CN108383744B - 一种2,6-二甲基-酪氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,6‑二甲基‑酪氨酸的合成方法，包括的方法按照如下步骤进行：将式(I)所示的化合物在无溶剂条件下，在酸性催化剂的作用下与氯甲基化试剂反应，得到式(II)所示的化合物；将式(II)所示的化合物在碱性物质的作用下，在有机溶剂中，与乙酰氨基丙二酸酯反应得到式(III)所示的化合物；将式(III)所示的化合物在酸性条件下水解脱羧生成目标产物式(IV)所示的2，6‑二甲基‑酪氨酸。本发明提供了一种2,6‑二甲基‑酪氨酸中间体的合成方法，该合成方法具有原料价廉易得、操作简便、工艺稳定、收率高等优点。
Description
(一)、技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种2,6-二甲基-酪氨酸的合成新方法。
(二)、背景技术
随着生命科学的发展，人们发现越来越多肽性质的激素、酶抑制剂、抗菌剂等。在这些生物活性肽的构效关系研究中，非天然氨基酸发挥的作用显著。非天然氨基酸的引入可以探测生物活性肽的拓扑构象、提高肽的酶解稳定性和生物学活性。虽然内源性阿片肽的种类多种多样，但内源性阿片肽的首位都是酪氨酸。而2，6-二甲基-酪氨酸是酪氨酸的良好替代物，2，6-二甲基-酪氨酸取代阿片配体中的酪氨酸可大大提高母体化合物的受体亲和性和体内外生物活性，或诱发新的生物学活性。
文献(Synthesis 1992,741)报道了手性催化剂[Rh(1,5-COD)(R，R-DIPAMP)]BF4催化(Z)-2-乙酰胺基-3-(4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯基)-2-丙烯酸酯的不对称氢化制备2，6-二甲基-L-酪氨酸，该合成路线采用价格昂贵的贵金属催化剂，生产成本较高。文献(Tetrahedron:Asymmetry 2000,11,2917)采用甘氨酸和(S)-O-[N-(N-苄基脯氨酰基)氨基]苯甲酮得到的手性席夫碱的Ni(Ⅱ)配合物的不对称烷基化来制备2，6-二甲基-L-酪氨酸。该路线存在步骤多，收率低，立体选择性不高的缺点。所有这些方法均存在原料不易得、反应条件苛刻、成本高和收率低等缺点，难以大规模生产。因此开发一种简便、实用、有效的方法来合成2，6-二甲基-酪氨酸很有必要。
(三)、发明内容
2，6-二甲基-酪氨酸作为非天然α-氨基酸，是δ-阿片样物质拮抗剂的组分。存在于许多生物活性化合物(δ拮抗剂，δ激动剂和δ拮抗剂/μ激动剂)中的药效团。本文以廉价易得的化合物I为起始原料，经氯甲基化、缩合、水解脱羧等反应制得2，6-二甲基-酪氨酸。
为实现上述目的，本发明采用如下技术路线：
(1)将式(I)所示的化合物在无溶剂条件下，在酸性催化剂的作用下与氯甲基化试剂反应，得到式(II)所示的化合物；
(2)将式(II)所示的化合物在碱性物质的作用下，在有机溶剂中，与乙酰氨基丙二酸酯反应得到式(III)所示的化合物。
(3)将式(III)所示的化合物在酸性条件下水解脱羧生成目标产物式(IV)所示的2，6-二甲基-酪氨酸。
式(I)或式(II)中，所述的R1选自为C1～C4烷基；
式(III)中，R2为C1～C4烷基、苯基或苄基。
具体而言，所述的合成方法按照如下步骤进行：
进一步，步骤(1)所述的方法为：在-20℃～0℃以下，将式(I)化合物O-烷氧羰基-3,5-二甲基苯酚、酸性催化剂、氯甲基化试剂混合，室温下搅拌反应5-20小时，所得反应混合液A经后处理得到式(II)所示的化合物；所述的氯甲基化试剂由氯磺酸和醛组成；所述的醛为多聚甲醛或二甲缩醛；所述的式(I)所示的化合物与氯磺酸、醛、酸性催化剂的物质的量之比为1：1～5：1～5：0.1～2，优选1：2.0：3.0：1.0。
再进一步，步骤(1)中，所述的酸性催化剂为硫酸、氧化锌、硫酸锌、醋酸锌、三氯化铁或三氯化铝中的一种或任意几种的混合物，优选为三氯化铁。
再进一步，步骤(1)所述的方法为：所述反应混合液A的后处理方法为：反应完毕，将所得反应液A倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取水相，然后依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品，所得粗品经蒸馏纯化得到式(III)所示的化合物。
进一步，步骤(2)所述的方法为：将乙酰氨基丙二酸酯溶于有机溶剂中，加入碱性物质，在0-50℃下(优选为20-25℃)搅拌反应1小时，然后滴加式(II)所示的化合物，反应结束后，所得反应混合液B经后处理得式(III)所示的化合物；所述的式(II)所示的化合物、乙酰氨基丙二酸酯、碱性物质的物质的量之比为1.0-1.5:1.0：1.0-5.0(优选为1.2:1.0：3.0)。
再进一步，步骤(2)中，所述的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠或叔丁醇钠，优选为甲醇钠。
再进一步，步骤(2)中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或1,4-二氧六环，所述的有机溶剂的加入量以化合物(II)计为5-10mL/g。
更进一步，步骤(2)中，所述的反应混合液B的后处理方法为：反应结束后，将反应混合液B抽滤出去固体，滤液浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，充分搅拌，再加入石油醚析晶，抽滤，得到式(III)所示的化合物。
进一步，步骤(3)所述的方法为：向式(III)所示的化合物中加入酸，加热回流2-10小时(优选3-5小时)，反应完毕后，将所得反应混合液C冷却至室温，用饱和碳酸钠水溶液调pH＝5-6,抽滤，得式(IV)所示的2，6-二甲基-酪氨酸；所述的式(III)所示的化合物与酸的物质的量之比为1：10.0-20.0。
再进一步，一般回流温度为反应温度为50-120℃，优选为75-95℃；加热回流反应时间为2-10小时，优选为3-5小时。
再进一步，步骤(3)中，所述的酸为氢溴酸、盐酸、硫酸或醋酸；所述的酸的质量浓度范围为30％-60％之间。
与现有技术相比，本发明提供了一种2,6-二甲基-酪氨酸中间体的合成方法，该合成方法具有原料价廉易得、操作简便、工艺稳定、收率高等优点。
具体实施方式
