NO178664B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av antibakterielt aktive C63-amidderivater av 34-de(acetyl-glykosaminyl)-34-deoksyteicoplaniner - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av antibakterielt aktive C63-amidderivater av 34-de(acetyl-glykosaminyl)-34-deoksyteicoplaniner Download PDFInfo
- Publication number
- NO178664B NO178664B NO895123A NO895123A NO178664B NO 178664 B NO178664 B NO 178664B NO 895123 A NO895123 A NO 895123A NO 895123 A NO895123 A NO 895123A NO 178664 B NO178664 B NO 178664B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- alkyl
- group
- branched
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- -1 alpha-D-mannopyranosyl Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 27
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 claims description 19
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 claims description 19
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 claims description 17
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 5
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 4
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTCUBQFWLTHNS-MDZDMXLPSA-N 61036-64-4 Chemical compound CCCCC\C=C\CCC(=O)NC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC(C(=C1)OC=2C(=CC(=CC=2)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)NC(C)=O)C2C(NC(C3=CC(O)=CC(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)=C3C=3C(O)=CC=C(C=3)C(NC3=O)C(=O)N2)C(=O)OC)=O)Cl)=C(OC=2C(=CC(=CC=2)C(O)C(C(N2)=O)NC(=O)C(N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)Cl)C=C1C3NC(=O)C2C1=CC(O)=C(C)C5=C1 LCTCUBQFWLTHNS-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 2
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 108700001961 teicoplanin A2 Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002479 acid--base titration Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007078 todd-hewitt medium Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Electric Stoves And Ranges (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av C^<3->amidderivater av 34-de(acetylglykosaminyl)-34-deoksyteicopla-niner med formelen:
hvor:
A representerer N[(Cg-C^2)alifatisk acyl]-beta-D-2-deoksy-2-aminoglukopyranosyl;
B er hydrogen eller en beskyttende gruppe på aminfunksjonen;
M representerer alfa-D-mannopyranosyl;
Y representerer en di- eller polyamingruppe med formelen:
hvor;
R er hydrogen eller en lineær eller forgrenet (C1-Cg)alkyl;
R<1> er hydrogen eller lineær eller forgrenet (C^-Cg)alkyl;
r<2> er hydrogen eller lineær eller forgrenet (C^-Cg)alkyl;
R 3 og R4 er hver uavhengig hydrogen, lineær eller forgrenet (C1-Cg)alkyl eventuelt inneholdende en NE2-, 0H- eller SH-substituent eller sammen med det tilstøtende nitrogenatom danner en 5-7-leddet mettet heterocyklisk ring som kan inneholde et ytterligere heteroatom valgt fra —S—, —0—, og -NR<5->hvor R<5> er hydrogen, ( C^- C^ )alkyl, fenyl eller fenyl-(C]_-C4)alkyl,
m, k og p hver uavhengig representer et helt tall fra 2 til 8;
n og h hver uavhengig representerer et helt tall fra 0 til 4;
X representerer en enkeltbinding, eller når n er 1, kan den tatt sammen med den tilstøtende gruppen NR-<1->, representere et bifunksjonelt radikal med formelen:
hvor r og s hver uavhengig representerer et helt tall fra 1 til 6, forutsatt at deres sum er et helt tall fra 3 til 8;
og deres addisjonssalter med syrer.
Det fremstilles fortrinnsvis forbindelser hvor de (Cg-C-^g) alifatiske acylradikalene i symbolet A fortrinnsvis er full-stendig mettet, eller har en umetning. Mest foretrukket er følgende radikaler: (Z)-4-decenoyl, 8-metylnonanoyl, dekanoyl, 8-metyldekanoyl, 9-metyldekanoyl, 6-metyloktanoyl, nonanoyl, 10-metylundekanoyl og dodekanoyl.
Symbolene R, R^ og R^ representerer fortrinnsvis hydrogen eller lineære eller forgrenede alkylradikaler med 1-4 kabonatomer. Symbolene R<3> og R<4> representerer hver uavhengig fortrinnsvis hydrogen, lineære eller forgrenede alkylradikaler med 1-4 karbonatomer eventuelt inneholdende en NHg-,- 0H- eller SH-substituent, eller R<3> og R<4> danner sammen med det tilstøtende nitrogenatomet en 5-7-leddet mettet heterocyklisk ring som kan inneholde et ytterligere heteroatom valgt fra -S-, -0- og -NR<5->, idet de følgende hetero-cykliske ringene er de mest foretrukne: pyrrolidin, piperidin, oksazolidin, tiazolidin, isoksazoli-din, isotiazolidin, morfolin, piperazin, tiomorfolin, heksa-hydroazepin, heksahydro-1,5-diazepin og heksahydro-1,4-diazepin; R<5> er fortrinnsvis hydrogen eller C^- C^ alkyl.
Symbolene m, k og p representerer fortrinnsvis hele tall fra 2 til 6, mest foretrukket fra 2 til 4.
Symbolene n og h representerer fortrinnsvis 0, 1 eller 2, mest foretrukket 0 eller 1.
Symbolet X representerer fortrinnsvis en enkelt binding eller, når n er 1, så representerer det sammen med den til-støtende gruppen NR<1> et bifunksjonelt radikal med formelen:
hvor r og s begge er 2 eller en er 1, og den andre er 2 eller 3.
Ifølge de ovenfor angitte generelle definisjoner er representative eksempler på gruppen:
følgende:
-NH(CH2)2NH2; -NH(CH2)3N(CH3)2; -NCH3(CH2)3N(CH3)2; -NC2H5(CH2)3N(n-C4Hg)2; -NH(CH2)3NH(n-C8<H>17)<; >-NCH3(CH2)3NHCH3; -NE(CH2)3NH(CH2)20E; -NH(C<H>2)2NH(CH2)4SH; -NCH3(CH2 )4-NC2H5(CH2)2NHC2H5; -NH(CH2)4NH2; -NCH3(CH2)6N(CH3)2; -NC2H5(CH2)5NH2; -NE(CH2)2NH(CH2)2NH2; -NH(CH2)3NH(CE2)3NH2; -NH(CH2)3N[(CH2)3NH2]2; -NH(CH2)3N[(CH2)30H]2; -NH(CH2)3NH(CH2)4NH2; -NH(CH2)4NH(CE2)3NH2; -NH(CH2)3NH(CH2)2NE(CH2)3NH2; -NH(CH2)3NH(CE2)3NH(CE2)3NH2; -NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2; -NH(CH2CH2NH)2CH2CH2NH2; -NH(CH2CH2CH2NH)3CH2CH2CH2NH2; -NCH3(C<H>2)2NH(CH2)3N(CH3)2; -NCH3(CH2)3NCH3(CH2)3N(CH3)2; -NCH3(CH2)3NH(CH2)4N(n-C4H9)2<; >-NH(CH2)3NH(CH2)4NH(n-C8H17)<; >-NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3N(n-C4H9)2<; >-NH(C<H>2)3NH(C<H>2)4NH(CH2)3NH(n-C8H17)<; >-NCH3(CH2)3NCH3(CH2 ) 3NCH3(CH2)3NHCH3; -NCH3(CH2 )3NCH3(CH2)3NCH3(CH2)3N(n-C4Hg);
Forbindelsene av formel I viser antimikrobiell aktivitet, spesielt mot gram-positiv bakterier, inkludert gruppe A Streptococci og noen koagulasenegative Staphylococci.
