TW201920234A

TW201920234A - 類鴉片促效劑肽及其用途

Info

Publication number: TW201920234A
Application number: TW107131907A
Authority: TW
Inventors: 山姆帕斯庫瑪安南丹; 婕張; 阿旭奧克班達里; 葛雷高瑞湯瑪斯柏奈; 布萊恩特洛伊弗雷德瑞克; 賴瑞Ｃ瑪希奇斯; 永鴻劉
Original assignee: 美商領導醫療有限公司
Priority date: 2017-09-11
Filing date: 2018-09-11
Publication date: 2019-06-01
Also published as: WO2019051494A1; EP3681900A4; EP3681900A1; US10729676B2; US20190231746A1; EP4092038A1; CA3073806A1; US10278957B2; US20190076400A1

Abstract

本發明係關於一種類鴉片促效劑肽及其用途。

Description

類鴉片促效劑肽及其用途

大腸激燥症(IBS)係一種以復發性腹痛或不適及腸功能改變為特徵之多因素病症。其在已開發國家影響10%至20%的人，其中約三分之一的人患有與腹瀉相關之IBS (IBS-D)。通常使用洛呱丁胺(loperamide)治療IBS-D，洛呱丁胺係一種無鎮痛作用之類鴉片止瀉藥，其抑制腸道中乙醯膽鹼及前列腺素之釋放，藉此減少腸蠕動並減緩滯腸時間，此亦有利地影響水及電解質運動通過腸。5-羥色胺(5-HT)亦在GI蠕動調節及5-HT3受體激活中起重要作用。已使用阿洛司瓊(Alosetron，一種5-HT3受體抑制劑)來治療與IBS相關之腹痛及不適。5-HT3受體對膽鹼能神經末梢之阻斷亦抑制結腸蠕動，此可有利於IBS-D之治療。然而，阿洛司瓊與可能威脅生命之缺血性結腸炎相關，且其使用僅限於對習知治療無回應之患有嚴重慢性IBS-D的女性。

顯然，此項技術中需要針對IBS及胃腸(GI)道之其他發炎疾病的替代治療，包括減少相關疼痛及不適並抑制GI蠕動之藥物。

在一實施例中，本發明包括一種類鴉片促效劑肽，其包含式I胺基酸序列或由其組成： Y1-Y2-Y3-X1-X2-X3-X4-X5-Y4-Y5-Y6 (式I) (SEQ ID NO:339) 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： Y1為不存在或任何胺基酸； Y2為不存在或任何胺基酸； Y3為不存在或任何胺基酸； X1為Tyr、D-Tyr、Tyr類似物、Tic、Tic類似物或Phe類似物； X2為任何胺基酸； X3為任何胺基酸； X4為任何胺基酸； X5為不存在或任何胺基酸； Y4為不存在或任何胺基酸； Y5為不存在或任何胺基酸；且 Y6為不存在或任何胺基酸。

在一特定實施例中，X5為任何N-甲基胺基酸，或X5係選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、N(Me)Nva、Aib、β-Ala、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly。

在一實施例中，本發明包括一種類鴉片促效劑肽，其包含式IIa、IIb或IIc胺基酸序列或由其組成： DMT-X2-X3-X4-X5 (式IIa) (SEQ ID NO:340)； Phe(4-COX)-X2-X3-X4-X5 (式IIb) (SEQ ID NO:341)；或 Tyr-X2-X3-X4-X5 (式IIc) (SEQ ID NO:342)；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中DMT為2,6-二甲基酪胺酸；Phe(4-COX)係經取代或未經取代之其中X為經取代或未經取代之OH或NH₂ ；X2及X3各獨立地為任何胺基酸；X4為經取代或未經取代之Phe、經取代或未經取代之bhF或b-高Phe、或任何N-甲基胺基酸；且X5為不存在、任何胺基酸或任何N-甲基胺基酸。

在一特定實施例中，X5為N-甲基胺基酸。

在一實施例中，當該肽係根據式IIa，X4為N-甲基胺基酸時；則X2為Tic、(D)Tic、Ala、(D)Ala、Asp、(D)Asp、Thr、(D)Thr、Glu或(D)Glu。在另一實施例中，當該肽係根據式IIa，X4為經取代或未經取代之Phe時；則X5為N-甲基胺基酸或Gly。在另一實施例中，當該肽係根據式IIc時；則X4為bhF且X5為N-甲基胺基酸。

在一實施例中，本發明包括一種類鴉片促效劑肽，其包含式IIIa、IIIb或IIIc胺基酸序列或由其組成： DMT-X2-X3-bhF-X5 (式IIIa) (SEQ ID NO:343)； Phe(4-COX)-X2-X3-bhF-X5 (式IIIb) (SEQ ID NO:344)；或 Tyr-X2-X3-bhF-X5 (式IIIc) (SEQ ID NO:345)；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中DMT、Phe(4-COX)、bhF、X2、X3及X5係如式IIa至IIc所述。

在一特定實施例中，本發明包括一種類鴉片促效劑肽，其包含表3B中所述之序列SEQ ID NO: 1-153、表3C中所述之序列SEQ ID NO: 154-187、表3E中所述之序列SEQ ID NO: 188-266、表3F中所述之序列SEQ ID NO: 267-273或SEQ ID NO: 274-336或由其組成。

在一特定實施例中，本發明包括一種類鴉片促效劑肽，其具有SEQ ID NO: 1-5或7-274。在一特定實施例中，本發明包括一種類鴉片促效劑肽，其具有SEQ ID NO: 1-5或7-336。

在一相關實施例中，本發明包括一種類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其包含式I至XVIIIl中任一者之胺基酸序列或SEQ ID NO: 339-356或由其組成。在一相關實施例中，本發明包括一種類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其包括兩個肽單體，其中兩個肽單體均包含式I至XVIIIl中任一者之胺基酸序列或SEQ ID NO: 339-356或由其組成，且其中該等兩個肽係經由連接子部分體連接。

在又一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，或本文所揭示之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑。

在另一實施例中，本發明提供一種抑制或減少有需要之個體之胃腸蠕動之方法，其包括向該個體提供有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含本文所揭示之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，或本文所揭示之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑。

在一相關實施例中，本發明提供一種治療或預防疼痛或胃腸疾病或病狀之方法，其包括向有需要之個體提供有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含本文所揭示之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，或本文所揭示之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2017年9月11日申請之美國臨時申請案第62/556,900號；及2018年4月27日申請之美國臨時申請案第62/663,660號之優先權；其等均係以全文引用之方式併入本文中。序列表

本申請案包含已經以ASCII格式電子提交之序列表，且其係以全文引用的方式併入本文中。該ASCII副本創建於2018年9月7日，命名為PRTH_028_02WO_ST25.txt且大小為158 KB。

本發明提供新穎類鴉片促效劑肽，包括但不限於肽單體及肽二聚體，其能夠促效μ類鴉片受體(MOR)或δ類鴉片受體(DOR)中之一種或兩種。本文所揭示之類鴉片促效劑肽係在胃腸條件下穩定，且其等抑制胃腸蠕動。因此，其等可經口投與至個體(例如)以治療或預防胃腸或發炎疾病，包括但不限於，大腸激燥症(IBS)、伴有腹瀉之IBS (IBS-D)、發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)及乳糜瀉。定義

除非本文另有定義，否則本申請案中所用之科學及技術術語應具有一般技術者通常理解之含義。通常，與本文所述之化學、分子生物學、細胞及癌症生物學、免疫學、微生物學、藥理學、及蛋白質及核酸化學結合使用之命名及其技術係此項技術中熟知且常用之彼等。

如本文所用，除非另有說明，否則以下術語具有歸屬於其等之含義。

在整篇本說明書中，詞語「包括(comprise)」、或變化形式諸如「包括(comprises/comprising)」應理解為意指包括所述整數(或組分)或整數(或組分)組，但不排除任何其他整數(或組分)或整數(或組分)組。

除非上下文另有明確規定，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數形式。

術語「包括」用於表示「包括但不限於」。「包括」及「包括但不限於」可互換使用。

術語「患者(patient)」及「個體(subject/individual)」可互換使用，且係指人類或非人動物。此等術語包括哺乳動物，諸如人類、非人靈長類動物、家畜動物(例如，牛、豬)、伴侶動物(例如，犬、貓)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。

如本文所用，術語「肽」係指藉由肽鍵連接在一起之兩個或更多個胺基酸的序列。應瞭解，此術語不指示胺基酸聚合物之特定長度，亦無意暗指或區分多肽係使用重組技術、化學或酶促合成產生抑或係天然存在。

如本文所用，術語「保留性取代」表示一或多個胺基酸係經另一生物學上類似之殘基替代。實例包括具有類似特性之胺基酸殘基(例如小胺基酸、酸性胺基酸、極性胺基酸、鹼性胺基酸、疏水性胺基酸及芳族胺基酸)的取代。參見例如下表。經在內源性哺乳動物肽及蛋白質中不常見之殘基的保留性取代之一實例為Arg或Lys經例如鳥胺酸、刀豆胺酸、胺基乙基半胱胺酸或另一鹼性胺基酸之保留性置換。關於肽及蛋白質中之表型沉默取代的其他資訊參見例如Bowie等人，Science 247, 1306-1310, 1990。在以下簡圖中，藉由物化性質對胺基酸之保留性取代進行分組。I：中性，親水性，II：酸及醯胺，III：鹼性，IV：疏水性，V：芳族，龐大胺基酸。

在以下簡圖中，藉由物化性質對胺基酸之保留性取代進行分組。VI：中性或疏水性，VII：酸性，VIII：鹼性，IX：極性，X：芳族。

如本文所用，術語「胺基酸」或「任何胺基酸」係指任何及所有胺基酸，包括天然存在之胺基酸(例如，a-胺基酸或-α胺基酸)、非自然胺基酸、經修飾之胺基酸及非天然胺基酸。其包括D-及L-胺基酸。天然胺基酸包括在自然界中發現之彼等，諸如例如，結合成肽鏈以形成一大組蛋白質之構建塊的23個胺基酸。此等主要為L立體異構體，然而細菌包膜及一些抗生素中存在少數D-胺基酸。20個「標準」天然胺基酸係列於上表中。「非標準」天然胺基酸為吡咯離胺酸(在產甲烷生物及其他真核生物中發現)、硒半胱胺酸(存在於許多非核生物以及大多數真核生物中)、及N-甲醯基甲硫胺酸(由細菌、線粒體及葉綠體中之起始密碼子AUG編碼)。「非自然(Unnatural)」或「非天然(non-natural)」胺基酸為天然存在或經化學合成之非蛋白原酸(即，經非天然編碼或未在遺傳密碼中發現之彼等)。已知超過140種非自然胺基酸，且可能存在數千種組合。「非自然」胺基酸之實例包括β-胺基酸(β³ 及β² )、高胺基酸、脯胺酸及丙酮酸衍生物、3-取代丙胺酸衍生物、甘胺酸衍生物、環取代苯丙胺酸及酪胺酸衍生物、直鏈核心胺基酸、二胺基酸、D-胺基酸、α-甲基胺基酸及N-甲基胺基酸。非自然或非天然胺基酸亦包括經修飾之胺基酸。「經修飾」之胺基酸包括已經化學修飾以包含非天然存在於胺基酸上之一個基團、複數個基團或化學部分之胺基酸(例如，天然胺基酸)。根據某些實施例，肽抑制劑包含在存在於肽抑制劑中之兩個胺基酸殘基之間的分子內鍵。應瞭解，與未彼此結合時相比，當彼此結合時，形成該鍵之胺基酸殘基將稍微改變。對特定胺基酸之提及意指涵蓋呈其未結合及結合狀態之胺基酸，例如，在交聯形成之前及之後。

在大多數情況下，本文中所用之天然存在及非天然存在之胺基醯基殘基的名稱遵循IUPAC委員會關於有機化學命名(Nomenclature of Organic Chemistry)及IUPAC-IUB委員會關於生物化學命名(Biochemical Nomenclature)所建議的命名慣例，如「α-胺基酸命名(Nomenclature of α-Amino Acids) (Recommendations, 1974)」Biochemistry, 14(2), (1975)中所述。就本說明書及附隨申請專利範圍中所用之胺基酸及胺基醯基殘基的名稱及縮寫與彼等建議不同而言，其等將向讀者明確表示。一些用於描述本發明之縮寫係在下文表1中進行定義。表1.非天然胺基酸及化學部分之縮寫(對於胺基酸衍生物而言，除非另有說明，否則均為L)

在整篇本說明書中，除非天然存在之胺基酸係以其全名(例如丙胺酸、精胺酸等)提及，否則其等係由其等之習知三字母或單字母縮寫指定(例如，Ala或A為丙胺酸，Arg或R為精胺酸等)。除非另有說明，否則胺基酸之三字母及單字母縮寫係指所討論之胺基酸的L-異構形式。如本文所用，術語「L-胺基酸」係指肽之「L」異構形式，而相反地，術語「D-胺基酸」係指肽之「D」異構形式(例如，(D)Asp或(D)Phe)。只要肽保留所需功能，呈D異構形式之胺基酸殘基可取代成任何L-胺基酸殘基。當使用單字母縮寫提及時，D-胺基酸可常規地以小寫字母表示。

在不太常見或非天然存在之胺基酸的情況下，除非其等係以其全名(例如肌胺酸、鳥胺酸等)提及，否則使用常用之三或四字符碼來指代其殘基，包括，Sar或Sarc (肌胺酸，即N-甲基甘胺酸)、Aib (α-胺基異丁酸)、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dapa (2,3-二胺基丙酸)、γ-Glu (γ-麩胺酸)、Gaba (γ-胺基丁酸)、β-Pro( 吡咯啶-3-甲酸)、及8Ado (8-胺基-3,6-二氧雜辛酸)、Abu (2-胺基丁酸)、βhPro (β-高脯胺酸)、βhPhe (β-高苯丙胺酸)及Bip (β,β二苯丙胺酸)、及Ida (亞胺二乙酸)。

如熟習此項技術者所清楚，本文所揭示之肽序列係從左到右顯示，其中序列之左端為肽之N-端，序列之右端為肽之C-端。肽可包括N-端游離胺基(NH₂ )及/或C-端游離羧基(COOH)。在本文所揭示之任何肽的特定實施例中，該等肽包含N-端游離胺基。肽可係經修飾，例如，藉由連接小的化學基團(諸如乙醯基、丙醯基及甲基)及新增膜錨(諸如棕櫚醯基及豆蔻醯基或任何脂肪酸基團)。另外，肽可係以其他方式進行修飾，包括但不限於豆蔻醯化及醯化(例如，棕櫚醯化)。在某些實施例中，肽係在內部胺基酸殘基處進行修飾，例如，小的化學基團或膜錨可連接至內部胺基酸之側鏈。在某些實施例中，肽之C-端亦可係經修飾，包括但不限於C-端醯胺化。在本文所揭示之肽序列中，當未指定其N-端及/或C-端之結構時，應理解為允許存在任何可能之N-端及/或C-端結構及任何可能之修飾，例如，至內部胺基酸側鏈之連接。例如，對於肽：Tyr-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:62)而言，應瞭解，N-端Tyr可包含N-端游離胺基。同樣地，應瞭解，C-端Sar可以包含C-端游離羧基，或其可以任何方式進行修飾，例如，醯胺化以包含C-端NH₂ 基團。本文所揭示之所有序列為在序列之羧基末端(C-端)併入「-OH」部分或「-NH₂ 」部分之序列。在此類情形中，且除非另有說明，否則所討論序列之N-端的「H-」部分指示氫原子，對應於在N-端存在游離一級或二級胺基，而在序列之C-端的「-OH」或「–NH₂ 」部分分別指示羥基或胺基，對應於在C-端存在醯胺基(CONH₂ )。在本發明之各序列中，C-端「-OH」部分取代成C-端「-NH₂ 」部分，且反之亦然。

如本文所用，術語「二聚體」廣泛地係指包含兩個單體亞單元之肽。本發明二聚體包括同型二聚體及雜二聚體。二聚體之一單體亞單元可在其C-或N-端連接，或其可經由內部胺基酸殘基連接。二聚體之兩個單體亞單元可通過相同位點連接，或兩者可通過不同位點(例如，C-端、N-端、或內部位點)連接。

如本文所用，術語「NH₂ 」可係指存在於多肽之胺基末端的游離胺基。如本文所用，術語「OH」可係指存在於肽之羧基末端的游離羧基。另外，如本文所用，術語「Ac」係指通過對多肽之C-或N-端醯化的乙醯基保護。在本文所示之某些肽中，NH₂ 位於肽之C-端，指示胺基。

如本文所用，術語「羧基」係指–CO₂ H。

如本文所用，術語「電子等排置換」係指具有類似於指定胺基酸之化學及/或結構性質的任何胺基酸或其他類似物部分。在某些實施例中，電子等排置換為胺基酸之保留性置換。

如本文所用，術語「連接子」或「連接子部分體」廣泛地係指能夠將兩個肽單體亞單元連接或接合在一起形成二聚體之化學結構。

如本文所用，術語「醫藥上可接受之鹽」表示水或油可溶或可分散之本發明肽或化合物之鹽或兩性離子形式，其適用於治療疾病而無異常毒性、刺激及過敏反應；其係符合合理效益/風險比，且其可有效用於其預期用途。鹽可在化合物之最終分離及純化期間進行製備，或藉由使胺基與合適酸反應來單獨製備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、雙葡萄醣酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。同樣，本發明化合物中之胺基可係經甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；及苄基及苯乙基溴化物四級銨化。可用於形成治療上可接受之加成鹽之酸的實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如草酸、馬來酸、琥珀酸及檸檬酸。醫藥上可接受之鹽可適當地為選自(例如)酸加成鹽及鹼性鹽之鹽。酸加成鹽之實例包括氯化物鹽、檸檬酸鹽及乙酸鹽。鹼性鹽之實例包括陽離子係選自以下各者之鹽：鹼金屬陽離子(諸如鈉或鉀離子)、鹼土金屬陽離子(諸如鈣或鎂離子)以及經取代之銨離子(諸如N(R1)(R2)(R3)(R4)+類型之離子，其中R1、R2、R3及R4通常獨立地表示氫、視情況經取代之C1-6-烷基或視情況經取代之C2-6-烯基)。相關C1-6-烷基之實例包括甲基、乙基、1-丙基及2-丙基。可能相關之C2-6-烯基的實例包括1-丙烯基及2-丙烯基。醫藥上可接受的鹽之其他實例係描述於「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第17版，Alfonso R. Gennaro(編), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985 (及其更近版本)，於「Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology」，第3版, James Swarbrick(編), Informa Healthcare USA(Inc.), NY, USA, 2007及於Pharm. Sci. 66：2(1977)中。另外，有關合適鹽之評論，參見Stahl及Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)。其他合適鹼鹽由形成無毒鹽之鹼形成。代表性實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。

