CN114478324B - 一种活性化合物及其在侧链羧基类化合物保护的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物化工产品及侧链羧基类化合物的保护，所属IPC分类号为C07D307/82，具体涉及一种活性化合物与侧链羧基类化合物的保护。活性化合物的结构式为
Figure DDA0003446869260000011
其中，R1、R2、R3单独或共同为：氢或供电子基团。所述活性化合物用于侧链羧基类化合物的保护。

Description

一种活性化合物及其在侧链羧基类化合物保护的应用
技术领域
本发明涉及生物化工产品及侧链羧基类化合物的保护，所属IPC分类号为C07D307/82，具体涉及一种活性化合物及其在侧链羧基类化合物保护的应用。
技术背景
在生物医药领域，一些药物的前体一般含有许多活性基团，在制备药物首先需要先对这些活性基团进行保护，才能够保证药物的顺利合成，多肽在生物医药领域具有较为广泛的用途，其中氨基酸便是多肽的前体，其中手性保护天冬氨酸和谷氨酸的衍生物是许多具有生物活性的含肽天然产物的重要组成部分，被广泛应用于制备多肽药物，保护氨基酸是合成多肽技术最基本的原料，其中3-甲基-3-戊醇、2,3,4-三甲基-3-戊醇、2,4-二甲基-3-异丙基-3-戊醇保护的侧链羧酸的高手性纯度的天冬氨酸和谷氨基酸，因其比叔丁醇保护，在酸性条件下有更好的稳定性，因此有着独特的应用优势。
文献Levinson,Adam(JACS,2017,139(22),7632-7639)报道了在二氯甲烷溶剂中，DCC为脱水剂，DMAP为催化剂，得到3-甲基-3-戊醇保护的天冬氨酸，该方法中因为采用了碱性强的DMAP为催化剂，会导致得到的保护后的氨基酸产物发生消旋，无法得到高手性纯度的氨基酸。
发明内容
为了解决上述技术问题：
第一个方面，本发明提供了一种活性化合物，其结构为结构式(I)所示：
Figure GDA0003563543910000011
其中，R1、R2、R3单独或共同为：氢或供电子基团。
在一些优选的实施方式中，所述供电子基团选自C1～C5烷基以及烷氧基；进一步优选的，所述供电子基团选自C1～C5烷基；更进一步优选的，所述供电子基团选自C1～C3烷基。
在一些实施方式中，R1、R3共同为氢、R2单独为C1～C5烷基以及烷氧基(优选为C1～C5烷基、进一步优选为C1～C3烷基，比如说甲基、乙基、正丙基、异丙基)。
在一些实施方式中，R1、R2、R3共同为供电子基团(优选为C1～C5烷基、进一步优选为C1～C3烷基，比如说甲基、乙基、正丙基、异丙基)。
在一些实施方式中，R1、R3共同为供电子基团，R2单独为供电子基团(指的是R1供电子基团、R3供电子基团相同，R2供电子基团与R1供电子基团、R3供电子基团不同；优选的供电子基团为C1～C5烷基；进一步优选的，供电子基团为C1～C3烷基，比如说甲基、乙基、正丙基、异丙基)。
当然对于R1、R2、R3基团结构的包括但也不限于上述几种实施方式，可以列举的活性化合物的结构式有：
Figure GDA0003563543910000021
但是本发明中的活性化合物包括不限于两种结构。
第二个方面，本发明提供了活性化合物的合成方法，其合成路线为：
Figure GDA0003563543910000022
其合成步骤包括：在非极性溶剂或无溶剂中加入化合物(1)和化合物(2)在计量的催化剂存在下进行反应；
其中，R1、R2、R3单独或共同为：氢或供子基团。
优选的，催化剂为铜系催化剂；所述铜系催化剂包括铜粉、卤代亚铜、铜配合物中的一种或其改性物。
优选的，所述铜系催化剂为卤代亚铜；在一些实施方式中，所述卤代亚铜包括碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种。
其中在非极性溶剂或无溶剂中指的是在合成活性化合的时候可以添加非极性溶剂或不添加溶剂，其中，非极性溶剂可以为有机合成领域中任一种多种，比如说苯、液状石蜡、氯仿、乙醚、四卤化碳、汽油、二氯乙烷等。
优选的，合成活性化合物的步骤中的反应温度为10～100℃；进一步优选的，合成活性化合物的步骤中的反应温度为20～80℃；反应时间为3～4天。
在一些优选的实施方式中，合成活性化合物的步骤包括：
步骤1：在非极性溶剂或无溶剂中，加入取代的化合物(1)、化合物(2)、卤代亚铜；
步骤2：在20-80℃搅拌反应3～4天；
步骤3：抽滤除去液体物质得到结构式(I)所示的活性化合物。
优选的，所述化合物(1)、化合物(2)的摩尔比为1：(1～4)；进一步优选的，所述化合物(1)、化合物(2)的摩尔比为1：(1.2～3)；更进一步优选的，所述化合物(1)、化合物(2)的摩尔比为1：(1.8～2)。