Forskjellige C^<3->amidderivater av teicoplanin kompleks, enkeltkomponenter og aglykonet og pseudo-aglykonene derav er beskrevet i EP-patentsøknad publ.nr. 218099 og int. patent-søknad publ. nr WO 88/06600.
De nye forbindelsene av formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved amidering av det tilsvarende karbocykliske teicoplanin-utgangsmateriale med formel I hvor A, B, M har de ovenfor anitte betydninger, og Y er OH, med et amin med formelen:
hvor R, R1, R2, R3, R<4>, X, m, n, h, k og p har de ovenfor angitte betydninger, og eventuell fjerning av beskyttelsen fra N<15->aminofunksjonen.
Utgangsmaterialene er spesielt beskrevet i EP-patentsøknad publ. nr. 290922 eller kan fremstilles ifølge den deri beskrevne fremgangsmåte.
De ovennevnte utgangsmateialene fremstilles enten fra teicoplanin A2 kompleks (som resulterer fra fermenteringsopera-sjoner) eller fra dets fem hovedkomponenter (kfr. US patent 4.542.018; A. Borghi et al.; J. Antibiot. Vol. 37, 615-620, 1984; C. J. Barna et al. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106 (4895-4902) ved eliminering av acetylglykosaminylresten ved stilling 34.
Som kjent innen teknikken er de ovennevnte fem hovedkomponen-tene til teicoplanin Ag kompleks kjennetegnet ved det faktum at den alifatiske acyldelen i beta-D-2-deoksy-2-aminogluko-pyranocylresten er en (C^o_<c>ll<a>lifatisk acyl, nemlig: (Z)-4-decenoyl, 8-metylnonanoyl, dekanoyl, 8-metyldekanoyl eller 9-metyldekanoyl.
Følgelig kan de resulterende stoffene som benyttes som utgangsmateriale for fremstilling av forbindelsene av formel (I) enten være individuelle produkter eller blandinger av ett eller flere produkter. Siden nevnte utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelsene av formel (I) kan benyttes i begge nevnte former, kan de resulterende sluttproduktene på sin side være individuelle forbindelser eller blandinger av to eller flere forbindelser av formel (I). Disse blandingene av forbindelser kan benyttes som sådanne for deres biologiske anvendelser eller kan sluttlig separeres i deres individuelle komponenter ved kjente metoder beskrevet i teknikken. Eksempler på separeringsmetode egnet for det formål å oppnå individuelle komponenter fra sluttproduktblandinger av teicoplaninamidderivater er de som er beskrevet i følgende publikasjoner: EP-patentsøknad publ. nr. 218099 og int. patentsøknad publ. nr W0 88/06600.
Andre utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelsene av formel (I) kan oppnås ved anvendelse av fremgangsmåten i EP-patentsøknad publ. nr. 290922 på teicoplaninforbindelser slik som de som er beskrevet som forbindelse B (også identifisert som "RS-4" i de nedenfor nevnte referanser) og forbindelse A
(også identifisert som "RS-3" i de nedenfor nevnte referanse)
i EP-patentsøknad publ. nr. 306645, og de som er identifisert som teicoplaninforbindelser RS-1 og RS-2 i skriftet gitt av M. Zanol et al. ved det 17. internasjonale symposium om kromatografi, Vien, 25.-30. september 1988 (se også A. Borghi
et al. The Journal of Antiblotics, vol. 42, nr. 3, 361-366, 1989). Nevnte teicoplaninforbindelser er kjennetegnet ved det faktum at de alifatiske acyldelen i beta-D-2-deoksy-2-aminoglukopyranosylresten er henholdsvis: nonanoyl, 6-metyloktanonyl, 10-metylundekanoyl og dodekanoyl.
Amideringsmetodene beskrevet i de to ovennevnte referanser EP-patentsøknad publ. nr. 218099 og int. patentsøknad publ. nr WO 88/06600 kan også benyttes for fremstilling av forbindelsene av formel (I). Nevnte metoder innebærer kondensering av av karboksysyre-utgangsmaterialene som er nevnt ovenfor, med et overskudd av det passende amin med formelen:
hvor R, R1, R2, R3, R<4>, X, m, n, h, k og p har de ovenfor angitte betydninger, i et inert organisk oppøsningsmiddel i nærvær av et kondensasjonsmiddel valgt fra ( C^- C^) alkyl-, fenyl- eller heterocyklyl-fosforazidater ved en temperatur mellom 0 og 20°C. Dersom aminreaktanten inneholder andre funksjoner som ikke er inerte under de valgte reaksjons-betingelsene, så blir nevnte funksjoner hensiktsmessig beskyttet ved hjelp av i og for seg kjente beskyttelsesgrupper.
Forbindelsene med formel (I) hvor Y er en di- eller polyamingruppe som definert ovenfor, fremstilles fortrinnsvis ved omsetning av en "aktivert ester" av karboksyl syren med samme formel (I), hvor Y er OH og N<15->aminofunksjonen fortrinnsvis er beskyttet, med det passende amin (II).
N<15->aminofunksjonen kan beskyttes ved i og for seg kjente metoder, slik som de som er beskrevet i T. W. Greene, "Protective Goups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, 1981, og M. Mc. Omie, "Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, 1973. Disse beskyttelsesgruppene må være stabile ved betingelsene for reaksjons-prosessen, må ikke på ugunstig måte forstyrre amideringsreaksjonen og må være lett spaltbare og fjernbare fra reaksjonsmediet ved slutten av reaksjonen uten å endre den nydannede amidbindingen.
Representative eksempler på N-beskyttelsesgrupper som med fordel kan benyttes i foreliggende fremgangsmåte for beskyttelse av N<l5->primæraminofunksjonen i teicoplanin-utgangsmaterialet og, når det er aktuelt, NR<3>R<4->delen i amin II-reaktanten, er karbamatdannende reagenser som er kjennetegnet ved følgende oksykarbonylgrupper: 1,1-dimetylpropinyl-oksykarbonyl, t-butyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, aryl-oksykarbonyl, cinnamyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzyloksy-karbonyl, 2 ,4-diklorbenzyloksykarbonyl, 5-benzisoksazolyl-metyloksykarbonyl, 9-antranylmetyloksykarbonyl, difenylmetyl-oksykarbonyl, isonikotinyloksykarbonyl, difenylmetyloksy-karbonyl, isonikotinyloksykarbonyl, S-benzyloksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-triklor-t-butoksykarbonyl, o.l. Andre egnede N-beskyttelsesmidler er aldehyder eller ketoner, eller derivater derav, som kan danne Schiff-baser med aminogruppen som skal beskyttes.
Foretrukne eksempler på slike Schiff-basedannende midler er benzaldehyder og spesielt foretrukket er 2-hydroksybenz-aldehyd (salicylaldehyd). En egnet metode for beskyttelse i det tilfelle amin (II)-reaktanten har R som er forskjellig fra hydrogen og inneholder en primær aminofunksjon (f.eks. R<3 >og R<4> begge representerer hydrogen) er i noen tilfeller dannelsen av et benzylidenderivat som kan fremstilles ved omsetning av aminet med benzaldehyd i en lavere alkanol, slik som etanol, fortrinnsvis ved romtemperatur. Etter at reaksjonen med det valgte teicoplanin-utgangsmaterialet er blitt full-ført, kan benzyliden-beskyttelsesgruppen fjernes på kjent måte, f.eks. ved katalytisk hydrogenering ved bruk f.eks. av palladium på karbon som katalysator.