術語「烷基」包括含有1至24個碳原子之直鏈或分支鏈，非環狀或環狀飽和脂族烴。代表性飽和直鏈烷基包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等，而飽和分支鏈烷基包括(但不限於)異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基等。代表性飽和環狀烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基等，而不飽和環狀烷基包括(但不限於)環戊烯基、環己烯基等。

如本文所用，「有效量」或「治療有效量」之本發明類鴉片促效劑肽意在描述類鴉片促效劑肽之量足以達成所需效果，包括但不限於減少或抑制疼痛或胃腸蠕動，或治療或預防本文所述之任何疾病及病症。在特定實施例中，治療有效量將達成適用於任何醫學治療之所需效益/風險比。

胺基酸之「類似物」，例如「Phe類似物」或「Tyr類似物」意指所提及胺基酸之類似物。此項技術中已知且可獲得多種胺基酸類似物，包括Phe及Tyr類似物。在某些實施例中，胺基酸類似物，例如Phe類似物或Tyr類似物，與Phe或Tyr相比，分別包含一個、兩個、三個、四個或五個取代。在某些實施例中，該等取代係存在於胺基酸之側鏈中。在某些實施例中，Phe類似物具有結構Phe(R² )，其中R² 為H、OH、CH₃ 、CO₂ H、CONH₂ 、CONH₂ OCH₂ CH₂ NH₂ 、 t -Bu、OCH₂ CH₂ NH₂ 、苯氧基、OCH₃ 、O烯丙基、Br、Cl、F、NH₂ 、N3、或胍基。在某些實施例中，R² 為CONH₂ OCH₂ CH₂ NH₂ 、OCH₃ 、CONH₂ 、OCH₃ 或CO₂ H。Phe類似物之實例包括(但不限於)：hPhe、Phe(4-OMe)、α-Me-Phe、hPhe(3,4-二甲氧基)、Phe(4-CONH₂ )、Phe(4-苯氧基)、Phe(4-胍基)、Phe(4-tBu)、Phe(4-CN)、Phe(4-Br)、Phe(4-OBzl)、Phe(4-NH₂ )、βhPhe(4-F)、Phe(4-F)、Phe(3,5-二氟)、Phe(4-CH₂ CO₂ H)、Phe(五-F)、Phe(3,4-二氯)、Phe(3,4-二氟)、Phe(4-CF₃ )、β-二PheAla、Phe(4-N₃ )、Phe[4-(2-胺基乙氧基)]、4-苯基苄基丙胺酸、Phe(4-CONH₂ )、Phe(3,4-二甲氧基)、Phe(4-CF₃ )、Phe(2,3-二氯)、及Phe(2,3-二氟)。Tyr類似物之實例包括(但不限於)：hTyr、N(Me)-Tyr、Tyr(3-t Bu)、Tyr(4-N₃ )、DMT、αMeTyr及βhTyr。類鴉片促效劑肽

本發明提供類鴉片促效劑肽。在一實施例中，類鴉片促效劑肽包含式I胺基酸序列或由其組成： Y1-Y2-Y3-X1-X2-X3-X4-X5-Y4-Y5-Y6 (式I) (SEQ ID NO:339) 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： Y1為不存在或任何胺基酸； Y2為不存在或任何胺基酸； Y3為不存在或任何胺基酸； X1為Tyr、D-Tyr、Tyr類似物、Tic、Tic類似物或Phe類似物； X2為任何胺基酸； X3為任何胺基酸； X4為任何胺基酸； X5為不存在或X5為任何胺基酸； Y4為不存在或任何胺基酸； Y5為不存在或任何胺基酸；且 Y6為不存在或任何胺基酸。

在一實施例中，X5為不存在。在另一實施例中，X5為任何胺基酸。在另一實施例中，X5為疏水性胺基酸。在又另一實施例中，X5為任何N-甲基胺基酸。在某些實施例中，X5為不存在、任何N-甲基胺基酸，或X5係選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、N(Me)Nva、Aib、β-Ala、Nle、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly。在某些實施例中，X5為不存在、疏水性胺基酸，或選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、N(Me)Nva、Aib、β-Ala、Nle、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly之胺基酸。在另一實施例中，X5係選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、N(Me)Nva、Aib、β-Ala、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly。在另一實施例中，X5係選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe及N(Me)Nva。

在某些實施例中，X5為N(Me)Trp。

在一實施例中，Tyr類似物為DMT。在另一實施例中，Phe類似物為Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )。

在式I類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的特定實施例中： X1為Tyr、DMT、β-高Tyr、N(Me)-Tyr、Tyr(3-tBu)、(D)Tyr、高Tyr、Tyr(3-Cl)、間-Tyr、Tyr(3-F)、Tyr(3-OH)、Phe(4-NHCOCH₃ )、Phe(4-CONH₂ )、Tic、Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )、Phe{4-(2-胺基乙氧基)}、Phe(4-COOH)、Phe(2,6-二甲基)(4-四唑)、Phe(2,6-二甲基)(4-咪唑)、或Phe(2,6-二甲基)(4-三唑)。

在式I類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的特定實施例中： X2為(D)Arg、(D)N(Me)-Ala、(D)Ala、(D)Tic、(D)Lys、(D)Orn、(D)Thr、(D)Asp或(D)Tyr。

在式I類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X3為(D)Phe、Phe、Bip、His、Aba、Trp、β-高Phe、1-Nal、Phe(4-F)、Phe(4-CN)、Tic、Phe(3,4-二氯)、Phe(4-tBu)、Phe(3,4-二甲氧基)、DPA、Gly、Sar、THP、Ala、Leu、Ile、Val、Aib、或β-Ala。

在式I類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X4為Lys、(D)Lys、N(Me)-Lys、Gly、Sar、Me-β-Ala、(D)N(Me)-Phe、α-Me-Phe、Phe(4-F)、Phe(3,4-二甲氧基)、β-高Phe、經取代之β-高Phe、N(辛基)Gly、Leu、Val、Nle、DPA、Trp、Phe、Phe(4-CN)、Tic、或經取代之芳族胺基酸(視情況，Phe(3,4-二氯)、β-高Phe(2-Me)、β-高Phe(3-Me)、β-高Phe(4-Me)、β-高Phe(2-F)、β-高Phe(3-F)、β-高Phe(4-F)、β-高Phe(2-Br)、β-高Phe(3-Br)、β-高Phe(4-Br)、β-高Phe(3-Cl)、β-高Phe(4-I)、β-高Phe(4-OH)、β-高Phe(4-NO₂ )、(D)N(Me)-Phe、或β-高Trp)、或具有以下結構中之一種的胺基酸：；其中B1、B2及B3各獨立地為CH或N。

在式I類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X4為Lys、(D)Lys、N(Me)-Lys、Gly、Sar、Me-β-Ala、(D)N(Me)-Phe、α-Me-Phe、Phe(4-F)、Phe(3,4-二甲氧基)、β-高Phe、經取代之β-高Phe、N(辛基)Gly、Leu、Val、Nle、DPA、Trp、Phe、Phe(4-CN)、Tic、或經取代之芳族胺基酸(視情況，Phe(3,4-二氯)、β-高Phe(2-Me)、β-高Phe(3-Me)、β-高Phe(4-Me)、β-高Phe(2-F)、β-高Phe(3-F)、β-高Phe(4-F)、β-高Phe(2-Br)、β-高Phe(3-Br)、β-高Phe(4-Br)、β-高Phe(3-Cl)、β-高Phe(4-I)、β-高Phe(4-OH)、β-高Phe(4-NO₂ )、(D)N(Me)-Phe、或β-高Trp)。

在式I類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X4為β-高Phe或經取代之芳族胺基酸(視情況，Phe(3,4-二氯)、β-高Phe(2-Me)、β-高Phe(3-Me)、β-高Phe(4-Me)、β-高Phe(2-F)、β-高Phe(3-F)、β-高Phe(4-F)、β-高Phe(2-Br)、β-高Phe(3-Br)、β-高Phe(4-Br)、β-高Phe(3-Cl)、β-高Phe(4-I)、β-高Phe(4-OH)、β-高Phe(4-NO₂ )、(D)N(Me)-Phe、或β-高Trp)、或具有以下結構中之一種的胺基酸：；其中B1、B2及B3各獨立地為CH或N。

在式I類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的特定實施例中： X5為疏水性胺基酸，或X5係選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、Aib、β-Ala、Nle、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly，視情況地其中X5不為Leu、Met或(D)Leu。

在式I類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的特定實施例中： X5係選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、N(Me)Nva、Aib、β-Ala、Nle、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly，視情況地其中X5不為Leu、Met或(D)Leu。

在式I類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的特定實施例中： X5不為Leu、Met或(D)Leu。

在式I類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X1為Tyr、(D)Tyr、Tyr類似物、Phe類似物、Tic、或Tic類似物； X2為(D)胺基酸； X3為任何胺基酸；且 X4為β-高Phe或經取代之芳族胺基酸(視情況，Phe(3,4-二氯)、β-高Phe(2-Me)、β-高Phe(3-Me)、β-高Phe(4-Me)、β-高Phe(2-F)、β-高Phe(3-F)、β-高Phe(4-F)、β-高Phe(2-Br)、β-高Phe(3-Br)、β-高Phe(4-Br)、β-高Phe(3-Cl)、β-高Phe(4-I)、β-高Phe(4-OH)、β-高Phe(4-NO₂ )、(D)N(Me)-Phe、或β-高Trp)；且 X5為不存在、疏水性胺基酸，或選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、Aib、β-Ala、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly，視情況地其中X5不為Leu、Met及(D)Leu。

在式I類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X1為Tyr、DMT、β-高Tyr、N(Me)-Tyr、Tyr(3-tBu)、高Tyr、Tyr(3-Cl)、Tyr(3-F)、Tyr(3-OH)、Phe(4-NHCOCH₃ )、Phe(4-CONH₂ )、Tic、Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )、Phe(4-(2-胺基乙氧基))、Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )或Phe(4-COOH)； X2為(D)Arg、N(Me)-(D)Ala、(D)Ala、(D)Tic、(D)Lys、(D)Orn、(D)Thr、(D)Asp或(D)Tyr； X3為(D)Phe、Phe、Bip、His、Aba、Trp、高Phe、1-Nal、Phe(4-F)、Phe(4-CN)、Tic、Phe(3,4-二氯)、Phe(4-tBu)、Phe(3,4-二甲氧基)、DPA、Gly、Sar、THP、Ala、Leu、Ile、Val、Aib、或β-Ala； X4為Lys、(D)Lys、N(Me)-Lys、Gly、Sar、Me-β-Ala、(D)N(Me)-Phe、α-Me-Phe、Phe(4-F)、Phe(3,4-二甲氧基)、β-高Phe、N(辛基)Gly、Leu、Val、Nle、DPA、Trp、Phe、Phe(4-CN)、Tic、Phe(3,4-二氯)、或經取代之芳族胺基酸(視情況，β-高Phe(2-Me)、β-高Phe(3-Me)、β-高Phe(4-Me)、β-高Phe(2-F)、β-高Phe(3-F)、β-高Phe(4-F)、β-高Phe(2-Br)、β-高Phe(3-Br)、β-高Phe(4-Br)、β-高Phe(3-Cl)、β-高Phe(4-I)、β-高Phe(4-OH)、β-高Phe(4-NO₂ )、(D)N(Me)-Phe、或β-高Trp)；且 X5為不存在、疏水性胺基酸，或選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、Aib、β-Ala、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly，視情況地其中X5不為Leu、Met或(D)Leu。

在式I類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的特定實施例中： X1為Tyr、DMT、或Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )； X2為(D)胺基酸； X3為Gly或β-Ala； X4為β-高Phe或經取代之芳族胺基酸(視情況，β-高Phe(2-Me)、β-高Phe(3-Me)、β-高Phe(4-Me)、β-高Phe(2-F)、β-高Phe(3-F)、β-高Phe(4-F)、β-高Phe(2-Br)、β-高Phe(3-Br)、β-高Phe(4-Br)、β-高Phe(3-Cl)、β-高Phe(4-I)、β-高Phe(4-OH)、β-高Phe(4-NO₂ )、(D)N(Me)-Phe、或β-高Trp)；且 X5為不存在、疏水性胺基酸，或選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、Aib、β-Ala、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly，視情況地其中X5不為Leu、Met或(D)Leu。在某些實施例中，X4為β-高Phe。

在式I類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X1為Tyr、DMT、或Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )； X2為(D)Arg、(D)Ala或(D)Tic； X3為Gly、Phe、Phe類似物、Aba、Trp、1-Nal、Bip、Ala、Leu、或Ile； X4為β-高Phe或Phe類似物(視情況，β-高Phe(2-Me)、β-高Phe(3-Me)、β-高Phe(4-Me)、β-高Phe(2-F)、β-高Phe(3-F)、β-高Phe(4-F)、β-高Phe(2-Br)、β-高Phe(3-Br)、β-高Phe(4-Br)、β-高Phe(3-Cl)、β-高Phe(4-I)、β-高Phe(4-OH)、β-高Phe(4-NO₂ )或(D)N(Me)-Phe)；且 X5為不存在、疏水性胺基酸，或選自Sar、Gly、Aib、β-Ala、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、Aib、β-Ala、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly，視情況地其中X5不為Leu、Met或(D)Leu。

在式I類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X5為Sar、NMe-Leu、NMe-Ala、NMe-Val、NMe-Cha、NMe-Phg、NMe-Phe、NMe-Nle、N(Me)Ile、N(Me)Tyr、N(Me)Cha、N(Me)Phg、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly、或N(異戊基)Gly。

在式I-IIa至IIc、IIIa至IIIc、IVa至IVc、Va至Vd、VIa至VId、VIIa至VIId、VIIIa至VIIIl (I至VIIIl)類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中，該類鴉片促效劑肽包含C-端OH或NH₂ 。

在式I至VIIIl類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中，該類鴉片促效劑肽包含以下胺基酸序列中之任一者或由其組成： DMT-r-F-K (SEQ ID NO:7)； DMT-r-N(Me)F-K (SEQ ID NO:274)； DMT-r-f-K (SEQ ID NO:1)； DMT-r-bhF-K (SEQ ID NO:275)； DMT-r-Y(O-Me)-K (SEQ ID NO:276)； DMT-r-F(4-Me)-K (SEQ ID NO:277)； DMT-r-F(4-F)-K (SEQ ID NO:278)； DMT-r-F-k (SEQ ID NO:2)； DMT-r-W-K (SEQ ID NO:279)； DMT-r-Bip-K (SEQ ID NO:3)； DMT-r-1-Nal-K (SEQ ID NO:280)； DMT-r-2-Nal-K (SEQ ID NO:281)； DMT-r-H-K (SEQ ID NO:4)； DMT-r-F-N(Me)K (SEQ ID NO:5)； Y-r-F-K (SEQ ID NO:282)； DMT-r-F-K (SEQ ID NO:7)； Y-r-F-(Me)bAla (SEQ ID NO:283)； Y-r-F-K(Ac) (SEQ ID NO:7)； DMT-N(Me)a-Aba-G (SEQ ID NO:8)； DMT-r-f-k (SEQ ID NO:284)； DMT-r-F-(Me)bAla (SEQ ID NO:285)； DMT-r-F-Sar (SEQ ID NO:9)； DMT-N(Me)a-F-Sar (SEQ ID NO:10)； DMT-r-F-(Me)bAla (SEQ ID NO:285)； DMT-r-W-(Me)bAla (SEQ ID NO:11)； DMT-r-bhF-(Me)bAla (SEQ ID NO:12)； DMT-r-1-Nal-(Me)bAla (SEQ ID NO:13)； y-r-f-k (SEQ ID NO:286)； Y-r-F-k (SEQ ID NO:287)； K(Ac)-Y-r-F-K (SEQ ID NO:288)； K(Ac)-Y-r-F-K (SEQ ID NO:288)； y-r-F-K (SEQ ID NO:289)； k-DMT-r-1-Nal-(Me)bAla (SEQ ID NO:290)； Y-r-F-r (SEQ ID NO:291)； Y-r-F-N(Me)R (SEQ ID NO:292)； Y-r-Y-r (SEQ ID NO:293)； Y-r-y-r (SEQ ID NO:294)； DMT-N(Me)a-F-Sar (SEQ ID NO:10)； Y-N(Me)R-F-N(Me)K (SEQ ID NO:295)； Y-N(Me)R-F-K (SEQ ID NO:296)； Y-D-Nva-F-Orn (SEQ ID NO:297)； Y-D-Nle-F-Orn (SEQ ID NO:298)； Y-D-Orn-F-D (SEQ ID NO:299)； hY-r-bhF-k (SEQ ID NO:300)； hY-r-F-K (SEQ ID NO:301)； hY-r-F-N(Me)K (SEQ ID NO:302)； N(Me)Y-r-F-N(Me)K (SEQ ID NO:303)； hY-r-F-k (SEQ ID NO:304)； DMT-r-F-D-N(Me)Phe (SEQ ID NO:14)； DMT-r-F-(aMe)Phe (SEQ ID NO:15)； DMT-r-F-Phe(4-F) (SEQ ID NO:16)； DMT-r-F-hPhe (SEQ ID NO:18)； DMT-r-Phe(4-F)-Sar (SEQ ID NO:19)； DMT-r-Phe(4-CN)-Sar (SEQ ID NO:20)； DMT-r-Tic-Sar (SEQ ID NO:21)； DMT-r-Phe(3,4-二氯)-Sar (SEQ ID NO:22)； DMT-r-BIP-Sar (SEQ ID NO:23)； DMT-r-tBu-Phe-Sar (SEQ ID NO:24)； DMT-r-Phe(3,4-二甲氧基)-Sar (SEQ ID NO:25)； DMT-r-DPA-Sar (SEQ ID NO:26)； DMT-r-F-N(辛基)Gly (SEQ ID NO:27)； DMT-r-F-nLeu (SEQ ID NO:28)； DMT-r-F-L (SEQ ID NO:29)； DMT-r-F-V (SEQ ID 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DMT-a-G-bhF(4-F)-N(Me)Nle (SEQ ID NO:324)； DMT-a-G-bhF(2-Br)-N(Me)Nle (SEQ ID NO:325)； DMT-a-G-bhF(3-Cl)-N(Me)Nle (SEQ ID NO:326)； DMT-a-G-bhF(4-I)-N(Me)Nle (SEQ ID NO:327)； DMT-a-G-bhY-N(Me)Nle (SEQ ID NO:328)； DMT-a-G-bhW-N(Me)Nle (SEQ ID NO:329)； DMT-a-G-(D)N(Me)Phe-N(Me)Nle (SEQ ID NO:154)； DMT-a-G-bhF-N(Me)Leu (SEQ ID NO:155)； DMT-a-G-bhF-N(Me)Cha (SEQ ID NO:156)； DMT-a-G-bhF-N(Me)Phg (SEQ ID NO:157)； DMT-a-G-bhF-N(Me)Phe (SEQ ID NO:158)； DMT-a-G-bhF-N(Me)Nle (SEQ ID NO:159)； DMT-a-G-bhF-N(Me)Tyr (SEQ ID NO:160)；或 DMT-a-G-bhF-N(Me)Val (SEQ ID NO:161)；