其中，卤代亚铜的添加量对结构式(I)所示的活性化合物的性能没有影响，其主要是影响其反应速率，所述化合物(1)与卤代亚铜的摩尔比为(2～6)：1；优选的，所述化合物(1)与卤代亚铜的摩尔比为(2.5～4)：1；进一步优选的，所述化合物(1)与卤代亚铜的摩尔比为(3～3.5)：1。
第三个方面，本发明提供了上述活性化合物在侧链羧基类化合物保护的应用，使用上述结构式(I)所示的活性化合物与侧链羧基类化合物反应制备保护氨基酸。
所述侧链羧基类化合物的保护为双保护，其中，所述双保护指的是先使用其他保护侧链羧基类化合物进行α位上的活性基团进行保护，再使用结构式(I)所示的活性化合物通过酯化反应对侧链羧基类化合物中的侧链羧基进行保护。
所述侧链羧基类化合物指的侧链含有羧基的化合物，包括氨基酸、青霉素、大环内酯或其前体。
优选的，结构式(I)所示的活性化合物尤其适用于氨基酸的保护；在一些实施方式中，所述侧链羧基类化合物为氨基酸。
所述氨基酸为手性氨基酸；所述手性氨基酸包括D-缬氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、精氨酸、色氨酸、亮氨酸、丝氨酸、鸟氨酸中的一种(优选为天冬氨酸或谷氨酸)。
在一些实施方式中，保护氨基酸α位上的活性基团为氨基，所述对氨基酸的α氨基的保护方式Boc方法或Fmoc方法(优选用Fmoc方法)。
其中，Fmoc方法指的是使用Fmoc取代氨基酸的α氨基上的一个氢原子的方法。
第四个方面，本发明提供了一种保护氨基酸的制备方法，制备步骤包括：
S1：制备Fmoc-氨基酸酯化衍生物；
S2：在溶剂B中加入Fmoc-氨基酸酯化衍生物、结构式(I)所示的活性化合物搅拌反应得到多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸酯化衍生物混合物，多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸酯化衍生物混合物纯化得到多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸酯化衍生物。
优选的，步骤S2后包括步骤S3，所述步骤S3为多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸酯化衍生物的脱酯反应。
所述步骤S3的具体步骤为：在溶剂C中加入多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸酯化衍生物、贵金属类催化剂、在氢气条件下搅拌反应得到多烷基取代-3-戊醇保护氨基酸混合物，将多烷基取代-3-戊醇保护氨基酸的混合物纯化得到多烷基取代-3-戊醇保护氨基酸。
对于步骤S1
所述Fmoc-氨基酸酯化衍生物的制备方法为：在溶剂A中加入氨基酸酯化衍生物(指的是氨基酸中的一个羧基发生了酯化反应)、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(FmocOSu)、碱搅拌反应得到Fmoc-氨基酸酯化衍生物混合物，然后分离纯化得到Fmoc-氨基酸酯化衍生物。
其中，氨基酸酯化衍生物与FmocOSu的摩尔比为1：(1～2)；优选的，氨基酸酯化衍生物与FmocOSu的摩尔比为1：(1～1.5)；更进一步优选的，氨基酸酯化衍生物与FmocOSu的摩尔比为1：(1～1.2)。
其中，氨基酸酯化衍生物与碱的摩尔比为1：(1.5～3.5)；优选的，氨基酸酯化衍生物与碱的摩尔比为1：(1.8～3)；进一步优选的，氨基酸酯化衍生物与碱的摩尔比为1：(2～2.5)。
所述氨基酸酯化衍生物为D-缬氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、精氨酸、色氨酸、亮氨酸、丝氨酸、鸟氨酸中一种的酯化衍生物(优选为天冬氨酸或谷氨酸的酯化衍生物)。
所述天冬氨酸的酯化衍生物包括天冬氨酸-1-苄酯、天冬氨酸-4-苄酯、天冬氨酸-4-环己酯、天冬氨酸-1-环己酯、天冬氨酸-4-甲酯、天冬氨酸-1-甲酯、天冬氨酸-4-异丙酯、天冬氨酸-1-异丙酯中的一种。
所述谷氨酸的酯化衍生物包括谷氨酸-1-苄酯、谷氨酸-4-苄酯、谷氨酸-4-环己酯、谷氨酸-1-环己酯、谷氨酸-4-甲酯、谷氨酸-1-甲酯、谷氨酸-4-异丙酯、谷氨酸-1-异丙酯中的一种。
在一些优选的实施方式中，所述天冬氨酸或谷氨酸的酯化衍生物为天冬氨酸-1-苄酯、谷氨酸-1-苄酯、谷氨酸-4-苄酯、天冬氨酸-4-苄酯中的一种，其结构为结构式(II)或式(III)所示：
Figure GDA0003563543910000051
所述反应温度为10～60℃(优选的，所述反应温度为20～50℃；进一步优选的，所述反应温度为25℃)。
