JPS60105698A - 新規なエンケフアリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なエンケファリン誘導体に関する。

本発明は特に鎮痛剤として有用である式Ｉの新規なエン
ケファリン誘導体を提供する。

１９７５年に、ペンタペゾチげ、メチオニンエンケファ
リンがヒユーズ（Ｈｕｇｈｅｓ　）等によりネイチャー
（Ｎａｔｕｒｅ　）　、２５８．５７７頁（１９７５年
）に報告された。このペプチドは脳の多くの領域で見い
出され、ここで中枢痛み抑制系における神経伝達物質ま
たは神経変調物質として作用するように見做される。天
然のベプチＰは部分的に純粋化された脳アヘンレセゾタ
一部位に立体特異的に結合する〔たとえば、デラッ「ペ
リイ（Ｂｒａａｂｅｒｒｙ　）等のネイチャー（Ｎａｔ
ｕｒｅ　）、２６０．７９３頁（１９７６年）参照〕。

天然ペプチドはまたアヘン活性についての生化学分析に
おいて高度に活性であるが、ラットの脳に直接に注入し
た場合には、弱＜、°早い鎮痛活性を示すだけである〔
たとえば、ペルジ（Ｂｅ１ｌｕｚｉ　）等のネイチャー
（Ｎａｔｕｒｅ　）、２６０．６２５頁（１９７６年）
参照〕。

インヒホ活性の欠落を克服するために、多くの研究者は
グリシンの２位置のＤ−アミノ酸による置換、Ｌ−チロ
シンのＮ−メチル化、４−フェニルアラニンのたとえば
メチルまたはハロによる置換、Ｃ−末端の変性等のよう
な方法でメチオニンエンケファリン構造を変えて種々の
性質および効能を有するエンケファリン誘導体を生成さ
せる多くの試みがなされている。本発明は経口および非
経口の両方の投与により鎮痛剤としてモルヒネの力価に
近づく新規なエンケファリン誘導体を提供する。

米国特許第４．３１　’６，８９２号は鎮痛剤として有
用なメチオニンエンケファリン誘導体の成る群の誘導体
に関するものである。

本発明は特に、下記式Ｉで示されるエンケファリン誘導
体並びにその薬理学的に許容されうる１酸付加塩および
その水和物を提供する： 〔式中Ｒ１はａ）水素複たはｂ）１〜６個（１と６とを
含む）の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ２はａ）
　１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有する７　
／ｌ／　＋　Ａ／またはｂ）　−０Ｈ２０Ｈ，ｓ−ＯＨ
３０ｍ （ここでｍはゼロ、１または２である）であり；Ｒ３は
ａ）水素またはｂ）　１または２個の炭素原子を有する
アルキルであり； Ｒ４はａ）場合により１〜６個（１と６とを含む）の炭
素原子を有するアルキルで置換されていてもよいフェニ
ル、またはｂ）場合により１〜６１Ｈ＜１と６とを含む
）の炭素原子を有するアルキルで置換すれていて獣↑い
一／ｊｎＡ龜−％ノ＋−シ謙７−Ｒ５はａ）水素、また
はｂ）１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有する
アルキルであり；Ｒ６はａ）力／Ｌ’　ｙｊＦ　＋　シ
、ｂ）２〜７個（２と７とを含む）の炭素原子を有する
アルコキシカルボニル、Ｃ）　０ＯＮＨ２、（Ｌ）３〜
７個（６と７とを含む）の炭素原子を有するＮ、Ｎ−シ
アルキルカルバモイル、ｅ）ヒドロキシ、またはｆ）　
２〜７個（２と７とを含む）の炭素原子を有するＴルヵ
ノイルオキシであり； Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一または異なることができ、
”または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり； Ｒｌｏはａ）水素、ｂ）ヒドロキシ、またはＣ）そのア
ルコキシ部分に１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子
を有するアルコキシカルにニルオキシであり；そして ｎは６〜１ｏ（６と１８と馨含む）の整斂である〕。

１〜６個の炭素原子を有するアルコキシの例と１／ＩＪ
−ノ１１− シ、ペントキシ、ヘキソキシおよびその異性体形を包含
する。

１〜６個の炭素原子を有するアルキルの例としてはメチ
ル、エチル、プロピル、エチル、ペンチルおよびヘキシ
ル並びにその異性体形を包含する。

本発明の化合物の鎮痛活性は熱板評価法およびマウスＰ
ＢＱ−もがき評価法で確認し、代表的化合物の鎮痛活性
をモルヒネの鎮痛活性と比較した。

熱板評価法二体重２０〜３０ｇの雄のＯＲＬ　：００Ｂ
Ｘ　ＣＤ　−１（１０Ｒ）　Ｂ　Ｒ７ウスヲ使用する。

１群１４匹の２群のマウスを試験のほぼ半時間前に実゛
倹室に入れる。マウスはそれぞれ、５５±０．５℃に比
例温度調節器により制御された温度を有する熱板上に配
置した拘束シリンダー中に入れる。各マウスについて肢
をなめるかまたは跳び上るまでの反応時間を２０分の間
隔で３回測定する。

１５秒以内に応答しないマウスは取り除（。１゜匹のマ
ウスに投与量の被験薬物ケ、そして１０匹のマウスに０
．９チ塩類溶液を、最後の反応時間測定後２０分の間隔
で与える；各溶液はプロピレングリコールとポリソルベ
ート８０との５０１５０混合物約０．０９ｍ１を含有す
る。動物はこの注射後の１０．３０および６０秒前に試
験する。６０秒以内に応答しないマウスは熱板から取り
出し、応答時間が６０秒で等）るとする。薬物投与後の
反応時間が対照の平均値斗・２標慈偏差の数値より大き
い場合に、鎮痛性がマウスにおいて証明されたものと考
える。薬物投与群中の鎮痛性を示す動物の数を対照群に
ついての同じ数値とフィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ　）の
正確な確率試験（ｐｒｏｂａｔ＋１ｌｉｔ７ｔｅｓｔ　
）により比較する。ＫＤ５０５次いで計算する。エディ
（Ｎ、　Ｂ、Ｆ！ｄａｙ　）等の「シンセテイツク　ア
ナＡ／　）ｆ　シフＸ　（８ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ａｎａ
ｉｇｅｓｉｃｅ　）Ｊ、Ｎａｔｉｏｎａｌ工ｎ５ｔｉｔ
ｕｔｅ　ｏｆ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｍｅｔａ
ｂｏｌｉｃＤｉθｅａｓｅｓ　、　Ｎａｔｉｏｎａｌ　
工ｎｅｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　ＨｅａｌｔｈＢｑｔｈｅｕ
ａａ　、　Ｍａｒｙｌａｎａ　、３８５〜３９３頁（１
９５２年）およびシーがＡ／　（Ｓ、　Ｓｉｅｇａｌ　
）の「ノン−バラメトリックス　スタテイスティックス
　フオアデ　ベハビオラル　サイエンス（Ｍａｎ　−ｐ
ａｒａｍｅｔｒｉｃｓＳｔａｇｔｉｓｔｉａθｆｏｒ　
ｔｈｅ　ＢｅｈａｖｉＯｒａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　）
　Ｊ、ニューヨーク、ＭｃＧｒａｗ　ＨＩＬＬ　Ｂｏｏ
ｋ社（１９５６年）参照。

ＰＢＱ−もがき評価法：体重２０〜６５Ｉの１群１０匹
の雄のマウスを各投与量およびベヒクル対照に対して使
用する。もがきはＰＢＱの０．０２５チ濤液および５ｑ
Ｉ３メタノールの腹腔内注入により、薬物または薬物ベ
ヒクル投与後の６０分または６０分に誘発させる。ＰＢ
Ｑ挑戦後の５分に始まる１０分間の間に生じる各もがき
挙動の回数を各マウスについて数える。各動物のもがき
頻度がベヒクル対照群平均頻度の５０俤より少ないかま
たは５０憾に等しい場合に、陽性の抗侵害受容作用があ
ると見做す。薬物投与群当りの陽性応答動物の数にもと
づ＜　”ｓｏ値をリンチフィールド（Ｌｉｔｃｈｆｉｅ
ｌｄ　）およびウイルコクノン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　）
の方法を用いて決定する。フエネシイ（Ｍ、Ｒ５Ｆｅｎ
ｎｅｅｏｙ　）等のＴｈｅ　Ａａｓｅｓｓｍｏｎｔ　Ｏ
ｆ　ａｎａＰｒｏｂｌｅｍｓ　工ｎｖｏｌｖｅａ　ｉｎ
　ｔｈｅ　Ｋ＋ｃｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＦｉｖａｌｕａ
ｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎａｒｃｏｔｉｃ　Ａｎａｌｇｅｓｉ
ｃｓ　：　Ｍｅｔｈｏ＋１ｅｎｉｎ　Ｎａｃｏｔｉｃｓ
　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　、　Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ
肚、ニューヨーク（１９７５年）：ざンペルグ（Ｈ。

Ｂｏｍｂｅｒｇ　）等のＵｓｅ　ｏｆ　Ｗｒｉｈｉｎｇ
　Ｔｅ５ｔ　ｆｏｒ］！；ｖａｌｕａｔｉｎｇ　Ａｎａ
ｌｇｅｓｉ＜＋　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｎａｒｃｏ
ｔｉ、ｃＡｎａｌｇｅｓｉｃｓ　％Ｐｒ’ｏｃ＋Ｂｏａ
、Ｅｘｔ、Ｂｉｏｌ−Ｍｅｄｌ、１１８．７６６〜７６
６頁（１９６５年）参照。

これらの試験は本発明の新規化合物が体ｆｔ１＃当り約
０．１〜１００Ｊｖの投与量範囲で鎮痛剤として有用で
あることを示す。

鎮痛活性を有することから、式１の化合物はヒトおよび
動物における鎮痛を要する症状の処置に有用である。通
常の技術を有する医師または獣医師は該当する症状を示
す対象を容易に決定できる。

選ばれる投与経路に関係なく、本発明の化合物は調剤技
法で既知の慣用の方法により調剤上で受容されうる投与
形に製剤化することができる。本発明の化合物は錠剤、
カプセル、ピル、粉末、顆粒、懸濁液または溶液のよう
な経口投与形で投与できる。これらの化合物はまた座薬
またはゾジーのような形で直腸または腟に投与できる。

これらの化合物はまた調剤技法で既知の形を用いて、眼
点剤の形で、腹腔内、皮下または筋肉内に投与できる。

本発明の化合物の有効で非毒性量を処置に使用する。本
発明の化合物により予防または処置する症状に対する投
与計画は哺乳動物の種類、年令、体重、性別および医療
状態、症状の重篤度、使用する特定の化合物の投与経路
を含む種々の因子により選択する。通常の技術を有する
医師または獣医師は症状の進行を防止または阻止するた
めの鎮痛剤の投与経路にもとづく有効量を容易に決定し
、指示することができる。進行に応じて、医師または獣
医師は最初に比較的低い投与量を使用し、次いで最大応
答が得られるまで投与量を増加することができる。

式Ｉの化合物はまた塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ゾロピオン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、コ１１り酸塩、酒石酸塩等のよう
な薬理学的に許容されうる酸付加塩としても投与できる
。さらにまた、本発明の化合物は適当に水和した形で投
与することもできる。

本発明の化合物は当業者に既知のいづれか多くの方法に
より製造できる。たとえば、各アミノ酸を結合させて式
Ｉの化合物を生成させる反応の特定の順序は一般に臨界
的重要性を有するものではなく、原則的に最大収量を得
るために、または実施しやすい点から選択できる。さら
にまた、活性化剤およびアミノ酸マたは小形ペプチ叉ド
の結合条件の選択も本明細書に特定して記載されている
ものに限定されない。本発明のペプチド中間体および生
成物は代表的には結晶化により（可能な場合）、または
カラムクロマトグラフィにより精製する。さらにまた、
ラセミ体アミノ酸原料物質を使用する場合に、中間体お
よび生成物はカラムクロマトグラフィによりジアステレ
オマーに分離できる。たとえば、ラセミ体形−ｔ−ブト
キシカルボニル−２，６−シメチルー（Ｄ、Ｌ）−チロ
シンをペプチド中間体と反応させると、ジアステレオマ
ー生成物のラセミ体混合物が得られる。これらのジアス
テレオマーは薄層クロマトグラフィにもとづき、ゆっく
り移動する方の異性体（Ｓ）および早く移動する方の異
性体（Ｆ）よりなる。本明細書におけるこれらの異性体
の記載において、ゆつ（り移動する方のジアステレオマ
＝（Ｓ）はチロシル原料物質のＬ−異性体に相当し、そ
して早く移動する方のジアステレオマー（ｙ）＆！チロ
シル原料物質のＤ−異性体に相当するものと見做す。

ここで反応図を使用して、本発明の化合物の製造に使用
できる方法の例を示す。

反応図Ａ Ｈ２Ｒ４ Ｂ　−Ｎ　−ＣＨ−ＣＣｌＯＨ，Ｘｌ ３ 反応図Ａは式ｌの化合物の合成に有用なジペプチド中間
体の一般的製造方法を例示するものである。式Ｘ１の部
分的に保農されているアミノ酸（式中Ｂはｔ−ブトキシ
カルボニルのような慣用のＮ−保護基を表わす）は凸業
者に既知のいくつかの方法のいずれかにより活性化でき
る。一般に好適な方法は６級アミンを含有する非反応性
溶剤中でアルキルクロルカーボネートと反応させること
による混合無水物の生成を包含する。好適条件はＮ−メ
チルモルホリンを含有する冷い（約−６０〜−４０°）
ジメチルホルムアミドまたはジクロルメタン中の式ｘｉ
の相当する化合物の混合物を冷却させ、次ｔ゛でイソブ
チルクロルホーメートを添加することを包含する。式ｘ
ｎの混合無水物〔Ｘ＝ＯＣ００ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２
）　が生成されたならば、式ｘｍの相当するアミンを加
え、反応を室温で進行させ、式肥の充分に保護されてい
る中間体を生成させる。特に式ｘ■のアミンがＮ−置換
されている場合（すなわちＲ５が水素でない場合）には
、カルボジイミドを含む別の活性化方法がさらに適して
いる。この方法では、式Ｘｌオよび式ｘ■の化合物を非
反応性溶剤中で一緒に攪拌し、次いでここにカルボジイ
ミドを加える。好適反応条件としてはクシクロヘキシル
カルボジイミドを使用するジクロルメタン中での反応を
包含する。弐Ｍ■の単離した中間体は混合無水物法によ
り生ｆｊｙ、される中間体と全く同一である。

特定の保護基Ｂに適する方法により、式ＸＩＶの化合物
は容易に脱保護して、　化合物Ｘｖを生成できる。たと
えば、１−ブトキシカルボニル保護基を使用する場合に
、好適な脱保護条件は塩化水素／ジオキサン中における
配別溶媒分解を包含する。

代表的には、生成する塩酸塩を遊離アミンとして最初に
単離することなく、後続の反応に使用できる。

反応図Ｂ ２ 活性化 Ｂ−ＮＨＣＢＣＯＮＨＣＨ２Ｃｏｏ（７にキル）　ＸＸ
ＩＶ２ Ｂ　−ＮＨＣＨＣＯＮＨＣＨ２Ｃｏ　−Ｎ　−ＣＨＣＯ
−Ｎ　−（ＣＨ２）ｎＲ６１１１ Ｒ２Ｒ３Ｒ５ 反応図Ｂはペプチド鎖を延長して式ＸＸ■の中間体を生
成する方法の１つを例示するものである。

前記方法〔反応図Ａをまた参照する〕を使用して充分に
保護されている式ＸＸＩ％’の中間体を式ＸＸＩのＮ−
保護アミノ酸および式ＸＸｌ１１のオメガ−アミノエス
テルから生成させる。これらの中間体（式ＸＸＩ％’　
）をカロ水分解すると式ＸＸＶの同族酸が得られる。好
適な加水分解条件は水性メタノール中の約１七ルの水酸
化ナトリウムの使用、次いで重硫酸ナトリウムによる中
和を包含する。前記方法を使用して、式ＸＸＶの化合物
を活性化させ、次いで式ｘ■の中間体とカップリングさ
せて式ＸＸＶＩの保護されているペプチドを生成させる
。前記したように（反応図Ａ参照）、保護基Ｂを除去す
ると式ｘｘ■のアミノ化合物が得られる。

反、応図Ｃ ＣＩ（２ Ｂ　−Ｎ　−ＣＨＣＯＯＨ １ 反応図Ｃはペプチド鎖の延長を完了させる方法の１つを
例示するものである。前記（反応図ＡおよびＢ参照）の
ように、式ＸＸＸ　ｌの適当に保護されている芳香族性
アミノ酸を、たとえば混合無水物またはカルボジイミド
法により活性化させ、次いで式ＸＸ■の中間体と反応さ
せる。化合物ｘｘＸ…から保護基を適当に除去すると、
式１の本発明の化合物が得られる。

反応図り 反応図りは本発明のスルホキシドまたはスルホン化合物
〔すなわちＲ−ＣＨ２ＣＨ２５（０）ＣＨ３またはＲ＝
ＣＨ２ＣＨ２８０，−ＣＨ３である式ｌ〕をＲ造する方
法の１つを例示するものであり、これらの化合物は実施
上の理由で、式ＸＬＩのメチオニン含有ペプチドを前記
方法を用いて充分に生成させた後に、一般的に製造され
る。好適酸化条件は水性メタノール中での過酸化水素を
包含する；室温ではスルホキシド化合物が主要または単
独酸化生成物として得られ、他方上昇温度（ｔことえは
還流する溶剤）ではスルホンが生成される。

