ES2246496T3 - Derivados de depsipeptidos ciclicos de pf1022 novedosos. - Google Patents
Derivados de depsipeptidos ciclicos de pf1022 novedosos.Info
- Publication number
- ES2246496T3 ES2246496T3 ES96931283T ES96931283T ES2246496T3 ES 2246496 T3 ES2246496 T3 ES 2246496T3 ES 96931283 T ES96931283 T ES 96931283T ES 96931283 T ES96931283 T ES 96931283T ES 2246496 T3 ES2246496 T3 ES 2246496T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- meleu
- phlac
- lac
- solution
- substance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 300
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 288
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 188
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- -1 2-picolyloxy Chemical group 0.000 claims description 80
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 claims description 29
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 380
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 226
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 114
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 104
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 92
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 76
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 76
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 description 73
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 70
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 62
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 61
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 58
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 55
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 52
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 51
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 42
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 28
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 20
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 18
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 16
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 12
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 9
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 8
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- PHENPABYBHPABM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;octane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCC PHENPABYBHPABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940056729 sodium sulfate anhydrous Drugs 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100421536 Danio rerio sim1a gene Proteins 0.000 description 6
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical class NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N N,N′-Dicyclohexylcarbodiimide Substances C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- WXQCFKYWSKKNKY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-hydroxypropyl)carbamate Chemical compound OCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WXQCFKYWSKKNKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KNESJTZTTMQWHI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-ethyl-n-(3-hydroxypropyl)carbamate Chemical compound OCCCN(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KNESJTZTTMQWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 4
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940073640 magnesium sulfate anhydrous Drugs 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZCBKUAAGVVLOX-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCOCC1 DZCBKUAAGVVLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 3
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N methyl cyanate Chemical class COC#N JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWLXDPFBEPBAQB-UHFFFAOYSA-N orthoperiodic acid Chemical compound OI(O)(O)(O)(O)=O TWLXDPFBEPBAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 3
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- VOXXWSYKYCBWHO-QMMMGPOBSA-N (S)-3-phenyllactic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLTXNTRNFCWCPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-(2-methylpropyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)CC1=NC(CCl)=NO1 MLTXNTRNFCWCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIMUCISAHGYZIW-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound ClCC1=NOC(C2CCCCC2)=N1 NIMUCISAHGYZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHNMYSFXOVDDFY-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)C1=NC(CCl)=NO1 CHNMYSFXOVDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTIYJEWHHDSYRS-UHFFFAOYSA-N 3-[ethyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CC)CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HTIYJEWHHDSYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001126259 Nippostrongylus brasiliensis Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 2
- 101100495431 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) cnp1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- RBLITUJXFKHHDF-UHFFFAOYSA-N benzyl n-ethyl-n-(3-iodopropyl)carbamate Chemical compound ICCCN(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RBLITUJXFKHHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVVLAOSRANDVDB-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O.OC=O XVVLAOSRANDVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXIRTSKHPFRRKO-UHFFFAOYSA-N o-methyl carbamothioate Chemical class COC(N)=S HXIRTSKHPFRRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000010567 reverse phase preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CO BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BQPGKWMFPIWAGE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)imidazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=NC(CO)=C1 BQPGKWMFPIWAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPVMCHYSPWAZFD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromo-2-(2,2-dibromoethoxy)ethane Chemical compound BrC(Br)COCC(Br)Br VPVMCHYSPWAZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNFKVVZSAMWRX-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 WSNFKVVZSAMWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELZCGMVHLQNSO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC(Cl)=C1 QELZCGMVHLQNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetonitrile Chemical compound ICC#N VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- KRPRVQWGKLEFKN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminopropoxy)propan-1-amine Chemical class NCCCOCCCN KRPRVQWGKLEFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFYVXZGJPJTIPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NC(CCl)=NO1 ZFYVXZGJPJTIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 241000520197 Ancylostoma ceylanicum Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical group C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 241000243988 Dirofilaria immitis Species 0.000 description 1
- 241000498255 Enterobius vermicularis Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 1
- 206010061201 Helminthic infection Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001626715 Moniezia benedeni Species 0.000 description 1
- 241000498270 Necator americanus Species 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 241000422838 Spirometra erinaceieuropaei Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDGYHAAUHYNDMA-UHFFFAOYSA-N benzyl hypochlorite Chemical compound ClOCC1=CC=CC=C1 XDGYHAAUHYNDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(O)=O HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005159 cyanoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical class CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001752 diazonium salt group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHCATDGSSLXPZ-UHFFFAOYSA-N dicarboxyazaniumylideneazanide Chemical compound OC(=O)[N+](=[N-])C(O)=O RUHCATDGSSLXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940099686 dirofilaria immitis Drugs 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 206010014881 enterobiasis Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N imidazole-4-methanol Chemical compound OCC1=CNC=N1 QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS DE LA NUEVA SUSTANCIA PF1022, QUE SON CICLODEPSIPEPTIDOS REPRESENTADOS MEDIANTE LA FORMULA GENERAL (I) REPRESENTADA ABAJO, O SUS SALES, QUE SON UTILES COMO AGENTE PARA LA PREVENCION O TRATAMIENTO DE INFECCIONES PARASITARIAS.
Description
Derivados de depsipéptidos cíclicos de PF1022
novedosos.
Esta invención se refiere a derivados de la
sustancia PF1022 novedosos que tienen una estructura de esqueleto de
ciclodepsipéptido, la misma que la de la sustancia PF1022, es decir,
un ciclodepsipéptido conocido como un producto de fermentación de un
microorganismo y que tiene una actividad antihelmíntica, y que
muestra una actividad antihelmíntica superior. Esta invención
también se refiere a una composición vermicida o antihelmíntica que
contiene dicho derivado de PF1022 novedoso. Los derivados de PF1022
novedosos según esta invención muestran una actividad antihelmíntica
excelente que puede expulsar diversos helmintos o parásitos que
viven en los animales y por lo tanto son muy útiles como un agente
antihelmíntico.
La sustancia PF1022 es un ciclodepsipéptido
conocido que se descubrió como resultado de estudios sobre
sustancias antihelmínticas frente a nematodos de las aves de corral
[véanse las solicitudes de patente japonesa Kokai número Hei
3-35796, publicación de solicitud de patente europea
número 0382173A2 y J. Antibiotics, 45, 692, (1992)]. La sustancia
PF1022 es un producto de fermentación que se produce mediante el
cultivo de un hongo filamentoso, cepa PF1022 (registrada como FERM
BP-2671 en el National Institute of Bioscience and
Human-Technology Agency en la ciudad de Tsukuba en
los términos del tratado de Budapest) que pertenece a los
Agonomicetales. La sustancia PF1022 es un compuesto
clasificado en una clase de compuestos de ciclodepsipéptido
representados por la siguiente
fórmula (A)
fórmula (A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Me representa un grupo
metilo.
El ciclodepsipéptido representado por la fórmula
(A) anterior incluye las siguientes ocho sustancias
particulares.
- la sustancia PF1022:
- R^{1} = R^{3} = Me,
- \quad
- R^{2} = R^{4} = CH_{2}C_{6}H_{5}
- la sustancia PF1022 B:
- R^{1} = R^{2} = R^{3} = R^{4} = CH_{2}C_{6}H_{5}
- la sustancia PF1022 C:
- R^{1} = Me,
- \quad
- R^{2} = R^{3} = R^{4} = CH_{2}C_{6}H_{5}
- la sustancia PF1022 D:
- R^{1} = R^{3} = R^{4} = Me,
- \quad
- R^{2} = CH_{2}C_{6}H_{5}
\newpage
- la sustancia PF1022 E:
- R^{1} = R^{3} = Me,
- \quad
- R^{2} = CH_{2}C_{6}H_{4}OH-p,
- \quad
- R^{4} = CH_{2}C_{6}H_{5}
- la sustancia PF1022 F:
- R^{1} = R^{2} = R^{3} = R^{4} = Me
- la sustancia PF1022 G:
- R^{1} = R^{2} = R^{3} = Me,
- \quad
- R^{4} = CH_{2}C_{6}H_{4}OH-p
- la sustancia PF1022 H:
- R^{1} = R^{3} = Me,
- \quad
- R^{2} = R^{4} = CH_{2}C_{6}H_{4}OH-p
La sustancia PF1022 es un ciclodepsipéptido que
está formado por
L-N-metil-leucina
[(CH_{3})_{2}CHCH_{2}CH(NHCH_{3})COOH]
(abreviado como
H-L-MeLeu-OH), ácido
D-láctico
[CH_{3}CH(OH)-COOH] (abreviado como
H-D-Lac-OH] y ácido
D-fenil-láctico
[C_{6}H_{5}CH_{2}CH(OH)COOH] (abreviado
H-D-PhLac-OH) a
través de enlaces éster y enlaces amido y que puede también estar
representada por la siguiente fórmula (B):
Fórmula
B
Ciclo(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac)
El cultivo del hongo filamentoso cepa PF1022 da
como resultado no sólo la producción de la sustancia PF1022 como el
producto principal, sino también la producción de sustancia PF1022
B, sustancia PF1022 C, sustancia PF1022 D, sustancia PF1022 E,
sustancia PF1022 F, sustancia PF1022 G y sustancia PF1022 H que
tienen las estructuras representadas en la fórmula (A) anterior,
respectivamente [véanse primeras publicaciones de solicitud de
patente japonesa Kokai números Hei 3-35796,
5-170749 y 6-184126 y la solicitud
de patente japonesa número Hei 8-208201 (presentada
el 7 de agosto de 1996, sin estar todavía abierta a consulta por el
público)].
La sustancia PF1022 y las sustancias PF1022 B a H
poseen todas actividades antihelmínticas y tienen características
estructurales específicas de tal manera que tienen una estructura de
ciclodepsipéptido común como esqueleto básico, que tienen, como
cadenas laterales, cuatro grupos N-metilo, cuatro
grupos isobutilo, 0-4 grupos metilo,
0-4 grupos bencilo y 0-2 grupos
p-hidroxibencilo y que tienen también ocho átomos de
carbono asimétricos en sus moléculas. Además, puede suponerse que la
presencia de un anillo de 24 miembros formados por cuatro enlaces
éster y cuatro enlaces amido, tal como se muestra en la fórmula (A)
anterior desempeña un papel importante en la expresión de
actividades biológicas.
Las denominadas infeccionas helmínticas pueden
producir graves daños a la salud de los seres humanos y los
animales, y también a las industrias agrícolas y ganaderas, de
manera que siempre existe en la técnica, como un tema importantes,
una demanda para hallar y proporcionar tales sustancias novedosas y
útiles que muestran actividades antihelmínticas.
Como se explicó anteriormente, la sustancia
PF1022 se encontró originalmente como un producto de fermentación, y
después se preparó mediante síntesis química [véase la primera
publicación de solicitud de patente japonesa Kokai número Hei
5-320148, y Biosci. Biotech. Biochem., 58, 1193
(1994)].
Ya se sabe que la sustancia PF1022 y las
sustancias PF1022 B a H por sí mismas poseen actividades
antihelmínticas muy altas, pero algunos grupos de investigación
todavía están trabajando en un intento de producir y hallar
sustancia(s) relacionada(s) novedosa(s) que
tenga(n) una actividad antihelmíntica superior, utilizando
esas sustancias de PF1022 como los materiales de partida.
Los presentes inventores, también han proseguido
investigaciones desde la etapa inicial en que se encontró la
sustancia PF1022, para producir y hallar derivados novedosos
partiendo de la sustancia PF1022 y las sustancias PF1022 B a H, y ya
han encontrado varios derivados novedosos (véanse la memoria
descriptiva publicada internacionalmente número WO94/19334 de la
solicitud PCT número PCT/JP/00252 y la publicación de la solicitud
de patente europea número 0685469 A1 y la solicitud de patente
japonesa número Hei 7-244051). Uno de los otros
grupos de investigación ha descrito también algunos derivados
novedosos producidos mediante procedimientos de síntesis total
(véanse las publicaciones internacionales PCT número: WO93/19053 y
número WO95/07272).
Tal como se ha descrito anteriormente, se han
llevado a cabo investigaciones y desarrollos en un intento de
proporcionar derivado(s) novedoso(s) que
tiene(n) una actividad antihelmíntica superior que la de la
sustancia PF1022, por medio de un método de síntesis químicas que
usa la sustancia PF1022 como el compuesto de partida. Como
resultado, se ha podido producir y hallar varios derivados de PF1022
novedosos que poseen una actividad antihelmíntica igual o superior
que la de cualquier compuesto PF1022 relacionado conocido, mostrado
en la bibliografía y memorias descriptivas anteriormente
mencionadas.
Además, se ha proseguido con las investigaciones
teniendo en cuenta el resto ácido
D-fenil-láctico como uno de los
constituyentes que forman la sustancia PF1022, y ahora se han
sintetizado satisfactoriamente ciclodepsipéptidos novedosos que
pueden representarse colectivamente por la fórmula general (I)
mencionada a continuación, a través de procedimientos de síntesis
total o a través de procedimientos sintéticos químicos que parten de
la sustancia PF1022, la sustancia PF1022 E y la sustancia PF1022 H.
Se ha encontrado que estos derivados de PF1022 novedosos muestran
fuertes actividades antihelmínticas en base a pruebas en
animales.
Los aspectos primero, segundo, tercero y cuarto
de esta invención son los siguientes:
1. Un compuesto ciclodepsipéptido derivado de la
sustancia PF1022, que se representa por la siguiente fórmula general
(I)
en el que (i) R^{1} representa
un átomo de hidrógeno y R^{2} representa un grupo alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) que tiene, como un sustituyente en
él, un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 o 6
miembros que se elige de pirrolidina, imidazol, tiazol, furano,
tetrahidrofurano, un
5-alquil(C_{1}-C_{6})-1,2,4-oxadiazol,
un 5-fenil(sustituido con halógeno o no
sustituido)-1,2,4-oxadiazol, un
5-cicloalquil(C_{3}-C_{6})-1,2,4-oxadiazol,
una piridina sustituida con halógeno o no sustituida, y una
tetrahidropirimidina
N-alquil-sustituida o no sustituida
y cuyo anillo heterocíclico puede tener además opcionalmente como un
sustituyente un grupo fenilo sustituido opcionalmente por un grupo
alquilo (C_{1}-C_{6}) o por un grupo
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o un grupo fenilo
sustituido por un grupo halógeno seleccionado del grupo que consiste
en cloro, bromo y
flúor;
o alternativamente (ii) R^{1} y R^{2} son
idénticos entre sí y cada uno representa un grupo alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) que tiene, como un sustituyente en
él, un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 o 6
miembros que se elige de pirrolidina, imidazol, tiazol, furano,
tetrahidrofurano, un
5-alquil(C_{1}-C_{6})-1,2,4-oxadiazol,
un 5-fenil(sustituido con halógeno o no
sustituido)-1,2,4-oxadiazol, un
5-cicloalquil(C_{3}-C_{6})-1,2,4-oxadiazol,
una piridina sustituida con halógeno o no sustituida, y una
tetrahidropirimidina
N-alquil-sustituida o no sustituida
y cuyo anillo heterocíclico puede tener además opcionalmente como
un sustituyente un grupo fenilo sustituido opcionalmente por un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o por un grupo
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o por un grupo fenilo
sustituido por un grupo halógeno seleccionado del grupo que consiste
en cloro, bromo y flúor;
y Me representa un grupo metilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
un ciclodepsipéptido de la fórmula general (I) según se define en la
reivindicación 1, en el que (i) R^{1} es un átomo de hidrógeno y
R^{2} es un grupo metoxilo sustituido por un anillo heterocíclico
que es pirrolidina, imidazol, tiazol, furano, tetrahidrofurano, un
5-alquil(C_{1}-C_{6}
lineal o
ramificado)-1,2,4-oxadiazol, un
5-fenil(opcionalmente sustituido con
halógeno)-1,2,4-oxadiazol, un
5-cicloalquil(C_{3}-C_{6})-1,2,4-oxadiazol,
una piridina sustituida opcionalmente por un átomo halógeno, o una
N-alquil(C_{1}-C_{6})-tetrahidropirimidina;
o alternativamente (ii) R^{1} y R^{2} son
idénticos entre sí y cada uno son un grupo metoxilo sustituido por
un anillo heterocíclico que es pirrolidina, imidazol, tiazol,
furano, tetrahidrofurano, un
5-alquil(C_{1}-C_{6}
lineal o
ramificado)-1,2,4-oxadiazol, un
5-fenil(opcionalmente sustituido con
halógeno)-1,2,4-oxadiazol, un
5-cicloalquil(C_{3}-C_{6})-1,2,4-oxadiazol,
una piridina sustituida opcionalmente por un átomo halógeno, o una
N-alquil(C_{1}-C_{6})-tetrahidropirimidina.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
que es
ciclo(MeLeu-Lac-MeLeu-(furfuriloxi)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
o
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-picoliloxi)PhLac]_{2}.
4. Una composición antihelmíntica, caracterizada
porque la composición comprende, como principio activo, al menos uno
de los ciclodepsipéptidos representados por la fórmula general (I)
según se define en la reivindicación 1, o una sal de adición de
ácido de los mismos.
Ejemplos concretos del ciclodepsipéptido de
fórmula general (I) según el primer aspecto de esta invención
incluye los compuestos que se producen mediante los ejemplos 13, 16,
17, 19, 32 y 39-44. Los otros son ejemplos
comparativos.
Ejemplos que se prefieren especialmente.
\newpage
\newpage
\newpage
\newpage
[I] A continuación, se explican los
procedimientos para la preparación de los nuevos derivados de la
sustancia PF1022 de fórmula general (I) según esta invención.
La sustancia PF1022 E conocida, concretamente tal
compuesto de fórmula general (I) en el que R^{1} es un átomo de
hidrógeno y R^{2} es un grupo hidroxilo, puede usarse como el
material de partida en los procedimientos descritos a continuación
para sintetizar tales compuestos de fórmula general (I) en los que
R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es a un grupo
ciano-(alcoxilo C_{1}-C_{6}), grupo
tiocarbamoil-(alcoxilo C_{1}-C_{6}), grupo
amino-(alcoxilo C_{1}-C_{6}), grupo
amino-(alcoxilo C_{1}-C_{6}) que tiene un grupo
protector, grupo N-mono-(alquil
C_{1}-C_{6})amino-(alcoxilo
C_{1}-C_{6}), grupo
N,N-di-(alcoxi
C_{1}-C_{6})-(alquil
C_{1}-C_{6}))amino-(alcoxilo
C_{1}-C_{6}), o un grupo amino-(alcoxilo
C_{1}-C_{6}) cíclico en el que el grupo amino
cíclico es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos
de nitrógeno y además que contiene opcionalmente un átomo de
oxígeno o un átomo de azufre como los átomos que constituyen el
grupo amino cíclico, o un grupo alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) que tiene como un sustituyente tal
anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros que
contiene tres o menos heteroátomos (átomos de nitrógeno, oxígeno o
azufre) como los átomos que constituyen el anillo heterocíclico y
que pueden tener un sustituyente (siendo un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un grupo fenilo sustituido
opcionalmente por un átomo halógeno), o R^{2} es un grupo
t-butoxilo.
La sustancia PF1022 E puede obtenerse del caldo
de cultivo de la cepa que produce la sustancia PF1022 mediante un
proceso de fermentación y que por sí misma tiene una actividad
antihelmíntica frente a gusanos parásitos en animales. Debe ponerse
atención en la posibilidad de la modificación química de la
sustancia PF1022 E podría extenderse debido a la presencia de un
grupo hidroxilo fenólico en la posición para de uno de los dos
anillos de benceno en la molécula de la sustancia PF1022 E. Y por lo
tanto, se ha podido sintetizar el derivado novedoso según esta
invención mediante la aplicación de diversos procedimientos de
conversión química a la sustancia PF1022 E. La propia sustancia
PF1022 E puede sintetizarse también a partir de la sustancia PF1022
mediante el método siguiente:
La sustancia PF1022 E puede producirse bien
mediante un proceso de fermentación (véase la primera publicación de
la solicitud de patente japonesa Kokai
Hei-6-184126), o mediante un
procedimiento sintético (véase la publicación internacional PCT
número W094/19334), como se ha mencionado anteriormente. La
sustancia PF1022 E puede también sintetizarse a partir de la
sustancia PF1022 a través de un método que comprende cuatro etapas
de reacciones químicas. En este método sintético de 4 etapas, la
sustancia PF1022 E puede prepararse mediante el método que comprende
la primera etapa de nitración del grupo hidroxilo en la posición
para del anillo benceno de la sustancia PF1022, la segunda etapa de
reducción del grupo nitro para dar un grupo amino, la tercera etapa
de diazotación del grupo amino, y la cuarta etapa para la hidrólisis
de la sal de diazonio. A continuación se detallan de la primera
etapa a la cuarta etapa anteriores de este método sintético.
La primera
etapa
Es bien conocido que, en general, una mezcla de
ácido sulfúrico concentrado (o trióxido de azufre) con ácido nítrico
concentrado, o ácido nítrico fumante solo, y similares se usa como
un reactivo útil para tal nitración del (de los) átomo(s) de
hidrógeno presente(s) en el anillo de benceno, que se efectúa
por reacción de sustitución electrófila. Sin embargo, se ha
encontrado que, en lo que respecta a la nitración de la sustancia
PF1022, es difícil introducir un grupo nitro sólo en uno de los dos
anillos de benceno de la sustancia PF1022 y especialmente en la
posición para del anillo de benceno con una alta selectividad,
porque la sustancia PF1022 tiene dos anillos de benceno que son
químicamente equivalentes entre sí.
Se han estudiado diversos reactivos y condiciones
de reacción, y de este modo se ha tenido éxito ahora en lograr la
nitración del grupo hidroxilo fenólico presente en la posición para
del grupo fenilo de la sustancia PF1022 mediante un procedimiento
que comprende disolver la sustancia PF1022 en anhídrido acético,
seguido por hacerlo reaccionar con una cantidad estequiométricamente
especificada de ácido nítrico fumante a una temperatura baja de
-30ºC a -10ºC.
La segunda
etapa
En general, la reducción de un grupo nitro
aromático se lleva a cabo mediante un procedimiento que comprende la
reducción catalítica con gas hidrógeno o borohidruro sódico en
presencia de un catalizador tal como paladio, platino, níquel Raney,
etc., o mediante un procedimiento que comprende la reducción química
con un ácido en combinación con un metal tal como hierro, estaño,
zinc, etc.
Para la reducción del nitroderivado de la
sustancia PF1022 tal como se ha obtenido en la primera etapa
anterior, se ha encontrado que tanto el método de hacer reaccionar
dicho nitroderivado con gas hidrógeno a presión atmosférica en
presencia de paladio/carbono al 5-10% en un
disolvente alcohólico, como el método de hacer reaccionar el
nitroderivado con estaño y ácido clorhídrico concentrado en un
disolvente inerte tal como dioxano, pueden dar el compuesto aminado
objetivo con un rendimiento alto a partir de dicho nitroderivado de
la sustancia PF1022.
Las etapas tercera y
cuarta
El compuesto aminado así obtenido en la segunda
etapa, se hace reaccionar entonces con ácido nitroso de la misma
forma que para la diazonación de aminocompuestos aromáticos
habituales para producir la sal de diazonio correspondiente que es
relativamente estable. De hecho, cuando el aminocompuesto tal como
se ha obtenido en la segunda etapa se trata con nitrito sódico o un
éster de alquilo inferior del ácido nitroso tal como nitrito de
amilo, en combinación con un ácido adecuado tal como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, etc., añadido
en el sistema de reacción, el ácido nitroso se genera in
situ, y se hace reaccionar fácilmente con dicho aminocompuesto
de manera que dé la sal de diazonio pretendida.
Después, en la cuarta etapa, el compuesto de sal
de diazonio resultante puede hidrolizarse para dar la sustancia
PF1022 E.
(A) Cuando la sustancia PF1022 E se usa como el
compuesto de partida, es posible preparar fácilmente ciertos
compuestos de la fórmula general (I), por ejemplo, un compuesto de
fórmula (I) tal en el que R^{1} es H y R^{2} es el grupo
2-aminoetoxilo, o un compuesto similar en el que el
(los) átomo(s) de hidrógeno del grupo amino en dicho grupo
2-aminoetoxilo está o están sustituidos por un grupo
alquilo, mediante un procedimiento que comprende tres etapas de
conversiones químicas, concretamente el procedimiento que comprende
la 1ª etapa de eterificación con cianometilo del grupo hidroxilo
fenólico de la sustancia PF1022 E, la 2ª etapa de reducción del
grupo cianometilo para dar el grupo 2-aminoetilo y
la 3ª etapa para la N,N-dialquilación del grupo
2-amino de dicho grupo 2-aminoetilo.
Este procedimiento se describe ahora concretamente para las etapas
1ª, 2ª y 3ª.
La 1ª
etapa
La reacción para la eterificación con cianometilo
del grupo hidroxilo fenólico de la sustancia PF1022 E puede llevarse
a cabo haciéndolo reaccionar con un acetonitrilo halogenado, tal
como cloroacetonitrilo, bromoacetonitrilo y yodoacetonitrilo en un
disolvente orgánico inerte, que incluye éteres tales como etil éter,
isopropil éter, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano,
etc., cetonas tales como acetona, 2-butanona etc.,
un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano,
cloroformo y similares, así como
N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO)
y similares, en presencia de una base tal, tal como
t-butóxido potásico, hidruro sódico, carbonato
potásico, carbonato sódico, y aminas tales como trietilamina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno,
etc., que actúa como un eliminador de haluro de hidrógeno.
Preferiblemente, esta primera etapa puede efectuarse mediante el
tratamiento con bromoacetonitrilo, o bien en presencia de hidruro
sódico en tetrahidrofurano, o bien en presencia de carbonato
potásico en acetona. En estas condiciones, la reacción puede
efectuarse satisfactoriamente a temperatura ambiente y puede dar el
derivado de cianometil éter deseado con un rendimiento mayor que
cuando la reacción se efectúa en otras condiciones de reacción.
La 2ª
etapa
El derivado de cianometil éter obtenido en la 1ª
etapa anterior puede convertirse entonces en el correspondiente
derivado de 2-aminoetil éter fácilmente mediante una
reacción de reducción catalítica en presencia de un catalizador tal
como paladio, óxido de platino y similares. Como disolvente de
reacción es relativamente adecuado un alcohol inferior tal como
metanol, etanol, etc., y la reacción puede desarrollarse suavemente
a temperatura ambiente con gas hidrógeno a una presión media, para
dar el derivado de 2-aminoetil éter con un alto
rendimiento.