在式I至XVIIIl類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中，X1至X5包含表3B中所述之SEQ ID NO: 1-153、表3C中所述之SEQ ID NO: 154-187、表3E中所述之SEQ ID NO: 188-266、表3F中所述之SEQ ID NO: 267-273、SEQ ID NO: 274-336或以下序列中之任一者或由其組成： DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:43)； Tyr-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:62)； DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Gly (SEQ ID NO:112)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Gly (SEQ ID NO:94)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:85)； DMT-((D)Thr)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:82)； DMT-((D)Asp)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:83)； DMT-((D)Tyr)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:84)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Ala) (SEQ ID NO:93)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Val) (SEQ ID NO:96)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Phg) (SEQ ID NO:99)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Nle) (SEQ ID NO:101)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Tyr) (SEQ ID NO:102)； DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:43)； Tyr-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:62)； DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Gly-NH₂ (SEQ ID NO:112)； DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Gly-OH (SEQ ID NO:112)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Gly-NH₂ (SEQ ID NO:94)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:85)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Sar-OH (SEQ ID NO:85)； DMT-((D)Thr)-Gly-(β-高Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:82)； DMT-((D)Asp)-Gly-(β-高Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:83)； DMT-((D)Tyr)-Gly-(β-高Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:84)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Ala)-NH₂ ；(SEQ ID NO:93) Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Val)-NH₂ (SEQ ID NO:96)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Phg)-NH₂ (SEQ ID NO:99)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Nle)-NH₂ (SEQ ID NO:101)；或 Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Tyr)-NH₂ (SEQ ID NO:102)。

在特定實施例中，該類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物包含以下序列中之任一者或由其組成： DMT-(D)Ala-Gly-Phe-nLeu-NH₂ (SEQ ID NO:37)； DMT-(D)Ala-Gly-Phe(4-F)-Gly-NH₂ (SEQ ID NO:38)； DMT-(D)Ala-Gly-Phe(4-CN)-Gly-NH₂ (SEQ ID NO:39)； DMT-(D)Ala-Gly-Phe(3,4-二氯)-Gly-NH₂ (SEQ ID NO:41)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:43)； DMT-dTic-Gly-Phe-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:45)； DMT-(D)Ala-高Phe-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:46)； DMT-(D)Ala-高Phe-nLeu-NH₂ (SEQ ID NO:48)； DMT-(D)Ala-Ala-(b-高Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:66)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:70)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-Sar-OH (SEQ ID NO:70)； DMT-(D)Thr-Gly-(b-高Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:82)； DMT-(D)Asp-Gly-(b-高Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:83)； DMT-(D)Tyr-Gly-(b-高Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:84)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-Sar-OH (SEQ ID NO:43)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)Ala-NH₂ (SEQ ID NO:93)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)Val-NH₂ (SEQ ID NO:96)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)Phg-NH₂ (SEQ ID NO:99)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)Tyr-NH₂ (SEQ ID NO:102)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)Ala-NH₂ (SEQ ID NO:111)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-Gly-NH₂ (SEQ ID NO:112)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)ILe-NH₂ (SEQ ID NO:113)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(異戊基)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:116)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(3-異丙氧基丙基)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:117)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(苄基)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:118)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(3-丙酸)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:120)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(苯乙基)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:121)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(三氟乙基)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:122)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(環己基)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:123)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(戊基)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:124)； DMT-(D)Ala-Gly-(D)N(Me)Phe-N(Me)Nle-NH₂ (SEQ ID NO:154)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Leu-NH₂ (SEQ ID NO:155)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Phg-NH₂ (SEQ ID NO:157)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Phe-NH₂ (SEQ ID NO:158)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Nle-NH₂ (SEQ ID NO:159)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Tyr-NH₂ (SEQ ID NO:160)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Val-NH₂ (SEQ ID NO:161)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Nva-OH (SEQ ID NO:162)； DMT-(D)Asp-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Leu-OH (SEQ ID NO:169)； DMT-(D)Asp-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Ala-OH (SEQ ID NO:170)； DMT-(D)Asp-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Trp-OH (SEQ ID NO:171)； DMT-(D)Asp-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Ile-OH (SEQ ID NO:172)； DMT-(D)Asp-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Val-OH (SEQ ID NO:173)； DMT-(D)Asp-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Nva-OH (SEQ ID NO:174)； DMT-(D)Asp-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Cha-OH (SEQ ID NO:175)； DMT-(D)Asp-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Phg-OH (SEQ ID NO:176)； DMT-(D)Asp-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Phe-OH (SEQ ID NO:177)； DMT-(D)Asp-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Nle-OH (SEQ ID NO:178)； DMT-(D)Asp-Gly-(b-高Phe)-Gly-NH₂ (SEQ ID NO:179)； DMT-(D)Asp-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Tyr-OH (SEQ ID NO:180)； DMT-(D)Thr-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Ile-OH (SEQ ID NO:182)； DMT-(D)Thr-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Ala-OH (SEQ ID NO:183)；或 DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Nva-NH₂ (SEQ ID NO:184)。

在特定實施例中，該類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物包含以下序列中之任一者或由其組成： DMT-(D)Arg-Phe(4-CN)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:20)； Tyr-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:62)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Trp)-N(Me)Leu-OH (SEQ ID NO:153)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-(D)Ala-Gly-(b-高Tyr)-N(Me)Nle-OH (SEQ ID NO:168)； DMT-(D)Glu-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Ala-OH (SEQ ID NO:185)； DMT-(D)Glu-Gly-(b-高Phe)-N(Me)-Ile-OH (SEQ ID NO:186)； DMT-(D)Ala-Gly- b-高Phe(2-Me)-N(Me)Nle-OH (SEQ ID NO:319)；或 DMT-(D)Arg-BIP-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:23)。

在特定實施例中，該類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物包含以下序列中之任一者或由其組成： DMT-(D)Arg-(Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:9)； DMT-N(Me)-(D)Ala-(Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:10)； DMT-(D)Arg-1-Nal-(Me)bAla-OH (SEQ ID NO:13)； DMT-(D)Arg-Phe(4-F)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:19)； DMT-dTic-(Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:44)； DMT-(D)Ala-Gly-(高Phe)-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:47)； DMT-(D)Ala-Gly-(高Phe)-nLeu-NH₂ (SEQ ID NO:49)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)Leu-NH₂ (SEQ ID NO:92)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)Phe-NH₂ (SEQ ID NO:100)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(Me)Nle-NH₂ (SEQ ID NO:101)； DMT-(D)Ala-Gly-(b-高Phe)-N(環己基甲基)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:119)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-(D)Ala-Gly-bhW -N(Me)Leu-OH (SEQ ID NO:139)； DMT-(D)Ala-Gly-bhF-N(Me)-Cha-NH₂ (SEQ ID NO:156)；或 DMT-(D)Glu-Gly-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:187)。

在特定實施例中，本發明包括一種類鴉片促效劑肽二聚體，其包含兩個肽單體，其中各肽單體包含式I胺基酸序列或由其組成： Y1-Y2-Y3-X1-X2-X3-X4-X5-Y4-Y5-Y6 (式I) (SEQ ID NO:339) 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： Y1為不存在或任何胺基酸； Y2為不存在或任何胺基酸； Y3為不存在或任何胺基酸； X1為Tyr、D-Tyr、Tyr類似物、Tic、Tic類似物或Phe類似物； X2為任何胺基酸； X3為任何胺基酸； X4為任何胺基酸； X5為不存在或任何胺基酸； Y4為不存在或任何胺基酸； Y5為不存在或任何胺基酸；且 Y6為不存在或任何胺基酸，其中該等兩個肽係經由連接子部分體連接。

在另一特定實施例中，本發明包括一種類鴉片促效劑肽二聚體，其包含兩個肽單體，其中各肽單體包含式IIa至XVIIIl中任一者之胺基酸序列或由其組成，其中X2至X5係如本文所述。在本文所揭示之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中，X1至X5包含表3B中所述之SEQ ID NO: 1-153、表3C中所述之SEQ ID NO: 154-187、表3E中所述之SEQ ID NO: 188-266、表3F中所述之SEQ ID NO:267-273、SEQ ID NO: 274-336或本文所揭示序列中之任一者或由其組成。

在本文所揭示之類鴉片促效劑肽二聚體的特定實施例中，Y4、Y5及/或Y6中之一或多者係存在於每個肽單體中。在特定實施例中，肽單體之Y4、Y5或Y6中之一者係經由連接子部分體進行連接。

在本文所揭示之類鴉片促效劑肽二聚體的特定實施例中，Y4、Y5及/或Y6中之一或多者為包含側鏈之胺基酸，該側鏈包含能夠經由連接子交聯至另一肽之基團。在特定實施例中，此胺基酸為肽單體之C-端胺基酸。在特定實施例中，該等兩個單體係經由鍵連至此等官能團之連接子進行連接。在某些實施例中，該胺基酸包含側鏈，該側鏈含有胺、酸、醇、硫基、疊氮化物、炔、鹵化物或醯基鹵基團。在某些實施例中，其中Y4、Y5或Y6包含此等胺基酸殘基中之任一種，該等兩個單體係經由鍵連至各單體之Y4、Y5或Y6的連接子進行連接。在某些實施例中，該等肽單體係藉由可為內部胺基酸殘基或C-端胺基酸殘基之Y4、Y5或Y6進行連接。

在某些實施例中，單體之Y4、Y5及/或Y6、或C-端胺基酸包含具有胺側鏈之任何胺基酸、Lys、D-Lys、N(Me)-Lys、D-N(Me)-Lys、Orn、Dab、Dap、高Lys、D-Dap、D-Dab、D-Orn、Cys、高Cys、Pen、D-高Cys、D-Cys、D-Pen、Asp、Glu、D-Asp、D-Glu、高Ser、Asp、Glu、高Glu、D-Asp、D-Glu、D-高Glu、N(Me)-Glu、N(Me)-Asp、N(Me)-D-Glu、或N(Me)-D-Asp。在某些實施例中，單體之Y4、Y5及/或Y6、或C-端胺基酸係選自Asp、Glu、高Glu、D-Asp、D-Glu、D-高Glu、N(Me)-Glu、N(Me)-Asp、N(Me)-D-Glu及N(Me)-D-Asp。在特定實施例中，Y4、Y5或Y6為包含胺側鏈之胺基酸，或係選自由Lys、D-Lys、N(Me)-Lys、D-N(Me)-Lys、Orn、Dab、Dap、高Lys、D-Dap、D-Dab、D-Orn、Asp、Glu、D-Asp、D-Glu、高Ser、高Glu、D-高Glu、N(Me)-Glu、N(Me)-Asp、N(Me)-D-Glu及N(Me)-D-Asp組成之群。在特定實施例中，Y4、Y5或Y6為該等肽單體之C-端胺基酸且為包含胺側鏈之胺基酸，或係選自由以下組成之群：Lys、D-Lys、N(Me)-Lys、D-N(Me)-Lys、Orn、Dab、Dap、高Lys、D-Dap、D-Dab、D-Orn、Asp、Glu、D-Asp、D-Glu、高Ser、高Glu、D-高Glu、N(Me)-Glu、N(Me)-Asp、N(Me)-D-Glu及N(Me)-D-Asp。在特定實施例中，該等肽單體之此等C-端胺基酸係經由連接子部分體進行連接。在某些實施例中，各肽單體之C-端胺基酸為Lys或另一包含胺側鏈之胺基酸，且該等C-端胺基酸之胺基團係經由連接子進行連接。在某些實施例中，Y4、Y5或Y6為內部胺基酸且為Lys或另一包含胺側鏈之胺基酸，且此等胺基酸之胺基團係經由連接子進行連接。在特定實施例中，肽二聚體化合物之各亞單元的C-端胺基酸具有酸官能團，且其等係通過二胺連接子之逆反轉(retroinverse)連接進行連接。在本文所揭示之類鴉片促效劑肽二聚體之任一種的某些實施例中，胺基酸Y1或Y2或Y3或Y4、或Y5或Y6中之任一種為包含側鏈之胺基酸，該側鏈含有能夠經由連接子交聯至另一肽之基團。當該胺基酸包含含有胺、酸、醇、硫基、疊氮化物、炔、鹵化物或醯基鹵基團之側鏈時，該等肽單體通過具有合適官能團之連接子部分體藉由形成對應醯胺鍵、醚鍵、硫醚鍵及將炔烴環加成至疊氮化物上形成三唑來連接以形成二聚體。在本文所揭示之類鴉片促效劑肽二聚體的特定實施例中，各肽單體之C-端為包含胺側鏈之胺基酸，或其包含C-端酸或–OH基團。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X1為Tyr、DMT、β-高Tyr、N(Me)-Tyr、Tyr(3-tBu)、(D)Tyr、高Tyr、Tyr(3-Cl)、間-Tyr、Tyr(3-F)、Tyr(3-OH)、Phe(4-NHCOCH₃ )、Phe(4-CONH₂ )、Tic、Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )、Phe(4-(2-胺基乙氧基)、Phe(4-COOH)、Phe(2,6-二甲基)(4-四唑)、Phe(2,6-二甲基)(4-咪唑)或Phe(2,6-二甲基)(4-三唑)。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X2為(D)Arg、(D)N(Me)-Ala、(D)Ala、(D)Tic、(D)Lys、(D)Orn、(D)Thr、(D)Asp或(D)Tyr。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X3為(D)Phe、Phe、Bip、His、Aba、Trp、β-高Phe、1-Nal、Phe(4-F)、Phe(4-CN)、Tic、Phe(3,4-二氯)、Phe(4-tBu)、Phe(3,4-二甲氧基)、DPA、Gly、Sar、THP、Ala、Leu、Ile、Val、Aib、或β-Ala。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X4為Lys、(D)Lys、N(Me)-Lys、Gly、Sar、Me-β-Ala、(D)N(Me)-Phe、α-Me-Phe、Phe(4-F)、Phe(3,4-二甲氧基)、β-高Phe、經取代之β-高Phe、N(辛基)Gly、 Leu、Val、DPA、Trp、Phe、Phe(4-CN)、Tic、或經取代之芳族胺基酸(視情況，Phe(3,4-二氯)、β-高Phe(2-Me)、β-高Phe(3-Me)、β-高Phe(4-Me)、β-高Phe(2-F)、β-高Phe(3-F)、β-高Phe(4-F)、β-高Phe(2-Br)、β-高Phe(3-Br)、β-高Phe(4-Br)、β-高Phe(3-Cl)、β-高Phe(4-I)、β-高Phe(4-OH)、β-高Phe(4-NO₂ )、(D)N(Me)-Phe、或β-高Trp)、或具有以下結構中之一種的胺基酸：；且其中B1、B2及B3各獨立地為CH或N。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X4為Lys、(D)Lys、N(Me)-Lys、Gly、Sar、Me-β-Ala、(D)N(Me)-Phe、α-Me-Phe、Phe(4-F)、Phe(3,4-二甲氧基)、β-高Phe、經取代之β-高Phe、N(辛基)Gly、Leu、Val、DPA、Trp、Tic、Phe、經取代之芳族胺基酸(視情況，Phe(4-CN)、Phe(3,4-二氯)、β-高Phe(2-F)、β-高Phe(3-F)、β-高Phe(4-F)、β-高Phe(2-Me)、β-高Phe(3-Me)、β-高Phe(4-Me)、β-高Phe(4-NO₂ )、β-高Phe(4-OH)、β-高Phe(3-Cl)、β-高Phe(2-Br)、β-高Phe(3-Br)、β-高Phe(4-Br)、β-高Phe(4-I)、或β-高Trp、N(Me)Tyr、N(Me)Phe、N(Me)Leu、N(Me)Ala、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Nle、N(Me)Val、(D)N(Me)-Phe、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly、或N(異戊基)Gly。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X4為β-高Phe或經取代之芳族胺基酸(視情況，Phe(3,4-二氯)、β-高Phe(2-Me)、β-高Phe(3-Me)、β-高Phe(4-Me)、β-高Phe(2-F)、β-高Phe(3-F)、β-高Phe(4-F)、β-高Phe(2-Br)、β-高Phe(3-Br)、β-高Phe(4-Br)、β-高Phe(3-Cl)、β-高Phe(4-I)、β-高Phe(4-OH)、β-高Phe(4-NO₂ )、(D)N(Me)-Phe、或β-高Trp)、或具有以下結構中之一種的胺基酸：；且其中B1、B2及B3各獨立地為CH或N。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X4為β-高Phe或經取代之芳族胺基酸(視情況，β-高Phe(2-Me)、β-高Phe(3-Me)、β-高Phe(4-Me)、β-高Phe(2-F)、β-高Phe(3-F)、β-高Phe(4-F)、β-高Phe(2-Br)、β-高Phe(3-Br)、β-高Phe(4-Br)、β-高Phe(3-Cl)、β-高Phe(4-I)或β-高Phe(4-OH))。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X5為肌胺酸、疏水性胺基酸、N(Me)Nle、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、Gly、β-Ala、β-高Ala、Asn或(D)Asn N(Me)Tyr、N(Me)Phg、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly、或N(異戊基)Gly，視情況地其中X5不為Leu、Met或(D)Leu。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X5係選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、N(Me)Nva、Aib、β-Ala、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X5不為Leu、Met或(D)Leu。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X1為Tyr、(D)Tyr、Tyr類似物、Phe類似物、Tic、或Tic類似物； X2為(D)胺基酸； X3為任何胺基酸； X4為β-高Phe或經取代之芳族胺基酸(視情況，β-高Phe(2-Me)、β-高Phe(3-Me)、β-高Phe(4-Me)、β-高Phe(2-F)、β-高Phe(3-F)、β-高Phe(4-F)、β-高Phe(2-Br)、β-高Phe(3-Br)、β-高Phe(4-Br)、β-高Phe(3-Cl)、β-高Phe(4-I)、β-高Phe(4-OH)、β-高Phe(4-NO₂ )、(D)N(Me)-Phe、或β-高Trp)；且 X5為不存在、疏水性胺基酸，或選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、Aib、β-Ala、Nle、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly，視情況地其中X5不為Leu、Met或(D)Leu。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X1為Tyr、DMT、β-高Tyr、N(Me)-Tyr、Tyr(3-tBu)、高Tyr、Tyr(3-Cl)、Tyr(3-F)、Tyr(3-OH)、Phe(4-NHCOCH₃ )、Phe(4-CONH₂ )、Tic、Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )、Phe(4-(2-胺基乙氧基)、或Phe(4-COOH)； X2為(D)Arg、N(Me)-(D)Ala、(D)Ala、(D)Tic、(D)Lys、(D)Orn、(D)Thr、(D)Asp或(D)Tyr； X3為(D)Phe、Phe、Bip、His、Aba、Trp、高Phe、1-Nal、Phe(4-F)、Phe(4-CN)、Tic、Phe(3,4-二氯)、Phe(4-tBu)、Phe(3,4-二甲氧基)、DPA、Gly、Sar、THP、Ala、Leu、Ile、Val、Aib、或β-Ala； X4為Lys、(D)Lys、N(Me)-Lys、Gly、Sar、Me-β-Ala、(D)N(Me)-Phe、α-Me-Phe、Phe(4-F)、Phe(3,4-二甲氧基)、β-高Phe、N(辛基)Gly、Leu、Val、DPA、Trp、Phe、Phe(4-CN)、Tic、Phe(3,4-二氯)、或經取代之芳族胺基酸(視情況，β-高Phe(2-Me)、β-高Phe(3-Me)、β-高Phe(4-Me)、β-高Phe(2-F)、β-高Phe(3-F)、β-高Phe(4-F)、β-高Phe(2-Br)、β-高Phe(3-Br)、β-高Phe(4-Br)、β-高Phe(3-Cl)、β-高Phe(4-I)、β-高Phe(4-OH)、β-高Phe(4-NO₂ )、(D)N(Me)-Phe、或β-高Trp；且 X5為不存在、疏水性胺基酸，或選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、Aib、β-Ala、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly，視情況地其中X5不為Leu、Met或(D)Leu。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X1為Tyr、DMT、或Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )； X2為(D)胺基酸； X3為Gly或β-Ala； X4為β-高Phe或經取代之芳族胺基酸(視情況，β-高Phe(2-Me)、β-高Phe(3-Me)、β-高Phe(4-Me)、β-高Phe(2-F)、β-高Phe(3-F)、β-高Phe(4-F)、β-高Phe(2-Br)、β-高Phe(3-Br)、β-高Phe(4-Br)、β-高Phe(3-Cl)、β-高Phe(4-I)、β-高Phe(4-OH)、β-高Phe(4-NO₂ )、(D)N(Me)-Phe、或β-高Trp；且 X5為不存在、疏水性胺基酸，或選自Sar、Gly、Aib、β-Ala、N(Me)Nle、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、N(Me)Tyr、N(Me)Phg、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly，視情況地其中X5不為Leu、Met或(D)Leu。