本発明を次例によりざらに充分に説明する。これらの例
は説明のためだけで示すものであって、本発明をその精
神または範囲のどちらかで制限するものと解釈されるべ
きではない。物質および方法の両方における食史は当業
者にとって次例の記載から明白になるであろう。

例１ ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（５−メトキシ−５−、
ｔ−キソヘンチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ｉ５［］１ｎｌ！中の
１−ブトキシカルボニルフェニルアラニン（ＢＯＣ−Ｐ
ｈｅ　’）　２６．５　ｇ（０，１モル）およ゛びＮ−
メチルモルホリン１１．２　ｇ（０，１モル）を冷却し
、（約−３０°）、攪拌した溶液にインエチルクロルホ
ーメー）　１３．２ｍ　（０，１モル）を滴Ｉ下し℃刀
口える。

刀１温し、約−１５°の温度に約１０分間保持した後に
、溶液を約−６９°に再冷却する。この冷却した混合物
にＮ−メチルモルホリン（１２，３１Ｌｌ；約０．１１
モル）をさらに刀口え、次いでメチル５−アミノペンタ
ノエート塩酸塩１８．５＆　（０，１１モル）を加える
。混合物を室温に温まるま＼にｋき、−夜にわたり放＠
ブる。溶剤およびその他の揮発物を減圧で濃縮すること
により除去する。残留物を酢酸エチルとすりまぜ、次い
で水、０．５Ｍ重硫酸カリウム、水、次いで再び０．５
Ｍｉ＆硫酸カリウムで順次洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、次いで白色固体に濃縮する。採取
した後に、白色固体をケルリソルブ（５ｋｅｌｌｙｓｏ
ｌｖｅ　）　Ｂで充分に洗浄し、標題の化合物３６．４
．９を得る；融点：９８〜１００°。酢酸エチル／スチ
リソルブＢから再結晶させると分析的に純粋な結晶が得
もれる。

分析値’　Ｃ２ＯＨ３ＯＮ２０５について、計算値：　
Ｃ６３，４７；　Ｈ７，９９；　Ｎ　７．４０実測値：
Ｃ６ろ、３２　；　Ｈ８，０３；　Ｎ　７．２４例２ １−ブトキシカルボニル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オ
キシヘキクル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド 例１の方法により、メチル６−アミノヘキサノエート塩
酸塩を用いて標題の化合物を製造し、さらに精製するこ
となく次の反応に使用する。

例６ Ｎ−（６−メドキゾー６−オキシヘキシル）−Ｌ−フェ
ニルアラニンアミド　１塩酸塩ヅオキサンｉｏｏｍｌ中
の例２の標題の１６合物（４３，１，９；　０．１１モ
ル）の溶液に６Ｍ塩化水素／ジオキサン１００１ｒＬｌ
を加える。約６０分後に、溶液を減圧で濃縮乾燥し、残
留物をジエチルエーテルと充分にすりまぜる。固形物を
採取し、ジエチルエーテルでよく洗浄し、標題の化合物
６４．７Ｉを得る。生成物はさらに精製することなく後
続の反応に用いる。

例４ Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミド　１塩酸塩 例１および乙の方法によりメチル４−アミノブタノエー
ト塩酸塩を用いて標題の化合物を製造しさらに精製する
ことなく後続の反応に用（・る。

例５ Ｎ−（５−メトキシ−５−オキソブチル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミド　１塩酸塩例乙の方法により例１の標
題の化合物を用（・て標題の化合物を製造し、さらに精
製することなく後続の反応に使用する。

例６ Ｎ−（７−メドキシー７−オキソヘプチル）−Ｌ−フェ
ニルアラニンアミド　１塩酸塩例１および６の方法によ
りメチル　７−アミノオクタノエート塩酸塩を用いて標
題の化合物を製Ｖｍ　ｌ　−ｉ＋−１１２”鎧製ナス、
ｒシＹｒ　＜後続の反応に用いる。

例７ 、Ｎ　−（８−メトキシ−８−オキソブチル）−Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド　１塩酸塩例１および６の方法に
よりメチル　８−アミノオクタノエート塩酸塩を用（１
て標題の化合物を製造し、さらに精製することなく後続
の反応に用（゛る。

例８ ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−メチオニルり゛１ノシン
メチルエステル 例１の一般的方法によりｔ−ブトキシカルボニル−’Ｄ
−メチオニン（ＢＯＣ−Ｄ−Ｍｅｔ、　）　２４．９　
ｇ（０，１モル）およびグリシンメチルエステル塩酸塩
１３．Ｂ　９　（（１１，１’１モル）を用（・て標題
の化合物を製造する。粗生成物を酢酸エチル／スチリン
ルプＢから再結晶させ、標題の化合物を得る。生成物は
さらに精製することなく後続の反応に用（・る。

例９ ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−メチオニルク９１〕シン 例８の標題ノ化合物（３２，０，９；　０．１　％＃　
）をメタノール２０ｏｒｎｌＫ溶解し、ここに２Ｍ水酸
化カリウム２０ＱｍＪを加える。室温で約５分後に、溶
液を約半分の容量に濃縮し、次いで酢酸エチルで稀釈す
る。溶液を０．５　Ｍ重硫酸カリウムで２回洗浄するこ
とにより中和１７、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、次いで減圧で濃縮する。粗生成物を再結晶
させ、標題の化合物を得る。

生成物はさらに精製することなく後続の反応で使用する
。

例１０ Ｌ−ブトキシカルボニル−Ｄ−メチオニルグリシル−Ｎ
−（６−メドキ／−６−オキソヘキシル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミド ジクロルメタン１５ｏＴｎｌ中の例６の標題の化合物（
２８，９、！ｉ’　；　０．０８８モル）お上び代９の
標題の化合物（２７，２ｇ　；　０．０８４モル）　ノ
混合物ヲ加温することにより可溶化し、次いでＮ−メチ
ルモルホリン９．８ｒＩＬｌ（約０．ＯＳ　７　モｋ　
）　ラフ１１］ｔル。

溶液を約０８に冷却した後に、ジクロルメタン５゜ｒｎ
ｌ中のジシクロへキシルカルボジイミド１８．２ｇ（’
　０．０８８モル）を加え、反応混合物を室温に加温す
る。全部で４時間後に、不溶物を濾去し、濾液を０．５
　Ｍ　Ｍ硫酸カリウムで２回洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮す
る。粗生成物をシリカゲル」二〇カラムクロマトグラフ
ィにより精製し、標題の化合物を得る（　４２．０　、
Ｆ　）。

分析値：　Ｃ２８Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ　Ｋ　ツいて、計算
値：　Ｃ５７，９１；　Ｈ７，６４；　Ｎ　９．６５　
；　Ｓ　５．５２実細値：　ｃ　５７．８４　；　Ｈ７
，７５；　Ｎ　９．８９　；　Ｓ　５．５５例１１ Ｄ−メチオニルグリシル−Ｎ−（（Ｓ−メトキシ−６−
、オキソヘキシル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド　１
塩酸塩半水和物 例１０の標題の化合物（１２，０ｇ）をジオキサン５０
−に溶解し、ここに６Ｍ塩化水素／ジオキサン５ＱｍＪ
を〃口える。約１時間後に、揮発物を減圧で除去し、残
留物なジエチルエーテルと充分にすりまぜる。標題の化
合物（１０，９，９）を分析的に純粋な塩酸塩半水和物
として採取する。

分析値：　Ｃ２３Ｈ３，Ｎ４０５Ｓ−Ｈ（４４−Ｈ２Ｏ
ｆｃ　ツいて、計算値二Ｃ５２，５１；　）］　７．２
８　；　Ｎ　ＩＵ、６５　；　Ｓ　６．０９；Ｃｕ２．
７４ 実測値：　Ｃ５２，３３；　Ｈ７，２４；Ｎ１０．６８
；Ｓ　６．１４　；Ｃ１６，６９ 例１２ ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−シメチルチロシン 冷却した（５〜１０°）トルエン６００−中の６．５−
ジメチルフェノール１　’００．９　（８２０ミリモル
）およびピリジン７９ｇ（１モル）の攪拌した溶液にト
ルエン１００ｍ１中のエチルクロルホーメート１０９ｇ
（１モル）をゆっくり刃口える。

−夜にわたり攪拌した後に、混合物を減圧で濃縮し、得
られた油状物を減圧で蒸留することにより精製し、中間
体炭酸ジエステルを得る。濃塩酸２５　Ｏｒ？、ｌを約
５５°に加熱した後に、３７％水性ホルムアルデヒド２
２ｇを加え、次いで上記炭酸ジエステルを加える。この
溶液に塩化水素を約６時間泡立てて通す。混合物を一夜
にわたり室温で放置し、次いでジクロルメタンと振りま
ぜる。このようにして生成された有機相を水、水性重炭
酸ナトリウムおよび飽和プラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮する。生
成した４−クロルメチル誘導体を減圧で蒸留することに
より精製する。ナトリウム金属２．５　ｇ（１１０ミリ
モル）からナトリウムエトキシドのエタノール性溶液を
生成した後に、ジエチルアセトアミドマロネー）２１．
７ｇ（１００ミリモル）を加え、溶液を加熱還流する。

４−クロルメチル中間体のエタノール性溶液を次いで加
え、混合物をさらに２．５時間〃口熱還流し、混合物を
酢酸６．６．９（１１０ミ！Ｊモル）で処理する。生成
するガム状物をジクロルメタンに溶解し、次いで水性重
炭酸す）　ＩＪウムで洗浄し、濾過し、次いで細状残留
物に減圧で濃縮する。ジエチルエーテルから再結晶させ
、ベンジルマロネート誘導体６．５ｇを得る（この生成
物から〇−エトキシカルボニル基を除去する）。このマ
ロネート誘導体の１部分の１．０Ｉを濃塩酸中で９５°
で約６日間加熱すると分析的にほとんど純粋な水利塩酸
塩として２．６−シメチルチロシン６８ｏ１ｎ９が得ら
れる〔分析値：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ３−ＨＣｆ−Ｈ２０
Ｋ　−’：）　ｔｉ’て、計算値；Ｃ５０，０９；　Ｈ
６，１３；　Ｎ　５．３１　；　ｃ、ｉ　１３．４４　
；実測値：Ｃ４９，３６；　Ｈ６，３Ｌ）　；　Ｎ　５
．２０　；　（４１４，１０）。

前記で生成したアミノ酸約４５ｇを氷水約４００ｍ１に
溶解し、次いで約ｐＨ１０に調整する。０−ブトキシカ
ルボニル基をケン化するためにＰ）Ｉを１６に保持しな
がら、ジー１−ブチル２炭酸塩（４１ｇ）を加え、混合
物を約００に冷却し、ｐＨ２に調整する。粗製の標題の
化合物を酢酸エチルに抽出し飽和プライ／で洗浄し、硫
酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、濾過し、次いで窒素流
下に乾燥させる。酢酸エチルから再結晶させると、分析
的に純粋なりＯＣ−保級化合物が得られる。

分析値：　Ｃ，６Ｈ２３Ｎｏ５１１Ｃツいて、計算値：
　Ｃ６２，１２；　Ｈ７，４９；　Ｎ　４．５！１実測
値：　Ｃ６１−８７：Ｈ７−５１ｐ’　Ｎ　４−’＞４
例１３ ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−シメチルー（Ｄおよ
びＬ）−チロシル−Ｄ−メチオニルグリシル−Ｎ−（’
＋Ｉｓ−メトキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミド 例１の方法によｐｔ−シトキシカルボニル−２゜６−シ
メチルチロシン６．８０　、！９　（０，０２２モル）
および例１１の標題の化合物（１０，８、Ｖ　；　０．
０２０モル）を用いて標題の化合物を製造する。粗製ラ
セミ体生成物の一部分（４，５，９’）をシリカゾル上
のカラムクロマトグラフィにより精製しくメタノール／
クロロホルム溶出液）、Ｄ異性体１．７９ｇおよびＬ異
性体２．１１　ｇを得る。２，６−シメチルチロシン部
分のα−炭素立体化学が異なっている各異性体成分を後
続の反応にさらに′ｎ製することなく用いる。

例１４ ２．６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−メチオニルグリ
シル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−Ｌ
−フェニルアラニンアミド１塩酸塩１水和物（ＳＣ−３
６７３９） 例１３の標題の化合物のＬ異性体（２，１１ｇ）を酢酸
２０１ＬｅＫ溶解し、そこに６Ｍ塩化水素／ジオキサン
２０ｍ１を加える。室温で１時間後に、揮発性物質を減
圧で除去し、残留物をジエチルエーテルと充分にすりま
ぜる。標題の化合物を分析的に純粋な固形物１．９５．
Ｆとして採取する。

〔α〕ゎ−＋５．６°；〔α）３６５　＝　＋１８７．
８°（メタノール） 分析値：　Ｃ３，Ｈ，９１Ｊ５０７Ｓ−ＨＣＪ’−Ｈ２
０Ｋ　ツいて、計算値：　Ｃ５６，２３；　Ｈ７，２２
；　Ｎ　９．６４　；　Ｓ　４．４１　；Ｃ１，４，８
８ 実測値：　Ｃ５６，１９；　Ｈ７，０４；　Ｎ　９．５
７　；　Ｓ　４．３３；ｃｌ　４．９９ 例１５ ２．６−ゾメチルーＤ−チロシルーＤ−メチオニルグリ
シル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−Ｌ
−フェニルアラニンアミド１塩酸塩１水和物（ｓｃ−３
６７３８） 例１４の方法により例１６のＤ異性体を用いて標題の化
合物を製造する。

分析値：　Ｃ３，Ｈ４９Ｎ５０，５−ＨＣＪ−Ｈ２ＯＫ
ついて、計算値：　Ｃ５６，２３；　Ｈ７，２２；　Ｎ
　９．６４　；　Ｓ　４．４１　；ＣＩ　４．８８ 実測値：　Ｃ５６，１９；　Ｈ７，０４；　Ｎ　９．５
７　；　Ｓ　４．３ろ；ＣＩ　４．９９ 〔α）、−−５１，１°；　〔α）３６５−例１６ ２．６−シメチルーＬ−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミノブタノイル〕グリシル−Ｎ
−（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミド１塩酸塩２−水和物（ｓｃ−３６７５
５）水６．５フおよびメタノール６．５−中の例１４の
標題の化合物（０，７１ｇ；１．０ミｌＪモル）の溶液
に、１０Ｍ過酸化水素０．５ゴを加える。室温で１時間
後に、反応混合物を水で約７０ｄに稀釈し、濾過し、濾
液を凍結乾燥させる。標題の化合物（０，６８ｇ）を分
析的に純粋な水利固形物として単離する。

〔α）、　＝＋４６．７°；〔α）３６５−　＋１７２
．０°（メタノール） 分析値：Ｃ３４Ｈ４，Ｎ５ｏ８Ｓ−ＨＣｌ・２−Ｎ２０
ニツイて、計算イ直　：　Ｃ５３，０８；　Ｈ７，２０
；　Ｎ　９．１０　；　８　４．１７；（Ｊ　４．６１ 実測値：　Ｃ５２，７８；　Ｈ６，５７；　Ｎ　８．９
５　；　Ｓ　４．３５；ｃｔ　４．７０ 例１７ ２．６−シメチルーＤ−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコクリシル−Ｎ
−（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミド１水利物２−水和物（５ｃ−３６７７
５）例１６の方法により例１５の標題の化合物を用い℃
標題の化合物を製造する。

分析値：　Ｃ３４Ｈ，、Ｎ、０８Ｓ−ＨＣＡＩ争２−Ｎ
２０について、計算値：　Ｃ５３，０８；　Ｈ７，２０
；　Ｎ　９．１０　；　ｓ　４．１７；ｃｔ　４．６１ 実測値：　Ｃ５２，９６；　Ｈ６，７１；　Ｎ　９．０
４　；　Ｓ　４．２４；ｃｔ　４．５５ 例１８ ２．６−シメチルチロシルー（４−（メチルスルフィニ
ル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコクリシル−Ｎ−（６
−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−Ｌ−フェニルアラ
ニンアミド１塩酸塩一水和物（ｓｃ−３４９７３） 例１３の化合物の未分割混合物から例１４および１６の
方法を用いて標題の化合物を製造する。

分析値：Ｃ３４Ｈ４，Ｎ５０８Ｓ−ＨＣｌ・−Ｎ２０に
ついて、計算値：　Ｃ５４，６５；　Ｈ７，１１；　Ｎ
　９．３２　；　Ｓ　４．２７；ｃｔ　４．７２ 実測値：　Ｃ５４，２０；　Ｈ６，８０；　Ｎ　９．２
３　；　Ｓ　４．１７；Ｃ１４，７０ 例１９ ２．６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−メチオニルグリ
シル−Ｎ−（５−メトキシ−５−オキシペンテル）−Ｌ
−フェニルアラニンアミド１塩戚塩１水和物（ｓｃ−３
６５８９） 例１０，１１．１３および１４の方法により例５の標題
の化合物を用いて標題の化合物を製造する。