La 3ª
etapa
El derivado de 2-aminoetil éter
obtenido en la 2ª etapa anterior puede entonces
N,N-dialquilarse en un disolvente orgánico inerte
mediante un procedimiento (1) que comprende tratar dicho derivado
con un haluro de alquilo en presencia de una base que actúa como un
eliminador de haluro de hidrógeno, o mediante un procedimiento (2)
que comprende tratar dicho derivado con un alcanal inferior en tales
condiciones de reducción, o bien mediante una reducción catalítica
con un catalizador tal como paladio, óxido de platino a una presión
media, o bien mediante una reducción química usando cianoborohidruro
sódico o borocianuro sódico. Por lo tanto, dicho derivado puede
convertirse fácilmente en el compuesto final deseado. Cuando se
adopta el procedimiento (1) anterior, es relativamente adecuado que
se use como disolvente DMF o DMSO y que se use como base carbonato
potásico. Para el haluro de alquilo, es mejor usar un bromuro o un
yoduro de alquilo que un cloruro de alquilo para lograr un mayor
rendimiento del producto deseado. En el caso de efectuar el
procedimiento (2), es relativamente adecuado usar un alcohol
inferior tal como metanol, etanol etc., como el disolvente de
reacción. En algunos casos, la reacción de alquilación del grupo
amino del derivado de aminoetil éter parece promoverse por la
adición de una pequeña cantidad de un ácido tal como ácido
clorhídrico, ácido acético etc..
Sustituyentes de un tipo tal, que pueden
introducirse en lugar del grupo hidroxilo fenólico de la sustancia
PF1022 E, incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo lineales o
ramificados habituales, así como aquellos grupos que tienen diversos
sustituyentes. Para ser concretos grupos metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, amilo, hexilo, alilo,
(2-propenilo) 2-hidroxietilo,
2-metoxietilo, bencilo, etc. son ejemplos típicos de
los sustituyentes que pueden introducirse. La introducción de un
grupo amino cíclico tal que contenga el átomo de nitrógeno del grupo
amino como átomo que constituye el anillo, es decir, el átomo que
constituye el grupo amino cíclico y que puede ser un grupo
morfolino, pirrolidino o piperidino, etc., puede efectuarse de una
forma similar a la introducción del anteriormente mencionado grupo
dialquilo.
(B) La síntesis de un compuesto tal de fórmula
general (I), en el que, por ejemplo, R^{1} es H y R^{2} es grupo
3-aminopropoxilo, puede realizarse mediante un
procedimiento que comprende la condensación de la sustancia PF1022 E
con un
1-halo-3-aminopropano
que tiene protegido el grupo amino para formar un enlace éter, de
manera que se produzca el derivado de 3-aminopropil
éter deseado. También, pueden introducirse sustituyentes que son
similares a los mencionados con respecto al anteriormente mencionado
derivado de 2-aminoetil éter, como los sustituyentes
en el N en el derivado de 3-aminopropil éter.
(C) La síntesis de un compuesto tal de fórmula
general (I), en el que R^{1} es H y R^{2} es un grupo metoxilo
sustituido con un anillo heterocíclico, puede llevarse a cabo
mediante un procedimiento que comprende condensar la sustancia
PF1022 E con un compuesto de anillo heterocíclico halogenado
apropiado de fórmula general (IV)
(IV)Hetero-CH_{2}X
en la que Hetero es un anillo
heterocíclico y X es Cl, Br, I o hidroxilo, con la formación de un
enlace éter de la misma manera que anteriormente, mediante lo cual
se produce el derivado que contiene un anillo heterocíclico
correspondiente de la sustancia
PF1022E.
La naturaleza del grupo X anterior que se
prefiere, puede depender de la naturaleza del anillo heterocíclico
presente en el compuesto (IV). En el caso en el que X = halógeno, la
sustancia PF1022 E puede hacerse reaccionar normalmente con un
compuesto halogenado de la fórmula (IV) en presencia de una base que
actúa como un eliminador de haluro de hidrógeno en un disolvente
inerte. Cuando X = Cl o Br, la adición de un yoduro metálico a la
mezcla de reacción puede promover generalmente la reacción más
suavemente. Para usar como disolventes aquí, pueden mencionarse
éteres tal como etil éter, isopropil éter, tetrahidrofurano (THF),
1,4-dioxano etc.; cetonas tales como acetona,
2-butanona, etc.; un disolvente halogenado tal como
diclorometano, cloroformo, etc. así como otros disolventes tales
como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido
(DMSO) y similares. Como bases para usar podemos mencionar
t-butóxido potásico, hidruro sódico, carbonato
potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio etc.; bases orgánicas
tales como trietilamina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno,
etc. La temperatura de reacción que va a ser adecuada puede depender
de la naturaleza del derivado heterocíclico usado así como del
disolvente y la base que se vayan a usar. En la mayoría de los casos
se obtienen buenos resultados efectuando la reacción a temperatura
ambiente hasta 90ºC.
En el caso en el que X es un grupo hidroxilo en
el compuesto de general fórmula (IV), el producto pretendido puede
obtenerse fácilmente por una reacción denominada de "Mitsunobu"
entre la sustancia PF1022 E y el compuesto (IV). En concreto, la
reacción se efectúa poniendo en contacto la sustancia PF1022 E con
un reactivo de condensación que consiste en un derivado de ácido
diazodicarboxílico tal como éster etílico del ácido
diazocarboxílico, azodicarbonildipiperidina, etc., y un compuesto
fosforoso trivalente tal como trifenilfosfina, tributilfosfina,
etc., en un disolvente inerte. Puede usarse como disolvente THF y
similares que normalmente están disponibles.
A propósito, debe observarse que cuando en el
resto de anillo heterocíclico del compuesto haluro de fórmula
general (IV), existe un átomo de hidrógeno activo que inhibiría la
reacción de eterificación en cuestión, es necesaria la introducción
previa de un grupo protector que puede escindirse fácilmente para
bloquear el átomo de hidrógeno activo.
Cuando el anillo heterocíclico del compuesto
haluro de fórmula general (IV) es un grupo
2-imidazolilo o 2-tiazolilo, puede
usarse un método alternativo. Por lo tanto, este método alternativo
comprende el hacer reaccionar el derivado de cianometil éter
anteriormente mencionado en primer lugar con ditiofosfato de
O,O'-dietilo en un disolvente mixto acuoso, por
ejemplo, en una mezcla de
agua-cloroformo-tolueno, con
calentamiento a reflujo, obteniendo de este modo un derivado de
tiocarbamoilmetil éter. Después este derivado de tiocarbamoilmetil
éter se hace reaccionar con dietilacetal de bromoacetaldehído en un
disolvente de hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno,
xileno, etc., en presencia de un catalizador ácido tal como ácido
sulfúrico concentrado, etc., a 70-100ºC, que da de
este modo un derivado de 2-tiazolilo. De una forma
similar, dicho derivado de tiocarbamoilmetil éter puede hacerse
reaccionar con yoduro de metilo en, por ejemplo, acetona, y el
producto resultante se hace reaccionar después con dimetilacetal de
aminoacetaldehído en un disolvente de hidrocarburo aromático tal
como benceno, tolueno, xileno, etc., en presencia de ácido
clorhídrico a 70-100ºC, dando de este modo un
derivado de 2-imidazolilo. (D) El compuesto de
fórmula general (I), en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno y
R^{2} es un grupo t-butoxilo, puede prepararse
haciendo reaccionar la sustancia PF1022 E con isobuteno en presencia
de un catalizador ácido para
O-t-butilar el grupo hidroxilo de la
sustancia PF1022 E de manera que dé el derivado de
t-butil éter.
Compuestos de fórmula general (I), en la que
tanto R^{1} como R^{2} representa cada uno un grupo
ciano-alcoxilo (C_{1}-C_{6}),
grupo tiocarbamoil-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), grupo
amino-alcoxilo (C_{1}-C_{6}),
grupo amino-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) que tiene un grupo protector de
amino, grupo
N-mono-alquil(C_{1}-C_{6})amino-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), grupo
N,N-di-alquil
(C_{1}-C_{6})amino-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), grupo N,N di-(alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquil
(C_{1}-C_{6}))amino-alcoxilo
(C_{1}-C_{6}), o un grupo amino
cíclico-alcoxilo (C_{1}-C_{6})
en el que el grupo amino cíclico es un anillo de 5 ó 6 miembros que
contiene uno o más átomos de nitrógeno y además que contiene
opcionalmente un átomo de oxígeno ó un átomo de azufre como los
átomos que constituyen el grupo amino cíclico, pueden preparase
partiendo del compuesto de fórmula general (I) en la que ambos
R^{1} y R^{2} son un grupo hidroxilo, concretamente la sustancia
PF1022 H.
La sustancia PF1022 H hasta la fecha sólo pudo
prepararse mediante un procedimiento de síntesis total (véase la
publicación internacional PCT número W093/19053) o mediante la
síntesis a partir de la sustancia PF1022 (véanse las publicaciones
internacionales PCT números WO93/19053 y W094/19334). Sin embargo,
ahora se ha encontrado que la sustancia PF1022 H está contenida en
el caldo de cultivo de la fermentación del microorganismo que
produce la sustancia PF1022 (véase la solicitud de patente japonesa
número Hei-8-208201). La estructura
química de la sustancia PF1022 H se corresponde con una estructura
tal en la que la sustancia PF1022 se ha modificado para hacer que
sus dos anillos de benceno estén sustituidos por sustituyentes
hidroxilo en las posiciones para. Por lo tanto, es posible
sintetizar diversos derivados a partir de la sustancia PF1022 H
simplemente aplicando a la sustancia PF1022 H métodos de
modificación química tales que son los que ya se han descrito
anteriormente en el presente documento, puestos en práctica para la
sustancia PF1022 E que tiene una estructura tal que sólo se ha
sustituido un grupo hidroxilo en la posición para de un anillo de
benceno de la sustancia PF1022. También es posible aplicar a la
sustancia PF1022 H cualquier otra reacción química que sea aplicable
a un grupo hidroxilo fenólico habitual. Las reacciones químicas
típicas de este tipo incluyen la acilación (esterificación de ácidos
carboxílicos), eterificación y similares. Por ejemplo, la reacción
de la sustancia PF1022 H con isobuteno en presencia de un
catalizador ácido dará como resultado la
O-t-butilación de ambos grupos
hidroxilos fenólicos de la sustancia PF1022 H dando el
correspondiente derivado de alquil éter.
Tales compuestos de fórmula general (I), en los
que o bien uno de R^{1} y R^{2}, o bien ambos R^{1} y R^{2}
es o son un grupo alcanoílo (C_{3}-C_{6})
sustituido opcionalmente por un átomo halógeno o grupo hidroxilo, o
un grupo
N-mono-alquil(C_{1}-C_{6})carbamoílo,
grupo N,N-di-alquil
(C_{1}-C_{6})carbamoílo o un grupo amino
cíclico-alcoxilo (C_{1}-C_{6})
en el que el grupo amino cíclico es un anillo de 5 o 6 miembros que
contiene uno o más átomos de nitrógeno y además que contiene
opcionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de azufre como los
átomos que constituyen el grupo amino cíclico, o un grupo
N-mono-alquil(C_{1}-C_{6})amino-alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
un grupo
N,N-di-alquil(C_{1}-C_{6})aminoalcoxicarbonilo,
o un grupo amino
cíclico-alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo
en el que el grupo amino cíclico es un anillo de 5 o 6 miembros que
contiene uno o más átomos de nitrógeno y además que contiene
opcionalmente un átomo de oxígeno ó un átomo de azufre como los
átomos que constituyen el grupo amino cíclico, o un grupo
formiloxi-alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo,
así como tales compuestos de fórmula general (I), en la que o bien
uno de de R^{1} o R^{2}, o bien ambos R^{1} y R^{2} es o son
un grupo carboxilo, un grupo t-butilo, o un grupo
2-amino-tiazolilo, pueden prepararse
mediante dos métodos según se describe a continuación, es decir un
método (1) de llevar a cabo una conversión química que parta de la
sustancia PF1022, y un método (2) de llevar a cabo una síntesis
total.
El método (1) de llevar a cabo la conversión
química de la sustancia PF1022 incluye cuatro procedimientos (a) a
(d), que son un procedimiento (a) que comprende la acilación de los
anillos de benceno de la sustancia PF1022, particularmente que
comprende acetilación; un procedimiento (b) que comprende la
conversión química del derivado de acetilo que pertenece al derivado
de acilo tal como se ha obtenido mediante el procedimiento (a), en
un derivado de carboxilo; un procedimiento (c) que comprende la
síntesis del derivado de la sustancia PF1022 a partir de dicho
derivado de carboxilo; y un procedimiento (d) que comprende la
síntesis de nuevos derivados de la sustancia PF1022 a partir del
nitroderivado de la sustancia PF1022.
El método (1) de llevar a cabo la
conversión química de la sustancia PF1022 incluye los procedimientos
(a) a (d) que se describen ahora en
detalle.
El procedimiento (a) que comprende la acilación
de los anillos de benceno de la sustancia PF1022:
Pueden aplicarse diversas reacciones de
sustitución electrófila que se conocen bien para la acilación de
compuestos aromáticos habituales, para la acilación de ambos anillos
de benceno de la sustancia PF1022. Pueden sintetizarse diversos
tipos de derivados de la sustancia PF1022 utilizando estas
reacciones conocidas.
Hasta ahora se conocen muchos para que un
heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno y otros se una a los anillos
de benceno de la sustancia PF1022. No obstante, todavía no se
conocen tales derivados que se derivarían de formar un enlace
carbono-carbono adicional en el (los)
anillo(s) de benceno de la sustancia PF1022. Para preparar
tales compuestos nuevos que tienen el (los) enlace(s)
carbono-carbono en el (los) anillo(s) de
benceno de la sustancia PF1022, la reacción de
Friedel-Crafts proporciona una medida muy eficaz.
Por lo tanto, puede aplicarse el método habitual para la reacción de
Friedel-Crafts para la acilación del (de los)
anillo(s) de benceno de la sustancia PF1022. Es decir, para
lograr dicha acilación de la sustancia PF1022, la reacción puede
llevarse a cabo mediante el tratamiento de la sustancia PF1022 con
un agente de acilación tal como un cloruro de ácido carboxílico,
anhídrido carboxílico, etc., en un disolvente inerte tal como
nitrobenceno, tetracloruro de carbono, disulfuro de carbono, etc.,
y, si fuera necesario, en presencia de un ácido de Lewis como un
agente activante, normalmente cloruro de aluminio.
Por ejemplo, cuando va a introducirse un grupo
acetilo en el anillo de benceno de la sustancia PF1022, puede usarse
el disolvente inerte anteriormente mencionado. Sin embargo, se dará
un mejor resultado llevando a cabo la reacción mediante el
tratamiento de la sustancia PF1022 con cloruro de acetilo que es
tanto el disolvente como el agente acilante, en presencia de cloruro
de aluminio. Esta reacción de acetilación puede producir
principalmente tanto el derivado orto-sustituido en
orto como el derivado para-sustituido, y estos
derivados pueden aislarse entre sí y purificarse por tratamiento
cromatográfico.
Cuando se usa el cloruro de pivaloílo como el
cloruro de ácido carboxílico, no se produce la reacción de acilación
sino que se forma un derivado tal de la sustancia PF1022 en el que
el (los) átomo(s) de hidrógeno en el (los) anillo(s)
de benceno de la sustancia PF1022 se ha(n) sustituido por el
grupo t-butilo.
El procedimiento (b) comprende la conversión
química del derivado de acetilo, uno de los derivados de acilo que
se han obtenido mediante el procedimiento (a), en un derivado de
carboxilo correspondiente:
El derivado de acetilo que se ha obtenido
mediante el procedimiento (a) anterior puede someterse a las cuatro
etapas de reacción siguientes para preparar el derivado de carboxilo
correspondiente del mismo, con la intención de proporcionar de forma
adicional otros diversos derivados del mismo.
Por lo tanto, de las cuatro etapas de reacción
anteriores, la primera etapa es preparar el derivado de bromoacetilo
correspondiente para hacer reaccionar dicho derivado de acetilo con
un agente de bromación tal como N-bromosuccinimida,
perbromuro de piridinio, bromo, etc. en un disolvente halogenado
inerte tal como tetracloruro de carbono, cloroformo, etc. Un ejemplo
de tal reacción preferido particularmente es una reacción del
derivado de acetilo con una cantidad estequiométrica de bromo en
cloroformo en presencia de una cantidad catalítica de bromuro de
hidrógeno, mediante lo cual puede obtenerse el producto deseado con
un rendimiento alto. La segunda etapa es preparar el derivado de
formiloxi-acetilo correspondiente mediante el
tratamiento de dicho derivado de bromoacetilo con formiato sódico en
ácido fórmico. La tercera etapa es efectuar la metanolisis del
derivado de formiloxiacetilo de manera que dé el derivado
desformilado, es decir el derivado de hidroxiacetilo. La cuarta
etapa, es decir, la etapa final, es tratar el derivado de
hidroxiacetilo con un agente oxidante tal como peryodato sódico,
tetraacetato de plomo, ácido peryódico, etc., preferiblemente
peryodato sódico, de manera que se prepare el derivado de carboxilo
pretendido.
Además, el derivado de bromoacetilo anteriormente
mencionado puede hacerse reaccionar con tiourea en un disolvente
inerte, preferiblemente en un disolvente de éter tal como
tetrahidrofurano y dioxano en presencia de una base tal como
hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, y similares, de manera
que se forme un anillo de 2-aminotiazol, en el que
puede prepararse un compuesto que tiene anillo(s) de
2-aminotiazol en la(s) posición(ones)
para del (de los) anillo(s) de benceno.
El procedimiento (c) comprende la síntesis de
derivados de la sustancia PF1022 a partir del derivado de carboxilo
correspondiente:
El derivado carboxilo tal como se ha obtenido
mediante el procedimiento (b) anterior puede entonces someterse a
una conversión química tal que sea convencionalmente aplicable al
grupo carboxilo, y mediante lo cual es posible preparar nuevos
derivados de la sustancia PF1022. Tal conversión química puede
incluir esterificación, amidación y similares que pueden ponerse en
práctica de una forma bien conocida.
El procedimiento (d) comprende la síntesis de
derivados de la sustancia PF1022 a partir del nitroderivado de la
sustancia PF1022:
Además de la reacción de
Friedel-Crafts mencionada anteriormente, es factible
utilizar la reacción de Sandmeyer como la reacción que forma el
enlace carbono-carbono para la introducción de
grupo(s) carboxilo en la sustancia PF1022 en su(s)
anillo(s) de benceno.
Para ser concretos, para este fin, la sustancia
PF1022 puede nitrarse en primer lugar, seguido por la reducción del
(de los) grupo(s) nitro del producto de nitración para dar el
correspondiente aminoderivado. El aminoderivado se trata entonces
con ácido nitroso, para preparar de este modo la sal de diazonio
correspondiente en uno o ambos de los anillos de benceno de la
sustancia PF1022 (véase la publicación internacional PCT número
W093/19053). Por último, haciendo reaccionar la sal de diazonio con
un cianuro metálico, es posible preparar el cianocompuesto
correspondiente en el cual el (los) grupo(s) ciando está(n)
introducidos en el (los) anillo(s) de benceno de la sustancia
PF1022.
El compuesto así preparado, que tiene el (los)
grupo(s) ciano en el (los) anillo(s) de benceno de la
sustancia PF1022, puede tratarse de forma adicional mediante una
aplicación directa de cualquier procedimiento convencional para la
conversión química que sea aplicable a nitrilocompuestos aromáticos.
Por lo tanto, es posible que el derivado de carboxilo pueda
prepararse eficazmente a partir del cianoderivado correspondiente de
la sustancia PF1022.
Una ventaja de este procedimiento sobre el
procedimiento anteriormente mencionado de utilizar la reacción de
Friedel-Crafts es en el que el primer procedimiento
puede introducir el (los) grupo(s) ciano justo en la posición
en el que el (los) grupo(s) nitro se ha(n) unido al
anillo de benceno, y por lo tanto es posible evitar la formación
como subproductos de regioisómero(s) que pueden participar en
éste último procedimiento de Friedel-Crafts.
El método (2) de llevar a cabo una síntesis total
se describe a continuación.
Los compuestos de fórmula general (I) de los
diferentes tipos mencionados anteriormente también pueden
sintetizarse por un procedimiento de síntesis total que parte de un
derivado de ácido L-fenil-láctico
tal que el (los) átomo(s) de hidrógeno del (de los)
anillo(s) de benceno del grupo fenilo se ha(n)
sustituido por grupo(s) carboxilo.
Puede ser posible, como un método que puede
ponerse en práctica, que se aplique la reacción de
Friedel-Crafts al derivado de ácido
L-fenil-láctico anterior de manera
similar al procedimiento anteriormente mencionado. Sin embargo, es
provechoso utilizar un material de partida tal que tenga un grupo
funcional que puede convertirse en el grupo carboxilo justo en la
posición del grupo fenilo en la que se desea la formación siguiente
del grupo carboxilo. Por ejemplo, pueden utilizarse de manera
provechosa
p-amino-L-fenilalanina
o
p-nitro-L-fenilalanina
disponibles comercialmente como el material de partida, cuando se
va a sintetizar un derivado p-sustituido de la
sustancia PF1022 como producto objetivo. Esto es debido a que se
obtiene una ventaja porque el derivado de
p-carboxil-L-fenilalanina
puede prepararse sin la posibilidad de la formación como
subproductos de otro(s) regioisómero(s) y sin ninguna
necesidad de trabajo adicional para la purificación y el aislamiento
del derivado de
p-carboxil-L-fenilalanina
tal y como se ha preparado.
Cuando se usa como material de partida
p-amino-L-fenilalanina
mencionado anteriormente, solamente se requiere que reaccione uno de
los dos grupos amino de este compuesto de alanina, y por lo tanto,
lo primero de todo, es que el otro grupo amino tiene que protegerse
selectivamente con un grupo protector de amino apropiado. Entonces,
es necesario que el grupo protector una vez introducido se elimine
del producto en una fase posterior. A diferencia de esto, cuando se
usa como material de partida
p-nitro-L-fenilalanina,
es posible realizar procedimientos tales en los cuales el grupo
\alpha-amino de este compuesto de alanina se
convierte en la sal de diazonio por un medio convencional, seguido
de la conversión del grupo de sal de diazonio en el grupo hidroxilo
para dar el ácido
p-nitro-L-fenil-láctico,
después se reduce el grupo nitro de este último compuesto en un
grupo amino, y finalmente se convierte el grupo amino en un grupo
carboxilo. Este último procedimiento se cree que es superior al
primer procedimiento, debido a que el
derivado de ácido p-carboxi-L-fenil-láctico deseado puede prepararse sin utilizar ningún grupo protector de amino.
derivado de ácido p-carboxi-L-fenil-láctico deseado puede prepararse sin utilizar ningún grupo protector de amino.
Este último procedimiento mencionado que parte de
p-nitro-L-fenilalanina
se explica en detalle a continuación. Es decir, la
p-nitro-L-fenilalanina
se trata en primer lugar con un nitrito metálico o un nitrito de
alquilo en una disolución ácida acuosa para producir la sal de
diazonio anteriormente mencionada. Es adecuada como dicha disolución
ácida acuosa, la disolución acuosa del ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido acético, etc. Se prefiere el ácido acético. Se
puede mencionar como el nitrito metálico que puede usarse el nitrito
potásico, el nitrito sódico, etc. Se puede mencionar como el nitrito
de alquilo que puede usarse el nitrito de isoamilo, nitrito de
butilo, etc. Se prefiere particularmente el nitrito sódico. Por el
bien de un manejo y procesamiento más fáciles, el ácido
p-nitro-L-fenil-láctico
así obtenido, se esterifica entonces con cloruro de
hidrógeno-metanol, cloruro de
hidrógeno-etanol, difenildiazometano, etc., para
producir un
p-nitro-L-fenil-lactato
(éster). El grupo p-nitro del producto de éster
resultante se convierte entonces de forma adicional en una sal de
diazonio de la misma manera que en el procedimiento de Sandmeyers
que se mencionó anteriormente. La sal de diazonio formada de este
modo se trata con un cianuro metálico para dar un
p-ciano-L-fenil-lactato.
Puede usarse como cianuro metálico, cianuro sódico, cianuro
potásico, cianuro de cobre, etc. Se prefiere el cianuro de cobre
porque se logra un mayor rendimiento del producto deseado. Además,
el grupo ciano del
p-ciano-L-fenil-lactato
puede convertirse entonces en un grupo carboxilo, en un grupo éster
de ácido carboxílico, en un grupo amido carboxílico, y otros,
mediante el tratamiento con cualquier medio conocido que sea
aplicable al grupo ciano aromático normal.
Utilizando el derivado de ácido
L-fenil-láctico así producido como
uno de los materiales de partida, es factible preparar el derivado
de PF1022 novedoso según esta invención mediante procedimientos de
síntesis total.
Los nuevos derivados de ciclodepsipéptido de la
sustancia PF1022 según esta invención que se producen como
anteriormente pueden formar sales de adición de ácidos con ácidos
inorgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, o con ácidos
orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como ácido acético,
ácido propiónico, ácido cítrico y ácido metanosulfónico. Además, los
nuevos derivados de PF1022 según esta invención o sus sales pueden
formularse en composiciones antihelmínticas mediante el mezclado con
un vehículo sólido o líquido que sea farmacéuticamente
aceptable.
Según un cuarto aspecto de esta invención, por lo
tanto, se proporciona una composición vermicida o antihelmíntica que
comprende como principio activo al menos uno de los nuevos derivados
de ciclodepsipéptido de la sustancia PF1022 representados por la
fórmula general (I) mencionada anteriormente y sus sales.
Los nuevos derivados de ciclodepsipéptido de la
fórmula general (I) o las sales de los mismos, o las composiciones
que los contienen según esta invención pueden administrarse por vía
oral o por vía parenteral a animales. La dosis del principio activo
puede determinarse de forma adecuada mediante pruebas preliminares,
dependiendo de la naturaleza de parásito a eliminar, la naturaleza
de los animales huésped en los que viven los parásitos, y otros
factores varios. Por ejemplo, en el caso de los nematodos que viven
en los pollos que van a eliminarse mediante la administración oral
del principio activo, se muestra, como una guía general, que el
nuevo compuesto de esta invención según la fórmula general (I) puede
administrarse por vía oral en una dosis de al menos 0,05 mg/kg,
preferiblemente de 0,2-3 mg/kg para lograr una
eliminación eficaz del parásito.
El compuesto de fórmula general (I) según esta
invención puede formularse en una composición vermicida o
antihelmíntica de la misma manera que para la composición de la
sustancia PF1022 que se describe en la primera publicación de la
solicitud de patente japonesa Kokai número
Hei-3-35796 o la publicación de
solicitud de patente europea número 0382173A2.
