KR100417669B1 - 에틸아민 유도체 - Google Patents

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KR100417669B1
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쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은 모틸린 리셉터 안타고니스트 작용 등을 나타내고, 의약으로서 유용한 에틸아민 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명에 의해, 하기 화학식 1 :
[화학식 1]
(식중, R1은 페닐기 등, R2는 수소원자 등, R3는 수소원자 등, R4는 수소원자 등, R5는 알킬기 등, R7은 수소원자 등, R8은 복소환 등을 나타냄) 로 나타내는 화합물, 그의 수화물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이와 같은 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약이 제공된다.

Description

에틸아민 유도체{ETHYLAMINE DERIVATIVES}
소화관 호르몬 중 하나인 모틸린은 22 개의 아미노산으로 이루어지는 직쇄의 펩티드이며, 인간을 포함하는 포유동물의 소화관운동을 조절하고 있음은 잘 알려져 있다. 외인성에 부여한 모틸린은 인간 및 개에 있어서 공복기 전파성 수축 (Interdigestive Migrating Contractions, IMC) 과 동일한 수축을 일으켜 위 배출을 촉진하는 것이 보고되어 있다 (Itoh et al., Scand. J. Gastroenterol., 11, 93-110 (1976) ; Peeters et al., Gastroenterology 102, 97-101 (1992)). 따라서, 모틸린아고니스트인 에리트로마이신 유도체가 소화관 운동기능 촉진제로서 개발이 진행되고 있다 (Satoh et. al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 271, 574-579 (1994) ; Lartey et al., J. Med. Chem., 38, 1793-1798 (1995) ; Drug of the Future, 19, 910-912 (1994)).
한편, 모틸린 리셉터 안타고니스트로서 펩티드 및 폴리펩티드의 유도체가 보고되어 있다 (Depoortere et al., Eur. J. Pharmacol., 286, 241-247 (1995)) ; Poitras et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 205, 449-454 (1994) ;Takanashi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 273, 624-628 (1995)). 이들은 모틸린의 소화관운동에 대한 작용의 연구나, 본 분야에 있어서의 의약품의 개발연구에 있어서 약리학적인 도구로서 사용되고 있다.
모틸린 리셉터는 십이지장에 주로 존재함이 알려져 있었으나, 최근 하부소화관의 대장에도 존재함이 확인되어 (William et al., Am. J. Physiol., 262, G50-G55 (1992)), 상부소화관운동뿐아니라 하부소화관운동에도 모틸린이 관여할 가능성이 나타나고 있다.
또한 설사증상을 나타내는 과민성 장증후군 환자나 스트레스하의 과민성 장증후군 환자가 고 (高) 모틸린혈증을 나타내는 것으로 보고되어 있고 (Preston et al., Gut, 26, 1059-1064 (1985) ; Fukudo et al., Tohoku J. Exp. Med., 151, 373-385 (1987)), 본 병태 (病態) 에 혈중모틸린의 상승이 관여할 가능성이 시사되고 있다. 그 밖에도 고모틸린 혈증이 보고되어 있는 병태로서 클론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 당뇨병, 비만, 흡수불량증후군, 세균성 설사증, 위축성 위염, 위장절제술후 등이 있다. 따라서, 모틸린 리셉터 안타고니스트는 과민성 장증후군 등의 혈중모틸린이 상승하고 있는 병태를 개선할 수 있을 가능성이 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 목적은 모틸린 리셉터 안타고니스트 작용을 갖고, 의약으로서 유용한 에틸아민 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 우수한 모틸린 리셉터 안타고니스트 작용을 갖는 화합물의 개발을 목적으로 하여 예의연구를 거듭한 결과, 화학식 1 로 나타내는 에틸아민 유도체가 우수한 모틸린 리셉터 안타고니스트임을 발견하고, 이 지견에 의거하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1 :
[식중, R1은 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 치환기를 가질 수 있는 복소환, 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내고,
R2는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 아미노기, 또는 수산기를 나타내고,
R3는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아미노기, 또는 수산기를 나타내고,
R4는 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기를 나타내고,
R5는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 페닐기를 나타내고,
R6은 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기를 나타내고,
R7은 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 또는 -CO-N(R9)R10을 나타내고,
(R9및 R10은 동일하거나 상이하며, 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타냄)
R8은 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 9 의 복소환, 또는 하기 화학식 2 를 나타내고,
(R11은 수산기, 또는 할로겐원자를 나타내고,
R12는 R11이 수산기일 경우, 치환기를 갖는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 치환기를 갖는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기, 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 아실기, 탄소수 1 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬술포닐기, 또는 탄소수 1 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기에 의해 모노치환 또는 디치환된 아미노기를 나타내고, R11이 할로겐원자일 경우에는, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 치환기를 가질 수있는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기, 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 아실기, 탄소수 1 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬술포닐기, 또는 탄소수 1 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기에 의해 모노치환 또는 디치환된 아미노기를 나타냄)
X 는 카르보닐기, 또는 메틸렌기를 나타내고,
Y 는 카르보닐기, 또는 메틸렌기를 나타냄]
로 나타내는 화합물, 그의 수화물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은 화학식 1 로 나타내는 화합물을 유효성분으로 함유하는 의약을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 모틸린 리셉터 안타고니스트를 제공한다. 또한, 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 소화관 운동 억제제도 제공한다. 또한, 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 고모틸린 혈증치료제도 제공한다.
화학식 1 로 나타내는 화합물의 정의에 있어서, R1에서의 치환기를 가질 수 있는 페닐기의 치환기로는, 예컨대 할로겐원자, 수산기, 아미노기, 카르복실기, 메틸기 등을 들 수 있고, 할로겐원자, 수산기가 바람직하고, 불소원자가 특히 바람직하다.
R1에서의 치환기를 가질 수 있는 페닐기로는, 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가질 수 있는 페닐기를 들 수 있고, 페닐기, 파라-플루오로페닐기, 파라-히드록시페닐기가 바람직하고, 페닐기, 파라-플루오로페닐기가 특히 바람직하다.
R1에서의 치환기를 가질 수 있는 복소환의 복소환으로는 O, N 또는 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 개 이상 포함하는 지방족 또는 방향족의 5 내지 10 원의 단환 또는 축합환을 들 수 있고, 구체적으로는 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-티아졸릴기, 2-옥사졸릴기, 3-인돌릴기 등을 들 수 있다.
R1에서의 치환기를 가질 수 있는 복소환의 치환기로는, 예컨대 할로겐원자, 수산기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기 등을 들 수 있다.
R1에서의 치환기를 가질 수 있는 복소환으로는 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-티아졸릴기, 2-옥사졸릴기, 3-인돌릴기 등을 들 수 있다.
R1에서의 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기로는 탄소수 4 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기가 바람직하다.
R1에서의 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기로는 탄소수 3 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기가 바람직하다.
R1은 이상과 같은 정의를 가지는데, R1으로는 페닐기, 파라-플루오로페닐기, 파라-히드록시페닐기, 2-피리딜기, 2-티아졸릴기, 3-인돌릴기가 바람직하다.
R2에서의 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의알킬기의 알킬기로는 메틸기가 바람직하다.
R2에서의 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 치환기로는, 예컨대 할로겐원자를 들 수 있고, 불소원자가 바람직하다. 또한, 상기 알킬기는 1 또는 그 이상의 동일한 상기 치환기를 가질 수도 있다.
R2에서의 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로는 메틸기, 에틸기, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
R2는 이상과 같은 정의를 가지는데, R2로는 수소원자, 메틸기가 바람직하다.
R3에서의 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 알킬기로는 메틸기가 바람직하다.
R3에서의 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 치환기로는, 예컨대 할로겐원자를 들 수 있고, 불소원자가 바람직하다. 또한, 상기 알킬기는 1 또는 그 이상의 동일한 상기 치환기를 가질 수도 있다.
R3에서의 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로는 메틸기, 트리플루오로메틸기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
R3에서의 치환기를 가질 수 있는 아미노기의 치환기로는, 예컨대 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 들 수 있고, 메틸기가 바람직하다.또한, 상기 아미노기는 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가질 수 있다.
R3에서의 치환기를 가질 수 있는 아미노기로는 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기가 바람직하고, 아미노기, 메틸아미노기가 더욱 바람직하고, 아미노기가 특히 바람직하다.
R3은 이상과 같은 정의를 가지는데, R3로는 수소원자, 아미노기가 바람직하다.
R4로서는 수소원자, 메틸기가 바람직하다.
R5에서의 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 알킬기로는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 이소부티릴기, sec-부틸기, tert-부틸기, 3-펜틸기, 네오펜틸기가 바람직하다.
R5에서의 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 치환기로는 예컨대 페닐기, 톨릴기, 파라-히드록시페닐기, 파라-플루오로페닐기, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기, 할로겐원자 등을 들 수 있고, 페닐기, 시클로헥실기, 불소원자가 바람직하다.
R5에서의 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로는 메틸기, 이소프로필기, 이소부티릴기, sec-부틸기, tert- 부틸기, 3-펜틸기, 네오펜틸기, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로필기, 벤질기, 파라-히드록시벤질기, 시클로헥실메틸기가 바람직하다.
R5에서의 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기로는 시클로펜틸기, 시클로헥실기가 바람직하다.
R5에서의 치환기를 가질 수 있는 페닐기의 치환기로는, 예컨대 수산기, 아미노기, 메틸기, 에틸기, 할로겐원자 등을 들 수 있다.
R5에서의 치환기를 가질 수 있는 페닐기로는 페닐기가 바람직하다.
R5는 이상과 같은 정의를 가지지만, R5로는 메틸기, 이소프로필기, 이소부티릴기, sec-부틸기, tert-부틸기, 3-펜틸기, 네오펜틸기, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로 -2-프로필기, 시클로헥실기, 페닐기, 벤질기, 파라-히드록시벤질기, 시클로헥실메틸기가 바람직하다.
R6로는 수소원자, 메틸기가 바람직하다.
R7에서의 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 알킬기로는 메틸기가 바람직하다.
R7에서의 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 치환기로는, 예컨대 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 수산기, 메톡시기, 할로겐원자 등을 들 수 있고, 아미노기가 바람직하다. 또한, 상기 알킬기로는 1 또는 그 이상의 동일한 상기 치환기를 가질 수도 있다.
R7에서의 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의알킬기로는 메틸기, 아미노메틸기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
R7에서의 -CO-N(R9)R10의 R9및 R10에 있어서의 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로는 메틸기, 에틸기가 바람직하고, 메틸기가 더욱 바람직하다.
R7은 이상과 같은 정의를 가지는데, R7로는 메틸기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기가 바람직하다.
R8에서의 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 9 의 복소환의 복소환으로는 예컨대 O, N 또는 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 개 이상 포함하는 지방족 또는 방향족의 5 내지 10 원의 단환 또는 축합환을 들 수 있고, 구체적으로는 인돌, 인돌린, 인돌리논, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸린, 티아졸린, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘 등을 들 수 있고, 인돌, 인돌린, 인돌리논, 푸란, 피리딘이 바람직하다.
R8에서의 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 9 의 복소환의 치환기로는, 예컨대 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 히드록시메틸기 등으로 예시된다. 할로겐원자나 수산기 등으로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 카르복실기, 카르바모일기, 설파모일기, 수산기 등을 들 수 있고, 메틸기, tert-부틸기가 바람직하다. 또한 상기 복소환은 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가질 수도 있다.
R8에서의 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 9 의 복소환으로는 3-메틸인돌-5-일기, 3,3-디메틸인돌린-5-일기, 3,3-디메틸인돌리논-5-일기, 5-tert-부틸-4-카르바모일푸란-2-일기, 5-tert-부틸-4-설파모일푸란-2-일기, 5-tert-부틸-4-히드록시메틸푸란-2-일기, 2-tert-부틸-피리딘-4-일기, 5-tert-부틸-4-카르복시푸란-2-일기가 바람직하다.
R8에서의 화학식 2 의 R11로는 수산기, 불소원자가 바람직하다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 수산기일 경우의 R12에 있어서, 치환기를 갖는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 알킬기로는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기가 바람직하고, 구체적으로는, 예컨대 이소프로필기, tert-부틸기가 바람직하다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 수산기일 경우의 R12에 있어서, 치환기를 갖는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기의 알케닐기로는 탄소수 3 내지 5 의 분지쇄상의 알케닐기가 바람직하다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 수산기일 경우의 R12에 있어서, 치환기를 갖는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기의 알키닐기로는 탄소수 3 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기가 바람직하다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 수산기일 경우의 R12에 있어서, 치환기를 갖는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 치환기를 갖는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기의 치환기로는 할로겐원자가 바람직하고, 불소원자가 특히 바람직하다. 또한 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기는 1 또는 그 이상의 동일한 상기 치환기를 가질 수도 있다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 수산기일 경우의 R12에 있어서, 치환기를 갖는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로는 퍼플루오로이소프로필기, 1,3-디플루오로-2-프로필기, 퍼플루오로-tert-부틸기가 바람직하고, 퍼플루오로이소프로필기가 더욱 바람직하다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 수산기일 경우의 R12에 있어서, 치환기를 갖는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기로는 1 또는 그 이상의 불소원자에 의해 치환된 탄소수 3 내지 5 의 분지쇄상의 알케닐기가 바람직하다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 수산기일 경우의 R12에 있어서, 치환기를 갖는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기로는 1 또는 그 이상의 불소원자에 의해 치환된 탄소수 3 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기가 바람직하다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 수산기일 경우 및 R11이 할로겐원자일 경우의 R12에 있어서, 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 아실기로는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 피발로일기가 바람직하다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 수산기일 경우 및 R11이 할로겐원자일 경우의 R12에 있어서, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬술포닐기로서는 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 이소프로필 술포닐기, tert-부틸술포닐기가 바람직하다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 수산기일 경우 및 R11이 할로겐원자일 경우의 R12에 있어서, 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기에 의해 모노치환 또는 디치환된 아미노기로서는 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 이소프로필메틸아미노기, tert-부틸아미노기, tert-부틸메틸아미노기, sec-부틸아미노기, sec-부틸메틸아미노기, 이소부티릴아미노기, 이소부티릴메틸아미노기가 바람직하다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 할로겐원자일 경우의 R12에 있어서, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기의 알킬기로서는 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기가 바람직하고, 구체적으로는 예컨대 이소프로필기, tert-부틸기가 바람직하다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 할로겐원자일 경우의 R12에 있어서, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기의 알케닐기로서는 탄소수 3 ∼ 5 의 분지쇄상의 알케닐기가 바람직하다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 할로겐원자일 경우의 R12에 있어서, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기의 알키닐기로서는탄소수 3 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기가 바람직하다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 할로겐원자일 경우의 R12에 있어서, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기의 치환기로서는 할로겐원자가 바람직하고, 불소원자가 특히 바람직하다. 또, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기는 1 또는 그 이상의 동일한 상기 치환기를 가질 수도 있다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 할로겐원자일 경우의 R12에 있어서, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로서는 이소프로필기, tert-부틸기, 퍼플루오로이소프로필기, 1,3-디플루오로-2-프로필기, 퍼플루오로-tert-부틸기가 바람직하고, tert-부틸기가 특히 바람직하다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 할로겐원자일 경우의 R12에 있어서, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기로서는 치환되어 있지 않은 탄소수 3 ∼ 5 의 분지쇄상의 알케닐기가 바람직하다.
