CN115477577A - 一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸及其衍生物的新方法 - Google Patents

一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸及其衍生物的新方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及制备2‑甲基‑4‑乙酰基苯甲酸及其衍生物的新方法，属于医药技术领域。一种制备2‑甲基‑4‑乙酰基苯甲酸的方法，以廉价易得的西酞普兰的中间体5‑羧基苯酞或5‑甲酰氯苯酞为起始原料，先与丙二酸酯类化合物缩合，所述丙二酸酯类化合物为丙二酸亚异丙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯中的一种，后通过脱羧使5位羧基甲酰化，然后通过直接加氢还原制备得2‑甲基‑4‑乙酰基苯甲酸。本申请提供的2‑甲基‑4‑乙酰基苯甲酸的制备方法能够避免原工艺路线长，过程中需要使用剧毒的一氧化碳或氰化物，起始原料便宜易得，反应条件温和，操作简单，适合工业化放大生产。

Description

一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸及其衍生物的新方法
技术领域
本申请涉及制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸及其衍生物的新方法领域，尤其是涉及一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸及其衍生物的新方法。
背景技术
2-甲基-4-乙酰基苯甲酸及其衍生物是一种重要的兽药以及农药中间体。参考图1，2-甲基-4-乙酰基苯甲酸应用于日产化工(Nissan Chemical)开发的宠物用兽药氟雷拉纳(Fluralaner)。日产化学授权给美国默克(Merck)旗下的动保公司Intervet进行全球推广，2014年上市至今已在全球售卖超过1亿粒，年产值超过10亿美元，2020年已取得中国地区注册。
此外，参考图1，日产化学将氟雷拉纳侧链部分进行相应调整制备出农用杀虫剂氟噁唑酰胺(Fluxametamide)。农用杀虫剂氟噁唑酰胺(Fluxametamide) 于2018年率先在韩国上市，主要市场在亚洲(日本、印度)。现今，农用杀虫剂氟噁唑酰胺(Fluxametamide)用于蔬菜、果树、棉花、茶树等作物，防治蓟马、粉虱、潜叶蝇、甲虫、红蜘蛛、锈螨等害虫和害螨。
参考图1，异噁唑虫酰胺(Isocycloseram)是先正达(Syngenta)公司开发的一种新的杀虫杀螨剂，其结构与日产化学的Fluxametamide相似，也为异噁唑啉类化合物。异噁唑虫酰胺是4种活性异构体的混合物，其中(5S，4R)型异构体活性最高，当前用于防治海灰翅夜蛾、烟夜蛾、小菜蛾、玉米根虫、葱蓟马、二斑叶螨等害虫和害螨。
相关技术中，日产化学专利EP2172462给出了两种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，方法一，以邻甲基苯胺实际经过氨基保护，傅克反应引入乙酰基，脱氨基保护，重氮化，上溴，羰基化6步反应制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸，反应式如下：
Figure BDA0003907071260000021
其中最后一步羰基化使用了一氧化碳，反应体系在8公斤压力，120℃温度，以及多种昂贵的催化剂的催化反应制备成品。其中，一氧化碳为剧毒气体，高温高压条件下的使用对于设备腐蚀性较强，存在较高的安全风险。此外，多种催化剂的使用也大幅增加的制备成本。
日产化学专利EP2172462提供2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成路线长，并使用了剧毒气体一氧化碳，安全风险大，催化剂昂贵，不合适工业化生产。
方法二，相关技术中的中国专利CN114315748-一种种氟雷拉纳的合成方法也是同样的制备思路，使用了4-溴-2-甲基苯甲酸以及正丁基乙烯基醚为原料在醋酸钯的催化下制备而成，反应式如下：
Figure BDA0003907071260000022
原料正丁基乙烯基醚的闪点为15℃，是高度易燃液体，工业上使用存在较大安全风险。此外，4-溴-2- 甲基苯甲酸不易得，没有商业化供应。
4-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法经文献查阅，其制备方法的反应式如下：
Figure BDA0003907071260000023
以邻甲基苯胺作为起始物料经溴化，氰化，水解制备而得。但是其存在以下问题：第一步溴化易产生氨基邻位上的杂质，难分离；第二步还需使用到剧毒的氰化物将氨基重氮化上氰基，安全风险大。因此，使用4-溴-2-甲基苯甲酸的制备方法存在原料不易得，反应物正丁基乙烯基醚高度易燃，且使用昂贵的醋酸钯的问题，不合适工业化生产。