Como animales huésped a los que pueden
administrarse los derivados de ciclodepsipéptido de la sustancia
PF1022 novedosos según esta invención como agentes antihelmínticos,
se dan como ejemplo los animales de ganadería, las aves de corral,
los animales de experimentación y los animales de compañía, tales
como cerdos, reses, conejos, ovejas, cabras, aves de corral
domésticas, pavos, ratones, ratas blancas, cobayas, monos, perros,
gatos, caballos, pájaros pequeños y otros. Los parásitos
ilustrativos que viven en estos animales huésped, incluyen los
parásitos en las reses, tales como estróngilos de los rumiantes,
estróngilos que pertenecen a los géneros Ostertagia,
nematomorfos, nematodos que pertenecen al género Cooperia,
nematodos gastrointestinales que pertenecen al género
Oesophagostomum, anfisomas, acantocéfalos intestinales
(Moniezia benedeni), nematodos pulmonares y trematodos
hepáticos; parásitos del cerdo, tal como, nematodos, tricocéfalos y
nematodos gastrointestinales; parásitos en perros, tales como
nematodos, anquilostomas, tricocéfalos y dirofilaria immitis;
parásitos en gatos, tales como nematodos y Spirometra
mansoni; y parásitos en pollos, tal como nematodos, nematomorfos
y gusanos cedal. Los compuestos de esta invención son también
eficaces para la eliminación de parásitos en cuerpos humanos, tales
como nematodos, oxiuros, anquilostomas (Anciclostoma duodenale,
Ancylostoma ceylanicum, Necator americanus), nematomorfos
orientales, estrongiloides y tricocéfalos.
Los derivados de ciclodepsipéptido de la
sustancia PF1022 novedosos según esta invención pueden utilizarse
para el tratamiento y la prevención de infecciones parasitarias.
Para fines de tratamiento, los compuestos pueden administrarse por
vía oral y por vía parenteral. Para la administración oral, hay
disponibles diversos métodos de administración, que incluyen métodos
tales en los que una preparación líquida del compuesto se administra
de manera forzosa usando un instrumento tal como un catéter
estomacal, un método tal en el que el compuesto se mezcla con un
alimento diario o el agua de bebida y se administra la mezcla
resultante, o un método tal en el que el compuesto se administra en
forma de cualquier preparación apropiada para la administración oral
normal, tal como comprimidos, cápsulas, gránulos, bolos, polvos,
cápsulas blandas, etc..
Para la administración parenteral, los compuestos
de esta invención pueden administrarse mediante inyecciones, por
ejemplo, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía
intravenosa, por vía intraperitoneal etc., en forma de una
preparación insoluble en agua que comprende aceite de cacahuete,
aceite de soja, etc., o en forma de una preparación soluble en agua
que comprende glicerol, polietilenglicol, etc. En tales
preparaciones parenterales, el compuesto de esta invención puede, en
general, estar contenido en una cantidad del 0,1-10%
en peso en base al peso de la composición.
Para los fines de tratamiento preventivo de
infecciones parasitarias, es una práctica común administrar el
compuesto de esta invención por vía oral en forma de una mezcla del
compuesto con cualquier alimento diario. No hay ninguna limitación
impuesta en el periodo de administración en los casos de fines
preventivos. Sin embargo, en la mayoría de los casos, es suficiente
administrar el compuesto de esta invención durante aproximadamente
dos meses en el caso de tratar pollos de engorde, y durante
aproximadamente cinco meses en el caso de tratar cerdos. La
concentración del compuesto a administrar debe ser de al menos 1 ppm
y preferiblemente de hasta 5-10 ppm del compuesto en
el alimento en el que se mezcla el compuesto. La administración
puede hacerse preferiblemente de forma continuada.
Con respecto a la seguridad de los derivados de
ciclodepsipéptido de la sustancia PF1022 novedosos según esta
invención, algunas pruebas han mostrado que tienen una toxicidad
baja, hasta tal punto que los ratones que han recibido un derivado
típico de esta invención a dosis de 300 mg/kg no han mostrado
ninguna anomalía, pero mostraron un incremento habitual en el peso
corporal.
Los resultados de las pruebas con animales para
evaluar la actividad antihelmíntica de los derivados de
ciclodepsipéptido de la sustancia PF1022 novedosos según esta
invención han demostrado que los compuestos de esta invención poseen
una fuerte actividad antihelmíntica igual o superior a la de
aquellos derivados conocidos de la sustancia PF1022 que ya están
descritos en la bibliografía y memorias descriptivas de patente.
Además, debe observarse que los derivados de PF1022 novedosos de
esta invención pueden sintetizarse eficazmente partiendo de la
sustancia PF1022 y homólogos de la misma que son productos de
fermentación.
A continuación, se ilustra la actividad
antihelmíntica de los ciclodepsipéptidos de esta invención mediante
los ejemplos de prueba.
Ejemplo de prueba
1
A una oveja a la que se ha infestado con un
nematodo, Haemonchus contortus, se le administró un compuesto
de prueba formulado en forma de cápsulas de gelatina por vía oral a
una dosis (mg) que se calculó exactamente en base al peso corporal
(kg) de la oveja a prueba.
Se contó cuantitativamente el número de huevos
que se excretaron junto con las heces de la oveja a prueba, tanto
antes como después de la administración del compuesto de prueba. De
este modo, se evaluó el grado de los efectos antihelmínticos del
compuesto a prueba. En la tabla 1 a continuación se muestran los
resultados de la prueba, en los que los compuestos a prueba se
indican por el número de código de cada sustancia probada. En la
tabla 1 se muestra la dosis del compuesto de prueba a la que se no
pudo observarse ningún grado de excreción de huevos, es decir, la
dosis de cada derivado de ciclodespsipéptido de la sustancia PF1022
novedoso según esta invención en la que el parásito se ha podido
eliminar o exterminar completamente. A partir las pruebas
anteriores, los derivados de PF1022 novedosos de esta invención han
demostrado que tienen una actividad antihelmíntica muy alta que es
2,5-25 veces mayor que la de la sustancia PF1022, y
2-5 veces mayor que la de un compuesto tal conocido
similar a la sustancia PF1022, que es
ciclo[MeLeu-(Mor)PhLac-MeLeu-Lac]
descrito en la publicación internacional PCT número WO93/19053.
Sustancia de prueba (ejemplo n^{o}) | Dosis de administración | |
(mg/kg) | ||
sustancia PF1022 | 0,25 | |
(compuesto de referencia A) | ||
Ciclo[MeLeu-(Mor)PhLac-MeLeu-Lac] | 0,05 | |
(compuesto de referencia B) | ||
sustancia PF1022-235 (Ejemplo 7) | 0,1 | |
sustancia PF1022-236 (Ejemplo 8) | 0,01 | |
sustancia PF1022-238 (Ejemplo 11) | 0,01 | |
sustancia PF1022-239 (Ejemplo 12) | 0,025 | |
sustancia PF1022-263 (Ejemplo 37) | 0,01 | |
sustancia PF1022-285 (Ejemplo 14) | 0,1 | |
sustancia PF1022-304 (Ejemplo 17) | 0,05 | |
sustancia PF1022-312 (Ejemplo 24) | 0,05 | |
sustancia PF1022-242 (Ejemplo 45) | 0,01 | |
sustancia PF1022-037 (Ejemplo 70) | 0,1 | |
sustancia PF1022-045 (Ejemplo 48) | 0,1 | |
sustancia PF1022-046 (Ejemplo 48) | 0,1 | |
sustancia PF1022-233 (Ejemplo 65) | 0,05 | |
sustancia PF1022-222 (Ejemplo 68) | 0,05 |
Ejemplo de prueba
2
Se usaron como animales de prueba ratas macho de
la raza Wister, que se habían infectado artificialmente con
Nippostrongylus brasiliensis. La dosis de administración (mg)
de cada uno de los compuestos de prueba se calculó exactamente en
base al peso corporal (kg) de cada rata. Cada compuesto probado se
usó en forma de una disolución en dimetilsulfóxido o metanol. La
disolución se diluyó con una solución de Ringer y se administró de
manera forzosa por vía oral a las ratas de prueba. Diez días después
de la administración, se diseccionaron las ratas y se contó el
número de parásitos adultos que permanecían en los intestinos
delgados de las ratas. Se calculó la eficacia en comparación con el
número de parásitos adultos en el grupo control de las ratas de
prueba (infectadas, pero no tratadas) y se muestra a continuación en
la tabla 2.
Los derivados de PF1022 novedosos de esta
invención demostraron que poseían una alta actividad antihelmíntica
que es 2-10 veces mayor que la de la sustancia
PF1022 (compuesto de referencia A).
Compuesto de Prueba (Ejemplo n^{o}) | Dosis (mg/kg) | Eficacia (%) | |
Sustancia PF1022 | 10 | 80,2 | |
(Compuesto de referencia A) | |||
Sustancia PF1022-233 (Ejemplo 65) | 5 | 100 | |
2 | 100 | ||
1 | 99,1 | ||
Sustancia PF1022-270 (Ejemplo 9) | 5 | 99,7 | |
2 | 94,2 | ||
Sustancia PF1022-271 (Ejemplo 10) | 5 | 100 | |
Sustancia PF1022-280 (Ejemplo 66) | 5 | 100 | |
2 | 99,3 | ||
1 | 95,8 |
Ahora se ilustran concretamente los ejemplos de
preparación de los derivados de la sustancia PF1022 novedosos de
fórmulas generales (I), (II) o (III) según esta invención, con
referencia a los siguientes ejemplos 13, 16, 17,
19-32 y 39-44. En los ejemplos, se
usan las siguientes abreviaturas con los significados que se indican
a continuación.
Boc: grupo t-butoxicarbonilo
Cbz: grupo benciloxicarbonilo
Mor: grupo morfolino
Pir: grupo pirrolidino unido en su posición
1-N
Pip: grupo piperidino unido en su posición
1-N
BHT: grupo benzotiazilo unido en su posición
2
ATH: grupo aminotiazolilo unido en su posición
4
BIM: grupo bencimidazolilo unido en su posición
2
Me: grupo metilo
Pr: grupo n-propilo
Bu: grupo n-butilo
Lac: residuo de ácido D-láctico
de fórmula
PhLac: residuo de ácido
D-fenil-láctico de fórmula
(R)Lac: residuo de ácido
D-láctico cuyo grupo metilo está sustituido por un
grupo -R
(R) PhLac: residuo de ácido
D-fenil-láctico cuyo grupo fenilo
está sustituido por un grupo -R en la posición para del grupo
fenilo
(o-R)PhLac: residuo de
ácido D-fenil-láctico cuyo anillo de
benceno está sustituido por un grupo -R en la posición orto del
anillo de benceno
MeLeu: residuo
N-metil-L-leucina de
fórmula
THF: tetrahidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DEAD: azodicarboxilato de dietilo
TFA: ácido trifluoroacético
reactivo DiBoc: dicarbonato de
di-t-butilo
HOBt:
1-N-hidroxibenzotriazol
BOP-Cl: cloruro del ácido
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
El ejemplo 1 facilitado a continuación es un
ejemplo de la preparación del nitroderivado de la sustancia PF1022
mediante nitración de este último; El ejemplo 2 facilitado a
continuación es un ejemplo de la preparación del aminoderivado
correspondiente mediante reducción del grupo nitro de dicho
nitroderivado; y el ejemplo 3 es un ejemplo de la síntesis de la
sustancia PF1022 E mediante conversión química del grupo amino de
dicho aminoderivado.
La sustancia PF1022 (50 g) se disolvió en
anhídrido acético (250 ml), y la disolución resultante se mantuvo
por debajo de 10ºC con enfriamiento en hielo, al cuál se añadió gota
a gota ácido nítrico fumante (25 ml). La mezcla resultante se agitó
durante 3 horas para la reacción. La disolución de reacción obtenida
se diluyó con acetato de etilo (2,5 litros), se lavó con agua, una
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua (2,5
litros, cada uno), sucesivamente, y se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se eliminó por evaporación de forma adicional a presión
reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
acetato de etilo-hexano= 1:1, v/v), dando de este
modo el compuesto del título (18,6 g; rendimiento 35,5%) como un
polvo blanco.
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,78-1,00(24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,10-1,86(18H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(MeLeu)),
2,70-3,25(16H,m,N-Me,
\beta-CH_{2}((O_{2}N)PhLac,PhLac)),
4,45-5,75(8H,m,
\alpha-CH), 7,15-7,25(5H,m,
(PhLac)aromático),
7,45, 8,15(cada uno 2H, cada uno d, J=8Hz,
((O_{2}N)PhLac)aromático)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(O_{2}N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(18,6 g) tal como se ha obtenido en el ejemplo 1 en metanol (190
ml), y se añadió a la disolución resultante paladio/carbono al 10%
(1,9 g). La mezcla resultante se redujo catalíticamente a
temperatura ambiente a presión atmosférica. Tras filtrar la
disolución de reacción resultante para eliminar el catalizador, la
disolución de reacción filtrada se sometió a evaporación para
eliminar el disolvente, y el residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con acetato de
etilo-hexano= 2:1, v/v), dando de este modo el
compuesto del título (7,1 g; rendimiento 39,4%) como un polvo
blanco.
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H_{2}N)-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(7,1 g) tal como se ha obtenido en el ejemplo 2 en TFA (70 ml), y a
la disolución resultante se añadió nitrito sódico (0,76 g). La
mezcla resultante se sometió a la reacción a 60-65ºC
durante 1 hora. El disolvente usado se eliminó por evaporación de la
disolución de reacción resultante. El residuo obtenido se disolvió
en una mezcla de 1,4-dioxano (140 ml) y agua (28
ml), y a la disolución resultante se añadió hidrogenocarbonato
sódico (6,18 g). La mezcla resultante se sometió a la reacción a
temperatura ambiente durante 5 horas. La disolución de reacción así
obtenida se diluyó con acetato de etilo (500 ml), y se lavó dos
veces con agua (500 ml, cada vez), y el disolvente se eliminó por
evaporación de la disolución a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
acetato de etilo-hexano=4:3, v/v) y entonces se
cristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título (2,1
g; 30%) como un polvo blanco cristalino.
La sustancia PF1022 E así obtenida mediante la
síntesis en este ejemplo se confirmó que coincide completamente con
la sustancia PF1022 E que fue obtenida por el método de fermentación
con respecto a su [\alpha]_{D}, espectros RMN y EM.
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(concretamente, la sustancia
PF1022 E) (482 mg) tal como se ha obtenido en el ejemplo 3 en THF (10 ml), y a la disolución resultante se añadieron bromoacetonitrilo (0,12 ml) e hidruro sódico (100 mg) (como una dispersión al 55% en aceite mineral) con enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida se calentó hasta temperatura ambiente y la reacción se efectuó a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución de reacción resultante se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó dos veces con agua (50 ml cada vez) y el disolvente se eliminó por evaporación de la disolución a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con cloroformo-acetato de etilo = 1:2, v/v), dando de este modo el compuesto del título (477 mg; rendimiento 94,4%) como un polvo blanco. RMN(CDCl_{3}): \delta=0,82-1,05 (24H,m, \delta-CH_{3} (MeLeu)),
PF1022 E) (482 mg) tal como se ha obtenido en el ejemplo 3 en THF (10 ml), y a la disolución resultante se añadieron bromoacetonitrilo (0,12 ml) e hidruro sódico (100 mg) (como una dispersión al 55% en aceite mineral) con enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida se calentó hasta temperatura ambiente y la reacción se efectuó a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución de reacción resultante se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó dos veces con agua (50 ml cada vez) y el disolvente se eliminó por evaporación de la disolución a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con cloroformo-acetato de etilo = 1:2, v/v), dando de este modo el compuesto del título (477 mg; rendimiento 94,4%) como un polvo blanco. RMN(CDCl_{3}): \delta=0,82-1,05 (24H,m, \delta-CH_{3} (MeLeu)),
1,26-1,71(18H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(MeLeu)),
2,73-3,20(16H,m,N-Me,
\beta-CH_{2}
((NCCH_{2}O)PhLac,PhLac)),
3,90-5,70(8H,m,
\alpha-CH), 4,70(2H,s,NCCH_{2}O),
6,86-6,94(2H,m,
((NCCH_{2}O)PhLac)aromático),
7,20-7,30(7H,m,
((NCCH_{2}O)PhLac,PhLac))
EM(FD): 1059(M+1)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH_{2}O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(461 mg) tal como se ha obtenido en el ejemplo 4 en etanol (1,5 ml),
y a la disolución resultante se añadieron ácido clorhídrico
concentrado (0,2 ml) y paladio/carbono al 10% (50 mg). La mezcla
obtenida se sometió a reducción catalítica con hidrógeno a presión
moderada (45 psi) a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras
eliminar por filtración el catalizador de la disolución de reacción,
el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un
residuo que comprende el compuesto del título del ejemplo 6 a
continuación pero estaba en forma de un clorhidrato bruto.
Este residuo se disolvió en una mezcla de dioxano
(10 ml) y agua (10 ml), y a la disolución resultante se añadieron
trietilamina (0,25 ml) y reactivo DiBoc (240 mg). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Tras
evaporar el dioxano de la disolución de reacción a presión reducida,
se añadieron al residuo ácido cítrico acuoso al 5% y acetato de
etilo, seguido por la separación de la capa acuosa y la capa
orgánica. La capa orgánica (disolución) así separada se concentró a
presión reducida. El residuo así obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-acetato de etilo = 2:1), dando de este
modo el compuesto del título (296 mg; 58,2%) como un polvo
blanco.
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,83-1,05(33H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu), Boc),
1,35-2,01(18H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2}, \gamma-CH
(MeLeu)),
2,74-3,15(20H,m,N-Me,
\beta-CH_{2}((BocNHCH_{2}CH_{2}O)PhLac,PhLac)
BocNHCH_{2}CH_{2}O), 3,50-5,75(8H,m,
\alpha-CH),
686-6,94(2H,m,((BocNHCH_{2}CH_{2}O)PhLac)aromático),
7,20-7,30(7H,m,
((BocNHCH_{2}CH_{2}O)PhLac,PhLac)aromático)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH_{2}CH_{2}O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(296 mg) tal como se ha obtenido en el ejemplo 5 en cloruro de
metileno (3 ml), y a la disolución resultante se añadió lentamente
TFA (0,5 ml) con enfriamiento en hielo. La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después la mezcla se
volvió a enfriar con hielo, se añadió adicionalmente TFA (0,2 ml) a
la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45
minutos. La disolución de reacción obtenida se concentró a presión
reducida, y se añadieron al residuo hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado y acetato de etilo, seguido por la separación de la capa
acuosa y la capa orgánica. La capa orgánica (disolución) así
separada se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando de
este modo el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo
como un polvo blanco.
Se disolvió clorhidrato de
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CH_{2}CH_{2}O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(283 mg) en etanol (6 ml), y a la disolución resultante se añadieron
una disolución acuosa de formaldehído al 37% (0,43 ml) y
paladio/carbono al 10% (65 mg). La mezcla obtenida se sometió a una
reducción catalítica con hidrógeno a presión atmosférica a
temperatura ambiente durante 8 horas. Después de que el catalizador
se eliminara por filtración de la disolución de reacción, el
filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo
con cloroformo-metanol = 20:1, v/v), dando de este
modo el compuesto del título (192 mg; 68,5%) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}= -71,0º(c=0,13,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-1,05 (24H, m,
\alpha-CH_{3}(MeLeu)),
1,25-1,80(18H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(MeLeu)),
2,41(6H,s,N(CH_{3})_{2}),
2,73-3,20(20H,m,N-CH_{3}(MeLeu),
\beta-CH_{2}(((CH_{3})NHCH_{2}CH_{2}O)PhLac,PhLac),
(CH_{3})NHCH_{2}CH_{2}O),
4,08-5,75(8H,m,
\alpha-CH), 6,84,7,14 (cada uno 2H, cada uno d,
cada uno J=8Hz, ((CH_{3})NCH_{2}CH_{2}OPhLac)
aromático, 7,26(5H,s, (PhLac) aromático)
EM(SIMS):1036(M+1)
Se disolvió clorhidrato de
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CH_{2}CH_{2}O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(425 mg) tal como se ha obtenido en el ejemplo 6 en etanol (5 ml), y
a la disolución resultante se añadieron disolución acuosa de
acetaldehído al 90% (39 ml) y paladio/carbono al 10% (60 mg). La
mezcla obtenida se sometió a una reducción catalítica con hidrógeno
a presión atmosférica a temperatura ambiente durante 8 horas.
Después de que el catalizador se eliminara por filtración de la
disolución de reacción, el filtrado se concentró hasta sequedad a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-metanol 20:1, v/v), dando de este modo el
compuesto del título (289 mg; 66,7%) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}= -54,8º (c=0,21,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-1,07 (24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,25-1,81 (18H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(MeLeu)),
1,38(6H,t,J=7Hz,N(CH_{2}CH_{3})_{2}),
2,61-3,15(24H,m,N-CH_{3}(MeLeu),
\beta-CH_{2}(((C_{2}H_{5})_{2}NCH_{2}CH_{2}O)PhLac,PhLac)),
4,00-5,67 (8H,m,
\alpha-CH),
6,79-6,83,711-7,14(cada
uno 2H, cada uno m,
(((C_{2}H_{5})_{2}NCH_{2}CH_{2}O)PhLac)
aromático),
7,24-7,25(5H,m,
(PhLac)aromático)
EM (SIMS): 1064(M+1), 1065(M+2)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CH_{2}CH_{2}O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(concretamente, la sustancia PF1022-278) (500 mg)
obtenida en el ejemplo 6 en DMF (5 ml), y a la disolución resultante
se añadieron carbonato potásico (112 mg) y
1-yodopropano (86 \mul). La mezcla resultante se
agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron
acetato de etilo y agua a la disolución de reacción resultante, y la
capa orgánica (disolución) así separada se secó sobre sulfato
magnésico. El disolvente se eliminó por evaporación de la capa
orgánica. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice, dando de este modo el compuesto del título (160 mg;
54%).
[\alpha]_{D}= -81,9º (c=0,21,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-1,05(30H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu),
CH_{3}(propilo)),
1,25-1,80(22H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2}(MeLeu),
\gamma-CH(MeLeu),
CH_{2}CH_{3}(propilo)),
2,48(4H,t,CH_{2}N(propilo)),
2,75-2,83,
3,00-3,15(20H,m,N-Me(MeLeu),
\beta-CH_{2}(PhLac),
OCH_{2}CH_{2}N),
3,90-5,67(8H,m,
\alpha-CH(MeLeu,Lac,PhLac),
6,79-6,82(2H,m,
aromático), 7,12-7,29(7H,m, aromático)
EM(SIMS):1092(M+1)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CH_{2}CH_{2}O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(concretamente, la sustancia PF1022-278) (1,08 g) en
DMF (10 ml), y a la disolución resultante se añadieron carbonato
potásico (296 mg) y 1-yodo-butano
(270 \mul). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante toda la noche. Se añadieron acetato de etilo y agua a la
disolución de reacción. La capa orgánica así separada se secó sobre
sulfato magnésico. El disolvente se eliminó por evaporación del
mismo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice, dando de este modo el compuesto del título (529 mg;
44%).
[\alpha]_{D}= -81,8º (c =
0,17,MeOH)
RMN(CDCl_{3}): \delta
=0,74-1,05(30H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu),
CH_{3}(butilo)), 1,24-1,74(26H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2}(MeLeu),
\gamma-CH(MeLeu),
CH_{2}\underline{CH_{2}}\underline{CH_{2}}CH_{3}(butilo)),
2,49(4H,t,CH_{2}N(butilo)),
2,73-3,16(20H,m,N-Me(MeLeu),
\beta-CH_{2}(PhLac),OCH_{2}CH_{2}N),
4,00-5,65 (8H,m,
\alpha-CH(MeLeu,Lac,PhLac),
6,70-6,80(2H,m,aromático),
7,12-7,29(7H,m,aromático) EM(FAB):
1120(M+1)
Se disolvió clorhidrato de
ciclo[MeLeu-(NH_{2}CH_{2}CH_{2}O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac]
(406 mg) en DMF (6 ml), y a la disolución resultante se añadieron
2-bromoetil metil éter (158 \mul), yoduro sódico
(86 mg) y carbonato potásico (212 mg). La reacción se llevo a cabo a
80ºC durante 3 horas. La disolución de reacción resultante se diluyó
con acetato de etilo (50 ml), y se lavó dos veces con agua (50 ml,
cada vez). El disolvente se eliminó por evaporación de la disolución
a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-acetato de etilo=2: 1, v/v), dando de
este modo el compuesto del título (132 mg; 30,6 %) como un polvo
blanco.
[\alpha]_{D}= -81,8º (c=0,11,MeOH)
RMN(CDCl_{3}): \delta
=0,82-1,05 (24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,23-1,81(18H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(MeLeu)),
2,74-3,18(34H,m,N-CH_{3}(MeLeu),
\beta-CH_{2}
((CH_{3}OCH_{2}CH_{2})_{2}NCH_{2}CH_{2}O)PhLac,PhLac)),
3,77-5,70(8H,m,
\alpha-CH),
6,82,7,16(cada uno 2H, cada uno d, cada
uno J=8Hz,
(((CH_{3}OCH_{2}CH_{2})_{2}NCH_{2}CH_{2}O)PhLac)
aromático),
7,25-7,29(5H,m, (PhLac)
aromático)
EM(FD): 1125(M+2)
Se disolvió clorhidrato de
ciclo[MeLeu-(NH_{2}CH_{2}CH_{2}O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac]
(227 mg) en DMF (1 ml), y a la disolución resultante se añadieron
2-bromoetil éter (32 \mul), yoduro sódico (24 mg)
y carbonato potásico (59 mg). La reacción se llevó a cabo a 80ºC
durante 6 horas. La disolución de reacción obtenida se diluyó con
acetato de etilo (20 ml), y se lavó dos veces con agua (20 ml, cada
vez). El disolvente usado se eliminó por evaporación de la
disolución a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-metanol = 50:1, v/v), por lo tanto dando
el compuesto del título (95 mg; 41%) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}=-70,6º (c=0,095,MeOH)
[\alpha]_{D}=-70,6º (c=0,095,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,75-1,05 (24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,25-1,81(18H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(MeLeu)),
2,56-3,75
(28H,m,N-CH_{3}(MeLeu),
\beta-CH_{2}
((MorCH_{2}CH_{2}O) PhLac, PhLac),
4,05-5,67 (8H,m,
\alpha-CH),
6,83,7,13(cada uno 2H, cada uno d, cada
uno J=8Hz, ((MorCH_{2}CH_{2}O)-PhLac
aromático)),
7,26(5H,s, (PhLac) aromático)
EM(SIMS): 1078(M+1)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CH_{2}CH_{2}O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(concretamente, la sustancia PF1022-278) (150 mg) en
DMF (15 ml), y a la disolución resultante se añadieron carbonato
potásico (41 mg), yoduro sódico (49 mg) y
1,4-dibromobutano (19,4 \mul). La mezcla
resultante se agitó a 50ºC durante 5,5 horas. Se añadieron a la
disolución de reacción resultante acetato de etilo y agua, seguido
por la separación de las capas acuosa y orgánica. La capa orgánica
así separada se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se
eliminó por evaporación de la disolución, y el residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice, dando de este modo el
compuesto del título (55 mg; 39%).
