ａ−５）を約１．２〜１．６当量のイソシアン酸クロロスルホニルで処理してｎ−１および２である化合物（Ａ−６）を得、これを直接次の工程で用いる。一般に、用いるイソシアン酸クロロスルホニルの量が増えるに従いｎ＝２の生成化合物（Ａ−６）の量が増大する。

室温で、アセトニトリル、二塩化メチレンまたはテトラヒドロフランの如き有機溶媒中、Ｎ−メチル−Ｎ−（）リンチルシリル）−トリフルオロアセトアミドまたはビス−（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミドとの反応によって弐■のイミダゾリジノンをシリル化する。０℃で、２．６−ルチジンの如き第三級アミン塩基の存在において、このシリル化イミダゾリジノンを化合物（Ａ−６）と反応させ、１〜５時間にわたり混合物を室温まで加温する。通常の水性仕上げ処理操作後、粗生成物を得、次いでトリフルオロ酢酸での処理によって脱保護しくまたは、断りのない限り適当に脱保護し）、続いて、例えばダイアイオン（Ｄ　１ａｉｏｎ）ＨＰ　−２０樹脂（三菱化成社）またはＸＡＤ樹脂（ローム・アンドＩ＋／％ス（Ｒ６ｈａ　ａｎｄ　Ｈａａｓ）社）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して最終のＮ−１−スルホニル−アミノカルボニル活性化化合物（Ａ　−７）を得る。

チャートＡの系列Ａ−２→Ａ−７°を用いて本発明のＣ４Ｒｓ。

−オ牛ジカルボニルオキシメチルー置換化合物（Ａ−７°）を得る。

Ｒ□が−（Ｃ，−ＣＩ）アルキルまたはＸが−ＮＨＢＯＣ，−Ｎ（ＣＨＩ）ＢＯＣ，−ＱＣ（−０）ＮＨ，、Ｃｉ２．ＯＣＨ，もしくは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈである−（ＣＨＩ）＊Ｘである式Ｃｌ２ＣＯＯＨ□の適当な保護クロロギ酸エステルでヒドロキシメチル化合物（Ａ−２）を処理して化合物（Ａ−３°）を得る。反応条件はわずかに過剰のピリジン、２．４−ルチジン、またはトリエチルアミンの如き有機塩基の存在における一２０℃〜３０℃での二塩化メチレン、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミドの如き、不活性溶媒の使用を含む。酸および塩基での連続洗浄を含む抽出仕上げ処理に続き、クロマトグラフィーまたは結晶化によって生成物を単離する。いくつかのクロロギ酸エステルは商業的に入手可能であり、他はフントレス（Ｈｕｎｔｒｅｓｓ）、「オーガニ・ツク・クローリン・コンパウンズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｌｏｒｉｎｅＣｏｍｐｏｕｎｄｓ）Ｊ、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｎｅ　Ｗｉｌｅｙａｎｄ　５ｏｎｓ）社、二ニーヨーク、二ニーヨーク州、１９４８；エフ・スタインら（Ｆ、５ｔａｉｎ　ｅｔ　ａｔ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｗ＋、Ｓｏｃ、）７２．１２５４（１９５０）：ダイア・シイ・アフタ１バームら（Ｈ，Ｇ、　Ａｓｈｂｕｒｍ　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅａ、　Ｓ　ｏｃ、）、６０．２９３３（１９３８）の教示により調製される。

略言すれば、これらの文献に記載されている方法はアルコールを鈍物のまたは有機溶媒中のいずれかの過剰のホスゲンと接触させるものである。仕上げ処理後、通常、真空蒸留によって生成物を単離する。

化合物（Ａ−３°）を調製する別法を利用することもできる。この方法は所望のクロロギ酸エステルが入手できない場合、有用である。

わずかに過剰量のピリジン、トリエチルアミン、もしくは２．４−ルチジンの如き有機塩基を含有する二塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルの如き溶媒に化合物（Ａ−２）を入れ、−２０℃〜３０℃にて、トルエン、ベンゼンまたは二塩化メチレンの如き不活性溶媒中のホスゲンの溶液と反応させる。

かく生成した中間体クロロギ酸エステルを単離せず、−２０’Ｃ〜３０°Ｃにて、不活性溶媒中の有機塩基の存在において、ＲｌＩが（Ｃ，−Ｃｓ）７　ルキシ＊　ｔ：、　Ｉｔ　Ｘ　カＮ　ＨＢ　ＯＣ−Ｎ　（ＣＨｓ）　Ｂ　ＯＣ−０Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＩ、Ｃ（２，ＯＣＨ，また１ｉＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである（ｃＨｔ）ｔｘである適当に保護した所望のアルコール（Ｒ，、ＯＨ）のモル等量で処理して化合物（Ａ−３’）を得る。この別法または進法はステロイド化学分野で公知である。ゲー・シニーベルトら（Ｇ。