分析値：　Ｃ３３Ｈ，、Ｎ５０．・ＨＣＪ−Ｎ２０につ
いて、計算値：　Ｃ５５，６５；　Ｈ７，０８；　Ｎ　
９．８３　；　Ｓ　４．５０；Ｃ１４，９８ 実測値：　Ｃ５６，００；　Ｈ７，０６；　Ｎ　９．６
１　；　８４．０９；ｃｔｔ　５．０１ 例２０ ２．６−シメチルーＤ−チロシル−Ｄ−，７’−Ｆ−オ
ニルグリシル−Ｎ１５−メトキシ−５−オキシペンチル
）−Ｌ−フェニルアラニンアミド１塩酸塩１水和物（ｓ
ｃ−３６５８８） 例１０，１１．１３＃よび１５の方法により例５の標題
の化合物を用いて標題の化合物を製造する。

分析値：　Ｃ３３Ｈ４，Ｎ、０，５−ＨＣｊ−Ｎ２０１
ｃ　ツいて、計算１ｉ　：　Ｃ５５，６５；　Ｈ７，０
８；　Ｎ　９．８５　；　Ｂ　４．５０；ＣＪ　４．９
８ 実測ｔ　：　ｃ　５５．８４　；　Ｈ７，０３；　Ｎ　
９．７７　；　ｓ　４．４３；ｃｔ　５．２１ 例２１ ２．６−ジメチル−し一チロシルー〔４−（メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコグリシル−Ｎ
−（５−メトキシ−５−オキシペンチル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミド１塩酸塩２−水和物（ＳＣ−５６６５
５）例１６の方法により例１９の標題の化合物を使用し
て標題の化合物を製造する。

分析値：　Ｃ３３Ｈ，７Ｎ５０８Ｓ−ＨＣＩ・−Ｎ２０
について、計算値：　Ｃ５２，４８；　Ｈ４，０７；　
Ｎ　９．２７　；　Ｓ　４．２５；ＣＩ　４．６９ 実測値：　Ｃ５２，６１；　Ｈ６，５８；　Ｎ　９．１
６　；　ｓ　４．３０例２２ ２．６−ゾメチルーＤ−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコクリシル−Ｎ
−（５−メトキシ−５−オキシペンチル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミド１塩酸塩 例１６の方法により例２０の標題の化合物を用いて標題
の化合物を製造する。

例２６ ２．６−ゾメチルーＬ−チロシル−Ｄ−メ９’−オニル
グリシル−Ｎ−（７−メドキシー７−オキシヘデチル）
−Ｌ−フェニルアラニンアミド１塩酸塩１水和物（ＳＣ
−５６７７７） 例１０，１１，１３および１４の方法により例乙の標題
の化合物を用いて標題の化合物を製造する。

分析値：　Ｃ３５Ｈ５１Ｎ５０７Ｓ　’ＨＣＩ　’Ｈ２
０Ｋ　ツいテ、計算値：　Ｃ５６，７８；　Ｈ７，３５
；　Ｎ　９．４６　；　Ｓ　４．３３；ＣＩ　４．７９ 実測値：　ｃ　５６．８４　；　Ｈ７，０７；　Ｎ　９
．６０例２４ ２　、６−ソｙｔ５−ルーＤ−チロシル−〇−）ｉｆオ
ニルグリシル〜Ｎ−（７−メドキシー７−オキシヘプチ
ル）−Ｌ−フェニルア２ニンアミド１塩酸塩半水和物（
ｓｃ−３６７７６） 例ｔｏ、ｔ１．ｔ３および１５の方法により例６の標題
の化合物を用いて標題の化合物を製造する。

分析値：　Ｃ３，Ｈ５□Ｎ、Ｏ，Ｂ−ＨＣＩ−；　Ｎ２
０　Ｋ　ツいテ、計算値：ｃ５γ、４８　；　Ｈ７，３
０；　Ｎ　９．５８　：　ｓ　４．３８；Ｃ１４，８５ 実測値：　Ｃ５７，３６；　Ｈ７，１１；　Ｎ　９．６
１例２５ ２．６−シメチルーＬ−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミノシタノイルコグリシル−Ｎ
−（７−メドキシー７−オキシヘプチル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミド１塩酸塩＜５ｃ−５６９２２） 例１６の方法により例２６の標題の化合物を用いて標題
の化合物を製造する。

分析値：　ｃ３５Ｈ５１Ｎ５ｏＢｓ−Ｈ（Ｊ　Ｋ　ツい
テ、計算値：　Ｃ５４，９３；　Ｈ７，２４；　Ｎ　９
．１５　；　Ｓ　４．１９実測値：　Ｃ５４，９６；　
Ｈ６，９６；　Ｎ　９．１７　；　Ｓ　４．１９例２６ ２．６−ゾメチルー〇−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミノブタノイルフグリシル−Ｎ
−（７−メドキシー７−オキシへジチル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミト１塩酸塩ｉ水和物（ｓｃ−５＋１５９
２１　）例１６の方法により例２４の標題の化合物を用
いて標題の化合物を製造する。

分析値：　Ｃ３５Ｈ，□Ｎ５０８Ｓ−ＨＣＩ−；Ｈ２０
Ｋ−）イテ、計算値：　Ｃ５４，９３；　Ｈ７，２４；
　Ｎ　９．１５　；　Ｓ　４．１９；ＣＡ’　４．６３ 実測値：　Ｃ５４，５７；　Ｈ６，９２；　Ｎ　９．０
８　；　Ｓ　５．８３例２７ ２．６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−メｆオニルグリ
シル−Ｎ−（８−メトキシ−８−オキシオクチル）−Ｌ
−フェニルアラニンアミド１塩酸塩半水和物（ｓｃ−３
６３３８） 例１０，１１．１３および１４の方法により例７の標題
の化合物を用いて標題の化合物を製造する。

分析値：　Ｃ３，Ｈ５，Ｎ５０，５−ＨＣＩ！・とＮ２
０　Ｋ　ッＬ’　テ、計算値：　Ｃ５８，０１；　Ｉ（
７，４４；　Ｎ　９．４０　；　Ｓ　５．４１実測値：
　Ｃ５７，８５；　Ｈ７，６８；　Ｎ　９．４０　；　
Ｓ　５．２２例２８ ２．６−シメチルーＤ−チロシルーＤ−メチオニ　ｎ７
）−Ｉｌ　ｂｉ　ｎ−−１１ｔ　ｚ　Ｍ　Ｈ１，、−−
ンオクチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド１塩酸塩１
水和物（ｓｃ−３６３３７） 例１０．１１，１！ｌおよび１５の方法により例７の標
題の化合物を用いて標題の化合物を製造する。

分析値：　０３６Ｈ５３Ｍ５０．８−ＨＣＩ−Ｎ２０に
ついて、計算値：　Ｃ５７，３２；　Ｈ７，４８；　Ｎ
　９．２８　；　ｃ＋　４．７０実測値：　Ｃ５７，３
５；　Ｈ７，５１；　Ｎ　９．１３　；　ｃｐ　５．４
１例２９ ２．６−シメチルーＬ−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコクリシル−Ｎ
−（８−メトキシ−８−オキシオクチル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミド１塩酸塩１水和物（ｓｃ−３６５４４
） 例１５の方法により例２７の標題の化合物を用いて標題
の化合物を製造する。

分析値：　Ｃ３６Ｈ５３Ｎ５０８Ｂ−ＨＣＪ−Ｎ２０に
ついて、計算値：　Ｃ５＜５．１３　；　Ｈ７，３３；
　Ｎ　９．０９　；　ＣＪ　４．６０実測値：　ｃ　５
６．０４　；　Ｈ７，２２；　Ｎ　９．０６　；　ｃｔ
　４．８１２．６−シメチルーＤ−チロシル−〔４−（
メチルスルフィニル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコグ
リシル−Ｎ−（８−メトキシ−８−オキシオクチル）−
Ｌ−フェニルアラニンアミド１塩酸塩１水和物（ｓｃ−
３６３９２） 例１６の方法により例２８の標題の化合物を用いて標題
の化合物を製造する。

分析値”　３６Ｈ５３Ｎ５０８ｓ　−ＨＣｌｌ−Ｎ２０
について、計算値：　ｃ　５６．１３　；　Ｈ７，３３
；　Ｎ　９．０９実測値：　Ｃ５５，７６；　Ｈ７，１
８；　Ｎ　９．０２例６１ ２．６−シメチルチロシルー（４−（メチルスルフィニ
ル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコグリシル−Ｎ−（４
−メトキシ−４−オキシブチル）−Ｌ−フェニルアラニ
ンアミド１塩酸塩−水和物（ｓｃ−３４９７２） 例１０，１１．１３（ラセミ体混合物を分割しないこと
を除＜）、１４：１−５よび１６の方法により、例４の
標題の化合物を用いて標題の化合物を製造する。

分析値：　Ｃ３２Ｈ，５Ｎ５０８Ｅ３−ＭＣＩ−−Ｎ２
０　Ｋ　ツいて、計算値：　Ｃ５３，１４；　Ｈ６，８
５；　Ｎ　９．６８　；　Ｓ　４．４３；ｃｔ　４．９
０ 実測値：　Ｃ５３，２７；　Ｈ６，５５；　Ｎ　９．３
４　；　Ｓ　４．４２；ｃｔ　５．３７ 例６２ Ｌ−チロシル−Ｄ−メチオニルグリシル−Ｎ−（６−ノ
ドキシ−６−オキシヘキシル）−Ｌ−フェニルアラニン
アミド１塩酸塩−水和物（ＳＣ２ −６６７９８） 例１３および１４の方法を使用し、ｔ〜ブトキシカルボ
ニル−２，６−ジメチルチロシンの代すにｔ−シトキシ
カルボニルチロシンを用いて標題の化合物を製造する。

予想構造は元素分析により支持された。

分析値：Ｃ３□Ｈ４５Ｎ５０，５−ＨＣＡ’・−Ｎ２０
について、計算値：　Ｃ５４，３４；　Ｈ６，９８；　
Ｎ　９．９０　；　Ｓ　４．５３　；ｃｔ　５．０１ 実測値：　Ｃ５４，３０；　Ｈ６，６１；　Ｎ　９−８
２　：　Ｓ　４’、１９；ＣＪ　５．６１ 例６３ Ｌ−チロシル−（４−（メチルスルフィニル）−Ｄ−２
−アミノブタノイルコグリシル−Ｎ−（６−ノドキシ−
６−オキシヘキシル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド１
塩酸塩１水和物（ｓａ−３６８０ｊ） 例１６の方法により例６２の標題の化合物を用いて標題
の化合物を製造する。予想構造は元素分析により支持さ
れた。

分析値：　Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３０ＢＳ’ＨＣＪ’Ｈ２０１
１Ｃツいて、計算値：　Ｃ５３，８１；　Ｈ６，７７；
　Ｎ　９．８１　；　Ｓ　４．４９；ＣＪ　５．２１ 実測値：　Ｃ５６，４６；　Ｈ６，５５；　Ｎ　９．８
０　；　Ｂ　４．２３　；Ｃ１５，２１ 例６４ 一一メチルーＬ−ｆロシルーＤ−メチオニルグリシル−
Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−Ｌ−フェ
ニルアラニンアミド１塩酸塩半水和物（ｓｃ−３６８１
４） 例１６および１４の方法によりｔ−ブトキシカルボニル
−２，６−ジメチルチロシンの代りにｔ−フトキシカル
ポニルーＮ−メチルチロシンヲ用いて標題の化合物を製
造する。予想構造は元素分析により支持された。

分析値：　Ｃ３３Ｉ（、、Ｎ５０．Ｓ−１（（Ｊ−Ｎ２
０について、計算値：　Ｃ５６，６６；　Ｈ７，０２；
　Ｎ　９．９６　；　８４．０７；ＣＩ　５．０４ 実測値：　Ｃ５６，２１；　Ｈ６，９０；　Ｎ　９．８
１　；　Ｓ　４．４７；ＣＩ５．１４ 例３５ Ｎ″−メチル−Ｌ−チロシル−（４−１メチルスルフイ
ニル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコグリシル−Ｎ−（
＜Ｓ−メトキシ−６−オキシヘキシ＃）−Ｌ−フェニル
アラニンアミド１塩酸塩１−水和物（ｓｃ−３６８１６
） 例１６の方法により例６４の標題の生成物を用いて標題
の化合物を製造する。予想構造は元素分析により支持さ
れた。

分析値：Ｃ３３Ｈ４，Ｎ５０８Ｓ−ＨＣｌ・１７Ｈ２０
について、計算値：　Ｃ５４，０９；　Ｈ６，９５；　
Ｎ　９．５６　；　Ｓ　４．３７；ｃｔ　４．８４ 実測値：　Ｃ５６，９６、Ｈ６，６９；　Ｎ　９．５′
５；　Ｓ　４．２６：ｃｌ　４．９５ 例３６ ｔ−ブトキシカルボニル−６−シクロヘキシルーム−ア
ラニン テトラヒドロフラン７５０ｄ中のｔ−ブトキシカルボニ
ルフェニルアラニン３０．０　、ｌｉ’　（０，１１モ
ル）の溶液を５０　ｐｓｉ水素ガスおよび５％カーボン
上ロゾウムを用いて６０°で２４時間水素添加する。混
合物を濾過し、濾液を濃縮して標題の化合物（３０，７
ｇ）を無色油状物として得る。この油状物はさらに精製
することなく使用する。予想構造はｎｍｒスペクトルに
より支持された（芳香族プロトンの消失およびシクロヘ
キシルプロトンの出現）。

例６７ ２．６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−メチオニルグリ
シル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−３
−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド１塩酸−埴生水
和物（ｓｃ−３７９９０）例６６の標題の生成物から例
１および６の方法によりＮ−Ｃ６−ノドキシ−６−オキ
シヘキシル）−６−シクロヘキジルーム−アラニンアミ
ド１塩酸塩を製造した後に、例１０，１１．１３および
１４に記載の方法により標題の化合物を製造する。

予想構造は元素分析により支持された。

分析値’　Ｃ３４Ｈ５５Ｎ５０フ５−ＨＣＡ！・−Ｈ２
Ｏについて、計算値：　ｃ　５６．４６　；　Ｈ７，９
４；　Ｎ　９．６８　；　ｓ　４．４３　；ＣＩ！４．
９０ 実測値：　Ｃ５６，０７；　Ｈ７，７８；　Ｎ　９．４
２　；　Ｂ　４．５８；Ｃ１５，２１ 例６８ ２．６−ゾメチルーＤ−チロシルー〇−メチオニルグリ
シル−Ｎ−＜６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−３
−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド１塩酸塩半水和
物（ｓｃ−３７９８９）例６７にまとめて記載した方法
によるが、例１４の代りに例１５の方法を用いて標題の
化合物を製造する。予想構造は元素分析により支持され
た。

分析値：　Ｃ３４Ｈ５，Ｎ、Ｏ，５−ＨＣＪ・−Ｈ２Ｏ
について、計算値：　Ｃ５６，４６；　Ｈ７，９４；　
Ｎ　９．６８　；　Ｓ　４．４３；ｃｔ、　４．９０ 実測値：　Ｃ５６，３４；　Ｈ７，８７；　Ｎ　９．５
９　；　８４．４６；（Ｊ　５．１４ 例６９ ２．６−シメチルーＬ−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコグリシル−Ｎ
−（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−３−シクロ
へキシル−Ｌ　−７５ニンアミド１塩酸塩２水和物（ｓ
ｃ−３９０２９）例１６の方法により例３７の標題の生
成物を用いて標題の化合物を製造する。予想構造は元素
分析により支持された。

分析１［：　Ｃ３４Ｈ５５Ｎ５０８Ｓ−ＨＣＪ・２Ｈ２
０について、計算値：　Ｃ５３，２９；　Ｈ７，８９；
　Ｎ　９．１４　；　ｓ　４．１８；ＣＪ　４．６３ 実測１１１Ｌ　：　Ｃ５３，１１；　Ｈ７，４７；　Ｎ
　９．０２　；　８４．２５；ｒＩａ　Ａ　ＱＡ 例４０ ２．６−シメチルーＤ−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）　−Ｄ　−２−アミノブタノイルコグリシル
−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−１−シ
クロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド１塩醒塩２水和物（
ｓｃ−３９０２８）例１６の方法により例６８の標題の
生成物を用いて標題の化合物を製造する。予想構造（ま
元素分析により支持された。

分析ｉ［：　Ｃ３，Ｈ５５Ｎ５０８Ｓ−ＨＣＪ１・２Ｈ
２０につ〜１て、計算値：　Ｃ５６，２９；　Ｈ７，８
９；　Ｎ　９．１４　；　Ｓ　４．１８；Ｃ１４，６３ 実測値：　ｃ　５２．９１　；　Ｈ７，４３；　Ｎ　８
．９６　；　ｓ　４．２４；Ｃ１４，７２ 例４１ Ｌ−チロシル−Ｄ−メチオニルク９リシル−Ｎ−（６−
ノドキシ−６−オキシヘキシル）−３−シクロヘキシル
−Ｌ−アラニンアミド１塩酸塩１水和物（ＥＣ−３９５
６４） 例６７の方法によりｔ−プトキシカルボニル−２．６−
シメチルチロシンの代りにｔ−ブトキシカルボニルチロ
シンを用いて標題の化合物を製造する。予想構造は元素
分析により支持された。