实施例1 O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)的制备
在250ml的反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、三氯化铁(9.9g，61mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，在-15℃搅拌1小时。然后滴加O-乙氧羰基-3,5-二甲基苯酚(I)(11.8g，61mmol)，投料完毕，反应自然升至室温，反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经减压蒸馏得到O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)11.8g，摩尔收率80％，经GC检测含量为98％。
实施例2 O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)的制备
在250ml的反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、四氯化锡(15.9g，61mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，在-15℃搅拌1小时。然后滴加O-乙氧羰基-3,5-二甲基苯酚(I)(11.8g，61mmol)，投料完毕，反应自然升至室温，反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经减压蒸馏得到O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)11.5g，摩尔收率78％，经GC检测含量为98％。
实施例3 O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)的制备
在250ml的反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、氧化锌(5.0g，61mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，在-15℃搅拌1小时。然后滴加O-乙氧羰基-3,5-二甲基苯酚(I)(11.8g，61mmol)，投料完毕，反应自然升至室温，反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经减压蒸馏得到O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)11.3g，摩尔收率76％，经GC检测含量为98％。
实施例4 O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)的制备
在250ml的反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、硫酸锌(9.8g，61mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，在-15℃搅拌1小时。然后滴加O-乙氧羰基-3,5-二甲基苯酚(I)(11.8g，61mmol)，投料完毕，反应自然升至室温，反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经减压蒸馏得到O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)11.4g，摩尔收率77％，经GC检测含量为98％。
实施例5 O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)的制备
在250ml的反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、醋酸锌(11.2g，61mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，在-15℃搅拌1小时。然后滴加O-乙氧羰基-3,5-二甲基苯酚(I)(11.8g，61mmol)，投料完毕，反应自然升至室温，反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经减压蒸馏得到O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)10.7g，摩尔收率72％，经GC检测含量为98％。
实施例6 O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)的制备
在250ml的反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、三氯化铝(8.1g，61mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，在-15℃搅拌1小时。然后滴加O-乙氧羰基-3,5-二甲基苯酚(I)(11.8g，61mmol)，投料完毕，反应自然升至室温，反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经减压蒸馏得到O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)10.4g，摩尔收率70％，经GC检测含量为98％。
实施例7 O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)的制备
在250ml的反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、氯化锌(8.3g，61mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，在-15℃搅拌1小时。然后滴加O-乙氧羰基-3,5-二甲基苯酚(I)(11.8g，61mmol)，投料完毕，反应自然升至室温，反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经减压蒸馏得到O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)11.7g，摩尔收率79％，经GC检测含量为98％。