在特定實施例中，X4為β-高Phe。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X1為Tyr、DMT、或Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )； X2為(D)Arg、(D)Ala或(D)Tic； X3為Gly、Phe、Phe類似物、Aba、Trp、1-Nal、Bip、Ala、Leu、或Ile； X4為Phe類似物，視情況為β-高Phe；且 X5為不存在、疏水性胺基酸，或選自Sar、Gly、Aib、β-Ala、N(Me)Nle、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、N(Me)Tyr、N(Me)Phg、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly，視情況地其中X5不為Leu、Met或(D)Leu；或 X5為Sar、N(Me)Nle、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、N(Me)Tyr、N(Me)Phg、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly或N(異戊基)Gly。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中： X1至X5包含表3B中所述之SEQ ID NO: 1-153、表3C中所述之SEQ ID NO: 154-187、表3E中所述之SEQ ID NO: 188-266、表3F中所述之SEQ ID NO:267-273、SEQ ID NO: 274-336或以下序列中之任一者或由其組成： DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:43)； Tyr-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:62)； DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Gly (SEQ ID NO:112)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Gly (SEQ ID NO:94)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:85)； DMT-((D)Thr)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:82)； DMT-((D)Asp)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:83)； DMT-((D)Tyr)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:84)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Ala) (SEQ ID NO:93)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Val) (SEQ ID NO:96)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Phg) (SEQ ID NO:99)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Nle) (SEQ ID NO:101)；或 Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Tyr) (SEQ ID NO:102)。

應瞭解，在未明確定義該等序列之N-端及/或C-端之情況下，其等可包含任何基團，例如，-NH₂ 基團或-OH基團。在某些實施例中，類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物包含以下序列中任一種之肽單體： [DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(Sar)]₂ -Lys (SEQ ID NO:267)； [DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(NMe-Ala)]₂ -Lys (SEQ ID NO:268)； [DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(NMe-Ile)]₂ -Lys (SEQ ID NO:269)； [DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(Sar)]₂ -(D-Lys) (SEQ ID NO:270)；或 [DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(Sar)–(D-Lys)]₂ -DIG (SEQ ID NO:271)。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中，該連接子部分體係選自表2中所述之連接子、L-或D-離胺醯胺或其衍生物、哌嗪或其衍生物及基於PEG之二胺，視情況具有以下結構中之任一種：。。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中，各肽單體之C-端係藉由該連接子部分體進行連接。

在類鴉片促效劑肽二聚體之某些實施例中，該肽二聚體係根據式D-I： [式I肽]-連接子-[式I肽] 式D-I；其中該式I肽及該連接子係如本文所述。

在一實施例中，相對於式I而言，該胺基酸序列係根據式IIa至IIc、IIIa至IIIc、IVa至IVc、VIa至VId、VIIa至VIIl、VIIIa至VIIIl、XIIa至XIIc、XIIIa至XIIIc、XIVa至XIVc、XVIa至XVId、XVIIa至XVIIl或XVIIIa至XVIIIl中之任一種。

在一實施例中，該連接子為Lys。在另一實施例中，該連接子為-Lys-DIG-Lys-。在另一實施例中，該連接子為D-Lys。在另一實施例中，該連接子為-D-Lys-DIG-D-Lys。

在類鴉片促效劑肽二聚體之某些實施例中，該肽二聚體係根據式D-IIa或D-Iib： [式I肽]-[Lys]-[式I肽] 式D-IIa； [式I肽]-[D-Lys]-[式I肽] 式D-IIb；其中該式I肽及該連接子係如本文所述。

在類鴉片促效劑肽二聚體之某些實施例中，該肽二聚體係根據式D-IIIa或D-IIIb： [式I肽]-[Lys][DIG]-[Lys]-[式I肽] 式D-IIIa； [式I肽]-[D-Lys]-[DIG]-[D-Lys]-[式I肽] 式D-IIIb；其中該式I肽及該連接子係如本文所述；且DIG為二乙醇酸或-C(O)-CH₂ -O-CH₂ -C(O)-；且其中DIG之-C(O)-係連接至Lys或D-Lys之N^ε 。

在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的特定實施例中，Y4、Y5及/或Y6中之一或多者係存在於該等肽單體中且Y4、Y5或Y6為該等肽單體之C-端胺基酸。在特定實施例中，各肽單體之C-端胺基酸殘基為包含胺側鏈之胺基酸，或係選自由以下組成之群：Sar、Lys、D-Lys、N(Me)-Lys、D-N(Me)-Lys、Orn、Dab、Dap、高Lys、D-Dap、D-Dab、D-Orn、Asp、Glu、D-Asp、D-Glu、高Ser、高Glu、D-高Glu、N(Me)-Glu、N(Me)-Asp、N(Me)-D-Glu及N(Me)-D-Asp。在包含式I肽單體之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中，各肽單體之C-端係藉由該連接子部分體進行連接，且X5為肌胺酸N(Me)Nle、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、N(Me)Tyr及N(Me)Phg。

在某些實施例中，該類鴉片肽或類鴉片肽二聚體之每個單體包含少於10個胺基酸。

在本文所揭示之類鴉片肽及類鴉片肽二聚體中之任一種的某些實施例中，該類鴉片肽或該類鴉片肽二聚體包含至少一種非天然胺基酸。

在特定實施例中，該類鴉片促效劑肽或類鴉片肽二聚體為μ類鴉片受體及δ類鴉片受體兩者之雙重促效劑、選擇性μ類鴉片受體促效劑、或選擇性δ類鴉片受體促效劑。

在式I類鴉片促效劑肽及類鴉片促效劑肽二聚體之特定實施例中，X5為疏水性胺基酸。

在式I類鴉片促效劑肽及類鴉片促效劑肽二聚體之特定實施例中，X4具有如下結構：；且其中B1、B2及B3各獨立地為CH或N。

在特定實施例中，類鴉片促效劑肽包含十五個或更少、十二個或更少、十一個或更少、十個或更少、九個或更少、八個或更少、七個或更少、六個或更少或五個或更少之連續胺基酸。在特定實施例中，存在於類鴉片促效劑肽二聚體中之各單體包含十五個或更少、十二個或更少、十一個或更少、十個或更少、九個或更少、八個或更少、七個或更少、六個或更少或五個或更少之連續胺基酸。在特定實施例中，類鴉片促效劑肽包含四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或十一個連續胺基酸殘基，或存在於類鴉片促效劑肽二聚體中之各單體包含四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或十一個連續胺基酸殘基。在特定實施例中，類鴉片肽促效劑包含四至十一個連續胺基酸、五至十個連續胺基酸或五至八個連續胺基酸，或類鴉片肽促效劑二聚體之各單體包含四至十一個連續胺基酸、五至十個連續胺基酸或五至八個連續胺基酸。

類鴉片促效劑肽之例示性實例包括實例中所述之任何肽，以及包含實例中所述之任何胺基酸序列的任何肽。此等肽包括兩種單體，以及包含兩種肽單體之類鴉片肽二聚體，各包含本文所揭示或實例中所述之胺基酸序列或由其組成。此等例示性肽序列中之任一種可進一步包含一或多個共軛連接子及/或其他化學組分，諸如本文所述之任何半衰期延長部分。

在特定實施例中，本發明包括本文所揭示之類鴉片促效劑肽的任何式或屬，限制條件為該屬不包含或涵蓋以下中之任一者：(i)包含序列Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu或Tyr-Gly-Gly-Phe-Met之腦啡肽；(ii)名為DADLE (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-D-Leu)或DAMGO (Tyr-Gly-N(Me)-Phe-Gly)之類鴉片肽；或(iii)揭示於美國專利申請公開案號US 2008/0019913中之類鴉片肽。在本文所揭示之類鴉片促效劑肽之任一基因的特定實施例中，X5不為Leu、Met或(D)Leu。

經取代之β-高Phe的實例包括(但不限於)：β-高Phe(2-F)；β-高Phe(3-F)；β-高Phe(4-F)；β-高Phe(2-Me)；β-高Phe(3-Me)；β-高Phe(4-Me)；β-高Phe(4-NO₂ )；β-高Phe(4-OH)；β-高Phe(3-Cl)；β-高Phe(2-Br)；β-高Phe(4-I)；及βhTrp。

在一實施例中，相對於式I而言，Y1至Y6為不存在，X1為DMT；且其中DMT為2,6-二甲基酪胺酸。在另一實施例中，X1為Phe類似物。在一實施例中，該Phe類似物為Phe(4-COX)；且Phe(4-COX)係經取代或未經取代之其中X為經取代或未經取代之OH或NH₂ (即，經取代或未經取代之羥基或胺基)。在一實施例中，X為未經取代之OH或NH₂ 。在另一實施例中，X為經烷基或醯基取代之OH或NH₂ 。在又另一實施例中，X為經Me或Ac取代之OH或NH₂ 。

在一實施例中，相對於式I而言，Y1至Y6為不存在，且X4為經取代或未經取代之Phe。在另一實施例中，X4為經取代或未經取代之bhF或b-高Phe。在又另一實施例中，X4為N-甲基胺基酸。在一實施例中，當X4為N-甲基胺基酸時；則X2為Tic、(D)Tic、Ala、(D)Ala、Asp、(D)Asp、Thr、(D)Thr、Glu或(D)Glu。在另一實施例中，當X4為經取代或未經取代之Phe時；則X5為N-甲基胺基酸或Gly。

在一實施例中，相對於式I而言，Y1至Y6為不存在，且X1為Tyr，X4為bhF且X5為N-甲基胺基酸。

在一實施例中，相對於式I而言，該胺基酸序列係根據式IIa、IIb或IIc DMT-X2-X3-X4-X5 (式IIa) (SEQ ID NO:340)； Phe(4-COX)-X2-X3-X4-X5 (式IIb) (SEQ ID NO:341)；或 Tyr-X2-X3-X4-X5 (式IIc) (SEQ ID NO:342)；其中DMT為2,6-二甲基酪胺酸；Phe(4-COX)係經取代或未經取代之其中X為經取代或未經取代之OH或NH₂ ； X2及X3各獨立地為任何胺基酸；X4為經取代或未經取代之Phe、經取代或未經取代之bhF或b-高Phe、或任何N-甲基胺基酸，且X5為不存在、任何胺基酸或任何N-甲基胺基酸；限制條件為：當該肽係根據式IIa，且X4為N-甲基胺基酸時；則X2為Tic、(D)Tic、Ala、(D)Ala、Asp、(D)Asp、Thr、(D)Thr、Glu或(D)Glu；當該肽係根據式IIa，且X4為經取代或未經取代之Phe時；則X5為N-甲基胺基酸或Gly；且當該肽係根據式IIc時；則X4為bhF，且X5為N-甲基胺基酸。

在一實施例中，X5為不存在。在另一實施例中，X5為任何胺基酸。在一特定實施例中，X5為N-甲基胺基酸。

在一實施例中，相對於式IIa至IIc而言，X4為Sar。

在一實施例中，相對於式IIa至IIc而言，X4為未經取代或經2-Me、3-Me、4-Me、2-F、3-F、4-F、2-Cl、3-Cl、4-Cl、2-OH、3-OH或4-OH取代之bhF。

在一實施例中，相對於式IIa至IIc而言，X4為未經取代之bhF。

在一實施例中，相對於式I而言，該胺基酸序列係根據式IIIa、IIIb或IIIc： DMT-X2-X3-bhF-X5 (式IIIa) (SEQ ID NO:343)； Phe(4-COX)-X2-X3-bhF-X5 (式IIIb) (SEQ ID NO:344)；或 Tyr-X2-X3-bhF-X5 (式IIIc) (SEQ ID NO:345)；其中DMT、Phe(4-COX)、bhF、X2、X3及X5係如式IIa至IIc所述；限制條件為當該肽係根據式IIIc時，則X5為N-甲基胺基酸。

在一實施例中，Phe(4-COX)為Phe(4-CONH₂ )或Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ ) [Phe(DMC)]。Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )或Phe(DMC)

在另一實施例中，Phe(4-COX)為Phe(DMC)。

在一實施例中，相對於式IIa至IIIc而言，X3為(D)Phe、Phe、Bip、His、Aba、Trp、高Phe、1-Nal、Phe(4-F)、Phe(4-CN)、Tic、Phe(3,4-二氯)、Phe(4-tBu)、Phe(3,4-二甲氧基)、DPA、Gly、Sar、THP、Ala、Leu、Ile、Val、Aib或Ala。

在一實施例中，相對於式IIa至IIc而言，X3為G、或β-高Phe。在一特定實施例中，X3為G。

在一實施例中，相對於式I而言，該胺基酸序列係根據式IVa、IVb或IVc： DMT-X2-G-bhF-X5 (式IVa) (SEQ ID NO:346)； Phe(DMC)-X2-G-bhF-X5 (式IVb) (SEQ ID NO:347)；或 Tyr-X2-G-bhF-X5 (式IVc) (SEQ ID NO:348)；其中DMT、bhF、X2及X5係如式IIa至IIc所述；Phe(DMC)係如本文所述。

在一實施例中，相對於式IIa至IVc而言，X2為(D)Glu、(D)Arg、N(Me)-(D)Ala、(D)Ala、(D)Tic、(D)Lys、(D)Orn、(D)Thr、(D)Asp或(D)Tyr。在一特定實施例中，X2為(D)Ala、(D)Thr、(D)Asp或(D)Glu。

在一實施例中，相對於式I而言，該胺基酸序列係根據式Va、Vb、Vc或Vd： DMT-(D)Ala-G-bhF-X5 (式Va) (SEQ ID NO:349)； DMT-(D)Asp-G-bhF-X5 (式Vb) (SEQ ID NO:350)； DMT-(D)Thr-G-bhF-X5 (式Vc) (SEQ ID NO:351)； DMT-(D)Glu-G-bhF-X5 (式Vd) (SEQ ID NO:352)；其中DMT及X5係如式IIa至IIc所述。