[\alpha]_{D}= -85,0º (c=0,2,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-1,04 (24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,35-1,89 (22H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2}(MeLeu),
\gamma-CH(MeLeu),
pirrolidino-H),
2,64-3,15(24H,m,N-Me(MeLeu),
\beta-CH_{2}(PhLac),
pirrolidino-H,OCH_{2}CH_{2}N),
4,00-5,70(8H,m,
\alpha-CH(MeLeu,Lac,PhLac),
6,80-6,86(2H,m,aromático),
7,12-7,32(7H,m, aromático) EM(FAB):
1062(M+1)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CH_{2}CH_{2}O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(sustancia PF1022-278) (296 mg) en DMF (3 ml), y a
la disolución resultante se añadieron carbonato potásico (66 mg),
yoduro sódico (79 mg) y 1,5-dibromopentano (35,5
\mul). La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 5,5 horas. Se
añadieron a la disolución de reacción obtenida acetato de etilo y
agua. La capa orgánica así separada se secó sobre sulfato magnésico.
El disolvente se eliminó por evaporación de la disolución, y el
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando de
este modo el compuesto del título (162 mg; 74%).
[\alpha]_{D}= -79,5º(c=0,22,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-1,05 (24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,35-1,81 (24H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2} (MeLeu),
\gamma-CH(MeLeu),
piperidino-H),
2,48-3,15(24H,m,N-Me(MeLeu),
\beta-CH_{2}(PhLac),
O\underline{CH_{2}}\underline{CH_{2}}N,piperidino-H),
4,07-5,67(8H,m,
\alpha-CH(MeLeu,Lac,PhLac),
6,80-6,86(2H,m,aromático),
7,12-7,32(7H,m,aromático) EM(FAB):
1076(M+1)
Se disolvió
3-amino-1-propanol
(5,0 g) en una mezcla de dioxano (50 ml) y agua (50 ml), y a la
disolución resultante se añadieron con enfriamiento en hielo
hidrogenocarbonato sódico (4,3 mg) y cloruro de benciloxilo (15,6
ml). La mezcla resultante se agitó a esa temperatura durante 1,5
horas. Se añadieron a la disolución de reacción obtenida acetato de
etilo y agua. La capa orgánica así separada se secó sobre sulfato
magnésico. El disolvente se eliminó por evaporación de la
disolución, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice, dando de este modo el compuesto del título (8,5 g; 62%).
RMN(CDCl_{3}):
\delta=1,70(2H,m), 2,55(1H,t), 3,36(2H,q),
3,68(2H,q), 5,11(2H,s),
7,32-7,37(5H,m)
Se disolvió
3-benciloxicarbonilamino-1-propanol
(8,1 g) en cloruro de metileno (200 ml), y a la disolución
resultante se añadieron trietilamina (4,1 g) y cloruro de
t-butildimetilsililo (7,1 g). La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadieron a la
disolución de reacción obtenida acetato de etilo y agua. La capa
orgánica así separada se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente
se eliminó por evaporación de la disolución, y el residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando de este modo
el compuesto del título (10,1 g; 82%).
RMN(CDCl_{3}):\delta=0,12(6H,s),
0,96(9H,s), 1,79(2H,m), 3,39(2H,q),
3,78(2H,t), 5,16(2H,s),
7,38-7,42(5H,m)
Se disolvió t-butildimetilsilil
éter de
3-benciloxicarbonilamino-1-propanol
(10,1 g) en THF (250 ml), y a la disolución resultante se añadieron
con enfriamiento en hielo yoduro de etilo (5,1 ml) e hidruro sódico
al 60% (como una dispersión en aceite mineral) (2,0 g). La mezcla
resultante se agitó con enfriamiento en hielo durante 30 minutos y
después a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron a la
disolución de reacción obtenida acetato de etilo y agua. La capa
orgánica así separada se lavó con agua y entonces se secó sobre
sulfato magnésico. El disolvente se eliminó por evaporación de la
disolución, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice, dando de este modo el compuesto del título (8,5 g; 80%).
RMN(CDCl_{3}): \delta
=0,03(6H,s), 0,88(9H ,s), 1,12(3H,t),
1,74(2H,q), 3,39(4H,q), 3,61(2H,t),
5,12(2H,s), 7,29-7,36(5H,m)
Se disolvió t-butildimetilsilil
éter de
N-etil-3-benciloxicarbonilamino-1-propanol
(8,5 g) en THF (120 ml), y a la disolución resultante se añadió con
enfriamiento en hielo una disolución de fluoruro de
tetra-butilamonio 1 N en THF (48 ml). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
añadieron a la disolución de reacción obtenida acetato de etilo y
agua. La capa orgánica así separada se lavó con agua y entonces se
secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó por
evaporación de la disolución, y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice, dando de este modo el compuesto
del título (4,0 g; 71%)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=1,13(3H,t), 1,74-1,78(3H,m),
3,27(2H,q), 3,43(2H,t), 3,57(2H,sa),
5,15(2H,s), 7,27-7,39(5H,m)
Se disolvió
N-etil-3-benciloxicarbonilamino-1-propanol
(4,0 g) en cloruro de metileno (20 ml), y a la disolución resultante
se añadieron piridina (1,8 ml) y cloruro de tosilo (3,9 g). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se
añadieron a la disolución de reacción obtenida acetato de etilo y
agua. La capa orgánica así separada se lavó con una disolución
acuosa de hidrogenosulfato potásico y después con agua y entonces se
secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó por
evaporación de la disolución, y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice, dando de este modo el compuesto
del título (4,4 g; 69%).
RMN(CDCl_{3}):
\delta=1,08(3H,t), 1,90(3H,sa), 2,44(3H,s),
3,19-3,30(4H,m), 4,05(2H,sa),
5,15(2H,s), 7,15-7,34(7H,m),
7,76(2H,m)
Se disolvió
N-etil-3-benciloxicarbonilamino-1-tosiloxipropano
(1,02 g) en acetona (20 ml), y a la disolución resultante se añadió
yoduro sódico (0,80 g). La mezcla resultante se agitó a 45ºC durante
2 horas. Se añadieron a la disolución de reacción obtenida acetato
de etilo y agua, y la capa orgánica así separada se lavó con agua y
entonces se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó
por evaporación de la disolución, y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice, dando de este modo el compuesto
del título (0,69 g; 76%). RMN(CDCl_{3}):
\delta=1,33(3H,t), 2,10(3H,sa), 3,14(2H,m),
3,33(4H,t), 5,12(2H,s),
7,28-7,40(7H,m), 7,76(2H,m)
La sustancia PF1022 E (412 mg) se disolvió en una
mezcla de DMF (5,5 ml) y acetona (16 ml), y a la disolución
resultante se añadieron
N-etil-3-benciloxicarbonilamino-1-yodopropano
(530 mg) tal como se ha obtenido en la etapa anterior (6), así como
carbonato de cesio (400 mg) y yoduro sódico (56 mg). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. Se
añadieron a la disolución de reacción obtenida acetato de etilo y
agua. La capa orgánica así separada se lavó con agua y entonces se
secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó por
evaporación de la disolución, y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice, dando de este modo el compuesto
del título (401 g; 77%).
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,82-1,04(27H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu),
\underline{CH_{3}}CH_{2}N),
1,31-1,81 (18H,m,
\beta-CH2, \gamma-CH (MeLeu),
CH_{3}(Lac)),
2,03(2H,m,NCH_{2}\underline{CH_{2}}CH_{2}O),
2,71-3,15(16H,m,NMe(MeLeu),
\beta-CH2(PhLac)),
3,32(2H,m,CH_{3}\underline{CH_{2}}NEt),
3,43(2H,t,N\underline{CH_{2}}CH_{2}CH_{2}O),
3,91(2H,m,NCH_{2}CH_{2}\underline{CH_{2}}O),
4,44-5,68(10H,m,CH_{2}(Cbz),
\alpha-CH),
6,76-6,80(2H,m,
((C_{2}H_{5})N(Cbz)CH_{2}CH_{2}CH_{2}O)PhLac)
aromático),
7,06-7,38(12H,m, (PhLac,
(C_{2}H_{5})N(Cbz)CH_{2}CH_{2}CH_{2}O)PhLac)
aromático)
EM(FAB): 1184(M+1)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C_{2}H_{5})N(Cbz)CH_{2}CH_{2}CH_{2}O)-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(401 mg) obtenida en la etapa anterior (7) en etanol (6 ml), y a la
disolución resultante se añadió Pd/carbono al 10% (51 mg). La mezcla
resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura
ambiente durante 17 horas. Tras separar el catalizador de la
disolución de reacción por filtración, el disolvente se eliminó por
evaporación de la disolución, y el residuo se disolvió en etanol (5
ml). A la disolución resultante se añadió Pd/carbono al 10% (38 mg).
La mezcla obtenida se enfrió con hielo, seguido por la adición de
acetaldehído (5 ml) a la misma. La mezcla resultante se agitó otra
vez bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante
toda la noche. El catalizador se eliminó por filtración de la
disolución de reacción y el disolvente se eliminó por evaporación.
El residuo se purificó entonces por cromatografía sobre gel de
sílice, dando de este modo el compuesto del título (240 mg;
73%).
73%).
[\alpha]_{D}= -84,9º(c=0,11,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,75-1,08(30H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu),
CH_{3}CH_{2}N),
1,31-1,77(18H,m,
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(MeLeu),
CH_{3}(Lac)),
1,92(2H,m,N\underline{CH_{2}}CH_{2}CH_{2}O),
2,49-3,15(22H,m,NMe(MeLeu),
\beta-CH_{2}(PhLac,
(C_{2}H_{5})_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}O)PhLac),
CH_{3}\underline{CH_{2}}N,N\underline{CH_{2}}CH_{2}CH_{2}O),
3,98 (2H,m,
NCH_{2}CH_{2}\underline{CH_{2}}O), 4,44-5,68
(8H,m, \alpha-CH),
6,78-6,84(2H,m,
((C_{2}H_{5})_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}O)PhLac)
aromático),
7,10-7,31(7H,m,
(PhLac,(C_{2}H_{5})_{2}N(Cbz)CH_{2}CH_{2}CH_{2}O)-PhLac)
aromático)
EM(FAB): 1079(M+1)
Se disolvió
(S)-pirrolidina-2-metanol
(0,99 ml) en H_{2}O (10 ml), y a la disolución resultante se
añadieron trietilamina (4,20 ml) y reactivo DiBoc (2,40 g). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
A la disolución de reacción resultante, después de concentrarse, se
añadió acetato de etilo. La mezcla obtenida se lavó con ácido
cítrico acuoso al 5%, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y
entonces se concentró para eliminar el disolvente de la misma. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice,
dando de este modo el compuesto del título (1,625 g; 80,8%).
Se disolvió
N-Boc-(S)-pirrolidina-2-metanol
(522 mg) obtenida en la etapa anterior (1) en THF (5 ml), y a la
disolución resultante se añadieron DEAD (16 ml) y trifenilfosfina
(271 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Entonces, se añadió a la misma sustancia PF1022
E (500 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda
la noche. Se añadieron a la misma, DEAD (0,16 ml) y trifenilfosfina
(271 mg) adicionales, y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 10 días. La disolución de reacción obtenida se
concentró, y se añadieron acetato de etilo y agua al residuo. La
capa orgánica así separada se secó sobre sulfato magnésico anhidro y
entonces se concentró para eliminar el disolvente. El residuo así
obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice,
para dar el compuesto del título (386 mg; 64,8%). (3) Síntesis de
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((S)-pirrolidinil-2-metoxi)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(N-Boc-(S)-pirrolidinil-2-metoxi)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(386 mg) tal como se ha obtenido en la etapa (2) anterior en cloruro
de metileno (4 ml), y a la disolución resultante se añadió TFA (0,4
ml) con enfriamiento en hielo. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución de reacción así
obtenida se concentró, y al residuo se añadió acetato de etilo y
agua. La capa orgánica así separada se lavó con una disolución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y entonces se secó
sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se eliminó de la
disolución por evaporación, y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice, dando el compuesto del título
(182 mg; 51%) .
[\alpha]_{D}= -80,0º(c=0,11,MeOH)
RMN(CDCl_{3}): \delta
=0,80-1,05(24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,36-2,01 (22H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2}(MeLeu),
\gamma-CH(MeLeu),
pirrolidinil-H),
2,75-3,15(19H,m,N-Me(MeLeu),
\beta-CH_{2}(PhLac),
pirrolidinil-H), 3,65-3,71, 3,97,
4,44, 5,09, 5,31-5,67(11H,m,
\alpha-CH(MeLeu,Lac, PhLac), OCH_{2},
NH),
6,81-6,85(2H,m,aromático),
7,12-7,27(7H,m,aromático)
EM (FAB): 1048(M+1)
Se disolvió clorhidrato de
4-(hidroximetil)-imidazol (955 mg) en una mezcla de
1,4-dioxano (10 ml) y agua (10 ml), y a la
disolución resultante se añadieron trietilamina (3,1 ml) y reactivo
DiBoc (1,86 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. Después, el disolvente se eliminó de la disolución
de reacción resultante por evaporación, se añadieron acetato de
etilo y ácido acético al 5% al residuo. La capa orgánica así
separada se deshidrató con sulfato magnésico anhidro. El disolvente
se eliminó por evaporación de la disolución, y el residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando de este modo
el compuesto del título (560 mg; 39,8%).
Se disolvió la sustancia PF1022 E (200 mg) en THF
(2 ml), y a la disolución resultante se añadieron DEAD (65 \mul),
trifenilfosfina (108 mg) y
N-Boc-4-(hidroximetil)-imidazol
(205 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Después, la disolución de reacción obtenida se
concentró, se añadió acetato de etilo al concentrado, seguido por la
eliminación del material insoluble formado, por filtración. El
filtrado se lavó con agua y se deshidrató con sulfato magnésico
anhidro. El disolvente se eliminó por evaporación de la disolución,
y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice, dando el compuesto del título (100 mg; 46,3%).
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(N-Boc-imidazolil-4-metoxi)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(110 mg) obtenido en la etapa (2) anterior en cloruro de metileno (1
ml), y a la disolución resultante se añadió TFA (0,1 ml) con
enfriamiento en hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 horas para efectuar la eliminación del grupo
protector de amino. Después, la disolución de reacción así obtenida
se concentró, se añadieron al residuo acetato de etilo y
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica así
separada se secó sobre sulfato magnésico anhidro y el disolvente se
eliminó por destilación de la disolución. El residuo resultante se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, dando el
compuesto del título de este ejemplo 17 (61,4 mg; 61,2%).
[\alpha]_{D}= -80,0º(c=0,17,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,82-1,05(24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,26-1,78(18H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2}(MeLeu),
\gamma-CH(MeLeu)),
2,72-3,16(16H,m,N-Me(MeLeu),
\beta-CH_{2}(PhLac),
5,03(2H,s,OCH_{2}),
4,48, 5,06,
5,34-5,70(8H,m,
\alpha-H(MeLeu,Lac,PhLac),
6,88-6,94(2H,m,aromático),
7,10-7,27(7H,m,aromático)
EM(FAB): 1045(M+1)
Se disolvieron
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH_{2}O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(2,07g) tal como se ha obtenido en el ejemplo 4 y ditiofosfato de
O,O'-dietilo (3,0 ml) en una mezcla de agua (0,35
ml), cloroformo (2 ml) y tolueno (2 ml), seguido por calentamiento
en condiciones de reflujo durante 30 minutos. La disolución de
reacción obtenida se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y
entonces se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua
(50 ml) y después con una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico. La disolución lavada se secó sobre
sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por evaporación de
la disolución a presión reducida, y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-acetato de etilo= 5:1\sim1:1), dando el
compuesto del título (1,67 g) como un polvo blanco.
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H_{2}NCSCH_{2}O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(403 mg) tal como se ha obtenido en el ejemplo 18 anterior en
acetona (20 ml), y a la disolución resultante se añadió yoduro de
metilo (0,25 ml), y la mezcla resultante se agitó a 30ºC durante 2
días. La disolución de reacción resultante se concentró y el residuo
se disolvió en benceno (4 ml). A la disolución resultante se añadió
dimetilacetal de aminoacetaldehído (40 \mul), y la mezcla obtenida
se agitó a 80ºC durante 90 minutos. Entonces, se añadió a la
disolución de reacción obtenida ácido clorhídrico 6 N (4 ml),
seguido por agitación a 100ºC durante 1 hora. La disolución de
reacción resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y
entonces se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con una
mezcla de NaOH 2 N (10 ml) y hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado (30 ml) y después con una disolución acuosa saturada de
cloruro sódico (30 ml) y además se secó sobre sulfato sódico
anhidro. La disolución secada se concentró a presión reducida, y el
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyendo en forma de gradiente con
cloroformo-metanol = 100:1\sim30:1), dando de este
modo el compuesto del título (231 mg) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}= -94,2º(c=0,12,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,71-1,06(27H,m),
1,18-1,82(15H,m),
2,7-3,22(16H,m),
4,46(1H,m), 5,0-5,72(9H,m),
6,85-6,94(2H,m),
7,07(2H,s), 7,1-7,34(7H,m),
10,2(1H,sa)
EM(FAB): 1045(M+1)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H_{2}NCSCH_{2}O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(280 mg) tal como se ha obtenido en el ejemplo 18 en tolueno (1,5
ml), y a la disolución resultante se añadieron dietilacetal de
bromoacetaldehído (0,5 ml) y ácido sulfúrico concentrado (2 gotas).
La mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 30 minutos. La
disolución de reacción así obtenida se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo (30
ml), se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (20 ml),
y además se secó sobre sulfato sódico anhidro. La disolución secada
se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-acetato de etilo=4:1\sim2:1), dando de
este modo el compuesto del título (86,9 mg) como un polvo
blanco.
[\alpha]_{D}= -101,7º(c=0,11,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,74-1,08(27H,m),
1,18-1,86(15H,m),
2,7-3,22(16H,m),
4,47(1H,m), 5,02-5,72(9H,m),
6,88-6,98(2H,m),
7,14-7,34(7H,m),
7,37(1H,d,J=3,2Hz),
7,80(1H,d,J=3,2Hz)
EM(FAB): 1062(M+1)
La sustancia PF1022E (300 mg) se disolvió en
acetona (9 ml), y a la disolución resultante se añadieron carbonato
potásico (214 mg), yoduro sódico (232 mg) y
3-clorometil-5-metil-1,2,4-oxadiazol
(268 mg). La mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 8 horas.
Después de que el disolvente se eliminó de la disolución de reacción
por evaporación, se añadieron al residuo acetato de etilo y agua. La
capa orgánica así separada se secó sobre sulfato magnésico y el
disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice, para dar el compuesto del título
(260 mg; 79%).
[\alpha]_{D}= -89,6º(c=0,28,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,83-1,04(24H,m,\delta-CH_{3}(MeLeu),
1,26-1,76(18H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2}(MeLeu),
\gamma-CH(MeLeu)),
2,67(3H,s,5-Me(oxazolilo)),
2,72-3,13(16H,m,N-Me(MeLeu),
\beta-CH_{2} (PhLac)),
4,50-5,67(8H,m, \alpha-CH
(MeLeu, Lac, PhLac)),
6,93-6,95(2H,m,aromático),
7,16-7,26(7H,m,aromático)
EM(FAB): 1061(M+1)
La sustancia PF1022E (509 mg) se disolvió en una
mezcla de DMF (4 ml) y acetona (13 ml), y a la disolución resultante
se añadieron
3-clorometil-5-isobutil-1,2,4-oxadiazol
(512 mg) y carbonato de cesio (522 mg) y la mezcla así obtenida se
agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se añadieron acetato de
etilo y agua a la mezcla resultante. La capa orgánica así separada
se lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se
eliminó por evaporación, y el residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice, dando el compuesto del título (465 mg;
81%).
[\alpha]_{D}= -88,2º(c=0,11,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,82-1,04(30H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu),
\alpha-CH_{3}(Lac),
CH(CH_{3})CH_{2}\underline{CH_{3}}(isobutilo)),
1,35-1,90(20H,m,\beta-CH_{2},
\gamma-CH(MeLeu), CH_{3}(Lac),
CH(\underline{CH_{3}})CH_{2}CH_{3}(isobutilo)),
2,63-3,15(18H,m,NMe(MeLeu),
\beta-CH_{2}(PhLac,3-(5-isobutil-1,2,4-oxadiazolilmetoxi)PhLac),
4,40-5,67(8H,m,\alpha-CH),
6,90-6,96(2H,m,
(3-(5-isobutil-1,2,4-oxadiazolilmetoxi)PhLac)
aromático),
7,14-7,28(7H,m,
(PhLac,3-(5-isobutil-1,2,4-oxadiazolilmetoxi)-PhLac
aromático)
EM(FAB): 1103(M+1)
Una mezcla de la sustancia PF1022 E (250 mg),
carbonato potásico (108 mg), yoduro sódico (47,0 mg),
3-(5-cloruro de
(2,6-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazolil)metilo
(210 mg) y acetona (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2
días. La disolución de reacción así obtenida se diluyó con acetato
de etilo (50 ml), se lavó con agua (30 ml) que contenía ácido
clorhídrico 2 N (1 ml) y después con una disolución acuosa saturada
de cloruro sódico (30 ml) y además se secó sobre sulfato sódico
anhidro. La disolución secada se concentró a presión reducida, y el
residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyendo con cloroformo-acetato de etilo=
8:1), para dar el compuesto del título (270 mg) como un polvo
blanco.
[\alpha]_{D}=
-88,4º\gamma(c=0,11,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,75-1,1(27H,m),
1,2-1,82(15H,m),
2,7-3,22(16H,m), 4,48(1H,m),
5,06-5,74(9H,m),
6,95-7,38(11H,m),
7,59(1H,tt,J=5,9,8,2Hz)
EM(FAB): 1159(M+1)
La sustancia PF1022 E (306 mg) se disolvió en THF
(6 ml), y a la disolución resultante se añadieron, con enfriamiento
en hielo, trifenilfosfina (83,2 mg), DEAD (0,049 ml) y alcohol
furfurílico (0,027 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 2,5 horas. Con enfriamiento en hielo otra vez, se
añadieron a la disolución de reacción resultante trifenilfosfina,
DEAD y alcohol furfurílico, cada uno en la misma cantidad que
anteriormente se usó, seguido por agitación adicional a temperatura
ambiente durante 2 horas. Entonces, se añadieron isopropil éter y
acetato de etilo a la disolución de reacción así obtenida, y se
eliminó por filtración el óxido de trifenilfosfina insoluble que se
depositó así. El disolvente se eliminó por evaporación de la
disolución a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía líquida preparativa en fase inversa utilizando ODS,
dando de este modo el compuesto del título (168 mg; 50,6%) como un
polvo blanco.
[\alpha]_{D}= -92,6º(c=0,11,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-1,05(m,27H, (27H,m,
\delta-CH_{3}(Leu),
\beta-CH_{3} (Lac)), 1,39(3H,m,
\beta-CH_{3}(Lac)),
1,47-1,76(12H,m,
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(Leu)),
2,73-3,02(12H,m,NMe),
3,055-3,15(4H,m,
\beta-CH_{2} (PhLac), 4,47-5,68
(8H,m, \alpha-CH),
4,97(2H,s,OCH_{2}(furfurilo)),
6,40(2H,m,C=CH-CH=CH-O(furfurilo)),
6,89,7,15(cada uno 2H, cada uno d, cada
uno J=0,77, (furfuriloxiPhLac) aromático), 7,27(5H,m, (PhLac)
aromático),
7,44(1H,d,J=0,14,C=CH-CH=CH-O)
EM(FAB): 1045(M+1)
La sustancia PF1022 E (202 mg) se disolvió en THF
(4 ml), y a la disolución resultante se añadieron, con enfriamiento
en hielo, trifenilfosfina (164 mg), DEAD (0,097 ml) y alcohol
tetrahidrofurfurílico (0,12 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 94 horas y después a 50ºC durante 23
horas. Se añadieron a la disolución de reacción resultante isopropil
éter y acetato de etilo, y el óxido de trifenilfosfina insoluble que
se deposita así se eliminó de la disolución por filtración. El
disolvente se eliminó por evaporación de la disolución a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía líquida
preparativa en fase inversa utilizando ODS, dando el compuesto del
título (110 mg; 45,6%) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}= -96,0º(c=0,10,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-1,04(m,27H,(27H,m,
\delta-CH_{3}(Leu),
\beta-CH_{3} (Lac)), 1,39(3H,m,
\beta-CH_{3}(Lac)),
1,26-2,14(14H,m,CHOCH_{2}\underline{CH_{2}}CH_{2}(tetrahidrofurfurilo),
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(Leu)),
2,73-2,82(12H,m,NMe),
3,01-4,33(11H,m,
\beta-CH_{2}(PhLac,tetrahidrofurfuriloxiPhLac),
OCH_{2},CHO\underline{CH_{2}}CH_{2}\underline{CH_{2}}(tetrahidrofurfurilo)),
4,47-5,68(8H,m,\alpha-CH),
6,83,7,12(cada uno 2H, cada uno d, cada uno J=0,77,
(tetrahidrofurfuriloxiPhLac) aromático),
7,27(5H,m, (PhLac) aromático)
EM(FAB): 1049(M+1)
La sustancia PF1022 E (200 mg) se disolvió en
acetona (4 ml), y a la disolución resultante se añadieron, carbonato
de cesio (169 ml), una disolución de cloruro de
2-picolilo (532 mg) en dimetilformamida (9 ml) y
yoduro sódico (30 mg). La mezcla resultante se puso a reflujo
durante 5 horas y entonces se agitó de forma adicional a temperatura
ambiente durante 15,5 horas. Se añadió acetato de etilo a la
disolución de reacción resultante. La mezcla obtenida se lavó con
agua, una disolución acuosa de hidrogenosulfato potásico al 5% y una
disolución acuosa de cloruro sódico al 7% (20 ml cada uno),
sucesivamente, y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Después el
disolvente se eliminó de la disolución secada por evaporación a
presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyendo con
n-hexano-acetato de
etilo=3:2\sim2:1), dando el compuesto del título (167 mg; 76,5%)
como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}= -87,2º(c=0,11,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-1,04 (27H,m,
\delta-CH_{3}(Leu),
\beta-CH_{3}(Lac)),
1,38 (3H,m, \beta-CH3 (Lac)),
1,47-1,76(12H,m,
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(Leu)),
2,72-3,01(12H,m,NMe),
3,05-3,16(4H,m,
\beta-CH_{2}(PhLac)),
4,45-5,67(8H,m,\alpha-CH),
5,17(2H,s,OCH_{2}(2-picoliloxilo)),
6,91,7,16(cada uno 2H, cada uno d, cada
uno J=0,84, ((2-picoliloxi)PhLac)
aromático),
7,25(6H,m,
(PhLac,2-picolilo) aromático),
7,51(1H,d,J=0,76,
(2-picolilo) aromático),
7,70(1H,t,J=0,76,
(2-picolilo) aromático),
8,60(d,1H,J=0,46,
(2-picolilo) aromático)
EM(FAB): 1056(M+1)
Clorhidrato de cloruro de
3-picolilo (1,0 g) se añadió a una mezcla de cloruro
de metileno (30 ml) y de disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (30 ml), seguido por la separación de las
capas acuosa y orgánica. La capa orgánica así separada se secó sobre
sulfato sódico anhidro y entonces se concentró a presión reducida.