所述反应时间为10～24h(优选的，所述反应时间为12～16h；进一步优选的，所述反应时间为14h)。
所述溶剂A为极性溶剂或质子溶剂，其中极性溶剂可以为极性质子溶剂(比如说水、醇类、乙酸等)，也可以为非质子极性溶剂(比如说乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)；所述质子溶剂可以为极性质子溶剂或非极性质子溶剂；在一些优选的实施方式中，所述溶剂A为极性质子溶剂(优选用水)和非质子极性溶剂(优选用四氢呋喃)的组合物，其体积比为1：(0.8～1.2)。
其中，溶剂A的添加量没有具体的限制，能够促使制备Fmoc-氨基酸反应的正常进行即可，为本领域技术人员常规了解的；在一些实施方式中，所述溶剂A：反应体系中的固态物质＝1L：(0.05～0.4)kg，优选为1L：(0.1～0.3)kg；进一步优选为1L：(0.15～0.25)kg。
所述碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、碳酸氢铵、三乙胺中的至少一种。
在一些实施方式中，分离纯化的方法为：使用酸溶液(所述酸溶液由无机酸和水混合得到)将Fmoc-氨基酸酯化衍生物混合物调节至弱酸性(其中，弱酸性为本领域公知，其具体的pH值为4～6.5)，然后加入不溶于水的极性溶剂(包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种)多次洗涤后，合并有机相，最后使用饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩、重结晶得到Fmoc-氨基酸。
其中，酸溶液的摩尔浓度为1～6mol/L(优选的，酸溶液的摩尔浓度为2～4mol/L)；重结晶使用的溶剂为乙酸乙酯和石油醚(重结晶的操作为本领域公知的)；无机酸没有限制，包括但不限于盐酸。
在一些实施方式中，Fmoc-氨基酸酯化衍生物的制备路线为：
Figure GDA0003563543910000061
在另一些实施方式中，Fmoc-氨基酸酯化衍生物的制备路线为：
Figure GDA0003563543910000062
对于步骤S2
所述溶剂B为极性溶剂或质子溶剂；其中极性溶剂可以为极性质子溶剂(比如说水、醇类、乙酸等)，也可以为非质子极性溶剂(比如说乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)；所述质子溶剂可以为极性质子溶剂或非极性质子溶剂；在一些优选的实施方式中，所述溶剂A为非质子极性溶剂(优选用四氢呋喃)。
其中，溶剂B的添加量没有限制，促使反应制备多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸的正常进行即可，为本领域技术人员常规了解的；在一些实施方式中，溶剂B：步骤S2中的原料＝1L：(0.8～3)kg，优选为1L：(1～2)kg。
其中，Fmoc-氨基酸酯化衍生物与结构式(I)所示的活性化合物的摩尔比为1：(10～40)；优选的，Fmoc-氨基酸酯化衍生物与结构式(I)所示的活性化合物的摩尔比为1：(20～35)；更进一步优选的，Fmoc-氨基酸酯化衍生物与结构式(I)所示的活性化合物的摩尔比为1：(25～30)。
在一些优选的实施方式中，所述结构式(I)所示的活性化合物的加入方式为滴加方式(优选的，在1h内滴加完，包括1h)，即在溶剂B中加入先加入Fmoc-氨基酸酯化衍生物，然后再滴加结构式(I)所示的活性化合物。
所述反应温度为15～60℃(优选的，优选的，所述反应温度为20～50℃；进一步优选的，所述反应温度为25℃)。
所述反应时间为4～15h(优选的，所述反应时间为6～10h；进一步优选的，所述反应时间为8h)。
其中，多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸酯化衍生物混合物的纯化包括但不限于下述方法：将多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸酯化衍生物混合物加入水中，然后不溶于水的极性溶剂(包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种)多次洗涤后，合并有机相，然后使用饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩、重结晶得到Fmoc-氨基酸酯化衍生物；重结晶使用的溶剂为乙酸乙酯和石油醚(重结晶的操作为本领域公知的)。
在反应过程中，可能化合物(I)能够产生多烷基-3-戊醇结构。
在一些实施方式中，多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸酯化衍生物的制备路线为：