在一實施例中，相對於式I而言，該胺基酸序列係根據式VIa、VIb、VIc或VId： Phe(DMC)-(D)Ala-G-bhF-X5 (式VIa) (SEQ ID NO:353)； Phe(DMC)-(D)Asp-G-bhF-X5 (式VIb) (SEQ ID NO:354)； Phe(DMC)-(D)Thr-G-bhF-X5 (式VIc) (SEQ ID NO:355)； Phe(DMC)-(D)Glu-G-bhF-X5 (式VId) (SEQ ID NO:356)；其中X5係如式IIa至IIc所述；且Phe(DMC)係如本文所述。

在一實施例中，相對於式IIa至VId而言，X5為(D)Glu、(D)Arg、N(Me)-(D)Ala、(D)Ala、(D)Tic、(D)Lys、(D)Orn、(D)Thr、(D)Asp或(D)Tyr。在另一實施例中，X5為Sar、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe。在一特定實施例中，X5為Sar、N(Me)Phg、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val或N(Me)Leu。

在一實施例中，相對於式I而言，該胺基酸序列係根據式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、VIIe、VIIf、VIIg、VIIh、VIIi、VIIj、VIIk或VIIl： DMT-(D)Ala-G-bhF-Sar (式VIIa) (SEQ ID NO:43)； DMT-(D)Asp-G-bhF-Sar (式VIIb) (SEQ ID NO:83)； DMT-(D)Thr-G-bhF-Sar (式VIIc) (SEQ ID NO:82)； DMT-(D)Glu-G-bhF-Sar (式VIId) (SEQ ID NO:187)； DMT-(D)Ala-G-bhF-NMeAla (式VIIe) (SEQ ID NO:111)； DMT-(D)Asp-G-bhF-NMeAla (式VIIf) (SEQ ID NO:170)； DMT-(D)Thr-G-bhF-NMeAla (式VIIg) (SEQ ID NO:183)； DMT-(D)Glu-G-bhF-NMeAla (式VIIh) (SEQ ID NO:185)； DMT-(D)Ala-G-bhF-NMeIle (式VIIi) (SEQ ID NO:113)； DMT-(D)Asp-G-bhF-NMeIle (式VIIj) (SEQ ID NO:172)； DMT-(D)Thr-G-bhF-NMeIle (式VIIk) (SEQ ID NO:182)；或 DMT-(D)Glu-G-bhF-NMeIle (式VIIl) (SEQ ID NO:186)；其中DMT係如本文所述。

在一實施例中，相對於式I而言，該胺基酸序列係根據式VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、VIIIf、VIIIg、VIIIh、VIIIi、VIIIj、VIIIk或VIIIl： Phe(DMC)-(D)Ala-G-bhF-Sar (式VIIIa) (SEQ ID NO:70)； Phe(DMC)-(D)Asp-G-bhF- Sar (式VIIIb) (SEQ ID NO:77)； Phe(DMC)-(D)Thr-G-bhF-Sar (式VIIIc) (SEQ ID NO:76)； Phe(DMC)-(D)Glu-G-bhF-Sar (式VIIId) (SEQ ID NO:330)； Phe(DMC)-(D)Ala-G-bhF-NMeAla (式VIIIe) (SEQ ID NO:217)； Phe(DMC)-(D)Asp-G-bhF-NMeAla (式VIIIf) (SEQ ID NO:331)； Phe(DMC)-(D)Thr-G-bhF-NMeAla (式VIIIg) (SEQ ID NO:332)； Phe(DMC)-(D)Glu-G-bhF-NMeAla (式VIIIh) (SEQ ID NO:333)； Phe(DMC)-(D)Ala-G-bhF-NMeIle (式VIIIi) (SEQ ID NO:218)； Phe(DMC)-(D)Asp-G-bhF-NMeIle (式VIIIj) (SEQ ID NO:334)； Phe(DMC)-(D)Thr-G-bhF-NMeIle (式VIIIk) (SEQ ID NO:335)；或 Phe(DMC)-(D)Glu-G-bhF-NMeIle (式VIIIl) (SEQ ID NO:336)；其中Phe(DMC)係如本文所述。

在一特定態樣中，本發明提供根據式XIIa、XIIb或XIIc之肽： R¹ -DMT-X2-X3-X4-X5-R² (式XIIa) (SEQ ID NO:340)； R¹ -Phe(4-COX)-X2-X3-X4-X5-R² (式XIIb) (SEQ ID NO:341)；或 R¹ -Tyr-X2-X3-X4-X5-R² (式XIIc) (SEQ ID NO:342)，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物；其中R¹ 為H或乙醯基；R² 為OH或NH₂ ； DMT為2,6-二甲基酪胺酸；Phe(4-COX)係經取代或未經取代之其中X為經取代或未經取代之OH或NH₂ ； X2及X3各獨立地為任何胺基酸；X4為經取代或未經取代之bhF或b-高Phe、或任何N-甲基胺基酸；且X5為不存在、任何胺基酸或任何N-甲基胺基酸；限制條件為：當該肽係根據式XIIa，X4為N-甲基胺基酸時；則X2為Tic、(D)Tic、Ala、(D)Ala、Asp、(D)Asp、Thr、(D)Thr、Glu或(D)Glu；且當該肽係根據式XIIc時；則X4為bhF及X5為N-甲基胺基酸。

在一實施例中，X5為任何胺基酸。在另一實施例中，X5為任何N-甲基胺基酸。

在一實施例中，相對於式XIIa至XIIc而言，X4為Sar。

在一實施例中，相對於式XIIa至XIIc而言，X4為未經取代或經2-Me、3-Me、4-Me、2-F、3-F、4-F、2-Cl、3-Cl、4-Cl、2-OH、3-OH或4-OH取代之bhF。在一特定實施例中，X4為未經取代之bhF。

在一實施例中，相對於式XIIa至XIIc而言，該肽係根據式XIIIa、XIIIb或XIIIc： R¹ -DMT-X2-X3-bhF-X5-R² (式XIIIa) (SEQ ID NO:343)； R¹ -Phe(4-COX)-X2-X3-bhF-X5-R² (式XIIIb) (SEQ ID NO:344)；或 R¹ -Tyr-X2-X3-bhF-X5-R² (式XIIIc) (SEQ ID NO:345)；其中R¹ 、R² 、DMT、Phe(4-COX)、bhF、X2、X3及X5係如本文所述；限制條件為當該肽係根據式XIIIc時，則X5為N-甲基胺基酸。

在一實施例中，Phe(4-COX)為Phe(4-CONH₂ )或Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ ) [Phe(DMC)]Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )或Phe(DMC)。

在另一實施例中，Phe(4-COX)為Phe(DMC)。

在一實施例中，相對於式XIIa至XIIIc而言，X3為(D)Phe、Phe、Bip、His、Aba、Trp、高Phe、1-Nal、Phe(4-F)、Phe(4-CN)、Tic、Phe(3,4-二氯)、Phe(4-tBu)、Phe(3,4-二甲氧基)、DPA、Gly、Sar、THP、Ala、Leu、Ile、Val、Aib或Ala。在另一實施例中，X3為G或bhPhe。在一特定實施例中，X3為G。

在一實施例中，相對於式XIIa至XIIc而言，該肽係根據式XIVa、XIVb或XIVc： R¹ -DMT-X2-G-bhF-X5-R² (式XIVa) (SEQ ID NO:346)； R¹ -Phe(DMC)-X2-G-bhF-X5-R² (式XIVb) (SEQ ID NO:347)；或 R¹ -Tyr-X2-G-bhF-X5-R² (式XIVc) (SEQ ID NO:348)；其中R¹ 、R² 、DMT、bhF、X2及X5係如式XIIa至XIIc所述；且Phe(DMC)係如本文所述。

在一實施例中，相對於式XIIa至XIVc而言，該肽係根據式X2為(D)Glu、(D)Arg、N(Me)-(D)Ala、(D)Ala、(D)Tic、(D)Lys、(D)Orn、(D)Thr、(D)Asp或(D)Tyr。在一特定實施例中，X2為(D)Ala、(D)Thr、(D)Asp或(D)Glu。

在一實施例中，相對於式XIIa至XIIc而言，該肽係根據式XVa、XVb、XVc或XVd： R¹ -DMT-(D)Ala-G-bhF-X5-R² (式XVa) (SEQ ID NO:349)； R¹ -DMT-(D)Asp-G-bhF-X5-R² (式XVb) (SEQ ID NO:350)； R¹ -DMT-(D)Thr-G-bhF-X5-R² (式XVc) (SEQ ID NO:351)； R¹ -DMT-(D)Glu-G-bhF-X5-R² (式XVd) (SEQ ID NO:352)；其中R¹ 、R² 、DMT及X5係如式XIIa至XIIc所述。

在一實施例中，相對於式XIIa至XIIc而言，該肽係根據式XVIa、XVIb、XVIc或XVId： R¹ -Phe(DMC)-(D)Ala-G-bhF-X5-R² (式XVIa) (SEQ ID NO:353)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Asp-G-bhF-X5-R² (式XVIb) (SEQ ID NO:354)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Thr-G-bhF-X5-R² (式XVIc) (SEQ ID NO:355)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Glu-G-bhF-X5-R² (式XVId) (SEQ ID NO:356)；其中R¹ 、R² 、X5係如式XIIa至XIIc所述；且Phe(DMC)係如本文所述。

在一實施例中，相對於式XIIa至XVId而言，X5為(D)Glu、(D)Arg、N(Me)-(D)Ala、(D)Ala、(D)Tic、(D)Lys、(D)Orn、(D)Thr、(D)Asp或(D)Tyr。在另一實施例中，X5為Sar、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe。在一特定實施例中，X5為Sar、N(Me)Phg、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val或N(Me)Leu。

在另一實施例中，相對於式IIa至VId及XIIa至XVId而言，X5為N-烷基胺基酸。在一實施例中，N-烷基胺基酸為N(C₁ -C₈ )烷基胺基酸。在另一實施例中，N-烷基胺基酸為N(C₁ -C₄ )烷基胺基酸。在又另一實施例中，N-烷基胺基酸為N-Me、N-Et、N-(n-Pr)、N-(i-Pr)或N-(t-Bu)胺基酸。在一特定實施例中，N-烷基胺基酸為N-甲基胺基酸。

在一實施例中，相對於式XIIa至XIIc而言，該肽係根據式XVIIa、XVIIb、XVIIc、XVIId、XVIIe、XVIIf、XVIIg、XVIIh、XVIIi、XVIIj、XVIIk或XVIIl： R¹ -DMT-(D)Ala-G-bhF-Sar-R² (式XVIIa) (SEQ ID NO:43)； R¹ -DMT-(D)Asp-G-bhF- Sar-R² (式XVIIb) (SEQ ID NO:83)； R¹ -DMT-(D)Thr-G-bhF- Sar-R² (式XVIIc) (SEQ ID NO:82)； R¹ -DMT-(D)Glu-G-bhF- Sar-R² (式XVIId) (SEQ ID NO:187)； R¹ -DMT-(D)Ala-G-bhF-NMeAla-R² (式XVIIe) (SEQ ID NO:111)； R¹ -DMT-(D)Asp-G-bhF- NMeAla-R² (式XVIIf) (SEQ ID NO:170)； R¹ -DMT-(D)Thr-G-bhF- NMeAla-R² (式XVIIg) (SEQ ID NO:183)； R¹ -DMT-(D)Glu-G-bhF- NMeAla-R² (式XVIIh) (SEQ ID NO:185)； R¹ -DMT-(D)Ala-G-bhF-NMeIle-R² (式XVIIi) (SEQ ID NO:113)； R¹ -DMT-(D)Asp-G-bhF- NMeIle-R² (式XVIIj) (SEQ ID NO:172)； R¹ -DMT-(D)Thr-G-bhF- NMeIle-R² (式XVIIk) (SEQ ID NO:182)；或 R¹ -DMT-(D)Glu-G-bhF- NMeIle-R² (式XVIIl) (SEQ ID NO:186)；其中R¹ 、R² 、DMT係如式XIIa至XIIc所述。

在一實施例中，相對於式XIIa至XIIc而言，該肽係根據式XVIIIa、XVIIIb、XVIIIc、XVIIId、XVIIIe、XVIIIf、XVIIIg、XVIIIh、XVIIIi、XVIIIj、XVIIIk或XVIIIl： R¹ -Phe(DMC)-(D)Ala-G-bhF-Sar-R² (式XVIIIa) (SEQ ID NO:70)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Asp-G-bhF- Sar-R² (式XVIIIb) (SEQ ID NO:77)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Thr-G-bhF- Sar-R² (式XVIIIc) (SEQ ID NO:76)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Glu-G-bhF- Sar-R² (式XVIIId) (SEQ ID NO:330)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Ala-G-bhF-NMeAla-R² (式XVIIIe) (SEQ ID NO:217)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Asp-G-bhF- NMeAla-R² (式XVIIIf) (SEQ ID NO:331)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Thr-G-bhF- NMeAla-R² (式XVIIIg) (SEQ ID NO:332)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Glu-G-bhF- NMeAla-R² (式XVIIIh) (SEQ ID NO:333)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Ala-G-bhF-NMeIle-R² (式XVIIIi) (SEQ ID NO:218)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Asp-G-bhF- NMeIle-R² (式XVIIIj) (SEQ ID NO:334)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Thr-G-bhF- NMeIle-R² (式XVIIIk) (SEQ ID NO:335)；或 R¹ -Phe(DMC)-(D)Glu-G-bhF- NMeIle-R² (式XVIIIl) (SEQ ID NO:336)；其中R¹ 、R² 及Phe(DMC)係如式XIIa至XIIc所述。

在一實施例中，R¹ 為乙醯基。在一特定實施例中，R¹ 為H。

在一實施例中，R² 為OH。在另一實施例中，R² 為NH₂ 。

在式I至VIIIl類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中，其包含以下序列或由其組成： H-DMT-a-G-F-nLeu-NH₂ (SEQ ID NO:37)； H-DMT-a-G-Phe(4-F)-G-NH₂ (SEQ ID NO:38)； H-DMT-a-G-Phe(4-CN)-G-NH₂ (SEQ ID NO:39)； H-DMT-a-G-Phe(3,4-二Cl)-G-NH₂ (SEQ ID NO:41)； H-DMT-a-G-F-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:42)； H-DMT-a-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:43)； H-DMT-dTic-G-F-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:45)； H-Phe(4-CONH₂ )-a-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:60)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:70)； H-DMT-a-Aib-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:72)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-G-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:74)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-D-Thr-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:76)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-D-Asp-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:77)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF-Sar-OH (SEQ ID NO:70)； H-DMT-G-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:81)； H-DMT-(D)Thr-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:82)； H-DMT-(D)Asp-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:83)； H-DMT-(D)Tyr-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:84)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-(D)Tyr-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:85)； H-DMT-a-G-bhF-Sar-OH (SEQ ID NO:43)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF-N(Me)Ala-OH (SEQ ID NO:93)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF-Gly-NH₂ (SEQ ID NO:94)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF-N(Me)Val-OH (SEQ ID NO:96)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF-N(Me)Nva-OH (SEQ ID NO:97)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF-N(Me)Phg-OH (SEQ ID NO:99)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF-N(Me)Tyr-OH (SEQ ID NO:102)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)Ala-OH (SEQ ID NO:111)； H-DMT-a-G-bhF-Gly-OH (SEQ ID NO:112)； H-DMT-a-G-bhF-Gly-NH₂ (SEQ ID NO:112)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)ILe-OH (SEQ ID NO:113)； H-DMT-a-G-bhF-N(異戊基)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:116)； H-DMT-a-G-bhF-N(3-異丙氧基丙基)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:117)； H-DMT-a-G-bhF-N(苄基)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:118)； H-DMT-a-G-bhF-N(3-丙酸)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:120)； H-DMT-a-G-bhF-N(苯乙基)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:121)； H-DMT-a-G-bhF-N(三氟乙基)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:122)； H-DMT-a-G-bhF-N(環己基)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:123)； H-DMT-a-G-bhF-N(戊基)Gly-NH₂ (SEQ ID NO:124)； H-DMT-a-G-(D)N(Me)Phe-N(Me)Nle-NH₂ (SEQ ID NO:154)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)-Leu-NH₂ (SEQ ID NO:155)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)-Cha-NH₂ (SEQ ID NO:156)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)-Phg-NH₂ (SEQ ID NO:157)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)-Phe-NH₂ (SEQ ID NO:158)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)-Nle-NH₂ (SEQ ID NO:159)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)-Tyr-NH₂ (SEQ ID NO:160)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)-Val-NH₂ (SEQ ID NO:161)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)-Leu-OH (SEQ ID NO:155)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)-Cha-OH (SEQ ID NO:156)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)-Phg-OH (SEQ ID NO:157)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)-Phe-OH (SEQ ID NO:158)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)-Nle-OH (SEQ ID NO:159)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)-Tyr-OH (SEQ ID NO:160)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)-Val-OH (SEQ ID NO:161)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)-Nva-OH (SEQ ID NO:162)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF (2-Me)-N(Me)Nle-OH (SEQ ID NO:163)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF (3-Me)-N(Me)Nle-OH (SEQ ID NO:164)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF (4-Me)-N(Me)Nle-OH (SEQ ID NO:165)；或 H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF (4-F)-N(Me)Nle-OH (SEQ ID NO:166)。

在式I至X-VIIIl類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中，其包含以下序列或由其組成： H-DMT-a-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:43)； H-DMT-(D)Asp-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:83)；或 H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF (4-F)-N(Me)Nle-OH (SEQ ID NO:166)。

在式I至XVIIIl類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的某些實施例中，其包含以下序列或由其組成： H-DMT-a-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:43)； H-DMT-a-G-bhF-Sar-OH (SEQ ID NO:43)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)Ala-OH (SEQ ID NO:111)； H-DMT-(D)Thr-G-bhF-N(Me)Ala-OH (SEQ ID NO:183)； H-DMT-(D)Asp-G-bhF-Sar-OH (SEQ ID NO:83)； H-DMT-(D)Asp-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:83)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF-Sar-OH (SEQ ID NO:70)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:70)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF (4-F)-N(Me)Nle-OH (SEQ ID NO:166)；或 H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF (4-F)-N(Me)Nle-NH₂ (SEQ ID NO:166)。