I alle tilfeller hvor katalytisk hydrogenering benyttes, bør man imidlertid være oppmerksom på tilstedeværelsen av grupper som kan modifiseres ved katalytisk hydrogenering. En typisk følge av den katalytiske hydrogenering av et aminobeskyttet derivat med formel I hvor A representerer en gruppe som definert ovenfor hvis acyldel er (Z)-4-decenoyl (eller en blanding som inneholder denne), er at decenoylforbindelsen i det minste delvis omdannes til den tilsvarende dekanoylforbindel-sen. Derfor, når fjerning av den beskyttende gruppen utføres ved katalytisk hydrogenering og 34-de(acetylglukosaminyl)-34-deoksy-teicoplanin-utgangsmateriale er (eller inneholder) et derivat av komponent 1 i teicoplanin A2 kompleks (hvis acyldel er (Z)-4-decenoyl), så inneholder sluttamidproduktet i de fleste tilfeller ikke det tilsvarende derivatet, men isteden en proporsjonalt større mengde av derivatet av komponent 3 hvis acylrest er dekanoyl.
Dersom en sluttforbindelse inneholdende amidderivatet av teicoplanin A2 kompleks komponent 1 er ønsket, så må N-beskyttelsesgruppen velges blant dem som kan fjernes under betingelser som ikke medfører hydrogenering av acyldelen eller hydrolyse av sukkergruppene i teicoplaninsubstratet. En N-beskyttelsesgruppe som kan fjernes under milde betingelser, blir f.eks. valgt fra beta-halogen-alkoksykarbonyl-grupper, slik som 2,2,2-triklor-tert-butoksykarbonyl, som kan fjernes ifølge metodene beskrevet av H. Eckert et al., i Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 17, 361-362 (1978).
Som det vil forstås av fagfolk på området så avhenger det endelige valg av den spesielle beskyttelsesgruppen av egen-skapene til det spesielle amidderivatet som er ønsket. Denne amidfunksjonen i sluttforbindelsen bør faktisk være stabil ved betingelsene for fjerning av beskyttelsesgruppen(e).
Siden betingelsene for fjerning av de forskjellige beskyttelsesgruppene er kjente, så er fagmannen i stand til å velge den riktige beskyttelsesgruppen.
I noen tilfeller, når aminet (II) inneholder to primære aminogrupper (f.eks. R, R<3> og R<4> representerer alle hydrogen), så kan det være hensiktsmessig å oppnå en "blanding av to reaksjonsprodukter som resulterer fra dannelsen av amidbindingen med hver av de to primære aminfunksjonene og å separere dem ved hjelp av kjente metoder slik som flamme-kolonnekromatografi, reversfase-kolonnekromatografi eller preparativ HPLC.
Dannelsen av "aktiverte estere" er generelt beskrevet i Fieser og Fieser, "Reagent for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., 1967, sidene 129-130.
Eksempler på nevnte aktivert ester-dannende reagenser som hensiktsmessig kan benyttes i foreliggende fremgangsmåte, er de som er beskrevet av R. Schwyzer et al. i Heiv. Chim. Acta, 1955, 69-70 og omfatter:
C1CH2CN, BrCH2C00<C>2H5, BrCH(COOC2<H>5)2, C1CH2C0CH3,
En foretrukken reagens av denne typen er kloracetonitril. I dette tilfelle kan kloracetonitril i seg selv elle dimetylformamid (DMF) benyttes som foretrukne oppløsningsmidler.
Generelt er inerte, organiske oppløsningsmidler som er nyttige for dannelsen av "aktiverte estere" de organiske apro-tiske oppløsningsmidlene som ikke på ugunstig måte forstyrrer reaksjonsforløpet, og som i det minste delvis er i stand til å oppløseliggjøre karboksysyre-utgangsmaterialet.
Eksempler på nevnte inerte organiske oppløsningsmidler er organiske amider, alkyletere, etere av glykoler og polyoler, fosforamider, sulfoksyder og aromatiske forbindelser. Foretrukne eksempler på inerte organiske oppløsningsmidler er: dimetylformamid, dimetoksyetan, heksametylfosforamid, dimetylsulfoksyd, benzen, toluen og blandinger derav.
Mer foretrukket velges oppløsningsmiddelet fra acetonitril, dimetylsulfoksyd, dimetylformamld. Dannelsen av den aktiverte esteren utføres generelt i nærvær av en base som ikke forstyrrer reaksjonsforløpet slik som et trialkylamin, f.eks. trietylamin, natrium- eller kaliumkarbonat eller —bikarbonat. Basen anvendes vanligvis i en 2 til 6 molarmengde til teicoplaninkarboksysyre-utgangsmateriale og fortrinnsvis anvendes den i et ca. 3 gangers molart overskudd. En foretrukket base er trietylamin.
Den "aktiverte ester"-dannende reagensen anvendes i et stort overskudd over teicoplaninkarboksysyre-utgangsmaterialet. Den anvendes vanligvis i en 5 til 35 molarmengde og fortrinnsvis anvendes den i et 20 til 30 gangers molart overskudd. Reaksjonstemperaturen er mellom 10 og 60°C og fortrinnsvis mellom 15 og 30°C. Vanligvis avhenger re-aksjonstiden av de andre spesifikke reaksjonsparametrene, og kan generelt være mellom 3 og 48 timer.
I dette tilfelle kan reaksjonsforløpet følges ved HPLC eller TLC for å bestemme når reaksjonen kan anses som fullført og metodene for utvinning av det ønskede mellomproduktet kan påbegynnes. Det "aktivert ester"-mellomproduktet kan anvendes direkte i det samme reaksjonsmediet hvori det fremstilles, men generelt blir det isolert ved utfelling med ikke-oppløsningsmidler, eller ved utfelling med oppløsnings-midler, og det anvendes som sådant uten ytterligere rensing i det neste reaksjonstrinnet. Om ønsket kan det imidlertid renses ved kolonnekromatografi slik som flamme-kolonnekromatografi eller reversfase-kolonnekromatografi.
Det oppnådde "aktivert ester"-mellomproduktet omsettes deretter med et molart overskudd av aminderivatet med formelen:
i nærvær av et organisk polart oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 5 og 60°C, fortrinnsvis mellom 10 og 30°C.
Det organiske polare oppløsningsmiddelet kan i dette tilfelle være et polart protisk eller aprotisk oppløsningsmiddel.
Foretrukne eksempler på organiske polare protiske opp-løsningsmidler som lavere (C2-C4) alkanoler slik som etanol. n-propanol, iso-propanol, n-butanol, o.l., eller blandinger derav, fortrinnsvis benyttet i tørr form.
Foretrukne eksempler på organisk polart, aprotisk opp-løsningsmiddel er N,N-dimetylformamid (DMF), heksametylfosforamid (HMPA), eller blandinger derav, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidon (DMPU), dimetylsulfoksyd eller dimetoksyetan.
Reaksjonen av den "aktiverte esteren" med det valgte aminet kan utføres ved en temperatur mellom 5 og 60°C, men den foretrukne temperatur er vanligvis mellom 10 og 30°C, mest foretrukket mellom 20 og 25°C, mens en foretrukket molarmengde mellom "aktivert ester"-mellomproduktet og det ovenfor definerte amin II er fra 1:5 til 1:30 og mer foretrukket fra 1:10 til 1:20. Reaksjonsforløpet kan overvåkes som vanlig ved TLC eller HPLC.