相关技术中，先正达公司的CN102822168-制备异恶唑啉衍生物的方法与荆门医药工业技术研究院的CN109553528的一种2-甲基-4-乙酰基苯甲酸甲酯的合成方法的思路，反应式如下：
Figure BDA0003907071260000031
两者均采用邻氟甲苯为起始物料，通过傅克，氰化，水解制备产品2-甲基-4-乙酰基苯甲酸甲酯，但是，依然无法避免氰化物的使用的问题。此外，邻氟甲苯通常以邻甲基苯胺与危险性较大的氟化氢为原料制备氟化重氮盐分解而来，该生产过程对设备设施，安全生产的要求非常高。
本发明中所涉化合物III(5-乙酰基苯酞)，专利WO2015095097给出相关制备方法，其反应式如下，
Figure BDA0003907071260000032
该方法以5-溴苯酞与高度易燃正丁基乙烯基醚反应，也使用了昂贵的醋酸钯，与日产化学专利EP2172462以及中国专利CN114315748同样的思路上乙酰基。作为西酞普兰的关键中间体，5-溴苯酞的制备(详情见期刊：精细化工中间体，2008 年38卷6期第3页)涉及硝化危险工艺，且合成路线较长，成本较高，工业上已基本不再使用5-溴苯酞作为生产西酞普兰起始物料。
发明内容
为了提供适用于工业化生产的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸及其衍生物的制备方法，本申请提供了一种路线短，成本便宜的易于工业化生产的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸及其衍生物的制备方法。
第一方面，本申请提供的一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸及其衍生物的新方法，是通过以下技术方案得以实现的：
一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸及其衍生物的新方法，包括以下步骤：
S1，以化合物I、丙二酸酯类化合物为原料，进行缩合反应得到化合物II；
所述丙二酸酯类化合物为丙二酸酯类化合物A或丙二酸酯类化合物B；
所述丙二酸酯类化合物A的结构式为：
Figure BDA0003907071260000041
所述R1、R2为C1～C4烷基中的任意一种；
所述丙二酸酯类化合物B的结构式为：
Figure BDA0003907071260000042
所述化合物I的结构式为：
Figure BDA0003907071260000043
所述化合物I的结构式中的A为-OH或-Cl；
当丙二酸酯类化合物为丙二酸酯类化合物A，则化合物I、丙二酸酯类化合物的缩合反应生成化合物II的反应式为：
Figure BDA0003907071260000044
所述化合物II的结构式为：
Figure BDA0003907071260000045
当丙二酸酯类化合物为丙二酸酯类化合物B，则化合物I、丙二酸酯类化合物的缩合反应生成化合物II的反应式为：
Figure BDA0003907071260000051
所述化合物II的结构式为
Figure BDA0003907071260000052
S2.化合物II在酸性条件下脱羧反应制备化合物III；
所述化合物III的结构式为
Figure BDA0003907071260000053
所述化合物II脱羧反应制备化合物III的反应式为：
Figure BDA0003907071260000054
所述步骤S2中的酸性条件是由无机酸或有机酸提供；所述无机酸为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸中的至少一种；所述有机酸为乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、三氟乙酸中的至少一种；
S3.化合物III在催化剂和路易斯酸的条件下，加氢还原反应制备得化合物IV；
所述化合物III：催化剂：路易斯酸摩尔比为1：(0.01％～5.0％)：(0.5％～10％)；
所述加氢还原反应中加氢压力控制在1～20公斤，反应温度为50～150℃，反应时间为6～24h；
所述催化剂为金属催化剂；
所述金属催化剂中的金属为钯、铂、铑中的一种或几种；
所述路易斯酸为三氟甲磺酸盐，选自三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸锆、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钨、三氟甲磺酸铪的一种或几种组合；
所述化合物IV为2-甲基-4-乙酰基苯甲酸；
所述化合物IV的结构式为：
Figure BDA0003907071260000061
所述化合物III加氢还原制备得化合物IV的反应式为：
Figure BDA0003907071260000062
通过采用上述技术方案，以化合物Ⅰ为原料，通过缩合、脱羧、加氢还原反应的方式最终制备得到2-甲基-4-乙酰基苯甲酸，在2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的制备过程反应中，各步骤中的缩合、脱羧、加氢还原反应均有较好的产率，且起始原料便宜易得，路线短，反应条件温和，操作简单，且过程中不需要使用剧毒的一氧化碳或氰化物，适合工业化放大生产。