在一特定態樣中，本發明包括一種類鴉片促效劑肽，其包含式I胺基酸序列或由其組成： Y1-Y2-Y3-X1-X2-X3-X4-X5-Y4-Y5-Y6 (式I) (SEQ ID NO:339) 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： Y1為不存在或任何胺基酸； Y2為不存在或任何胺基酸； Y3為不存在或任何胺基酸； X1為Tyr、D-Tyr、Tyr類似物、Tic、Tic類似物或Phe類似物； X2為任何胺基酸； X3為任何胺基酸； X4為任何胺基酸； X5為不存在或任何胺基酸； Y4為不存在或任何胺基酸； Y5為不存在或任何胺基酸；且 Y6為不存在或任何胺基酸。

在式I肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的特定實施例中： Y1為不存在； Y2為不存在； Y3為不存在； X1為Tyr、DMT或Phe(4-COX)； X2為任何胺基酸； X3為任何胺基酸； X4為Sar或未經取代或經2-Me、3-Me、4-Me、2-F、3-F、4-F、2-Cl、3-Cl、4-Cl、2-OH、3-OH或4-OH取代之bhF； X5為不存在或任何胺基酸； Y4為不存在； Y5為不存在；且 Y6為不存在；其中DMT為2,6-二甲基酪胺酸；Phe(4-COX)係經取代或未經取代之其中X為經取代或未經取代之OH或NH₂ ；視情況地，限制條件為當X1為Tyr時；則X4為bhF及X5為N-甲基胺基酸。

在一實施例中，X5為不存在。在另一實施例中，X5為任何胺基酸。在另一實施例中，X5為N-甲基胺基酸。在另一實施例中，X5為疏水性胺基酸。在某些實施例中，X5為不存在、任何N-甲基胺基酸，或X5係選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、N(Me)Nva、Aib、β-Ala、Nle、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly。在某些實施例中，X5為不存在、疏水性胺基酸，或選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、N(Me)Nva、Aib、β-Ala、Nle、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly之胺基酸。在另一實施例中，X5係選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、N(Me)Nva、Aib、β-Ala、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly。在另一實施例中，X5係選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe及N(Me)Nva。

在一特定實施例中，相對於式I而言，該胺基酸序列係根據式XIIIa、XIIIb或XIIIc；其中式XIIIa、XIIIb或XIIIc、DMT、Phe(4-COX)、bhF、X2、X3及X5係如本文所述；R¹ 為H或乙醯基；且R² 為OH或NH₂ ；限制條件為當該肽係根據式XIIIc時，則X5為N-甲基胺基酸。

在一特定實施例中，X3為(D)Phe、Phe、Bip、His、Aba、Trp、高Phe、1-Nal、Phe(4-F)、Phe(4-CN)、Tic、Phe(3,4-二氯)、Phe(4-tBu)、Phe(3,4-二甲氧基)、DPA、Gly、Sar、THP、Ala、Leu、Ile、Val、Aib或Ala。

在一特定實施例中，相對於式I而言，該胺基酸序列係根據式XIVa、XIVb或XIVc；其中式XIVa、XIVb或XIVc及Phe(DMC)係如本文所述；且R¹ 為H或乙醯基；且R² 為OH或NH₂ 。

在一特定實施例中，相對於式I而言，該胺基酸序列係根據X2為(D)Glu、(D)Arg、N(Me)-(D)Ala、(D)Ala、(D)Tic、(D)Lys、(D)Orn、(D)Thr、(D)Asp或(D)Tyr。

在一特定實施例中，相對於式I而言，該胺基酸序列係根據式XVa、XVb或XVc。

在一特定實施例中，X5為(D)Glu、(D)Arg、N(Me)-(D)Ala、(D)Ala、(D)Tic、(D)Lys、(D)Orn、(D)Thr、(D)Asp或(D)Tyr、Sar、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe。

在一特定實施例中，相對於式I而言，該胺基酸序列係根據式XVIa、XVIb、XVIc或XVId。

在一特定實施例中，相對於式I而言，該胺基酸序列係根據式XVIIa、XVIIb、XVIIc、XVIId、XVIIe、XVIIf、XVIIg、XVIIh、XVIIi、XVIIj、XVIIk或XVIIl。

在一特定實施例中，相對於式I而言，該胺基酸序列係根據式XVIIIa、XVIIIb、XVIIIc、XVIIId、XVIIIe、XVIIIf、XVIIIg、XVIIIh、XVIIIi、XVIIIj、XVIIIk或XVIIIl。

在一特定實施例中，R¹ 為H。在另一特定實施例中，R² 為OH。在一更特定實施例中，R² 為NH₂ 。

在一更特定實施例中，該肽序列為 H-DMT-a-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:43)；或 H-DMT-a-G-bhF-Sar-OH (SEQ ID NO:43)。

在一更特定實施例中，該肽序列為 H-DMT-a-G-bhF-N(Me)Ala-OH (SEQ ID NO:111)；或 H-DMT-(D)Thr-G-bhF-N(Me)Ala- OH (SEQ ID NO:183)。

在一更特定實施例中，該肽序列為 H-DMT-(D)Asp-G-bhF-Sar-OH (SEQ ID NO:83)；或 H-DMT-(D)Asp-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:83)。

在一更特定實施例中，該肽序列為 H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF-Sar-OH (SEQ ID NO:70)；或 H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:70)。

在一更特定實施例中，該肽序列為 H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF(4-F)-N(Me)Nle-OH (SEQ ID NO:166)；或 H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF(4-F)-N(Me)Nle-NH₂ (SEQ ID NO:100)。

在一更特定實施例中，該肽序列為H-DMT-a-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:43)。

在一更特定實施例中，該肽序列為H-DMT-(D)Thr-G-bhF-N(Me)Ala-OH (SEQ ID NO:183)。

在一更特定實施例中，該肽序列為H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:70)。

熟習此項技術者將明瞭，某些胺基酸及其他化學部分在鍵連至另一分子時經修飾。例如，胺基酸側鏈可在其鍵連至連接子或其他化學部分時經修飾，例如，可移除或由鍵置換一或多個氫。因此，如本文所用，提及存在於類鴉片促效劑肽中之胺基酸或經修飾之胺基酸係意指包括存在於該肽中此類胺基酸或經修飾之胺基酸具有或不具有連接至連接子或其他化學部分之鍵的形式。連接子

本文所揭示之包括單體及二聚體的類鴉片促效劑肽可包含連接子部分體。在特定實施例中，連接子係連接至該類鴉片促效劑肽之C-端胺基酸。在特定實施例中，連接子係連接至該類鴉片促效劑肽之內部胺基酸。在特定實施例中，連接子係連接至兩個類鴉片促效劑肽單體以形成類鴉片促效劑二聚體肽。在特定實施例中，該連接子係連接至存在於該二聚體中之兩個單體的C-端胺基酸。在特定實施例中，該連接子係連接至存在於該二聚體中之兩個單體的內部胺基酸。

可使用此項技術中已知之任何連接子。連接單體之連接子可包含與本文教示相容之任何結構、長度及/或大小。在特定實施例中，包含式I肽之類鴉片促效劑肽或類鴉片促效劑肽二聚體包含任何本文所揭示連接子。在至少一個實施例中，連接子部分體係選自由半胱胺酸、離胺酸、DIG、PEG4、PEG4-生物素、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG3.4K、PEG4K、PEG5K、IDA、ADA、Boc-IDA、戊二酸、間苯二甲酸、1,3-伸苯基二乙酸、1,4-伸苯基二乙酸、1,2-伸苯基二乙酸、三嗪、Boc-三嗪、IDA-生物素、PEG4-生物素、AADA、合適脂族、芳族、雜芳族及具有約400 Da至約40,000 Da分子量之基於聚乙二醇的連接子組成之非限制性群。在某些實施例中，該連接子為二乙二醇連接子、亞胺二乙酸(IDA)連接子、β-Ala-亞胺二乙酸(β-Ala-IDA)連接子、或PEG連接子。在某些實施例中，該連接子包含乙基、丙基、丁基或由其組成。合適連接子之實例包括但不限於：。

其他合適連接子部分體之非限制性實例係提供於表2中。表2.例示性連接子部分體

在某些實施例中，類鴉片促效劑肽二聚體係經由共軛至存在於該二聚體中之兩個肽單體之C-端胺基酸殘基的連接子進行連接。在特定實施例中，該等C-端胺基酸殘基係選自：具有胺側鏈之任何胺基酸或呈羧酸、Sar、N(Me)Phg、N(Me)Nle、N(Me)Leu、Lys、D-Lys、N(Me) Lys、D-N(Me)Lys、Orn、Dab、Dap、高Lys、D-Dap、D-Dab及D-Orn。在特定實施例中，該等C-端胺基酸殘基為式I之Y4、Y5或Y6。在特定實施例中，該等C-端胺基酸殘基係選自：具有游離胺之任何胺基酸(例如，Lys)或係選自Sar、N(Me)Phg、N(Me)Nle、N(Me)Val、N(Me)Ile及N(Me)Leu。

在某些實施例中，類鴉片促效劑肽二聚體包含兩個肽單體亞單元，其等通過共軛至該等兩個單體亞單元之C-端胺基酸之連接子進行連接。在特定實施例中，該等C-端殘基係通過包含二胺(例如，乙基、丙基、丁基、哌嗪)或由其組成之連接子進行連接。在某些實施例中，該類鴉片促效劑肽二聚體具有與下文針對一個實例所描繪之結構相似或相同的一般結構(SEQ ID NO:43)：。

熟習此項技術者將明瞭，本文所揭示之連接子(例如，C-及N-端連接子)部分為合適之非限制性實例，及可使用任何合適連接子部分體。因此，本發明之一些實施例包括包含兩種單體之同型或雜二聚體類鴉片促效劑肽，該等兩種單體係選自在本文任何表中所示之肽，或包含本文任何表中所示之序列或由其組成，其中各自單體之C-或N-端(或內部胺基酸殘基)係藉由任何合適連接子部分體進行連接以提供類鴉片促效劑肽二聚體。共軛物

在某些實施例中，本文所揭示之包括單體及二聚體的類鴉片促效劑肽包含一或多個共軛化學取代基，諸如親脂性取代基及聚合部分體，其在本文中稱為GI限制部分。不欲受限於任何特定理論，據信某些共軛化學取代基(諸如，例如，基於PEG之小型取代基)可限制類鴉片促效劑肽通過GI道之吸收。在某些實施例中，該GI限制部分係連接至存在於該類鴉片促效劑肽中之胺基酸殘基，例如，該類鴉片促效劑肽之C-端胺基酸。可經由連接子(包括但不限於本文所述之彼等中之任一者)將該GI限制部分連接至該類鴉片促效劑肽。

該GI限制部分較佳係水溶性(兩親性或親水性)、無毒且醫藥上惰性。合適GI限制部分包括聚乙二醇(PEG)、PEG之均聚物或共聚物、PEG之單甲基取代之聚合物(mPEG)、或聚氧乙烯甘油(POG)。參見，例如，Int. J. Hematology 68:1 (1998)；Bioconjugate Chem. 6:150 (1995)；及Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Sys. 9:249 (1992)。亦涵蓋單活化烷氧基封端之聚環氧烷(POA's)，諸如單-甲氧基-封端之聚乙二醇(mPEG's)；雙活化聚環氧乙烷(乙二醇)或其他PEG衍生物。其他合適GI限制部分包括聚胺基酸，諸如聚離胺酸、聚天冬胺酸及聚麩胺酸(參見例如Gombotz等人，(1995), Bioconjugate Chem.，第6卷：332-351；Hudecz等人，(1992), Bioconjugate Chem.，第3卷，49-57及Tsukada等人，(1984), J. Natl. Cancer Inst.，第73卷，721-729。該GI限制部分可為直鏈或分支鏈。在一些實施例中，其具有500至40,000 Da之分子量，例如500至10,000 Da、1000至5000 Da、10,000至20,000 Da、或20,000至40,000 Da。在特定實施例中，合適聚合物將大體上在約200 Da至約40 KDa之重量範圍內變化，例如，出於本發明目的，通常選擇200 Da至約10,000 Da或約200 Da至約4,000 Da。

在某些實施例中，GI限制部分為PEG部分。如本文所用，「聚乙二醇」或「PEG」為通式H-(O-CH₂ -CH₂ )_n -OH之聚醚化合物。PEG亦稱為聚環氧乙烷(PEO)或聚氧乙烯(POE)，視其分子量而定。如本文所用，PEO、PEE或POG係指環氧乙烷之寡聚物或聚合物。該等三個名稱在化學上為同義詞，但PEG傾向於係指分子量低於10,000 Da或低於20,000 Da之寡聚物及聚合物，PEO係指分子量高於20,000 Da之聚合物，及POE係指任何分子量之聚合物。PEG及PEO為液體或低熔點固體，視其分子量而定。儘管具有不同分子量之PEG及PEO用於不同之應用，且由於鏈長效應而具有不同之物理性質(例如，黏度)，但其等之化學性質係幾乎相同。在本發明全文中，該等三個名稱無法區分地使用。

PEG係藉由環氧乙烷之聚合反應來製備，且係在300 Da至10,000,000 Da或300 Da至10,000 Da之寬範圍分子量內可自市面購得。在某些實施例中，使用具有200至1000或200至500之分子量的PEG。亦可使用不同形式之PEG，取決於聚合製程中所用之引發劑——常見之引發劑為單官能甲醚PEG或甲氧基聚(乙二醇)，縮寫為mPEG。低分子量PEG亦可呈純寡聚物獲得，稱為單分散、均勻或離散。此等PEG係在本發明之某些實施例中使用。PEG亦可具有不同幾何形狀：分支鏈PEG具有從中央核心基團輻射出之三至十條PEG鏈；星形PEG具有從中央核心基團輻射出之10至100條PEG鏈；及梳狀PEG具有通常接枝至聚合物主鏈上之多條PEG鏈。PEG亦可為直鏈。通常包含在PEG名稱中之數字指示其等之平均分子量(例如，具有n = 9之PEG)將具有約400道耳頓之平均分子量，且將被標記為PEG 400。

如本文所用，「PEG化」係將PEG結構共價偶合至本發明肽抑制劑之行為，該肽抑制劑隨後稱為「經PEG化之肽抑制劑」。在某些實施例中，經PEG化之側鏈的PEG為具有約200 Da至約40,000 Da或約200 Da至約10,000 Da之分子量的PEG。在某些實施例中，該PEG為PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10或PEG11。技術人員將充分明瞭可用於進行該偶合反應之合適技術。

在一些實施例中，該聚合部分體係(藉由共價鍵)偶合至胺基酸側鏈之胺基、羧基或巰基。某些實例為Lys殘基之ε胺基，且亦可涉及Asp及Glu殘基之羧基。

若干化學部分(包括PEG)與存在於二十個天然胺基酸中的官能團反應，諸如(例如)離胺酸胺基酸殘基中之ε胺基、存在於半胱胺酸胺基酸殘基中之巰基、或其他親核性胺基酸側鏈。當肽抑制劑中之多個天然胺基酸反應時，此等非特異性化學反應導致含有許多肽之異構體的最終肽抑制劑在該肽抑制劑內之不同位置共軛至一或多個聚乙二醇鏈。

本文所揭示類鴉片促效劑肽之某些實施例的一個優點包括藉由併入一或多種具有獨特官能團之非天然胺基酸來添加一或多種化學部分(諸如PEG)之能力，該等官能團藉由與存在於肽抑制劑中之天然胺基酸不反應之化學方式與活化PEG反應。例如，疊氮化物及炔基團與蛋白質中之所有天然官能團不反應。因此，可在類鴉片促效劑肽之一或多個特異性位點併入非天然胺基酸，其中不發生非所欲之非特異性反應需要PEG或另一修飾。在某些實施例中，參與反應之特定化學導致PEG鏈與類鴉片促效劑肽之間之穩定共價連接。此外，此類反應可在不損害大多數肽之溫和水性條件下進行。在某些實施例中，該非天然胺基酸殘基為AHA。

連接至天然胺基酸之化學部分之數量及範圍有限。相比之下，連接至非天然胺基酸之化學部分可利用顯著更大範圍之有用化學物質，藉此將化學部分連接至靶分子上。基本上任何靶分子(包括包含非天然胺基酸之任何蛋白質(或其部分)，例如，含有化學部分可連接之反應性位點或側鏈的非天然胺基酸，諸如醛衍生或酮衍生之胺基酸)可充作用於連接化學部分之底物。

許多化學部分可通過此項技術中已知之方法與特定分子連結或連接。多種此類方法係描述於美國專利第8,568,706號中。作為例示性實例，疊氮部分可適用於共軛化學部分，諸如PEG或本文所述之其他化學部分。該疊氮部分充作反應性官能團，且係不存在於在大多數天然化合物中(因此其與天然化合物的原生胺基酸不反應)。疊氮化物亦與有限數量之反應搭配物進行選擇性連接，且疊氮化物很小並可引入至生物樣品而不顯著改變分子大小。允許將疊氮化物併入或引入分子之一種反應為疊氮化物之銅介導之胡伊斯根(Huisgen) [3 + 2]環加成反應。此反應可用於肽抑制劑之選擇性PEG化。(Tornoe等人，J. Org. Chem. 67: 3057, 2002；Rostovtsev等人，Angew. Chem., Int. Ed. 41: 596, 2002；及Wang等人，J. Am. Chem. Soc. 125: 3192, 2003，Speers等人，J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 4686)。

在特定實施例中，包含式I肽之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物、或包含式I肽之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，進一步包含共軛化學取代基。在某些實施例中，該共軛化學取代基為親脂性取代基或聚合部分體。在特定實施例中，該共軛化學取代基為Ac、Palm、γGlu-Palm、異Glu-Palm、PEG2-Ac、PEG4-異Glu-Palm、(PEG)₅ -Palm、琥珀酸、戊二酸、焦戊二酸、苯甲酸、IVA、辛酸、1,4-二胺基丁烷、異丁基、或生物素。在特定實施例中，該共軛化學取代基為具有400 Da至2,000 Da之分子量的聚乙二醇。功能性質