分析値’　Ｃ３２Ｈ５□Ｎ５０，５−Ｈ（Ｊ−Ｈ２Ｏに
ついて、計算値：　Ｃ５４，４７；　Ｈ７，７３；　Ｎ
　９．９４　；　ｓ　４．５５；ＣＪ　５．０３ 実測値：　Ｃ５４，８４；　Ｈ７，６５；　Ｎ　９．８
４　；　Ｓ　４．５６；Ｃ１５，１８ 例４２ ｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−アラニン テトラヒドロフラン１５０１Ｌｅ中のｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−メチルフェニルアラニア　４．８９の溶液
を６０　ｐｓｉの水素ガスおよびカーボン上５チロジウ
ムを使用して６０°で約４日間水素添加する。混合物を
濾過し、濾液を濃縮し、標題の化合物を無色油状物とし
て得る（　３．５　ｇ）。この油状物はさらに′ａ製す
ることなく使用する。予想構造はｎｍｒスペクトル（芳
香族プロトンの消失８よびシクロヘキシルプロトンの出
現）によりおよび元素分析により支持された。

分析値’　Ｃ１５Ｈ２’ｙＮｏ４１ｃ　ツいて、計算値
：　Ｃ６３，１３；　Ｈ９，５４；　Ｎ　４．９１実測
値：　Ｃ６５，７２；　Ｈ９，８８；　Ｎ　４．６Ｂ例
４３ ２　、６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−メチオニルグ
リシル−Ｎ−（６−メドキシー・６−オキシヘキシｙｖ
　）　−３−シクロヘキシル−Ｎ“−メチル−Ｌ−アラ
ニンアミド１塩酸塩（８Ｃ−４０８９４）例１および６
の方法により例４２の標題の化合物からＮ−（６−ノド
キシ−６−オキシヘキシル）−６−シクロヘキジルーＩ
−メチルーＬ−アラニンアミド１塩酸塩を製造した後に
、例１０．１１゜１６Ｓよび１４に記載の方法により標
題の化合物を製造する。予想構造は元素分析により支持
された。

分析値：　Ｃ３，Ｈ５７Ｎ５０７８−Ｈ（Ｊ−；Ｈ２Ｏ
Ｋ　ライて、計算値：　Ｃ５６，７８；　Ｈ８，０８；
　Ｎ　９．４６　；　ｓ　４．３３；Ｃ１４，７９ 実測値：　Ｃ５６，６３；　Ｈ７，９２；　Ｎ　９．４
２　；　Ｓ　４．３２；ＣＩ　４．９９ 例４４ ２．６−ジメｆルーＤ−チロシル−Ｄ−メチオニルグリ
シル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−６
−シクロヘキシルーＮ“−メチル−Ｌ−アラニンアミド
１塩酸塩（ＳＣ−４０８９２）例１４の代りに例１５の
方法を用いる以外は例４６にまとめて示した方法により
標題の化合物を製造する。予想構造は元素分析により支
持された。

分析値：　Ｃ３５Ｈ５ヮＮ５０．．５−ＨＣＪ　−；　
Ｈ２Ｏにつ０て、計算値：　Ｃ５６，７８；　Ｈ８，０
８；　Ｎ　９．４６　；　Ｓ　４．３３；ＣＪ　４．７
９ 実測値：　Ｃ５６，８３；　Ｈ７，９９；　Ｎ　９．４
８　；　ｓ　４．３０；ＣＡＩ　５．０４ 例４５ ２．６−ゾメチルーＬ−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミノデタノイル〕グリシル−Ｎ
−（６−ノドキシ−６−オキシヘキシ＃）−３−シクロ
ヘキシル−Ｎ″−メチル−■、−アラニンアミド１塩酸
塩 例１６の方法により例４３の標題の生成物を用いて標題
の化合物を製造する。

例４６ ２．６−シメチルーＤ−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコグリシル−Ｎ
−＜６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−６−シクロ
ヘキジルーＮ−メーｆ−ルーＬ−アラニンアミド１塩酸
塩 例１６の方法により例４４の標題の生成物から標題の化
合物を製造する。

例４７ ｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６−）リメチルフェ
ニルアラニン ナトリウム金属３０．１　ｇ（１，３１モル）からナト
リウムエトキシドのエタノール性溶液を製造した後に、
ジエチルアセトアミドマロネート２００．９（１，１９
モル）を加え、溶液を加熱還流する。

２．４．＜５−）リメチルベンゾルクロリドのエタノー
ル性溶液を次いで加え、混合物をさらに４時間加熱還流
する。混合物を減圧で濃縮し、残留物を水と、次いでジ
クロルメタンと多回すりまぜる。

濾過により不溶物を除去した後如、濾液をプラインで洗
浄し、活性炭で脱色し、濾過し、少容量に濃縮し、次い
で放置する。脱色を繰返し、次いでスケリンルプＢから
再結晶させ、分析的に純粋なベンジルマロネート誘導体
を得る。このマロネートの１部分（１２，！ｉ／；３６
ミリモル）をエタノール５０ｄおよび濃塩酸５０ゴの混
合物中で約４日間加熱還流する。冷却するとラセミ体２
，４，６−ドリメチルフエニルアラニンが沈殿する。例
１２に記載のようにジ−ｔ−ブチルシカ−ボネートを用
いてＢＯＣ−保護されている標題の化合物を製造する。

例４８ ２．６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−メチオニルグリ
シル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−２
，４，６−）リフチルフェニルアラニンアミド１塩酸塩
１水和物（ｓｃ−３９７２４）例１および６の方法によ
り例４７の標題の生成物からＮ−Ｃ６−ノドキシ−６−
オキシヘキシル）−２，４，６−）サメチルフェニルア
ラニンアミド１塩酸塩を製造した後に、例１０，１１．
１３および１４に記載の方法により標題の化合物を製造
する。予想構造は元素分析により支持された。

分析値：　Ｃ３，Ｉ（５５Ｎ５０７Ｓ−ＨＣＪ−Ｈ２Ｏ
について、計算値：　ｃ　５７．８４　；　Ｈ７，６１
；　Ｎ　９．１１　；　Ｓ　４．１７；ｃｔ　４．６１ 実測１直：　Ｃ５８，１２；　Ｈ７，５５；　Ｎ　８．
９６　；　Ｓ　４．１３；Ｃ１５，０７ 例４９ ２．６−シメチルーＤ−チロシルーＤ−メチオニルグリ
シル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）　−
２、４、６−）　ジメチルフェニルアラニンアミド１塩
酸塩半水和物（ＳＣ−３９６９９）例１４の代りに例１
５の方法を用いる以外ば倒４８にまとめて示した方法に
より標題の化合物をＪＪＩ造する。予想構造は元素分析
により支持された。

分析値：　Ｃ３７Ｈ５５Ｎ５０７Ｓ−ＨＣＪ−ＨＨ２Ｏ
について、計算値：　Ｃ５８，５２；　Ｈ７−５７；　
Ｎ　９．２２　；　Ｓ　４．２２；Ｃ１４，６７ 実測値：　Ｃ５８，４４；　Ｈ７，５８；　Ｎ　８．８
８　；　Ｓ　４．１９；ｃｔ　４．９４ 例５０ ２．６−ゾメチルーＬ−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミノシタノイル）グリシル−Ｎ
−＜６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−２，４，６
−トリメチルフェニルアラニンアミド１塩酸塩１水和物
（ＳＣ−４０１７８） 例１６の方法により例４８の標題の生成物を用いて標題
の化合物を製造する。予想構造は元素分析により支持さ
れた。

分析値：　Ｃ３７Ｈ５５Ｎ５０９８−ＨＣｊｌ’　−７
Ｈ２ＯＫ　ツいて、計算値：　ｃ　５６．０１　；　Ｈ
７，５０；　Ｎ　８．８３　；　Ｓ　４．０４；（Ｊ　
４．４７ 実測値：　Ｃ５５，８４；　Ｈ７，２０；　Ｎ　８．８
０　；　Ｓ　４．０１　；Ｃ１４，５６ 例５１ ２．６−シメチルーＤ−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコグリシル−Ｎ
−（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−２，４，６
−トリメチルフェニルアラニンアミド１塩酸塩ｉ水和物
（ＳＣ−４００７５） 例１６の方法により例４９の標題の生成物を用いて標題
の化合物を製造する。予想構造は元素分析により支持さ
れた。

分析値：　Ｃ３，Ｈ５５Ｎ５ｏ９ｓ−Ｈ（Ｊ　＠　Ｔ　
Ｈ２Ｏについて、計算値：　ｃ　５６．０１　；　Ｈ７
，５０；　Ｎ　８．８３　；　８４．０４；ＣＡ’　４
．４７ 実測値：　ｃ　５６．２３　；　Ｈ７，３２；　Ｎ　８
．７８　；　Ｓ　４．１６；Ｃ１４，６０ 例５２ ２．６−ゾメチルーＬ−チロシルーＤ−メチオニルグリ
シル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−Ｎ
−メチル−６−シクロヘキジルーム−アラニンアミド１
塩酸塩半水和物（ｓｃ−４０８６９） 例１および１０の方法によりメチル６−（メチルアミノ
）ヘキサノエートおよび例６６の標題の生成物からＮ−
（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−Ｎ−メチル−
６−シクロヘキジルーＬ−アジニンアミド１塩酸塩を製
造した後に、例１０゜１１．１３および１４に記載の方
法により標題の化合物を製造する。予想構造は元素分析
により支持された。

分析値：　０３５Ｈ５７Ｎ５０７Ｆ３”ＨＣｌ”１Ｈ２
０ｉｃ　ツいテ、計算値：　ｃ　５７．０１　；　Ｈ８
，０６；　Ｎ　９．５０　；　ｓ　４．３５；（１４，
８１ 実測値：　Ｃ５６，９６；　Ｈ８，１０；　Ｎ　９．５
３　；　８４．３６；Ｃ）４．９４ 例５３ ２．６−ジメチｙ　−ｐ−チロシル−Ｄ−メチオニルグ
リシル−Ｎ−（＜５−メトキシ−６−オキソヘキシ／Ｉ
／）−’Ｎ−メチ／ｌ／　−５−シクロヘキシル−Ｌ−
アラニンアミド１塩酸塩　半水和物（ＳＣ−４０８１０
） 例１４の代りに例１５の方法を使用する以外は例５２に
まとめて示した方法により標題の化合物を製造する。予
想構造は元素分析により支持された。

分析値：　Ｃ３５Ｈ５７ＮＢ’０７Ｓ−ＩＩＣＪ・−Ｈ
２０にツいて、計算値：　ｃ５７．０１；Ｈ８，０６：
Ｈ９，５０；ｓ４．３５；ｃｉ４．８１実測値：　Ｃ５
６，９８：Ｈ７，９９；Ｈ９，２１；Ｓ４．２７　；Ｃ
Ｊ！４．９０例５４ ２．６−ゾメチルーＬ−チロシル−〔４−（メチルスル
フイニ／ｌ／）　−Ｄ　−２−アミノシタノイルコグリ
シル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシ）ｖ　）
　−Ｎ−メチル−６−シクロヘキジルーム−アラニンア
ミド１塩酸塩 例１６の方法により例５２の標題の生成物がら標題の化
合物を製造する。

例５５ ２．６〜ジメチル−Ｄ−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミメゾタノイル〕グリシル−Ｎ
−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル
−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド１塩酸塩 例１６の方法によシ例５３の標題の生成物を用いて標題
の化合物を製造する。

例５６ ２．６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−メチオニルクツ
シル−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−Ｌ−フェニル
アラニンアミド１塩酸塩　１水和物（ｓｃ　−５９７８
２） オメカーアミノアルヵン酸の代シに６−アミノヘキサノ
ールを使用して、例１の一般的方法によりｔ−−ｆ）キ
シカルボニル−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル〕−Ｌ−
フェニルアラニンアミド−ｔｍ造する。溶解を容易にす
るためにほぼ等量の酢酸を加える以外は例５の方法を使
用ｊ−で、Ｎ−４！ｉＷ先駆体’ｋＮ−（６−アセチル
オキ７ヘキシル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドに変換
する。次いで例１０，１１および１６の方法により処理
した後に、中間体の末端Ｏ−アセチル基を例９の方法に
よシ除去する。次いで例１１の方法によシ標題の化合物
を製造する０予想構造は元素分析により支持された。

分析値：　０３３Ｉ（４９Ｎ、Ｏ，Ｓ　−ＨＣＪ・Ｈ２
０について、計算値：　（１！５６．７６　；　Ｈ７，
５０；　Ｎ１０．０３；Ｓ　４．５９　；　Ｃｕ２．０
８ 実測値：ｃ５６．５７：　ａ７．５０；　Ｈ９，７４；
Ｓ　４．４５　：　（Ｊ５．３９ 例５７ ２．６−シメチルーＤ−チロシルーＤ−メチオニルグリ
シル−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−Ｌ−フェニル
アラニンアミド１塩酸塩　１水和物（ｓｃ−３９７８１
） 最終工程で例１１の代シに例１５の方法を用いる以外は
例５６にまとめて示した方法により標題の化合物を製造
する。予想構造は元素分析によシ支持された。

分析値：　０３３Ｈ，９Ｎ５０６Ｓ　−Ｈ（Ｊ　−Ｈ２
０１ｃツいテ、計算値：　Ｃ５６，７６；　Ｈ７，５０
；　Ｎ１０．０３；Ｓ　４．５９　；　（Ｊ５．０８ 実測値：Ｃ５６，４０：　Ｈ７，４８；　Ｈ９，７５；
Ｓ　４．４１　：　ＣＪ、５．５３ 例５８ ２．６−ジメテルーＬ−チロシル−〔４−〔メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコグリシル−Ｎ
−（６−ヒドロキシヘキシル）−Ｌ−フェニルアラニン
アミド１塩酸塩　〜水和物（ＳＯ−４０２３８） 例１６の方法にょシ例５６の標題の生成物を用いて標題
の化合物を製造する。予想構造は元素分析によシ支持さ
れた。

分析値：　０３３Ｈ，９Ｎ５０７Ｓ　−Ｈ（Ｊ　・、　
Ｈ２０について。

計算値：Ｈ５４，８７；　Ｈ７，２６；　Ｈ９，７０；
Ｓ　４．４４　；　α４．９１ 実測値：０５４．５７；　Ｈ６，７６；　Ｈ９，４１；
ｓ　４．３０　；　ＣＪ５．１２ 例５９ ２．６−シメチルーＤ−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）７：ｏ−２−アミノブタノイルコグリシル−
Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−Ｌ−フェニルアラニ
ンアミド　１塩酸塩　２水和物（ｓａ　−’４０１９２
　） 例１６の方法によシ例５７の標題の生成物から標題の化
合物を製造する。予想構造は元素分析によシ支持された
。

分析値：　０３３Ｈ４９Ｎ５０７Ｓ　−Ｈ（Ｊ　・２　
Ｈ２０について、計算値二ｃ　５４．１２　；　Ｈ７，
４３；　Ｎ　９．５６　；ｓ　４．３８　；　ＣＡ４．
８４ 実測値：Ｈ５４，３２；　Ｈ６，７９：　Ｈ９，４７；
Ｓ　４．３１　；　（４５，１７ 例６０ ２．６−ジメテルーＬ−チロシルーＤ−メチオニルグリ
シル−Ｎ−（６−アセチルオキシヘキシル＞　’　ｎａ
−メーチルーＬ−フェニルアラニンアミド　１塩酸塩　
半水和物（ｓｃ−３９７４５）ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンをｔ−ブトキシカ
ルボニル−フェニルアラニンの代シに使用し、例１４の
方法で使用した最終工程の前の０−アセチル基の除去を
行なわない以外は例５６にまとめて示した方法により標
題の化合物を製造する。予想構造は元素分析により支持
された。

分析値：　０３６Ｈ５３Ｎ５０７Ｈ−Ｈ（Ｊ・百Ｈ２０
について、計算値：Ｈ５８，０１；　Ｈ７，３０；　Ｈ
９，４０；ｓ　４．３０　；　ＣＪ４．７６ 実測値：Ｈ５７，６７；　Ｈ７，２１；　Ｈ９，３３；
ｓ　４．４６　；　ＣＪ、５．１０ 例６１ ２．６−シメチルーＤ−チロシルーＤ−メチオニルグリ
シル−Ｎ−（６−アセチルオキシヘキシル）　−Ｎ（ｔ
−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド　１塩酸塩・１
水和物（ｓｃ−３９７３４）最終工程で例１４の代シに
例１５の方法を使用する以外は例６０の方法により標題
の化合物を製造する。予想構造は元素分析によ）支持さ
れた。

分析値：　０３６Ｈ５３Ｎ５０フＳ　−ＨＣＪ　・Ｈ２
０について、計算値：Ｃ！５７．３２；　Ｈ７，４Ｂ：
　Ｈ９，２８；Ｓ　４．２　５　；　（４４，７０ 実測値：Ｈ５７，２６；　Ｉ（７，２４；　Ｈ９，２０
；ｓ　４．３０　：　ＣＪ５．１　７ 例６２ ２．６−ジメテルーＬ−チロシルーＤ−メチオニルグリ
シル−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−’　Ｎ”−メ
ｆルーＬ−フェニルアラニンアミド塩酸塩　１水和物（
Ｓｏ−４００１Ｓ１）例９の方法を使用して例６０の標
題の生成物から標題の化合物を製造する（　１．２　Ｈ
ｃ、ｉ　１水和物として）。予想構造は元素分析によシ
支持された。