Al residuo resultante se añadieron la sustancia PF1022 E (501 mg),
carbonato de cesio (676 mg), yoduro sódico (77,5 mg), acetona (8 ml)
y DMF (4 ml). La mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 18 horas,
y después a 90ºC durante 4,5 horas. La disolución de reacción
obtenida se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, entonces se
diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (40 ml), ácido
clorhídrico 0,1 N (40 ml) y una disolución acuosa saturada de
cloruro sódico (40 ml), sucesivamente, y se secó de forma adicional
sobre sulfato sódico anhidro. La disolución secada se concentró a
presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyendo con
n-hexano-acetato de
etilo-1:1\sim acetato de etilo), para dar el
compuesto del título (137 mg).
[\alpha]_{D}= -84,9º(c=0,12,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,72-1,08(27H,m),
1,2-1,86(15H,m),
2,7-3,22(16H,m),
4,48(1H,m), 5,0-5,73(9H,m),
6,86-6,94(2H,m),
7,14-7,36(10H,m),
7,76(1H,d,J=7,6Hz),
8,59(1H,d,J=3,7Hz,8,68(1H,s)
EM(FAB): 1056(M+1)
Clorhidrato de cloruro de
4-picolilo (775 g) se añadió a una mezcla de cloruro
de metileno (30 ml) y de una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (30 ml), seguido por la separación de las
capas acuosa y orgánica. La capa orgánica así separada se secó sobre
sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. Al
residuo resultante se añadieron la sustancia PF1022 E (251 mg),
carbonato de cesio (220 mg), yoduro sódico (38,1 mg), acetona (15
ml) y DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 8,5
horas, y después a temperatura ambiente durante toda la noche. La
disolución de reacción obtenida se diluyó con acetato de etilo (50
ml), se lavó con una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (50 ml), ácido clorhídrico 0,2 N (40 ml) y
una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (40 ml),
sucesivamente, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. La
disolución secada se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
n-hexano-acetato de
etilo-2:1\sim acetato de etilo), para dar el
compuesto del título (70,4 mg) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}= -84,4º(c=0,11,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,76-1,06(27H,m),
1,2-1,82(15H,m),
2,72-3,22(16H,m),
4,48(1H,m), 5,02-5,72(9H,m),
6,84-6,93(2H,m),
7,12-7,35(7H,m),
7,35(2H,d,J=5,4Hz),
8,62 (2H,d,J=5,4Hz)
EM(FAB): 1056(M)
La sustancia PF1022 E (178 mg) se disolvió en una
mezcla de DMF (1,5 ml) y acetona (5 ml), y a la disolución
resultante se añadieron
2-cloro-4-clorometilpiridina
(97 mg) y carbonato de cesio (194 mg). La mezcla resultante se agitó
a reflujo durante 4 horas. Se añadieron a la disolución de reacción
obtenida acetato de etilo y agua, y la capa orgánica así separada se
lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se
eliminó de la disolución secada por evaporación, y el residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando el compuesto
del título (162 mg; 76%).
[\alpha]_{D}= -91,1º(c=0,09,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,72-1,07(27H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu),
\beta-CH_{3}(Lac)),
1,23-1,81(15H,
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(MeLeu),
\beta-CH_{3}(Lac)),
2,48-3,17(16H,m,NMe(MeLeu),
OCH_{2}(picolilo),
\beta-CH_{2}(PhLac,
(6-cloro-3-picoliloxi)PhLac),
4,45-5,69(8H,m,
\alpha-CH),
6,78-6,84(2H,m,aromático((6-cloro-3-picoliloxi)PhLac)),
7,10-7,31(7H,m,
(PhLac,(6-cloro-3-picoliloxi)-PhLac
aromático), 8,38(1H,m,H-2(picolilo),
8,40(2H,dd,H-4,5(picolilo))
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H_{2}NCSCH_{2}O)PhLac-MeLeu-Lac
-MeLeu-PhLac] (403 mg) en acetona (20 ml), y a la
disolución resultante se añadió yoduro de metilo (0,25 ml). La
mezcla resultante se agitó a 30ºC durante 24 horas y después a 40ºC
durante 1 día. La disolución de reacción obtenida se concentró y el
residuo se disolvió en benceno (8 ml), y a esta disolución se
añadieron
N-metil-1,3-propanodiamina
(41 \mul) y una disolución metanólica al 10% de cloruro de
hidrógeno (0,15 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 día. Entonces, se añadió etanol (5 ml) y la
mezcla así obtenida se agitó de manera adicional a 80ºC durante 1
hora. La disolución de reacción que se formó se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente, entonces se diluyó con acetato de etilo (50
ml), se lavó con una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y con una disolución acuosa
saturada de cloruro sódico (30 ml), en orden, y se secó además sobre
sulfato sódico anhidro. La disolución secada se concentró a presión
reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (eluyendo con cloroformo-metanol =
30:1\sim 10:1), dando de este modo el compuesto del título (133
mg).
[\alpha]_{D}= -72,1º(c=0,10,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,7-2,0(46H,m),
2,76-3,60(23H,m),
4,47(1H,m),
5,0-5,72(9H,m),
7,10-7,36(9H,m)
EM(FAB): 1075(M+1)
La sustancia PF1022 E (300 mg) se disolvió en
acetona (6 ml), y a la disolución se añadieron carbonato potásico
(215 mg), yoduro sódico (233 mg) y
3-clorometil-5-isopropil-1,2,4-oxadiazol
(250 mg). La mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 30 horas.
Después de que el disolvente se eliminó de la disolución de reacción
resultante por evaporación, se añadieron acetato de etilo y agua al
residuo. La capa orgánica separada de esta forma se secó sobre
sulfato magnésico. El disolvente se eliminó por evaporación, y el
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando el
compuesto del título (241 mg; 71%).
[\alpha]_{D}= -88,8º(c=0,12,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,83-1,04 (24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,43(6H,d,J=7,0,CH_{3}(isopropilo)),
1,36-1,76(18H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2}(MeLeu),
\gamma-CH(MeLeu)),
2,72-3,31(16H,m,N-Me(MeLeu),
\beta-CH_{2}(PhLac)),
3,26(1H,m,CH(isopropilo)),
4,50-5,67(8H,m,
\alpha-CH(MeLeu,Lac,PhLac),
5,12(2H,s,OCH_{2}),
6,93-6,96(2H,m,aromático),
7,15-7,29(7H,m,aromático)
EM(FAB): 1089(M+1)
La sustancia PF1022 E (300 mg) se disolvió en
acetona (6 ml), y a la disolución se añadieron carbonato potásico
(214 mg), yoduro sódico (233 mg) y
3-clorometil-5-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol
(312 mg). La mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 20 horas.
Después de que el disolvente se eliminó de la disolución de reacción
por evaporación, se añadieron acetato de etilo y agua al residuo. La
capa orgánica así separada se secó sobre sulfato magnésico. El
disolvente se eliminó por evaporación, y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice, dando el compuesto del título
(260 mg; 74%).
[\alpha]_{D}= -81,0º(c=0,11,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,83-1,05(24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,26-2,13 (28H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2}(MeLeu),
\gamma-CH(MeLeu),
(CH_{2})_{5}(ciclohexilo)),
2,72-3,15(17H,m,N-Me(MeLeu),
\beta-CH_{2}(PhLac),
CH(ciclohexilo)),
4,50-5,67(8H,m,
\alpha-CH(MeLeu,Lac,PhLac),
5,12(2H,s,OCH_{2}),
6,93-6,96(2H,m,aromático),
7,15-7,29(7H,m,aromático)
EM(FAB): 1129(M+1)
Una mezcla de la sustancia PF1022 H (201 mg),
carbonato potásico (144 mg), bromoacetonitrilo (0,15 ml) y acetona
(5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La
disolución de reacción así obtenida se diluyó con acetato de etilo
(25 ml), se lavó con agua (10 ml) que contenía ácido clorhídrico 2 N
(2 ml), y además se secó sobre sulfato sódico anhidro. La disolución
secada se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-acetato de etilo= 4:1\sim1:1), dando el
compuesto del título (210 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-RMN(CD_{3}OD):
\delta=0,78-1,06(27H,m),
1,1-1,9(15H,m),
2,78-3,22(16H,m),
4,94(1H,m), 5,13-5,83(7H,m),
6,95-7,04(4H,m),
7,25-7,35 (4H,m)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH_{2}O)PhLac]_{2}
(9,5 g) tal como se ha obtenido en el ejemplo 33 en etanol (100 ml),
y a la disolución se añadieron Pd/carbono al 10% (1,0 g) y ácido
clorhídrico concentrado (1,5 ml). La mezcla resultante se sometió a
reducción con hidrógeno a una presión media en una recipiente de
reducción de Parr durante 15 horas (para la formación del grupo
amino por reducción del grupo ciano). Una vez que el catalizador se
eliminó de la disolución de reacción por filtración, el disolvente
se eliminó por evaporación. El residuo resultante se disolvió en una
mezcla de dioxano (200 ml) y agua (200 ml). A la disolución
resultante se añadieron reactivo de DiBoc (dicarboxilato de
di-t-butilo) (15 g) y trietilamina
(6 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
15 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de
reacción que se formó. La capa orgánica así separada se lavó con
agua y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó a
partir de la disolución secada por evaporación, y el residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando de este modo
el compuesto del título (3,67 g; 34%).
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,79-1,04(27H,
\delta-CH_{3}(MeLeu),
\beta-CH_{3}(Lac)),
1,31-1,77(33H,m,
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(MeLeu),
\beta-CH_{3}(Lac), BocNH),
2,73-3,08(16H,m,NMe(MeLeu),
\beta-CH_{2}((BocNHCH_{2}CH_{2}O)PhLac)),
3,51(2H,m,NH\underline{CH_{2}}CH_{2}O),
3,97(2H,t,NHCH_{2}\underline{CH_{2}}O),
4,44-5,68(8H,m,\alpha-CH),
678-6,84(4H,m,aromático),
7,10-7,31(4H,m,aromático)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH_{2}O)PhLac]_{2}
(2,02 g) tal como se ha obtenido en el ejemplo 33 en etanol (50 ml),
y a la disolución se añadieron ácido clorhídrico concentrado (0,5
ml) y Pd/carbono al 10% (204 mg). La mezcla resultante se sometió a
reducción catalítica en un recipiente de reducción de Parr (a 45
psi.) durante toda la noche. El catalizador se eliminó de la
disolución de reacción por filtración, y se añadieron al filtrado
obtenido cloroformo (100 ml) y hidrogenocarbonato sódico saturado
acuoso (50 ml), seguido por la separación de las capas acuosa y
orgánica. Se volvió a extraer la capa acuosa con cloroformo (50 ml).
Las capas orgánicas así obtenidas en las dos etapas de extracción se
combinaron juntas y se secaron sobre sulfato sódico anhidro.
Entonces, la disolución secada se concentró hasta sequedad a presión
reducida.
El producto bruto del compuesto de amino libre
así obtenido (2,21 g) se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), y
a la disolución se añadieron, con enfriamiento en hielo,
trietilamina (0,8 ml) y cloruro de benciloxicarbonilo (0,7 ml). La
mezcla resultante se agitó con enfriamiento en hielo durante 2,5
horas. La disolución de reacción obtenida se diluyó con cloroformo
(50 ml), se lavó con una disolución de cloruro sódico al 10%, y se
secó sobre sulfato sódico anhidro. La disolución secada se concentró
a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con acetato de
etilo-hexano= 1:2\sim2:1), dando de este modo el
compuesto del título (693 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-RMN(CD_{3}OD):
\delta=0,75-1,05(27H,m),
1,38(3H,t,J=7,0Hz),
1,3-2,0(12H,m),
2,81,2,87,2,90,2,99(cada uno 3H, cada uno s),
2,9-3,2(4H,m),
3,49(4H,t,J=5,5Hz), 3,99(4H,t,J=5,5Hz),
4,75(1H,dd,J=4,6,10,8Hz),
5,07(4H,s), 5,1-5,8(7H,m),
6,87(4H,d,J=8,3Hz),
7,19(4H,d,J=8,3Hz), 7,2-7,4(10H,m)
EM(SIMS): 1335(M+1)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH_{2}CH_{2}O)PhLac]_{2}
(300 mg) tal como se ha obtenido en el ejemplo 35 en etanol (5 ml),
y a la disolución se añadieron ácido clorhídrico 1 N (0,66 ml) y
Pd/carbono al 10% (30 mg). La mezcla resultante se agitó bajo
atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica y a temperatura
ambiente durante 2 horas. Después de añadir una disolución acuosa de
formaldehído al 37% (0,71 ml) a la disolución de reacción
resultante, esta última se agitó durante toda la noche, seguido por
la adición adicional a la misma de disolución acuosa de formaldehído
al 37% (3,6 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. El catalizador se eliminó de la
disolución de reacción resultante por filtración, y el disolvente se
eliminó de la disolución por evaporación. Entonces, al residuo
resultante se añadieron acetato de etilo y una disolución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico, seguido por la separación de
la capa acuosa y la capa orgánica. La capa orgánica así separada se
deshidrató por sulfato magnésico anhidro. El disolvente se eliminó
por evaporación de la disolución seca, y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice, dando de este modo el compuesto
del título (118 mg; 48%).
[\alpha]_{D}= -83,3º(c=0,21,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-1,05(24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,26-2,02(30H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2}(MeLeu),
\gamma-CH(MeLeu),
(CH_{3})_{2}N),
2,74-3,06(20H,m,N-Me(MeLeu),
\beta-CH_{2}(PhLac),
OCH_{2}CH_{2}N), 4,50, 5,04-5,65(8H,m,
\alpha-H(MeLeu, Lac,PhLac),
6,78-6,90(2H,m,aromático),
7,16-7,18(7H,m,aromático)
EM(SIMS): 1123(M+1)
Se mezclaron
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH_{2}CH_{2}O)PhLac]_{2}
(312,1 mg) y Pd/carbono al 10% (33,7 mg) con etanol (5 ml) que
contenía ácido clorhídrico 2 N (0,3 ml), y la mezcla se agitó bajo
atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. A la disolución de reacción
resultante, con enfriamiento en hielo, se añadió gota a gota
acetaldehído acuoso al 90% (6 ml). La mezcla resultante se agitó
durante toda la noche en las mismas condiciones de reducción que
anteriormente se usaron, mientras que se elevó la temperatura
lentamente hasta la temperatura ambiente. El catalizador se eliminó
de la disolución de reacción resultante por filtración y el filtrado
así obtenido se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por CCF preparativa (desarrollada con
cloroformo-metanol=20:1), para dar el compuesto del
título (204 mg) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}= -88,0º(c=0,22,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,78-1,10(39H,m),
1,2-1,84(15H,m),
2,64(8H,q,J=7,3Hz),
2,7-3,14(20H,m),
4,01(4H,t,J=6,2Hz),
4,47(1H,m), 5,08(1H,q,J=7,0Hz),
5,17(1H,dd,J=5,4,9,7Hz),
5,28-5,68(5H,m),
6,81(4H,d,J=8,5Hz), 7,13(4H,d,J=8,5Hz)
EM(SIMS): 1179(M+1)
Se mezcló
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH_{2}CH_{2}O)PhLac]_{2}
(290 mg) con etanol (5 ml) que contenía ácido clorhídrico 2 N (0,3
ml), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno en presencia
de Pd-carbono al 10% (30 mg) durante 2,5 horas. El
catalizador se eliminó de la disolución de reacción por filtración y
el filtrado así obtenido se concentró a presión reducida. Al residuo
se añadieron carbonato potásico (180 mg), yoduro sódico (40 mg) y
bis-bromoetil éter (0,07 ml). La mezcla resultante
se disolvió en DMF (5 ml), seguido por agitación a 80ºC durante 5
horas. Después, la disolución de reacción resultante se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente y después se añadió agua (30 ml). La
mezcla así obtenida se extrajo con cloroformo dos veces
(primeramente 50 ml y en segundo lugar 20 ml de cloroformo), y los
extractos obtenidos se combinaron juntos y se secaron sobre sulfato
sódico anhidro. La disolución que se secó se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice (eluyendo con cloroformo-metanol = 20:1),
dando de este modo el compuesto del título (181 mg) como un polvo
blanco.
[\alpha]_{D}= -84,3º(c=0,19,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,70-1,10(27H,m),
1,2-2,0(15H,m),
2,57(8H, t,J=4,5Hz),
2,7-3,15(20H,m),
3,73(8H,t,J=4,5Hz),
4,07(4H, t,J=5,6Hz), 4,47(1H,m),
5,07(1H,q,J=7,0Hz),
5,18(1H,dd,J=5,5,10,0Hz),
5,30-5,66(5H,m),
6,81(4H,d,J=8,4Hz),
7,14(4H,d,J=8,4Hz)
EM(SIMS): 1207 (M+1)
La sustancia PF1022 H (500 mg) se disolvió en una
mezcla de acetona (10 ml) y DMF (1 ml), y a la disolución se
añadieron carbonato potásico (352 mg),
3-clorometil-5-isobutil-1,2,4-oxadiazol
(442 mg) y yoduro sódico (382 mg). La mezcla resultante se sometió a
la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas y después a 50ºC
durante 31 horas. Se añadieron acetato de etilo (50 ml) y agua (50
ml) a la disolución de reacción resultante para separar las capas
acuosa y orgánica. La capa orgánica así separada se secó sobre
sulfato magnésico anhidro. El disolvente se eliminó de la disolución
secada por evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo acetato de etilo=2:1\sim1:1), dando de este modo el
compuesto del título (467 mg; 72,8%) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}= -78,1º(c=0,11,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-1,05(33H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu),
\beta-CH_{3}(Lac),
CH(CH_{3})CH_{2}\underline{CH_{3}}(isobutilo)),
1,36-1,91(9H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
CH(\underline{CH_{3}})CH_{2}CH_{3}
(isobutilo)),
1,49-2,01(16H,m,
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(MeLeu),
CH(CH_{3})\underline{CH_{2}}CH_{3}
(isobutilo)),
2,63-3,03(12H,m,NMe),
4,45-5,62(BH,m,
\alpha-CH),
5,13(4H,s,OCH_{2}),
6,93, 7,16(cada uno 2H, cada uno d, cada
uno J=0,77,aromático),
6,94, 7,17(cada uno 2H, cada uno d, cada
uno J=0,67,aromático)
EM (FAB): 1257(M+1)
Una mezcla de la sustancia PF1022 H (251 mg),
carbonato potásico (171 mg), yoduro sódico (103 mg), cloruro de
3-(5-(2,6-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazolil)-metilo
(358 mg) y acetona (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 64
horas. La disolución de reacción así obtenida se diluyó con acetato
de etilo (50 ml), se lavó con agua (30 ml) que contenía ácido
clorhídrico 2 N (1 ml) y después con una disolución acuosa saturada
de cloruro sódico (30 ml), seguido por secado sobre sulfato sódico
anhidro. La disolución seca se concentró a presión reducida, y el
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo-acetato de etilo=10:1\sim1:1), dando
de este modo el compuesto del título (311 mg).
[\alpha]_{D}= -84,4º(c=0,11,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,70-1,08(27H,m),
1,2-1,84(15H,m),
2,7-3,2(16H,m),
4,48(1H,m), 5,02-5,72(11H,m),
6,86-7,36(12H,m), 7,58
(2H, t t ,J=5,9,8,2Hz)
EM(FAB): 1369(M+1)
La sustancia PF1022 H (150 mg) se disolvió en THF
(3 ml), y a la disolución se añadieron, con enfriamiento en hielo,
alcohol tetrahidrofurfurílico (0,15 ml), trifenilfosfina (281 mg) y
DEAD (0,17 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 3,5 horas y después a 50ºC durante 3 horas y finalmente a
temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución de reacción
resultante se concentró a presión reducida para eliminar el
disolvente. Al residuo se añadió isopropil éter para que se
depositase el óxido de trifenilfosfina. El material depositado se
eliminó por filtración, y el filtrado resultante se concentró a
presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo así
obtenido se purificó por cromatografía líquida preparativa en fase
inversa utilizando ODS, dando de este modo el compuesto del título
(62 mg; 35 3%) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}= -91,6º(c=0,11,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-1,46(27H,m,
\delta-CH_{3}(Leu),
\beta-CH_{3}(Lac)),
1,35-1,46(3H,m,
\beta-CH_{3}(Lac)),
1,49-2,11(16H,m,tetrahidrofurfuril-4-CH_{2},
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(Leu)),
2,73-3,02(12H,m,NMe),
3,09-3,08(4H,m,
\beta-CH_{2}(tetrahidrofurfuriloxi)PhLac)),
3,79-4,32(14H,m,tetrahidrofurfuril-2,3,5-CH_{2},O\underline{CH_{2}}CH
(tetrahidrofurufurilo)), 4,67-5,65(8H,m,
\alpha-CH),
6,83,7,12(cada uno 2H, cada uno d, cada
uno J=0,77, (tetrahidrofurfuriloxiPhLac) aromático),
6,84,7,13 (cada uno 2H, cada uno d, cada uno
J=0,67, (tetrahidrofurfuriloxiPhLac) aromático)
EM(FAB): 1149(M+1)
La sustancia PF1022 H (300 mg) se disolvió en
acetona (6 ml), y a la disolución se añadieron una disolución de
cloruro de 2-picolilo (787 mg) en DMF (12 ml),
carbonato de cesio (500 mg) y yoduro sódico (87 mg). La mezcla
resultante se puso a reflujo durante 2 horas y después se agitó de
forma adicional a temperatura ambiente durante 17 horas. La
disolución de reacción resultante, tras la adición de acetato de
etilo (50 ml) a la misma, se lavó con una disolución acuosa de
cloruro sódico al 10% y después con una disolución acuosa de sulfito
sódico al 5% (50 ml, cada uno) y se secó de forma adicional sobre
sulfato magnésico anhidro. El disolvente se eliminó de la disolución
secada por evaporación a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-acetato de etilo=5:1 \sim acetato de
etilo), dando de este modo el compuesto del título (175 mg; 50%)
como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}= -82,6º(c=0,12,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-0,96(24H,m,
\delta=CH_{3}(Leu)),
1,02(3H,t,J=1,4 ,
\beta-CH_{3}(Lac)), 1,38(3H,m,
\beta-CH_{3}(Lac)),
1,50-1,83(12H,m,
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(Leu)),
2,73-3,01(12H,m,NMe),
3,02-3,09(4H,m,
\beta-CH_{2}(PhLac)),
4,45-5,65(8H,m,
\alpha-CH),
5,17(4H,s,OCH_{2}(2-picoliloxi)),
6,91,7,15(cada uno 4H, cada uno d, cada
uno J=0,73, ((2-picoliloxi)PhLac)
aromático),
7,21-7,27(2H,m,
(2-picolilo) aromático),
7,47-7,52(2H,m,
(2-picolilo) aromático),
7,68-7,77(2H,m,
(2-picolilo) aromático),
8,59-8,61(2H,m,
(2-picolilo) aromático)
EM(FAB): 1163(M+1)
La sustancia PF1022 H (400 mg) se disolvió en
acetona (8 ml), y a la disolución se añadieron carbonato potásico
(563 mg), yoduro sódico (611 mg) y
3-clorometil-5-isopropil-1,2,4-oxadiazol
(655 mg). La mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 48 horas. El
disolvente se eliminó de la disolución de reacción por evaporación,
y acetato de etilo y agua se añadieron al residuo. La capa orgánica
así separada se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se
eliminó de la disolución seca por evaporación. El residuo se
purificó por una cromatografía sobre gel de sílice, seguido por una
cromatografía líquida preparativa en fase inversa que usa ODS, dando
de este modo el compuesto del título (137 mg; 27,3%).
[\alpha]_{D}=-88,6º(c=0,1,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,81-1,04(24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,43(12H,d,J=7,0,CH_{3}(isopropil)),
1,35-1,75(18H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2}(MeLeu),
\gamma-CH(MeLeu)),
2,72-3,08(16H,m,N-Me(MeLeu),
\beta-CH_{2}(PhLac)),
3,26(2H,m,CH(isopropil)),
4,50,5,02-5,70(8H,m,
\alpha-H(MeLeu,Lac,PhLac)),
5,11(4H,s,OCH_{2}),
6,91-6,96(2H,m,aromático),
7,15-7,19(7H,m,aromático)
EM(FAB): 1229(M+1)
La sustancia PF1022 H (400 mg) se disolvió en una
mezcla de acetona (8 ml) y DMF (4 ml), y a la disolución resultante
se añadieron carbonato potásico (563 mg), yoduro sódico (611 mg) y
3-clorometil-5-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol
(818 mg). La mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 48 horas,
seguido por la eliminación del disolvente de la disolución de
reacción por evaporación. Acetato de etilo y agua se añadieron al
residuo obtenido, y la capa orgánica separada se secó sobre sulfato
magnésico. El disolvente se eliminó de la disolución seca por
evaporación. El residuo se purificó por una cromatografía sobre gel
de sílice, seguido por una cromatografía líquida preparativa en fase
inversa que usa ODS, dando de este modo el compuesto del título (135
mg; 25%).