R8에서의 화학식 2 의 R11이 할로겐원자일 경우의 R12에 있어서, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기로서는 치환되어 있지 않은 탄소수 3 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기가 바람직하다.
R8은 이상과 같은 정의를 갖는데, R8로서는 3-아세틸-4-히드록시페닐기,4-히드록시-3-프로피오닐페닐기, 3-부티릴-4-히드록시페닐기, 4-히드록시-3-퍼플루오로이소프로필페닐기, 3-디메틸아미노-4-히드록시페닐기, 3-tert-부틸-4-플루오로페닐기, 3-메틸인돌-5-일기, 3,3-디메틸인돌린-5-일기, 3,3-디메틸인돌리논-5-일기, 5-tert-부틸-4-카르바모일푸란-2-일기, 5-tert-부틸-4-설파모일푸란-2-일기, 5-tert-부틸-4-히드록시메틸푸란-2-일기, 2-tert-부틸-피리딘-4-일기, 5-tert-부틸 -4-카르복시푸란-2-일기가 바람직하고, 3-부티릴-4-히드록시페닐기, 3-tert-부틸-4-플루오로페닐기, 3-메틸인돌-5-일기, 5-tert-부틸-4-카르복시푸란-2-일기가 더욱 바람직하다.
X 는 카르보닐기, 메틸렌기의 어느 것이라도 바람직하다.
Y 는 카르보닐기, 메틸렌기의 어느 것이라도 바람직하다.
하기 화학식 1 :
[화학식 1]
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 Y 는 상기와 동일한 의미를 나타냄) 로 나타나는 화합물로서는 Phe-N-Me-Val-Phe(3-아세틸-4-히드록시)-NH2, Phe-N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-프로피오닐)-NH2, Phe-N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2, Phe-N-Me-Val-[3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴)]Ala-NH2, Phe-N-Me-Val-[3-(3-메틸인돌-5-일)]Ala-NH2, Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(3-메틸인돌-5-일)] Ala-NH2, Phe-N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-NH2, Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe(3-tBu-4-F)-NH2, Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe(4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2가 바람직하고, Phe-N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2, Phe-N-Me-Val-[3-(3-메틸인돌-5-일)] Ala-NH2, Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(3-메틸인돌-5-일)]Ala-NH2, Phe-N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-NH2, Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe(3-tBU-4-F)-NH2, Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe(4-히드록시 -3-이소부티릴)-NH2가 더욱 바람직하다.
염을 형성하는 산으로서는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 인산 등의 무기산, 및 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산을 들 수 있다.
또, 본 발명의 화합물에는 광학이성체가 존재하는데, 각각의 광학이성체, 및 그들의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 수화물로서 얻을 수도 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 펩티드를 구성하는 아미노산, 보호기에 의해 보호된 아미노산, 보호기, 및 시약을 하기의 약호로 표기한다.
Ala : 알라닌, Val : 발린, Phe : 페닐알라닌, Z : 벤질옥시카르보닐, Boc : tert-부톡시카르보닐, BOP : 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, PyCIU : 클로로-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트, DIC : N,N'-디이소프로필카르보디이미드, HOBT : 1-히드록시벤조트리아졸ㆍ1 수화물, NMM : N-메틸모르폴린, TEA : 트리에틸아민, DIEA : 디이소프로필에틸아민, TFA : 트리플루오로 아세트산, THF : 테트라히드로푸란, DMF : N,N-디메틸포름아미드, CMPI : 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드
그리고, 본출원이 갖는 우선권주장의 기초가 되는 출원인 일본특허출원 평성 10-307784 호의 명세서에 기재된 내용은 모두 인용에 의해 본 명세서에 삽입되는 것으로 한다.
발명을 실시하기 위한 바람직한 형태
하기 화학식 1 :
[화학식 1]
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 Y 는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄) 으로 나타나는 화합물은 기본적으로 결합형성에 관여하는 관능기 이외의 관능기가 필요에 따라 보호된, 하기식으로 나타나는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3
[화합물 1]
[화합물 2]
[화합물 3]
을 결합시켜 제조할 수 있다. 먼저 화합물 2 와 화합물 3 을 결합시킨 후, 화합물 1 을 결합시켜 제조할 수 있고, 또는 먼저 화합물 1 과 화합물 2 를 결합시킨 후, 화합물 3 을 결합시켜 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 고상법, 액상법의 어느것으로도 실시할 수 있다. 고상법으로 제조하기 위해서는 자동유기합성장치를 사용할 수 있는데, 매뉴얼 조작으로 실시할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용하는 아미노산은 대부분이 시판되고 있으며 용이하게 구입 가능한데, 시판되고 있지 않은 경우에는 일반적으로 잘 알려진 방법, 예컨대 Strecker 법, Bucherer 법, 아세트아미드말론산 에스테르법, 아미노기 보호 글리신 에스테르를 알킬화하는 방법, 또는 Z- α-포스포노글리신 트리메틸에스테르법 등에 의해 제조할 수 있다.
화합물 1 은 아미노기나 수산기 등의 관능기가 존재하는 경우에는 그들이 보호된 카르복실산 (X 가 -CO2H), 알데히드 (X 가 -CHO), 알킬할라이드 (X 가 -CH2-Hal), 술포네이트 (X 가 -CH2-OSO2R) 등이고, 화합물 2 의 아미노기와 반응시켜 결합을 형성시킬 수 있다.
화합물 2 는 대부분의 경우, α-아미노산으로부터 유도할 수 있는 유도체이고, Y 는 카르복실기 (-CO2H), 포르밀기 (-CHO), 할로메틸기 (-CH2-Hal), 술포닐옥시메틸기 (RSO2O-CH2-) 등이다. 아미노기는 화합물 1 의 X 와 반응하여 결합을 형성하고, Y 는 화합물 3 의 아미노기와 반응하여 결합을 형성한다.
화합물 3 은 에틸아민 유도체이고, R7이 수소의 경우를 제외하고는 아미노산으로부터 유도할 수 있다. R7이 수소의 경우에는 R8-CHO 로부터 1 탄소를 증가 시키는 반응등을 거쳐 얻어지는 R8-CH2CHO 등에 대한 아미노기 도입에 의해 제조할 수 있다. 화합물 3 의 아미노기는 화합물 2 의 Y 와 반응하여 결합을 형성한다.
X 또는 Y 가 카르복실기의 경우에는 펩티드 합성에서 잘 알려진 방법, 예컨대 BOP 를 사용하는 방법, PyCIU 를 사용하는 방법, 브로모 트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrop) 를 사용하는 방법, 클로로 트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyClop) 를 사용하는 방법, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 를 사용하는 방법, DIC 를 사용하는 방법, N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 (WSCI) 를 사용하는 방법, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 를 사용하는 방법,디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 를 사용하는 방법, 각각 이들의 시약과 HOBT 또는 N-히드록시숙신이미드 (HONSu) 를 조합하여 사용하는 방법, 이소부티릴클로로포르메이트 등을 사용하는 혼합산 무수물법, 또는 카르복실기를 펜타플루오로페닐에스테르 (OPfp) 로 하는 방법, 카르복실기를 p-니트로페닐에스테르 (ONp) 로 하는 방법, 카르복실기를 N-히드록시숙신이미드에스테르 (OSu) 로 하는 방법, 각각 이들과 HOBT 를 조합하여 사용하는 방법 등에 의해 활성화시켜 아미노기와 축합시킬 수 있다. 또한, 필요에 따라 TEA, DIEA, NMM, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등의 염기를 첨가함으로써 반응을 촉진시킬 수 있다.
X 또는 Y 가 메틸렌기의 화합물은, 알데히드로부터는 아미노기와의 통상의 환원적 결합형성반응에 의해, 할라이드 및 술포네이트로부터는 아미노기에 의한 치환반응에 의해 제조할 수 있다.
또, 본 발명의 화합물은 실시예에 기재되는 구체적인 제조방법을 응용하여 제조할 수도 있다.
본 발명은 모틸린 리셉터 안타고니스트 작용 등에 관한 것으로서, 의약으로서 유용한 에틸아민 유도체에 관한 것이다.
이하, 본 발명의 화합물 제조에 대해서 실시예에 기초하여, 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
또, 본 발명 화합물의 유용성을 설명하기 위해, 본 발명의 화합물의 대표적 화합물의 모틸린 리셉터 안타고니스트 작용에 관한 약리시험결과를 시험예에 나타낸다. 표 A-1 ∼ A-4 에 실시예 화합물의 화학구조식 또는 화학명을 나타낸다.
[표 A-1]
실시예 번호 구조식 또는 화학명
1 Phe-N-Me-Val-Phe(3-아세틸-4-히드록시)-NH2
2 Phe-N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-프로피오닐)-NH2
3 Phe-N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2
4 Phe-N-Me-Val-[3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴)]Ala-NH2
5 Phe-N-Me-Val-[3-(3-메틸인돌-5-일)]Ala-NH2
6 Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(3-메틸인돌-5-일)]Ala-NH2
7 Phe-N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-NH2
8 Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe(3-tBu-4-F)-NH2
9 Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe(4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2
10 Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-히드록시메틸푸란-2-일)]Ala-NH2
11 Phe-N-Me-Val-Tyr(3-NMe2)-NH2
12 Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-카르복시푸란-2-일)]Ala-NH2
13 Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-카르바모일푸란-2-일)]Ala-NH2
14 Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-iso-C3F7)-NH2
[표 A-2]
[표 A-3]
[표 A-4]
이하의 실시예에서의 질량 스펙트럼 (EI-MS) 은 시마즈 GCMS-QP5050A 를 이용하여 측정하였다.
NMR 은 이하의 a 법 또는 b 법에 의해 측정하였다.
a 법 : JEOL JNM-EX-270 (270 ㎒) 을 이용하여 측정.
b 법 : Varian MERCURY 300 (300 ㎒) 을 이용하여 측정.
(실시예 1)
Phe-N-Me-Val-Phe(3-아세틸-4-히드록시)-NH 2
(1) N-Me-Val-Phe(3-아세틸-4-히드록시)-NH2의 합성
L-3-(3-아세틸-4-히드록시페닐)알라닌염산염 (J.Org. Chem., 52, 5283 (1987)) 0.40 g (1.54 m㏖), 탄산나트륨 0.69 g (6.47 m㏖), 1,4-디옥산 4 ㎖, 물 6 ㎖ 를 혼합한 후에 빙냉하, 클로로탄산벤질 0.26 ㎖ (1.85 m㏖) 를 가한 후 실온에서 2 시간 교반하였다. 물을 가하여 염화메틸렌으로 세정한 후, 수층을 5 N HCl 수용액에 의해 산성으로 하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 용매를 증류제거해서 N-벤질옥시카르보닐-L-3-(3-아세틸-4-히드록시페닐)알라닌 0.37 g (67 %) 을 얻었다.
상기 화합물 0.36 g (1.0 m㏖) 의 DMF 4 ㎖ 용액에 빙냉하, NMM 0.13 ㎖ (1.20 m㏖) 를 가하고, 이어서 클로로탄산에틸 0.11 ㎖ (1.20 m㏖) 를 가하였다. 20 분간 교반한 후 암모니아가스를 25 분간 공급했다. 실온으로 되돌려 잠시 방치한 후 포화 NaHCO3수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 N-벤질옥시카르보닐-L-3-(3-아세틸-4-히드록시페닐)알라닌아미드 162 ㎎ (45 %) 을 얻었다.
상기 화합물 0.16 g (0.449 m㏖) 의 염화메틸렌 2 ㎖ 용액에 빙냉하, 33 % 브롬화수소-아세트산용액 2 ㎖ 를 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류제거하여 얻어진 잔사물 0.16 g, Z-N-Me-Val-OH 143 ㎎ (0.539 m㏖), HOBT 89 ㎎ (0.584 m㏖), 및 NMM 0.074 ㎖ (0.674 m㏖) 의 DMF 2 ㎖ 용액에 빙냉하, DIC 0.091 ㎖ (0.584 m㏖) 를 가하여 실온에서 20 시간 교반한 후, NMM 0.074 ㎖ (0.674 m㏖) 를 가하여 다시 5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 포화 NaHCO3수용액, 물, 포화식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 50 : 1 : 0.1) 하여 Z-N-Me-VaL-Phe(3-아세틸-4-히드록시)-NH2172 ㎎ (82 %) 을 얻었다.