Amidderivatet oppnådd fra amideringsreaksjonen utvinnes fra reaksjonsoppløsningen ifølge vanlige metoder, f.eks. ved for-dampning av oppløsningsmiddelet eller ved tilsetning av et ikke-oppløsningsmiddel. Fjerning av den aminobeskyttende gruppen utføres vanligvis på råproduktet isolert fra amideringsreaksjonen.
Eksempler på metoder for fjerning av nevnte beskyttende grupper fra teicoplaninderivater er f.eks. beskrevet i publisert internasjonal patentsøknad nr. WO 88/06600.
Dersom katalytiske hydrogeneringsmetoder "benyttes, så utføres reaksjonen vanligvis i nærvær, av en fortynnet vandig, sterk syre, fortrinnsvis en mineralsyre, i et organisk oppløsnings-middel som er blandbart med den fortynnede vandige, sterke syren. Filtratet fra reaksjonen bearbeides deretter for utvinning av enten mineralsyreaddisjonssaltet av amidet med formel (II) eller den tilsvarende frie basen. Analoge metoder følges når den aminobeskyttende gruppen er en gruppe som kan fjernes ved behandling med fortynnede mineralsyrer
(f.eks. Schiff-base eller en C1-C4 alkoksykarbonylgruppe)
under betingelser som ikke bevirker avspalting av sukker-delene, (f.eks. lave temperaturer, kort reaksjonstid).
For isolering av syreaddisjonssaltet blir reaksjonsoppløsnin-gen som resulterer fra avspaltingen av den aminobeskyttende gruppen vanligvis bragt til en pH-verdi mellom 6 og 7 ved tilsetning av en vandig base, f.eks. vandig natriumhydroksyd, og etter inndampning av oppløsningsmiddelet under redusert trykk blir det resulterende faste stoffet separert i form av et addisjonssalt med den sterke syren som har blitt tilsatt under trinnet med fjerning av den beskyttende gruppen. Et slikt produkt kan renses ytterligere ved vanlige teknikker, f.eks. kolonnekromatografi, utfelling fra oppløsninger ved tilsetning av ikke-oppløsningsmidler, preparativ HPLC, o.l. Syreaddisjonssaltet kan omdannes til den tilsvarende frie basen med formel I ved å suspendere eller oppløse syreaddisjonssaltet i et vandig oppløsningsmiddel som deretter bringes til en passende pH-verdi hvorved den frie baseformen gjenopprettes. Produktet blir deretter utvunnet f.eks. ved ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel eller overføres til et. annet syreaddisjonssalt ved tilsetning av den valgte syren og opparbeidelse som angitt ovenfor.
Enkelte ganger kan det etter den ovenfor omtalte operasjon være nødvendig å utsette det utvunnede produkt for en vanlig avsaltingsmetode.
F.eks. kan kolonnekromatografi på regulerte polydekstran-poreharpikser (slik som Sephadex L H 20) eller silanert silisiumdioksydgel hensiktsmessig benyttes. Etter eluering av de uønskede saltene med en vandig oppløsning så blir det ønskede produkt eluert ved hjelp av en lineær gradient eller trinngradient av en blanding av vann og et polart eller apolart organisk oppløsningsmiddel, slik som acetonitril/vann eller acetonitril/vandig eddiksyre fra 5 til 100$ acetonitril, og deretter utvunnet ved inndampning av oppløsnings-middelet eller ved lyofilisering.
Når en forbindelse med formel (I) oppnås i den frie baseformen, så kan den omdannes til det tilsvarende syreaddisjonssaltet ved å suspendere eller oppløse den frie baseformen i et vandig oppløsningsmiddel og tilsette et lite, molart overskudd av den valgte syren. Den resulterende oppløsning eller suspensjon blir deretter lyofilisert for å utvinne det ønskede syreaddisjonssaltet. Istedenfor lyofilisering er det i noen tilfeller mulig å utvinne det sluttlige saltet ved utfelling ved tilsetning av et ikke-oppløsningsmiddel som er blandbart med vann.
I det tilfelle det sluttlige saltet er uoppløselig i et organisk oppløsningsmiddel når den frie baseformen er opp-løselig, kan det utvinnes ved filtrering fra den organiske oppløsning av ikke-saltformen etter tilsetning av den støkio-metriske mengde eller et lite, molart overskudd av den valgte syren.
Representative og egnede syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel (I) innbefatter de salter som er dannet ved standard omsetning med både organiske og uorganiske syrer slik som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre, ravsyre, sitronsyre, askorbinsyre, melkesyre, maleinsyre, fumarsyre, palmitinsyre, kolinsyre, pamoinsyre, slimsyre, kamfersyre, glutarsyre, glykolsyre, ftalsyre, vinsyre, laurinsyre, stearinsyre, salisylsyre, metansulfonsyre, bensensulfonsyre, sorbinsyre, pikrinsyre, benzoesyre, kanelsyre, og lignende syrer.
Foretrukne addisjonssalter av forbindelsene av formel (I) er de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene.
Med betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" menes de salter med syrer som fra et biologisk, produksjons-og formuleringssynspunkt er forenlige med farmasøytisk praksis.
Eksempel på syrer som er egnet for de "farmasøytiske syreaddisjonssaltene" inkluderer de ovenfor angitte.
Et karakteristisk trekk ved de forbindelser av formel (I) som ytterligere skiller dem fra den tilsvarende utgangsforbindel-sen, er konfigurasjonen av amidbindingen ved 51, 52 stillin-gen som er "cis", mens konfigurasjonen til den samme bindin-gen i teicoplaninkarboksylsyre-utgangsmaterialet er "trans". Dette medfører at konformasjonen av teicoplaninkjernen i de nye forbindelsene har blitt betydelig modifisert i forhold til den til tilsvarende utgangsmaterialer.
Forbindelsene av formel (I) i form av både de frie basene og deres syreaddisjonssalter er nyttige som antibakterielle midler, hovedsakelig aktive mot gram-positive bakterier. Mer spesielt er de nyttige i bhanlingen av infeksjoner forårsaket av gruppe A Streptococci (f.eks. Streptococcus pyogenes). For nærværende er de faktisk de mest aktive derivatene blant teicoplaninantibiotika mot mikroorganismene i denne slekten. De er også mer aktive enn teicoplanin mot koagulase-negative Staphylococci (f.eks. Staphylococcus epidermidis og Staphylococcus haemolyticus), spesielt Staphylococcus haemolyticus.
Dn antibakterielle aktiviteten til forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, bestemmes in vitro ved hjelp av standard agar-fortynningstester i mikrotiter. Isosensitest-medium (Oxoid) og Todd-Hewitt-medium (Difco) anvendes for dyrking av Staphylococci og Streptococci, respektivt. Medium-kulturer fortynnes slik at det sluttlige inokulum er ca. IO<4 >formeringsenheter/ml (CFU/ml). Minimal inhiberende konsen-trasjon (MIC) anses som den laveste konsentrasjonen som ikke viser noen synlig vekst etter 18-24 timers inkubasjon ved 37°C.
Resultatene fra den antibakterielle testingen av representative forbindelser med formel (I) er angitt i tabell I. Aktiviteten til forbindelsene av formel (I) mot Streptococcus pyogenes er i noen tilfeller høyere enn den til teicoplanin, og de mest aktive forbindelsene i EP-patentsøknad publ. nr. 290922, EP-patensøknad publ. nr. 218099 og internasjonal patentsøknad publ. nr. W0 88/06600 hvis MIC (mikrogram/ml) mot den samme mikroorganismen aldri er lavere enn 0,06.