分析値：　０３４Ｈ５１Ｎ５０６Ｅ＋・１．２ＨＣ’ｉ
・Ｈ２０について、計算値：０５６．７５；　Ｈ７，５
９：　Ｈ９，７３；Ｓ　４．４６　；　（Ｊ５．９１ 実測値：０５６．８３；　Ｈ７，３８；　Ｈ９，４０；
Ｓ　４．３６　；　Ｃ２５，７４ 例６３ ２．６−シメチルーＤ−チロシルーＤ−メチオニルクリ
シル−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−Ｎａ−メチル
−Ｌ−フェニルアラニンアミ）ｌ）塩酸塩　１水和物（
ｓａ　−４００６０）例９の方法を使用して例６０の標
題の生成物から標題の化合物を製造する（　１．２　Ｈ
ＣＪ−１水和物として）０予想構造は元素分析によシ支
持された。

分析値：　０３４Ｈ５１Ｎ５０６６１−１．２　Ｈ（Ｊ
　−Ｈ２Ｏについて、計算値：０５６．７５；　Ｈ７，
５９；　Ｎ９．７３；ｓ　４．４６　；　（４５，９１ 実測値：０５６．７７；　Ｈ７，３７；　Ｎ９．４９；
Ｓ　４．４５　；　Ｃ１０，７４ 例６４ ２．６−シメチルーＬ−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミノシタノイルコクリシル−Ｎ
−（６−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ（７−メチル−Ｌ−
フェニルアラニンアミド１塩酸塩　ｉ水和物（ｓｃ−４
０４４６）例１６の方法によυ例６２の標題の生成物を
用いて標題の化合物を製造する。予想構造は元素分析に
よシ支持された。

分析値：　０３．Ｈ５１Ｎ５０．Ｓ　−ＨＣＪ　−ｉ　
Ｈ２Ｏについて。

計算値：０５５．３８：　Ｈ７，５２；　Ｎ９．５０；
ｓ　４．３５　；　Ｃ１０，８１ 実測値：０５５．３８：　Ｈ７，２３：　Ｎ９．１．６
：Ｓ　４．２　６　：　Ｃ１０，１４ 例６５ ２．６−シメチルーＤ−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコグリシル−Ｎ
−（６−ヒトロキシヘキル）−Ｎａ−メチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンアミド　１塩酸塩　２水和物（ｓａ　−４
０３５８）例１６の方法によシ例６３の標題の生成物を
使用して標題の化合物を製造する。予想構造は元素分析
によシ支持された。

分析値：　０３４Ｈ５１Ｎ５０．Ｓ　−Ｈ（Ｊ・２Ｈ２
０について、計算値：　ａ　５４．７２　；　Ｈ７！５
６　；　Ｎ　９．５８　；ｓ　４．３０　：　（Ｊ４．
７５ 実測値：０５４．８６：　Ｈ７，４８；　Ｎ９．４６：
ｓ　４．２９　：　ｃｚ５．００ 例６６ ２．６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−メチオニルグリ
シル−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−シクロヘ
キジルーｘａ−メチル−Ｌ−アラニンアミド　１塩酸塩 ｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−Ｎ−メ
チル−Ｌ−アラニンをｔ−シトキシカルボニルフェニル
アラニン（例１で使用）の代りに使用する以外は例５６
にまとめて示した方法によシ標題の化合物を製造する。

例６７ ２．６−シメチルーＤ−チロシルーＤ−メチオニルグリ
シル−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−シクロヘ
キジルーＮ′ｒ−メチル−Ｌ−アラニンアミド　１塩酸
塩 例６６にまとめて示した方法により標題の化合物を製造
する。

例６８ ２．６−シメチルーＬ−チロシル−〔４−（メチルスル
フィニル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコグリシル−Ｎ
−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−シクロへキシル−
Ｎ＋２−メチル−Ｌ−アラニンアミド　１塩酸塩 例１６の方法によシ例６６の標題の生成物を用いて標題
の化合物を製造する０ 例６９ ２．６−シメチルーＤ−チロシル−〔４−（メ　□チル
スルフィニル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコグリシル
−Ｎ−（６−ヒＰロキシヘキシル）−６−シクロヘキシ
ルーＮ“−メチル−Ｌ−アラニンアミド　１塩酸塩 例１６の方法によシ例６７の標題の生成物を用いて標題
の化合物を製造する。

例７０ ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチル−Ｌ−チロシン 一７８℃に冷却した、新たに乾燥させたテトラヒドロフ
ラン４００ｄ中のｔ−ブトキシカルボニル−０−ベンジ
ル−Ｌ−チロシン１８．６．９　（５０ミリモル）の攪
拌した混合物にペンタン中１．９Ｍのｔ−ブチル　リチ
ウム５１１／を滴下して加える〇−２０°に温めた後に
、溶液を１．５時間攪拌し。

トリエチルオキソニウム　フルオボレート９゜５Ｉ（５
０ミリモル）を次いで加える。約１時間後に、混合物を
水性重硫酸ナトリウム中に注ぎ入れ、振シまぜる（水性
相に６の−を付与する）０水性相を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で油状物に
濃縮する。シリカゲル上でカラム　クロマトグラフィに
よシ精製すると、標題の化合物の０−ベンジル　エーテ
ル誘導体１２．６１１が白色固体として得られる。

〔分析値”２３Ｈ２９ＮＯ５について、計算値：Ｃ６ソ
、１５；　Ｎ７．３２：　Ｎ３．５１実測値：０６８．
７０；　Ｎ７．２２；　Ｎ３．５３］。

上記のペンシル　エーテル誘導体の１部分（１，ＯＮ　
；　２．２５ミリモル）をテトラヒドロフラン３５ｍ１
中に入れ、大気圧の水素ガスおよび触媒としてカーボン
上５％パラジウムを使用して室温で水素添加する。濾過
した後に、濾液を濃縮乾燥させ、次いでカラムクロマト
グラフィによシ精製し、分析的に純粋な標題の化合物を
得る。

〔α）、＝−１２４，４°：　〔α）３６１５＝−４４
７，８゜（クロロホルム） 分析値：　０ｘａＨ２ｓＮＯ５について、計算値：Ｃ６
２，１２：　Ｎ７．４９：　Ｎ４．５３実測値：Ｃ６２
，１４：　Ｎ７．８１：　Ｎ４．７３例７１ ｔ−シトキシカルボニル−Ｎ（１−エチル−〇−（２−
メチルプロポキシカルビニル）−Ｌ−チロシル−Ｄ−メ
チオニルクリシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘ
キシル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド インブチルクロルホーメートを２倍量（１，７７ｄ：約
１３．５　ミＩＪモル）を使用する以外は例１６（およ
び例１）に記載の一般的方法を使用し、例７０の標題の
生成物２．０９　ｇ（６，８ミＩＪモル）力・ら標題の
化合物を製造する。シリカゲル上でカラム　クロマトグ
ラフィによシ精製すると、分析的に純粋なガラス状固体
として標題の化合物６．７５１が得られる。

分析値：　０４４Ｈ６５ＮｓＯｘｘ８について、計算値
：σ６０．６０；　Ｎ７．５１：　Ｎ８．０３：ｓ　３
．６　８ 実測値：０６０．５５；　Ｎ７．５５：　Ｎ８．０２；
８　３．６　８ 例７２ Ｎ（１−エチル−ｏ−（２−メチルプロポキシカルビニ
ル）−Ｌ−ｆロシルーＤ−メチオニルクリシル−Ｎ−（
６−ノドキシ−６−オキソヘキシｋ　）　−Ｌ　−フェ
ニルアラニンアミド　１塩酸塩（ｓａ−３６７６３） 例１４の方法によシ例７１の標題の生成物１．７．９　
（１，９ミ’）モル）を用いて標題の化合物を製造する
。予想構造は元素分析によシ支持された。

〔α〕っ＝＋３６．０；　Ｃα）３．、＝＋　１３２．
０　（メタノール） 分析値：　０３９Ｈ５フＮ、０９Ｂ　−ＨＣＪについて
計算値：Ｃ５７，９４：　Ｃ７，２３；　Ａ８．６６；
ｓ　３．９７　；　ｃｔ４．３８ 実測値：ａｂ７．７９：　Ｎ７．１３；　Ｎ８．７７：
Ｓ　４．０６　；　ＣＡ４．４６ 例７６ Ｎｅｔ−エチル−ｏ−（２−メチルプロポキシカルビニ
ル）−Ｌ−チロシル−［：４−（メチルヌルフィニル）
−Ｄ−２−アミノブタノイルコグリシル−Ｎ−（６−ノ
ドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−フェニルアラニン
アミド　１塩酸塩（ｓａ　−３６７９２） 例１６の方法によシ例７２の標題の生成物を用いて標題
の化合物を製造する。予想構造は元素分析によシ支持さ
れた。

分析値：　０３９Ｈ５，Ｎ５０１０Ｂ　−ＨＣＪについ
て、計算値：０５６．８２：　Ｎ７．０９；　Ｎ８．５
０：Ｓ　３．８９　：　ＣＡ４．３０ 実測値：ｌ：！５６．８８；Ｈ６，９８；　Ｎ８．４８
；ｓ　３．９９　；　ｃｔ４．４０ 例７４ ｔ−ブ）キシカルボニル−Ｎａ−エチル−Ｌ−チロシル
−Ｄ−メチオニルクリシ＃−Ｎ−（６−ノドキシ−６−
オキソヘキシル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド　１塩
酸塩　半水和物（ｓａ−３６８２１） メタノール４０ゴ中の例７１の標題の生成物１．７　、
！ｉ’　（１，９ミＩＪモル）の攪拌した混合物に１０
チ水性炭酸カリウム１０ｍ／を加える。約７５分後に、
生成する溶液をジクロルメタン１５０ゴと０．５Ｍ重硫
酸カリウム１００ゴとの混合物中に注ぎ入れる。有機相
（粗製の中和された生成物を含有する）を分離し、水性
相はジクロルメタンでさらに抽出する。集めた有機層を
濃縮乾燥させ、次いでカラム　クロマトグラフィにより
精製し、分析的に純粋な標題の化合物のＢｏｏ−保護誘
導体を得る。

〔分析値：　０３９Ｈ５７Ｎ５０９ＥＩについて、計算
値：　ａ　６０．６８　；　Ｈ７，４４；　Ｎ　９．０
７　；ｓ　４．１５ 実測値：　Ｃ６０，６４；　Ｈ７，５２；　Ｎ　８．９
０　；ｓ　４．Ｑ　１　、］ このようにして生成された中間体を例１４に記載の方法
により標題の化合物に変換する。予想構造は元素分析に
よシ支持された。

分析値：　Ｃ３４Ｈ，、Ｎ５０７Ｓ−Ｈ（Ｊ・百Ｈ２０
について、計算値：Ｃ！５６．９３：　Ｈ７，１７；　
Ｈ９，７７；ｓ　４．４　７　：　ｃｐ４．９　４ 実測値：０５６．９Ｂ：　Ｈ７，０５；　Ｈ９，８２；
Ｓ　４．３５　；　（Ｊ５．１　１ 例７５ Ｎ“−エチル−Ｌ−チロシル−［４−（メチルスルフィ
ニル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコグリシル−Ｎ−（
６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−フェニルア
ラニンアミド　１塩酸塩　半水和物（ｓａ　−３６８２
５） 例１６の方法によシ例７４の標題の生成物を用いて標題
の化合物を製造する０予想構造は元素分析によシ支持さ
れる。

分析値：　０３４Ｈ，９Ｎ５０８Ｓ　−Ｈ（Ｊ・Ｈ２０
について、計算値：０５５．６８；　Ｈ７，０１；　Ｈ
９，５５；Ｓ　４．３７　：　（４４，８３ 実測値：０５５．４４；　Ｈ６，８７；　Ｈ９，４７；
Ｓ　４．２３　；　（Ｊ４．９９ 例７６ ｏ−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２，３，６
−ドリメチルチロシルーＤ−メチオニルグリシル−Ｎ−
（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−フェニル
アラニンアミド１塩酸塩　６水和物（ｓｃ−３６８７４
）例１２の方法によ、！ｌ）２　、３　、５−　）リメ
チルフェノールから製造されたｔ−シトキシカルボニル
−２，３，６−）リメチルチロシンを使用し、例７１の
方法（ラセミ体混合物の分割を行なわない以外は基本的
に例１６の方法）により標題の化合物を製造する。予想
構造は元素分析にょシ支持された。

分析ｇ　：　０４ｏＨ５９Ｎ５０９Ｓ　−ＨＣＩ　−３
Ｈ２０について、計算値：０５４．８１；　Ｈ７，５８
；　Ｈ７，９９；Ｓ　３．６６　；　Ｃ２４，０４ 実測値：０５４．８７；　Ｈ６，９３；　Ｈ８，０７；
ｓ　３．８１　；　ＣＪ４．１２ 例７７ ０−（２−ノー１−ルプロポキシカルボニル）−２，３
，６−ドリメチルチロシルー〔４−（メチルスルフィニ
ル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコグリシル−Ｎ−（６
−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−フェニルアラ
ニンアミド１塩酸塩　ｉ水和物（ｓｃ−３６８８９）例
１６の方法によシ例７６の標題の生成物を使用して標題
の化合物を製造する。予想構造は元素分析によシ支持さ
れた。

分析値：　０４０Ｈ５９Ｎ５０１ｏＳ　・Ｈ（Ｊ　−Ｈ
Ｈ２０について、計算値：ｃ５６．０２：　ａ７．４０
；　Ｈ８，１７；ｓ　３．７４　；　ＣＪ、４．１３ 実測値：０５６．１８；　Ｈ７，１４；　Ｈ８，２３：
ｓ　３．８０　；　（Ｊ４．１１ 例７８ ２．３．６−）リメテルーＬ−チロシルーＤ−メチオニ
ルグリシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル
）−Ｌ−フェニルアラニンアミド　１塩酸塩　半水和物
（ｓａ　−３７２７９）例１２の方法により２．５．５
〜トリメチルフェノールから製造されたｔ−ブトキシカ
ルボニル−例７１（例１６のとおυのラセミ体混合物を
分離することを除く）および７４の方法によシ標題の化
合物を製造する。予想構造は元素分析により支持された
。

〔α］　＝＋２３．３°；　〔α）　＝＋１００．０°
（メ３６５ タノール 分析値：　０３１）Ｈ５□Ｎ５０γＳ・ＨＣＪ・百Ｈ２
０について、計算値：０５７．４８：　Ｈ７，３０：　
Ｈ９，５８；ｓ　４．３８　；　（Ｊ４．８５ 実測値：Ｃ！５７．１３；　Ｈ７，０１：　Ｈ９，５０
；ｓ　４．６０　：　（Ｊ５．１０ 例７９ ２．３．６−ドリメチルーＤ−チロシルーＤ−メチオニ
ルグリシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル
）−Ｌ−フェニルアラニンアミド　１塩酸塩　半水和物
（ｓａ−３７２７７）２　、３．６−　）リメチルーＤ
−チロシンを有する異性体を使用する以外は例７８にま
とめて示した方法により標題の化合物を製造する。予想
構造は元素分析によシ支持された。

〔α）−−４９，８°；　〔α）３６５　＝−１８６，
５°（メＤ″″′ タノール） 分析値：　０３５Ｈ５１Ｎ５０．Ｓ　−ＨＣＪ　−、Ｈ
２０について、計算値二〇５７．４８：　Ｈ７，３０；
　Ｈ９，５８；ｓ　４．３８　：　ｃ、Ｈ４，８５ 実測値：０５７．１３：　Ｈ６，９９；　Ｈ９，４９：
Ｓ　４．４９　：　Ｃ２０，１０ 例８０ ２’　、　３　、６−　）リメチルーＬ−チロシル−〔
４−（メチルスルフィニル）−Ｄ−２−アミノブタノイ
ルコグリシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシ
ル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド　１塩酸塩　１水和
物（ｓａ−３７３３６）例１６の方法によ９例７８の標
題の生成物を用いて標題の化合物を製造する０予想構造
は元素分析により支持された。

〔α〕っ＝＋４０．４°；　〔α）３６５−＋　１５０
．７”　（メタノール） 分析値：　０３５Ｈ５１Ｎ５０８Ｓ　−Ｈ（Ｊ・Ｈ２０
について、計算値：０５５．５８；　Ｈ７，１９；　Ｈ
９，２６；ｓ　４．２３　；　ｃｉ４．６９ 実測値：０５５．６０；　Ｈ７，０１；　Ｈ９，２６；
ｓ　４．２３　；　Ｃ１０，８６ 例８１ ２．３．６−ドリメチルーＤ−チロシル−〔４−（メチ
ルスルフィニル）−Ｄ−２−アミノシタノイルコグリシ
ル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−
フェニルアラニンアミド　１塩酸塩　１水和物（ｓｏ−
３７３３４）例１６の方法により例７９の標題の生成物
から標題の化合物を製造する。予想構造は元素分析によ
シ支持された。