상기 화합물 165 ㎎ (0.351 m㏖) 의 염화메틸렌 2 ㎖ 용액에 빙냉하, 33 % 브롬화수소-아세트산용액 2 ㎖ 를 가하여 실온에서 100 분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 증류제거하여 얻어진 잔사물에 물을 가하고 클로로포름으로 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 40 : 1 : 0.1) 하여 표제화합물 62 ㎎ (30 %) 을 얻었다.
(2) Phe-N-Me-Val-Phe(3-아세틸-4-히드록시)-NH2의 합성
N-Me-Val-Phe(3-아세틸-4-히드록시)-NH260 ㎎ (0.179 m㏖), Boc-Phe-OH 119 ㎎ (0.447 m㏖) 및 HOBT 55 ㎎ (0.358 m ㎖) 의 DMF 2 ㎖ 용액에 빙냉하, DIC 0.056 ㎖ (0.358 m㏖) 를 가하여 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 포화 NaHCO3수용액, 물, 포화식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 60 : 1 : 0.1) 하여 Boc-Phe-N-Me-Val-Phe(3-아세틸-4-히드록시)-NH263 ㎎ (60 %) 을 얻었다.
상기 화합물 60 ㎎ (0.103 m㏖) 의 염화메틸렌 1 ㎖ 용액에 TFA 0.5 ㎖ 를 가하여 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 증류제거하여 얻어진 잔사물에 4 N HCl/1,4-디옥산 용액 2 ㎖ 를 가하여 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사에 에테르를 가하여 불용물을 여과함으로써 표제 화합물인 염산염 50 ㎎ (94 %) 을 얻었다.
EI-MS : 482 (M+-HCl)
Phe-N-Me-Va1-Phe(4-히드록시-3-프로피오닐)-NH2
(1) N-벤질옥시카르보닐-L-3-(4-히드록시-3-프로피오닐페닐)알라닌아미드의 합성
L-티로신 1.45 g (8.0 m㏖) 의 니트로벤젠 30 ㎖ 에 무수염화알루미늄 4.23 g (31.5 m㏖) 을 가하여 실온에서 40 분간 교반한 후, 염화프로피오닐 0.83 ㎖ (9.6 m㏖) 를 가하여 100 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액은 실온으로 되돌린 후 얼음물 50 ㎖ 와 진한 염산 8 ㎖ 의 혼합물에 교반하여 넣었다. 유기층을 분리하여 얼음층을 아세트산에틸로 세정한 후, 감압하에 약 20 ㎖ 까지 농축하였다. 농축한 얼음층을 수냉하여 석출물을 여과, 건조함으로써 L-3-(4-히드록시-3-프로피오닐페닐)알라닌염산염 1.98 g (90 %) 을 얻었다.
상기 화합물 1.98 g (7.23 m㏖), 탄산나트륨 3.83 g (36.2 m㏖), 1,4-디옥산 12 ㎖, 물 18 ㎖ 의 혼합물에 빙냉하, 클로로탄산벤질 1.14 ㎖ (7.96 m㏖) 를 가한후 실온에서 2 시간 교반하였다. 물을 가하여 염화메틸렌으로 세정한 후, 수층을 진한 염산으로 산성화하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거해서 N-벤질옥시카르보닐-L-3-(4-히드록시-3-프로피오닐페닐)알라닌 1.75 g (65 %) 을 얻었다.
상기 화합물 1.75 g (4.72 m㏖) 의 DMF 15 ㎖ 용액에 빙냉하, NMM 0.62 ㎖ (5.66 m㏖) 를 가하고 계속해서 클로로탄산에틸 0.54 ㎖ (5.66 m㏖) 를 가하였다. 25 분간 교반한 후 암모니아가스를 40 분간 공급하였다. 실온으로 되돌려 잠시 방치한 후 포화 NaHCO3수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여 표제 화합물 1.07 ㎎ (61 %) 을 얻었다.
(2) N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-프로피오닐)-NH2의 합성
N-벤질옥시카르보닐-L-3-(4-히드록시-3-프로피오닐페닐)알라닌아미드 0.50 g (1.35 m㏖) 의 메탄올 13 ㎖ 용액에 10 % 팔라듐-탄소 0.05 g 을 가하고, 수소분위기하로 2.5 시간 교반하였다. 촉매를 여과분리하고 여과액을 농축하여 얻어진 잔사물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 20 : 1 : 0.1) 하여 L-3-(4-히드록시-3-프로피오닐페닐)알라닌아미드 0.23 g (72 %) 을 얻었다.
상기 화합물 0.22 g (0.931 m㏖), Z-N-Me-Val-OH 296 ㎎ (1.12 m㏖) 및 HOBT 185 ㎎ (1.21 m㏖) 의 DMF 4 ㎖ 용액에 빙냉하, DIC 0.19 ㎖ (1.21 m㏖) 를 가하여 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 포화 NaHCO3수용액, 물, 포화식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 2 : 1) 하여 Z-N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-프로피오닐)-NH20.42 g (93 %) 을 얻었다.
상기 화합물 0.41 g (0.848 m㏖) 의 메탄올 8 ㎖ 용액에 10 % 팔라듐-탄소 0.05 g 을 가하여 수소분위기하에 2 시간 교반하였다. 촉매를 여과분리하여 여과액을 농축함으로써 표제화합물 0.31 g (quant.) 을 얻었다.
(3) Phe-N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-프로피오닐)-NH2(A) 및 (B) 의 합성
N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-프로피오닐)-NH20.30 g (0.859 m㏖) 및 Boc-Phe-OH 342 ㎎ (1.29 m㏖) 의 염화메틸렌 6 ㎖ 용액에 빙냉하, BOP 646 ㎎ (1.46 m㏖), 계속해서 TEA 0.30 ㎖ (2.15 m㏖) 를 가하여 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하여 포화 NaHCO3수용액, 물로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 2 : 1) 하여 Boc-Phe-N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-프로피오닐)-NH2280 ㎎ (55 %) 을 얻었다.
상기 화합물 275 ㎎ (0.461 m㏖) 의 염화메틸렌 3 ㎖ 용액에 TFA 1.5 ㎖ 를 가하여 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 증류제거하여 얻어진 잔사에 포화 NaHCO3수용액을 가하고 염화메틸렌으로 추출하고 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 40 : 1 : 0.1) 하여 Phe-N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-프로피오닐)-NH2138 ㎎ (60 %) 을 얻었다. 그러나, 이것은 디아스테레오아이소머의 혼합물이었기 때문에 HPLC (HPLC : Gilson 306, 칼럼 : YMC-Pack ODS (120 Å, 250 ×20 mm I.D.), 용출액 : 0.1 % TFA 증류수와 0.1 % TFA 아세토니트릴로 선형 증감 (linear gradient) (아세토니트릴액 35∼50 %, 45 분간, 유속 10 ㎖/min, 280 ㎚ (UV) 으로 검출)) 에 의해 더욱 정제하여 유출순으로 표제화합물인 TFA 염을 (A) : 86 ㎎ 및 (B) : 27 ㎎ 을 얻었다.
(A)
EI-MS : 479 (M+-17)
(B)
EI-MS : 479 (M+-17)
(실시예 3)
Phe-N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-이소부티릴)-NH 2
(1) N-벤질옥시카르보닐-L-3-(4-히드록시-3-이소부티릴페닐)알라닌아미드의합성
L-티로신 1.45 g (8.0 m㏖) 의 니트로벤젠 35 ㎖ 에 무수염화알루미늄 4.23 g (31.5 m㏖) 을 가하여 실온에서 45 분간 교반한 후, 염화이소부티릴 1.0 ㎖ (9.6 m㏖) 를 가하여 100 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액은 실온으로 되돌린 후 얼음물 50 ㎖ 과 진한 염산 8 ㎖ 의 혼합물에 교반하에 넣었다. 유기층을 분리하여 수층을 아세트산에틸로 세정한 후 감압하에 농축하였다. 농축한 수층을 수냉하여 석출물을 여과하고 건조함으로써 L-3-(4-히드록시페닐-3-이소부티릴)알라닌염산염 1.43 g 을 얻었다.
상기 화합물 1.40 g (4.86 m㏖), 탄산나트륨 2.69 g (25.4 m㏖), 1,4-디옥산 12 ㎖, 물 18 ㎖ 의 혼합물에 빙냉하, 클로로탄산벤질 0.76 ㎖ (5.35 m㏖) 를 가한 후 실온에서 100 분간 교반하였다. 물을 가하여 염화메틸렌으로 세정한 후, 수층을 진한 염산으로 산성화하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거해서 N-벤질옥시카르보닐-L-3-(4-히드록시페닐-3-이소부티릴)알라닌 1.85 g 을 얻었다.
상기 화합물 1.78 g (4.62 m㏖) 의 DMF 15 ㎖ 용액에 빙냉하, NMM 0.61 ㎖ (5.55 m㏖) 를 가하고 계속해서 클로로탄산에틸 0.53 ㎖ (5.55 m㏖) 를 가하였다. 30 분간 교반한 후 암모니아가스를 30 분간 공급하였다. 실온으로 되돌려 잠시 방치한 후, 포화 NaHCO3수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를증류제거하여 있어진 잔사물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 2 : 1) 하여 표제화합물 0.40 g (13 %, 3 공정) 을 얻었다.
(2) N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2의 합성
N-벤질옥시카르보닐-L-3-(4-히드록시-3-이소부티릴페닐)알라닌아미드 0.40 g (1.04 m㏖) 의 염화메틸렌 3 ㎖ 용액에 빙냉하, 33 % 브롬화수소-아세트산 용액 3 ㎖ 를 가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 가하여 감압하에 증류제거해서 얻어진 잔사와, Z-N-Me-Val-OH 331 ㎎ (1.25 m㏖), HOBT 207 ㎎ (1.35 m㏖) 및 NMM 0.29 ㎖ (2.60 m㏖) 의 DMF 5 ㎖ 용액에 빙냉하, DIC 0.21 ㎖ (1.35 m㏖) 를 가하여 실온에서 철야 교반한 후 NMM 0.29 ㎖ (2.60 m㏖) 를 가하고, 2 시간후 Z-N-Me-Val-OH 160 ㎎ 과 DIC 0.10 ㎖ 를 가하여 다시 4 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 포화 NaHCO3수용액, 물, 포화식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 2 : 1) 하여 Z-N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-이소부티릴)-NH20.45 g (83 %, 2 공정) 을 얻었다.
상기 화합물 0.43 g (0.865 m㏖) 의 메탄올 8 ㎖ 용액에 10 % 팔라듐-탄소 0.06 g 을 가하여 수소분위기하에 4 시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 여과액을 농축함으로써 표제화합물 0.32 g (quant.) 을 얻었다.
(3) Phe-N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2의 합성
N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-이소부티릴)-NH20.31 g (0.853 m㏖) 및 Boc-Phe-OH 340 ㎎ (1.28 m㏖) 의 염화메틸렌 7 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 BOP 641 ㎎ (1.45 m㏖), 이어서 TEA 0.30 ㎖ (2.13 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액, 물로 세정하였다, 유기층을 무기황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 2 : 1) 에 의해, Boc-Phe-N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2304 ㎎ (58 %) 을 얻었다.
상기 화합물 300 ㎎ (0.491 m㏖) 의 염화메틸렌 3 ㎖ 용액에 TFA 1.5 ㎖ 를첨가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류제거하여 얻어진 잔사에 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 40 : 1 : 0.1) 에 의해, 표제화합물 165 ㎎ (66 %) 을 얻었다.
EI-MS: 510(M+)
(실시예 4)
Phe-N-Me-Val-[3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴)]Ala-NH 2
(1) 5-tert-부틸-4-설파모일-푸란-2-카르복실산메틸에스테르의 합성
5-tert-부틸-푸란-2-카르복실산 메틸에스테르 14.4 g 의 클로로포름 80 ㎖용액에, 클로로황산 6.3 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 반응액에 10 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, pH 8 로 조정하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 염화티오닐 60 ㎖, DMF 0.5 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 클로로포름 50 ㎖ 를 첨가하고, 빙냉하에서 암모니아수 20 ㎖ 를 적하하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 에 의해, 표제화합물 2.01 g (10 %) 을 얻었다.
(2) 2-tert-부틸-5-히드록시메틸-푸란-3-술폰아미드의 합성
수산화리튬알루미늄 0.55 g, THF 10 ㎖ 의 현탁액에, 빙냉하에서 5-tert-부틸-4-설파모일-푸란-2-카르복실산메틸에스테르 1.90 g 의 THF 20 ㎖ 용액을 35 분간 적하하고, 2 시간 교반하였다. 반응액을 n-헥산으로 희석하고, 포화 염화암모니아수 5 ㎖ 를 첨가하고, 셀라이트 여과하였다. 아세트산에틸로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 :1) 에 의해, 표제화합물 1.66 g (98 %) 을 얻었다.
(3) 2-tert-부틸-5-포르밀-푸란-3-술폰아미드의 합성
2-tert-부틸-5-히드록시메틸-푸란-3-술폰아미드 0.30 g 의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액에, 실온하에서 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오드옥솔-3(1H)-온 0.60 g 을 첨가하고, 25 분간 교반하였다. 반응액에 20 % 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 에 의해, 표제화합물 267 g (90 %) 을 얻었다.
(4) 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴)아크릴산 메틸에스테르의 합성
칼륨 tert-부톡사이드 130 ㎎ 의 염화메틸렌 1.5 ㎖ 현탁액에, -78 ℃ 에서 (±)-Z-α-포스포노글리신 트리메틸에스테르 383 ㎎ 을 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 2-tert-부틸-5-포르밀-푸란-3-술폰아미드 267 ㎎ 의 염화메틸렌 4 ㎖ 용액을 첨가하고, -78 ℃ 에서 10 분간, 이어서 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 에 의해, 표제화합물 402 ㎎ (79 %) 을 얻었다.
(5) 2-아미노-3-(5-tert-부틸-5-설파모일-2-푸릴)프로피온산 메틸에스테르의 합성
2-벤질옥시카로보닐아미노-3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴)아크릴산 메틸에스테르 402 ㎎ 의 메탄올 5 ㎖ 용액에 20 % 수산화파라듐-탄소 0.05 g 을 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 100 : 10 : 1) 에 의해, 표제화합물 241 ㎎ (86 %) 을 얻었다.