For de mest nyttige anvendelsene av den biologiske aktiviteten til forbindelsene av formel (I) er deres selektivitet mot Streptococcus pyogenes av særlig interesse, og denne selektiviteten vises ved sammenligning av MIC-verdiene mot nevnte mikroorgnisme med MIC-verdiene mot de andre test-organismene som er rapportert i tabell I ovenfor, spesielt Staphylococcus aureus.
Aktiviteten mot flere kliniske isolater av Streptococcus pyogenes til forbindelser 3, 5 og 32 er vist i tabell II. Forbindelsene av formel (I) viser betydelig lavere aktivitet mot bakterier andre enn Streptococci i gruppe A og koagulase-negative Staphylococci, og de kan derfor anses som antibiotika som viser et meget snevert og selektivt aktivitets-spekter som er sælig nyttig for det spesielle mål å bekjempe streptokokkinfeksjoner, med mindre sannsynlighet for å selektere resistente stamme av de andre slektene.
Ytterligere studier vedrørende forbindelsenes (I) aktivitet har også vist disse forbindelsers forbedrede in vivo-aktivitet overforStreptococcus pyogenes C 203 i forhold til in vivo-aktiviteten til utgangsmaterialene som beskrives i ovennevnte EP-A-290922.
ED50"verciiene (mg/kg) for representative forbindelser av formel (I) ved in vivo-tester i must som ekspreimentelt er infisert med S.pyogenes C 203 ifølge metoden beskrevet av V. Arioli et al, Journal of Antibiotics 29, 511 (1976), er angitt i nedenstående tabell:
Som angitt i ovennevnte EP 290922 er den beste EDsg-verdien for utgangsmaterialene 0,94 mg/kg.
Det har videre blitt funnet at de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser viser en overraskende forbedret aktivitet sammenlignet med teicoplanin, de tilsvarende amider av teicoplanin og utgangsforbindelsene overfor glykopeptid-resistente Enterococci-stammer.
Aktiviteten til forbindelsene av formel (I) ble bekreftet gjennom in vitro-forsøk utført med kliniske isolater som er resistente overfor glykopeptidantibiotika slik som en Enterococci faecalis og Enterococci faecium som vist i nedenstående tabell Ilb. Amidderivatene av teicoplaning som er rapportert i tabell Ilb tilsvarer forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse med den eneste forskjell at en acetylglykosaminyldel er tilstede i stilling 34 i molekylet. Utgangsmaterialet som det refereres til i tabell Ilb tilsvarer forbindelse 2.i EP-A-290922. Streptokokkinfeksjoner er vanligvis ansvarlige for alvorlige patologiske komplikasjoner .slik som rheumatisk feber, nefritt, endokarditt, rosen, o.l.
Fremstillingen av antibiotika med meget snevert spesifikt spektrum anses som et viktig behov for utvikling av kjemo-terapi, se W. Brumfitt et al. i Postgraduate Medical Journal, Vol. 64 (1988) nr. 753, sider 552-558.
I betraktning av den ovenfor rapporterte antimikrobielle aktivitet så kan forbindelsene av formel (I) benyttes som den aktive bestanddel i antimikrobielle preparater benyttet i human- og veterinær-medisinen for hindring og behandling av infeksjonssykdommer forårsaket av patogene bakterier som er mottagelige for nevnte aktive bestanddeler.
I slike behandlinger kan disse forbindelsene benyttes som sådan eller i form av blandinger i et hvilket som helst mengdeforhold.
Forbindelsene av formel (I) kan administreres oralt, topisk eller parenteralt, idet den parenterale administrasjon er foretrukket. Avhengig av administrasjonsmåten så kan disse forbindelsene formuleres i forskjellige doseringsformer. Preparater for oral administrasjon kan være i form av kapsler, tabletter, flytende oppløsninger eller suspensjoner. Som kjent innen teknikken kan kapslene og tablettene i tillegg til den aktive bestanddel inneholde konvensjonelle eksipienser slik som fortynningsmidler, f.eks. laktose, kalsiumfosfat, sorbitol, o.l., smøremidler, f.eks. magnesium-stearat, talk, polyetylenglykol, bindemidler, f.eks. polyvinylpyrrolidon, gelatin, sorbitol, tragant, akasie, smaksstoffer og akseptable desintegrerings- og fuktemidler. De flytende preparatene som generelt er i form av vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, kan inneholde konvensjonelle additiver slik som suspensjonsmidler. For topisk bruk kan forbindelsene -av formel (I) også fremstilles i egnede former som skal påføres på huden, slimhinnene i nesen og sve.lg- eller bronkievev, og kan hen+siktsmessig være i form av kremer, salver, flytende spraymaterialer eller inhaleringsmidler, pastiller, eller penslingsmidler for halsen.
For medikering av øynene eller ørene kan preparatet presente-res i flytende eller halvt flytende form formulert i hydro-foBe eller hydrofile basismateriAler slik som salver, kremer, losjoner, penslingsmidler eller pulvere.
For rektal administrasjon administreres forbindelsene i form av suppositorier blandet med konvensjonelle bærere slik som f.eks. kakaosmør, voks, spermasett eller polyetylenglykoler og deres derivater.
Preparater for infeksjon kan ha slike former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljeholdige eller vandige bærere, og kan inneholde formuleringsmidler slik som suspensjons-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler.
Alternativt kan den aktive bestanddelen være i pulverform for rekonstituering ved tidspunktet for levering med en egnet bærer, slik som sterilt vann.
Mengden av aktiv bestanddel som skal administreres, avhenger av forskjellige faktorer slik som størrelsen på og tilstanden til det individ som skal behandles, administrasjonsvei og -hyppighet og den sykdomstilstand som er involvert.
Forbindelsene av formel (I) er generelt effektive ved en dosering mellom 0,3 og 30 mg aktiv bestanddel pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis delt i 2 til 4 administrasjoner pr. dag. Særlig ønskede preparater er de som fremstilles i form av doseringsenheter inneholdende fra 20 til 600 mg pr. enhet.
Eksempler
Generelle metoder
1 de følgende eksempler kan utgangsmaterialet være 34-de-(acetylglukosaminyl)-34-deoksy- teicoplanin Ag komplekset (dvs. en blanding av forbindelser oppnådd fra teicoplanin Ag kompelks ifølge metoden i EP-patentsøknad publ. nr. 290922, en enkelt komponent derav eller en hvilken som helst blanding av to eller flere av nevnte komponenter.
Den typiske komplekse blanding består i det vesentlige av fem komponenter tilsvarende formel I ovenfor hvor de alifatiske acyldelene i beta-D-2-deoksy-2-aminoglykopyranosylradikalet representert ved symbolet A er henholdsvis: (Z)-4-decenoyl (AC^), 8-metylnonanoyl (ACg), dekanoyl (AC3), 8-metyldekanoyl (AC4), og 9-metyldekanoyl (AC5),
B er hydrogen, M er alfa-D-mannopyranosyl og Y er OH. Denne blandingen er identifisert ved uttrykket TGAC^_5- Når en av enkeltkomponentene i nevnte blanding anvendes som utgangsmateriale, så er den identifisert som følger: TGAC-l, TGACg, TGAC3, TGAC4 eller TGAC5, avhengig av den spesifikke alifatiske acylresten i ovennevnte aminoglykopyrano-sylradikal.