优选的，在步骤S1中，若化合物I的结构式中的A为-OH，则化合物I、丙二酸酯类化合物进行缩合反应的反应条件：在溶剂、催化剂、碱和缩合剂与化合物I、丙二酸酯类化合物混合下，反应温度为-10℃～30℃；
所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、DMSO或DMF中的至少一种；
所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑、4-吡咯烷基吡啶中的至少一种；所述碱为三乙胺或二异丙基乙胺中的至少一种；
所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDCI、二环己基碳二亚胺DCC或N,N’-羰基二咪唑CDI中的至少一种。
通过采用上述技术方案，起始物料化合物I为5-羧酸苯酞，5-羧酸苯酞制备参考CN1184220C-制备5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法及其期于生产西酞普兰的用途，多聚甲醛与对苯二甲酸在发烟硫酸促进下脱水酯化制备5-羧酸苯酞，收率大约为80％。5-羧酸苯酞的主要原料多聚甲醛和对苯二甲酸便宜易得，如多聚甲醛的市场售价约为5000-6000RMB/吨，2018年中国多聚甲醛产能为51万吨，且多聚甲醛产能仍在扩产中，日后随着产能提高及其工艺进行，多聚甲醛的价格会更低；对苯二甲酸PTA的市场售价约为5000-7000RMB/吨，2021年中国对苯二甲酸PTA的产能为5200万吨。5-羧酸苯酞基本已经替代价格昂贵的5-溴苯酞作为当前西酞普兰制备路线中的主要原料，5-羧酸苯酞的价格约为6-7万RMB/ 吨，本申请的制备原料易得，生产成本低，适合工业化放大生产。
优选的，所述溶剂为二氯甲烷；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；所述碱为三乙胺；所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDCI。
通过采用上述技术方案，优化溶剂、催化剂、碱、缩合剂的具体选择类别，可进一步改善本申请中缩合、脱羧反应的产率，提高原料利用率，且溶剂、催化剂、碱、缩合剂来源易得且便宜，进而降低整体的生产成本。
优选的，所述化合物I：丙二酸酯类化合物：碱的摩尔比为1：(1～1.5): (2-5)。
通过优化化合物I：丙二酸酯类化合物：碱的摩尔比，可进一步改善本申请中缩合、脱羧反应的产率，提高原料利用率，进而降低整体的生产成本。
优选的，在步骤S1中，若化合物I的结构式中的A为-Cl，则化合物I、丙二酸酯类化合物缩合反应制备化合物II的具体方法为：升温至90～130℃，将溶剂、碱、丙二酸酯类化合物反应混合2-3h，再降温至-10℃～30℃，然后滴加化合物I，反应得化合物II；
所述溶剂为卤代苯、烷基苯中的至少一种；
所述卤代苯为氯苯、溴苯和邻二氯苯中的一种或多种；
所述烷基苯为甲苯、二甲苯中的一种或多种；
所述碱为镁盐、醇镁、醇钠、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种；
所述镁盐为卤化镁；所述醇镁为乙醇镁、甲醇镁、叔丁醇镁中的一种或多种；所述醇钠为乙醇钠、甲醇钠中的一种或多种。
通过采用上述技术方案，起始物料化合物I，A为-Cl，亦可用5-羧酸苯酞与氯化亚砜在DMF的催化下制备而得，CN1129592C-制备西酞普兰的方法中给出了较详细的制备方法，经实验室重复，收率约为95％。
从经济价值方面来看，本申请的计算方案在步骤S1中考虑优选A为-Cl, 具体优势如下：
第一，减少了价格偏贵的缩合剂的使用；
第二，使用醇镁，醇钠中的至少一种替代了A为-OH时使用的含氮的有机碱，避免了体系中氨氮的后续三废处理难题，对于环境更友好；
第三，其他参与反应的原料的消耗方面也会更低，进一步降低了成本；
第四点，更为环保安全，适合工业化放大生产。
优选的，若所述丙二酸酯类化合物为丙二酸二甲酯，则所述碱为甲醇镁、甲醇钠中的至少一种；若所述丙二酸酯类化合物为丙二酸二乙酯，则所述碱为乙醇镁、乙醇钠中的至少一种；若所述丙二酸酯类化合物为丙二酸亚异丙酯，则所述碱为叔丁醇镁、叔丁醇钠中的至少一种。
通过采用上述技术方案，可保证化合物III的收率和纯度，且整体的生产过程更为环保安全，适合工业化放大生产。
优选的，所述化合物I：丙二酸酯类化合物：碱的摩尔比为1：(1～1.2)： (1～1.2)。
通过优化化合物I：丙二酸酯类化合物：碱的摩尔比，可进一步改善本申请中缩合、脱羧反应的产率，提高原料利用率，进而降低整体的生产成本。
优选的，所述步骤S2中的脱羧反应的温度为90～140℃，化合物II：酸的摩尔比＝1:(1.0～2.0)；所述步骤S2中的酸性条件是由无机酸溶液提供，所述无机酸溶液中无机酸的含量>50wt％。