Figure GDA0003563543910000071
其中，
R1、R2、R3单独或共同为：氢或供电子基团。
在另一些实施方式中，多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸酯化衍生物的制备路线为：
Figure GDA0003563543910000081
其中，
R1、R2、R3单独或共同为：氢或供电子基团。
对于步骤S3
所述溶剂C为极性溶剂或质子溶剂，其中极性溶剂可以为极性质子溶剂(比如说水、醇类、乙酸等)，也可以为非质子极性溶剂(比如说乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)；所述质子溶剂可以为极性质子溶剂或非极性质子溶剂；在一些优选的实施方式中，所述溶剂C为极性质子溶剂(优选用水)和非质子极性溶剂(优选用四氢呋喃)的组合物，其体积比为1：(2～3)。
其中，溶剂C的添加量没有具体的限制，能够促使制反应的正常进行即可，为本领域技术人员常规了解的；在一些实施方式中，步骤S3中，溶剂C：多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸酯化衍生物＝(5～9)L：500g(优选为7L：500g)。
所述贵金属类催化剂为贵金属或贵金属负载型催化剂，能够促使催化加氢或催化剂脱氢类的贵金属催化进均适用于步骤S3中的反应；优选用贵金属负载型催化剂，所述贵金属负载型催化剂的贵金属的负载量为2～10wt％(比如说3wt％、5wt％、10wt％，优选用5wt％)；所述贵金属负载型催化剂包括但不限于钯碳催化剂。
步骤S3中氢气的贵金属类催化剂的重量为多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸酯化衍生物重量的5～20％(优选为8～12％；进一步优选为10％)。
步骤S3中氢气压力为0.1～0.5MPa。
步骤S3中的反应温度为20～50℃(优选为25℃)。
步骤S3中反应的时间为10～24h(优选为12～16h；进一步优选为14h)。
在一些实施方式中，多烷基取代-3-戊醇保护氨基酸的制备路线为：
Figure GDA0003563543910000091
其中，R1、R2、R3单独或共同为：氢或供电子基团。
在另一些实施方式中，多烷基取代-3-戊醇保护氨基酸的制备路线为：
Figure GDA0003563543910000092
其中，R1、R2、R3单独或共同为：氢或供电子基团。
其中，多烷基取代-3-戊醇保护氨基酸混合物的纯化包括但不限于下述方法：
将多烷基取代-3-戊醇保护氨基酸混合物抽滤，滤液浓缩除去非质子极性溶剂，加入不溶于水的极性溶剂(包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种)多次洗涤后，合并有机相，然后使用饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩、重结晶得到Fmoc-氨基酸酯化衍生物；重结晶使用的溶剂为乙酸乙酯和石油醚(重结晶的操作为本领域公知的)。
有益效果：在本发明中实现发现并制备了一种活性化合物，申请人使用活性化合物对侧链羧基类化合物进行保护，尤其是有于手性的侧链羧基类化合物，特别适用于手性氨基酸的保护，与现有技术相比本发明中部涉及碱性环境，单独的时候活性化合物直接在溶剂的条件下能够避免保护后的氨基酸产物发生消旋，能够得到高手性纯度的氨基酸。
附图说明
图1为实施例1中活性化合物结构的核磁图谱；
图2为实施例2中使用核磁共振测试步骤S3中得到的3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的核磁共振谱图；
图3～4为实施例2中步骤S3中得到3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的HPLC色谱图；
图5～6为实施例2中步骤S3中得到的3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的LC-MS图；
图7为实施例2中3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的手性HPLC色谱图；
图8～9为对比例1中步骤S3中得到3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的HPLC色谱图；
图10为对比例1中3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的手性HPLC色谱图。
图11～12为实施例2中步骤S1中得到的Fmoc-天冬氨酸-1-苄酯的LC-MS图；
图13～17为实施例2中步骤S2中得到的3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸-1-苄酯的LC-MS图。
具体实施方式
下面通过实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
实施例1
一种活性化合物的合成方法，合成活性化合物的步骤包括：
步骤1：在装有温度计的10L反应瓶中，加入N,N-二异丙基碳二亚胺1.75kg、3-甲基-3-戊醇2.8kg、氯化亚铜420g；
步骤2：在25℃搅拌反应3.5天；
步骤3：抽滤得到4.5kg的活性化合物。
使用核磁多活性化合物的结构进行测试分析，核磁谱图如图1所示，通过核磁谱图可以得到化合物的结构式为：
Figure GDA0003563543910000101
实施例2
一种多烷基取代-3-戊醇基团保护的氨基酸的制备方法，制备步骤包括：
S1：25℃下，在装有温度计的10L反应瓶中，依次加入3L四氢呋喃，3L水、300g碳酸氢钠、350g天冬氨酸-1-苄酯，580gFmocOSu，25℃下搅拌反应14h，反应液用摩尔浓度为3mol/L的盐酸水溶液调节至弱酸性，加入1L乙酸乙酯萃取水相2次，合并有机相，使用饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯石油醚结晶得到320gFmoc-天冬氨酸-1-苄酯；
S2：25℃下，在装有温度计的10L反应瓶中，加入3.2L四氢呋喃，320gFmoc-天冬氨酸-1-苄酯，滴加入实施例1中的活性化合物4.5kg(在1h内滴加完毕)，滴加完毕后25℃下搅拌反应8h，加入1L水、反应液用1L乙酸乙酯萃取水相2次，合并有机相，使用水洗涤5次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯石油醚结晶得到250g3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸-1-苄酯；
S3：25℃下，在装有温度计的5L反应釜中，依次加入2.5L四氢呋喃、1L水、250g3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸-1-苄酯，25g钯碳(钯的负载量为5wt％)，在0.5MPa氢气压力，25℃下搅拌14h后抽滤，滤液浓缩除去四氢呋喃，加入1L乙酸乙酯萃取水相2次，合并有机相，使用饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯石油醚重结晶得到200g 3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸。
使用核磁共振测试步骤S3中得到的3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的结构，测试结果如图2所示；
使用HPLC测试步骤S3中得到的3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的化学纯度，步骤S3中得到3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的HPLC和含量图如图3～4所示，即3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的化学纯度为99.9％；
其中，使用LC-MS对步骤S3中得到的3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸进行测试分析，测试结果如图5～6所示。
使用手性HPLC测试步骤S3中得到的3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的手性纯度，测试结果如图7所述，即步骤S3中得到的3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的手性纯度为100％。
使用LC-MS对步骤S1中得到的Fmoc-天冬氨酸-1-苄酯进行测试分析，测试结果如图11～12所示。
使用LC-MS对步骤S2中得到的3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸-1-苄酯进行测试分析，测试结果如图13～17所示。
对比例1
一种多烷基取代-3-戊醇基团保护的氨基酸的制备方法，制备步骤包括：
S1：25℃下，在装有温度计的10L反应瓶中，依次加入3L四氢呋喃，3L水、300g碳酸氢钠、350g天冬氨酸-1-苄酯，580gFmocOSu，25℃下搅拌反应14h，反应液用摩尔浓度为3mol/L的盐酸水溶液调节至弱酸性，加入1L乙酸乙酯萃取水相2次，合并有机相，使用饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯石油醚结晶得到320gFmoc-天冬氨酸-1-苄酯；
S2：25℃下，在装有温度计的500ml反应瓶中，加入200ml二氯甲烷，20gFmoc-天冬氨酸-1-苄酯，23g3-甲基-3-戊醇，13.9g二环己基碳二亚胺(DCC)，1.9g4-二甲氨基吡啶(DMAP)，25℃下搅拌反应16h，反应液过滤，滤液用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，过硅胶柱，用乙酸乙酯石油醚洗脱浓缩得到14.3g3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸-1-苄酯；
S3：25℃下，在装有温度计的Xml反应釜中，依次加入XL四氢呋喃、XL水、14.3g3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸-1-苄酯，Xg钯碳(钯的负载量为5wt％)，在0.5MPa氢气压力，25℃下搅拌14h后抽滤，滤液浓缩除去四氢呋喃，加入1L乙酸乙酯萃取水相2次，合并有机相，使用饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯石油醚重结晶得到11.5g 3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸。
使用HPLC测试步骤S3中得到的3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的化学纯度，步骤S3中得到3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的HPLC和含量图如图9所示，即3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的化学纯度为98.7％；
其中，图8为纯品3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的HPLC图；【文件名为DCC方法-HPLC2】
使用手性HPLC测试步骤S3中得到的3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的手性纯度，测试结果如图10所述，即步骤S3中得到的3-甲基-3-戊醇-Fmoc-天冬氨酸的手性纯度为96.4％。

Claims (1)

1.一种活性化合物在侧链羧基类化合物保护的应用，其特征在于，使用结构式(I)所示的活性化合物与侧链羧基类化合物反应制备保护氨基酸；
所述结构式(I)为
Figure FDA0004263228750000011
其中，R1为氢，R2为甲基，R3为氢；
所述侧链羧基类化合物的保护为双保护；
所述侧链羧基类化合物为天冬氨酸；
所述的保护氨基酸的制备方法包括：
S1：制备Fmoc-氨基酸酯化衍生物；在溶剂A中加入氨基酸酯化衍生物、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(FmocOSu)、碱搅拌反应得到Fmoc-氨基酸酯化衍生物混合物，然后分离纯化得到Fmoc-氨基酸酯化衍生物；
所述氨基酸酯化衍生物为天冬氨酸-1-苄酯；
所述溶剂A为四氢呋喃；
S2：在溶剂B中加入Fmoc-氨基酸酯化衍生物、结构式(I)所示的活性化合物搅拌反应得到多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸酯化衍生物混合物，多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸酯化衍生物混合物纯化得到多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸酯化衍生物；
所述溶剂B为四氢呋喃；
S3：多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸酯化衍生物的脱酯反应：在溶剂C中加入多烷基-3-戊醇-Fmoc-氨基酸酯化衍生物、贵金属类催化剂、在氢气条件下搅拌反应得到多烷基取代-3-戊醇保护氨基酸混合物，将多烷基取代-3-戊醇保护氨基酸的混合物纯化得到多烷基取代-3-戊醇保护氨基酸；
所述溶剂C为四氢呋喃。
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