Når en blanding av en eller flere komponenter benyttes, så indikeres den ifølge det samme systemet som for komplekset. F.eks. indikerer uttrykket TGAC2_5 blandingen av komponentene 2 til 5 hvor komponent 1 ikke lenger er til stede. Denne blandingen oppnås i øyeblikket fra teicoplanin Ag kompleks ifølge metoden i EP-patentsøknad publ. n. 290922 når katalytisk hydrogenering anvendes og metter dobbeltbindingen i komponent 1 under omdannelse av denne til komponent 3. Uttrykket TGACg,3 indikerer en blanding av komponentene 2, 3 og uttrykket TGCA45 indikerer en blanding av komponentene 4 og 5.
De resulterende sluttprodukter i følgende tabell III er identifisert ved henvisning til formel I ovenfor med an-givelse for symbolet A av den spesielle alifatiske acyl-substituenten i beta-D-2-deoksy-2-aminoglukopyranosyl-radikalet (A/AC) ved anvendelse av de konvensjonelle betegnelsene AC^, ACg, AC3, AC4, AC5 som forklart ovenfor. Når en blanding av to eller flere komponenter oppnås, så er denne vist ved den samme formalbeskrivelse som angitt ovenfor.
HPLC- analyse utføres med en Varian mod. 5000 LC pumpe utstyrt med en 20 mikrolitersløyfeinjektor Rheodyne mod. 7125 og en UV-detektor ved 254 nm. Kolonner: forkolonne (1,9 cm) Hibar LiChro Cart 25-4 (merck) forpakket med Lichrosorb RP-8 (20-30 mikrometer) fulgt av en Hibar RT 250-4 kolonne (Merck) forpakket med LiChrosorb RP-8 (10 mikrometer). Eluerings-midler : A, 0,2$ vandig HCOONH4; B, CH3CN. Strømnin<g>s-hastighet: 2 ml/min. In. ieks. ion: 20 mikroliter. Eluerin<g>: Linær gradient fra 20 til b0% av B i A i 30 min. Retensjons-tidene for noen representative forbindelser er angitt i tabell Illb.
Syre- base- titreringer Produktene oppløses i MCS (metyl-cellosolve) :HgO 4:1 (v/v), og deretter tilsettes et overskudd av 0,01 M HC1 i den samme oppløsningsmiddelblandingen og de resulterende oppløsninger titreres med 0,01 NaOH. Ekvivalentvekten til noen representative forbindelser er angitt i tabell Illa.
^ H- NMR- spektra ved 500 MHZ registreres i temperaturområdet fra 20 til 30°C på et Bruker AM 500 spektrometer i DMSO-D^ med tetrametylsilan (TMS) som indre referanse (delta = 0,00 ppm). Tabell Ille angir de mest signifikante kjemiske for-
skyvningene (delta, ppm) til noen representative forbindelser .
Fremgangsmåte for fremstilling
a) En oppløsning av 4 g (ca. 2,5 mmol) av et TGAC-materiale (komplekset, en enkelt komponent derav, eller en
blanding av to eller flere av enkeltkomponentene) og 0,36 ml (ca. 2,6 mmol) trietylamin (TEA) i 20 ml DMF omrøres ved romtemperatur i 30 min. mens 0,4 ml (ca. 2,8 mmol) benzylklor-formiat tilsettes. Deretter tilsettes ytterligere 0,4 ml (ca. 3,3 mmol) TEA og 4 ml (ca. 65 mmol) kloracetonitril og omrøring fortsettes ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjons-blandingen helles i 300 ml etylacetat, det utfelte faste stoffet oppsamles ved filtrering og vasket med 100 ml etyleter, hvilket (etter tørking i vakuum ved romtemperatur natten over) gir 4,3 g uren cyanometylester av N<15->karbobenzyl-oksy (TGAC).
b) Til en omrørt oppløsning av det ovenfor oppnådde produkt i 30 ml DMF tilsettes 35 mmol av det riktige
reaktantaminet, og den resulterende oppløsning omrøres ved romtemperatur natten over. Deretter tilsettes 25 ml absolutt etanol fulgt av 250 ml etylacetat. Det utfelte faste stoff oppsamles ved filtrering, vaskes med 100 ml etyleter og tør-kes i vakuum ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir 4,1 g av uren N<15->karbobenzyloksyforbindelse med formel I, som,
c) oppløses i 350 ml av en blanding av metanol: 0,01 N HC1 7:3 (v/v). Den resulterende oppløsning justeres til pE
3,0 med 1 N HC1 og hydrogeneres ved en atm., og romtemperatur i nærvær av 4 g 5% Pd/C under absorpsjon av 120 ml hydrogen-gass i løpet av 2 timer. Katalysatoren frafUtreres, og det klare filtratet justeres til pE 6,5 med 1 N NaOE. Etter tilsetning av 300 ml n-butanol og 15 g silanert silisiumdioksyd-
gel (0,06-0,2 mm, Merch) fordampes oppløsningsmidler ved 40°C under redusert trykk. Den faste resten suspenderes i 200 ml vann, og den resulterende suspensjon anbringes på toppen av en kolonne av 400 g av den samme silanerte silisiumdioksyd-gelen i vann. Kolonnen utvikles med en lineær gradient fra 10S& til 80$ av acetonitril i 0,1 N eddiksyre i 20 timer ved en strømningshastighet på ca. 250 ml/time, mens 25 ml fraksjoner oppsamles og kontrolleres ved hjelp av HPLC. De fraksjone som inneholder rene forbindelser av tittel-forbindelsen, oppsamles, og den resulterende oppløsning justeres ved pH 8,5 med 1 N NaOH, og konsentreres deretter ved 40°C under redusert trykk til et lite volum (ca. 50 ml). Det faste stoffet som utskilles, oppsamles ved sentrifugering, vaskes med 10 ml vann og deretter med 250 ml etyleter. Etter tørking ved romtemperatur i vakuum natten over oppnås for-bindelsen med formel I som den frie basen.
For fremstilling av de aktuelle forbindelsene hvor AC^-delen fremdeles er til stede, modifiseres trinn a) ved omsetning av TGACi_5 komplekset eller TGAC^-kompiekset, eller en blanding av to eller flere komponenter som inneholder den, med 2,2,2-triklor-t-butoksyklorformiat ifølge den samme fremgangsmåten som angitt ovenfor, og den første delen av trinn c) erstattes med anbringelse av det resulterende C<63->amid N<15->beskyttet amin i kontakt med sink i eddiksyre i overensstemmelse med den fremgangsmåte som er beskrevet av H. Eckert et al. i Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17, No. 5, 361-362 (1978). Ren-singen utføres på samme måte som beskrevet i den andre delen av trinn c).
Ved bruk av de passende reagensene TGAC og et amin med formelen :
under de ovenfor beskrevne betingelser, oppnås forbindelsene som er angitt i tabell III.