通过采用上述技术方案，可进一步改善本申请中缩合、脱羧反应的产率，提高原料利用率，进而降低整体的生产成本。本申请技术方案中的步骤S2中的酸性条件是由无机酸溶液提供，无机酸溶液中无机酸的含量>50wt％，相对于有机酸中的乙酸，丙酸，丁酸气味大，后处理时酸性蒸汽对于设备腐蚀性强的问题，无机酸后续三废处理难度低，更为环保安全。此外，三氟乙酸虽然提供了较高的脱羧收率，但价格过高，会大幅提升了规模化的制备成本，因此，采用无机酸尤其是含量>50wt％的无机酸溶液为步骤S2反应提供酸性条件，不仅环保安全性好而且生产成本也相对较低，易于实现工业批量生产。
优选的，所述丙二酸酯类化合物为丙二酸亚异丙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯中的一种；所述化合物I为5-羧基苯酞或5-甲酰氯苯酞。
通过采用上述技术方案，可保证化合物III和化合物IV的收率和纯度，且整体的生产过程更为环保安全，适合工业化放大生产
一种利用化合物IV制备的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸衍生物的方法，所述2-甲基-4-乙酰基苯甲酸衍生物包括4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯、4-乙酰基-2-甲基苯甲酰胺、4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯。
本申请中制备的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸衍生物的新方法，也具有具有较好的工业化应用前景，反应容易进行，且原料便宜，来源广泛，适用于工业大规模生产。
综上所述，本申请具有以下优点：
1、本申请中采用偶联，脱羧，催化加氢的方式生产，本申请的整体制备方法具有较好的工业化应用前景，反应容易进行，且原料便宜，来源广泛，适用于工业大规模生产。
2、在本申请中，避免了现有技术中的原研工艺中可能涉及的剧毒气体、剧毒氰化物以及高度易燃反应物的使用，大幅提高了生产的安全性。
附图说明
图1是本申请背景技术中2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的应用展示图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例
实施例1
一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸及其衍生物的新方法，包括以下步骤：
S1，以化合物I、丙二酸酯类化合物为原料，进行缩合反应得到化合物II；
丙二酸酯类化合物为丙二酸酯类化合物A或丙二酸酯类化合物B；
丙二酸酯类化合物A的结构式为：
Figure BDA0003907071260000101
R1、R2为C1～C4烷基中的任意一种。
丙二酸酯类化合物B的结构式为：
Figure BDA0003907071260000102
本实施例中丙二酸酯类化合物为丙二酸亚异丙酯。
化合物I的结构式为：
Figure BDA0003907071260000103
化合物I的结构式中的A为-OH或-Cl。
本实施例在化合物I的结构式中的A为-OH。
当丙二酸酯类化合物为丙二酸酯类化合物A，则化合物I、丙二酸酯类化合物的缩合反应式为：
Figure BDA0003907071260000104
化合物II的结构式为：
Figure BDA0003907071260000105
若化合物I的结构式中的A为-OH，则化合物I、丙二酸酯类化合物进行缩合反应的反应条件：在溶剂、催化剂、碱和缩合剂与化合物I、丙二酸酯类化合物混合下，反应温度为-10℃～30℃；
化合物I：丙二酸酯类化合物：碱的摩尔比＝1：(1～1.5):(2-5)。
溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、DMSO或DMF中的至少一种；催化剂为 4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑、4-吡咯烷基吡啶中的至少一种；碱为三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种；缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDCI、二环己基碳二亚胺DCC、N,N’-羰基二咪唑CDI中的至少一种。
若化合物I的结构式中的A为-Cl，则化合物I、丙二酸酯类化合物缩合反应制备化合物II的具体方法为：升温至90～130℃，将溶剂、碱、丙二酸酯类化合物反应混合2-3h，再降温至-10℃～30℃，然后滴加化合物I，生产化合物II；化合物I：丙二酸酯类化合物：碱的摩尔比＝1：(1～1.2):(1～1.2)。
溶剂为卤代苯、烷基苯中的至少一种；卤代苯为氯苯、溴苯和邻二氯苯中的一种或多种；烷基苯为甲苯、二甲苯中的一种或多种；碱为镁盐、醇镁、醇钠、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种；镁盐为卤化镁；醇镁为乙醇镁、甲醇镁、叔丁醇镁中的一种或多种；醇钠为乙醇钠和/或甲醇钠中的一种或多种。