〔α）−−４６，２°　；　〔α〕３６．−−１６６．
２゜一 （メタノール） 分析値：Ｃ３５Ｈ５１Ｎ５０８Ｓ−ＨＣ，Ｌ−Ｈ２０に
ついて、計算値＋０５５．５８；　Ｈ７，１９；　Ｈ９
，２６；Ｓ　４．２３　：　ＣＪＬ４．６９ 実測値：Ｃ！５５．９８；　Ｈ７，０１；　Ｈ９，１９
；ｓ　４．２３　：　（４５，１４ 例８２ ｏ−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−メチル
チロシル−Ｄ−メチオニルグリシル−Ｎ−（６−ノドキ
シ−６−オキソヘキシル）〜Ｌ−フェニルアラニンアミ
ド　１塩酸塩　半水和物（ｓｃ−３６８８６） 例１２の方法によジローメチルフェノールから製造され
たｔ−シトキシカルボニル−２−メチルチロシンを使用
して、例７１（ラセミ体混合物の分割を行なわない以外
は基本的に例１６の方法）および１４の方法によシ標題
の化合物を製造する。

予想構造は元素分析により支持された。

分析値：　０３８Ｈ５５Ｎ５０９Ｓ　−Ｈ（Ｊ・百Ｈ２
０について、計算値：０５６．８０；　Ｈ７，１５：　
Ｈ８，７１：Ｓ６゜９９：　（Ｊ４．４１ 実測値：０５６．８０；　Ｈ７，０５：　Ｈ８，８２；
ｓ　４．０９　：　（Ｊ４．４７ 例８６ ｏ−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−メチル
チロシル−Ｃ４−（メチルスルフイニノリーＤ−２−ア
ミノブタノイル〕グリシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−
オキソヘキシル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド　１塩
酸塩　半水和物（ｓｃ−３６８９９） 例１６の方法によシ例８２の標題の生成物を用いて標題
の化合物を製造する。予想構造は元素分析により支持さ
れた。

分析値：　０３８Ｈ５，Ｎ５０１ｏＳ　−ＨＣＪ　・Ｈ
３Ｏについて、計算値：０５５．６９：　Ｈ７，０１：
　Ｈ８，５５：Ｓ６゜９１：　（４４，３５ 実測値：０５５．５３：　Ｈ７，ＤＯ：　Ｈ８，７３；
Ｅｌ　３．９０　；　ＣＡ４．３９ 例８４ ２−メｆルーＬ−チロシルーＤ−ｉｆオニルグリシル−
Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−フェ
ニルアラニンアミド　１塩酸塩 例１２の方法によυ６−メチルフェノールから製造され
たｔ−シトキシカルボニル−２−メチルチロシンを使用
して、例７１（例１６におけるようなラセミ体混合物の
分離を除く）および７４の方法によυ標題の化合物を製
造する。

例８５ ２−メチル−Ｄ−チロシル−Ｄ−メチオニルりゝリシル
ーＮ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド１”塩ｅ塩 ２−メチル−Ｄ−チロシンを有する異性体を使用する以
外は例８４にまとめて示した方法により標題の化合物を
製造する。

例８６ ２−メｆルーＬ−チロシル−［４−（メチルヌルフィニ
ル）−Ｄ−２−アミノブタノイル〕りゝリシルーＮ−（
６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−フェニルア
ラニンアミド　１塩酸塩 例１６の方法によシ例８４の標題の生成物を用いて標題
の化合物を製造する０ 例８７ ２−メｆルーＤ−ｆロシルー〔４−（メチルヌルフィニ
ル）−Ｄ−２−アミノシタノイル〕りゝリシルーＮ−（
６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−フェニルア
ラニンアミＰ　１塩酸塩 例１６の方法によ）例８５の標題の生成物を用いて標題
の化合物を製造する０ 例８８ ０−（２−メチルプロポキシカルボニル）−６−ｔ−−
１ｆルチロシルーＤ−メチオニルグリシル−Ｎ−（６−
ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−フェニルアラニ
ンアミド　１塩酸塩（ｓｃ−３６８９８） 例１２の方法により２−ｔ−ブチルフェノールから製造
されたｔ−ブトキシカルボニル−６−ｔ−ブチルチロシ
ンを使用して、例７１（ラセミ体混合物の分割を行なわ
ない以外は基本的に例１６の方法）および１４の方法に
よシ標題の化合物を製造する０予想構造は元素分析によ
り支持された０分析値：Ｃ４□Ｈ６１Ｎ５０９Ｓ　−Ｈ
ＣＪについて、計算値：０５８，８７；　Ｈ７，４７；
　Ｈ８，３７；ｓ　３．８３　；　ｃｔ４．２４ 実測値：０５８．５３：　Ｈ７，５２：　Ｈ８，３５；
Ｂ　３．７　ｑ　：　ＣＡ４．２４ 例８９ ｏ−（２−メチルプロポキシカルボニル）７３−ｔ−ブ
チルチロシル−［４−（メチルスルフィニル）−Ｄ−２
−アミノシタノイルコグリシル−Ｎ−（６−メドキシー
６−オキソヘキシル〕−Ｌ−フェニルアラニンアミド　
１塩酸塩　半水和物（ｓａ−３６９３３） 例１６の方法によ９例８８の標題の生成物を使用して標
題の化合物を製造する。予想構造は元素分析によシ支持
された。

分析値：　０．ｌＨ６１１５０１０Ｓ　−ＨＣＪ、　−
−Ｈ２０について、計算値：Ｃ５７゜１６：　Ｈ７，３
７：　Ｈ８，１３；Ｓ　３．７２　；　（Ａ４．１１ 実測値：Ｃ５７，１２：　ａ７．３６；　Ｈ８，１３；
Ｓ　３．６８　：　（Ａ３．９８ 例９０ ６−ｔ−ブチル−し−チロシル−Ｄ−メチオニルグリシ
ル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−Ｌ−
フェニルアラニンアミド　１塩酸塩（ｓｃ−３９９２６
ン 例１２の方法により２−　ｔ−ブチルフェノールから製
造されたｔ−シトキシカルボニル−３−ｔ−ブチルチロ
シンを使用して５例７１（例１３におけるラセミ体混合
物の分離は行なわない）および７４の方法により標題の
化合物を製造する。予想構造は元素分析によシ支持され
た。

〔α）　−＋６．８°；　〔α〕３６５　＝　＋２７．
５°　（メタ− ノール） 分析値：　０３６Ｈ５３Ｎ５０７ｓ　−Ｈ（Ｊについて
、計算値：０５８．７２；　Ｈ７，３９；　Ｎ９．５１
実測値：０５Ｂ、５８：　）１７．３９；　ｎ９．３０
例９１ ３−ｔ−エチルーＤ−チロシルーＤ−メチオニルグリシ
ル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−
フェニルアラニンアミド１塩酸塩（ｓｏ−３９９１３） ３−ｔ−ブチル−Ｄ−チロシンを有する異性体を使用す
る以外は例９０にまとめて示した方法によシ標題の化合
物を製造する。予想構造は元素分析により支持された０ 〔α］、＝−１９．４°；　〔α）３６５　＝　９２．
３°（メタノール） 分析値：　０３６Ｈ５３Ｎ５０フｆ３−　Ｈ（Ｊについ
て、計算値：０５８．７２；　Ｈ７，３９：　Ｎ９．５
１：ｓ　４．３５ 実測値：０５８．４７：　Ｈ７，４２：　Ｎ９．５２；
Ｓ　４．３５ 例９２ ３−ｔ−エチルーＬ−チロシル−〔４−（メチルスルフ
ホニル）−Ｄ、２−アミノブタノイル〕グリシル−ｎ−
（６−ノドキシ−６−オキソへ＊　シル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミド　１塩酸塩　半水和物（ｓａ−３９９
８３） 過酸化水素メタノール溶液を約１時間加熱還流する以外
は例１６の方法を使用し、例９０の標題の生成物から標
題のスルホンを製造する０予想構造は元素分析によシ支
持された０ 〔α）ｏ＝＋１４．２°；　〔α）３６５　＝　＋　６
０．４°（メタノール） 分析値：　０３．Ｈ５３Ｎ、Ｏ，Ｓ　−Ｈ（Ｊ−７Ｈ２
０について、計算値：０５５．６２：　Ｈ７，１３：　
Ｎ９．０１実測値：０５５．！１８：　Ｈ７，２９；　
Ｎ９．０５例９３ ３−ｔ−ブチル−Ｄ−チロシル−〔４−（メチルスルフ
ホニル）−９−２−アミノブタノイルコグリシル−Ｎ−
（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−フェニル
アラニンアミド　１塩酸塩　半水和物（ｓｃ−３９９６
７） 例９１の標題の生成物を使用して例９２の方法によシ標
題の化合物を製造する０予想構造は元素分析によシ支持
された。

〔α）−−１６，０°；　〔α〕３６５　＝　６４．９
°（メタ− ノール） 分析値＝Ｃ３６Ｉ１５３Ｎ５０９Ｓ−ＨＣＪ、・−１Ｈ
２０について、計算値：０５５．６２：　Ｈ７，１３；
　Ｎ’／、０１実測値：０５５．２０；　Ｈ７，２１：
　Ｎ９．００例９４ ２．４−ジメチル−３−（２−メチルプロポキシカルボ
ニルオキシ）−フェニルアラニル−Ｄ−メチオニルグリ
シル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ
−フェニルアラニンアミＰ　１塩酸塩　半水和物（５ｃ
−３６８８８）例１２の方法によシ２，６−シメチルフ
エノールから製造されたｔ−ブトキシカルボニル−２，
４−ジメチル−６−ヒＰロキシフエニルアラ風ンを使用
して、例７１（ラセミ体混合物の分書Ｕを行なわない以
外は基本的に例１６の方法）および１４の方法により標
題の化合物を製造する０予想構造は元素分析によシ支持
された。

分析値：　０３　ｇ　Ｈ５７Ｎ　５０　ｇ　５−ＨＣ−
”−２Ｈ２０１’こついて、計算値：０５７．３０Ｓ　
Ｈ７，２７Ｓ　Ｎ８．５７：Ｓ　３．９２　；　Ｃ１０
，３４ 実測値：０５７．３０：　Ｈ７，１８：　Ｎ８．５７：
Ｓ３．９６　：　Ｃ１０，５０ 例９５ ２．４−ジメチル−６−（２−メチルゾロ４ゼキシカル
ポニルオキシ）−フェニルアラニル−〔４−（メチルス
ルフィニル）−Ｄ−２−アミノシタノイルコグリシル−
Ｎ−（６−メトキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−フェ
ニルアラニンアミド１塩酸塩　半水和物（ｓｃ　−３６
９１７）例９４の標題の生成物を用い１例１６の方法に
よシ標題の化合物を製造する。予想構造は元素分析によ
シ支持された。

分析値：　０３．Ｈ５，Ｎ５０１ｏＳ　−ＨＣＩ　・Ｔ
　Ｈ２０について、計算値：０５４．４４：　Ｈ７，２
６；　Ｈ８，１４：ｓ　３．７３　；　（Ｊ４．１２ 実測値：ｃ５４．３８；　Ｈ６，７７；　Ｈ８，１４；
Ｓ　３．７８　；　（Ｊ４．１２ 例９６ ２．４−ジメチル−３−ヒドロキシフェニルア５＝ルー
Ｄ−メチオニルクリシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オ
キソヘキシル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド　１塩酸
塩　半水和物（Ｓａ−４０３６７） 例１２の方法によシ２，６−シメチルフエノールから製
造されたｔ−シトキシカルボニル−２，４−ジメチル−
６−ヒトロキシフエニルアラニンヲ使用して、例７１（
ラセは体温合物の分割は行なわない）および７４の方法
により標題の化合物を製造する。予想構造は元素分析に
よシ支持された。

分析値：　０３３Ｈ４９Ｎ５０８Ｓ　−Ｈ（Ｊ　−ＨＨ
２０について。

計算値：０５４．９４；　Ｈ７，１３；　Ｈ９，７１実
測値：ｃ５４．８４；　Ｈ６，６６：　Ｈ９，２６例９
７ ２．６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−アラニルグリシ
ル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−
フェニルアラニンアミド　１塩酸塩（ｓｃ　−３９８６
５） 例８（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−メチオニンの代シ
にｔ−シトキシカルボニル−Ｄ”７ラニンを使用するこ
とを除（）、９，１０．１１．１６および１４の方法に
よシ標題の化合物を製造する。予想構造は元素分析によ
り支持された。

〔α〕＝＋５３．９°；　〔α）ｓ６５＝＋２００°　
（メタノール） 分析値：　０３２Ｈ４５Ｎ５０７・Ｈ（Ｊについて計算
値：０５９．２０；　Ｈ７，３０；　Ｎ１０．７９実測
値：（３５８，８３；　Ｈ７，１４；　Ｎ１０．５３例
９８ ２　、６−シメチルーＤ−チロシルーＤ−７５ニルグリ
シル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ
−フェニルアラニンアミド１塩酸塩　半水和物（ｓａ　
−３９８０４）例１４の代シに例１５の方法を使用する
以外は例９７にまとめて示した方法によシ標題の化合物
を製造する。予想構造は元素分析によシ支持された。

〔α］、−−３３．３°；　〔α〕３６５　＝　１２２
．２゜（メタノール） 分析値：　０３２Ｈ４，Ｎ５０．　・ＨＣＪ　・Ｔ　Ｈ
２０について、計算値：ａ５８．４８：　Ｈ７，２１；
　Ｎ１０．６６実測値：０５８．４５：　Ｈ７，１８；
　Ｎ１０．５６例９９Ａ ｔ−７１”）キシカルボニル−Ｄ−ノルロイシルグリシ
ンメチル　エステル 例１の一般的方法によ、９ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ
−ノルロイシｙ　（Ｂｏａ　−Ｄ　−Ｎｌｅ　）　１５
．０ｇ（６５ミリモル）およびグリシンメチルエステル
　塩酸塩８．１ｇ（６５ミリモル）を使用して標題の化
合物を製造する。生成した油状物をジエチル　エーテル
（スケリソルプＢ）とすシマぜると、標題の化合物１８
．２Ｉ！が淡黄色固体として得られる。予想構造は元素
分析により支持された。

分析値：　０１４Ｈ２６Ｎ２０５について、計算値：ａ
５５．６１；　Ｈ８，６７；　Ｈ９，２７実測値：ｃ５
５．Ｓｌ；　Ｈ８，７２；　Ｈ９，２２例９９ ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ノルロイシルグリシン 例８の標題の生成物の代シに例９８の標題の生成物を使
用して、例９の一般的方法により標題の化合物を製造す
る。予想構造は元素分析によシ支持された。

分析値”　１３Ｈ２４ＮＯ５について、計算値：０５４
．１５；　Ｈ８，３９；　Ｈ９，７２実測値：０５３．
８３；　Ｈ８，４７：　Ｈ９，４２例１００ ｔ−７’）キシカルボニル−Ｄ−ノルロイシルグリシル
−３−シクロヘキシル−Ｎ−（＋５−メトキシ−６−オ
キシヘキシル）−Ｌ−アラニンアミド 例１および６の方法によシ例６６の標題の生成物からＮ
−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−６−シクロ
ヘキジルーＬ−アラニンアξド１塩酸塩を製造した後に
、この物質を例９９の標題の生成物と例１の混合無水物
の一般的方法を用いてカップリングさせることにょ９標
題の化合物を製造する。クロマトグラフィによシ単離し
た生成物の予想構造は元素分析によシ支持された。

分析値：　Ｇ！１３Ｈ２４ＮＯ５（Ｃつ’Ａ　で、計算
値：０６１．２４；　）Ｎ９．２２；　Ｎ９．８５実測
値：０６１．１３：　Ｎ９．１９；　Ｎ９．７９例１０
１ Ｄ−ノルロイシルグリシル−３−シクロヘキシル−Ｎ−
（６−ノドキシ−６−オキシヘキシル）−Ｌ−アラニン
アミド　１塩酸塩 例１００の標題の化合物を使用し、例１１の方法によ）
標題の化合物を製造する０予想構造は元素分析によシ支
持された。

分析値：　Ｃ２４Ｈ４５Ｎ、０５ＣＬ　−Ｔ　ｕ２ｏに
ついて、計算値：０５６．Ｄ６；　Ｎ９．０２：　Ｎ１
０．９０実測値：ｃ５６．３７；　Ｎ９．０７：　ｎ１
１．０８例１０２ ｔ−シトキシカルボニル−〇−［（２−メチルプロポキ
シ）カルボニル）−２，６−ジメチル４Ｄ、−ｂ−チロ
シル−Ｄ−ノルロイシルグリシル−６−シクロヘキシル
−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−ア
ラニンアミド例７１に記載の混合無水物の一般的製法（
並びに例１６および１）を使用し、例１２および例１０
１の標題の生成物から標題の化合物（Ｄ、Ｌジアステレ
オマーの混合物）を製造する０標題の化合物をカラム　
クロマトグラフィによυ単離し、予想構造は元素分析に
より支持された。

分析値”　４５Ｈ７３Ｎ５０１１について、計算値：０
６２．８４；　Ｈ８，５５；　Ｎ８．１４実測値：０６
２．７６；　Ｈ８，４２；　Ｎ８．２９例１０６ ｔ−シトキシカルボニル−２，６−シメチルーＤ、Ｌ−
チロシルーＤ−ノルロイシルグリシル−６−シクロヘキ
シル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ
−アラニンアミド例７４の方法によυ例１０２の標題の
生成物を用いて標題の化合物［５％　ｇｔｏａ　／　ｅ
ａｃｈ３中でのＴＬＯによシ測定して、早く移動する方
のジアステレオマー（Ｄ）とゆっくり移動する方のジア
ステレオマー（Ｌ）との混合物〕を製造する０標題のジ
アステレオマーはシリカ　ゲル上でカラム　クロマトグ
ラフィによシ分離する。予想構造は元素分析によシ支持
された。