Tegnforklaring:
(1) og (2): De to produktene som oppnås samtidig ved omsetning av de to forskjellige aminogruppene, spareres ved reversfase-kolonnekromatografi. (3) : Produktet oppnås ved utførelse av den samme fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 2, men ved separering og sammenslåing kun av de fraksjoner fra reversfase-kromatograf ien som viser meget nær hverandre liggende tjj (min.)-verdier ved kontroll ved HPLC (istedenfor sammenslåing av alle fraksjoner som inneholder reaksjonsprodukter med formel I ). (4) : Produktet oppnås ved utførelse av den samme fremgangsmåte for fremstilling som for forbindelse 5, men ved separering og sammenslåing kun av de fraksjoner fra reversfase-kromatografien som viser meget nær hverandre liggende tg (min.)-verdier ved kontroll ved HPLC (istedenfor sammenslåing av alle fraksjoner som inneholder reaksjonsprodukter ved formel I. (5) : Produktet oppnås ved utførelse av den samme fremgangsmåten for fremstilling som for forbindelse 3, men separering og sammenslåing kun av de fraksjoner fra reversfase-komatografien som viser meget nær hverandre liggende tg (min.)-verdier ved kontroll ved HPLC (istedenfor sammenslåing av alle fraksjoner som inneholder reaksjonsprodukter med formel I). (6): Produktet oppnås ved utførelse av den samme fremgangsmåten for fremstilling, som for forbindelse 4, men separering og sammenslåing kun av de fraksjoner fra reversfase-kromatografien som viser meget nær hverandre liggende tjj (min.)-verdier ved kontroll ved HPLC (istedenfor sammenslåing av alle fraksjoner som inneholder reaksjonsprodukter med formel I).
Claims (5)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt C<63->amidderivat av 34-de(acetylglukosaminyl)-34-deoksyteicoplanin med formelen:
hvor:
A representerer N[(Cq-C^2) alifatisk acyl]-beta-D-2-deoksy-2-aminoglukopyranosyl;
B er hydrogen eller en beskyttende gruppe for aminfunksjonen; M representerer alfa-D-mannopyranosyl;
Y representerer en di- eller polyamingruppe med formelen:
hvor:
R er hydrogen eller lineær eller forgrenet (C-^-Cg) alkyl;
R<1> er hydrogen eller lineær eller forgrenet (C^-Cg) alkyl;
R<2> er hydrogen eller lineær eller forgrenet (C^-Cg) alkyl;
R<3> og R<4> er hver uavhengig hydrogen, lineær eller forgrenet (C-^-Cg) alkyl eventuelt inneholdende en NHg, OH eller SH-substituent eller tatt sammen med det tilstøtende nitrogenatom danner en 5- til 7-leddet mettet heterocyklisk ring som kan inneholde et ytterligere heteroatom valgt fra —S—, —0- og -NR<5-> hvor R<5> er hydrogen, ( C^- C^) alkyl, fenyl eller fenyl-(C1-C4)alkyl,
m, k og p hver uavhengig representerer et helt tall fra 2 til 8;
n og h hver uavhengig representerer et helt tall fra 0 til 4; X representerer en enkeltbinding, eller når n er 1, kan den sammen med den tilstøtende NR<1->gruppen representere et bifunksjonelt radikal med formelen:
hvor r og s hver uavhengig representerer et helt tall fra 1 til 6 forutsatt at deres sum er et helt tall fra 3 til 8;
og dets addisjonssalter med syrer, karakterisert ved amidering av det tilsvarende karbocykliske teicoplanin-utgangsmateriale med formel I hvor A, B, M har de ovenfor anitte betydninger, og Y er OE, med et amin med formelen:
hvor R, R<1>, R2, R3, R<4>, X, m, n, h, k og p har de ovenfor angitte betydninger, og eventuell fjerning av beskyttelsen fra N^-aminofunks j onen.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor den alifatiske acylresten av delen betegnet med symbolet A er en (Cio_cll) alifatisk acylrest som er (Z)-4-decenoyl, 8-metylnonanoyl, dekaonyl, 8-metyldekanoyl og 9-metyldekanoyl; B er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for aminfunksjonen; R er hydrogen eller metyl; R<1> og R<2> er hydrogen; R<3> og R<4> er uavhengig av hverandre hydrogen, en lineær eller forgrenet alkyl med 1-4 karbonatomer som eventuelt inneholder en NEg-, 0H- eller SH-substituent, eller de betegner sammen med et tilstøtende nitrogenatom pyrrolidin, morfolin eller piperazin; og R<5> er hydrogen eller metyl; symbolene m, k og p betegner et helt tall 2-4; symbolene n og h er 0 eller 1; symbolet X betegner en enkelt binding eller, når n er 1, sammen med den til-støtende gruppen NR<1> betegner en bifunksjonell gruppe med formelen:
hvor r og s er 2, samt addisjonssalter derav med farmasøytisk akseptable syrer, karakterisert ved anvendelse av de tilsvarende utgangsmaterialene.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor A betegner N[(C^o_Cii) alifatisk acyl]-beta-D-2-deoksy-2-aminoglukopyranosyl, i hvilken den (cio_cll) alifatiske acylresten er (Z)-4-decenoyl, 8-metylnonanoyl, dekanoyl, 8-metyldekanoyl eller 9-metyldekanoyl; B er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for aminfunksjonen; M betegner alfa-D-mannopyranosyl; Y betegner en di- eller polyamingruppe med formelen: -NH(CH2)3N(CH3)2; -NH(CH2)3NH(CE2)20H; -NH(CH2)3NH(CH2)4NH2; -NH(CH2)4NH(CH2)3NH2; -NH(CH2)3NH(CH2)4<N>H(CH2)3NH2; -NH(CH2)2NH(CH2)2NH2; -NH (CH2 ) 3NH ( CH2 ) 3NH2 ; -NH(CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3NH2; -NH(CH2)3NH(CH2)3NH(CH2)3NH2; -NH(CH2CH2NH)4CH2CH2NH2; -NH(CH3)(CH2)3NHCH3; -N(CH3)(CH2)3N(CH3)2; -NH(CH2)3N[(CH2)3NH2]2 samt addisjonssalter derav med farmasøytisk akseptable syrer, karakterisert yed anvendelse av de tilsvarende utgangsmaterialene.
4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor A, B og M har de samme betydninger som definert i krav 3 og Y betegner en gruppe med formelen:
samt addisjonssalter derav med farmasøytisk akseptable syrer, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende utgangsmater i alene.
5 .