[\alpha]_{D}=-62,7º(c=0,21,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,91-1,15(24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,30-2,25(38H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2}(MeLeu),
\gamma-CH(MeLeu),
(CH_{2})_{5}(ciclohexil)),
2,50-3,25(18H,m,N-Me(MeLeu),
\beta-CH_{2}(PhLac),
CH(ciclohexil)),
4,20,4,50,5,35-5,75(8H,m,
\alpha-CH(MeLeu,Lac,PhLac)),
5,12(4H,s,OCH_{2}),
6,95-7,05(2H,m,aromático),
7,23-7,27(7H,m,aromático)
EM(FAB): 1309(M+1)
Se disolvió monohidrato de
L-p-nitrofenilalanina (15,2 g) en
una mezcla de agua (230 ml), 1,4-dioxano (230 ml) y
ácido acético (230 ml). A la disolución resultante se añadió una
disolución acuosa de nitrito sódico (4,58 g) cuatro veces a un
intervalo de 30 minutos a una temperatura por debajo de 10ºC, y la
mezcla resultante se dejó desarrollar la reacción a esa temperatura
durante 30 minutos. Después de que se evaporó el
1,4-dioxano de la disolución de reacción resultante
a presión reducida, el pH del residuo así obtenido se ajustó al
valor de pH 1,0 con la adición de ácido clorhídrico 1N con
enfriamiento en hielo. El residuo se extrajo después con acetato de
etilo (500 ml). El extracto obtenido se lavó con una disolución
acuosa de cloruro sódico al 20% (500 ml), después se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida para
eliminar el disolvente del mismo.
El residuo resultante se disolvió en metanol
acuoso al 90% (150 ml), y el pH de la disolución resultante se
ajustó a pH 12 con la adición de una disolución acuosa de hidróxido
sódico 2N con enfriamiento en hielo, y la disolución se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El pH de la disolución de
reacción resultante se ajustó a pH 7,0 con la adición de ácido
clorhídrico 1N con enfriamiento en hielo, y el disolvente se eliminó
de dicha disolución por evaporación a presión reducida. El residuo
así obtenido se disolvió en agua (300 ml), y el pH de la disolución
se ajustó a pH 2,0 con la adición de ácido clorhídrico 1N con
enfriamiento en hielo, después de que la disolución se extrajo con
acetato de etilo (450 ml). El extracto así obtenido se lavó con una
disolución acuosa de cloruro sódico al 10% (450 ml), después se secó
sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida
para eliminar el disolvente. De este modo, el compuesto del título
fue obtenido en forma de un producto bruto (10,7 g) como un aceite
amarillo. Esto se usó en la siguiente etapa de reacción sin
purificación.
RMN(CD_{3}OD):
\delta=2,99-3,31(2H,m,
\beta-CH_{2}), 4,39(1H,m,
\alpha-CH),
7,84(4H,dd,J=17,4,9,0,aromático)
Se disolvió
H-L-(O_{2}N)PhLac-OH (10,7
g) en metanol (215 ml), y a la disolución se añadió cloruro de
tionilo (7,4 ml) con enfriamiento en hielo. Se permitió que la
mezcla resultante desarrollara la reacción a temperatura ambiente
durante 45 minutos. El pH de la disolución de reacción así obtenida
se ajustó a pH 7,0 con adición de hidróxido sódico acuoso 2N a la
disolución con enfriamiento en hielo. El disolvente se eliminó por
evaporación de la disolución a presión reducida. El residuo se
disolvió en acetato de etilo (450 ml), y la disolución se lavó dos
veces con agua (450 ml cada uno) y se secó sobre sulfato magnésico
anhidro. El disolvente se eliminó de la disolución seca por
evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
tolueno-acetato de etilo=6:1, v/v), dando de este
modo el compuesto del título (9,59 g; 64,2% rendimiento, basándose
en p-nitrofenilalanina) como cristales blancos.
[\alpha]_{D}=-6,79º(c 0,22,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=2,97(1H,d,J=0,5,OH),
3,16(2H,ddd,J=0,4,0,7,1,4,4,9,
\beta-CH_{2}), 3,80(3H,s,COOMe),
4,49(1H,d t,J=0,5,0,7,
\alpha-CH),
7,77(4H,dd,J=0,8,20,4,aromático)
Se disolvió
H-L-(O_{2}N)PhLac-OMe (9,59
g) en metanol (192 ml) en atmósfera de nitrógeno, y a la disolución
resultante se añadieron Pd/carbono al 10% (960 mg) y ácido acético
(0,2 ml). La mezcla resultante se redujo con hidrógeno a presión
atmosférica durante 5 horas. El catalizador se eliminó de la
disolución de reacción por filtración, y después el filtrado
obtenido se concentró a presión reducida para eliminar el
disolvente, y dando de este modo el compuesto del título en forma de
un producto bruto (8,37 g) como cristales blancos. Esto se usó
directamente en la siguiente etapa de reacción sin ninguna
purificación.
RMN (CDCl_{3}): \delta=2,93(2H, ddd,
J=0,6,0,7,1,4,3,9, \beta-CH_{2}),
3,27(2H,b s,NH_{2}),
3,74(3H,s,COOMe),
4,37(1H,dd,J=0,4,0,6,
\alpha-CH),
6,79(4H,dd,J=0,8,10,0,aromático)
Se disolvió
H-L-(H_{2}N)PhLac-OMe (8,30
g) en ácido clorhídrico 1N (83 ml), y a la disolución se añadió gota
a gota una disolución acuosa de nitrito sódico (3,42 g) con
enfriamiento en hielo. La mezcla resultante se sometió a la reacción
durante 30 minutos para convertir el compuesto de amino en la sal de
diazonio correspondiente. La disolución de reacción resultante se
ajustó a pH 6,5 con la adición de una disolución acuosa de carbonato
potásico al 10%. Por otra parte, cloruro cuproso (8,86 g) se
suspendió en agua (35 ml), y a la suspensión se añadió gota a gota
una disolución acuosa de cianuro potásico (11,36 g) con enfriamiento
en hielo, y la mezcla así obtenida se agitó durante 3 horas. A la
disolución acuosa resultante de cianuro de cobre así formada se
añadió la disolución acuosa (a pH 6,5) de la sal de diazonio
producida anteriormente y también se añadió acetato de etilo (83
ml). La mezcla resultante se sometió a reacción a temperatura
ambiente durante 2 horas.
La disolución de reacción así obtenida se filtró
para eliminar material insoluble, y se añadió acetato de etilo (200
ml) al filtrado para separar las capas acuosa y orgánica. La capa
orgánica así separada se lavó con agua (400 ml) y se secó sobre
sulfato magnésico anhidro. El disolvente se eliminó de la disolución
seca por evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
tolueno-acetato de etilo=3:1, v/v), dando de este
modo el compuesto del título (4,53 g; 50,0%) como un aceite
amarillo.
RMN(CDCl_{3}):
\delta=2,91(1H,d,J=0,5,OH),
3,10(2H,ddd,J=0,4,0,7,1,4,5,0,
\beta-CH_{2}), 3,79(3H,s,COOMe),
4,47(1H,d
t,J=0,7,0,5,\alpha-CH),
7,47(4H,dd,J=0,8,6,6,aromático)
Se disolvió
H-L-(NC)PhLac-OMe (4,25 g) en
metanol (42,5 ml), y a la disolución se añadieron una disolución
acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (7,05 ml) y trietilamina
(4,33 ml) con enfriamiento en hielo. La mezcla resultante se agitó
con enfriamiento en hielo durante 2 horas. Entonces, se añadieron
dos porciones adicionales (4,7 ml cada una) de una disolución acuosa
de peróxido de hidrógeno al 30% a la mezcla de reacción resultante a
intervalos de 3 horas, seguido por la producción de la reacción
durante 18 horas. La disolución de reacción resultante se ajustó a
pH 6,9 con la adición de ácido clorhídrico 1N, seguido por la
eliminación del disolvente de la misma por evaporación a presión
reducida. De este modo se obtuvo el compuesto del título en forma de
un producto bruto como cristales blancos. Esto se usó en la
siguiente etapa de reacción sin ninguna purificación.
RMN(CDCl_{3}):
\delta=3,04(2H,ddd,J=0,5,0,8,1,4,4,3,
\beta-CH_{2}),
3,69(3H,s,COOMe),
4,40(1H,dd,J=0,5,0,8,\alpha-CH),
7,56(4H,dd,J=0,8,12,4,aromático)
Se disolvió
H-L-(NH_{2}CO)PhLac-OMe
(4,63 g) en una mezcla de acetona (93 ml) y agua (46 ml), y a la
disolución resultante se añadió a hidróxido sódico acuoso 1N (31 ml)
con enfriamiento en hielo. La reacción se realizó con enfriamiento
en hielo durante 15 horas. La disolución de reacción resultante se
ajustó a pH 7 con la adición de ácido clorhídrico 1N y el disolvente
se eliminó de la disolución de reacción por evaporación a presión
reducida. De este modo, se consiguió el compuesto del título en
forma de su producto bruto como cristales blancos. Esto se usó en la
siguiente etapa de reacción sin ninguna purificación.
Se disolvió
H-L-(NH_{2}CO)PhLac-OH
(4,34 g) en DMSO (90 ml), y a la disolución se añadieron bromuro de
bencilo (4,9 ml) y carbonato potásico (8,6 g). La reacción se
realizó a 40ºC durante 3 horas. Entonces, se añadieron más bromuro
de bencilo (2,5 ml) y carbonato potásico (4,3 g) a la disolución de
reacción, y la reacción se realizó adicionalmente a 40ºC durante 1
hora.
Después se añadió acetato de etilo (400 ml) a la
disolución de reacción así obtenida, la disolución se lavó con agua
(400 ml) y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se
eliminó por evaporación de la disolución a presión reducida, y el
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyendo con cloroformo metanol = 20:1, v/v), dando de este modo el
compuesto del título (6,26 g; 99% rendimiento basándose en
H-L-(NC)PhLac-OMe) como
cristales blancos.
[\alpha]_{D}=-19,1º(c=0,21,MeOH)
RMN(CD_{3}OD):
\delta=3,04(2H,ddd,J=0,5,0,7,1,4,2,
\beta-CH_{2}),
4,44(1H,dd,J=0,6,0,8,
\alpha-CH), 5,11(2H,s,COOCH_{2}Ph),
7,25-7,33(7H,m,aromático),
7,74(2H,d,J=0,8,aromático)
Se disolvió
H-(NH_{2}CO)PhLac-OBn (490 mg) en THF (12,3
ml), y a la disolución se añadieron
Boc-Me-Leu-OH (442
mg) y trifenilfosfina (515 mg). Entonces, se añadió DEAD (0,31 ml)
gota a gota a la mezcla resultante, y la reacción se realizó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó de la
disolución de reacción resultante por evaporación a presión
reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml). La
disolución resultante se lavó, sucesivamente, con agua, una
disolución acuosa de hidrogenosulfato potásico al 5%, una disolución
acuosa de hidrogenocarbonato sódico al 7% y una disolución acuosa de
cloruro sódico al 20% (50 ml cada uno), y posteriormente se secó
sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se eliminó por
evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-acetato de etilo=5:1, v/v), dando de este
modo el compuesto del título (594 mg; 68,8%) como cristales
blancos.
RMN(CD_{3}OD):
\delta=0,89(6H,m, \delta=CH_{3}(MeLeu)),
1,41,1,48(9H,2s,Boc),
1,48-1,57(2H,m,
\beta-CH_{2}(MeLeu)),
2,59(3H,s,NMe(MeLeu)),
3,19-3,26(2H,m,
\beta-CH_{2}(PhLac)),
4,08-4,18(1H,m,
\alpha-CH(MeLeu)),
5,11(2H,m,COO\underline{CH_{2}}Ph),
5,34(1H,m,
\alpha-CH(PhLac)),
7,25-7,36(7H,m,aromático),
7,79(2H,d,J=0,7,aromático)
Se disolvió
Boc-MeLeu-(NH_{2}CO)PhLac-OBn
(535 mg) en ácido trifluoroacético enfriado en hielo (5,35 ml), y la
disolución resultante se agitó con enfriamiento en hielo durante 3
horas. El disolvente se eliminó de la disolución de reacción por
evaporación a presión reducida. Entonces, la cantidad residual de
ácido trifluoroacético se eliminó del residuo por destilación
azeotrópica con tolueno. El residuo así obtenido se disolvió en
acetato de etilo (50 ml). La disolución obtenida se lavó,
sucesivamente, con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato
sódico al 7% y una disolución acuosa de cloruro sódico al 20% (50
ml, cada uno) y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El
disolvente se eliminó de la disolución seca por evaporación a
presión reducida, dando de este modo el compuesto del título en
forma de un producto bruto (387 mg; 89,8%) como un aceite. Esto se
usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación.
RMN(CD_{3}OD): \delta=0,74 (6H, s 3 2,
6H, \delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,33(2H,m,
\beta-CH_{2}(MeLeu)),
2,14(3H,s,NMe), 3,12-3,20(2H,m,
\beta-CH_{2} (PhLac)),
3,30-3,67 (1H,m,1H, \alpha-CH
(MeLeu)),
5,16(2H,s,COO\underline{CH_{2}}Ph),
5,37(1H,dd,J=0,4,1,0,
\alpha-CH(PhLac)),
7,29-7,35(7H,m,aromático),
7,82(2H,d,J=0,8,aromático)
Se disolvió
Boc-MeLeu-Lac-OH
(2,64 g) en cloruro de metileno (53 ml), y a la disolución se añadió
H-MeLeu-(NH_{2}CO)PhLac-OBn
(3,42 g). A la mezcla resultante entonces se añadieron, con
enfriamiento en hielo, diisopropiletilamina (3,6 ml) y cloruro del
ácido
N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(BOP-Cl) (2,65 g). La mezcla así obtenida se sometió
a reacción con enfriamiento en hielo durante 24 horas. El disolvente
se eliminó de la disolución de reacción por evaporación y el residuo
se disolvió en acetato de etilo (200 ml). La disolución resultante
se lavó, sucesivamente, con una disolución acuosa de
hidrogenosulfato potásico al 5% (200 ml) y una disolución acuosa de
cloruro sódico al 20% (200 ml), y el disolvente se eliminó por
evaporación de la disolución lavada a presión reducida. El residuo
así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyendo con cloroformo-metanol = 30:1,
v/v), dando de este modo el compuesto del título (55,18 g; 89 1%)
como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}=28,7º(c=0,21,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,83-0,93(12H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
0,83-1,47(12H,m,Boc,
\beta-CH_{3}(Lac)),
1,60-1,77 (4H,m,
\beta-CH_{2} (MeLeu)),
2,82,2,85(cada uno 3H, cada uno s,
NMe),
3,20 (d, 2H, J=0,6,
\beta-CH_{2}(PhLac)),
4,30-5,37(m,6H,
\alpha-CH(MeLeu,Lac,PhLac),
COO\underline{CH_{2}}Ph),
7,18-7,38(7H,m,
aromático), 7,72(2H,d,J=0,8, aromático)
Se disolvió
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CO)PhLac-OBn
(3,1 g) en cloruro de metileno (15,5 ml), y a la disolución se
añadió ácido trifluoroacético enfriado en hielo (9,3 ml). La
reacción se efectuó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El
disolvente y ácido trifluoroacético (THF) se eliminaron por
evaporación de la disolución de reacción a presión reducida, y
además el TFA residual restante en la disolución se eliminó por
destilación azeotrópica con tolueno. El residuo así obtenido se
disolvió en acetato de etilo (200 ml), y la disolución se lavó,
sucesivamente, con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato
sódico al 7% y una disolución acuosa de cloruro sódico al 20% (200
ml, cada uno) y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El
disolvente se eliminó de la disolución seca por evaporación a
presión reducida, dando de este modo el compuesto del título en
forma de un producto bruto (2,62 g; 97,9%) como un aceite. Esto se
usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación.
Se disolvieron
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-OH
(1,07 g) y
H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CO)PhLac-OBn
(1,06 g) en cloruro de metileno (20 ml), y a la disolución se
añadieron, con enfriamiento en hielo, diisopropiletilamina (0,6 ml)
y BOP-Cl (0,52 g). Con la mezcla resultante, la
reacción se realizó con enfriamiento en hielo durante 2 horas. El
disolvente se eliminó de la disolución de reacción resultante por
evaporación a presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato
de etilo (100 ml). La disolución obtenida se lavó con una disolución
acuosa de cloruro sódico al 20% (100 ml) y se secó sobre sulfato
magnésico anhidro. El disolvente se eliminó de la disolución seca
por evaporación a presión reducida, y el residuo resultante se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-metanol = 40:1, v/v), dando de este modo
el compuesto del título (1,68 g; 82,2%) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}=-39,5º(c=0,11,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,78-0,97(24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,43(9H,s,9H,Boc),
1,14-1,73(8H,m,
\beta-CH_{2}(MeLeu)),
2,68, 2,79, 2,83, 2,88(cada uno s, cada
uno 3H, NMe),
2,76-3,74(4H,m,\beta-CH_{2}(PhLac)),
4,76-5,60(10H,m,\alpha-CH(MeLeu,Lac,PhLac),COOCH_{2}Ph),
7,21-7,76(14H,m,aromático)
Se disolvió
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CO)PhLac-OBn
(1,6 g) en cloruro de metileno (8,0 ml), y a la disolución se
añadió, con enfriamiento en hielo, ácido trifluoroacético (4,8 ml),
seguido por el desarrollo de la reacción a temperatura ambiente
durante 30 minutos. El disolvente y TFA se eliminaron por
evaporación de la disolución de reacción a presión reducida. El TFA
residual restante en la disolución se eliminó adicionalmente por
destilación azeotrópica con tolueno. El residuo resultante se
disolvió en acetato de etilo (150 ml), y la disolución se lavó,
sucesivamente, con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato
sódico al 7% y una disolución acuosa de cloruro sódico al 20% (150
ml, cada uno) y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El
disolvente se eliminó de la disolución seca por evaporación a
presión reducida, dando de este modo el compuesto del título en
forma de su producto bruto (1,59 g; 100%) como un aceite. Esto se
usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación.
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-0,98(24H,m,
\delta=CH_{3}(MeLeu)),
1,34-1,53(6H,s,CH_{3}(Lac)),
1,14-2,05(8H,m,\beta-CH_{2}(MeLeu)),
2,41,2,73,2,87,2,95(cada uno 4H,cada uno
s,NMe),
2,61-3,34 (4H,m,
\beta-CH_{2}(PhLac)),
5,05-5,47(10H,m,\alpha-CH(MeLeu,Lac,PhLac),
COOCH_{2}Ph),
7,22-7,38(12H,m,aromático),
7,73(2H,d,J=0,8,aromático)
Se disolvió
H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CO)PhLac-OBn
(1,46 g) en metanol (30 ml), y a la disolución se añadieron,
Pd-carbono activado al 10% (146 mg) y ácido acético
(0,1 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se
sometió a reducción con hidrógeno a presión atmosférica durante 1
hora. El catalizador se eliminó de la disolución de reacción por
filtración, y la disolución entonces se concentró a presión reducida
durante la eliminación del disolvente, dando de este modo el
compuesto del título (1,25 g; 93,0%) como un aceite. Esto se usó en
la siguiente etapa de reacción sin purificación.
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,86-1,02(27H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\delta-CH_{3}(MeLeu),
1,29-1,72(11H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2}(MeLeu)),
2,40-2,52(3H,NMe),
2,77-3,21(13H,m,NMe,
\beta-CH_{2}(PhLac)),
5,02-5,51(8H,m,
\alpha-CH(MeLeu,LacPhLac)),
7,21-7,78(9H,m,aromático)
Se disolvió
H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CO)PhLac-OH
(1,24 g) en THF (174 ml), y a la disolución se añadieron
1-hidroxi-benzotriazol (0,83 g) y
N-metilmorfolina (0,54 ml) con agitación. A la
mezcla resultante se añadió una mezcla de cloruro de litio (0,52 g),
cloruro sódico (0,72 g), cloruro potásico (0,92 g), cloruro de cesio
(2,07 g), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(2,35 g), THF (1120 ml) y DMF (320 ml) . La mezcla resultante se
agitó para su reacción a temperatura ambiente durante 18 horas.
El disolvente se eliminó de la disolución de
reacción resultante por evaporación a presión reducida, y el residuo
se disolvió en acetato de etilo (120 ml). La disolución así obtenida
se lavó, sucesivamente, con una disolución acuosa de
hidrogenosulfato potásico al 5%, una disolución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico al 7% y una disolución acuosa de cloruro
sódico al 5% (120 ml cada uno) y se secó sobre sulfato magnésico
anhidro. El disolvente se eliminó de la disolución seca por
evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyendo con acetato de etilo), dando de este modo el compuesto del título (0,77 g; 63,3%) como un polvo blanco.
(eluyendo con acetato de etilo), dando de este modo el compuesto del título (0,77 g; 63,3%) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}=-78,4º(c=0,14,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,69-1,04 (27H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,23-1,41(3H,m,CH_{3}(Lac)),
1,44-1,84(8H,m,\beta-CH_{2}(MeLeu)),
2,62-3,08(12H,m,NMe),
3,10-3,24(4H,m,
\beta-CH_{2}(PhLac)),
4,45-5,79(8H,m,\alpha-CH(MeLeu,Lac,PhLac)),
7,25-7,34(7H,m,aromático),
7,79(2H,d,J=0,8,aromático)
Se disolvió
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CO)PhLac-OBn
(1,8 g) en metanol (36 ml), y a la disolución se añadieron
Pd-carbono activado al 10% (1,18 g) y ácido acético
(0,1 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se
sometió a reducción con hidrógeno a presión atmosférica durante 2,5
horas. El catalizador se eliminó de la disolución de reacción
resultante por filtración, y la disolución de reacción se concentró
a presión reducida, eliminando el disolvente de la misma y dando de
este modo el compuesto del título en forma de un producto bruto
(1,53 g; 99,1%) como un aceite. Esto se usó en la siguiente etapa de
reacción sin purificación.
Se disolvieron
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CO)PhLac-OH
(1,56 g) y
MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CO)PhLac-OBn
(1,53 g) en cloruro de metileno (31 ml), y a la disolución se
añadieron, con enfriamiento en hielo, diisopropiletilamina (0,85 ml)
y BOP-Cl (0,96 g). Con la mezcla resultante, la
reacción se realizó con enfriamiento en hielo durante 6 horas.
El disolvente se eliminó de la disolución de
reacción resultante por evaporación a presión reducida, y el residuo
se disolvió en acetato de etilo (200 ml). La disolución obtenida se
lavó, sucesivamente, con una disolución de sulfato de hidrógeno
potásico acuoso al 5%, una disolución acuosa de hidrogenocarbonato
sódico al 7% y una disolución acuosa de cloruro sódico al 20% (200
ml cada uno) y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Entonces, el
disolvente se eliminó de la disolución seca por evaporación a
presión reducida.
El residuo así obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-metanol = 30:1, v/v), dando de este modo
el compuesto del título (1,92 g; 63,1%) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}=-37,9º(c=0,10,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,70-0,85(24H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,18-1,86(11H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2}(MeLeu)),
2,68-3,15(16H,m,NMe,
\beta-CH_{2}(PhLac)),
5,03-5,32(10H,m,
\alpha-CH(MeLeu,Lac,PhLac),
COOCH_{2}),
7,13-7,70(13H,m,aromático)
Se disolvió
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CO)PhLac-OBn
(1,8 g) en cloruro de metileno (9 ml), y a la disolución se añadió
TFA enfriado en hielo (5,4 ml). La mezcla resultante se sometió a la
reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución de
reacción resultante se calentó de manera que el disolvente y el
ácido trifluoroacético se eliminaron por evaporación a presión
reducida. El ácido trifluoroacético residual restante en el residuo
se eliminó por destilación azeotrópica con tolueno. El residuo así
producido se disolvió en acetato de etilo (200 ml), y la disolución
resultante se lavó, sucesivamente, con una disolución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico al 7% y una disolución acuosa de cloruro
sódico al 20% (200 ml cada uno) y se secó sobre sulfato magnésico
anhidro. Entonces el disolvente se eliminó de la disolución seca por
evaporación a presión reducida, dando de este modo el compuesto del
título en forma de su producto bruto (1,64 g; 99%) como un aceite.
Esto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación.
Se disolvió
H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CO)PhLac-OBn
(1,63 g) en metanol (33 ml), y a la disolución se añadieron, en una
atmósfera de nitrógeno, Pd-carbono activado al 10%
(163 mg) y ácido acético (0,2 ml). La mezcla resultante se sometió a
reducción con hidrógeno a presión atmosférica durante 2,5 horas. El
catalizador se eliminó de la disolución de reacción resultante por
filtración, y el disolvente se eliminó por evaporación de la
disolución a presión reducida, dando de este modo el compuesto del
título en forma de su producto bruto (1,44 g; 95,9%) como un aceite.
Esto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación.
Se disolvió
H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH_{2}CO)PhLac-OH
(44 g) en THF (202 ml), y a la disolución se añadieron una mezcla de
1-hidroxibenzotriazol (0,92 g) y
N-metilmorfolina (0,6 ml). La mezcla resultante se
agitó. Se añadió a dicha mezcla, una mezcla de cloruro de litio
(0,58 g), cloruro sódico (0,80 g), cloruro potásico (1,02 g),
cloruro de cesio (2,30 g), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(2,62 g), THF (1,31 ml) y DMF (37,5 ml). La mezcla resultante se
agitó durante la reacción a temperatura ambiente durante 16
horas.
La disolución de reacción resultante se concentró
a presión reducida para eliminar el disolvente de la disolución de
reacción. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml), y la
disolución así obtenida se lavó, sucesivamente, con una disolución
acuosa de hidrogenosulfato potásico al 5%, una disolución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico al 7% y una disolución acuosa de cloruro
sódico al 20% (150 ml cada uno) y se secó sobre sulfato magnésico
anhidro. Entonces el disolvente se eliminó de la disolución seca por
evaporación a presión reducida. El residuo así obtenido se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-metanol = 10:1, v/v), dando de este modo
el compuesto del título (0,93 g; 65,4%) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}=-75,4º(c=0,11,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,56-1,04(27H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,41(3H,m,
\beta-CH_{3}(Lac)),
1,25-1,80(8H,m,
\beta-CH_{2}(MeLeu)),
2,79,2,82,2,86,3,07(12H,cada uno
s,NMe),
3,12-3,27 (4H,m,
\beta-CH_{2}(PhLac)),
4,45-5,71 (8H,m,
\alpha-CH (MeLeu, Lac, PhLac)),
5,91,6,31(cada uno 1H, cada uno a,
CONH_{2})),
7,30-7,81(8H,m,aromático)
(1) Se pusieron sustancia PF1022 (4,0 g) y ácido
ortoperyódico (9,15 g) en una mezcla de tetracloruro de carbono (8
ml), acetonitrilo (8 ml) y agua (12 ml), que se agitó entonces y al
cual se añadió n-hidrato de tricloruro de rutenio
adicional (11,4 mg) con agitación de la mezcla. Después la mezcla
resultante se agitó de forma adicional a temperatura ambiente
durante 2 horas, se añadió ácido ortoperyódico (9,10 g), y tras
agitación durante 2,5 horas adicionales, se añadió ácido
ortoperyódico (9,12 g) a la misma. La mezcla resultante se agitó de
forma adicional a temperatura ambiente durante toda la noche. A la
disolución de reacción resultante se añadió dietil éter (5 ml) con
enfriamiento en hielo y la mezcla así obtenida se agitó durante 50
minutos. Entonces se añadieron cloroformo (30 ml) y agua (30 ml) a
dicha mezcla para separar las capas acuosa y orgánica. La capa
orgánica se aisló. La capa acuosa se extrajo de forma adicional con
cloroformo (30 ml). El extracto de cloroformo se combinó con la capa
orgánica aislada anteriormente, seguido por el secado sobre sulfato
sódico anhidro. La disolución seca se concentró a presión reducida.