当丙二酸酯类化合物为丙二酸酯类化合物B，则化合物I、丙二酸酯类化合物的缩合反应式为：
Figure BDA0003907071260000111
化合物II的结构式为
Figure BDA0003907071260000112
S2.化合物II在酸性条件下脱羧反应制备化合物III；
化合物III的结构式为
Figure BDA0003907071260000121
化合物II脱羧反应制备化合物III的反应式为：
Figure BDA0003907071260000122
步骤S2中的酸性条件是由无机酸或有机酸提供；所述无机酸为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸中的至少一种；所述有机酸为乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、三氟乙酸中的至少一种；
步骤S2中的脱羧反应的温度为90～140℃，化合物II：酸的摩尔比＝1:(1.0～2.0)；
S3.化合物III在催化剂和路易斯酸的条件下，加氢还原反应制备得化合物IV；所述化合物III：催化剂：路易斯酸摩尔比为1：(0.01％～5.0％)：(0.5％～10％)；所述加氢还原反应中加氢压力控制在1～20公斤，反应温度为50～150℃，反应时间为6～24h；
催化剂为金属催化剂；
金属催化剂中的金属为钯、铂、铑中的一种或几种；
路易斯酸为三氟甲磺酸盐，选自三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸锆、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钨、三氟甲磺酸铪的一种或几种组合；
化合物IV为2-甲基-4-乙酰基苯甲酸；
化合物IV的结构式为：
Figure BDA0003907071260000131
化合物III加氢还原制备得化合物IV的反应式为：
Figure BDA0003907071260000132
本实施例中制备化合物III的反应式：
Figure BDA0003907071260000133
本实施例中制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的反应式：
Figure BDA0003907071260000134
本实施例中具体地制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的方法：
反应瓶中加入0.1mol的5-羧酸苯酞(化合物I)17.82g，0.13mol的丙二酸亚异丙酯17.74g和150mL的溶剂二氯甲烷，降温至0℃，边搅拌边加入0.06mol的 4-二甲氨基吡啶7.33g和0.3mol的三乙胺30.4g，待溶清后，加入0.2mol的1- 乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDCI 38.4g，控制温度为0℃下，继续搅拌30min，然后再升至室温，反应3h，减压浓缩除去二氯甲烷，加入200mL 的甲苯和55g的浓度为31％的盐酸，升温至65℃，回流反应12h，降温至室温，静置分层，所得有机相先用水洗涤，再用5％碳酸氢钠洗涤至pH至中性，有机相减压浓缩，回收甲苯得类黄色固体即化合物III，LC/MS:[M+H]+＝177.2；反应瓶中加入50mL醋酸，0.1mol的化合物III 17.62g，10％的钯碳催化剂(0.005eq), 三氟甲磺酸铁(0.02eq)，并用氢气置换反应瓶内空气3次，在常压(1公斤压力) 氢气氛围下，在100℃条件下反应12h，点板发现原料点消失，则降温至常温，体系中加入100mL的二氯甲烷，过滤三氟甲磺酸盐以及钯碳催化剂，有机相减压蒸馏溶剂得类黄色固体，即类黄色固体为化合物IV，LC/MS:[M+H]+＝179.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.1(bs,1H),7.79-7.88(m,3H),2.59(s,3H),2.56(s,3H)。
实施例2与实施例1的区别在：丙二酸酯为丙二酸二甲酯。
实施例3与实施例1的区别在：丙二酸酯为丙二酸二乙酯。
实施例4与实施例1的区别在：31％的盐酸替换为50％的硫酸。
实施例5与实施例1的区别在：31％的盐酸替换为75％的硫酸。
实施例6
实施例6与实施例1的区别在：化合物I的结构式中的A为-Cl，即为5-甲酰氯苯酞。化合物III的制备反应式为：
Figure BDA0003907071260000141
制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的方法：
反应瓶中加入100mL的氯苯，0.1mol的叔丁醇镁和0.1mol的丙二酸亚异丙酯，搅拌升温至100℃，保温搅拌2-3h，并降至25℃，向反应瓶中滴加0.1mol的5- 甲酰氯苯酞19.66g，滴加搅拌过程中控温25±5℃，滴加时间约30-60min，滴加结束后，保温25±5℃搅拌约5h，加10％稀盐酸50mL洗涤体系，静置分层，然后向将分离出来的有机层加入18g浓度为75％的硫酸，并搅拌加热升温至120℃，保温反应约3h直至体系无气体释出，反应结束后，降温至室温，静置分层，去水层后，有机相先用水洗涤，再用5％碳酸氢钠洗涤至pH至中性，有机相减压浓缩回收氯苯得类黄色固体即化合物III。