实施例8 O-甲氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)的制备
在250ml的反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、三氯化铁(9.9g，61mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，在-15℃搅拌1小时。然后滴加O-甲氧羰基-3,5-二甲基苯酚(I)(11.0g，61mmol)，投料完毕，反应自然升至室温，反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经减压蒸馏得到O-甲氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)10.8g，摩尔收率78％，经GC检测含量为98％。
实施例9 O-异丁氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)的制备
在250ml的反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、三氯化铁(9.9g，61mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，在-15℃搅拌1小时。然后滴加O-异丁基氧羰基-3,5-二甲基苯酚(I)(13.5g，61mmol)，投料完毕，反应自然升至室温，反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经减压蒸馏得到O-异丁氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)12.4g，摩尔收率75％，经GC检测含量为98％。
实施例10 O-叔丁氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)的制备
在250ml的反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、三氯化铁(9.9g，61mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，在-15℃搅拌1小时。然后滴加O-叔丁氧基羰基-3,5-二甲基苯酚(I)(13.5g，61mmol)，投料完毕，反应自然升至室温，反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经减压蒸馏得到O-叔丁氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)11.9g，摩尔收率72％，经GC检测含量为98％。
实施例11 O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)的制备
在250ml的反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、三氯化铁(7.8g，48.8mmol)、二甲缩醛(11.6g，153mmol)，在-15℃搅拌1小时。然后滴加O-乙氧羰基-3,5-二甲基苯酚(I)(11.8g，61mmol)，投料完毕，反应自然升至室温，反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经减压蒸馏得到O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)12.5g，摩尔收率85％，经GC检测含量为98％。
实施例12 O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)的制备
在250ml的反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、二氯化锌(6.5g，48.8mmol)、二甲缩醛(11.6g，153mmol)，在-15℃搅拌1小时。然后滴加O-乙氧羰基-3,5-二甲基苯酚(I)(11.8g，61mmol)，投料完毕，反应自然升至室温，反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经减压蒸馏得到O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)12.2g，摩尔收率83％，经GC检测含量为98％。
实施例13 O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)的制备
在250ml的反应瓶中加入氯磺酸(40g，342mmol)、四氯化锡(12.7g，48.8mmol)、二甲缩醛(23.2g，305mmol)，在-15℃搅拌1小时。然后滴加O-乙氧羰基-3,5-二甲基苯酚(I)(23.6g，122mmol)，投料完毕，反应自然升至室温，反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经减压蒸馏得到O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)25.4g，摩尔收率86％，经GC检测含量为98％。
实施例14 O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)的制备
在250ml的反应瓶中加入氯磺酸(40g，342mmol)、浓硫酸(24g，244mmol)、二甲缩醛(23.2g，305mmol)，在-15℃搅拌1小时。然后滴加O-乙氧羰基-3,5-二甲基苯酚(I)(23.6g，122mmol)，投料完毕，反应自然升至室温，反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经减压蒸馏得到O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)20.5g，摩尔收率70％，经GC检测含量为98％。
实施例15 乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)的制备