在特定實施例中，本文所揭示類鴉片促效劑肽係胃腸(GI)條件下或在經口投與時穩定。在特定實施例中，本文所揭示類鴉片促效劑肽在模擬胃液(SGF；根據本文所述檢定)中具有至少60分鐘、至少120分鐘、至少240分鐘、至少360分鐘、至少480分鐘、或至少1200分鐘之半衰期。在特定實施例中，本文所揭示類鴉片促效劑肽在模擬腸液(SIF；根據本文所述檢定)中具有至少60分鐘、至少120分鐘、至少240分鐘、至少360分鐘、至少480分鐘、或至少1200分鐘之半衰期。

在特定實施例中，本文所揭示類鴉片促效劑肽係在血漿或血清穩定。在特定實施例中，本文所揭示類鴉片促效劑肽在血漿(根據本文所述檢定)或血清中具有至少60分鐘、至少120分鐘、至少240分鐘、至少360分鐘、至少480分鐘、或至少1200分鐘之半衰期。

在某些實施例中，該類鴉片促效劑肽係對從胃之強酸(pH 1.5至1.9)，至小腸之鹼性(pH 6至7.5)，及結腸之弱酸(pH 5至7)的多種pH穩定。此類類鴉片促效劑肽係在其等通過各種胃腸隔室期間穩定，該過程估計在腸中需要3至4小時，在結腸中需要6至48小時。

在一些實施例中，本發明類鴉片促效劑肽在(例如)歷時一段時間(例如，4小時、8小時、12小時或48小時)後較少降解，例如，比對照肽少降解約10%或更多、約20%或更多、約30%或更多、約40或更多、或約50%或更多。在一些實施例中，降解穩定性係經由此項技術中已知之任何合適方法進行測定。在一些實施例中，該降解為酶促降解。例如，在某些實施例中，該等肽抑制劑具有降低之對胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶或彈性蛋白酶降解之易感性。在一些實施例中，此項技術中已知之用於測定降解穩定性的合適方法包括Hawe等人，J Pharm Sci，第101卷，第3期，2012，第895-913頁中描述之方法，其係以全文引用之方式併入本文中。此類方法係在一些實施例中用於選擇具有增強保質期之有效類鴉片促效劑肽。在特定實施例中，使用如本文所述之SIF檢定或SGF檢定測定類鴉片促效劑肽。

在特定實施例中，本文所揭示類鴉片促效劑肽促效μ-及δ-類鴉片受體(MOR或DOR)中之一種或兩種。在特定實施例中，本文所揭示類鴉片促效劑肽具有低於10 nM、低於5 nM、低於3 nM、低於2 nM、低於1 nM、低於0.5 nM、低於0.3 nM、低於0.2 nM、低於0.1 nM、低於0.05 nM、或低於0.03 nM之對MOR或DOR中之一種或兩種的效力(EC₅₀ )，例如，如實例中所述藉由cAMP檢定所測定。

在特定實施例中，本文所揭示類鴉片促效劑肽選擇性地促效MOR或DOR，例如，促效MOR或DOR中之一者大於另一者之程度，例如，如實例中所述藉由cAMP檢定所測定。

在特定實施例中，本文所揭示類鴉片促效劑肽選擇性地促效MOR且具有至少1:1、1.5:1、至少2:1、至少3:1、至少5:1、至少10:1、至少20:1、至少30:1、至少50:1、至少100:1、至少200:1、至少300:1、至少500:1、或至少1000:1之DOR之EC₅₀ 比MOR之EC₅₀ 的比率。

在特定實施例中，本文所揭示類鴉片促效劑肽選擇性地促效DOR且具有至少1.5:1、至少2:1、至少3:1、至少5:1、至少10:1、至少20:1、至少30:1、至少50:1、至少100:1、至少200:1、至少300:1、至少500:1、或至少1000:1之MOR之EC₅₀ 比DOR之EC₅₀ 的比率。

在某些實施例中，本文所述類鴉片促效劑肽顯示在經口投與後GI-限制局部化。在特定實施例中，大於50%、大於60%、大於70%、大於80%、或大於90%之經口投與類鴉片促效劑肽係局部化於胃腸器官及組織。在特定實施例中，經口投與之類鴉片促效劑肽的血漿含量係比於小腸黏膜、結腸黏膜或近端結腸中發現之類鴉片肽促效劑的含量少20%、少10%、少5%、少2%、少1%或少0.5%。

在某些實施例中，本文所述類鴉片促效劑肽抑制胃腸(GI)蠕動，諸如小腸運輸，例如，如藉由實例中所述之檢定所測定。在特定實施例中，與未處理或陰性對照相比，抑制或減少GI蠕動至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、或至少60%。

在某些實施例中，本文所述類鴉片促效劑肽減少或抑制疼痛(例如，GI疼痛)，例如，如藉由實例中所述之檢定所測定。在特定實施例中，與未處理或陰性對照相比，抑制或減少疼痛(例如，GI疼痛)至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、或至少60%。

本發明亦包括類鴉片促效劑肽，其包含與本文所述類鴉片促效劑肽肽序列相比具有至少90%、至少95%、至少98%、或至少99%之序列一致性的肽序列。在特定實施例中，本發明類鴉片促效劑肽包含核心肽序列及一或多個內部或C-端修飾(例如，NH₂ )及/或一或多個共軛連接子部分體及/或半衰期延長部分。如本文所用，該核心肽序列為不存在此類修飾及共軛之肽的胺基酸序列。

類鴉片促效劑肽可藉由熟習此項技術者已知之許多技術進行合成，包括化學合成肽之常規方法。在某些實施例中，類鴉片促效劑肽係使用所附實例中所述之技術進行合成、純化及視情況二聚體化。在某些實施例中，本發明提供生產本發明類鴉片促效劑肽之方法，其包括化學合成包含具有本文所述胺基酸序列(包括但不限於本文表格或式I之任一者中所述之胺基酸序列)、由其組成或基本上由其組成之肽的肽。在其他實施例中，該肽為重組合成，而非化學合成。在某些實施例中，該肽抑制劑為二聚體且該方法包括合成該肽二聚體之兩個單體亞單元及隨後二聚體化該等兩個單體亞單元以生產該類鴉片促效劑肽二聚體。在多個實施例中，二聚體化係經由本文所述之多種方法中的任一種來完成。

本發明亦包括包含本文所揭示類鴉片促效劑肽序列中任一種之核酸編碼肽、包含此類核酸中任一種之載體及包含此類核酸或載體中任一種之細胞，其可用於類鴉片促效劑肽之體外或重組生產。經標記之類鴉片促效劑肽

在某些實施例中，該等類鴉片促效劑肽中之任一者係經標記，例如，經可檢測標記。在特定實施例中，該類鴉片促效劑肽係經螢光團螢光標記或經放射性同位素(例如，穩定同位素)放射性標記。可使用多種可檢測分子，諸如放射性同位素、螢光染料、染料、酶、奈米顆粒、化學發光標記物、生物素、或此項技術中已知之可直接(例如，藉由光發射)或間接(例如，藉由經螢光標記之抗體之結合)檢測的其他單體。用於共軛多肽及可檢測標記之方法係此項技術中所熟知，使用可檢測標記進行成像之方法亦如此。經可檢測標記標記之肽可使用多種標記，用於多種檢定中。

可檢測標記之實例包括但不限於放射性核苷酸、酶、輔酶、螢光劑、化學發光劑、色原、酶底物或輔助因子、酶抑制劑、輔基錯合物、自由基、顆粒、顏料等。若干放射性同位素可用作用於標記肽之可檢測分子，包括(例如)³² P、³³ P、³⁵ S、³ H及¹²⁵ I。合適酶之實例包括辣根過氧化物酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、或乙醯膽鹼酯酶；合適輔基錯合物之實例包括鏈黴抗生物素蛋白/生物素及抗生物素蛋白/生物素；合適螢光物質之實例包括繖形酮、螢光素、螢光異硫氰酸鹽、若丹明(rhodamine)、二氯三嗪胺螢光素、丹磺醯氯或藻紅蛋白、香豆素、Alexa488、Oregon綠488、若丹明綠、Alexa 532、Cy3、Bodipy 588/586、Alexa586、TAMRA、Rox、Alexa 594、Texas紅、Bodipy 630/650、Cy5、Alexa647、IR Dye 680、IR Dye 680、IR Dye 700 DX、Cy5.5、Alexa 750、IR Dye 800CW、IR Dye 800、Atto 532、Atto 465；發光物質之一實例為魯米諾(luminol)；生物發光物質之實例包括螢光素酶、螢光素及水母素(aequorin)；合適放射性物質之實例包括¹²⁵ I、¹³¹ I、³⁵ S或³ H。在一些實施例中，可檢測標記包括螢光蛋白。在本發明之一些實施例中，可檢測標記亦包括適用於螢光共振能量轉移(FRET)配對之猝滅劑。合適淬滅劑之實例包括Dabcyl、BHQ1、BHQ2、BHQ3、CY5Q、CY7Q、Iowablack FQ、Iowablack RQ、IR Dye QC-1、QSY35、QSKY7、QXL570、QXL610、QXL680。

在某些實施例中，類鴉片促效劑肽中任一種係在一或多個位置上經氘化，即，其等在一或多個位置包含氘而非氫。氘係一種天然存在之穩定非放射性氫同位素。選擇性摻入氘代替氫(氘化)通常保留生理活性化合物之生物化學效力及選擇性，且可賦予有利性質，諸如增加穩定性、及/或治療安全性、功效及/或耐受性。選擇性地摻入氘代替氫之方法係在此項技術中已知。醫藥組合物及使用方法

本發明亦包括醫藥組合物，其包含本文所揭示類鴉片促效劑肽及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑係指無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、封裝材料或任何類型之調配助劑，例如，緩衝劑。藉由包涵多種抗細菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)可確保預防微生物作用。亦可期望包含等滲劑(諸如糖、氯化鈉等)。

在某些實施例中，該等組合物係經調配用於經口、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、直腸內、腸內、局部(諸如藉由散劑、軟膏、滴劑、栓劑或經皮贴片)、藉由吸入(諸如鼻內噴霧)、經眼睛(諸如眼內)或經頰投與。如本文所用，術語「非經腸」係指投與之方式，其包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下、皮內及關節內注射及輸注。

在一些態樣中，本發明提供用於經口遞送之醫藥組合物。可根據本文所述之任何方法、技術及/或遞送媒劑製備醫藥組合物用於經口投與。此外，熟習此項技術者將明瞭，可將類鴉片促效劑肽整合至未在本文中揭示但在此項技術熟知且與肽之經口遞送使用相容之系統或遞送工具中。

在特定實施例中，與併與本發明類鴉片促效劑肽使用相容之口服劑型或單位劑量可包括類鴉片促效劑肽與非藥物組分或賦形劑之混合物，以及可視為成分或包裝之其他不可重複使用材料。經口組合物可包括液體、固體及半固體劑型中之至少一種。在一些實施例中，提供包含有效量之類鴉片促效劑肽的口服劑型，其中該劑型包括丸劑、錠劑、膠囊、凝膠、糊膏、飲料、糖漿、軟膏及栓劑中之至少一種。在一些情況下，提供口服劑型，其經設計及配置成達成個體之小腸及/或結腸中類鴉片促效劑肽的延遲釋放。

在某些實施例中，用於經口投與之醫藥組合物包含佐劑(例如，間苯二酚及/或非離子界面活性劑，諸如聚氧乙烯油基醚及正十六烷基聚乙烯醚)以人工增加腸壁之可滲透性，及/或酶抑制劑(例如，胰腺胰蛋白酶抑制劑、二異丙基氟磷酸鹽(DFF)或抑肽酶)以抑制酶降解。在某些實施例中，用於經口投與之固體型劑型之類鴉片促效劑肽可與至少一種添加劑混合，諸如蔗糖、乳糖、纖維素、甘露醇、海藻糖、棉子糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、澱粉、瓊脂、精胺酸鹽、幾丁質、殼聚糖、果膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、白明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物、或甘油酯。此等劑型亦可包含其他類型之添加劑，例如非活性稀釋劑、潤滑劑諸如硬脂酸鎂、對羥苯甲酸、防腐劑諸如山梨酸、抗壞血酸、α-生育酚、抗氧化劑諸如半胱胺酸、崩解劑、黏合劑、增稠劑、緩衝劑、pH調節劑、甜味劑、調味劑或芳香劑。

在某些實施例中，在腸溶包膜中提供包含類鴉片促效劑肽之醫藥組合物，該腸溶包膜係設計成在個體之下胃腸系統內以受控方式保護及釋放該醫藥組合物，並避免全身性副作用。在一實施例中，腸溶包膜延遲肽抑制劑在小腸中之釋放。在至少一些實施例中，提供醫藥組合物，其包含類鴉片促效劑肽及蛋白酶抑制劑(諸如抑肽酶)，呈延遲釋放醫藥調配物。在一些情況下，本發明醫藥組合物包含腸溶包膜，其在約5.0或更高之pH下可溶於胃液。在至少一個實施例中，提供包含腸溶包膜之醫藥組合物，該腸溶包膜包含具有可離解羧基之聚合物，諸如纖維素衍生物，包括鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素及乙酸偏苯三酸纖維素及纖維素及其他碳水化合物聚合物之類似衍生物。

除腸溶包膜外，類鴉片促效劑肽及相關醫藥組合物可在任何相容之經口藥物遞送系統或組件內進行封裝、包膜、接合或以其他方式聯合。例如，在一些實施例中，在脂質載體系統中提供類鴉片促效劑肽或相關醫藥組合物，該系統包含聚合物水凝膠、萘米顆粒、微球、膠束、及其他脂質系統中之至少一種。

各種生物響應系統亦可與一或多種類鴉片促效劑肽組合以提供用於經口遞送之藥劑。在一些實施例中，類鴉片促效劑肽係與生物響應系統組合使用，諸如水凝膠及具有氫鍵基團之黏膜黏附聚合物(例如，PEG、聚(甲基丙烯)酸[PMAA]、纖維素、Eudragit®、殼聚糖及藻酸鹽)，以提供經口投與之治療劑。其他實施例包括用於優化或延長類鴉片促效劑肽之藥物滯留時間的方法，其中該類鴉片促效劑肽表面係經修飾以通過氫鍵、具有聯結黏蛋白之聚合物或/及疏水性相互作用來包含黏膜黏附性質。根據本發明之所需特徵，此等經修飾之肽分子可證明在個體體內之藥物滯留時間增加。此外，靶向黏膜黏附系統可特異性結合至腸細胞及M細胞表面之受體，藉此進一步增加含有類鴉片促效劑肽之顆粒的攝取。

其他實施例包括醫藥組合物，其包含類鴉片促效劑肽及滲透增強劑以藉由增加細胞旁或跨細胞滲透來促進肽穿過腸黏膜之轉運。用於經口遞送治療劑之各種滲透增強劑及方法係描述於Brayden, D.J., Mrsny, R.J., 2011. Oral peptide delivery: prioritizing the leading technologies. Ther. Delivery 2 (12), 1567–1573中。滲透或吸收增強劑之實例包括(例如)膽汁鹽、脂肪酸、界面活性劑(陰離子、陽離子及非陰離子)螯合劑、Zonular OT、酯、環糊精、硫酸葡聚糖、氮酮、冠醚、EDTA、蔗糖酯及磷脂醯膽鹼。雖然吸收增強劑本身不為載體，但其等亦與其他載體廣泛關聯，以藉由使肽及蛋白質穿過腸黏膜轉運來改良經口生物利用度。此等物質可作為賦形劑加添加至醫藥組合物中或摻入以與預期類鴉片促效劑肽形成非特異性相互作用。

膳食組分及/或經確認為增強緊密連接滲透及普遍認為安全(GRAS)之其他天然物質包括(例如)甘油三酯、醯基肉鹼、膽汁鹽、及中鏈脂肪酸。亦認為中鏈脂肪酸(MCFAS)之鈉鹽係滲透增強劑。最廣泛研究之MCFAS為己酸鈉(一種癸酸鹽)，其構成乳脂肪部分中2至3%之脂肪酸。迄今為止，己酸鈉主要用作栓劑調配物(Doktacillin™)中之賦形劑，用於改良直腸胺苄西林(ampicillin)吸收。與癸酸鈉相比，另一種膳食MCFAS (辛酸鈉(8-碳))之滲透性質在體外顯示較低。將辛酸鈉及肽藥物與含於油中之其他賦形劑調配成混合物，以產生增強滲透性之油性懸浮液(OS) (Tuvia, S.等人，Pharmaceutical Research，第31卷，第8期，第2010-2021頁(2014)。

例如，在一實施例中，滲透增強劑係與類鴉片促效劑肽組合，其中該滲透增強劑包含中鏈脂肪酸、長鏈脂肪酸、膽汁鹽、兩親界面活性劑及螯合劑中之至少一種。在某些實施例中，中鏈脂肪酸鹽藉由增加腸上皮之細胞旁滲透性來促進吸收。在一實施例中，包含N-[羥基苯甲醯基)胺基]辛酸鈉之滲透增強劑係用於與類鴉片促效劑肽形成弱非共價締合，其中該滲透增強劑有利於膜轉運及在到達血液循環時進一步解離。在另一實施例中，類鴉片促效劑肽係與低聚精胺酸共軛，藉此增加肽進入各種細胞類型之細胞滲透。此外，在至少一個實施例中，在類鴉片促效劑肽及選自由環糊精(CD)及樹枝狀聚合物組成之群的滲透增強劑之間提供非共價鍵，其中該滲透增強劑減少肽聚集並增加其對類鴉片促效劑肽之穩定性及溶解度。

在某些實施例中，醫藥組合物或調配物包含類鴉片促效劑肽及瞬時滲透性增強劑(TPE)。滲透增強劑及TPE可用於增加類鴉片促效劑肽之經口生物利用度。可使用之TPE的一個實例為油性懸浮液調配物，其分散含有辛酸鈉及治療劑之粉末(Tuvia, S.等人，Pharmaceutical Research，第31卷，第8期，第2010-2021頁(2014)。