实施例7与实施例6的区别在：丙二酸亚异丙酯替换为丙二酸二甲酯，叔丁醇镁替换为甲醇镁。
实施例8与实施例6的区别在：丙二酸亚异丙酯替换为丙二酸二乙酯，叔丁醇镁替换为乙醇镁。
实施例9
实施例9与实施例1的区别在：三氟甲磺酸铁替换为三氟甲磺酸铝。
实施例10
实施例10与实施例1的区别在：三氟甲磺酸铁替换为三氟甲磺酸铜。
实施例11
实施例11与实施例1的区别在：三氟甲磺酸铁替换为三氟甲磺酸钨。
实施例12
实施例12与实施例1的区别在：三氟甲磺酸铁替换为三氟甲磺酸钨且是在50℃条件下反应12h。
实施例13
实施例13与实施例1的区别在：三氟甲磺酸铁替换为三氟甲磺酸钨且在5公斤压力的氢气氛围下，在50℃条件下反应12h。
实施例14
实施例14与实施例1的区别在：三氟甲磺酸铁替换为三氟甲磺酸钨且在5公斤压力的氢气氛围下，在100℃条件下反应12h。
实施例15
制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸衍生物(4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯)的方法，如下：
反应瓶中加入50mL的甲苯，0.1mol的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸17.82g，1g的DMF，搅拌溶清，向反应瓶内滴加15g的氯化亚砜，30min滴加完毕；后加热升温至 60-65℃，反应5h，反应结束后在60-65℃下，减压蒸馏甲苯至无出液后，降温至0℃，向体系内滴加3.5g的甲醇，滴加过程中温度控制在0-8℃，反应结束后加50mL的蒸馏水水清洗，离心干燥得18.1g的黄色固体，纯度99.2％，收率94.2％。
所得黄色固体为4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯，1H NMR(400MHz,CDCl3):7.81-7.94(m,3H),3.89(s,3H),2.62(s,3H),2.60(s,3H)。
4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的反应式如下：
Figure BDA0003907071260000161
实施例16
4-乙酰基-2-甲基苯甲酰胺的制备方法与实施例15的区别在于：
3.5g甲醇更换成25％的氨水7g得16.4g类黄色固体，纯度99.4％，收率92.5％。类黄色固体4-乙酰基-2-甲基苯甲酰胺1H NMR(400MHz,CDCl3):7.58-7.82(m,3H),5.86(s,2H),2.59(s,3H),2.57(s,3H)。
4-乙酰基-2-甲基苯甲酰胺的反应式如下：
Figure BDA0003907071260000162
实施例17
4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法，如下：
室温下反应瓶中加入100mL的乙腈，0.1mol的4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯19.2g，27.5g的对甲苯磺酸，搅拌溶解，搅拌条件下分批加入0.1mol的NBS17.8g，30min 加完，搅拌升温至90℃，反应8h，TLC检测原料点消失，然后旋蒸馏干溶剂，再加入100mL的二氯甲烷，溶清，有机相并用水与饱和食盐水各洗一次，静置分层后，分出有机相，浓缩二氯甲烷，干燥得24.7g的类黄色固体，纯度98.7％，收率91.1％。
类黄色固体为4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯1H NMR(400MHz， CDCl3):7.90(m,1H)，7.67-7.80(d，2H)，4.41(s，2H)，3.91(s，3H)，2.60(s，3H)。
4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备反应式如下：
Figure BDA0003907071260000171
对比例
对比例1与实施例6的区别在：叔丁醇镁替换为叔丁醇钠。
对比例2与实施例6的区别在：丙二酸亚异丙酯替换为丙二酸二甲酯，叔丁醇镁替换为甲醇钠。
对比例3与实施例6的区别在：丙二酸亚异丙酯替换为丙二酸二乙酯，叔丁醇镁替换为乙醇钠。
数据分析
表1是实施例1-5中化合物III的纯度和收率检测参数
丙二酸酯 酸 化合物III的纯度％ 化合物III的收率％
实施例1 丙二酸亚异丙酯 31％盐酸 98.1％ 64.2％
实施例2 丙二酸二甲酯 31％盐酸 97.3％ 54.1％
实施例3 丙二酸二乙酯 31％盐酸 97.7％ 62.8％
实施例4 丙二酸亚异丙酯 50％硫酸 98.2％ 72.7％