El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice (eluyendo con cloroformo-metanol =
20:1-8:1), dando de este modo una mezcla de ambos
compuestos del título
(2,85 g).
(2,85 g).
(2) La sustancia PF1022-045 (0,95
g), que es un compuesto dado a continuación en el siguiente ejemplo
48, se disolvió en cloruro de metileno (3 ml), y a la disolución se
añadió una pequeña cantidad de agua y ácido trifluoroacético (3 ml).
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5
horas. La disolución de reacción así obtenida se concentró a presión
reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-acetato de etilo=10:1 y después con
cloroformo-metanol = 10:1), dando de este modo el
compuesto del título (sustancia PF 1022-030) (617
mg) como un polvo blanco.
Por otra parte, la sustancia
PF1022-046 (5,11 g), que es un compuesto dado a
continuación en el siguiente ejemplo 48, se disolvió en metanol (100
ml), y a la disolución se añadió a Pd/carbono al 10% (248 mg). La
mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante
24 horas. El catalizador se eliminó de la disolución de reacción
resultante por filtración, y el filtrado obtenido se concentró a
presión reducida. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-metanol = 50:1-10:1),
dando de este modo el compuesto del título (sustancia
PF1022-031) (4,08 g) como un polvo blanco.
Sustancia
PF1022-030:
EM(FAB): 885(M)
Sustancia
PF1022-031:
[\alpha]_{D}=-70,0º(c=0,11,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,78-1,10(27H,m),
1,12-1,92(15H,m),
2,3-3,3(18H,m),
4,44-4,76(1H,m),
5,02-5,96(7H,m),
7,2-7,36(5H,m)
EM(FAB+) 917(M+)
La mezcla (2,85 g) de los compuestos del título
descrita en el ejemplo 47 (1) se disolvió en acetato de etilo (30
ml), y a la disolución se añadió, gota a gota, una disolución de
difenildiazometano (1,52 g) en acetato de etilo (15 ml) durante 45
minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante toda la noche y después se añadió ácido acético (1,0 ml),
después de lo cual la mezcla se agitó durante 6 horas adicionales.
La disolución de reacción así obtenida se lavó, sucesivamente, con
una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (50 ml),
una disolución acuosa de hidrogenosulfato potásico al 10% (50 ml) y
una disolución saturada acuosa de cloruro sódico (50 ml) y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. La disolución seca se concentró a
presión reducida, y el residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con acetato de
etilo-n-hexano = 1:3\sim1:2),
dando de este modo ambos compuestos del título (1,64 g y 0,23 g,
respectivamente), cada uno como un polvo blanco.
Sustancia
PF1022-045:
[\alpha]_{D}=-56,4º(c=0,11,MeOH)
^{1}H-RMN(CD_{3}OD,
KSCN se añadió):
\delta=0,74-1,0(24H,m),
1,22-2,0(18H,m),
2,86(6H,s), 3,09(6H,s),
2,86-3,20(4H,m),
5,25-5,77(8H,m),
6,94(2H,s), 7,23-7,45(20H,m)
EM(FD):1217(M+1)
Sustancia
PF1022-046:
[\alpha]_{D}=-74,1º(c=0,11,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,7-1,1(27H,m),
1,2-2,0(15H,m),
2,68-3,26(16H,m),
4,36-4,52(1H,m),
4,96-5,94(7H,m),
6,81-6,90(1H,m),
7,16-7,40(15H,m)
EM(FD):1082(M)
Se añadió cloruro de aluminio (5,02 g) a cloruro
de acetilo enfriado en hielo (3,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno,
y a la disolución resultante se añadió entonces, gota a gota, con
fuerte agitación, una disolución de la sustancia PF1022 (2,0 g,) en
cloruro de acetilo (5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 30 minutos. La disolución de reacción así obtenida se enfrió
a temperatura ambiente, y después los materiales sólidos
precipitados en la disolución se disolvieron en acetato de etilo (10
ml) añadido. La mezcla completa resultante se diluyó de forma
adicional con acetato de etilo (100 ml), se lavó, sucesivamente, con
agua fría (80 ml) que contenía ácido clorhídrico concentrado (2 ml),
agua (80 ml), una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato
sódico (50 ml, dos veces) y una disolución saturada acuosa de
cloruro sódico (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La
disolución seca se concentró a presión reducida.
El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con acetato de
etilo-hexano = 1:1) y después por HPLC preparativa
en fase inversa que usa ODS (eluyendo con acetonitrilo acuoso al
75%-70% que contiene TFA al 0,05%). De este modo se obtuvieron ambos
compuestos del título (sustancia PF1022-049: 200 mg;
y sustancia PF1022-048: 190 mg) cada uno como un
polvo blanco. Se recuperaron 808 mg adicionales de la sustancia
PF1022.
Sustancia
PF1022-048:
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,7-1,08(27H,m),
1,18-1,82(15H,m),
2,56-3,28(19H,m),
4,46(1H,m), 5,0-5,76(7H,m),
7,16-7,46(7H,m),
7,8-7,92(2H,m)
Sustancia
PF1022-049:
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,7-1,1(27H,m),
1,16-2,02(15H,m),
2,56-3,28(22H,m),
4,47(1H,m), 5,0-5,72(7H,m),
7,2-7,5(4H,m),
7,3-7,95(4H,m)
Ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH_{3}CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(101 mg), que fue obtenido en el ejemplo 49 anterior, se disolvió en
cloroformo (10 ml), y a la disolución se añadieron, gota a gota, una
disolución de bromo en cloroformo 1,56 M (0,07 ml) y ácido
bromhídrico al 48% (1 gota). La mezcla resultante se agitó a 25ºC
durante 3,5 horas. La disolución de reacción así obtenida se
concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo-hexano
= 1:1), dando de este modo el compuesto del título (88,1 mg).
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,7-1,1(27H,m),
1,2-1,8(15H,m),
2,68-3,30(16H,m),
4,40(2H,s), 4,46(1H,m),
5,0-5,74(7H,m),
7,14-7,44(7H,m),
7,84-7,97(2H,m)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH_{2}CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(88,1 mg) en acetona (8 ml), y a la disolución se añadió una
disolución tamponada de ácido fórmico-formiato
sódico 0,7 M (pH 4,2) (2 ml.) La mezcla resultante se agitó a 60ºC
durante 90 minutos. La disolución de reacción así obtenida se dejó
enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de
etilo (50 ml), seguido por un lavado, sucesivamente, con una
disolución acuosa de hidrogenosulfato potásico al 10% (30 ml), una
disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y
una disolución saturada acuosa de cloruro sódico (30 ml) y secando
sobre sulfato sódico anhidro. La disolución seca se concentró a
presión reducida, para obtener el compuesto del título (82,5 mg).
Esto se usó en la siguiente etapa de reacción sin ninguna
purificación.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,7-1,06(27H,m),
1,2-1,8(15H,m),
2,68-3,30(16H,m),
4,46(1H,m), 5,40(2H,s),
5,0-5,72(7H,m),
7,16-7,44(7H,m),
7,75-7,90(2H,m), 8,28(1H,s)
Ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH_{2}CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(82,5 mg) se disolvió en metanol (9,5 ml), y a la disolución se
añadió HCl 2N (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. La disolución de reacción resultante
se concentró a presión reducida, dando los compuestos del título
(83,1 mg). Esto se usó en la siguiente etapa de reacción sin ninguna
purificación.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,7-1,06(27H,m),
1,15-1,8(15H,m),
2,65-3,30(16H,m),
4,46(1H,m), 4,84(2H,s),
5,0-5,74(7H,m),
7,1-7,45(7H,m),
7,75-7,90(2H,m)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH_{2}CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
en THF (5 ml), y a la disolución se añadieron peryodato sódico (174
mg) y agua (1 gota). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 7 horas. La disolución de reacción obtenida se
diluyó con acetato de etilo (50 ml), entonces se lavó con una
disolución acuosa de cloruro sódico al 10% (30 ml) que contiene
ácido clorhídrico 2N (2 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro.
La disolución seca se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-metanol = 50:1, 50:2), dando de este modo
el compuesto del título (71,1 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,7-1,1(27H,m),
1,17-1,82(15H,m),
2,68-3,32(16H,m),
4,48(1H,m), 5,0-5,73(7H,m),
7,12-7,40(7H,m),
7,95-8,07(2H,m)
EM(SIMS):993(M+1)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(121 mg) en cloruro de metileno (4 ml) en una atmósfera de
nitrógeno, y a la disolución resultante se añadieron trietilamina
(40 \mul) y clorocarbonato de etilo (13 \mul) a -15ºC. La mezcla
resultante se agitó durante 10 minutos, y después se añadió
morfolina (12 \mul). La temperatura de la mezcla así obtenida se
elevó lentamente hasta temperatura ambiente, y la mezcla se agitó
durante 30 minutos adicionales. Después una disolución acuosa de
hidrogenosulfato potásico al 10% (10 ml) se añadió a la disolución
de reacción obtenida, esta última se extrajo con cloroformo (15 ml).
La capa acuosa restante se volvió a extraer con cloroformo (10 ml).
Las capas orgánicas (los extractos en cloroformo) se combinaron y se
secaron sobre sulfato sódico anhidro. La disolución orgánica se
concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-metanol = 80:1\sim20:1), dando de este
modo el compuesto del título (75,8 mg) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}=-83,2º(c=0,03,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3})
\delta=0,73-1,06(27H,m),
1,10-1,85(15H,m),
2,65-3,24(16H,m),
3,27-4,0(8H,a), 4,47(1H,m),
5,0-5,72(7H,m),
7,16-7,40(9H,m)
EM(SIMS): 1062(M+1)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(concretamente, PF1022-241) (150 mg), que fue
obtenida en el ejemplo 53, en THF (3 ml), y a la disolución se
añadieron, enfriado en hielo, DCC (46,7 mg), HOBt (26,5 mg),
trietilamina (0,046 ml) y clorhidrato de dimetilamina (14,8 mg). La
mezcla resultante se agitó para su reacción durante 2 horas.
Entonces, se volvió a añadir DCC, HOBt, trietilamina y clorhidrato
de dimetilamina en las mismas cantidades de las usadas
anteriormente, respectivamente, a la disolución de reacción
resultante. La mezcla así obtenida se dejó reaccionar durante 3,5
horas adicionales, seguido por la adición adicional a la misma de
DCC, HOBt, trietilamina y clorhidrato de dimetilamina en las mismas
cantidades de las usadas anteriormente, respectivamente.
Posteriormente, la reacción se continuó durante 15 horas
adicionales.
La disolución de reacción así obtenida se filtró
para eliminar materiales insolubles. El filtrado resultante se
concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo
obtenido se disolvió en acetato de etilo (20 ml), y la disolución se
lavó, sucesivamente, con una disolución acuosa de hidrogenosulfato
potásico al 5%, una disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico
al 7% y una disolución acuosa de cloruro sódico al 20% (20 ml cada
uno) y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se
eliminó de la disolución seca por evaporación a presión reducida, y
el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyendo con acetato de etilo), dando de este modo el compuesto del
título (117 mg, 76,6%) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}=-87,4º(c=0,10,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-1,05(27H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu),
\beta-CH_{3}(Lac)),
1,25-1,42(3H,m,
\delta-CH_{3}(Lac)),
1,48-1,68(12H,m,
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(MeLeu)),
2,73-3,19(22H,m,NMe(MeLeu),
Me_{2}NCO, \beta-CH_{2}
(PhLac, (CH_{3})_{2}NCO)PhLac),
4,48-5,68(8H,m,\alpha-CH),
7,24-7,39(9H,m,aromático)
EM(SIMS): 1020(M+1)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(concretamente, PF1022-241) (183 mg) en THF (3,7
ml), y a la disolución se añadieron, con enfriamiento en hielo, DCC
(57 mg), HOBt (33 mg), trietilamina (0,031 ml) y dimetilaminoetanol
(0,022 ml). La mezcla resultante se agitó para la reacción durante 4
horas. Entonces, DCC (19 mg), HOBt (12 mg), trietilamina (0,013 ml)
y dimetilaminoetanol (0,01 ml) se añadieron adicionalmente a la
mezcla de reacción, y esta última se agitó para la reacción durante
18 horas adicionales. Posteriormente, se añadieron de forma
adicional a la mezcla de reacción, DCC, HOBt, trietilamina y
dimetilaminoetanol, cada uno en las mismas cantidades de las usadas
anteriormente. La mezcla resultante se agitó de forma adicional para
la reacción durante 15 horas.
La disolución de reacción así obtenida se filtró
para eliminar materiales insolubles, y el filtrado resultante se
concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo
se disolvió en acetato de etilo (20 ml), y la disolución se lavó,
sucesivamente, con una disolución de sulfato de hidrógeno potásico
acuoso al 5%, una disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico al
7% ,y una disolución acuosa de cloruro sódico al 20% (20 ml cada
uno) y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se
eliminó de la disolución seca por evaporación a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyendo con cloroformo-metanol = 15:1), dando de
este modo el compuesto del título (131 mg; 66,9%) como un polvo
blanco.
[\alpha]_{D}=-89,3º(c=0,10,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-1,05(27H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu),
\beta-CH_{3}(Lac)),
1,25-1,41(3H,m,
\beta-CH_{3}(Lac)),
1,42-1,75 (12H,m,
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(MeLeu)),
2,34
(6H,s,NMe_{2}((CH_{3})_{2}NCH_{2}CH_{2}OCO))
2,69-2,83(12H,m,NMe(MeLeu)),
3,01-3,20(6H,m,
\beta-CH_{2}(PhLac,
(CH_{3})_{2}NCH_{2}CH_{2}OCO)PhLac), CH_{2}
((CH_{3})_{2}NCH_{2}CH_{2}OCO)),
4,41(2H,t,=05,CH_{2}
((CH_{3})_{2}NCH_{2} CH_{2}OCO)),
((CH_{3})_{2}NCH_{2} CH_{2}OCO)),
4,47-5,68(8H,m,
\alpha-CH(Lac)),
7,25-7,34(7H,m,PhLac,
(CH_{3})_{2}NCH_{2}CH_{2}OCO)PhLac),
7,97(2H,m,
(CH_{3})_{2}NCH_{2}CH_{2}OCO)PhLac)
EM (FAB): 1064(M+1)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(concretamente, PF1022-241) (207,5 mg) en THF (4
ml), y a la disolución se añadieron, con enfriamiento en hielo, DCC
(62 mg), HOBt (35 mg), trietilamina (0,034 ml) y morfolinoetanol
(0,029 ml). La mezcla resultante se agitó para la reacción durante
16 horas. Entonces, se añadieron de forma adicional DCC (21 mg),
HOBt (14 mg), trietilamina (0,008 ml) y morfolinoetanol (0,007 ml) a
la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 18 horas
adicionales.
La disolución de reacción así obtenida se filtró
para eliminar materiales insolubles, y el filtrado resultante se
concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo
se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y la disolución obtenida se
lavó, sucesivamente, con una disolución acuosa de hidrogenosulfato
potásico al 5%, una disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico
al 7% y una disolución acuosa de cloruro sódico al 20% (20 ml cada
uno) y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se
eliminó de la disolución seca por evaporación a presión reducida. El
residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyendo con cloroformo-metanol= 30:1),
dando de este modo el compuesto del título (115 mg; 49,8%) como un
polvo blanco.
[\alpha]_{D}=-105º(c=0,11,MeOH)
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-1,06(27H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu),
\beta-CH_{3}(Lac)),
1,38-1,43(3H,m,
\beta-CH_{3}(Lac)),
1,53-1,91(12H,m,
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(MeLeu)),
2,59(4H,t,J=0,4,Mor),
2,76-2,85(12H,m,NMe(MeLeu)),
3,03-3,38(6H,m,
\beta-CH_{2}(PhLac,
(CH_{3})_{2}NCH_{2}CH_{2}OCO)PhLac),
CH_{2}(MorCH_{2}CH_{2}OCO)),
3,73(4H,m,J=0,4,Mor),
5,09-5,71(8H,m,
\alpha-CH(Lac)),
7,28(5H,m,aromático(PhLac),
7,34,7,99(cada uno 2H,cada uno m,
(MorCH_{2}CH_{2}OCO)PhLac),
EM(FAB): 1106(M+1)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH_{3}CO)PhLac]_{2}
(1,10 g) en cloroformo (100 ml), y a la disolución se añadieron
disolución de bromo en cloroformo 1,56 M (1,5 ml) y ácido
bromhídrico al 48% (1 gota). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora 40 minutos. La disolución de
reacción así obtenida se lavó con una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (75 ml), y el lavado acuoso obtenido se
extrajo con cloroformo (50 ml). Las capas orgánicas así obtenidas se
combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se
concentraron a presión reducida dando el compuesto del título (0,96
g).
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH_{2}CO)PhLac]_{2}
(0,96 g) en acetona (80 ml), y a la disolución se añadió una
disolución tamponada de ácido fórmico-formiato
sódico 0,7 N (pH 4,2) (20 ml). La mezcla resultante se agitó a 60ºC
durante 75 minutos. La acetona se evaporó de la disolución de
reacción resultante a presión reducida. Al residuo se añadieron una
disolución acuosa de cloruro sódico al 10% (50 ml) y ácido
clorhídrico 2N (2 ml). La mezcla resultante se extrajo dos veces con
cloroformo (60 ml cada uno). Las capas orgánicas (los extractos en
cloroformo) se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro.
La disolución orgánica seca se concentró a presión reducida dando el
compuesto del título (0,90 g).
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH_{2}CO)PhLac]_{2}
(0,90 g) en metanol (95 ml), y a la disolución se añadió entonces
HCl acuoso 2N (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 30ºC durante 2
horas. La disolución de reacción resultante se concentró a presión
reducida dando el compuesto del título (0,90 g).
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH_{2}CO)PhLac]_{2}
(0,90 g) en THF (90 ml), y a la disolución se añadieron peryodato
sódico (4,15 g) y agua (10 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. El THF se evaporó de la
disolución de reacción resultante, y una disolución acuosa de
cloruro sódico al 10% (100 ml) que contiene HCl 2N (5 ml) se añadió
al residuo obtenido. La mezcla así obtenida se extrajo dos veces con
cloroformo (100 ml, 50 ml). Las capas orgánicas (los extractos en
cloroformo) se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro.
El disolvente se eliminó de la disolución seca por evaporación a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-metanol=50:1\sim50:3), dando de este
modo el compuesto del título (855 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-RMN(CD_{3}OD,
KSCN se añadió): \delta=0,86(6H,d,J=6,7Hz),
0,89(12H,d,J=6,7Hz),
0,94(6H,d,J=6,7Hz),
1,18-1,42(4H,m),
1,46(6H,d,J=6,7Hz),
1,57(4H,dd,J=7,0,8,2),
1,81(4H,dd,J=6,7,7,9), 2,92(6H,s),
3,06(6H,s),
3,16(2H,dd,J=9,0,14,1),
3,27(2H,dd,J=5,3,14,1),
5,32-5,45(6H,m),
5,62(2H,dd,J=5,3,9,0), 7,48(4H,d,J=8,2Hz),
8,00(4H,d,J=8,2Hz)
EM(SIMS): 1060(M+Na),
1037(M+1)
Ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]_{2}
(50,2 mg), HOBt (42,0 mg), clorhidrato de dimetilamina (36,2 mg) y
trietilamina (0,1 ml) se disolvieron en THF (3 ml), y a la
disolución se añadió DCC (53,7 mg). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. La disolución de
reacción así obtenida se filtró para eliminar material insoluble. El
filtrado resultante se diluyó con acetato de etilo (20 ml), y
después se lavó, sucesivamente, con una disolución acuosa de
hidrogenosulfato potásico al 10% (10 ml) y una disolución saturada
acuosa de cloruro sódico (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. La disolución seca se concentró a presión reducida, y el
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyendo con cloroformo-metanol= 50:1), dando de
este modo el compuesto del título (52,8 mg) como un polvo
blanco.
[\alpha]_{D}=-85,7º(c=0,10,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,76-1,08(27H,m),
1,10-1,84(15H,m),
2,72-3,26(28H,m),
4,50(1H,m), 5,03-5,70(7H,m),
7,26-7,44(8H,m)
EM(FD):1091(M+1)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]_{2}
(203 mg) en cloruro de metileno (10 ml) en una atmósfera de
nitrógeno, y a la disolución se añadieron trietilamina (0,14 ml) y
clorocarbonato de etilo (0,05 ml) a -10ºC. La mezcla resultante se
agitó a -10ºC durante 5 minutos. Después se añadió morfolina (0,05
ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura, la mezcla se
calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2
horas
adicionales.
adicionales.
A la disolución de reacción así obtenida se
añadió una disolución acuosa de hidrogenosulfato potásico al 10% (20
ml), y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (20 ml). La
capa acuosa restante se volvió a extraer con cloroformo (20 ml). Las
capas orgánicas (los extractos en cloroformo) se combinaron y se
secaron sobre sulfato sódico anhidro. La disolución orgánica seca se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-acetato de etilo=4: 1,1:1, posteriormente
con cloroformo-metanol=50:1,20:1), dando de este
modo el compuesto del título (120 mg) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}=-73,0º(c=0,04,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,74-1,04(27H,m),
1,10-1,80(15H,m),
2,70-3,23(16H,m),
3,24-4,0(16H,a),
4,47(1H,dd,J=5,1,9,5Hz),
5,06(1H,q,J=6,7Hz),
5,2-5,68(6H,m),
7,18-7,37(8H,m)
EM(FD):1075(M+1)
Se disolvieron
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]_{2}
(193 mg), HOBt (541 mg) y morfolino-etanol (0,06 ml)
en THF (5 ml), y a la disolución resultante se añadió DCC (118 mg).
La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche. La disolución de reacción así obtenida se filtró para
eliminar material insoluble, y el filtrado resultante se diluyó con
acetato de etilo (20 ml), y disolución diluida entonces se lavó
sucesivamente con una disolución acuosa de hidrogenosulfato potásico
al 10% (10 ml) y una disolución saturada acuosa de cloruro sódico
(10 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La disolución seca
se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-metanol = 25:1), dando de este modo el
compuesto del título (210 mg) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}=-75,6º(c=0,09,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,70-1,08(27H,m),
1,16-1,82(15H,m),
2,56(8H,t,J=4,5Hz),
2,65-3,28(20H,m),
3,70(8H,t,J=4,5Hz),
4,44(5H,m), 5,06(1H,q,J=6,7Hz),
5,15-5,74(6H,m),
7,32(4H,d,J=8,2Hz),
7,96(4H,d,J=8,2Hz)
EM(FD): 1263(M+1)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-(H_{2}N)PhLac-MeLe-u-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac]
(1,06 g) en DMF (5 ml), y a la disolución se añadieron
2-bromoetil éter (383 mg), carbonato potásico (228
mg) y yoduro sódico (124 mg). La mezcla resultante se agitó a 90ºC
durante 5 horas para producir la reacción. La disolución de reacción
obtenida se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y la disolución
diluida se lavó dos veces con agua (100 ml cada uno) y se secó sobre
sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó de la disolución
seca por evaporación a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con acetato de
etilo-hexano = 1:1, v/v), dando de este modo el
compuesto del título (420 mg; 37%) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}=-75,3º(c=0,19,CHCl_{3})
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-1,05(24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,24-1,86(18H,m,
\beta-CH_{3} (Lac),
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(MeLeu)),
2,64-3,99(20H,m,N-Me,
\beta-CH_{2}((Mar)PhLac, PhLac),
CH_{2}NCH_{2} (Mor)),
3,73-3,86(4H,m,CH_{2}OCH_{2}(Mor)),
4,32-5,70(8H,m,
\alpha-CH),
6,81, 7,12(cada uno 2H, cada uno d, cada
uno J-9H z, aromático((Mor)
PhLac)),
7,27(5H,m,aromático(PhLac))
Se enfrió ácido nítrico fumante (100 g) a -40ºC a
-50ºC, y después se añadió la sustancia PF1022 (20 g) lentamente
mientras que se mantenía la temperatura por debajo de -20ºC. La
mezcla resultante se agitó a -25ºC a -20ºC durante 1 hora para
producir la reacción. La disolución de reacción obtenida se vertió
en hielo-agua (1 litro) y se agitó bien hasta que se
formó un polvo amarillo claro. Este polvo se recogió por filtración
y se secó, y el polvo seco, sin purificación, se disolvió en metanol
(400 ml). A la disolución obtenida se añadió a Pd/carbono al 10% (2
g). La mezcla resultante se sometió a reducción catalítica a presión
atmosférica durante 3 horas.
La disolución de reacción así obtenida se filtró
para eliminar el catalizador, y el filtrado resultante se concentró
hasta sequedad. El residuo sólido, sin purificación, se disolvió en
DMF (60 ml), y a la disolución se añadieron bromoetil éter (8 ml),
carbonato potásico (8,9 g) y yoduro sódico (4,8 g). La mezcla
resultante se agitó a 90ºC durante 3 horas para producir la
reacción. La disolución de reacción obtenida se diluyó con acetato
de etilo (1 litro), y se lavó dos veces con agua (1 litro cada uno)
y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó de
la disolución seca a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con acetato de
etilo-hexano= 2:1, v/v), seguido por cromatografía
en columna que usa ODS de fase inversa (eluyendo con
CH_{3}CN-H_{2}O = 2:1, v/v), dando de este modo
ambos compuestos del título (310 mg y 180 mg, respectivamente), cada
uno como un polvo blanco.