(6) Z-Phe-N-Me-Val-OH 의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-OMe 3.39 g 의 디옥산 40 ㎖ 용액에 2 N NaOH 4 ㎖ 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 염화메틸렌으로 세정하였다. 수층을 10 % 염산으로 pH 3 으로 조정하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후,얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌 : 메탄올 = 95 : 5) 에 의해, 표제화합물 3.03 g (92 %) 을 얻었다.
(7) Z-Phe-N-Me-Val-[3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴]Ala-OMe 의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-OH 359 ㎎, 2-아미노-3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴)프로피온산 메틸에스테르 241 ㎎, HOBT 134 ㎎ 의 DMF 6 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 DIC 0.13 ㎖ 을 첨가하고, 실온에서 14.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3물을 첨가하고 에틸로 추출하였다. 포화 NH4Cl 물, 계속하여 포화식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 에 의해, 표제화합물의 4 개의 디아스테레오아이소머 중 각각 2 개의 혼합물로서, 유출 순서대로 (AB): 176 ㎎ (32 %) 및 (CD): 228 ㎎ (41 %) 을 얻었다.
(8) Z-Phe-N-Me-Val-[3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴]Ala-NH2(AB) 의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-[3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴]Ala-OMe (AB) 176 ㎎ 의 메탄올 2 ㎖ 용액에, 실온하에서 암모니아수 1 ㎖ 을 첨가하고 16.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 3) 에 의해, 표제화합물의 120 ㎎ (70 %) 을 얻었다.
(9) Z-Phe-N-Me-Val-[3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴]Ala-NH2(CD) 의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-[3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴]Ala-OMe (CD) 226 ㎎ 의 메탄올 2 ㎖ 용액에, 실온하에서 암모니아수 1 ㎖ 을 첨가하고 21 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 4) 에 의해, 표제화합물의 175 ㎎ (79 %) 을 얻었다.
(10) Phe-N-Me-Val-[3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴]Ala-NH2(A) 및 (B) 의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-[3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴]Ala-NH2(AB) 120 ㎎ 의 메탄올 1 ㎖ 용액에, 20 % 수산화파라듐-탄소 0.05 g 을 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 100 : 10 : 1) 에 의해, Phe-N-Me-Val-[3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴]Ala-NH2의 2 개의 디아스테레오아이소머에 대하여, 유출 순서대로, (A): 37 ㎎ (38 %) 및 (B): 49 ㎎ (51 %) 을 얻었다.
(A)
(B)
(11) Phe-N-Me-Val-[3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴]Ala-NH2(C) 및 (D) 의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-[3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴]Ala-NH2(CD) 175 ㎎ 의 메탄올 1 ㎖ 용액에, 20 % 수산화파라듐-탄소 0.05 g 을 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 100 : 10 : 1) 에 의해, Phe-N-Me-Val-[3-(5-tert-부틸-4-설파모일-2-푸릴]Ala-NH2의 2 개의 디아스테레오아이소머에 대하여, 유출 순서대로, (C): 54 ㎎ (39 %) 및 (D): 60 ㎎ (43 %) 을 얻었다.
(C)
(D)
(실시예 5)
Phe-N-Me-Val-[3-(3-메틸인돌-5-일)]Ala-NH 2
(1) 5-카르보에톡시-3-메틸인돌의 합성
2-브로모-4-카르보에톡시-N-알릴아닐린 (J. Org. Chem., 45, 2710(1980)) 650 ㎎ (2.29 m㏖) 의 아세토니트릴 10 ㎖ 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 132 ㎎ (0.114 m㏖), 아세트산파라듐 (Ⅱ) 25.7 ㎎ (0.114 m㏖) 및 TEA 0.413 ㎖ (2.98 m㏖) 를 첨가하고, 봉관 중에서 100 ℃에서 철야 교반하였다. 반응액을 여과 후, 여과액을 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해, 표제화합물 340 ㎎ (73 %) 을 얻었다.
(2) 5-카르보에톡시-3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌의 합성
5-카르보에톡시-3-메틸인돌 601 ㎎ (2.96 m㏖) 의 DMF 용액에, 빙냉하에서 수소화나트륨 178 ㎎ (4.45 m㏖) 및 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 971 ㎎ (4.44 m㏖) 을 첨가하였다. 빙냉하, 30 분간 교반한 후, 반응액에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 5)에 의해, 표제화합물 1.02 g (90 %) 을 얻었다.
(3) 5-브로모메틸-3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌의 합성
수산화리튬알루미늄 223 ㎎ (5.88 m㏖) 의 THF 10 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 5-카르보에톡시-3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌 1.13 g (2.94 m㏖) 을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸, 2 N HCl 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌 20 ㎖ 용액으로 하고, 빙냉하에서 트리페닐포스핀 1.06 g (4.04 m㏖) 및 4 브롬화탄소 1.34 g (4.04 m㏖) 을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 감압하에서 반응액을 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 5) 에 의해, 표제화합물 1.12 g (94 %) 을 얻었다.
(4)N-[비스(메틸티오)메틸렌]-3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]Ala-OEt 의 합성
칼륨 t-부톡사이드 403 ㎎ (3.59 m㏖) 의 THF 15 ㎖ 용액에, 질소분위기하에서 -78 ℃ 에서 N-[비스(메틸티오)메틸렌]글리신에틸에스테르 (Angew. Chem. Internat. Edit., 14, 426 (1975)) 743 ㎎ (3.59 m㏖) 의 THF 6 ㎖ 용액을 첨가하고 15 분간 교반하였다. 다시, 5-브로모메틸-3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌 1.12 g (2.76 m㏖) 의 THF 6 ㎖ 용액에 첨가하고, 실온으로 하여 3 시간 교반하였다. 빙냉하에서 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 4) 에 의해, 표제화합물 1.41 g (96 %) 을 얻었다.
(5) N-Me-Val-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2의 합성
N-[비스(메틸티오)메틸렌]-3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]Ala-OEt 1.41 g (2.65 m㏖) 의 1,4-디옥산 25 ㎖ 용액에, 2 N 염산 15 ㎖ 을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉하에서 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌 30 ㎖ 용액으로 하고, 빙냉하에서 Z-N-Me-Val-OH 912 ㎎ (3.44 m㏖), BOP 1.52 g (3.44 m㏖)및 DIEA 0.600 ㎖ (3.44 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해, Z-N-Me-Val-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-OEt 1.32 g (74 %) 을 얻었다.
상기 화합물 1.32 g (1.96 m㏖) 의 메탄올 20 ㎖ 용액에, 진한 암모니아 수용액 10 ㎖ 를 첨가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 증류제거한 후, 클로로포름으로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름: 메탄올=20: 1) 에 의해, Z-N-Me-Val-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2690 ㎎ (55 %) 을 얻었다.
상기 화합물 690 ㎎ (1.07 m㏖) 의 메탄올 10 ㎖ 용액에, 10 % 팔라듐-탄소 200 ㎎ 을 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 철야 교반하였다. 여과후, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제화합물의 2 개의 디아스테레오아이소머 각각에 대하여, 유출순서대로 (A): 275 ㎎ (50 %) 및 (B): 228 ㎎ (42 %) 을 얻었다.
(A)
(B)
(6) Phe-N-Me-Val-[3-(3-메틸인돌-5-일)]Ala-NH2(A) 의 합성
N-Me-Val-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2(A) 275 ㎎ (0.537 m㏖) 의 염화메틸렌 4 ㎖ 및 DMF 1 ㎖ 의 혼합용액에, 빙냉하, Boc-Phe-OH 214 ㎎ (0.806 m㏖), BOP 356 ㎎ (0.806 m㏖) 및 DIEA 0.140 ㎖ (0.804 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1) 에 의해, Boc-Phe-N-Me-Val-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2(A) 185 ㎎ (45%) 을 얻었다.
상기 화합물 153 ㎎ (0.202 m㏖) 의 TFA 0.5 ㎖ 용액에, 티오아니솔 0.067 ㎖ (0.571 m㏖) 의 메탄술폰산 0.335 ㎖ 용액을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 빙냉하, 포화 NaHCO3수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올=10:1) 에 의해, 표제 화합물 55.2 ㎎ (57%) 을 얻었다.
(7) Phe-N-Me-Val-[3-(3-메틸인돌-5-일)]Ala-NH2(B) 의 합성
N-Me-Val-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2(B) 220 ㎎ (0.430 m㏖) 의 DMF 3 ㎖ 용액에, 빙냉하, Boc-Phe-OH 171 ㎎ (0.645 m㏖),DIC 99.8 ㎖ (0.645 m㏖) 및 HOBT 98.8 ㎎ (0.645 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1) 에 의해, Boc-Phe-N-Me-Val-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2(B) 를 포함하는 혼합물 204 ㎎ 을 얻었다.
상기 혼합물 204 ㎎ 의 TFA 1.5 ㎖ 용액에, 티오아니솔 0.158 ㎖ (1.35 m㏖) 의 메탄술폰산 0.79 ㎖ 용액을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 빙냉하, 포화 NaHCO3수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제 화합물 25.7 ㎎ (13%) 을 얻었다.
(실시예 6)
Phe-N-Me-Val-N-ME-[3-(3-메틸인돌-5-일)]Ala-NH 2
(1) N-Me-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-OEt 의 합성
N-[비스(메틸티오)메틸렌]-3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-OEt 1.41 g (2.65 m㏖) 의 1,4-디옥산 25 ㎖ 용액에, 2 N 염산 15 ㎖ 를 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉하, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 20 ㎖ 용액으로 하여, 빙냉하, TEA 0.407 ㎖ (2.93 m㏖) 및 클로로탄산벤질 0.418 ㎖ (2.93 m㏖) 을 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 에틸아세테이트 :n-헥산 = 1 : 4) 에 의해, Z-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-OEt 880 ㎎ (64%) 을 얻었다.
Z-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-OEt 870 ㎎ (1.55 m㏖) 의 DMF 15 ㎖ 용액에, 빙냉하, 60 % 수소화나트륨 80.8 ㎎ (2.02 m㏖) 및 요오드화메틸 0.125 ㎖ (2.02 m㏖) 를 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 4) 에 의해, Z-N-Me-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일] ]Ala-OEt 771 ㎎ (86%) 을 얻었다.
상기 화합물 770 ㎎ (1.34 m㏖) 의 메탄올 10 ㎖ 용액에, 10 % 팔라듐-탄소 150 ㎎ 을 첨가하여, 수소분위기하, 실온에서 철야 교반하였다. 여과한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 표제 화합물 592 ㎎ (100%) 을 얻었다.
(2) Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2의 합성
N-Me-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-OEt 0.34 g (0.77 m㏖) 의 염화메틸렌 12 ㎖ 용액에, 빙냉하, Z-Phe-N-Me-Val-OH 0.48 g (1.16 m㏖), PyCIU 0.37 g (1.16 m㏖), 및 DIEA 0.40 ㎖ (2.31 m㏖) 를 첨가하여, 실온으로 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해, Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-OEt 491 ㎎ (76%) 을 얻었다.
상기 화합물 568 ㎎ (0.679 m㏖) 의 1,4-디옥산 5 ㎖ 용액에, 2 N NaOH 수용액 1 ㎖ 를 첨가하여, 50 ℃에서 3 시간 교반하였다. 빙냉하, 2 N 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 THF 7 ㎖ 용액으로 하여, 빙냉하, NMM 0.097 ㎖ (0.88 m㏖) 및 클로로탄산에틸 0.084 ㎖ (0.88 m㏖) 을 첨가하여, 30 분간 교반하였다. 반응액에 암모니아 가스를 버블링시키면서 다시 30 분간 교반하였다. 실온으로 하여 방치한 후, 반응액을 클로로포름으로 희석하여, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1) 에 의해, 표제 화합물의 4 개의 디아스테레오아이소머중 각각 2 개의 혼합물로서, 유출순으로, (AB): 236 ㎎ (43%) 및 (CD): 260 ㎎ (47%) 을 얻었다.
(3)Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2(A) 및 (B) 의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2(AB) 230 ㎎ (0.285 m㏖) 의 메탄올 3 ㎖ 용액에 10% 파나듐-탄소 100 ㎎ 을 첨가하여, 수소분위기하, 실온에서 철야 교반하였다. 여과한 후, 감압하에 여과액을 농축하여, 얻어진 잔류물을 프리패러티브 박층 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올=10:1) 에 의해, Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2의 2 개의 디아스테레오아이소머를 각각 유출순서대로, (A) : 78.7 ㎎ (41%) 및 (B) : 82.2 ㎎ (43%) 을 얻었다.
(4) Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(3-메틸인돌-5-일)]Ala-NH2(A) 의 합성
Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2(A) 78.2 ㎎ (0.116 m㏖) 의 TFA 0.5 ㎖ 용액에, 빙냉하, 티오아니솔 0.05 ㎖ 의 메탄술폰산 0.2 ㎖ 용액을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 빙냉하, 포화 NaHCO3수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 프리패러티브 박층 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제 화합물 34.5 ㎎ (61%) 을 얻었다.
(5) Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(3-메틸인돌-5-일)]Ala-NH2(B) 의 합성
Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2(B) 81.6 ㎎ (0.121 m㏖) 의 TFA 0.5 ㎖ 용액에, 빙냉하, 티오아니솔 0.05 ㎖ 의 메탄술폰산 0.2 ㎖ 용액을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 빙냉하, 포화 NaHCO3수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 프리패러티브 박층 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제 화합물 35.6 ㎎ (60%) 을 얻었다.