ジアステレオマーＤ：　〔α：１つ＝　−４１，７’　
ＣＣＪＨＣＪ−３）分析値’　”４０Ｈ６５Ｎ５０９に
ついで、計算値：ｌ：！６３．２２：　Ｈ８，６２；　
Ｎ９．２２実測値：０６２．９６；　Ｈ８，５５：　Ｎ
９．１２ジアステレオ？−Ｌ：［αＩＤ　＝＋　５−０
　（０ｋｌＣ１，３）分析値：　０４ｏＨ６５Ｎ５０９
について、計算値：０６３．２２：　Ｈ８，６２Ｓ　Ｎ
９．２２宙泪１１値　：ＯＡ　３．２９：　Ｈ８，６９
：　Ｎ９゜１６例１０４ ２　＋　６−　ジメチルチロシル−Ｄ−ノルロイシルク
リシル−６−シクロヘキシ＃−Ｎ−（６−ノドキシ−６
−オキソヘキシル）−Ｌ−アラニンアミド　１塩酸塩（
ジアステレオマー−Ｄ）例１４の方法によシ例１０６の
ジアステレオマー−Ｄを使用して標題の化合物を製造す
る。予想構造は元素分析によ）支持された。

〔α’）Ｄ−５６，０（ＭｅＯＨ） 分析値＝０３５Ｈ５８Ｎ５０７Ｃ１・Ｎ２０について、
計算値：　ｃ５８．８４　：　Ｈ８，４６：　ｘｉ９．
８０実測値二Ｃ！５９．０９；　Ｈ８，１４：　Ｎ１０
．１１例１０５　′ ２　、６−シメチルチロシルーＤ−ノルロイシルグリシ
ル〜６−シクロヘキジルーＮ−（６−ノドキシ−６−オ
キシヘキシル）−Ｌ−７ラニンアミド　１塩酸塩（ジア
ステレオマー−Ｌ）例１４の方法によシ例１０６のＬ〜
シアステレオマ−を使用して標題の化合物を製造する。

予想構造は元素分析によシ支持された。

〔α）ｐ　＝＋２３．０　（ＭｅＯＨ）分析値：　ａ３
５ｇ、５８ｓ５ｏ、ａｔ　−Ｔ　Ｈ２０について。

計算値：０５９．６０；　Ｈ８，４３；　Ｈ９，９３実
測値：ｃ５９．４９：　Ｈ８，２１；　Ｈ９，９８例１
０６ ｔ　−、％トキシヵルボニルーＤ−ノルロイシルクリシ
ル−６−シクロへキシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オ
キソヘキシル）　−Ｎ（Ｘ−メチル−Ｌ−アラニンアミ
ド 例１および６の方法忙よ９例４２の標題の生成物からＮ
−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−６−シクロ
ヘキジルーＮａ−メチル−Ｌ−７ラニンアミド　１塩酸
塩を製造した後に、この物質と例９９の標題の生成物と
を例１の一般的混合無水物製法を用いてカップリングさ
せることにょシ標題の化合物を製造する。

例１０７ Ｄ−ノルロイシルグリシル−３−シクロヘキシに−Ｎ−
＜６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｈ（Ｘ−メチ
ル−Ｌ−アラニンアミド　１塩酸塩例１１の方法によ９
例１０６の標題の化合物を使用して標題の化合物を製造
する。

例１０８ ｔ−シトキシカルざニル−ｏ−［（２−メチルプロポキ
シ）カルがニル）−２，６−シメチルーＤ、Ｌ−チロシ
ルーＤ−ノルロイシルクリシル−６−シクロヘキシル−
Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル＞　−Ｎｅ１
−メチル−Ｌ−アラニンアミド 例７１に記載されている一般的混合無水物ぐ法（並びに
例１３および１の方法）を用いて例１２および例１０７
の標題の化合物から標題の化合物（２種のジアステレオ
マーの混合物）を製造する０例１０９ ｔ−ブトキシカルボニル−２，６〜ジメチル−Ｄ、Ｌ−
チロシル−Ｄ−ノルロイシルグリシル−６−シクロヘキ
シル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｎ
“−メチル−Ｌ−アラニンアミド 例７４の方法によシ例１０８の標題の生成物を用いて標
題の化合物［５％　ＦｉｔＯＨ／　０ＨＣＪＬ５中での
ＴＬＯによシ測定して早く移動する方のジアステレオマ
ー（Ｄ）とゆつ〈シ移動する方のジアステレオマー（Ｌ
）との混合物〕を製造する。標題のジアステレオマーは
前記したようにシリカ　ゲル上でカラム　クロマトグラ
フィによシ分離する。

例１１０ ２．６−シメチルチロシルーＤ−ノルロイシルクリシル
−６−シクロヘキシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキ
ソヘキシル）−Ｎａ−メチル−Ｌ−アラニンアミド　１
塩酸塩（ジアステレオマー−Ｄ） 例１４の方法によ９例１０９のＤ−ジアステレオマーを
用いて標題の化合物を製造する。

例１１１ ２．６−シメチルチロシルーＤ−ノルロイシルグリシル
−６−シクロへキシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキ
ソヘ１キシル）　−ｘｃｌ−メチル−Ｌ−アラニンアミ
ド　１塩酸塩（ジアステレオマー−Ｌ） 例１４の方法によシ例１０９のＬ−ジアステレオマーを
用いて標題の化合物を製造する。

例１１２ １−ブトキシカルボニルグリシル−３−シクロヘキシル
−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｎａ−
メチル−Ｌ−アラニンアミド例１および６の方法によシ
例４２の標題の生成物からＮ−（６−ノドキシ−６−オ
キソヘキシル）−６−シクロヘキジルーＮＵ−メチル−
Ｌ−アラニンアミド１塩酸塩を製造した後に、この生成
物２１．８　、！９　（６２，５ミリモル）をＢｏｃ−
Ｇｌｙ　１０．９　ｇ（６２，５ミリモル）と例１の方
法によシカツブリングさせる。標題の化合物（２１，７
ｇ）は粗製反応混合物からシリカデル　クロマトグラフ
ィにより得られる。生成した油状物はさらに精製するこ
となく使用し、その構造はｎｍｒスペクトルによシ支持
された。

例１１６ クリシル−６−シクロヘキシル−Ｎ−（６−ノドキシ−
６−オキソヘキシル＞　−Ｎａ−メチル−Ｌ−アラニン
アミド　１塩酸塩 標題の化合物を例３の方法によシ製造する０予想構造は
元素分析によシ支持された。

〔α）　ｐ　＝３７．６　ＣＭｅＯＨ）分析値：　０１
．Ｈ３，Ｎ３０．Ｃ１について、計算値：０５５．５９
：　Ｈ８，８４；　Ｎ１０．２４：Ｃ１０，６４ 実測値：０５５．４３；　Ｈ８，４７；　Ｎ１０．１１
；Ｃ１０，８９ 例１１４ ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジメテルーＤ、Ｌ−
チロシルーＤ−アラニン　メチル　エステル 例１の方法によ＃）（ｄ）ＡＪａ−ＯＭｅおよび例１２
の標題の化合物を使用して標題のジアステレオマーの混
合物を製造する。粗生成物はさらに精製することなく使
用する。

例１１５ ｔ−シトキシカルボニル−２，６−シメチルーＤ、Ｌ−
チロシルーＤ−アラニン 例１１４の標題の化合物を例９の方法によシケン化する
。ジアステレオマーの混合物はシリカゲル　クロマトグ
ラフィにより分離して、ＴＩ、Ｃ（例１０６）により早
い方の異性体（Ｄ）とゆっくりした方の異性体（Ｌ）と
を得る。

ジアステレオマーＤ＝〔α〕９＝二２１．７　（ｃｕｃ
ｚ３）分析値：　０１９Ｈ２８Ｎ２０６について、計算
値：ａ５９．９９：　Ｈ７，４２：　Ｈ７，３６実測値
二〇５９．３１：　Ｈ７，４２：　Ｈ７，０１ジアステ
レオマーＬ：〔α〕っ＝　＋　１６．５　（ｃａｃＺ３
）分析値”　１９Ｈ２８Ｎ２０５について。

計算値：０５８．８８；　Ｈ７，４２；　Ｈ７，３６実
測値：０５９．１９；　Ｈ７，４４；　Ｈ７，１７例１
１６ ｔ−シトキシカルボニル−２，６−シメチルチロシルー
Ｄ−アラニルグリシル−６−シクロヘキシル−Ｎ−（６
−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｎ（１−メチル−
Ｌ−アラニンアミド（ジアステレオマー−Ｄ） 例１１３の標題の生成物および例１１４の早い方のジア
ステレオマー（Ｄ）から例１の方法によシ標題の化合物
を製造する。

例１１７ ２．６−シメチルチロシルーＤ−アラニルクリシル−６
−シクロヘキシルーＮ−（６−ノドキシ−６−オキソヘ
キシル）−Ｎ′ｒ−メチル−Ｌ−アラニンアミド　１塩
酸塩（ジアステレオマー−Ｄ） 例１１６の標題の生成物から例６の方法を使用して標題
の化合物を製造する。

例１１８ ２．６−シメチルテロシルーＤ−アラニルグリシル−６
−シクロヘキシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘ
キシル）　−Ｎ（１−メチル−Ｌ−アラニンアミド　１
塩酸塩（ジアステレオマー−Ｌ） 例１１６の標題の生成物および例１１４のゆつくシした
方のジアステレオマー（Ｌ）から例１の混合無水物カッ
プリング方法によシ標題の化合物を製造する。

例１１９ ２．６−シメチルテロシルーＤ−アラニルグリシル−３
−シクロヘキシル−ｎ−（６−４）キシ−６−オキソヘ
キシル）−Ｎ（１−メチル−Ｌ−アラニンアミド　１塩
酸塩（ジアステレオマー７Ｌ） 例１１８の標題の生成物から例３の方法を用いて標題の
化合物を製造する。

例１２０ ｔ−シトキシカルボニルグリシル−６−シクロヘキシル
−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−ア
ラニンアミド 例６８の標題の生成物から例１および６の方法によｊ５
Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−６−シク
ロヘキジルーＬ−アラニンアミド１塩酸塩を製造した後
に、これをＢｏｃ−Ｇｌｙと例１の方法によシカツノリ
ングさせる０ 例１２１ グリシル−６−シクロヘキシル−Ｎ−（６−ノドキシ−
６−オキソヘキシル）−シーアラニンアミド　１塩酸塩 標題の化合物を例３の方法によシ製造する。

例１２２ ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−シメチルチロシルー
Ｄ−アラニルグリシル−６−シクロヘキシル−Ｎ−（６
−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−アラニンアミ
ド（ジアステレオマー−Ｄ） 例１２１の標題の生成物および例１１４の早い方のジア
ステレオマー（Ｄ）から例１の方法により標題の化合物
を製造する。

例１２６ ２．６−シメチルチロシルーＤ−アラニルグリシル−６
−シクロヘキシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘ
キシル）−Ｌ−アラニンアミド　１塩酸塩（ジアステレ
オマー−Ｄ）例１２２の標題の生成物から例６の方法を
使用して標題の化合物を製造する。

例１２４ ２．６−シメチルチロシルーＤ−アラニルグリシル−６
−シクロヘキシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘ
キシル）−Ｌ−アラニンアミド　１塩酸塩　（ジアステ
レオマー−Ｌ）例１２１の標題の生成物および例１１４
のゆつくシした方のジアステレオマー（Ｌ）力）ら例１
の方法により標題の化合物を製造する０ 例１２５ ２．６−シメチルチロシルーＤ−アラニルグ１ノシルー
６−シクロヘキシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソ
ヘキシル）−Ｌ−アラニンアミド　１塩酸塩　（ジアス
テレオマー−Ｌ）例１２４の標題の生成物から例１の方
法により標題の化合物を製造するＯ 例１２６ ｔ−ｆトキシカルボニル−２，６−シメチルーＬ−チロ
シルーＤ−メチオニルグリシル−Ｎ−（５−カルボキシ
ペンチル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド
　１塩酸塩 その製造方法が例６７に記載されている例６７の標題の
化合物のＢｏｃ保護先駆体化合物を例９に記載の方法に
よシケン化して標題の化合物を生成させる。

〔α）、＝−０，５°（ＭｅＯＨ） 分析値：　０ｓｓＨ６１Ｎ５０９Ｓについて計算値：０
５９．７４；　Ｈ８，０５；　Ｈ９，１７；Ｓ　４．２
０ 実測値：０５９．７０；　Ｈ８，３２：　Ｎ８．６３：
Ｓ　３．８３ 例１２７ ２　、６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−メチオニルク
リシル−Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−６−シクロ
ヘキジルーＬ−アラニンアミド１塩酸塩 例１４の方法によシ例１２６の標題の生成物から標題の
化合物を製造する。

［α］ｐ　””　＋４８．８　（ＭｅＯＨ）分析値：　
０３３Ｈ５３Ｎ５０．Ｅｌ　−ＨＣＪについて計算値：
０５６．６０；　Ｈ７，７７；　Ｎ１０．ＯＯ；Ｓ　４
．５８　；　Ｃ１０，０６ 実測値：０５７．０８：　Ｈ７，７２；　Ｈ９，７４：
ｓ　４．３　７　：　Ｃ２０，１０ 例１２８ 鎮痛活性 本発明の化合物を前記の試験方法によシその鎮痛活性に
ついて評価した。もがき試験による式Ｉに包含される本
発明の成る群の好ましい化合物の試験結果を下表１に示
す。示されているデータは活性被験化合物１０〜／ｋ１
９の投与量で防護される動物の数に基づき塩類溶液投与
による対照と比較して計算したＥＤＳｏ値を示すもので
ある。

表　１ ５７　０．０２ ３９　０．０５ ４０　２．６０ ４５　０．２０ ５２　０．４０ ６００．０８ ６１　１．００ １０４　０．２０ １２７　０．０９ 第１頁の続き 優先権主張　０１９８稗９月１４日［相］米国（Ｕ　Ｓ
）■６５０１４５＠発明者　ジェームス　マイロン　ア
メリカ合衆国イリスクラッタ−ス　９５０ ＠発　明　者　ロパート　ヘンリー　アメリカ合衆国　
イマザー　アベニュー　５４４５ ノイ州グレンビユー、バートン　テラ リノイ州シカゴ、サウス　コーネル