称取26.22g(120.7mmol)乙酰氨基丙二酸二乙酯溶于100ml甲醇，然后加入7.8g(144.85mmol)甲醇钠，室温搅拌反应1小时，在氮气保护下缓慢滴加O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)32.23g(132.80mmol)，反应完毕，抽滤除去固体，滤液减压浓缩，残余物中加入50ml乙酸乙酯和150ml石油醚打浆，抽滤，得到乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)38.1g，摩尔收率90％，经HPLC检测含量为98％。
实施例16 乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)的制备
称取26.22g(120.7mmol)乙酰氨基丙二酸二乙酯溶于100ml乙醇，然后加入9.9g(144.85mmol)乙醇钠，室温搅拌反应1小时，在氮气保护下缓慢滴加O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)32.23g(132.80mmol)，反应完毕，抽滤除去固体，滤液减压浓缩，残余物中加入50ml乙酸乙酯和150ml石油醚打浆，抽滤，得到乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)37.3g，摩尔收率88％，经HPLC检测含量为98％。
实施例17 乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)的制备
称取26.22g(120.7mmol)乙酰氨基丙二酸二乙酯溶于100ml叔丁醇，然后加入13.9g(144.85mmol)叔丁醇钠，室温搅拌反应1小时，在氮气保护下缓慢滴加O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)32.23g(132.80mmol)，反应完毕，抽滤除去固体，滤液减压浓缩，残余物中加入50ml乙酸乙酯和150ml石油醚打浆，抽滤，得到乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)33.9g，摩尔收率80％，经HPLC检测含量为98％。
实施例18 乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)的制备
称取26.22g(120.7mmol)乙酰氨基丙二酸二乙酯溶于100ml叔丁醇，然后加入16.3g(144.85mmol)叔丁醇钾，室温搅拌反应1小时，在氮气保护下缓慢滴加O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)32.23g(132.80mmol)，反应完毕，抽滤除去固体，滤液减压浓缩，残余物中加入50ml乙酸乙酯和150ml石油醚打浆，抽滤，得到乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)34.7g，摩尔收率82％，经HPLC检测含量为98％。
实施例19 乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)的制备
称取26.22g(120.7mmol)乙酰氨基丙二酸二乙酯溶于100ml甲醇，然后加入16.0g(144.85mmol)叔戊醇钠，室温搅拌反应1小时，在氮气保护下缓慢滴加O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)32.23g(132.80mmol)，反应完毕，抽滤除去固体，滤液减压浓缩，残余物中加入50ml乙酸乙酯和150ml石油醚打浆，抽滤，得到乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)32.6g，摩尔收率77％，经HPLC检测含量为98％。
实施例20 乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)的制备
称取26.22g(120.7mmol)乙酰氨基丙二酸二乙酯溶于100ml甲醇，然后加入5.8g(144.85mmol)氢氧化钠，室温搅拌反应1小时，在氮气保护下缓慢滴加O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)32.23g(132.80mmol)，反应完毕，抽滤除去固体，滤液减压浓缩，残余物中加入50ml乙酸乙酯和150ml石油醚打浆，抽滤，得到乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)27.9g，摩尔收率66％，经HPLC检测含量为98％。
实施例21 乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)的制备
称取26.22g(120.7mmol)乙酰氨基丙二酸二乙酯溶于100ml甲醇，然后加入8.1g(144.85mmol)氢氧化钾，室温搅拌反应1小时，在氮气保护下缓慢滴加O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)32.23g(132.80mmol)，反应完毕，抽滤除去固体，滤液减压浓缩，残余物中加入50ml乙酸乙酯和150ml石油醚打浆，抽滤，得到乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)29.2g，摩尔收率69％，经HPLC检测含量为98％。
实施例22 乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)的制备
称取26.22g(120.7mmol)乙酰氨基丙二酸二乙酯溶于100ml甲醇，然后加入20.1g(144.85mmol)碳酸钾，室温搅拌反应1小时，在氮气保护下缓慢滴加O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)32.23g(132.80mmol)，反应完毕，抽滤除去固体，滤液减压浓缩，残余物中加入50ml乙酸乙酯和150ml石油醚打浆，抽滤，得到乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)33.9g，摩尔收率80％，经HPLC检测含量为98％。
实施例23 乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)的制备