(6)Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2(C) 및 (D) 의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2(CD) 251 ㎎ (0.311 m㏖) 의 메탄올 3 ㎖ 용액에 10% 파나듐-탄소 100 ㎎ 을 첨가하여, 수소분위기하, 실온에서 철야 교반하였다. 여과한 후, 감압하에 여과액을 농축하여, 얻어진 잔류물을 프리패러티브 박층 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올=10:1) 에 의해, Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2의 2 개의 디아스테레오아이소머를 각각 유출순서대로, (C) : 91.6 ㎎ (44%) 및 (D) : 69.1 ㎎ (33%) 을 얻었다.
(7) Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(3-메틸인돌-5-일)]Ala-NH2(C) 의 합성
Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2(C) 78.2 ㎎ (0.116 m㏖) 의 TFA 0.5 ㎖ 용액에, 빙냉하, 티오아니솔 0.05 ㎖ 의 메탄술폰산 0.2 ㎖ 용액을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 빙냉하, 포화 NaHCO3수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 프리패러티브 박층 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제 화합물 35.1 ㎎ (53%) 을 얻었다.
(8) Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(3-메틸인돌-5-일)]Ala-NH2(D) 의 합성
Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)인돌-5-일]]Ala-NH2(D) 68.6 ㎎ (0.102 m㏖) 의 TFA 0.5 ㎖ 용액에, 빙냉하, 티오아니솔 0.05 ㎖ 의 메탄술폰산 0.2 ㎖ 용액을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 빙냉하, 포화 NaHCO3수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 프리패러티브 박층 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제 화합물 38.7 ㎎ (77%) 을 얻었다.
(실시예 7)
Phe-N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-NH 2
(1) 3-tert-부틸-4-플루오로톨루엔
염화알루미늄 8.1 g (60.7 m㏖) 의 이황화탄소 60 ㎖ 용액에, 4-플루오로톨루엔6.0 g (54.5 m㏖) 을 첨가하여, 빙냉하 tert-부틸클로라이드 6.0 ㎖ (54.5 m㏖) 을 첨가하여 10 분간 교반하였다. 반응액을 빙수에 쏟아부어, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을, 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산) 에 의해, 표제 화합물 5.92 g (63%) 을 얻었다.
(2) 3-tert-부틸-4-플루오로벤질브로마이드의 합성
3-tert-4-플루오로톨루엔 5.92 g (34.4 m㏖) 의 4 염화탄소 60 ㎖ 용액에 N-브로모숙신산이미드 6.1 g (34.4 m㏖), 25 % 함수과산화벤조일 1.1 g (3.44 m㏖) 을 첨가하여, 가열환류하 30 분간 교반하였다. 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하여 불용액을 여과제거하였다. 여과액을 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산) 에 부가하여 표제화합물 7.01 g (83 %) 을 얻었다.
(3) 3-tert-부틸-4-플루오로벤질아이오다이드의 합성
3-tert-부틸-4-플루오로벤질브로마이드 1.49 g (6.08 m㏖) 의 아세톤 50 ㎖ 용액에 요오드화나트륨 9.1 g (60.8 m㏖) 을 첨가하여, 실온하 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, n-헥산으로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨수용액, 포화식염수로 세척후, 황산나트륨으로 건조하고 감압하 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산) 에 부가하여 표제화합물 1.18 g (66 %) 을 얻었다.
(4) N-[비스(메틸티오)메틸렌]-3-(3-tert-부틸-4-플루오로페닐)알라닌 에틸에스테르의 합성
칼륨 tert-부톡사이드 544 ㎎ (4.40 m㏖) 의 THF 10 ㎖ 용액을 질소분위기하에서 -78 ℃ 로 냉각시키고, N-[비스(메틸티오)메틸렌] 글리신에틸에스테르 840 ㎎ (4.04 m㏖) 의 THF 10 ㎖ 용액을 적하하고, -78 ℃ 에서 45 분 교반하였다. 3-tert-부틸-4-플루오로벤질요지드 1.18 g (4.85 m㏖) 의 THF 15 ㎖ 용액을 적하하고, -78 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척후, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 아세트산에틸 = 10 : 1) 에 부가하여, 표제화합물 1.18 g (79 %) 을 얻었다.
(5) D, L-Phe (3-tBu-4-F)-OEt 의 합성
N-[비스(메틸티오)메틸렌]-3-(3-tert-부틸-4-플루오로페닐)알라닌 에틸에스테르 1.08 g (2.91 m㏖) 의 디옥산 25 ㎖ 용액에 2 N 염산 12 ㎖ 첨가하고, 실온하 1 일간 교반하였다. 반응액에 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척후, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1) 에 부가하여, 표제화합물 740 ㎎ (85 %) 을 얻었다.
(6) Z-N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-OEt 의 합성
Z-N-Me-Val-OH 790 ㎎ (2.97 m㏖) 의 DMF 25 ㎖ 용액에 빙냉하, D, L-Phe(3-tBu-4-F)-OEt 740 ㎎ (2.47 m㏖), HOBT 454 ㎎ (2.97 m㏖) 을 첨가하였다. 다시 DIC 0.46 ㎖ (2.97 m㏖) 을 적하하고, 빙냉하 13.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척후, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 염화메틸렌 = 3 : 100) 에 부가하여, 표제화합물 1.49 g (quant.) 을 얻었다.
(7) Z-N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-OH 의 합성
Z-N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-OEt 1.44 g (2.64 m㏖) 의 디옥산 25 ㎖ 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액 25 ㎖ 를 첨가하고, 실온하 철야 교반하였다. 반응액에 2 N 염산을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척후, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 아세트산 : 염화메틸렌 = 3 : 0.1 : 100) 에 부가하여, 표제화합물 1.17 g (86 %) 을 얻었다.
(8) N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-NH2의 합성
Z-N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-OH 1.17 g (2.26 m㏖) 및 NMM 0.25 ㎖ (2.26 m㏖) 의 DMF 22 ㎖ 용액을 -15 ℃ 로 냉각하고, 클로로탄산에틸 0.22 ㎖ (2.26 m㏖) 을 적하하고 5 분간 교반하였다. -15 ℃ 에서 암모니아가스를 불어넣어 1 시간 교반하였다. 실온까지 승온시켜 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척후, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하여 Z-N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-NH2조생성물 1.25 g 을 얻었다.
상기 조생성물 1.25 g 과 10 % 팔라듐-탄소 380 ㎎ 의 메탄올 70 ㎖ 용액을 수소분위기하에서 16 시간 교반하였다. 촉매를 여과분리하고, 여과액을 감압하 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 암모니아수 : 염화메틸렌 = 3 : 0.1 : 100) 에 부가하여, 표제화합물의 두가지 디아스테레아이소오머를 각각 유출순으로 (A) : 370 ㎎ (47 %, 2 공정) 및 (B) : 360 ㎎ (45 %, 2 공정) 을 얻었다.
(A)
(B)
(9) Phe-N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-NH2(A) 의 합성
N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-NH2(A) 370 ㎎ (1.05 m㏖) 의 염호메틸렌 30 ㎖ 용액을 빙냉하고, Boc-Phe-OH 420 ㎎ (1.58 m㏖), BOP 700 ㎎ (1.58 m㏖), DIEA 0.28 ㎖ (1.58 m㏖) 첨가하고 빙냉하로부터 서서히 실온으로 승온하여 22 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척후, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 염화메틸렌 = 3 : 100) 에 부가하여, Boc-Phe-N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-NH2(A) 690 ㎎ 을 얻었다.
상기 화합물 690 ㎎ 과 TFA 10 ㎖ 의 혼합물을 실온하에서 5 시간 교반하였다. 반응액의 TFA 를 감압하 증류제거하고 얻어진 잔사에 물과 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척후, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 염화메틸렌 = 3 : 100) 에 부가하여, 표제화합물 300 ㎎ (57 %, 2 공정) 을 얻었다.
(10) Phe-N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-NH2(B) 의 합성
N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-NH2(B) 360 ㎎ (1.03 m㏖) 의 염화메틸렌 30 ㎖ 용액을 빙냉하고, Boc-Phe-OH 410 ㎎ (1.54 m㏖), BOP 680 ㎎ (1.54 m㏖), DIEA 0.27 ㎖ (1.54 m㏖) 첨가하고 빙냉하로부터 서서히 실온으로 승온하여 14.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척후, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 염화메틸렌 = 3 : 100) 에 부가하여, Boc-Phe-N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-NH2(B) 690 ㎎ 을얻었다.
상기 화합물 690 ㎎ 과 TFA 10 ㎖ 의 혼합물을 실온하에서 5 시간 교반하였다. 반응액의 TFA 를 감압하 증류제거하고 얻어진 잔사에 물과 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척후, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 염화메틸렌 = 3 : 100) 에 부가하여, 표제화합물 210 ㎎ (41 %, 2 공정) 을 얻었다.
(실시예 8)
Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe(3-tBu-4-F)-NH 2
(1) Z-D, L-Phe(3-tBu-4-F)-OEt 의 합성
D, L-Phe(3-tBu-4-F)-OEt 380 ㎎ (1.27 m㏖) 의 디옥산 4 ㎖ 용액에 탄산나트륨 150 ㎎ (1.40 m㏖) 의 수용액 3 ㎖ 를 첨가하고, 빙냉하에서 클로로탄산벤질 0.20 ㎎ (1.40 m㏖) 을 적하하고 빙냉하에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척후, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 염화메틸렌 = 2 : 3) 에 부가하여, 표제화합물 610 ㎎ (quant.) 을 얻었다.
(2) Z-N-MeD, L-Phe(3-tBu-4-F)-OEt 의 합성
Z-D, L-Phe(3-tBu-4-F)-OEt 610 ㎎ (1.41 m㏖) 의 DMF 14 ㎖ 용액에 빙냉하, 수산화나트륨 (60 %) 68 ㎎ (1.69 m㏖), 요오드화 메틸 0.13 ㎖ (2.12 m㏖) 를 첨가하고, 빙냉하에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척후, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 헥산 : 염화메틸렌 = 1 : 2) 에 부가하여, 표제화합물 520 ㎎ (83 %) 을얻었다.
(3) N-Me-D, L-Phe(3-tBu-4-F)-NH2의 합성
Z-N-Me-D, L-Phe(3-tBu-4-F)-OEt 520 ㎎ (1.16 m㏖) 의 디옥산 12 ㎖ 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액 12 ㎖ 를 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응액에 2 N 염산을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척후, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하여 Z-N-Me-D, L-Phe(3-tBu-4-F)-OH 조생성물 480 ㎎ (99 %) 을 얻었다.
상기 조생성물 480 ㎎ (1.15 m㏖) 및 NMM 0.13 ㎖ (1.15 m㏖) 의 DNF 3 ㎖ 을 -15 ℃ 로 냉각하고, 클로로탄산에틸 0.11 ㎖ (1.15 m㏖) 을 적하하여 10 분간 교반하였다. -15 ℃ 에서 암모니아가스를 불어넣어 30 분간 교반하였다. 실온까지 승온시키고 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척후, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 염화메틸렌 = 2 : 100) 에 부가하여, Z-N-Me-D, L-Phe(3-tBu-4-F)-NH2320 ㎎ (67 %) 을 얻었다.
상기 화합물 320 ㎎ 과 10 % 팔라듐-탄소 150 ㎎ 의 메탄올 15 ㎖ 용액을 수소분위기하에서 13 시간 교반하였다. 촉매를 여과분리하고, 여과액을 감압하 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 암모니아수 : 암모니아수 : 염화메틸렌 = 2 : 0.1 : 100) 에 부가하여, 표제화합물 150 ㎎ (69 %) 을 얻었다.
(4) Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe(3-tBu-4-F)-NH2의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-OH 240 ㎎ (0.581 m㏖) 의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액에 빙냉하 N-Me-D, L-Phe(3-tBu-4-F)-NH2110 ㎎ (0.387 m㏖), BOP 257 ㎎ (0.581 m㏖), DIEA 0.10 ㎖ (0.581 m㏖) 을 첨가하여 빙냉하로부터 서서히 실온으로 승온하여 23 시간 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌을 첨가하고 2 N 염산으로 세척후, 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 에 부가하여, 표제화합물의 4 가지 디아스테레오아이소머 중 2 개씩의 혼합물로서 각각 유출순으로 (AB) : 80 ㎎ (32 %) 및 (CD) : 61 ㎎ (24 %) 을 얻었다.
(AB)
(CD)
(5) Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe(3-tBu-4-F)-NH2(A) 및 (B) 의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe(3-tBu-4-F)-NH2(AB) 104 ㎎ (0.161 m㏖) 와 10 % 팔라듐-탄소 100 ㎎ 메탄올 70 ㎖ 용액을 수소분위기하에서 22 시간 교반하였다. 촉매를 여과분리하고, 여과액을 감압하 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 암모니아수 : 염화메틸렌 = 5 : 0.1 : 100) 에 부가하여, Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe(3-tBu-4-F)-NH2의 두가지 디아스테레오아이소머를 각각 유출순으로 (A) : 57 ㎎ (57 %) 및 (B) : 24 ㎎ (29 %) 을 얻었다.
(A)
(B)
(실시예 9)
Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe(4-히드록시-3-이소부티릴)-NH 2
(1) N-벤질옥시카르보닐-N-Me-L-3-(4-히드록시-3-이소부티릴페닐)알라닌아미드의 합성
N-Me-L-티로신 염산염 1.48 g (6.37 m㏖) 의 니트로벤젠 35 ㎖ 에 무수염화알루미늄 3.40 g (25.5 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반한 후, 염화이소부티릴 0.80 ㎖ (7.64 m㏖) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액은 실온으로 되돌린 후, 빙수 50 ㎖ 와 진한염산 8 ㎖ 의 혼합물에 교반하 주입하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸로 세척한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 염산을 첨가하여 4 ℃ 에서 하루밤 방치한 후, 침전물을 여과하고 건조함으로써 N-Me-L-3-(4-히드록시-3-이소부티릴페닐)알라닌염산염 0.90 g 을 얻었다.