５ｃｈｕｂｅｒｔ　ｅｔ　ａ＋、）、ディー・ファルマッ４−　（Ｄ　ｉｅ　Ｐ　ｈａｒ＋ｎａｚｉｅ）　３５．４５３（１９８０）。

二塩化メチレン、アセトニトリルまたは両溶媒の組合せの如き有機溶媒中、−１５°〜２５℃にて、化合物（Ａ−３”）をイソシアン酸クロロスルホニルで処理して化合物（Ａ−４°）を得、これを精製することなく次の工程で用いる。室温での酢酸エチル、アセトニトリル、二塩化メチレンまたはテトラヒドロフランの如き有機溶Ｉ中でのＮ−メチル−Ｎ−（）リンチルシリル）−トリフルオロアセトアミドまたはビス−（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミドとの反応によって式■のイミダゾリジノンをシリル化する。このシリル化イミダゾリジノンを０℃にて化合物（Ａ−４′）と反応させ、１〜５時間にわたって混合物を室温までゆっくり加温する。常法によって粗生成物を精製してＮ−１−スルボニルアミノカルボニル活性化化合物（Ａ−５°）を得る。

室温でジメチルホルムアミド、アルコール性溶媒、エーテル溶媒または酢酸エチル溶媒の如き各種有機溶媒中、水素ガス雰囲気下で、炭素上に支持したパラジウム金属またはパラジウム金属自体を用いる接触還元分解によって化合物（Ａ−５ °）のベンジルオキシカルボニル基を除去する。固体触媒の濾過、続いての減圧下での濃縮によって化合物（Ａ−６°）を得る。

ＲｌＩが前記で定義したに同じである適当に保護した公知の酸Ｒ１゜−ＯＨで化合物（Ａ−６’）のＣ−３−アミ７基をアシル化し、続いて適当に脱保護して化合物（Ａ−７′）を得る。この変換は、化合物Ａ−３からＡ−４への変換について前記したのと同様に、多数のアミドまたはペプチド形成反応系列のいずれかによって行うこともできる。

本発明の式ｌの光学活性化合物は、公知の方法によって調製した化合物（Ａ−１）の適当な光学活性形をチャー）Ａの方法で用いることによって調製される。タケダ（Ｔ　ａｋｅｄａ）のヨーロッパ特許出願８３１０４６１−３号。分割剤は、商業的に入手可能であって例えば有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、コル（Ｃｏｉｌ、）、巻Ｖ、９３２頁（１９７８）における（−）− 酒石酸でのＲ−（＋）および５−（−）−α−フェニルエチルアミンの分割の如くアミン（塩基）の分割に通常用いられる光学活性なショウノウスルホン酸、ビスー〇−トルオイル酒石酸、酒石酸、およびジアセチル酒石酸の如き公知の分割剤のいずれでもよい。

式Ｉの光学活性化合物、シス−（±”）−１−［（２”−４”−ジメトキシフェニル）メチル］−４−（メトキシカルボニル）−３−フェニルメト牛シカルボ牛ジアミノ−２−アゼチジノンを製造するための好ましい出発物質は公知である。

ケミカル・アンド・ファルマシューティカル・ブレチン（Ｃｈｅｍ、　Ｐ　ｂａｒｇｅ、　Ｂ　ｕｌｌ、　）、３２：２６４６−２６５９（１９８４）。水素添加分解によってｃ−３保護基を除去して対応する遊離アミンを得る。次いで、（＋）−ジ−ｐ−トイオイル−Ｄ−酒石酸の如き適当な置換酒石酸エナンチオマーを添加し、反応条件を変更して適当なアゼチジノンジアステレオマー塩の沈殿を容易とする。該化合物を水性炭酸水素ナトリウムの如き無機塩基で処理することによって酒石酸を除去して所望の分割されたｃ−３−アミノ−アゼチジノンを得る。

本発明の化合物は（静脈内および筋肉内を包含する）非経口経路および直腸経路によってヒトおよび他の動物の患者に投与される。

本発明の化合物の各種組成物は単位投与形態でヒトおよび動物に供される。本明細書中で用いる「単位投与形態」なる語はヒト患者および動物に対して単位の投与量として適当な物理的に区分された単位をいい、各単位は必要な希釈剤、担体またはビヒクルと組合せて所望の医薬効果を得るための計算された所定量の活性物質を含有する。本発明の新規単位投与形態の処方箋は（ａ）活性物質の独自の特性および達成すべき個々の効果ならびに（ｂ）ヒトおよび動物で用いるかかる活性物質の調合技術に固有の制限に直接指示されかつそれらに直接依存する。本発明についての適当な単位投与形態の例はアンプル、バイアル、生薬、前記いずれかの分離集合体、および本明細書中に記載する他の形態である。

非経口投与には、化合物および水が好ましい滅菌ビヒクルを用いて流体単位投与形態が調製される。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、化合物はビヒクル中に懸濁もしくは溶解のいずれかできる。

溶液を調製するにおいて、化合物は注射用水に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に濾過滅菌し、次いでシールできる。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤の如きアジユバントをビヒクル中に溶解させることができる。安定性を増大するには、バイアルに充填した後に組成物を凍結し、真空下で水を除去できる。

次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中にシールし、注射用水の付属バイアルを供して使用に先立って液体を復元する。非経口懸濁液は、溶解させる代りに化合物をビヒクル中に懸濁し、および滅菌が濾過によって行なえない以外は実質的に同様に調製できる。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに暴露することによって滅菌できる。有利には、表面活性剤または湿潤剤を組成物に包含させて化合物の均一分散を容易とする。