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中Ｒ１はａ〕水素またはｂ）１〜６個（１と６とを
   含む）の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ２はａ）
   　１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有するアル
   キルまたはｂ）−０Ｈ２０Ｈ２ＳＯＨ３に０ｍ こでｍは−ピロ、１′！：たは２である）であり：Ｒ３
   はａ）水素またはｂ）　１または２個の炭素原７−Ｊ−
   □シト？１ｒ＋、、ｓ−ｓ、−リＪｈ＋Ｒ４はａ）場合
   により１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有する
   アルキルで置換されていてもよいフェニル；またはｂ）
   場合により１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有
   するアルキルで置換されていてもよいシクロヘキシルで
   あり；Ｒ５はａ）水素またはｂ）　１〜６個（１と６と
   を含む）の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ６はａ
   ）カルボキシ、ｂ）２〜７個（２と７とを含む）の炭素
   原子を有するアルコキシカルボニル、ｃ）　０ＯＮＨ２
   、ｄ）６〜７個（６と７とを含む）の炭素原子を有する
   Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル、θ）ヒドロキシまた
   はｆ）　２〜フイ固（２と７とを含む）の炭素原子を有
   するアルカノイルオキシであり； Ｒ７、Ｒ８およびＲｏは同一または異なることができ、
   水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり
   ； Ｒ１０はａ）水素、ｂ）ヒぜロキシまたはＣ）アルコキ
   シ部分に１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有す
   るアルコキシカルビニルオキシであり；そして ｎは６〜１０（６と１０とを含む）の整数である〕 で示される化合物並びにその薬理学的に許容されうる酸
   付加塩およびその適当な水和物。 （２）　Ｒ，が１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
   ある特許請求の範囲第１項の化合物。 （３）　当該アルキルがメチル、エチル、プロピル、エ
   チル、ペンチル、ヘキシルまたはその異性体形である特
   許請求の範囲第２項の化合物。 （４）　Ｒ２が１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
   ある特許請求の範囲第１項の化合物。。 （５）　当該アルキルがメチル、エチル、ゾロぎル、エ
   チル、ペンチル、ヘキシルまたはその異性体形である特
   許請求の範囲第４項の化合物。 （６１Ｒ２が　−０Ｈ２０Ｈ２ＳＣＨ３である特許請求
   の範囲第１項の化合物。 １項の化合物。 （８）　Ｒ２が一０Ｈ２０Ｈ２Ｓｏ２−ＯＲ，テアル特
   許請求の範囲第１項の化合物。 （９）　Ｒ３が水素である特許請求の範囲第１項の化合
   物。 （１Ｂ　、Ｒ３が１または２個の炭素原子を有するアル
   キルである特許請求の範囲第１項の化合物。 αυ　Ｒ４がシクロヘキシルである特許請求の範囲第１
   項の化合物。 （Ｌ２）　Ｒ４が１〜６個の炭素原子を有するアルキル
   により場合により置換されていてもよいシクロヘキシル
   である特許請求の範囲第１項の化合物。 （１３１Ｒ５が水素である特許請求の範囲第１項の化合
   物。 αａ　Ｒ５が１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
   る特許請求の範囲第１項の化合物。 Ｑ５）　当該アルキルがメチル、エチル、プロピル、エ
   チル、ペンチル、ヘキシルまたはその異性体形から選ば
   れる特許請求の範囲第１４項の化合物。 αＧＩ　Ｒｅがカルボキシである特許請求の範囲第１項
   の化合物。 α７）Ｒ６が２〜７個の炭素原子を有するアルコキシカ
   ルボニルである特許請求の範囲第１項の化合物。 ＨＲ６が０ＯＮＨ２である特許請求の範囲第１項の化合
   物。 ＨＲａが６〜７個の〜炭素原子を有するＮ、Ｎ−ジアル
   キルカルバモイルである特許請求の範囲第１項の化合物
   。 （２）　Ｒ６がヒＰ口キシである特許請求の範囲第１項
   の化合物。 （２１）　Ｒ６が２〜７個の炭素原子を有するアルカノ
   イルオキシである特許請求の範囲第１項の化合物。 （２２１Ｒ７、Ｒ８およびＲｏがそれぞれ水素である特
   許請求の範囲第１項の化合物。 （２漕　Ｒ７、Ｒ８およびＲｏの１個が１〜６個の炭素
   原子を有するアルキルであり、そしてその他が水素であ
   る特許請求の範囲第１項の化合物。 （２４）　、　Ｒ７、Ｒ８およびＲｏのうち２個が１〜
   ６個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてその他
   が水素である特許請求の範囲第１項の化合物。 （２５１Ｒ７、Ｒ８およびＲｏのそれぞれが１〜６個の
   炭素原子を有するアルキルである特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ’２Ｑ　Ｒ１ｏカアルコキシ力ルポニルオキシで、Ｌる
   ％許請求の範囲第１項の化合物。 （２７）　ＲＮｏがヒＰ口キシである特許請求の範囲第
   １項の化合物。 （ハ）　Ｒ１０が水素である特許請求の範囲第１項の化
   合物。 （７！９）　Ｒ１が１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ルであり；Ｒ２が一０Ｈ２０Ｈ２Ｓ−ＯＨ２（ここでｍ
   はゼロ、０ｍ １または２である）であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が
   場合により１〜６個の炭素原子を有するアルキルで置換
   されていてもよいシクロヘキシルであり；Ｒ５が水素で
   あり；Ｒ６がカルボキシまた（ま２〜７個の炭素原子を
   有するアルコキシカルがニルであり；　Ｒ７、”８およ
   びＲｏのうち２個が１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ルであり、そしてその他が水素であり：Ｒ１０が水素ま
   たをまヒドロキシであり；そしてｎが３〜７の整数であ
   る化合物並びにその薬理学的に許容されうる塩およびそ
   の水和物である特許請求の範囲第１項の化合物。 （至）　Ｌ−チロシル−Ｄ−メチオニルグリシル−Ｎ−
   （６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−３−シクロへ
   キシル−Ｌ−アラニンアミげ１塩酸塩オよびその水和物
   を含む特許請求の範囲第１項の化合物。 ０υ　２，６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−メチオニ
   ルグリシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル
   ）−３−シクロへキシル−Ｉ、−７ラニンアミｒ１塩酸
   塩およびその水和物を含む特許請求の範囲第１項の化合
   物。 （３２１２，６−シメチルーＤ−チロシルーＤ−メチオ
   ニルグリシル−Ｎ−Ｃ６−ノドキシ−６−オキソヘキシ
   ル）−３−シクロへキシル−Ｌ−アラニンアミげ１塩酸
   塩およびその水和物を含む特許請求の範囲第１項の化合
   物。 （至）　２，６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−メチオ
   ニルグリシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシ
   ル）−３−７クロへキシル−Ｎ　−メチル−Ｌ−アラニ
   ンアミド１塩酸塩およびその水和物を含む特許請求の範
   囲第１項の化合物。 ０４）２．６−シメチルーＤ−チロシルーＤ−メチオニ
   ルグリシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル
   ）−５−シクロへシシルーＮα−メチルーＬ−アラニン
   アミＰ１塩酸塩およびその水和物を含む特許請求の範囲
   第１項の化合物。 Ｃ３５１２，６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−メチオ
   ニルグリシル−Ｎ−＜６−ノドキシ−６−オキソヘキシ
   ル）−Ｎ−メチル−６−シクロへキシル−Ｌ−７ラニン
   アミＰ１塩酸塩およびその水和物を含む特許請求の範囲
   第１項の化合物。 （３６）　２．６−シメチルーＤ−チロシルーＤ−メチ
   オニルグリシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキ
   シル）−Ｎ−メチル−６−シクロヘキジルーＬ−アラニ
   ンアミＰ１塩酸塩およびその水和物を含む特許請求の範
   囲第１項の化合物。 Ｇη　２．６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−メチオニ
   ルグリシル−Ｎ−（６−ヒＶロキシヘキシル）−３−シ
   クロへキシル−Ｎ　−メチル−Ｌ−アラニンアミド１塩
   酸塩およびその水和物を含む特許請求の範囲第１項の化
   合物。 ｃ！ａ　２，６−シメチルーＤ−チロシルーＤ−メチオ
   ニルグリシル−Ｎ−Ｃ６−ヒドロキシヘキシル）−６−
   シクロへキシル−Ｎ　−メチル−Ｌ−アラニンアミド１
   塩酸塩およびその水和物を含む特許請求の範囲第１項の
   化合物。 Ｃ（１２，６−シメチルーＬ−チロシル−〔４−（メチ
   ルスルフィニル）−Ｄ−２−アミノデタノイル〕グリシ
   ル−Ｎ−Ｃ６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−３−
   シクロへキシル−Ｌ−アラニンアミド１塩酸塩およびそ
   の水和物を含む特許請求の範囲第１項の化合物。 （４（１２，６−シメチルーＤ−チロシル−〔４−（メ
   チルスルフィニル）−Ｄ−２−アミノデタノイル〕グリ
   シル−Ｎ−（（Ｓ−メトキシ−６−オキソヘキシル）−
   ３−シクロへキシル−Ｌ−アラニンアミド１塩酸塩およ
   びその水和物を含む特許端Ｇ１１）２．６−シメチルー
   Ｌ−チロシル−〔４−（メチルスルフィニル）−Ｄ−２
   −アミノデタノイル〕グリシル−ｘ−（６−メドキシー
   ６−オキソヘキシル〕−６−７クロへキシル−Ｎ−メチ
   ル−Ｌ−アラニンアミド１塩酸塩およびその水子■物を
   含む特許請求の範囲第１項の・ｆヒ合！吻。 （４７Ｊ’　２．　、６−シメチルーＤ−チロシル−〔
   ４−（メチルスルフィニル）−Ｄ−２−アミノデタノイ
   ル］グリシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシ
   ル）−３−シクロへキシル−Ｎα−メチル−Ｌ−アラニ
   ンアミド１塩酸塩オ６よびその水和物を含む特許請求の
   範囲第１項σ）イし合９勿。 Ｇ１３２．６−シメチルーＬ−チロシル−〔４−（メチ
   ルスルフィニル）−Ｄ−２−アミノブタノイルコグリシ
   ル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｎ−
   メチル−６−シクロへキシル−Ｌ−アラニンアミド１塩
   酸塩およびその水ｆｆ０ｒＪｖＪを含む特許請求の範囲
   第１項の化合物。 （４４）２．６−シメチルーＤ−チロシル−〔４−（メ
   チルスルフイニ／Ｉ／）−Ｄ−２−アミノシタノイル〕
   グリシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）
   −Ｎ−メチル−６−シクロへキシル−Ｌ−アラニンアミ
   −１塩酸塩およびその水和物を含む特許請求の範囲第１
   項の化合物。 （４５）２．６−シメチルーＬ−チロシル−〔４−（メ
   チルスルフィニル）−Ｄ−２−アミノデタノイル〕グリ
   シル−Ｎ−（６−ヒｒロキシヘキシル〕−６〜シクロへ
   キシル−Ｎａ−メチル−Ｌ−アラニンアミｒ１塩酸塩お
   よびその水和物を含む特許請求の範囲第１項の化合物。 ＜４ｆ；１２．６−シメチルーＤ−チロシル−〔４−（
   メチルスルフィニル）−Ｄ−２−アミノデタノイル〕グ
   リシル−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−３−シクロ
   へキシル−Ｎａ−メチル−Ｌ−アラニンアミｖ１塩酸塩
   およびその水和物を含む特許請求の範囲第１項の化合物
   。 （４７）２．’６−ゾメチルー（ＤＩＬ）−チロシル−
   Ｄ−ノルロイシルグリシル−６−シクロへキシル−Ｎ−
   （６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−アラニン
   アミド；２．６−シメチルー（Ｄ。 Ｌ）−チロシル−Ｄ−ノルロイシルクリシル−６−シク
   ロへキシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル
   ）−Ｎａ−メチル−Ｌ−アラニンアミ）＋；２，６−シ
   メチルー（Ｄ、Ｌ）−チロシル−Ｄ−アラニルグリシル
   −６−シクロへキシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキ
   ソヘキシル）Ｌ−アラニンアミド；２，６−シメチルー
   （Ｄ、Ｌ）−−ｙ−ロシルーＤ−アラニルグリシル−ろ
   −シクロへキシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキシヘ
   キシル）−Ｎ“−メチル−Ｌ−アラニンアミド；２゜６
   −シメチルー（Ｄ、Ｌ）−チロシル−Ｄ−メチオニルグ
   リシル−Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−６−シクロ
   へキシル−Ｌ−アラニンアミＰ；その各チロシルジアス
   テレオマー並びにその薬理学的に許容されちる酸付加塩
   およびその水和物から選ばれる化合物。 ｆ４８ｔ２，６−シメチルーＤ−チロシルーＤ−ノルロ
   イシルグリシル−６−シクロへキシル−Ｎ−（６−ノド
   キシ−６−オキソヘギシル）−Ｌ−アラニンアミＰ並び
   にその薬理学的に許容されうる酸付加端およびその水和
   物を含む特許請求の範囲第４７項の化合物。 （４９）２．６−シメチルーＬ−チロシルーＤ〜ノルロ
   イシルグリシル−３−シクロへキシル−Ｎ−（６−ノド
   キシ−６−オキソヘキシル）−Ｌ−アラニンアミＰ並び
   にその薬理学的に許容されつる酸付加塩およびその水和
   物を含む特許請求の範囲第４７項の化合物。 ６０１２．６−シメチルーＤ−チロシルーＤ−／／Ｉ／
   ロイシルグリシル−３〜シクロへキシル−Ｎ−（６−ノ
   ドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｎｃｌ　−メチル−Ｌ
   −アラニンアミＰ並びにその薬理学的に許容されうる酸
   付加塩およびその水和物を含む特許請求の範囲第４７項
   の化合物。 ６υ　２，６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−ノルロイ
   シルグリシル−６−シクロへキシル−Ｎ−（６−ノドキ
   シ−６−オキソヘキシル）−Ｎａ−メチル−Ｌ−アラニ
   ンアミケ並びにその薬理学的に許容されうる酸付加塩お
   よびその水和物を含む肺胱ミー＋ｔハ竺１顧紡Ａフク＾
   ７１−　八＋−５２２，６−シメチルーＤ−チロシルー
   Ｄ−アラニルクリシル−６−シクロへキシル−Ｎ−（６
   −ノドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｎａ−メチル−Ｌ
   −アラニンアミド並びにその薬理学的に許容されうる酸
   付加塩およびその水和物を含む特許請求の範囲第４７項
   の化合物。 ５３）２．６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−アラニル
   クリシル−６−シクロへキシル−Ｎ−（６−α メトキシ−６−オキソヘキシル）−Ｎ　−メチルー−−
   アラニンアミケ並びにその薬理学的に許容されうる酸付
   加塩およびその水和物を含む特許請求の範囲第４７項の
   化合物。 （５４）２．６−シメチルーＤ−チロシルーＤ−アラニ
   ルクリシル−６−シクロへキシル〜Ｎ−（６−ノドキシ
   −６−オキソヘキシル）−Ｌ−７ラニンアミド並びにそ
   の薬理学的に許容されうる酸付加塩およびその水和物を
   含む特許請求の範囲第４７項の化合物。 ５５１２．６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−アラ−−
   ｈ中　１１　−、、　−、　７　−＋ノ　）ｔ　＋−１
   八　Ｊ−２Ｉ　ｎ−−λＩ　−ｔ　ｌ　−メトキシ−６
   −オキソヘキシル）−Ｌ−アラニンアミｙ並びにその薬
   理学的に許容されうる酸付加塩およびその水和物を含む
   特許請求の範囲第４７項の化合物。 （５Ｂ）２．６−シメチルーＤ−チロシルーＤ−メチオ
   ニルグリシル−Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−６−
   シクロへキシル−Ｌ−アラニンアミＰ並びにその薬理学
   的に許容されつる酸付加塩およびその水和物を含む特許
   請求の範囲第４７項の化合物。 （５７）２．．１５−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｄ−メ
   チオニルグリシル−１（−（５−カルがキシペンチル）
   −６−シクロへキシル−Ｌ−アラニンアミＰｔびにその
   薬理学的に許容されうる酸付加塩およびその水和物を含
   む特許請求の範囲第４７項の化合物。 ６樽式 式、ＮＩＮ、；丘υＯ−ＮＭ０１（Ｃｏ−ＮＨＯＨ２０
   ０−Ｎ−ＯＨＯＯ−Ｎ（ＯＨ２）ユＲ６〔式中Ｒ１はａ
   ）水素またはｂ）１〜６個（１と６とを含む）の炭素原
   子を有するアルキルであり；Ｒ２はａ）　１〜６個（１
   と６とを含む）の炭素原子を有するアルキルまたはｂ）
   　−０Ｈ２（１！Ｈ２Ｓ０Ｈ３に０ｍ こでｍはゼロ、１または２である）であり；Ｒ３はａ）
   水素またはｂ）　Ｉまたは２個の炭素原子を有するアル
   キルであり； Ｒ４はａ）場合により１〜６個（１と６とを含む）の炭
   素原子を有するアルキルで置換されて（・でもよいフェ
   ニル；またはｂ）場合により１〜６個（１と６とを含む
   ）の炭素原子を有するアルキルで置換されていてもよい
   シクロヘキシルであり；Ｒ５はａ）水素またはｂ）　１
   〜６イ固（１と６とを含む）の炭素原子を有するアルキ
   ルであり；Ｒ６はａ）カルボキシ、ｂ）２〜７個（２と
   ７とを含む）の炭素原子を有するアルコキシカルセニル
   、Ｃ）　０ＯＮＨ２、ｄ）６〜７個（６と７とを含む）
   の炭素原子を有するＮ、Ｎ−ジアルキルカルｌ々モイル
   、ｅ）ヒＶロキシまたはｆ）　２〜フイ固（２と７とを
   含む）の炭素原子を有するアルカ・ノイルオキシであり
   ； Ｒ７、Ｒ８およびＲｏは同一または異なることができ、
   水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり
   ： Ｒｌｏはａ）水素、ｂ）ヒげロキシまたはＣ）アルコキ
   シ部分に１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有す
   るアルコキシカルがニルオキシであり；そして ｎは６〜１０（３と１０とを含む）の整数である〕 で示される化合物またはその薬理学的に許容されうる酸
   付加塩またはその水和物の少な（とも１種の鎮痛有効量
   を医薬製剤用として許容されうる担体と組合せて含有す
   る医薬組成物。 ６ω　化合物が２，６−シメチルーＬ−チロシルーＤ−
   メ、チオニルグリシル−Ｎ−（６−ノドキシ−６−オキ
   ソヘキシル）−３−シクロへキシル−Ｌ−Ｔラニンアミ
   Ｙ：２．６−シメチルーＤ−チロキシ−６−オキソヘキ
   シル）−３−シクロへキシル−Ｌ−アラニンアミｖ；　
   ２．６−シメチルーＬ−チロシル−〔４−（メチルスル
   フィニル）−〇−２−アミノデタノイル〕グリシル−Ｎ
   −（６−ノドキシ−６−オキソヘキシル）−３−シクロ
   へキシル−Ｌ−アラニンアミｒ；２，６−ジメチ、Ｑ／
   −Ｄ−ｆロシルー（’　４−　（メチルスルフィニル）
   −Ｄ−２−アミノシタノイルコグリシル−Ｎ　−（６＝
   メトキシ−６−オキソヘキシル）−３−シクロへキシル
   −Ｌ−アラニンアミ１、その薬理学０勺に許容されうる
   酸付加塩またはその水和物力・ら選し了れる特許請求の
   範囲第５８項の組成物。 硼化合物が２，６−シメチルーＤ−千ロシルーＤ−ノル
   ロイシルグリシル−６−シクロへキシル−Ｎ−（６−ノ
   ドキシ−６−オキソヘキシル）−Ｉｔ−７ラニンアミド
   である特許請求の範囲江！；５８項の組成物。 Ｑ３１）　これを必要とする動物に経口投与するのにｊ
   免している特許請求の範囲第５８項の組成物。