称取26.22g(120.7mmol)乙酰氨基丙二酸二乙酯溶于100ml甲醇，然后加入15.4g(144.85mmol)碳酸钠，室温搅拌反应1小时，在氮气保护下缓慢滴加O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)32.23g(132.80mmol)，反应完毕，抽滤除去固体，滤液减压浓缩，残余物中加入50ml乙酸乙酯和150ml石油醚打浆，抽滤，得到乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)29.6g，摩尔收率70％，经HPLC检测含量为98％。
实施例24 乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)的制备
称取26.22g(120.7mmol)乙酰氨基丙二酸二乙酯溶于100ml甲醇，然后加入3.4g(144.85mmol)氢氧化锂，室温搅拌反应1小时，在氮气保护下缓慢滴加O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)32.23g(132.80mmol)，反应完毕，抽滤除去固体，滤液减压浓缩，残余物中加入50ml乙酸乙酯和150ml石油醚打浆，抽滤，得到乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)38.1g，摩尔收率90％，经HPLC检测含量为98％。
实施例25 乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)的制备
称取26.22g(120.7mmol)乙酰氨基丙二酸二乙酯溶于100ml甲醇，然后加入23.7g(144.85mmol)磷酸钠，室温搅拌反应1小时，在氮气保护下缓慢滴加O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)32.23g(132.80mmol)，反应完毕，抽滤除去固体，滤液减压浓缩，残余物中加入50ml乙酸乙酯和150ml石油醚打浆，抽滤，得到乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)35.6g，摩尔收率84％，经HPLC检测含量为98％。
实施例26 乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)的制备
称取21.7g(100mmol)乙酰氨基丙二酸二乙酯溶于120ml甲醇，然后加入27g(500mmol)甲醇钠,室温搅拌反应2小时，在氮气保护下缓慢滴加O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)36.3g(150mmol)，反应完毕，抽滤除去固体，滤液减压浓缩，残余物中加入40ml乙酸乙酯和120ml石油醚打浆，抽滤，得到乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)32.2g，摩尔收率92％，经HPLC检测含量为98％。
实施例27 乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)的制备
称取5.7g(26.22mmol)乙酰氨基丙二酸二乙酯溶于30ml甲醇，然后加入2.2g(31.5mmol)乙醇钠,室温搅拌反应1小时，在氮气保护下缓慢滴加O-乙氧基羰基-3,5-二甲基-4-氯甲基-苯酚(II)10g(28.84mmol)，反应完毕，抽滤除去固体，滤液减压浓缩，残余物中加入25ml乙酸乙酯和75ml石油醚打浆，抽滤，得到乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)7.4g，摩尔收率80％，经HPLC检测含量为98％。
实施例28 2,6-二甲基-酪氨酸的制备
向250ml的圆底烧瓶中依次加入乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)(20g，57mmol)、47％HBr(100ml)，加热回流5小时。反应完毕，反应液自然冷却至室温，用饱和碳酸钠水溶液调pH＝5-6,抽滤，得到2,6-二甲基-酪氨酸10.1g，摩尔收率85％，经HPLC检测含量为98％。
实施例29 2,6-二甲基-酪氨酸的制备
向250ml的圆底烧瓶中依次加入乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)(30g，85.5mmol)、50％硫酸水溶液(100ml)，加热回流8小时。反应完毕，反应液自然冷却至室温，用饱和碳酸钠水溶液调pH＝5-6,抽滤，得到2,6-二甲基-酪氨酸14.1g，摩尔收率78％，经HPLC检测含量为98％。
实施例30 2,6-二甲基-酪氨酸的制备
向500ml的圆底烧瓶中依次加入乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)(30g，85.5mmol)、47％HBr(194ml)，加热回流5小时。反应完毕，反应液自然冷却至室温，用饱和碳酸钠水溶液调pH＝5-6,抽滤，得到2,6-二甲基-酪氨酸14.6g，摩尔收率82％，经HPLC检测含量为98％。
实施例31 2,6-二甲基-酪氨酸的制备
向250ml的圆底烧瓶中依次加入乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)(30g，85.5mmol)、47％HBr(97ml)，加热回流5小时。反应完毕，反应液自然冷却至室温，用饱和碳酸钠水溶液调pH＝5-6,抽滤，得到2,6-二甲基-酪氨酸14.2g，摩尔收率80％，经HPLC检测含量为98％。
实施例32 2,6-二甲基-酪氨酸的制备
向250ml的圆底烧瓶中依次加入乙酰氨基-(2,6-二甲基-4-羟基苄基)丙二酸二乙酯(III)(20g，57mmol)、36％浓盐酸(80ml)，加热回流7小时。反应完毕，反应液自然冷却至室温，用饱和碳酸钠水溶液调pH＝5-6,抽滤，得到2,6-二甲基-酪氨酸9.9g，摩尔收率83％，经HPLC检测含量为98％。
1H NMR(500MHz,D2O)6.45(s，2H)，3.93(t，J＝Hz，1H)，3.10(dd,J＝Hz,1H),2.92(dd,J＝Hz,1H),2.06(s,6H)ppm.