加えて、直腸生薬を用いて活性化合物を投与できる。年少の子供または衰弱者の場合における如く、哺乳動物が他の投与形態によっては適宜に治療できない場合、この投与形態は特に便利である。当該分野で公知の方法によって活性化合物をいずれの公知生薬ベースに配合することもできる。かかるベースの例はカカオバター、ポリエチレングリフール（カーボワックス）、ポリエチレンソルビタン− ステアリン酸塩、およびこれらと融点または溶解速度を修飾するための他の適合物質との混合物を包含する。これらの直腸生薬は約１〜２．５ｇｍ＋の重量とすることができる。

治療では化合物の有効量を用いる。治療用の本発明の化合物の投与量は当業者によ（知られた多（の因子に依存する。それらは、例えば、投与経路および個々の化合物の薬効を包含する。細菌感染を治療するには、平均体重７０キログラムのヒトについての投与法は単一投与量中に化合物が約５０〜約３０００１９とし、本発明の組成物で１日につき１〜４回非経口投与する。他の投与経路については等量の投与量を用いる。より詳細には、好ましい単一投与量は化合物的１００１９〜２０００ｘｙである。直腸投与量は、単一投与量で、約１００１９〜４０００ｍｇである。

好ましい具体例の記載当業者ならば、さらに技巧を凝らすことなく、これまでの記載を用いて本発明を最大限に実施することができると信じる。以下の詳細な実施例は各種化合物の調製の仕方および／または本発明の各種方法を記載するものであり、これまでの開示をなんら限定するものでない。当業者ならば、反応体ならびに反応の条件および技術の双方につ°いての方法から適当な変形を直ちに認識するであろう。

Ｈ判例１　シス−（±）−４−（ヒドロキシメチル）−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン（Ｂ−２０Ａ−１）チャートＢ参照０℃にて、無水テトラヒドロフラン３００ｍ１２中の塩化亜鉛２３゜２ｇの攪拌溶液にホウ水素化ナトリウム１３．８ｇを添加し、混合物を室温まで加温し、− 晩攪拌する。混合物にシス−（±）−４−（メトキシカルボニル＞−３−［（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン（Ｂ−１）３９．２ｇを添加し、反応混合物を６５℃までゆつくり加熱し、その温度で２時間攪拌する。反応混合物を０℃まで冷却し、攪拌しながら６Ｎ塩酸２００ｉ１２を滴下する。混合物を酢酸エチルＩＱ中に注ぎ、有機層をとる。水性層を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル２００−で抽出する。合した有機層を水２００ｍｅ、次いで食塩水２００＋ａ１２２回で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下で溶媒を濃縮して黄色油を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル）によって精製して表記生成物（Ｂ−２）２４．３ｇを白色固体として得る。

物理特性は以下のとおりである：融点：９８〜１００℃ ＩＨＮＭＲ（δ、ＣＤ、０Ｄ）７．３．５．２．５．１．３．７５Ｉ　Ｒ（ｃｍ −’、純鈍物３３００．１７４５．１７０２ＦＡＢ−ＭＳ　実測値：２５１．１０４２調製例２　シス−（±）−３−［２−［（２−ｔ−ブト牛ジカルボニルアミノー４−チアゾリル］−２−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）イミノココアセトアミド−４−ヒドロキシメチル−２−アゼチジノン（Ｂ−４：Ｒ，。＝１−１−ブトキシカルボニルメチル）チャートＢ参照メタノール１５０ｍ１２中の調製例１０表記生成物（Ｂ−２）１９．５ｇの攪拌溶液にエタノール２５ｍｅ中にスラリー化したパラジウム黒７゜６ｇを添加し、１気圧の水素ガス下で反応混合物を２４時間攪拌する。反応混合物にトルエン１００ａ１２を添加し、それを１５分間攪拌する。固体物質を濾過し、減圧下で濾液溶液を濃縮して３−アミノ−４−ヒドロキシメチル−２−アゼチジノン（、Ｂ　−３）を得、これを直接次の工程で用いる。

前記で得た化合物（Ｂ−３）を二塩化メチレン２００ｄおよびジメチルホルムアミド５００−に溶解し、水浴中で冷却する。この冷却液に２−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−チアゾリル］−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）イミノ］−カルボン酸２応混合物を３時間攪拌する。沈殿した固体を濾過し、濾液溶液を酢酸エチル２．５ｅと水１ｇ間に分配する。有機層をとり、水性層を酢酸エチル５００ｍ１２で２回洗浄する。合した有機層を水性炭酸水素ナトリウム、続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。それを濾過し、濾液溶液を減圧下で濃縮し、残存する物質をへ牛サン：酢酸エチル／１：１、続いて酢酸エチル単独で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物（Ｂ−４）１４゜１ｇを得る。

物理特性は以下のとおりである：融点：１９５℃（分解）ＩＨＮＨＲ（δ、ＣＤＣム）８．４．８．２．７．３５．６．４５．５．５．４．６８．４．２〜３．７．１．６．１．５０Ｓ　１．４４調製例３　シス−（± ）−３−［２−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル］−２ −［（１−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）イミノココアセトアミド−４Ｎ− ホルミル−グリシノイルオキシメチル−２−アゼチジノン（Ｂ−５：Ｒ，。＝１ −１−ブトキシカルボキシメチル、Ｒ，、＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）チャートＢ参照。