实施例5 丙二酸亚异丙酯 75％硫酸 98.2％ 80.8％
表2是实施例6-8中化合物III的纯度和收率检测参数
丙二酸酯 醇镁 化合物III的纯度％ 化合物III的收率％
实施例6 丙二酸亚异丙酯 叔丁醇镁 99.1％ 92.7％
实施例7 丙二酸二甲酯 甲醇镁 98.3％ 80.5％
实施例8 丙二酸二乙酯 乙醇镁 98.7％ 87.8％
表3是对比例1-3中化合物III的纯度和收率检测参数
丙二酸酯 醇钠 化合物III的纯度％ 化合物III的收率％
对比例1 丙二酸亚异丙酯 叔丁醇钠 98.7％ 81.5％
对比例2 丙二酸二甲酯 甲醇钠 98.4％ 63.8％
对比例3 丙二酸二乙酯 乙醇钠 98.6％ 73.2％
备注：对比例1-3与实施例6-8的区别在于：将醇镁更换成醇钠。
表4是实施例1、实施例9-14中化合物IV的纯度和收率检测参数
Figure BDA0003907071260000172
Figure BDA0003907071260000181
结合实施例1-5并结合表1可以看出，实施例1-5中化合物III的纯度和收率相对比可知：实施例5中制备的化合物III的纯度好且化合物III的收率较高，因此，采用5-羧酸苯酞、丙二酸亚异丙酯为原料，以二氯甲烷、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、EDCI、甲苯、75％硫酸作为反应助剂制备的化合物III具有较好的纯度和收率。
结合实施例6-8和对比例1-3并结合表2-3可以看出，实施例6-8和对比例1-3中化合物III的纯度和收率相对比可知：实施例6中制备的化合物III的纯度好且化合物III的收率较高。因此，采用5-甲酰氯苯酞、丙二酸亚异丙酯为原料，以氯苯、叔丁醇镁、75％的硫酸作为反应助剂制备的化合物III具有较好的纯度和收率。
结合实施例6-8和对比例1-3并结合表2-3可以看出，化合物I结构式中 A为-Cl，在步骤S1中碱选为醇镁(叔丁醇镁、乙醇镁)比醇钠(叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠)，所得的化合物III的纯度更好且化合物III的收率更高。
结合实施例1、实施例9-14并结合表4可以看出，实施例1、实施例9-14 中化合物IV的纯度和收率相对比可知：实施例14中制备的化合物IV的纯度好且化合物IV的收率较高，实施例14为最佳实施例。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的新方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1，以化合物I、丙二酸酯类化合物为原料，进行缩合反应得到化合物II；
所述丙二酸酯类化合物为丙二酸酯类化合物A或丙二酸酯类化合物B；
所述丙二酸酯类化合物A的结构式为：
Figure FDA0003907071250000011
所述R1、R2为C1～C4烷基中的任意一种；
所述丙二酸酯类化合物B的结构式为：
Figure FDA0003907071250000012
所述化合物I的结构式为：
Figure FDA0003907071250000013
所述化合物I的结构式中的A为-OH或-Cl；
当丙二酸酯类化合物为丙二酸酯类化合物A，则化合物I、丙二酸酯类化合物的缩合反应生成化合物II的反应式为：
Figure FDA0003907071250000014
所述化合物II的结构式为：
Figure FDA0003907071250000015
当丙二酸酯类化合物为丙二酸酯类化合物B，则化合物I、丙二酸酯类化合物的缩合反应生成化合物II的反应式为：
Figure FDA0003907071250000021
所述化合物II的结构式为
Figure FDA0003907071250000022
S2.化合物II在酸性条件下脱羧反应制备化合物III；
所述化合物III的结构式为
Figure FDA0003907071250000023
所述化合物II脱羧反应制备化合物III的反应式为：
Figure FDA0003907071250000024
所述步骤S2中的酸性条件是由无机酸或有机酸提供；所述无机酸为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸中的至少一种；所述有机酸为乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、三氟乙酸中的至少一种；
S3.化合物III在催化剂和路易斯酸的条件下，加氢还原反应制备得化合物IV；所述化合物III：催化剂：路易斯酸摩尔比为1：(0.01％～5.0％)：(0.5％～10％)；
所述加氢还原反应中加氢压力控制在1～20公斤，反应温度为50～150℃，反应时间为6～24h；
所述催化剂为金属催化剂；
所述金属催化剂中的金属为钯、铂、铑中的一种或几种；
所述路易斯酸为三氟甲磺酸盐，选自三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸锆、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钨、三氟甲磺酸铪的一种或几种组合；