Sustancia
PF1022-280:
[\alpha]_{D}=-104º(c=0,38,CHCl_{3})
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,80-1,06(24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,22-1,81(18H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2},
\gamma-CH(MeLeu)),
2,73-3,18
(24H,m,N-Me, \beta-CH_{2}
((o-Mor)PhLac, (Mor)PhLac),
CH_{2}NCH_{2}(Mor)),
3,80-3,87(8H,m,CH_{2}OCH_{2}(Mor)),
4,46-5,72(8H,m,
\alpha-CH),
6,73-6,84(5H,m,aromático),
7,12-7,21 (3H,m,aromático)
EM(SIMS): 1119(M+1)
Sustancia
PF1022-281:
[\alpha]_{D}=-85,9º(c=0,22,CHCl_{3})
RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,78-1,04(24H,m,
\delta-CH_{3}(MeLeu)),
1,10-1,84 (18H,m,
\beta-CH_{3}(Lac),
\beta-CH_{2}, \gamma-CH
(MeLeu)),
2,75-3,27
(24H,m,N-Me,
\beta-CH_{2}((o-Mor)PhLac,
(Mor)PhLac),
CH_{2}NCH_{2}(Mor)),
3,83(8H,a,CH_{2}OCH_{2}(Mor)),
4,32-6,09(8H,m,
\alpha-CH),
7,00-7,30(8H,m,aromático)
EM(SIMS): 1119(M+1)
A una suspensión de la sustancia PF1022 (2,0 g)
en cloruro de pivaloílo (10 ml) se añadió cloruro de aluminio (2,13
g) en pequeñas porciones con enfriamiento en hielo. La mezcla
resultante entonces se calentó a 80ºC durante 1 hora. Inmediatamente
después, la disolución de reacción que se ha obtenido se dejó
enfriar a temperatura ambiente durante 30 minutos. El material
sólido formado en la disolución se separó y se disolvió en acetato
de etilo (4 ml). La disolución resultante se diluyó con acetato de
etilo (100 ml) y la disolución diluida se lavó sucesivamente con
agua fría (50 ml) que contiene ácido clorhídrico concentrado (2 ml),
agua (50 ml), una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato
sódico (50 ml) y una disolución saturada acuosa de cloruro sódico
(50 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La disolución seca
se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con acetato
de etilo-hexano = 1:5\sim1:1), dando de este modo
ambos compuestos del título, PF1022-050 sustancia
(229 mg) y PF1022-051 sustancia (400 mg), cada uno
como un polvo blanco. Además, se recuperó la sustancia PF1022 (460
mg).
Sustancia
PF1022-050:
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,7-1,1(27H,m),
1,15-1,90(33H,m),
2,6-3,25(16H,m), 4,47
(1H,m), 5,0-5,8 (7H,m),
7,0-7,35(8H,m)
EM(SIMS): 1060(M+1)
Sustancia
PF1022-051:
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,7-1,1
(27H,m), 1,2-1,85(24H,m),
2,64-3,20(16H,m), 4,46(1H,m),
5,0-5,75(7H,m),
7,0-7,45(9H,m)
EM(SIMS): 1005(M+1)
Se disolvió sustancia PF1022 H (3,59 g) en una
mezcla de cloruro de metileno (36 ml) y acetato de etilo (1,8 ml), y
a la disolución resultante se añadieron isobuteno (7 ml) y ácido
sulfúrico concentrado (0,6 ml) a -40ºC. La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en un matraz de reacción
sellado. La disolución de reacción así obtenida se volvió a enfriar
a -40ºC y el matraz de reacción se abrió, se volvió a introducir en
el matraz de reacción isobuteno (7 ml). El matraz de reacción se
volvió a sellar y su contenido se agitó a temperatura ambiente
durante 14 horas y después se volvió a enfriar a -30ºC. Se abrió el
matraz de reacción. A la disolución de reacción obtenida se añadió
trietilamina (4 ml), y el disolvente se evaporó de la disolución a
presión reducida.
El residuo así obtenido se disolvió en acetato de
etilo (250 ml) y la disolución resultante se lavó, sucesivamente,
con hidrogenosulfato potásico al 5% y una disolución acuosa de
cloruro sódico al 20% y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El
disolvente se evaporó de la disolución seca a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyendo con cloroformo-acetato de etilo = 2:1,
v/v), dando de este modo el compuesto del título (1,43 g; 35,7%)
como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}=-113º(c=0,1,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,85-1,05(27H,m),
1,32(18H,s),
1,39(3H,d,J=0,7),
1,41-1,93(12H,m),
2,69-2,96(12H,m),
3,08(4H,m),
4,50-5,64(8H,m), 7,02(8H, d d)
EM(SIMS): 1093(M+1)
Se disolvió óxido de trifenilfosfina (1,79 g) en
cloruro de metileno (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno, y a la
disolución se añadió una disolución 0,7 M (4,5 ml) de ácido
trifluorometanosulfónico anhidro en cloruro de metileno con
enfriamiento en hielo. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante
30 minutos. Después, a la disolución de reacción así obtenida se
añadió, gota a gota, una disolución de
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(1,18 g) y ortoaminotiofenol (0,14 ml) en cloruro de metileno (5,5
ml). La mezcla obtenida se agitó a 0ºC durante 2 horas.
A la disolución de reacción resultante se añadió
cloroformo (30 ml), y la mezcla resultante se lavó, sucesivamente,
con hidrogenosulfato potásico al 5% (30 ml) una disolución saturada
acuosa de hidrogenocarbonato sódico (30 ml x 2) y una disolución
saturada acuosa de cloruro sódico (30 ml) y se secó sobre sulfato
sódico anhidro. El disolvente se evaporó de la disolución seca a
presión reducida, y después se añadieron al residuo obtenido acetato
de etilo (30 ml) y dietil éter (50 ml). El precipitado formado en la
disolución resultante se eliminó por filtración, y el filtrado
obtenido se concentró dando un residuo. Mientras, una disolución 0,7
M (4,5 ml) de ácido trifluorometanosulfónico anhidro en cloruro de
metileno se añadió una disolución enfriada en hielo de óxido de
trifenilfosfina (1,79 g) en cloruro de metileno (10 ml) en una
atmósfera de nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó a 0ºC
durante 1 hora. Entonces se añadió a la mezcla tras agitación la
disolución de cloruro de metileno del residuo mencionado justo
antes. La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura
ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 45
minutos.
A la disolución de reacción resultante de este
modo se añadió cloroformo (30 ml). La mezcla resultante se lavó,
sucesivamente, con agua (30 ml) y una disolución saturada acuosa de
hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. Después la disolución seca se concentró a presión reducida,
se añadieron al residuo obtenido acetato de etilo (1 ml) y dietil
éter (20 ml). El precipitado así formado en la disolución resultante
se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró. Se volvió a
añadir otra vez dietil éter (15 ml) al residuo obtenido. El
precipitado formado en la disolución resultante se eliminó otra vez
por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo así obtenido
por la concentración del último filtrado se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (dos veces) (eluyendo con
cloroformo-acetato de etilo = 8:1 y con
tolueno-acetato de etilo = 3:1\sim2:1), dando de
este modo el compuesto del título (418 mg) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}=-109º(c=0,11,MeOH)
^{1}H-RMN(CD_{3}OD,KSCN
se añadió): \delta=0,70-1,02(24H,m),
1,18-1,90(18H,m),
2,93(3H,s), 2,96(3H,s), 3,03(3H,s),
3,18(3H,s),
3,0-3,2(2H,m),
3,6-3,8(2H,m),
5,28-5,50(6H,m),
5,56(1H,dd,J=5,9,8,6Hz),
5,95(1H,dd,J=5,4,8,2Hz),
7,22-7,60(7H,m),
8,0(2H,t,J=8,1Hz)
EM(SIMS): 1006(M+1)
Se disolvió óxido de trifenilfosfina (3,65 g) en
1,2-dicloroetano (20 ml) en una atmósfera de
nitrógeno, y a la disolución se añadió, con enfriamiento en hielo,
una disolución 0,7 M (9,5 ml) de anhídrido trifluorometanosulfónico
en cloruro de metileno. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante
30 minutos. A dicha mezcla se añadió entonces gota a gota
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac]
(1,16 g) y una disolución de orto-aminotiofenol
(0,31 ml) en 1,2-dicloroetano (11 ml). La mezcla
resultante se calentó a 80ºC durante 45 minutos y se agitó a la
misma temperatura durante 1 hora.
Se añadió cloroformo (50 ml) a la disolución de
reacción resultante, y la mezcla así obtenida se lavó con agua (30
ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La disolución seca se
concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-acetato de etilo = 8:1, 10:3), dando de
este modo el compuesto del título (0,26 g) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}=-65,1º(c=0,10,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta=0,5-1,1(27H,m),
1,18-1,85(15H,m),
2,76-3,76(16H,m),
4,49(1H,dd,J=5,3,9,7Hz),
5,09(1H,q,J=6,8Hz),
5,22-5,62(4H,m),
6,08(1H,t,J=7,5Hz),
6,17(1H,t,J=7,3Hz),
7,30-7,58(4H,m),
7,80-8,00(4H,m)
EM (FD): 1062 (M)
Se disolvieron
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
(366 mg), orto-fenilendiamina (55,9 mg),
BOP-Cl (142,7 mg) y diisopropiletilamina (0,16 ml)
en cloruro de metileno (15 ml), y la disolución resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió cloroformo (30 ml)
a la disolución de reacción así obtenida. La mezcla resultante se
lavó con una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico
(30 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a
presión reducida.
El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-metanol = 100:1). El producto principal
(389 mg) se disolvió en benceno (40 ml), y a la disolución se añadió
hidrato del ácido p-toluenosulfónico (14,5 mg). La
mezcla resultante se calentó a reflujo en un aparato de
Dean-Stark durante 4 horas. Entonces, se añadió una
cantidad adicional (70 mg) de hidrato del ácido
p-toluenosulfónico a la mezcla de reacción en dicho
aparato, y se continuó el calentamiento de la mezcla a reflujo
durante 5 horas adicionales. Después la disolución de reacción así
obtenida se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió acetato
de etilo (50 ml). La mezcla resultante se lavó con una disolución
acuosa de hidrogenocarbonato sódico (40 ml), se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró a presión reducida para eliminar el
disolvente. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-metanol = 100:1\sim50:1), dando de este
modo el compuesto del título (243,7 mg) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}=-108º(c=0,11,MeOH)
^{1}H-RMN(CD_{3}OD,KSCN
se añadió): \delta=0,66(3H,d,J=6,5Hz),
0,77(3H,d,J=6,5Hz),
0,80-0,98(18H,m),
1,10-1,88(18H,m),
2,90,2,92,3,01,3,15(3Hx4,cada uno s),
3,0-3,2(2H,m),
3,33(1H,dd,J=10,0,15,0Hz),
3,48(1H,dd,J=4,9,15,0Hz),
5,26-5,48(6H,m),
5,54(1H,dd,J=5,5,9,0Hz),
5,84(1H,dd,J=4,9,10,0Hz),
7,20-7,38(7H,m), 7,55(2H,a)
EM(FAB): 989(M+1)
Se disolvió
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH_{3}CO)PhLac]_{2}
(Sustancia de código de compuesto nº PF1022-048)
(321 mg), que fue obtenido en el ejemplo 49, en cloroformo (20 ml),
y a la disolución se añadieron una disolución 1,56 M (0,4 ml) de
bromo en cloroformo y ácido bromhídrico al 48% (1 gota). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
disolución de reacción así obtenida se diluyó con cloroformo (30 ml)
y después se lavó con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato
sódico (30 ml). La capa acuosa (el lavado acuoso) se extrajo de
forma adicional con cloroformo (30 ml). Las capas orgánicas (la
disolución en cloroformo) se combinaron juntas, se secaron sobre
sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en THF (15 ml),
y a la disolución se añadieron tiourea (96 mg), hidrogenocarbonato
sódico (130 mg) y agua (1 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió acetato de
etilo (50 ml) a la disolución de reacción resultante, esta última
disolución se lavó con una disolución saturada acuosa de
hidrogenocarbonato sódico (30 ml), y se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con
cloroformo-metanol = 50:1\sim50:2), dando de este
modo el compuesto del título (216 mg) como un polvo blanco.
[\alpha]_{D}=-86,2º(c=0,11,MeOH)
^{1}H-RMN(CDCl_{3})
\delta=0,74-1,06(27H,m),
1,20-1,84(15H,m),
2,70-3,22(16H,m),
4,48(1H,m), 4,96(4H,a),
5,08(1H,q,J=7,0Hz),
5,16-5,72(6H,m), 5,71(2H,s),
7,20-7,30(4H,m),
7,64-7,76(4H,m)
EM(electrospray): 1145(M+1), 1167
(M+Na)
Los derivados de ciclodepsipéptido de la
sustancia PF1022 novedosos, que se representan por la fórmula
general (I), anterior, se proporcionan ahora según esta invención y
tienen actividades antihelmínticas frente a diversos helmintos o
parásitos que viven en seres humanos y en animales para alimentos y
animales de compañía. Son útiles por lo tanto como agentes
antihelmínticos tanto para la prevención como para el tratamiento
terapéutico de infecciones parasitarias.
Claims (4)
1. Compuesto de ciclodepsipéptido derivado de la
sustancia PF1022, que se representa por la siguiente fórmula general
(I)
en el que (i) R^{1} representa un
átomo de hidrógeno y R^{2} representa un grupo alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) que tiene, como un sustituyente en
él, un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6
miembros que se elige de pirrolidina, imidazol, tiazol, furano,
tetrahidrofurano, un
5-alquil(C_{1}-C_{6})-1,2,4-oxadiazol,
un 5-fenil(sustituido con halógeno o no
sustituido)-1,2,4-oxadiazol, un
5-cicloalquil(C_{3}-C_{6})-1,2,4-oxadiazol,
una piridina sustituida con halógeno o no sustituida, y una
tetrahidropirimidina
N-alquil-sustituida o no sustituida
y cuyo anillo heterocíclico puede tener además opcionalmente como un
sustituyente un grupo fenilo sustituido opcionalmente por un grupo
alquilo (C_{1}-C_{6}) o por un grupo
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o un grupo fenilo
sustituido por un grupo halógeno seleccionado del grupo que consiste
en cloro, bromo y
flúor;
o alternativamente (ii) R^{1} y R^{2} son
idénticos entre sí y cada uno representa un grupo alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) que tiene, como un sustituyente en
él, un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6
miembros que se elige de pirrolidina, imidazol, tiazol, furano,
tetrahidrofurano, un
5-alquil(C_{1}-C_{6})-1,2,4-oxadiazol,
un 5-fenil(sustituido con halógeno o no
sustituido)-1,2,4-oxadiazol, un
5-cicloalquil(C_{3}-C_{6})-1,2,4-oxadiazol,
una piridina sustituida con halógeno o no sustituida, y una
tetrahidropirimidina
N-alquil-sustituida o no sustituida
y cuyo anillo heterocíclico puede tener además opcionalmente como
un sustituyente un grupo fenilo sustituido opcionalmente por un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o por un grupo
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o un grupo fenilo
sustituido por un grupo halógeno seleccionado del grupo que consiste
en cloro, bromo y flúor;
y Me representa un grupo metilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que es un
ciclodepsipéptido de la fórmula general (I) según se define en la
reivindicación 1, en el que (i) R^{1} es un átomo de hidrógeno y
R^{2} es un grupo metoxilo sustituido por un anillo heterocíclico
que es pirrolidina, imidazol, tiazol, furano, tetrahidrofurano, un
5-alquil(C_{1}-C_{6}
lineal o
ramificado)-1,2,4-oxadiazol, un
5-fenil(opcionalmente sustituido con
halógeno)-1,2,4-oxadiazol, un
5-cicloalquil(C_{3}-C_{6})-1,2,4-oxadiazol,
una piridina sustituida opcionalmente por un átomo halógeno, o una
N-alquil(C_{1}-C_{6})-tetrahidropirimidina;
o alternativamente (ii) R^{1} y R^{2} son
idénticos entre sí y cada uno son un grupo metoxilo sustituido por
un anillo heterocíclico que es pirrolidina, imidazol, tiazol,
furano, tetrahidrofurano, un
5-alquil(C_{1}-C_{6}
lineal o
ramificado)-1,2,4-oxadiazol, un
5-fenil(opcionalmente sustituido con
halógeno)-1,2,4-oxadiazol, un
5-cicloalquil(C_{3}-C_{6})-1,2,4-oxadiazol,
una piridina sustituida opcionalmente por un átomo halógeno, o una
N-alquil(C_{1}-C_{6})-tetrahidropirimidina.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que
es
ciclo(MeLeu-Lac-MeLeu-(furfuriloxi)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
o
ciclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-picoliloxi)PhLac]_{2}.
4. Composición antihelmíntica,
caracterizada porque la composición comprende, como principio
activo, al menos uno de los ciclodepsipéptidos representados por la
fórmula general (I) según se define en la reivindicación 1, o una
sal de adición de ácido de los mismos.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP24405195 | 1995-09-22 | ||
JP24405195 | 1995-09-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2246496T3 true ES2246496T3 (es) | 2006-02-16 |
Family
ID=17113003
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES96931283T Expired - Lifetime ES2246496T3 (es) | 1995-09-22 | 1996-09-20 | Derivados de depsipeptidos ciclicos de pf1022 novedosos. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6329338B1 (es) |
EP (1) | EP0903347B1 (es) |
KR (1) | KR19990063676A (es) |
CN (1) | CN1082051C (es) |
AT (1) | ATE299871T1 (es) |
AU (1) | AU727532B2 (es) |
BR (1) | BR9610527A (es) |
CA (1) | CA2232668C (es) |
CZ (1) | CZ295705B6 (es) |
DE (1) | DE69634961T2 (es) |
DK (1) | DK0903347T3 (es) |
ES (1) | ES2246496T3 (es) |
HU (1) | HU228004B1 (es) |
IL (1) | IL123776A (es) |
NO (1) | NO310622B1 (es) |
NZ (1) | NZ318515A (es) |
PL (1) | PL186168B1 (es) |
WO (1) | WO1997011064A1 (es) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2262679A1 (en) * | 1996-08-07 | 1998-02-12 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Process for producing cyclodepsipeptide compounds and novel cyclodepsipeptide |
WO1998037088A1 (en) * | 1997-02-19 | 1998-08-27 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Derivatives of cyclodepsipeptide, pf1022 substance |
DE19811559A1 (de) * | 1998-03-17 | 1999-09-23 | Bayer Ag | Cyclooctadepsipeptide |
NZ518551A (en) * | 1999-09-29 | 2003-09-26 | Meiji Seika Kaisha | Transformant producing secondary metabolite modified with functional group and novel biosynthesis genes |
DE10031044A1 (de) * | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere |
DE10104362A1 (de) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Bayer Ag | Kristallmodifikation eines cyclischen Depsipeptids mit besserer Wirksamkeit |
DE102004055316A1 (de) * | 2004-11-16 | 2006-05-18 | Bayer Healthcare Ag | Verhinderung vertikaler Endoparasiten-Infektionen |
DE102008022520A1 (de) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Bayer Animal Health Gmbh | Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung |
DE102008030764A1 (de) | 2008-06-28 | 2009-12-31 | Bayer Animal Health Gmbh | Kombination von Amidin-Derivaten mit cyclischen Depsipeptiden |
DE102008031284A1 (de) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Bekämpfungsmöglichkeit der Giardiose |
DE102008031283A1 (de) | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Bekämpfungsmöglichkeit von durch Trichomonadida hervorgerufenen Krankheiten |
DE102009012423A1 (de) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Bayer Animal Health Gmbh | Zubereitung auf Ölbasis |
DE102010064245A1 (de) | 2010-12-28 | 2012-06-28 | Bayer Animal Health Gmbh | Makrocylischen Lactone und deren Verwendung und deren Kombinationen mit anderen Wirkstoffen |
WO2012028556A1 (en) | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Bayer Animal Health Gmbh | Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances |
NZ737610A (en) | 2015-05-20 | 2023-07-28 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Anthelmintic depsipeptide compounds |
BR112018013369A2 (pt) | 2015-12-28 | 2019-02-19 | Merial, Inc. | compostos depsipeptídicos anti-helmínticos |
MX2019005628A (es) | 2016-11-16 | 2019-12-18 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compuestos depsipeptidos antihelminticos. |
JP2021501769A (ja) * | 2017-11-07 | 2021-01-21 | バイエル・アニマル・ヘルス・ゲーエムベーハー | 環状デプシペプチドを合成する方法 |
JP7164608B2 (ja) | 2017-11-29 | 2022-11-01 | ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー | 内部寄生性デプシペプチド |
KR20210005176A (ko) | 2018-05-10 | 2021-01-13 | 조에티스 서비시즈 엘엘씨 | 내부기생충성 뎁시펩타이드 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH459977A (de) * | 1965-05-18 | 1968-07-31 | Agripat Sa | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocarbaminsäureestern |
EP0103895A3 (en) * | 1982-09-22 | 1985-07-03 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Novel hydroxylamine derivatives, production and use thereof |
NO176766C (no) * | 1989-02-07 | 1995-05-24 | Meiji Seika Kaisha | Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet |
DK0634408T3 (da) * | 1992-03-17 | 2002-04-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Depsipeptidderivater, fremstilling og anvendelse deraf |
JP2873894B2 (ja) * | 1992-10-19 | 1999-03-24 | 明治製菓株式会社 | 環状デプシペプチドおよびその製造法 |
CA2155871A1 (en) * | 1993-02-19 | 1994-09-01 | Makoto Ohyama | Derivatives of cyclodepsipeptide pf 1022 |
DE4317432A1 (de) * | 1993-05-26 | 1994-12-01 | Bayer Ag | Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung |
DE4317457A1 (de) | 1993-05-26 | 1994-12-01 | Bayer Ag | Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung |
JPH07233068A (ja) * | 1993-12-27 | 1995-09-05 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 高コレステロール血症、高脂血症又は動脈硬化症の治療薬 |
-
1996
- 1996-09-20 AU AU70019/96A patent/AU727532B2/en not_active Expired
- 1996-09-20 BR BR9610527-5A patent/BR9610527A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-20 ES ES96931283T patent/ES2246496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 WO PCT/JP1996/002730 patent/WO1997011064A1/ja active IP Right Grant
- 1996-09-20 CZ CZ1998855A patent/CZ295705B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-20 AT AT96931283T patent/ATE299871T1/de active
- 1996-09-20 CA CA2232668A patent/CA2232668C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 CN CN96198101A patent/CN1082051C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 DK DK96931283T patent/DK0903347T3/da active
- 1996-09-20 EP EP96931283A patent/EP0903347B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 US US09/043,558 patent/US6329338B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 IL IL12377696A patent/IL123776A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-09-20 KR KR1019980702138A patent/KR19990063676A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-09-20 NZ NZ318515A patent/NZ318515A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-20 PL PL96326024A patent/PL186168B1/pl unknown
- 1996-09-20 DE DE69634961T patent/DE69634961T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 HU HU0001164A patent/HU228004B1/hu unknown
-
1998
- 1998-03-19 NO NO19981250A patent/NO310622B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69634961D1 (de) | 2005-08-25 |
NO981250L (no) | 1998-05-22 |
MX9802268A (es) | 1998-08-30 |
DE69634961T2 (de) | 2006-04-20 |
BR9610527A (pt) | 1999-12-21 |
AU727532B2 (en) | 2000-12-14 |
CA2232668A1 (en) | 1997-03-27 |
IL123776A (en) | 2002-09-12 |
PL326024A1 (en) | 1998-08-17 |
NZ318515A (en) | 2000-05-26 |
DK0903347T3 (da) | 2005-11-21 |
US6329338B1 (en) | 2001-12-11 |
HUP0001164A3 (en) | 2001-04-28 |
NO981250D0 (no) | 1998-03-19 |
KR19990063676A (ko) | 1999-07-26 |
CN1082051C (zh) | 2002-04-03 |
PL186168B1 (pl) | 2003-11-28 |
EP0903347A4 (es) | 1999-03-24 |
CA2232668C (en) | 2011-10-18 |
CZ85598A3 (cs) | 1998-08-12 |
WO1997011064A1 (fr) | 1997-03-27 |
HUP0001164A2 (hu) | 2000-11-28 |
CZ295705B6 (cs) | 2005-10-12 |
JP4001381B1 (es) | 2007-10-31 |
IL123776A0 (en) | 1998-10-30 |
AU7001996A (en) | 1997-04-09 |
EP0903347B1 (en) | 2005-07-20 |
EP0903347A1 (en) | 1999-03-24 |
HU228004B1 (en) | 2012-08-28 |
ATE299871T1 (de) | 2005-08-15 |
CN1201456A (zh) | 1998-12-09 |
NO310622B1 (no) | 2001-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2246496T3 (es) | Derivados de depsipeptidos ciclicos de pf1022 novedosos. | |
US9499849B2 (en) | Processes for preparing tubulysins | |
ES2288945T3 (es) | Compuestos de tetraciclina 7 y 9-carbamato, urea, tiourea, tiocarbamato y heteroaril-amino sustituidos. | |
JP4163746B2 (ja) | 内部寄生虫を駆除するためのジオキソモルホリンの使用、新規ジオキソモルホリンおよびそれらの製造方法 | |
ES2204169T3 (es) | Derivados de pirazolopirimidinona para el tratamiento de la impotencia. | |
JPH07508723A (ja) | 内寄生性生物を駆除するための18の環原子を有する環状デプシペプチドの利用,18の環原子を有する新規環状デプシペプチド、ならびにそれらの製造のための方法 | |
BRPI0712167A2 (pt) | compostos de aziridinil-epotilona | |
BRPI0712165A2 (pt) | conjugado de análogos de aziridinil-eptiolona, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e usos dos mesmos | |
EP0480044A1 (en) | Novel 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivative | |
ES2220963T3 (es) | Inhibidores de la proteasa del vih. | |
EP0432040A1 (fr) | Dérivés hétérocycliques d'acylaminothiazoles, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
US20160347792A1 (en) | Fluorinated epoxyketone-based compounds and uses thereof as proteasome inhibitors | |
CN102458444A (zh) | 用作丙型肝炎病毒抑制剂的大环化合物 | |
FR2496654A1 (fr) | Nouveaux tri-, tetra- et pentapeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
JP3518606B2 (ja) | Ge2270及びge2270−様抗生物質の塩基性オキサゾリン−アミド誘導体 | |
ES2219105T3 (es) | Derivados de tan-1057. | |
WO1992018488A1 (fr) | Nouveau derive d'oxazinone | |
CA2212372A1 (en) | Basic proline-amide derivatives of ge 2270 and ge 2270-like antibiotics | |
ES2283107T3 (es) | Glicopeptidos modificados en n1. | |
KR100417669B1 (ko) | 에틸아민 유도체 | |
ES2202107T3 (es) | Derivados halo de 9-desoxi-9a-aza-9a-homoeritromicina a. | |
US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
ES2892276T3 (es) | Compuestos de benzamida ciclohexílica | |
JP4001381B2 (ja) | 新規環状デプシペプチドpf1022誘導体 | |
US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins |