CN117902992A - 一种2,4-二氟苯基甘氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2,4‑二氟苯基甘氨酸的制备方法，涉及化合物合成领域。所述方法以2,4‑二氟苯乙酸为原料，经溴代反应、氨代反应得到2,4‑二氟苯基甘氨酸；所述溴代反应的温度为60‑100℃，溴代反应还需要有引发剂的加入；所述氨代反应的温度为0‑50℃，该反应在溶剂存在下进行，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的至少一种。本发明通过便宜易得的原料，经过温和的反应得到目标产物。本发明的方法避免使用剧毒试剂，原料廉价易得，步骤简单，反应整体收率高，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种2,4-二氟苯基甘氨酸的制备方法。
背景技术
2,4-二氟苯基甘氨酸是一类应用广泛的医药中间体，如2,4-二氟苯基甘氨酸可用于合成新型抑酸药物非苏拉赞，具有较高的应用价值。
关于2,4-二氟苯基甘氨酸的制备过去已有一些文献报导。例如，中国发明专利CN110582482B报导了以2,4-二氟苯甲醛为原料，与氰化钠、氨水经Strecker反应得到2,4-二氟苯基甘氨酸，其合成路线如下所示：
中国专利CN114702402A公开了一种以间二氟苯为起始原料，经与草酸单甲酯的傅克酰基化反应，再与苄胺亚胺化，再经钯或铑催化剂催化氢化，再后水解得到2,4-二氟苯基甘氨酸，合成路线如下所示：
而上述已经公开的方法存在反应路线过长、使用昂贵催化剂或使用剧毒试剂、整体收率低等缺点，难以实现工业化生产。为了解决现有技术中存在的问题，该技术领域亟需一种反应简单、成本低廉、适合工业化生产，且收率和纯度高的2,4-二氟苯基甘氨酸的新的制备方法，该制备方法的研究具有重要的意义。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种2,4-二氟苯基甘氨酸的制备方法，本发明的方法以2,4-二氟苯乙酸为原料，经溴代反应、氨代得到2,4-二氟苯基甘氨酸；所述方法路线简单、成本低、反应时间短、产物总体的收率高、适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种2,4-二氟苯基甘氨酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)以2,4-二氟苯乙酸为原料，使用溴代试剂进行溴代反应，得到α-溴代-2,4-二氟苯乙酸；
(2)α-溴代-2,4-二氟苯乙酸与氨试剂反应得到式Ⅰ所示的2,4-二氟苯基甘氨酸。
优选地，步骤(1)所述的溴代试剂选自溴素、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、二溴海因中的至少一种。
进一步优选地，所述溴代试剂选自溴素、NBS中的至少一种。
优选地，步骤(1)所述的溴代反应，反应温度为60-100℃，反应时间为1-3h。
进一步优选地，所述反应温度为80-100℃，反应时间为2h。
优选地，步骤(1)所述的溴代反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为卤代烷烃或卤代苯；
进一步优选地，所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的至少一种；所述的卤代苯选自氯苯、二氯苯中的至少一种。
优选地，步骤(1)中，所述的溴代反应中还包括引发剂。
进一步优选地，所述引发剂为偶氮类引发剂或过氧化苯甲酰。
更进一步优选地，所述引发剂为偶氮类引发剂。
更进一步优选地，所述偶氮类引发剂选自偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异庚腈(ABVN)、偶氮二异丁酸二甲酯(AIBME)、偶氮二异丁脒盐酸盐(AIBA)、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(AIBI)中的至少一种。
优选地，步骤(2)所述的氨试剂选自氨水，氨气、氨的有机溶剂溶液中的至少一种。
进一步优选地，所述氨的有机溶剂溶液选自氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的丙酮溶液中的至少一种。
进一步优选地，所述氨试剂为氨气。
优选地，步骤(2)所述的反应，反应温度为0-50℃。
进一步优选地，所述的反应，反应温度具体设置为：在加入氨试剂前保持温度0℃，加入氨试剂后，0℃反应0.5-2h升温至25-30℃继续反应。
优选地，步骤(2)所述的反应在溶剂存在下进行，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的至少一种。
进一步优选地，所述溶剂为甲醇。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所述的2,4-二氟苯基甘氨酸的制备方法避免使用剧毒试剂，原料廉价易得，步骤简单，反应整体收率高，成本低，适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明所制备得到的2,4-二氟苯基甘氨酸的LCMS图谱。
图2是本发明所制备得到的2,4-二氟苯基甘氨酸的HNMR图谱。
具体实施方式
以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本发明要求保护的范围的示例性说明，本领域技术人员可以根据所公开的内容对本发明做出多种改变和修饰，而其也应当属于本发明要求保护的范围之中。当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
下面以具体实施例的方式对本发明作进一步的说明。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。不同厂家的产品对效果不具有显著性影响。下述实施例中，所述2,4-二氟苯乙酸浙江永太科技股份有限公司自制；所述NBS购自阿拉丁，货号为B105059；所述AIBN购自麦克林，货号为A800353，所述溴素购自上海凌峰。
下述实施例中，收率＝实际重量/理论重量×100％；
纯度检测，使用高效液相色谱(HPLC)进行检测，纯度检测仪器的生产厂家为安捷伦公司。
实施例1-5为步骤(1)制备α-溴代-2,4-二氟苯乙酸的反应式：
实施例6-9为步骤(2)制备2,4-二氟苯基甘氨酸的反应式：
实施例1
在1L三口瓶中，加入50g 2,4-二氟苯乙酸、56.9gNBS和500mL氯苯。再在混合液中加入2.4gAIBN。升温至80℃，反应2小时(转速200rpm)。反应毕，，冷至室温，0℃下滴加400mL20％的亚硫酸钠水溶液。在60分钟内滴完，搅拌分层，有机相减压蒸去溶剂，残液在正庚烷中重结晶得到66.4g白色固体，收率91.0％。
实施例2
在1L三口瓶中，加入50g 2,4-二氟苯乙酸、56.9gNBS和500mL氯苯。再在混合液中加入0.28g过氧化苯甲酰。升温至80℃，反应2小时。反应毕，冷至室温，0℃下滴加400mL20％的亚硫酸钠水溶液。在60分钟内滴完，搅拌分层，有机相减压蒸去溶剂，残液在正庚烷中重结晶得到58.8g白色固体，收率80.6％。
实施例3
在1L三口瓶中，加入50g 2,4-二氟苯乙酸、56.9gNBS和500mL氯仿。再在混合液中加入2.4gAIBN。升温至回流，反应2小时。反应毕，冷至室温，0℃下滴加400mL 20％的亚硫酸钠水溶液。在60分钟内滴完，搅拌分层，有机相减压蒸去溶剂，残液在正庚烷中重结晶得到62g白色固体，收率85.0％。
实施例4
在1L三口瓶中，加入50g 2,4-二氟苯乙酸、56.9gNBS和500mL氯苯。再升温至80℃，反应2小时。反应毕，冷至室温，0℃下滴加400mL 20％的亚硫酸钠水溶液。在60分钟内滴完，搅拌分层，有机相减压蒸去溶剂，残液在正庚烷中重结晶得到47.8g白色固体，收率65.5％。
实施例5
在1L三口瓶中，加入50g 2,4-二氟苯乙酸、500mL氯苯。0℃下滴加92.8g溴素，滴毕，在混合液中加入2.4gAIBN。升温至100℃，反应2小时。反应毕，冷至室温，0℃下滴加400mL 20％的亚硫酸钠水溶液。在60分钟内滴完，搅拌分层，有机相减压蒸去溶剂，残液在正庚烷中重结晶得到66.4g白色固体，收率91.0％。
实施例6
在1L的三口瓶中，加入α-溴代-2,4-二氟苯乙酸100g、甲醇500mL，溶清后冷至0℃，通入氨气至饱和，搅拌1小时(转速150rpm)，再升至室温反应24小时(转速150rpm)，晶体在反应体系中生成，过滤得到70.8g 2,4-二氟苯基甘氨酸，收率95.0％。
产物2,4-二氟苯基甘氨酸的ESI-LCMS:m/z 188.01(M+H)。
产物2,4-二氟苯基甘氨酸的1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96(s,3H),δ7.48(m,1H),δ7.25(td,1H),δ7.10(td,1H),δ4.40(s,1H)。
实施例7
在1L的三口瓶中，加入α-溴代-2,4-二氟苯乙酸100g、甲醇500mL，溶清后0℃下加入270g 25％的氨水，搅拌1小时，再升至室温反应24小时，晶体在反应体系中生成，过滤得到63.7g 2,4-二氟苯基甘氨酸，收率85.5％。
实施例8
在1L的三口瓶中，加入α-溴代-2,4-二氟苯乙酸100g、甲醇200mL，溶清后0℃下滴加285mL 7M的氨甲醇溶液，搅拌1小时，再升至室温反应24小时，晶体在反应体系中生成，过滤得到67.2g 2,4-二氟苯基甘氨酸，收率90.2％。
实施例9
在1L的三口瓶中，加入α-溴代-2,4-二氟苯乙酸100g、丙酮500mL，溶清后冷至0℃，通入氨气至饱和，搅拌1小时，再升至室温反应24小时，晶体在反应体系中生成，过滤得到55.9g 2,4-二氟苯基甘氨酸，收率75.0％。
对比例1
与实施例1不同的是，溴代反应的温度为40℃，其余皆与实施例1相同：
在1L三口瓶中，加入50g 2,4-二氟苯乙酸、56.9g NBS和500mL氯苯。再在混合液中加入2.4gAIBN。升温至40℃，反应2小时。反应毕，冷至室温，0℃下滴加400mL 20％的亚硫酸钠水溶液。滴毕，搅拌分层，有机相减压蒸去溶剂，残液在正庚烷中重结晶得到42.1g白色固体，收率57.8％。
对比例2
与实施例6不同的是，溶剂甲醇替换为四氢呋喃，其余皆与实施例6相同。
在1L的三口瓶中，加入α-溴代-2,4-二氟苯乙酸100g、四氢呋喃500mL，溶清后冷至0℃，通入氨气至饱和，搅拌1小时，再升至室温反应24小时，晶体在反应体系中生成，过滤得到50.4g 2,4-二氟苯基甘氨酸，收率67.6％。
对比例3
与实施例6不同的是，反应的温度不同，具体为：在1L的三口瓶中，加入α-溴代-2,4-二氟苯乙酸100g、甲醇500mL，溶清后，通入氨气至饱和，常温搅拌1小时，再室温反应24小时，晶体在反应体系中生成，过滤得到55.2g 2,4-二氟苯基甘氨酸，收率74.0％。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种2,4-二氟苯基甘氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以2,4-二氟苯乙酸为原料，使用溴代试剂进行溴代反应，得到α-溴代-2,4-二氟苯乙酸；(2)α-溴代-2,4-二氟苯乙酸与氨试剂反应得到式Ⅰ所示的2,4-二氟苯基甘氨酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的溴代试剂选自溴素、NBS、二溴海因中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的溴代反应，反应温度为60-100℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的溴代反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为卤代烷烃或卤代苯；
所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的至少一种；所述的卤代苯选自氯苯、二氯苯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的溴代反应中还包括引发剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂为偶氮类引发剂或过氧化苯甲酰；所述偶氮类引发剂选自AIBN、ABVN、AIBME、AIBA、AIBI中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的氨试剂选自氨水、氨气、氨的有机溶剂溶液中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述氨的有机溶剂溶液，选自氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的丙酮溶液中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的反应，反应温度为0-50℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的反应在溶剂存在下进行，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的至少一种。
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