所述化合物IV为2-甲基-4-乙酰基苯甲酸；
所述化合物IV的结构式为：
Figure FDA0003907071250000031
所述化合物III加氢还原制备得化合物IV的反应式为：
Figure FDA0003907071250000032
2.根据权利要求1所述的一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的新方法，其特征在于：在步骤S1中，若化合物I的结构式中的A为-OH，则化合物I、丙二酸酯类化合物进行缩合反应的反应条件：在溶剂、催化剂、碱和缩合剂与化合物I、丙二酸酯类化合物混合下，反应温度为-10℃～30℃；
所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、DMSO或DMF中的至少一种；
所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑、4-吡咯烷基吡啶中的至少一种；所述碱为三乙胺或二异丙基乙胺中的至少一种；
所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDCI、二环己基碳二亚胺DCC或N,N’-羰基二咪唑CDI中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的新方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；所述碱为三乙胺；所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDCI。
4.根据权利要求2或3所述的一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸及其衍生物的新方法，其特征在于：所述化合物I：丙二酸酯类化合物：碱的摩尔比为1：(1～1.5):(2-5)。
5.根据权利要求1所述的一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的新方法，其特征在于：在步骤S1中，若化合物I的结构式中的A为-Cl，则化合物I、丙二酸酯类化合物缩合反应制备化合物II的具体方法为：升温至90～130℃，将溶剂、碱、丙二酸酯类化合物反应混合2-3h，再降温至-10℃～30℃，然后滴加化合物I，反应得化合物II；
所述溶剂为卤代苯、烷基苯中的至少一种；
所述卤代苯为氯苯、溴苯和邻二氯苯中的一种或多种；
所述烷基苯为甲苯、二甲苯中的一种或多种；
所述碱为镁盐、醇镁、醇钠、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种；
所述镁盐为卤化镁；所述醇镁为乙醇镁、甲醇镁、叔丁醇镁中的一种或多种；所述醇钠为乙醇钠、甲醇钠中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的新方法，其特征在于：；若所述丙二酸酯类化合物为丙二酸二甲酯，则所述碱为甲醇镁、甲醇钠中的至少一种；
若所述丙二酸酯类化合物为丙二酸二乙酯，则所述碱为乙醇镁、乙醇钠中的至少一种；
若所述丙二酸酯类化合物为丙二酸亚异丙酯，则所述碱为叔丁醇镁、叔丁醇钠中的至少一种。
7.根据权利要求5或6所述的一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的新方法，其特征在于：所述化合物I：丙二酸酯类化合物：碱的摩尔比为1：(1～1.2):(1～1.2)。
8.根据权利要求1所述的一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的新方法，其特征在于：所述步骤S2中的脱羧反应的温度为90～140℃，化合物II：酸的摩尔比＝1:(1.0～2.0)；所述步骤S2中的酸性条件是由无机酸溶液提供，所述无机酸溶液中无机酸的含量>50wt％。
9.根据权利要求1所述的一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的新方法，其特征在于：所述丙二酸酯类化合物为丙二酸亚异丙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯中的一种；所述化合物I为5-羧基苯酞或5-甲酰氯苯酞。
10.一种利用权利要求1-9任一项中化合物IV制备的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸衍生物的方法，其特征在于：所述2-甲基-4-乙酰基苯甲酸衍生物包括4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯、4-乙酰基-2-甲基苯甲酰胺、4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯。
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