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor den alifatiske acylresten av delen betegnet med symbolet A er 8-metylnonanoyl eller dekaonyl; B er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for aminfunksjonen; M betegner alfa-D-mannopyranosyl; og Y betegner en gruppe med formelen: -NH(CH2)3(CH2)4NH2, -NH(CH2)3NH(CH2)4<N>H(CH2)3NH2 eller -NH(CH2)3N[(CH2)3NH2]2,
samt addisjonssalter derav med farmasøytisk akseptable syrer, karakterisert ved anvendelse av de tilsvarende utgangsmaterialene.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88121708 | 1988-12-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO895123D0 NO895123D0 (no) | 1989-12-19 |
| NO895123L NO895123L (no) | 1990-06-28 |
| NO178664B true NO178664B (no) | 1996-01-29 |
| NO178664C NO178664C (no) | 1996-05-08 |
Family
ID=8199722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO895123A NO178664C (no) | 1988-12-27 | 1989-12-19 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av antibakterielt aktive C63-amidderivater av 34-de(acetyl-glykosaminyl)-34-deoksyteicoplaniner |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0376041B1 (no) |
| JP (1) | JPH02221298A (no) |
| CN (1) | CN1043941A (no) |
| AT (1) | ATE134646T1 (no) |
| AU (1) | AU629883B2 (no) |
| CA (1) | CA2006379A1 (no) |
| DE (1) | DE68925806T2 (no) |
| DK (1) | DK171404B1 (no) |
| ES (1) | ES2083374T3 (no) |
| FI (1) | FI91076C (no) |
| GR (1) | GR3020070T3 (no) |
| HU (1) | HU209939B (no) |
| IE (1) | IE71942B1 (no) |
| IL (1) | IL92827A (no) |
| NO (1) | NO178664C (no) |
| NZ (1) | NZ231863A (no) |
| PT (1) | PT92672B (no) |
| RU (1) | RU2068418C1 (no) |
| ZA (1) | ZA899772B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU647122B2 (en) * | 1990-05-28 | 1994-03-17 | Gruppo Lepetit S.P.A. | C63-amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy- teicoplanin and their use as medicaments against bacteria resistant to glycopeptide antibiotics |
| US5606036A (en) * | 1991-03-27 | 1997-02-25 | Gruppo Lepetit Spa | Antibiotic A 40926 ester derivatives |
| US5750509A (en) * | 1991-07-29 | 1998-05-12 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Amide derivatives of antibiotic A 40926 |
| RU2125058C1 (ru) * | 1991-07-29 | 1999-01-20 | Группо Лепетит С.П.А. | Производное антибиотика а 40926, способы его получения, фармацевтическая композиция |
| MY123217A (en) * | 1998-12-23 | 2006-05-31 | Theravance Inc | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| SI1140993T1 (en) | 1998-12-23 | 2003-12-31 | Theravance, Inc. | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| TWI312785B (en) * | 2001-08-24 | 2009-08-01 | Theravance Inc | Process for preparing vancomycin derivatives |
| TWI275594B (en) | 2001-08-24 | 2007-03-11 | Theravance Inc | Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives |
| US7119061B2 (en) | 2002-11-18 | 2006-10-10 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| US20060074014A1 (en) | 2002-11-18 | 2006-04-06 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| WO2004045637A1 (en) | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8522574D0 (en) * | 1985-09-12 | 1985-10-16 | Lepetit Spa | Amides of teicoplanin compounds |
| GB8529272D0 (en) * | 1985-11-28 | 1986-01-02 | Lepetit Spa | Teicoplanin derivatives |
| GB8704847D0 (en) * | 1987-03-02 | 1987-04-08 | Lepetit Spa | Substituted alkylamides of teicoplanin compounds |
| GB8711066D0 (en) * | 1987-05-11 | 1987-06-17 | Lepetit Spa | Teicoplanin derivatives |
| GB8827202D0 (en) * | 1988-11-22 | 1988-12-29 | Lepetit Spa | Process for preparing 63-carboxyamides of teicoplanin antibiotics |
-
1989
- 1989-12-12 DE DE68925806T patent/DE68925806T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-12 AT AT89122874T patent/ATE134646T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-12 ES ES89122874T patent/ES2083374T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-12 EP EP89122874A patent/EP0376041B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-18 DK DK640489A patent/DK171404B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 NO NO895123A patent/NO178664C/no unknown
- 1989-12-19 AU AU46984/89A patent/AU629883B2/en not_active Ceased
- 1989-12-19 NZ NZ231863A patent/NZ231863A/en unknown
- 1989-12-20 IL IL9282789A patent/IL92827A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 ZA ZA899772A patent/ZA899772B/xx unknown
- 1989-12-21 PT PT92672A patent/PT92672B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 CA CA002006379A patent/CA2006379A1/en not_active Abandoned
- 1989-12-21 IE IE414389A patent/IE71942B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 FI FI896199A patent/FI91076C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 HU HU896772A patent/HU209939B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-26 RU SU894742809A patent/RU2068418C1/ru active
- 1989-12-27 JP JP1336811A patent/JPH02221298A/ja active Pending
- 1989-12-27 CN CN89109576A patent/CN1043941A/zh active Pending
-
1996
- 1996-05-27 GR GR960401434T patent/GR3020070T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT92672B (pt) | 1996-09-30 |
| HUT53376A (en) | 1990-10-28 |
| NO178664C (no) | 1996-05-08 |
| IL92827A (en) | 1994-08-26 |
| DK171404B1 (da) | 1996-10-14 |
| AU4698489A (en) | 1990-07-05 |
| NO895123L (no) | 1990-06-28 |
| DK640489D0 (da) | 1989-12-18 |
| FI896199A0 (fi) | 1989-12-22 |
| ES2083374T3 (es) | 1996-04-16 |
| HU209939B (en) | 1994-12-28 |
| AU629883B2 (en) | 1992-10-15 |
| IE71942B1 (en) | 1997-03-12 |
| DE68925806D1 (de) | 1996-04-04 |
| FI91076B (fi) | 1994-01-31 |
| PT92672A (pt) | 1990-06-29 |
| IL92827A0 (en) | 1990-09-17 |
| JPH02221298A (ja) | 1990-09-04 |
| NZ231863A (en) | 1992-08-26 |
| EP0376041B1 (en) | 1996-02-28 |
| DK640489A (da) | 1990-06-28 |
| HU896772D0 (en) | 1990-03-28 |
| EP0376041A2 (en) | 1990-07-04 |
| IE894143L (en) | 1990-06-27 |
| ZA899772B (en) | 1991-01-30 |
| CN1043941A (zh) | 1990-07-18 |
| ATE134646T1 (de) | 1996-03-15 |
| RU2068418C1 (ru) | 1996-10-27 |
| GR3020070T3 (en) | 1996-08-31 |
| NO895123D0 (no) | 1989-12-19 |
| EP0376041A3 (en) | 1991-11-13 |
| DE68925806T2 (de) | 1996-09-26 |
| FI91076C (fi) | 1994-05-10 |
| CA2006379A1 (en) | 1990-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5599791A (en) | Amides of antibiotic GE 2270 factors | |
| Funabashi et al. | A new anti-MRSA dipeptide, TAN-1057 A | |
| CA2742753A1 (en) | Lantibiotic carboxyamide derivatives with enhanced antibacterial activity | |
| NO172692B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibiotisk aktive teicoplaninforbindelser | |
| JP3418762B2 (ja) | 抗生物質ａ４０９２６のアミド誘導体類 | |
| NO178664B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av antibakterielt aktive C63-amidderivater av 34-de(acetyl-glykosaminyl)-34-deoksyteicoplaniner | |
| KR102303092B1 (ko) | 합성 펜타펩티드의 제조법 | |
| CA3047043A1 (en) | Antimicrobial peptides | |
| FI91765C (fi) | Menetelmä teikoplaniiniyhdisteiden substituoitujen, antibioottisten alkyyliamidien valmistamiseksi | |
| US6008225A (en) | Derivatives of antibiotic GE2270 factors C2a, D2 and E | |
| NO300068B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye substituerte alkylamidderivater av teicoplanin | |
| US5194424A (en) | C63 -amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanin and their use as medicaments against bacteria resistant to glycopeptide antibiotics | |
| AU647122B2 (en) | C63-amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy- teicoplanin and their use as medicaments against bacteria resistant to glycopeptide antibiotics | |
| US5438117A (en) | Hexapeptides deriving from aglucoteicoplanin and a process for preparing them | |
| JP2016501232A (ja) | 新規ランチビオティック誘導体およびその調製プロセス | |
| JPS6228154B2 (no) | ||
| WO2015172047A1 (en) | Cyclic peptide compounds and related methods, salts and compositions | |
| EP0563062B1 (en) | Hexapeptides deriving from aglucoteicoplanin and a process for preparing them | |
| NO175207B (no) |