室温で攪拌しながら、二塩化メチレン６０ｍ１２およびジメチルホルムアミド６ｍ１２中の少量の４Ａモレキニラーシープの存在において、調製例２０表記生成物（Ｂ−４）４．５ｇ、１−ヒドロキシベンシトリアゾニル１．２１６ｇ、ジメチルアミノピリジン１２２１９、Ｎ−ホルミルグリシン１．６２ｇの混合物にジシクロへキシルカルボジイミド３．２５ｇを添加する。反応は２時間以内に完了する。沈殿した固体を濾過で除去し、二塩化メチレン５０＋ｎ１２で洗浄し、濾液溶液を水性炭酸水素ナトリウム（水４０ｍＱ中に炭酸水素ナトリウム１．８９ｇ）と共に室温で１５分間攪拌する。有機層をとり、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。３：１ヘキサン／酢酸エチル、続いて酢酸エチルで溶出する中圧シリカゲルカラムに残渣を通して表記生成物を（Ｂ−５）３．６ｇを得る。

物理特性は以下のとおりである：融点：１０８〜１１０℃ ＩＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２．）８．８５．８．５５．７．３５．７．２５．７，０．５，３５．４．６３．４．５〜４．０、ｌ、５３．１．４５調製例４　シス−（±）−４−（ヒドロキシメチル）−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン（Ｃ−１）（Ｂ−２）の別法調製チャートＣ参照。

水２５＋ａＱ中のホウ水素化ナトリウム１．６３ｇの溶液をテトラヒドロフラン１９０ＩＩＩＩ２中のシス−（±）−４−（メトキシカルボニル）−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン（Ｂ−１）３．０ｇの十分に攪拌した溶液に滴下する。水浴中で攪拌しながら１０分間にわたって添加を行う。反応物を３時間攪拌する。二塩化メチレン２５０ｄ、続いて無水硫酸ナトリウムを添加する。濾過によって清澄な溶液を得る。溶媒を蒸留する。残渣をアセトンに溶解させる。濾過によって溶液を清澄化し、濃縮する。表記生成物（Ｃ−１）２．８４ｇの硬い結晶残渣を得る。

物理特性は以下のとおりである：ＴＬＣ：出発物質よりも移動が遅い１のスポットがＴＬＣ（？クロヘキサンーアセトン、１：１）で観察される。

ＩｓＣＮＭＲ（δ、ＣＨ，０Ｈ−ｄｓ）：５５．９．６ｏ、２．６１．６．６７．９．１２８．７〜ｌ　２９．３．１３７．６．１５８．１７０．７［Ｍ　・＋Ｋ］＋０ＦＡＢ□正確な質３！、実測値：２８９．０５８９調製例５　シス−（ ±）−４−［（メトキシカルボニル）オキシメチル］−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン（Ｃ−２：Ｒ□＝ＣＨ，）チャートＣ参照。

０℃で攪拌しながら、クロロギ酸メチル２．４２ｇを二塩化メチレンｌＯ〇−中の調製例４の表記生成物（ＣＩ）３．２ｇおよびピリジン３．０３ｇの溶液に滴下する。１時間後、さらにクロロギ酸メチル０．５ｇを添加する。反応混合物をさらに０．５時間攪拌し、次いで順次、希鉱酸（例えば、ＨＣＱまたはＨ，５ｏ４）、水および炭酸水素カリウム溶液で洗浄する。溶媒の蒸発および酢酸エチルでの残渣のトリチュレーションにより表記生成物（Ｃ−２）２．４８ｇを白色固体として得る。トリチュレーシ１ン溶媒の部分濃縮によってさらに表記生成物０．７５ｇを得る。

物理特性は以下のとおりである：融点：１５５〜１５８℃ ”ＣＮＭＲ（δ、　Ｍｅ＝ＣＯｄ、）：　５２　、１．５４．６．６０．４．６６．７．６７．４．１２８．０．１２８．１，１２８．６．１３７．１５６．１６７．１７６調製例５の操作により以下の化合物も調製する：シスー（±）−４−［（ホルミルアミノエトキシカルボニル）オキシメチル］−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジ／：／（Ｃ−２）：Ｒｓｏ＝ＣＨ＊ＣＨｔＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；シス−（±）−４−［（ｔ−ブト牛ジカルボニルアミノエトキシカルボニル）オキシメチル］−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミ／］−２−７ゼチジ／　７（Ｃ−２）：Ｒ１，＝ＣＨｔＣＨ，ＮＨ−ＢＯＣ（ｔ）；シス−（±）−４−［（アミノカルボニルオキシエトキシカルボニル）オキシメチル］−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジ／７（Ｃ−２）：Ｒ，、＝ＣＨ１ＣＨ，０Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ，；およびシス−（±）−４−［（クロロエトキシカルボニル）オキシメチル］−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン（Ｃ−２）：Ｒｓ。＝ＣＨ１ＣＨ，Ｃ１２゜調製例６　シス−（±）−１−［（クロロスルホニル）アミノカルボニル］−４−［（メトキシカルボニル）オキシメチル］−３− ［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン（Ｃ−３：Ｒ□＝ＣＨ，）チャートＣ参照。

水浴中で攪拌しながらイソシアン酸クロロスルホニル１７５ｕを二塩化メチレン８＋ａ１２中の調製例５０表記生成物（Ｃ−２）３８２ａｇの懸濁液に滴下する。２０分後、該浴を取り除き、室温条件にて混合物を攪拌する。減圧下での溶媒の蒸発により表記生成物（Ｃ−３）をガラス状物として得、これを精製することなく用いる。

調製例６の操作により、以下のクロロスルホニル化合物も調製すシス−（±）− １−［（クロロスルホニル）アミノカルボニル］−４−［（ホルミルアミノエトキシカルボニル）オキシメチル］−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン（Ｃ−３）：Ｒ３゜−ＣＨ，ＣＨ，ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；シス−（±）−１−［（クロロスルホニル）アミノカルボニル］−４−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシカルボニル）−寸キジメチル］−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン（Ｃ−３）：Ｒ１゜＝ＣＨ，ＣＨ，ＮＢＯＣ（ｔ）；シス−（±）−１−［（クロロスルホニル）アミノカルボニル］−４−［（アミノカルボニルオキシエトキシカルボニル）−オキシメチルコー３−　［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ− ２−アゼチジノン（Ｃ−３）：Ｒ，。＝ＣＨｍＣＨ，ＱＣ（＝Ｏ）ＮＨ，；およびシス−（±）−１−［（クロロスルホニル）アミ７カルボニル］−４−［（クロロエトキシカルボニル）オキシメチル１−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン（Ｃ−３：Ｒ，。＝ＣＨ，ＣＨ，Ｃｆｆ）。

調製例７　シス−（±）−１−［（５−ヒドロキシー４−ピリドンー２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリトン−３−イル）スルホニルアミノカルボニル］−４−［（メトキシカルボニル）オキシメチル］−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン（Ｃ−４：Ｒ□＝ＣＨ，）チャートＣ参照。

Ｎ−メチル−Ｎ−（）リンチルシリル）トリフルオロアセトアミド１．３５膳Ｑを酢酸エチル２０ｄ中の１−（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−２−イミダゾリジノン４７５Ｒ９の攪拌懸濁液に添加する。約５０分単向に溶液化が完了する。この溶液に（調製例５０表記生成物（Ｃ−２）２ミリモルから調製し、酢酸エチル５ｎ１２に溶解した）調製例６の表記生成物（Ｃ−３）を添加する。室温での２．５時間後、トリエチルアミン０．４ｔａＱ、続いて十分に振盪しながら水１０−を添加する。水性層を分離し、酸性化する。

沈殿する固体を濾過によって収集し、乾燥する。表記生成物（Ｃ−４）８０５１９を得る。

物理特性は以下のとおりである： ’　”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（δ、ピリジンーｄ、）４３．４．４５．５．５５．８．５９．２．６４．９．６７．２．１１１．６．１２８．３．１２９．０．１３７．２．１５４．９．１５７．４．１６４．８［Ｍ・＋Ｈ］　についてのＦＡＢの正確な質量、実測値：６５２．１調製例７の操作により、以下の化合物も調製する：シスー（±）−１−［（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリトン−３−イル）スルホニルアミノカルボニル］−４−［（ホルミルアミノエトキシカルボニル）オキシメチル］−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼデジ／７ＣＣ−４）：Ｒ３０＝ＣＨ，ＣＨ，ＮＣ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ；シス−（±）−１−［（５−ヒドロキシ −４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリトン−３ −イル）スルホニルアミノカルボニル］−４−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシカルボニル）オキシメチル］−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン（Ｃ−４）：Ｒｓ。＝ＣＨ，ＣＨ，ＮＨＢＱＣ（＋）：シス−（±）−１−［（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリトン−３−イル）スルホニルアミノカルボニル］ −４−［（アミノカルボニルオキシエトキシカルボニル）オキシメチル］−３− ［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノコ−２−アゼチジノン（Ｃ−４）：Ｒ，。＝　ＣＨ、ＣＨ、ＯＣ（Ｃ＝０）ＮＨ，：およびシス−（±”）−１−［（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリトン−３−イル）スルホニルアミノカルボニル］＝　４−　［（クロロエトキシカルボニル）オキシメチル］−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ］−２−アゼチジノンＣＣ−４）：Ｒ，。＝ＣＨ，ＣＨ，ＣＩ２゜調製例８　シス−（（±）−３−アミノ−１−［（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダシリドンー３−イル）スルホニルアミ７カルボニル］−４−［（メトキシカルボニル）オキシメチルコーク−アゼチジノン、Ｎ−カリウム塩（Ｃ−５：Ｒ□＝ＣＨ，）チャートＣ参照。

パラジウム黒１７５３１＋９を含有するジメチルホルムアミドＳｍＱ中の（化合物（Ｃ−４）を水中に懸濁し、水性炭酸水素カリウムでｐＨを６゜０に調整し、凍結乾燥してＮ−カリウム塩を得ることによって調製した）調製例７の表記生成物（Ｃ−４）のＮ−カリウム塩２００ｚｙの溶液を水素雰囲気下で２時間攪拌する。濾過によって触媒を除去する。真空下で濾液を濃縮する。残渣をメタノールでトリチニレートし、濾過する。表記生成物（Ｃ５）１２３ｘｙを得る。

物理特性は以下のとおりである：＋　ｓ　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（δ、　ＭｅｔＣＯｄ、）４２　、２．４４．０．５２．７０．５５．２．５７．５．５８．０．１１２．０．１２６．１．１３５．５．１４７．９．１５４．４．１５６．０，１６２．２．１６４．５．１６６．１．１６７．８ＦＡＢの正確な質量、実測値：５５６．０４９７実施例１　シス−（±）−３− ［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシメトキシ）イミノ］アセトアミドー４Ｎ−ホルミルグリシノイルオキシメチル−１−［（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリジノン−３−イル）スルホニルアミノカルボニルアゼチジン−２−オン（Ｂ−７：ｎ−１、Ｒ４ｏ＝１−カルボキシメチル、Ｒ４＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）チャートＢ参照。

（ｉ）０℃にて攪拌しながら、二塩化メチレン１０、〇−中の調製例３０表記生成物（Ｂ−５）９９７ｘｙおよび２，６−ルチジン２５０μＱの溶液にイソシアン酸クロロスルホニル１９０μｇを添加する。

この反応混合物を０℃にて２時間攪拌して化合物（Ｂ−５：Ｒ，。＝１−１−ブトキシカルボニルメチル、Ｒ４＝　−Ｃ（＝　Ｏ）　Ｈ）’Ｅ：：　得ル。

（ｉｉ）アセトニトリル７．５ｍ（！中の弐■の１−（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−２−イミダゾリジノン５２５ｙの溶液に室温にてＮ−メチル−Ｎ−（）リンチルシリル）−トリフルオロアセトアミド１．５−を添加し、２時間攪拌する。

（ｉｉｉ　）　０℃にて、前記（ｉｉ）で調製したシリル化イミダゾリジノンを前記（ｉ）で得た化合物（Ｂ−６）の溶液に移し、反応混合物を１時間にわたりゆっくり室温まで加温する。反応混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル５０ｍ（！および水３０ｎ１２を添加し、有機層をとる。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残存する固体物質を０℃にてトリフルオロ酢酸２５ｎ１２に溶解し、それを室温までゆっくり加温し、その温度で４５分間放置する。減圧下で反応混合物を濃縮し、次いで水性二塩基性リン酸カリウム溶液を添加することにより溶液のｐＨを４〜４．５に調整することによってそれを水に溶解する。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣物質をアンバーライトυｔｍｂｅｒｌｉｔｅ）Ｘ　Ａ　Ｄ　−４０カラムを通して表記生成物（Ｂ −７）を得る。

実施例２　シス−（±）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ） −２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−１−［（５−ヒドロキシー４−ピリドンー２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリトン−３−イル）スルホニルアミノカルボニル］−４−［（メトキシカルボニル）オキシメチル］− ２−アゼチジノン、Ｎ−カリウム塩（Ｃ−６：Ｒ，。＝ＣＨ，、Ｒ４゜＝　ＣＨｓ）チャートＣ参照。

調製例７０表記生成物（Ｃ−４）のＮ−カリウム塩３１０＋９をジメチルホルムアミド１０ｍ１２に溶解し、パラジウム黒１５０ｉｙを添加する。水素雰囲気下で混合物を２時間攪拌する。触媒を濾過によって除去してジメチルホルムアミド中の調製例８０表記生成物（Ｃ−５）の溶液を得る。この溶液に２−アミノ−４ −チアゾリル−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）酢酸１００ｘｙ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６８ｘｇおよびジシクロへキシルカルボジイミド１０３ｇ９を添加する。反応混合物を一晩攪拌する。真空下で溶媒を蒸発させる。

残渣をアセトン１５＋ｅｅと共に攪拌し、濾過する。濾液を水で希釈し、炭酸水素カリウムでｐＨを６に調整する。蒸留によってアセトンを除去し、残渣を凍結乾燥して粗生成物を得る。水に溶解し、ＨＰ−２０樹脂のカラムを通すことによってこの物質を精製する。

カラムを水および、次いで徐々に増加する量のアセトニトリルを含有する水で洗浄する。ペーパーディスクをその中に浸漬しケイ・ニューモニア（Ｋ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）で接種した寒天トレイ上にスポットをうっ０１にＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ・＋Ｈ］十を示す表記生成物（化合物ｃ−６のカリウム塩）を得る。

実施例３　シス−（±）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ） −２−Ｃカルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−１−［（５−ヒドロキシー４−ピリドンー２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリトン−３ −イル）スルホニルアミノカルボニル］−４−［（メトキシカルボニル）オキシメチル］−２−アゼチジノン、（Ｃ−６）：ＲＩＯ＝ＣＨ，、Ｒ，。＝ＣＨ，Ｃ０ＯＨ，二カｌｊ　ラム塩、チャートＣ参照。

調製例７０表記生成物（Ｃ−４）のＮ−カリウム塩１．２ｇをパラジウム１．５５５ｍ９を含有するジメチルホルムアミド２０ｉ１２に溶解し、水素雰囲気下で５時間攪拌する。濾過によって触媒を除去する。調製例８０表記生成物（Ｃ−５）は単離しない。ジメチルホルムアミド中の該アミン溶液に２−（２−ｔ−ブト牛ジカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミノ酢酸７３９Ｍ９．１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物２４９翼９およびジシクロへキシルカルポジ、イミド３８０ｍｇを添加する。

反応混合物を室温で６６時間攪拌する。溶液を濾過してジシクロへキシルウレアの沈殿を除去する。ジメチルホルムアミドを蒸発させる。残渣をアセトンに溶解し、濾過してさらにジシクロへキシルウレアを除去する。アセトンを蒸発させる。該アミノチアゾールＮＨ１−窒素上のｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ１゜＝ＣＨ３、Ｒ４゜＝ＣＨ。

ＣＯＯＣ（ＣＨ、）、ヲ有スル化合物（Ｃ−６）、Ｎ−ｈ　！Ｊ　ラム塩ノ保ｇ形の存在はＦＡＢマススペクトルデータにより同定される。（Ｍ・＋１）＊／ｚ９０１；（Ｍ−＋Ｎａ）ｍ／ｚ９２３；（Ｍ−＋Ｋ）＝９３９が観測される。粗生成物の一部５００ｍｇをアセトニトリル１５−および水１５＋ｎｆｆ中に溶解する。この溶液をＨＰ−２０樹脂１１０ｄのカラムに通す。該カラムを水３００　ｍＱ、次いで徐々に増加するパーセントのアセトニトリルを含有する水−アセトニトリル溶液で溶出する。

はぼ１００％のアセトニトリルで溶出した画分を蒸発させて残渣１０１１１ｇを得る。この物質を二塩化メチレン１ｍ（２に溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍｆｆを添加する。４０分後、この溶液を１：１スケリソルブ（Ｓ　ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ）Ｂ−エーテル４０−に加える。濾過によって沈殿を収集し、乾燥する。この固体をｐＨ６，５にて水４ｍ（ｌに溶解する。

水性溶液をＨＰ−２０樹脂１３−に通す。カラムを水８０４）、続いて１０％アセトニトリル−水６０＋ａ１２で洗浄する。シウドモナス・アエルギノーザ（Ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対する抗菌活性に基いて画分を合し、凍結乾燥する。ニカリウム塩（Ｃ−６）、表記生成物を白色固体として得る。

物理特性は以下のとおりである：ＦＡＢ？ススベクトルデータ：［Ｍ　−＋Ｈ１ａ／ｚ７４５、［Ｍ−＋Ｎａコｍ／ｚ７６７、［Ｍ　・＋Ｋ］ｍ／ｚ７８３が観測される。

実施例３および４の操作により、以下の化合物も調製する：シスー（±）−３− ［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミトコ−１−［（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリトン−３−イル）スルホニルアミノカルボニル］−４−［（ホルミルアミノエトキシカルボニル）−オ牛ジメチル］−２ −アゼチジノン、Ｎ−カリウム塩（Ｃ−６）：Ｒ，。＝ＣＨ，Ｃ０ＯＨ，Ｒ，。

＝ＣＨ，ＣＨＩＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；シス−（±）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−１−［（５−ヒドクキシー４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリトン−３−イル）スルホニルアミノカルボニル］−４−［（アミノエトキシカルボニル）−オキシメチル］−２−アゼチジノン、Ｎ−カリウム塩（Ｃ−６）：Ｒ，０＝ＣＨ，Ｃ０ＯＨ，Ｒ，、＝ＣＨ，ＣＨ，ＮＨ！；シス−（±）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−１−［（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリトン−３−イル）スルホニルアミ７カルボニル］−４−［（アミノカルボニルオキシエトキシカルボニル）オキシメチル］−２−アゼチジ／７、Ｎ−力ＩＪ’７Ａ塩（Ｃ−６）：Ｒ，、＝ＣＨ，Ｃ０ＯＨ，Ｒ，。

＝ＣＨ，ＣＨ，０Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ，；およびシス−（±）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−１−［（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ −１−（２−イミダゾリトン−３−イル）スルホニルアミ７カルボニル］−４− ［（クロロエトキシカルボニル）−オキシメチル］−２−アゼチジノン、Ｎ−カリウム塩（Ｃ−１３）：Ｒ，、＝ＣＨ，ＣＨ，ＣＩ２、Ｒｓ　ｏ　＝　ＣＨ＊　ＣＨｔｅ０チャートＡ（続き）チャートＢ（続き）チャートＢチャートＣ（続き）表１抗菌ｉｎ　ｖｉｔｒｏテスト最小阻止濃度−１１についてのＭＣＧ−菌名　培地Ｎｏ、　化合物Ａ′　化合物Ｂ３ビーニス・アイ　２３１４８ルギノーザ　９１９１　４　２（Ｐｓ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　６４３２　１　８ケイ・ニューモニア　５８　１　０．０３（Ｋ、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ケイ・オキシト力　９３８４　０．０６　０．０３（Ｋ　、　ｏｘｙｔｏｃａ）！化合物Ａはシス−（±）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−１−［（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリトン− ３−イル）スルホニルアミノカルボニル］−４−［（メト牛ジカルボニル）−オキシメチルコー２−７ゼチジノン、ニカリウム塩である。

！化合物Ｂはアズトレオナムとしても公知の２−［［［１−（２−アミノ−４− チアゾリル）−２−［（２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−２−オキソエチリデンコアミノ］オキシ］−２−メチルプロパン酸である。

国際調査報告ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣ！ｆ　ＲＥＦＯＲＴ　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ２０ＮＨ−および−ＣＨ２ＯＲ１０基はお互に対してシスまたはトランスのいずれかである；ここに、ｎは１または２；ここに、Ｒ１０はａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＲ４、またはｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ■；ただし、Ｒ１０が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＲ４である場合のみ、ｎは２である；ここに、Ｒ４はａ）水素、ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、またはｃ）ｔ−ブチルオキシカルボニル；ここに、Ｒ３０はａ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはｂ）Ｘが−ＮＨ２、−ＮＨ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈである−（ＣＨ２）２Ｘ；ここに、Ｒ２０はａ）水素、またはｂ）式ＩＩ； ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ４０はａ）−ＣＨ３、ｂ）−ＣＨ２ＣＯＯＲ４１、ｃ）−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ４１、またはｄ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＲ４１；ここに、Ｒ４１はａ）水素ｂ）−ｔ−ブチル、ｃ）ジフェニルメチル、またはｄ）ベンジル；ここに、Ｒ５０はａ）水素、ｂ）ｔ−ブチルオキシカルボニルｃ）ベンジルオキシカルボニル、またはｄ）トリフェニルメチル；である）で示されるＺ−オキシイミノーアシル基；ここに、Ｒ６０は式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩのイミダゾリジノン基である〕で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
２．ｎが１または２であり、ここにＲ１０が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＲ４であり、ここに、Ｒ４がａ）水素、またはｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈであり；ここに、Ｒ２０が式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩのＺ−オキシイミノ−アシル基であり；ここに、Ｒ４０がａ）−ＣＨ３、またはｂ）−ＣＨ２ＣＯＯＲ４１であり；ここに、Ｒ４１が水素であり；ここに、Ｒ５０が水素であり；ここに、Ｒ６０が式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩのイミダゾリジノン基である請求の範囲第１項記載の化合物。
３．ａ）シス−（±）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−４−Ｎ−ホルミルグリシノイル−オキシメチル−２ −オキソ−１−［（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリジノン−３−イル）スルホニルアミノカルボニルアゼチジン−２−オン；ｂ）シス−（±）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシメトキシ）−イミノ］アセトアミド〕−４−Ｎ−ホルミルグリシノイル−オキシメチル−１−［（５−ヒドロキシ−４−ピリドン− ２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリジノン−３−イル）スルホニルアミノカルボニルアゼチジン−２−オン；およびｃ）シス−（±）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシメトキシ）−イミノ］アセトアミド］−４−Ｎ−グリシノイル−オキシメチル−１−［（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ −１−（２−イミダゾリジノン−３−イル）スルホニルアミノカルボニル−アゼチジン−２−オンよりなる群から選択される請求の範囲第２項記載の化合物。
４．ｎが１であり；ここに、Ｒ１０が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０であり；ここに、Ｒ３０がａ）−ＣＨ３、またはｂ）Ｘが−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃｌ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈである−（ＣＨ２）２Ｘであり；ここに、Ｒ２０が式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩのＺ−オキシイミノ−アシル基であり；ここに、Ｒ４０がａ）−ＣＨ３、またはｂ）−ＣＨ２ＣＯＯＲ４１であり；ここに、Ｒ４１が水素であり；ここに、Ｒ５０が水素であり；ここに、Ｒ６０が式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩのイミダゾリジノン基である請求の範囲第１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
５．ａ）シス−（±）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）− ２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−１−［（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリドン−３−イル）スルホニルアミノカルボニル〕−４−［（メトキシカルボニル）オキシメチル］−２ −アゼチジノン、Ｎ−カリウム塩；ｂ）シス−（±）−３−［２−（２−アミノ −４−チアゾリル）−（Ｚ）２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］ −１−［（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１− （２−イミダゾリドン−３−イル）スルホニルアミノカルボニル〕−４−［（メトキシカルボニル）オキシメチル］−２−アゼチジノン、ニカリウム塩；ｃ）シス−（±）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２− （カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−１−［（５−ヒドロキシ−４− ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリドン−３−イル）スルホニルアミノカルボニル］−４−［（ホルミルアミノエトキシカルボニル）オキシメチル］−２−アゼチジノン、Ｎ−カリウム塩；ｄ）シス−（±）−３−［２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−１−［（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリドン−３−イル）スルホニルアミノカルボニル］−４−［（アミノエトキシカルボニル）オキシメチル］−２−アゼチジノン、Ｎ−カリウム塩；ｅ）シス−（±）−３−［２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−１−［（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリドン−３−イル）スルホニルアミノカルボニル］−４−［（アミノカルボニルオキシエトキシカルボニル）オキシメチル］−２−アゼチジノン、Ｎ−カリウム塩；およびｆ）シス−（±）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２− （カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−１−［（５−ヒドロキシ−４− ピリドン−２−イル）カルボニルアミノ−１−（２−イミダゾリドン−３−イル）スルホニルアミノカルボニル］−４−［（クロロエトキシカルボニル）オキシメチル］−２−アゼチジノン、Ｎ−カリウム塩よりなる群から選択される請求の範囲第４項記載の化合物。