Claims (9)
1.一种2,6-二甲基-酪氨酸的合成方法，其特征在于，包括的方法按照如下步骤进行：
(1)将式(I)所示的化合物在无溶剂条件下，在酸性催化剂的作用下与氯甲基化试剂反应，得到式(II)所示的化合物；所述的酸性催化剂为四氯化锡或者三氯化铁中的一种或两种的混合物；所述的氯甲基化试剂由氯磺酸和醛组成；所述的醛为二甲缩醛；
(2)将式(II)所示的化合物在碱性物质的作用下，在有机溶剂中，与乙酰氨基丙二酸酯反应得到式(III)所示的化合物；
(3)将式(III)所示的化合物在酸性条件下水解脱羧生成目标产物式(IV)所示的2，6-二甲基-酪氨酸；
式(I)或式(II)中，所述的R1选自为C1～C4烷基；
式(III)中，R2为C1～C4烷基、苯基或苄基。
2.根据权利要求1所述的2,6-二甲基-酪氨酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的方法为：在-20～0℃之间，将式(I)化合物O-烷氧羰基-3,5-二甲基苯酚、酸性催化剂、氯甲基化试剂混合，室温下搅拌反应5-20小时，所得反应混合液A经后处理得到式(II)所示的化合物；所述的氯甲基化试剂由氯磺酸和醛组成；所述的醛为二甲缩醛；所述的式(I)所示的化合物与氯磺酸、醛、酸性催化剂的物质的量之比为1：1～5：1～5：0.1～2。
3.根据权利要求2所述的2,6-二甲基-酪氨酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的方法为：所述反应混合液A的后处理方法为：反应完毕，将所得反应液A倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取水相，然后依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品，所得粗品经蒸馏纯化得到式(II)所示的化合物。
4.根据权利要求1所述的2,6-二甲基-酪氨酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的方法为：将乙酰氨基丙二酸酯溶于有机溶剂中，加入碱性物质，在0-50℃下搅拌反应1小时，然后滴加式(II)所示的化合物，反应结束后，所得反应混合液B经后处理得式(III)所示的化合物；所述的式(II)所示的化合物、乙酰氨基丙二酸酯、碱性物质的物质的量之比为1.0-1.5:1.0：1.0-5.0。
5.根据权利要求1或4所述的2,6-二甲基-酪氨酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠或叔丁醇钠。
6.根据权利要求1或4所述的2,6-二甲基-酪氨酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或1,4-二氧六环，所述的有机溶剂的加入量以化合物(II)计为5-10mL/g。
7.根据权利要求1或4所述的2,6-二甲基-酪氨酸的合成方法，其特征在于，所述的反应混合液B的后处理方法为：反应结束后，将反应混合液B抽滤出去固体，滤液浓缩,向残余物中加入乙酸乙酯，充分搅拌，再加入石油醚析晶，抽滤，得到式(III)所示的化合物。
8.根据权利要求1所述的2,6-二甲基-酪氨酸的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的方法为：向式(III)所示的化合物中加入酸，加热回流2-10小时，反应完毕后，将所得反应混合液C冷却至室温，用饱和碳酸钠水溶液调pH＝5-6，抽滤，得到式(IV)所示的2，6-二甲基-酪氨酸；所述的式(III)所示的化合物与酸的物质的量之比为1：10.0-20.0。
9.根据权利要求1或8所述的2,6-二甲基-酪氨酸的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的酸为氢溴酸、盐酸、硫酸或醋酸；所述的酸的质量浓度范围为30％-60％之间。
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