상기 화합물 0.90 g (3.39 m㏖), 탄산나트륨 1.80 g (17.0 m㏖), 1, 4-디옥산 10 ㎖, 물 10 ㎖ 의 혼합물에 빙냉하, 클로로탄산벤질 0.58 ㎖ (4.07 m㏖) 을첨가한 후, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 물을 첨가하고 에테르로 세척후, 수층을 2 N 염산수에 의하여 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증류제거하고, N-벤질옥시카르보닐-N-Me-L-3-(4-히드록시-3-이소부티릴페닐)알라닌 0.76 g 을 얻었다.
상기 화합물 0.75 g (1.88 m㏖) 의 DMF 8 ㎖ 용액에 빙냉하 NMM 0.25 ㎖ (2.26 m㏖) 을 첨가하고, 계속해서 클로로탄산에틸 0.22 ㎖ (2.26 m㏖) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 암모니어가스를 30 분간 흡입한다. 실온으로 복귀시켜 잠시 방치한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하여 얻어진 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 2 : 1) 에 의해, 표제 화합물 188 ㎎ (7%, 3 공정) 을 얻었다.
(2) N-Me-Val-N-Me-Phe (4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2의 합성
N-벤질옥시카르보닐-N-Me-L-3-(4-히드록시-3-이소부티릴페닐)알라닌아미드 184 ㎎ (0.462 m㏖) 의 메탄올 3 ㎖ 용액에, 10% 파라듐탄소 30 ㎎ 을 첨가하여, 수소분위기하에 4 시간 교반하였다. 촉매를 여과분리하고, 여과액을 감압하에증류제거함으로써, 조(粗)N-Me-L-3-(4-히드록시-3-이소부티릴페닐)알라닌아미드 124 ㎎ 을 얻었다.
Fmoc-N-Me-Val-OH 146 ㎎ (0.414 m㏖) 의 THF (0.6 ㎖)-에테르 (2.4 ㎖) 용액에, 빙냉하, 염화옥살릴 0.043 ㎖, 이어서 DMF 한방울을 첨가하여, 2 시간 교반한 후, 다시 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 나머지 염화메틸렌 0.8 ㎖ 용액을, 빙냉하에, 상기 조화합물 73 ㎎ (0.276 m㏖) 및 DIEA 0.15 ㎖ (0.828 m㏖) 의 염화메틸렌 1.5 ㎖ 용액에 첨가하여, 10 분간 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3수용액을 첨가한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 무수황산 마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 150 : 1) 에 의해, Fmoc-N-Ne-Val-N-Me-Phe (4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2145 ㎎ (87%) 을 얻었다.
상기 화합물 145 ㎎ (0.242 m㏖) 의 염화메틸렌 2.5 ㎖ 용액에, 디에틸아민 2 ㎖ 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압하에 농축한 후, 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 진한 암모니아수 = 40 : 1 : 0.1) 에 의해, 표제 화합물 두개의 디아스테레오이소머에 대해, 유출순으로, (A) ; 43 ㎎ (47%) 및 (B) : 28 ㎎ (31%) 을 얻었다.
(3) Phe-N-Me-Val-N-Ne-Phe (4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2(A) 의 합성
N-Me-Val-N-Me-Phe (4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2(A) 43 ㎎ (0.114 m㏖), Z-Phe-OH 51 ㎎ (0.171 m㏖) 및 PyCIU 68 ㎎ (0.205 m㏖) 의 염화메틸렌 1 ㎖ 용액에 냉하, DIEA 0.060 ㎖ (0.342 m㏖) 를 첨가하여, 그대로 2 시간, 이어서 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 150 : 1) 에 의해, Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe (4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2(A) 64 ㎎ (85%) 을 얻었다.
상기 화합물 64 ㎎ (0.097 m㏖) 의 메탄올 2 ㎖ 용액에, 10% 파라듐탄소 10 ㎎ 을 첨가하여, 수소분위기하에 6 시간 교반하였다. 촉매를 여과하여, 여과액을 감압하에 증류제거하여, 얻어진 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 50 : 1 : 0.1) 에 의해, 표제 화합물 42 ㎎ (82%) 를 얻었다.
(4) Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe (4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2(B) 의 합성
N-Me-Val-N-Me-Phe (4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2(B) 14 ㎎ (0.037 m㏖), Z-Phe-OH 17 ㎎ (0.056 m㏖) 및 PyCIU 22 ㎎ (0.067 m㏖) 의 염화메틸렌 0.3 ㎖ 용액에, 빙냉하, DIEA 0.019 ㎖ (0.111 m㏖) 를 첨가하여, 그대로 1 시간, 이어서 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에, 물을 첨가하여, 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 150 : 1) 에 의해, Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe (4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2(B) 22 ㎎ (91%) 을 얻었다.
상기 화합물 20 ㎎ (0.030 m㏖) 의 메탄올 1.5 ㎖ 용액에, 10% 파라듐탄소, 촉매량을 첨가하여, 수소분위기하에서 4 시간 교반하였다. 촉매를 여과하여, 여과액을 감압하에 증류제거하여 얻어진 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 50 : 1 : 0.1) 에 의해, 표제 화합물 12 ㎎ (75%) 를 얻었다.
(실시예 10)
Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-히드록시메틸푸란-2-일)]Ala-NH 2
(1) 4-아세톡시메틸-5-tert-부틸푸란-2-카르복실산 메틸에스테르의 합성
5-tert-부틸푸란-2-카르복실산 4.10 g (22.5 m㏖) 의 아세트산 40 ㎖ 용액에 파라포름알데히드 3.38 g (112 m㏖) 를 첨가하여, 80℃ 에서 교반하였다. 2 시간 후, 농황산 0.5 ㎖ 첨가하여 4 일간 교반하였다. 빙냉하, 반응액에 포화 NaHCO3수를첨가하여 중화한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 10) 에 의해, 표제 화합물 3.16 (55%) 을 얻었다.
(2) 5-tert-부틸-4-히드록시메틸푸란-2-카르복실산 메틸에스테르의 합성
4-아세톡시메틸-5-tert-부틸푸란-2-카르복실산 메틸에스테르 3.16 g (12.4 m㏖) 의 메탄올 15 ㎖ 용액에, 탄산칼륨 3.08 g (22.3 m㏖) 를 첨가하여, 빙냉하, 2 시간 교반하였다. 빙냉하, 반응액에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해, 표제 화합물 2.51 g (95%) 을 얻었다.
(3) 5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-카르복실산 메틸에스테르의 합성
5-tert-부틸-4-히드록시메틸푸란-2-카르복실산 메틸에스테르 515 ㎎ (2.43 m㏖) 의 염화메틸렌 20 ㎖ 용액에, 빙냉하, N, N-디이소프로필에틸아민 0.677 ㎖ (3.89 m㏖) 및 클로로디메틸에테르 0.277 ㎖ (3.65 m㏖) 를 첨가하여, 실온으로 하여, 빙냉하, 철야 교반하였다. 빙냉하, 반응액에 포화 NaHCO3을 첨가한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 5) 에 의해, 표제 화합물 495 g (80%) 을 얻었다.
(4) 5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-카르보알데히드의 합성
수소화 리튬알루미늄 145 ㎎ (3.82 m㏖) 의 THF 10 ㎖ 현탁액에, 빙냉하, 5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-카르복실산 메틸에스테르 490 ㎎ (1.91 m㏖) 의 THF 10 ㎖ 용액을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 빙냉하, 아세트산에틸 및 포화 NH4Cl 수를 첨가하여, 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 나머지를 염화메틸렌 20 ㎖ 에 용해시키고, 이산화망간 2.49 g (28.7 m㏖) 을 첨가하여, 1 일 교반하였다. 반응액을 여과 후, 여과액을 감압하에 증류제거하였다. 얻어진 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 4) 에 의해, 표제 화합물 379 ㎎ (88%) 을 얻었다.
(5) 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-일) 아크릴산 메틸에스테르의 합성
칼륨 tert-부톡사이드 242 ㎎ (2.16 m㏖) 의 염화메틸렌 6 ㎖ 현탁액에, 질소분위기하, -78℃ 에서 (±)-Z- α-포스포노글리신 트리메틸에스테르 716 ㎎ (2.16 m㏖) 의 염화메틸렌 6 ㎖ 용액을 첨가하여, 15 분간 교반하였다. 또한, 5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-카르보알데히드 375 ㎎ (1.66 m㏖) 의 염화메틸렌 6 ㎖ 용액을 첨가하여, 실온으로 4 시간 교반하였다. 빙냉하, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여, 염화메틸렌으로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해, 표제 화합물 664 ㎎ (93%) 을 얻었다.
(6) Z-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-일)] Ala-OMe 의 합성
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-일)아크릴산 메틸에스테르 640 ㎎ (1.48 m㏖) 의 메탄올 15 ㎖ 용액에, 염화니켈 6 수화물 176 ㎎ (0.740 m㏖) 및 수산화붕소나트륨 336 ㎖ (8.88 m㏖) 을 첨가하여, 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 DMF 10 ㎖ 에 용해시켜, 빙냉하, 60% 수소화나트륨 67.2 ㎎ (1.68 m㏖) 및 요오드화메틸 0.105 ㎎ (1.68 m㏖) 을 첨가하여, 30 분간 교반하였다. 빙냉하, 반응액에 포화 NH4Cl 수를 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 4) 에 의해, 표제 화합물 546 ㎎ (83%) 을 얻었다.
(7) N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-일)]Ala-OMe 의 합성
Z-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-일)]Ala-OMe 536 ㎎ (1.20 m㏖) 의 메탄올 10 ㎖ 용액에, 10% 팔라듐-탄소 150 ㎎ 을 첨가하여, 수소분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다. 여과 후, 감압하에 여과액을 농축하여, 얻어진 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제 화합물 295 ㎎ (79%) 을 얻었다.
(8) Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-일)] Ala-OMe 의 합성
N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-일)]Ala-OMe 285 ㎎ (0.911 m㏖) 의 염화메틸렌 12 ㎖ 용액에, 빙냉하, Z-Phe-N-Me-Val-OH 564 ㎎ (1.37 m㏖), PyCIU 442 ㎎ (1.37 m㏖), 및 DIEA 0.476 ㎎ (2.73 m㏖) 을 첨가하여, 실온으로 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하여, 물 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해, 표제 화합물 542 ㎎ (84%) 을 얻었다.
(9) Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-일)] Ala-NH2의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-일)] Ala-OMe 632 ㎎ (0.894 m㏖) 의 디옥산 8 ㎖ 용액에, 2 N NaOH 수용액 2 ㎖ 을 첨가하여, 실온으로 2 시간 교반하였다. 빙냉하, 2 N 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 나머지를 THF 10 ㎖ 용액으로 하여, 빙냉하, NMM 0.128 ㎖ (1.16 m㏖) 및 클로로탄산에틸 0.111 ㎖ (1.16 m㏖) 을 첨가하여, 15 분간 교반하였다. 반응액에 암모니아가스를 버블링시키면서 다시 30 분간 교반하였다. 실온으로 방치 후, 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해, 표제 화합물 481 ㎎ (78%) 을 얻었다.
(10) Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-일)] Ala-NH2의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-일)] Ala-NH2420 ㎎ (0.607 m㏖) 의 메탄올 5 ㎖ 용액에, 10% 팔라듐-탄소 150 ㎎ 을 첨가하여, 수소분위기하, 실온에서 철야 교반하였다. 여과 후, 감압하에 여과액을 농축하여, 얻어진 나머지를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제 화합물 2 개의 디아스테레오아이소머를 각각 유출순으로 (A) : 97.2 ㎎ (29%) 및 (B) : 95.0 ㎎ (28%) 을 얻었다.
(11) Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-히드록시메틸푸란-2-일)] Ala-NH2(A) 의 합성
Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-일)] Ala-NH2(A) 97.0 ㎎ (0.174 m㏖) 의 THF 1 ㎖ 용액에, 빙냉하, 6 N 염산 1 ㎖ 을 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 빙냉하, 포화 NaHCO3수를 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 나머지를 프리패러티브 박층 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제 화합물 40.7 ㎎ (46%) 을 얻었다.
(12) Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-히드록시메틸푸란-2-일)] Ala-NH2(B) 의 합성
Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-메톡시메톡시메틸푸란-2-일)] Ala-NH2(B) 94.1 ㎎ (0.169 m㏖) 의 THF 1 ㎖ 용액에, 빙냉하, 6 N 염산 1 ㎖ 을 첨가하여, 2 시간 교반하였다. 빙냉하, 포화 NaHCO3수를 첨가하여, 클로로포름으로추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 나머지를 프리패러티브 박층 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제 화합물 47.8 ㎎ (55%) 을 얻었다.
(실시예 11)
Phe-N-Me-Val-Tyr(3-NMe 2 )-NH 2
(1) N-Me-Tyr(Bzl)-NH2의 합성
Boc-N-Me-Tyr(Bzl)-OH 1.35 g (3.51 m㏖) 의 THF 35 ㎖ 용액에, 빙냉하, NMM 0.463 ㎖ (4.21 m㏖) 및 클로로탄산에틸 0.403 ㎖ (4.21 m㏖) 를 첨가하여 15 분간 교반하였다. 반응액에 암모니아 가스를 버블링시키면서 추가로 30 분간 교반하였다. 실온에서 방치한 다음, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 에 의해, Boc-N-Me-Tyr(Bzl)-NH21.32 g (98 %) 를 얻었다.
상기 화합물 1.32 g (3.44 m㏖) 의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액에 TFA 5 ㎖ 를 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 증류제거한 다음, 빙냉하, 포화 NaHCO3수를 첨가하여 중화하고, 염화메틸렌으로 추출하고 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어지는 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름: 메탄올 = 20:1) 에 의해, 표제화합물 791 ㎎ (79 %) 를 얻었다.
(2) Fmoc-N-Me-Val-N-Me-Tyr(Bzl)-NH2의 합성
N-Me-Tyr(Bzl)-NH2329 ㎎ (1.16 m㏖) 의 THF 15 ㎖ 용액에, 빙냉하, Fmoc-N-Me-Val-OH 533 ㎎ (1.51 m㏖), CMPI 415 ㎎ (1.62 m㏖) 및 TEA 0.323 ㎖ (2.32 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 희석하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 2 : 1) 에 의해, 표제화합물 680㎎ (95 %) 를 얻었다.
(3) N-Me-Val-N-Me-Tyr-NH2의 합성
Fmoc-N-Me-Val-N-Me-Tyr(Bzl)-NH2802 ㎎ (1.29 m㏖) 를, MeOH 6 ㎖, 아세트산에틸 6 ㎖ 의 혼합용액에 용해하여 20 % 수산화팔라듐-탄소 150 ㎎ 을 첨가하여 수소 분위기하 실온에서 2 일간 교반하였다. 여과후, 감압 하에 여과액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제화합물 216 ㎎ (55 %) 를 얻었다.
(4) Fmoc-Phe-N-Me-Val-Tyr-NH2의 합성
N-Me-Val-N-Me-Tyr-NH2185 ㎎ (0.603 m㏖) 의 THF 6 ㎖ 용액에, 빙냉하, Fmoc-Phe-OH 304 ㎎ (0.784 m㏖), CMPI 200 ㎎ (0.784 m㏖) 및 TEA 0.168 ㎖ (1.21 m㏖) 를 첨가하여 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 희석하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 2 : 1) 에 의해, 표제화합물 197 ㎎ (48 %) 를 얻었다.
(5) Fmoc-Phe-N-Me-Val-Tyr(3-NO2)-NH2의 합성
Fmoc-Phe-N-Me-Val-Tyr-NH2230 ㎎ (0.340 m㏖) 의 염화메틸렌 1 ㎖, 아세트산 1 ㎖ 혼합용액에, 빙냉하, 발연질산 0.03 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 2 : 1) 에 의해, 표제화합물 204 ㎎ (83 %) 를 얻었다.
(6) Fmoc-Phe-N-Me-Val-Tyr(3-NMe2)-NH2의 합성
Fmoc-Phe-N-Me-Val-Tyr(3-NO2)-NH2203 ㎎ (0.282 m㏖) 의 에탄올 3 ㎖ 용액에, 10 % 팔라듐-탄소 150 ㎎ 을 첨가하여 수소 분위기하 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 포름알데히드액 (35 %) 0.145 m㏖ (1.69 m㏖) 를 첨가하고, 수수소 분위기하 추가로 철야 교반하였다. 여과후, 감압하에 여과액을 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제화합물 165 ㎎ (81 %) 를 얻었다.
(7) Phe-N-Me-Val-Tyr(3-NMe2)-NH2의 합성
Fmoc-Phe-N-Me-Val-Tyr(3-NMe2)-NH2163 ㎎ (0.227 m㏖) 의 염화메틸렌 1.5 ㎖ 용액에 디에틸아민 1 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 감압하에 반응액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 10 : 1 : 0.1) 에 의해, 표제화합물 91.2 ㎎(81 %) 를 얻었다.
(실시예 12)
Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-카르복시푸란-2-일)]Ala-NH 2 의 합성
(1) 5-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실란옥시메틸푸란-2-카르복시산 메틸에스테르의 합성
5-tert-부틸-4-히드록시메틸푸란-2-카르복시산 메틸에스테르 7.17 g (33.8 m㏖) 의 DMF 100 ㎖ 용액에, 빙냉하, 이미다졸 2.30 g (33.8 m㏖) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 5.09 g (33.8 m㏖) 를 첨가하여 2 시간 교반하였다. 빙냉하, 반응액에 포화 NaHCO3를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산 = 1:4) 에 의해, 표제화합물 10.7 g (97 %) 를 얻었다.
(2) 5-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실란옥시메틸푸란-2-카르보알데히드의 합성
수산화리튬알루미늄 503 ㎎ (13.3 m㏖) 의 디에틸에테르 20 ㎖ 현탁액에, 빙냉하, 5-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실란옥시메틸푸란-2-카르복시산 메틸에스테르 2.16 g (6.63 m㏖) 의 디에틸에테르 20 ㎖ 용액을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 빙냉하, 아세트산에틸 및 포화 NH4Cl 수를 첨가하여 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 80 ㎖ 에 용해하여, 이산화망간 5.76 g (66.3 m㏖) 를 첨가하고, 철야 교반하였다. 반응액을 여과후, 여과액을 감압하에 증류제거하여, 표제화합물 1.58 g (81 %) 를 얻었다.
(3) 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(5-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실란옥시메틸푸란-2-일)아크릴산 메틸에스테르의 합성
칼륨tert-부톡사이드 645 ㎎ (5.75 m㏖) 의 염화메틸렌 25 ㎖ 현탁액에, 질소 분위기하 -78 ℃ 에서 (±)-Z-α-포스포노글리신 트리메틸에스테르 1.82 g (5.50 m㏖) 의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액을 첨가하여 15 분간 교반하였다. 또, 5-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실란옥시메틸푸란-2-카르보알데히드 1.48 g (5.00 m㏖) 의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액을 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉하, 포화 NH4Cl 수를 첨가하여, 염화메틸렌으로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 4) 에 의해, 표제화합물 1.65 g (66 %) 를 얻었다.
(4) Z-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실란옥시메틸푸란-2-일)]Ala-OMe 의 합성
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(5-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실란옥시메틸푸란-2-일)아크릴산 메틸에스테르 1.65 g (3.29 m㏖) 의 메탄올 30 ㎖ 용액에, 빙냉하, 염화니켈 6 수화물 782 ㎎ (3.29 m㏖) 및 수소화붕소나트륨 996 ㎎ (26.3 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 4) 에 의해, Z-[3-(5-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실란옥시메틸푸란-2-일)]Ala-OMe 801 ㎎ (48 %) 를 얻었다.
상기 화합물 800 ㎎ (1.59 m㏖) 의 DMF 15 ㎖ 용액에, 빙냉하, 수소화나트륨 (60 %) 82.7 ㎎ (2.07 m㏖) 및 요오드화메틸 0.198 ㎖ (3.18 m㏖) 를 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 빙냉하, 반응액에 포화 NH4Cl 수를 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 4) 에 의해, 표제화합물 697 ㎎ (85 %) 를 얻었다.
(5) Z-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실란옥시메틸푸란-2-일)]Ala-NH2의 합성
Z-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실란옥시메틸푸란-2-일)]Ala-OMe 697 ㎎ (1.35 m㏖) 의 디옥산 7 ㎖ 용액에, NaOH 162 ㎎ (4.05 m㏖) 의 물 7 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 철야 교반하였다. 빙냉하, 2 N 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 THF 13 ㎖ 용액으로 하여, 빙냉하, NMM 0.178 ㎖ (1.62 m㏖) 및 클로로탄산에틸 0.155 ㎖ (1.62 m㏖) 를 첨가하여 10 분간 교반하였다. 반응액에 암모니아 가스를 버블링시키면서 추가로 30 분간 교반하였다. 실온에서 방치 후, 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 4) 에 의해, 표제화합물 427 ㎎ (63 %) 를 얻었다.
(6) N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실란옥시메틸푸란-2-일)]Ala-NH2의 합성
Z-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실란옥시메틸푸란-2-일)]Ala-NH2425 ㎎ (0.847 m㏖) 의 메탄올 8 ㎖ 용액에, 10 % 팔라듐-탄소 100 ㎎ 을 첨가하여, 수소 분위기하 실온에서 철야 교반하였다. 여과 후, 감압하에 여과액을 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제화합물 107 ㎎ (34 %) 를 얻었다.
(7) Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실란옥시메틸푸란-2-일)]Ala-NH2의 합성
N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실란옥시메틸푸란-2-일)]Ala-NH233.0 ㎎ (0.0897 m㏖) 의 THF 1 ㎖ 용액에, 빙냉하, Z-Phe-N-Me-Val-OH 48.2 ㎎ (0.117 m㏖), CMPI 29.9 ㎎ (0.117 m㏖) 및 TEA 0.038 ㎖ (0.27 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 2) 에 의해, 표제화합물의 2 가지 디아스테레오아이소머 각각에 대하여 유출순으로 (A): 15.5 ㎎ (23 %) 및 (B): 13.3 ㎎ (20 %) 를 얻었다.
(8) Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-포르밀푸란-2-일)]Ala-NH2(A) 의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실란옥시메틸푸란-2-일)]Ala-NH2(A) 14.1 ㎎ (0.0185 m㏖) 의 THF 1 ㎖ 용액에, 불화 테트라부틸암모늄 (1 M THF 용액) 0.0925 ㎖ (0.0925 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 1 ㎖ 에 용해하여, 이산화망간 32.2 ㎎ (0.370 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과 후, 여과액을 감압하에 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 프리패러티브 박층 크로마토그래피 (아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 에 의해, 표제화합물 8.5 ㎎ (71 %) 를 얻었다.
(9) Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-카르복시푸란-2-일)]Ala-NH2(A) 의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-포르밀푸란-2-일)]Ala-NH2(A) 8.0 ㎎ (0.012 m㏖) 의 tert-부탄올 0.4 ㎖, 2-메틸-2-부텐 0.2 ㎖ 의 혼합용액에, 빙냉하, 1.0 N 아염소산나트륨 용액 (20 % 인산이수소나트륨 수용액) 1.0 ㎖ 를 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 표제화합물 8.0 ㎎ (98 %) 를 얻었다.
(10) Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-카르복시푸란-2-일)]Ala-NH2(A) 의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-카르복시푸란-2-일)]Ala-NH2(A) 7.0 ㎎ (0.0106 m㏖) 의 메탄올 1 ㎖ 용액에 10 % 팔라듐-탄소 5 ㎎ 을 첨가하여, 수소 분위기하 실온에서 철야 교반하였다. 여과 후, 감압하에 여과액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 프리패러티브 박층 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 :메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제화합물 3.0 ㎎ (54 %) 를 얻었다.
(11) Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-카르복시푸란-2-일)]Ala-NH2(B) 의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실란옥시메틸푸란-2-일)]Ala-NH2(B) 481 ㎎ (0.631 m㏖) 의 THF 6 ㎖ 용액에, 빙냉하, 불화테트라부틸암모늄 (THF 1 M 용액) 3.16 ㎖ (3.16 m㏖) 를 첨가하여, 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 NH4Cl 수용액를 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 에 의해, Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-히드록시메틸푸란-2-일)] Ala-NH2(B) 382 ㎎ (93 %) 를 얻었다.
상기 화합물 382 ㎎ (0.589 m㏖) 의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액에, 이산화망간 512 ㎎ (5.89 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 여과후, 여과액을 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 tert-부탄올 10 ㎖, 2-메틸-2-부텐 5 ㎖ 의 혼합용액으로 하여, 빙냉하, 1.0 N 아염소산나트륨 용액 (20 % 인산 이수소나트륨 수용액) 10 ㎖ 를 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 표제화합물 274 ㎎ (70 %) 를 얻었다.
(12) Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-카르복시푸란-2-일)]Ala-NH2(B) 의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-카르복시푸란-2-일)]Ala-NH2(B) 10.2 ㎎ (0.0154 m㏖) 의 메탄올 1 ㎖ 용액에, 10 % 팔라듐-탄소 3 ㎎ 을 첨가하여, 수소 분위기하 실온에서 철야 교반하였다. 여과 후, 감압하에 여과액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 프리패러티브 박층 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해, 표제화합물 5.7 ㎎ (70 %) 를 얻었다.
(실시예 13)
Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-카르바모일푸란-2-일)]Ala-NH 2
(1) Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-카르바모일푸란-2-일)]Ala-NH2의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-카르복시푸란-2-일)]Ala-NH2(A) 257 ㎎ (0.388 m㏖) 의 THF 4 ㎖ 용액에 빙냉하, NMM 0.077 ㎖ (0.698 m㏖) 및 클로로탄산에틸 0.056 ㎖ (0.582 m㏖) 을 첨가하여, 5 분간 교반하였다. 반응액에 암모니아 가스를 버블링시키면서 추가로 1 시간 교반하였다. 실온으로 하여 방치 후, 반응액을 클로로포름으로 희석하고 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 세정 후, 감압 하에 용매를 증류제거하여 얻은 잔류물을 프리패러티브 박층 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸) 에 의해 표제 화합물 59.2 ㎎ (23%) 를 얻었다.
(2) Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-카르바모일푸란-2-일)]Ala-NH2의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(5-tert-부틸-4-카르바모일푸란-2-일)]Ala-NH258.0 ㎎ (0.0877 m㏖) 의 메탄올 1 ㎖ 용액에, 팔라듐-탄소 20 ㎎ 을 첨가하여, 수소 분위기 하, 실온에서 철야 교반하였다. 여과 후, 감압 하에 여과액을 농축하여 얻은 잔류물을 프리패러티브 박층 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름 : 메탄올= 10 : 1) 에 의해 표제 화합물 7.5 ㎎ (16%) 를 얻었다.
(실시예 14)
Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-iso-C 3 F 7 )-NH 2 의 합성
(1) 2-헵타플루오로이소프로필-4-메틸아니솔의 합성
2-요드-4-메틸아니솔 4.57 g (18.43 ㏖) 의 DMF 3.3 ㎖ 용액에 구리 분말 4.68 g (73.71 m㏖) 및 요오드화 헵타플루오로이소프로필 5.43 ㎖ (37.60 m㏖) 을 첨가하여 140 ℃ 에서 14 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물 및 에테르를 첨가하여 셀라이트 여과를 하였다. 여과액을 에테르로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하 용매를 증류제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산) 에 의해표제 화합물 3.64 g (68%) 을 얻었다.
(2) 3-헵타플루오로이소프로필-4-메톡시벤질브로마이드의 합성
2-헵타플루오로이소프로필-4-메틸아니솔 3.44 g (11.86 m㏖) 의 사염화탄소 60 ㎖ 용액에 N-브로모숙신산이미드 2.2 g (12.22 m㏖), 25 % 함수과산화벤조일 384 ㎎ (1.19 m㏖) 을 첨가하여 가열 환류 하, 30 분 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 물로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하여 감압 하 용매를 증류제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산) 에 의해 표제 화합물 2.95 g (67%) 을 얻었다.
(3) 3-헵타플루오로이소프로필-4-메톡시벤질아이오다이드의 합성
3-헵타플루오로이소프로필-4-메톡시벤질브로마이드 2.95 g (7.99 m㏖) 의 아세톤 90 ㎖ 용액에, 요드화나트륨 12.0 g (79.9 m㏖) 을 첨가하여 실온하, 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 n-헥산으로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨 수용액, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하 용매를 증류제거하여 표제 화합물 3.12 g (94%) 을 얻었다.
(4)N-[비스(메틸티오)메틸렌]-D,L-Phe(3-iso-C3H7-4-메톡시)-OEt 의 합성
칼륨tert-브톡사이드 1.01 g (9.00 m㏖) 의 THF 17 ㎖ 용액을 질소 분위기 하 -78 ℃ 로 냉각하여 N-[비스(메틸티오)메틸렌]글리신에틸에스테르 1.55 g (7.50 m㏖) 의 THF 17 ㎖ 용액을 적하하였다. 35 분간 교반한 후, 3-헵타플루오로이소프로필-4-메톡시벤질아이오다이드 3.12 g (7.50 m㏖) 의 THF 25 ㎖ 용액을 적하하여 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 아세트산 에틸 = 20 : 1) 에 의해 표제 화합물 2.92 g (79%) 을 얻었다.
(5) D,L-Phe(3-iso-C3H7-4-메톡시)-OEt 의 합성
N-[비스(메틸티오)메틸렌]-D,L-Phe(3-iso-C3H7-4-메톡시)-OEt 2.92 g (5.90 m㏖) 의 디옥산 60 ㎖ 용액에 2 규정 염산 30 ㎖ 를 첨가하여 실온 하, 7 시간 교반하였다. 반응액에 2 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하 용매를 증류제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 디클로로메탄 = 5 : 100) 에 의해 표제 화합물 1.04 g (59%) 을 얻었다.
(6) Z-D,L-Phe(3-iso-C3H7-4-메톡시)-OEt 의 합성
D,L-Phe(3-iso-C3H7-4-메톡시)-OEt 1.04 g (3.48 m㏖) 의 디옥산 12 ㎖ 용액과 탄산나트륨 406 ㎎ (3.83 m㏖) 의 수용액 9 ㎖ 의 혼합 용액에 빙냉하, 클로로탄산벤질 0.59 ㎖ (4.17 m㏖) 을 첨가하여 빙냉하 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고 유기층을 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하 용매를 증류제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 n-헥산 : 디클로로메탄 = 2 : 3) 에 의해 표제 화합물 1.39 g (95%) 을 얻었다.
(7) Z-D,L-N-Me-Phe(3-iso-C3H7-4-메톡시)-OEt 의 합성
Z-D,L-Phe(3-iso-C3H7-4-메톡시)-OEt 1.39 g (3.32 m㏖) 의 DMF 20 ㎖ 용액에빙냉하, 60 % 수소화나트륨 167 ㎎ (4.17 m㏖) 및 요오드화메틸 0.32 ㎖ (5.14 m㏖) 을 첨가하여 빙냉하 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하 용매를 증류제거하여 표제 화합물 1.43 g (100%) 을 얻었다.
(8) Z-D,L-N-Me-Phe(3-iso-C3H7-4-메톡시)-NH2의 합성
Z-D,L-N-Me-Phe(3-iso-C3H7-4-메톡시)-OEt 1.43 g (3.30 m㏖) 의 디옥산 40 ㎖ 용액에 2 규정 수산화나트륨 수용액 40 ㎖ 를 첨가하여 실온하, 5 시간 교반하였다. 반응액에 2 N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜 감압하, 용매를 증류제거하여 조 (粗) Z-D,L-N-Me-Phe(3-iso-C3H7-4-메톡시)-OH 1.74 g 을 얻었다.
상기 조 화합물 1.74 g 의 DMF 13 ㎖ 용액에 NMM 0.46 ㎖ (4.15 m㏖) 를 첨가하여 -15 ℃ 로 냉각하여 클로로탄산에틸 0.40 ㎖ (4.15 m㏖) 을 첨가하여 15 분 교반하고, 추가로 암모니아 가스를 분사하면서 15 ℃ 에서 30 분간 교반하였다.반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜 감압하, 용매를 증류제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 디클로로메탄 = 3 : 100) 에 의해 표제 화합물 1.58 g (91%) 을 얻었다.
(9) D,L-N-Me-Tyr(3-iso-C3F7)-NH2의 합성
Z-D,L-N-Me-Phe(3-iso-C3H7-4-메톡시)-NH21.58 g (3.78 m㏖) 과 10 % 팔라듐 탄소 500 ㎎ 의 메탄올 50 ㎖ 용액을 수소 분위기 하 13 시간 교반하였다. 촉매를 여과 분리하여 여과액을 감압하, 증류제거하여 조 D,L-N-Me-Tyr(OMe-3-iso-C3F7) 780 ㎎ (73%) 을 얻었다.
상기 조 화합물 660 ㎎ (1.75 m㏖) 에 3 브롬화붕소의 디클로로메탄 용액 (1.0 M) 50 ㎖ 을 첨가하여 실온하, 13 시간 교반하였다. 반응액을 빙냉한 포화탄산수소나트륨 수용액에 주입하여 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 표제 화합물 600 ㎎ (95%) 를 얻었다.
(10) Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-iso-C3F7)-NH2의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-OH 730 ㎎ (1.77 m㏖) 과 D,L-N-Me-Tyr(3-iso-C3F7)-NH2640 ㎎ (1.77 m㏖) 의 THF 20 ㎖ 용매에 빙냉하, CMPI 543 ㎎ (2.12 m㏖) 과 TEA 0.37 ㎖ (2.66 m㏖) 을 첨가하여 빙냉하, 1 시간 교반 후, 실온하, 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 용매를 증류제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 디클로로메탄 = 2 : 100) 에 의해 표제 화합물의 두 개의 디아스테레오아이소머 각각에 관하여 유출 순으로 (A) : 330 ㎎ (25 %) 및 (B) : 390 ㎎ (29 %) 을 얻었다.
(A)
(B)
(11) Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-iso-C3F7)-NH2(A)의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-iso-C3F7)-NH2(A) 330 ㎎ (0.437 m㏖) 과 10 % 팔라듐 탄소 150 ㎎ 의 메탄올 40 ㎖ 용액을 수소 분위기하, 13 시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과 분리하여 여과액을 감압하, 증류제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 암모니아수 : 디클로로메탄 = 2 : 0.1 : 100) 에 의해 표제 화합물 204 ㎎ (75 %) 을 얻었다.
(12) Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-iso-C3F7)-NH2(B)의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-iso-C3F7)-NH2(B) 390 ㎎ (0.516 m㏖) 과 10 % 팔라듐 탄소 200 ㎎ 의 메탄올 50 ㎖ 용액을 수소 분위기하, 13 시간 교반하였다.촉매를 셀라이트 여과 분리하여 여과액을 감압하에서 증류제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (전개용매 메탄올 : 암모니아수 : 디클로로메탄 = 4 : 0.1 : 100) 에 의해 표제 화합물 174 ㎎ (54 %) 을 얻었다.
(시험예 1) 모틸린 수용체 결합 시험
모틸린 수용체 결합 시험은 다음의 방법으로 실시하였다 [Vantrappen et al., Regul. Peptides, 15, 143 (1986)]. 도살된 토끼에서 십이지장을 적출하여 점막을 박리 후, 50 mM Tris 용액 중에서 homogenize 하여 단백액으로 하였다. 단백액을125I 모틸린 25 pM 과 함께 인큐베이트한 후에 단백에 결합한 방사 활성을 측정하였다. 인큐베이드 중에 아무 것도 첨가하지 않았을 때의 방사 활성과 많은 과잉의 모틸린 (10-7M) 을 첨가하였을 때의 방사 활성의 차이를 특이적 결합으로 하였다. 약물의 활성은 특이적 결합을 50 % 로 감소시키는 농도 (IC50, nM) 으로 표시하였다. 결과를 표 B-1 에 나타낸다.
(시험예 2) 토끼 적출 십이지장 종주근 표본의 수축에 대한 작용
모틸린에 의한 토끼 적출 십이지장 종주근 표본의 수축에 대한 작용을 다음의 방법으로 조사하였다. 도살된 토끼에서 적출한 십이지장 표본 (5 × 15mm) 을 28 ℃ 로 가온한 Krebs 용액을 채운 항온조 (organ bath 10 ㎖) 중에 종주근 방향으로 현수하였다. 혼합 가스 (95 % O2, 5 % CO2) 를 Krebs 용액에 연속적으로 통기시켜 십이지장 표본의 수축은 isotonictransducer (ME-3407, ME Commercial, Tokyo, Japan) 를 삽입하여 등장성 (부하 1 g) 에 기록하였다. 수축의 정도는 아세틸콜린 10-4M 의 농도에 의한 수축을 100 % 로서 그에 대한 비율로 나타냈다. 약물의 활성은 항온조 내에 첨가한 모틸린에 의한 농도 의존적 수축에 대한 영향을 pA2값으로서 산출하였다. 결과를 표 B-1 에 나타낸다.
[표 B-1]
실시예 번호 모틸린 수용체 결합 시험IC50(nM) 수축 억제 시험pA2
7 (A) 3.5 7.58
본 발명의 화합물은 모틸린 리셉터 언더고니스트 작용 등을 갖고 과민성 장증후군 치료약 등의 의약으로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1 :
    [화학식 1]
    [식중, R1은 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 치환기를 가질 수 있는, O, N 또는 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 개 이상 포함하는 지방족 또는 방향족의 5 내지 10 원의 단환 또는 축합환인 복소환, 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내고,
    R2는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 아미노기, 또는 수산기를 나타내고,
    R3는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아미노기, 또는 수산기를 나타내고,
    R4는 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기를 나타내고,
    R5는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 페닐기를 나타내고,
    R6은 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기를 나타내고,
    R7은 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 또는 -CO-N(R9)R10을 나타내고,
    (R9및 R10은 동일하거나 상이하며, 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타냄)
    R8은 치환기를 가질 수 있는, 3 내지 9 개의 탄소 원자와, O, N 또는 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 개 이상 포함하는 지방족 또는 방향족의 5 내지 10 원의 단환 또는 축합환인 복소환, 또는 하기 화학식 2 를 나타내고,
    [화학식 2]
    (R11은 수산기, 또는 할로겐원자를 나타내고,
    R12는 R11이 수산기일 경우, 치환기를 갖는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 치환기를 갖는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기, 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 아실기, 탄소수 1 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬술포닐기, 또는 탄소수 1 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기에 의해 모노치환 또는 디치환된 아미노기를 나타내고, R11이 할로겐원자일 경우에는, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기, 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄상의 아실기, 탄소수 1 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬술포닐기, 또는 탄소수 1 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기에 의해 모노치환 또는 디치환된 아미노기를 나타냄)
    X 는 카르보닐기, 또는 메틸렌기를 나타내고,
    Y 는 카르보닐기, 또는 메틸렌기를 나타냄]
    로 나타내는 화합물, 그의 수화물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 1 의 R8이 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 9 의 복소환인 화합물, 그의 수화물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 1 의 R8이 화학식 2 로 나타내는 기인 화합물, 그의 수화물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 의 R1이 페닐기, 파라-플루오로페닐기, 파라-히드록시페닐기, 2-피리딜기, 2-티아졸릴기 또는 3-인돌릴기인 화합물, 그의 수화물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 의 R2가 수소원자 또는 메틸기인 화합물, 그의 수화물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 의 R3가 수소원자 또는 아미노기인 화합물, 그의 수화물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 의 R4가 수소원자 또는 메틸기인 화합물, 그의 수화물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 의 R5가 메틸기, 이소프로필기, 이소부티릴기, sec-부틸기, tert-부틸기, 3-펜틸기, 네오펜틸기, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로필기, 시클로헥실기, 페닐기, 벤질기, 파라-히드록시벤질기, 또는 시클로헥실메틸기인 화합물, 그의 수화물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 의 R6가 수소원자 또는 메틸기인 화합물, 그의 수화물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 의 R7이 메틸기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기인 화합물, 그의 수화물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 화학식 1 의 R8이 3-아세틸-4-히드록시페닐기, 4-히드록시-3-프로피오닐페닐기, 3-부티릴-4-히드록시페닐기, 4-히드록시-3-퍼플루오로이소프로필페닐기, 3-디메틸아미노-4-히드록시페닐기, 3-tert-부틸-4-플루오로페닐기, 3-메틸인돌-5-일기, 3,3-디메틸인돌린 -5-일기, 3,3-디메틸인돌리논-5-일기, 5-tert-부틸-4-카르바모일푸란-2-일기, 5-tert-부틸-4-설파모일푸란-2-일기, 5-tert-부틸-4-히드록시메틸푸란-2-일기, 2-tert-부틸-피리딘-4-일기 또는 5-tert-부틸-4-카르복시푸란-2-일기인 화합물, 그의 수화물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항에 있어서, Phe-N-Me-Val-Phe(4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2, Phe-N-Me-Val-[3-(3-메틸인돌-5-일)]Ala-NH2, Phe-N-Me-Val-N-Me-[3-(3-메틸인돌-5-일)]Ala-NH2, Phe-N-Me-Val-Phe(3-tBu-4-F)-NH2, Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe(3-tBU-4-F)-NH2, Phe-N-Me-Val-N-Me-Phe(4-히드록시-3-이소부티릴)-NH2로 이루어지는 화합물 군에서 선택되는 화합물, 그의 수화물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 삭제
  14. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 11 항 또는 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 모틸린 리셉터 안타고니스트.
  15. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 11 항 또는 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로서 함유하는 소화관운동 억제제.
  16. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 11 항 또는 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로서 함유하는 고(高)모틸린 혈증치료제.
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