在某些實施例中，醫藥組合物及調配物可包括類鴉片促效劑肽及一或多種吸收增強劑、酶抑制劑或黏膜黏附聚合物。

當存在於本文所述之任何醫藥組合物中時，類鴉片促效劑肽可呈純形式或呈醫藥上可接受之鹽形式存在。

在具體的實施例中，類鴉片促效劑肽係在調配物媒劑中進行調配，諸如(例如)乳液、脂質體、微球或萘米顆粒。

類鴉片促效劑肽可用於促效MOR及DOR中之一種或兩種。在特定實施例中，促效MOR及DOR中之一或多者的方法包括使包含MOR及/或DOR之細胞與本文所述類鴉片促效劑肽接觸。該方法可在體外實施(例如，使用已培養細胞)或在體內實施(例如，藉由向個體提供包含類鴉片促效劑肽之醫藥組合物)。在特定實施例中，提供選擇性促效MOR之方法，其中該方法包括使包含MOR (及視情況DOR)之細胞與本文所述之與DOR相比選擇性地促效MOR的類鴉片促效劑肽接觸。在特定實施例中，提供選擇性促效DOR之方法，其包括使包含DOR (及視情況MOR)之細胞與本文所述之與MOR相比選擇性地促效DOR的類鴉片促效劑肽接觸。在特定實施例中，選擇性DOR促效劑在式I之X5上包含親脂性胺基酸。

在特定實施例中，類鴉片促效劑肽係用於治療或預防胃腸(GI) 蠕動障礙、GI腸痛、GI發炎及與腸痛相關之疾病。

類鴉片促效劑肽可用於抑制或減少胃腸蠕動，例如小腸蠕動。用於抑制胃腸蠕動之方法包括向有此需要之個體提供有效量之包含本文所揭示類鴉片促效劑肽的醫藥組合物。在特定實施例中，該個體係經診斷患有腹瀉或認為其處在發展腹瀉之風險。在某些實施例中，該個體係經診斷患有大腸激燥症(IBS)、伴有腹瀉之IBS、發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及乳糜瀉。在特定實施例中，該等方法係用於治療或預防與蠕動缺陷相關之疾病，諸如但不限於：腸失禁(亦稱為大便失禁或意外腸漏(ABL))、急性放射性損傷、硬皮病及短腸症候群。在特定實施例中，向個體經口提供醫藥組合物。

類鴉片促效劑肽可用於抑制或減輕疼痛或不適，例如與胃腸疾病或病症(包括但不限於大腸激燥症(IBS)、伴有腹瀉之IBS、發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及乳糜瀉)相關之疼痛或不適。用於抑制或減輕疼痛或不適(例如胃腸疼痛或不適)之方法包括向有此需要之個體提供有效量之包含本文所揭示類鴉片促效劑肽的醫藥組合物。在特定實施例中，該等方法係用於治療或預防腸痛及與腸痛相關之疾病，諸如：腸假性梗阻、中樞介導之腹痛症候群(CAPS)及嗜酸性球性胃腸炎。在特定實施例中，向個體經口提供醫藥組合物。

類鴉片促效劑肽可用於治療或預防胃腸或發炎疾病或病症，例如胃腸發炎疾病或病症。用於治療或預防胃腸疾病或病症或發炎疾病或病症之方法包括向有此需要之個體提供有效量之包含本文所揭示類鴉片促效劑肽的醫藥組合物。在某些實施例中，該個體係經診斷患有大腸激燥症(IBS)、伴有腹瀉之IBS、發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及乳糜瀉。在特定實施例中，該等方法係用於治療或預防與GI發炎相關之疾病或病症，諸如(例如)乳糜瀉(非熱帶性口瘡)、與血清陰性關節病相關之腸病、微小性結腸炎、膠原性結腸炎、嗜酸性球性胃腸炎/食道炎、與放射或化學療法相關之結腸炎、與白血球黏附缺陷-1中之先天性免疫病症相關的結腸炎、或在直腸結腸切除術及回腸肛管吻合術後產生之結腸袋炎。在特定實施例中，向個體經口提供醫藥組合物。

在某些實施例中，該疾病或病症為大腸激燥症(IBS)、伴有腹瀉之大腸激燥症(IBS-D)、混合型大腸激燥症(混合IBS)、發炎性腸病(IBD)、幼年IBD、青年IBD或克羅恩氏病。在特定實施例中，該疾病或病症為潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、乳糜瀉(非熱帶性口瘡)、與血清陰性關節病相關之腸病、微小性結腸炎、膠原性結腸炎、嗜酸性球性胃腸炎/食道炎、與放射或化學療法相關之結腸炎、與白血球黏附缺陷-1中之先天性免疫病症相關的結腸炎、或在直腸結腸切除術及回腸肛管吻合術後產生之結腸袋炎。

本文所揭示之本發明的各種實施例提供使用本文所述之類鴉片促效劑肽或醫藥組合物治療個體的方法。在一態樣中，本發明提供類鴉片促效劑肽，其在體外或體內(例如，當投與給人類個體時)具有至少數小時至一天之半衰期，足夠用於治療有效量之每日給藥(q.d.)或每日兩次給藥(b.i.d.)。在另一實施例中，類鴉片促效劑肽具有三天或更長的半衰期，足夠用於治療有效量之每週給藥(q.w.)。此外，在另一實施例中，類鴉片促效劑肽具有八天或更長之半衰期，足夠用於治療有效量之每兩週給藥(b.i.w.)或每月給藥。

類鴉片促效劑肽及醫藥組合物之總每日用量可由主治醫師在合理之醫學判斷範圍內決定。用於任何特定個體之特定治療有效劑量水平將取決於多種因素，包括：a)所治療之病症及病症之嚴重性；b)所用之特定化合物的活性；c)所用之特定組合物；d)患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；e)所用之特定肽抑制劑的投與時間、投與途徑及排泄速率；f)治療之持續時間；g)與所用之特定肽抑制劑組合或同時使用之藥物，及醫學技術中熟知之類似因素。

在特定實施例中，以單次劑量或分次劑量提供至人類或其他哺乳動物宿主之類鴉片促效劑肽的總日劑量可為(例如)每天0.0001至300 mg/kg體重或每天1至30 mg/kg體重之量。

除本文實例中所述之方法外，本發明肽可使用此項技術中已知之方法產生，包括化學合成、使用重組DNA方法生物合成或體外合成、及固相合成。參見例如Kelly及Winkler (1990) Genetic Engineering Principles and Methods，第12卷，J. K. Setlow編，Plenum Press, NY, 第1-19頁；Merrifield (1964) J Amer Chem Soc 85:2149；Houghten (1985) PNAS USA 82:5131-5135；及Stewart及Young (1984) Solid Phase Peptide Synthesis, 第2版，Pierce, Rockford, IL，其等係以引用之方式併入本文中。可使用此項技術中已知之蛋白質純化技術純化本發明鐵調素(hepcidin)類似物，諸如反相高效液相層析(HPLC)、離子交換或免疫親和層析、過濾或尺寸排阻、或電泳。參見Olsnes, S.及A. Pihl (1973) Biochem. 12(16):3121-3126；及Scopes (1982) Protein Purification, Springer-Verlag, NY，其等係以引用之方式併入本文中。或者，本發明鐵調素類似物可藉由此項技術中已知之重組DNA技術進行製備。因此，本文涵蓋編碼本發明多肽之多核苷酸。在某些較佳實施例中，該等多核苷酸係經單離。如本文所用，「經單離之多核苷酸」係指處於與多核苷酸天然存在之環境不同之環境中的多核苷酸。實例

以下實例說明本發明之某些特定實施例。除非另有詳細描述，否則使用熟習此項技術者熟知且常用之標準技術進行以下實例。應理解，此等實例僅係用於說明目的，而不意味著對本發明之條件或範圍完全限定。因此，其等不應以任何方式解釋為限制本發明之範圍。縮寫： DCM：二氯甲烷 DMF： N,N-二甲基甲醯胺 NMP： N-甲基吡咯啶酮 HBTU：六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓 HATU：六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓 DCC：二環己基碳二亞胺 NHS： N-羥基琥珀醯亞胺 DIPEA：二異丙基乙胺 EtOH：乙醇 Et2O：乙醚 Hy：氫 TFA：三氟乙酸 TIS：三異丙基矽烷 ACN：乙腈 HPLC：高效液相層析法 ESI-MS：電噴霧電離質譜 PBS：磷酸鹽緩衝鹽水 Boc：第三丁氧基羰基 Fmoc：茀基甲基氧基羰基 Acm：乙醯胺基甲基 IVA：異戊酸(或異戊醯基)

除非另有說明，否則下文所用之試劑及溶劑可以標準實驗室試劑或分析級自市面購得，且無需進一步純化即可使用。實例 1 肽類似物之代表性合成法合成DMT-D(Ala)-Gly-bhF-Gly-NH₂ 步驟1：合成樹脂(B)

將哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)添加至Rink Amide-MBHA樹脂A (5 g，3.3 mmol，負載量0.66 mmol/g)並在室溫下攪拌15分鐘。將溶劑及過量試劑從樹脂中濾出並用DMF (4 × 20 mL)洗滌。

再次添加哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)並攪拌一小時。再次將溶劑及過量試劑濾出，並用DMF (5 × 20 mL)洗滌樹脂並在真空下乾燥。步驟2：合成Gly-樹脂(C)

取由Fmoc-甘胺酸(1.96 g，6.6 mmol)、oxyma (0.937 g，6.6 mmol)及N,N' -二異丙基碳二亞胺( DIC) (1 mL，6.6 mmol)在室溫下攪拌一小時所製備之oxyma酯添加至樹脂(A)並在室溫下攪拌3小時。結束時，將過量試劑濾出，用DMF (4 × 20 mL)洗滌並乾燥。步驟3：合成Gly-樹脂(D)

將哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)添加至上述樹脂(B)並在室溫下攪拌15分鐘。將溶劑及過量試劑從樹脂中濾出並用DMF (4 × 20 mL)洗滌。

再次添加哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)並攪拌一小時。再次將溶劑及過量試劑濾出，並用DMF (5 × 20 mL)洗滌樹脂並在真空下乾燥。步驟4：合成β-高Phe-Gly-樹脂(E)

取由Fmoc-β-高苯丙胺酸(2.64 g，6.6 mmol)、oxyma (0.937 g，6.6 mmol)及DIC (1 mL，6.6 mmol)在室溫下攪拌一小時所製備之oxyma酯添加至樹脂(C)並在室溫下攪拌3小時。結束時，將過量試劑濾出，用DMF (4 × 20 mL)洗滌並乾燥。步驟5：合成β-高Phe-Gly-樹脂(F)

將哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)添加至樹脂(D)並在室溫下攪拌15分鐘。將溶劑及過量試劑從樹脂中濾出並用DMF (4 × 20 mL)洗滌。

再次添加哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)並攪拌一小時。再次將溶劑及過量試劑濾出，並用DMF (5 × 20 mL)洗滌樹脂並在真空下乾燥。步驟6：合成Gly-bhF-Gly-樹脂(G)

取由Fmoc-甘胺酸(1.96 g，6.6 mmol)、oxyma (0.937 g，6.6 mmol)及DIC (1 mL，6.6 mmol)在室溫下攪拌一小時所製備之oxyma酯添加至樹脂(D)並攪拌3小時。結束時，將過量試劑濾出，用DMF (4 × 20 mL)洗滌並乾燥。步驟7：合成Gly-bhF-Gly-樹脂(H)

將哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)添加至樹脂(F)並在室溫下攪拌15分鐘。將溶劑及過量試劑從樹脂中濾出並用DMF (4 × 20 mL)洗滌。

再次添加哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)並攪拌一小時。再次將溶劑及過量試劑濾出，並用DMF (5 × 20 mL)洗滌樹脂並在真空下乾燥。步驟8：合成D(Ala)-Gly-bhF-樹脂(I)

取由Fmoc-D-丙胺酸(2.05 g，6.6 mmol)、oxyma (0.937 g，6.6 mmol)及DIC (1 mL，6.6 mmol)在室溫下攪拌一小時所製備之oxyma酯添加至樹脂(G)並攪拌3小時。結束時，將過量試劑濾出，用DMF (4 × 20 mL)洗滌並乾燥。步驟9：合成D(Ala)-Gly-bhF-樹脂(J)

將哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)添加至樹脂(H)並在室溫下攪拌15分鐘。將溶劑及過量試劑從樹脂中濾出並用DMF (4 × 20 mL)洗滌。

再次添加哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)並攪拌一小時。再次將溶劑及過量試劑濾出，並用DMF (5 × 20 mL)洗滌樹脂並在真空下乾燥。步驟10：合成DMT-D(Ala)-Gly-bhF-Gly-樹脂(K) (SEQ ID NO:112)

取由Fmoc-2,6-二甲基-酪胺酸(2.84 g，6.6 mmol)、oxyma (0.937 g，6.6 mmol)及DIC (1 mL，6.6 mmol)在室溫下攪拌一小時所製備之oxyma酯添加至樹脂(I)並攪拌3小時。結束時，將過量試劑濾出，用DMF (4 × 20 mL)洗滌並乾燥。步驟11：合成DMT-D(Ala)-Gly-bhF-Gly-樹脂(L) (SEQ ID NO:112)

將哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)添加至樹脂(J)並在室溫下攪拌15分鐘。將溶劑及過量試劑從樹脂中濾出並用DMF (4 × 20 mL)洗滌。

再次添加哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)並攪拌一小時。再次將溶劑及過量試劑濾出，並用DMF (5 × 20 mL)洗滌樹脂並在真空下乾燥。步驟12：合成DMT-D(Ala)-Gly-bhF-Gly-NH₂ (SEQ ID NO:112)

隨後將樹脂(K) (5.5 g)分成4份，且每一份均添加三氟乙酸(9 mL)、水(0.5 mL)、三異丙基矽烷(0.25 mL)及2,2'-(伸乙二氧基)二乙硫醇(0.25 mL)之混合物，並在室溫下攪拌2小時以使五肽自樹脂裂解。濾出樹脂。將冷乙醚(30 mL)添加至濾液。濾出所形成之白色沉澱，並用乙醚(3 × 20 mL)洗滌並風乾。

隨後將該白色沉澱(3 g)溶解於乙腈/水混合物(5%，30 mL)中，注入至製備型HPLC柱中並用含0.1%三氟乙酸之乙腈及水混合物洗脫(在60分鐘內25%至65%梯度，流速75 mL/min)以在冷凍並凍乾純HPLC溶離份後獲得呈白色蓬鬆固體之純(＞96%)肽(DMT-D(Ala)-Gly-bhF-Sar-NH₂ ) (SEQ ID NO:43)。

其他肽係或亦可遵循與實例1相似之程序進行製備。表3A中列出本發明代表性肽之質譜數據。實例 2 肽二聚體類似物之代表性合成法合成樹脂(A)

將哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)添加至Rink Amide-MBHA樹脂(1 g，0.66 mmol)並在室溫下攪拌15分鐘。將溶劑及過量試劑從樹脂中濾出並用DMF (4 × 20 mL)洗滌。

再次添加哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)並攪拌一小時。再次將溶劑及過量試劑濾出，並用DMF (5 × 20 mL)洗滌樹脂並在真空下乾燥。步驟1：合成Fmoc-NH-D-Lys(Boc)-樹脂(B)

取由含於DMF (30 mL)中之Fmoc-D-Lys(Boc)-OH (0.619 g，1.32 mmol)、oxyma (0.142 g，1.98 mmol)及N,N' -二異丙基碳二亞胺( DIC) (0.265 mL，1.71 mmol)在室溫下攪拌一小時所製備之oxyma酯添加至樹脂(A)並在室溫下攪拌3小時。結束時，將過量試劑濾出，用DMF (4 × 20 mL)洗滌並乾燥。步驟2：合成NH₂ -D-Ly(Boc)-樹脂(C)

再次添加哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)並攪拌一小時。再次將溶劑及過量試劑濾出，並用DMF (5 × 20 mL)洗滌樹脂並在真空下乾燥。步驟3：合成Fmoc-NH-Sar-D-Lys(Boc)-樹脂(D)

取由含於DMF(30 mL)中之Fmoc-Sar-OH (0.411 g，1.32 mmol)、oxyma (0.142 g，1.98 mmol)及DIC (0.265 mL，1.71 mmol)在室溫下攪拌一小時所製備之oxyma酯添加至樹脂(C)並在室溫下攪拌3小時。結束時，將過量試劑濾出，用DMF (4 × 20 mL)洗滌並乾燥。步驟4：合成NH₂ -Sar-D-Lys(Boc)-樹脂(E)

再次添加哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)並攪拌一小時。再次將溶劑及過量試劑濾出，並用DMF (5 × 20 mL)洗滌樹脂並在真空下乾燥。步驟5：合成Fmoc-NH-bhF-Sar-D-Lys(Boc)-樹脂(F)

取由含於DMF(45 mL)中之Fmoc-bhF-OH (0.530 g，1.32 mmol)、oxyma (0.142 g，1.98 mmol)及DIC (0.530 mL，3.42 mmol)在室溫下攪拌一小時所製備之oxyma酯添加至樹脂(E)並攪拌3小時。結束時，將過量試劑濾出，用DMF (4 × 20 mL)洗滌並乾燥。步驟6：合成NH₂ -bhF-Sar-D-Lys(Boc)-樹脂(G)

再次添加哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)並攪拌一小時。再次將溶劑及過量試劑濾出，並用DMF (5 × 20 mL)洗滌樹脂並在真空下乾燥。步驟7：合成Fmoc-NH-Gly-bhF-Sar-D-Lys(Boc)-樹脂(H) (SEQ ID NO:337)

取由含於DMF(45 mL)中之Fmoc-Gly-OH (0.784 g，2.64 mmol)、oxyma (0.562 g，3.96 mmol)及DIC (0.530 mL，3.43 mmol)在室溫下攪拌一小時所製備之oxyma酯添加至樹脂(G)並攪拌3小時。結束時，將過量試劑濾出，用DMF (4 × 20 mL)洗滌並乾燥。步驟8：合成NH₂ -Gly-bhF-Sar-D-Lys(Boc)-樹脂(I) (SEQ ID NO:337)

再次添加哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)並攪拌一小時。再次將溶劑及過量試劑濾出，並用DMF (5 × 20 mL)洗滌樹脂並在真空下乾燥。步驟9：合成Fmoc-NH-D-Ala-Gly-bhF-Sar-D-Lys(Boc)-樹脂(J) (SEQ ID NO:338)

取由含於DMF(45 mL)中之Fmoc-D-Ala-OH (0.821 g，2.64 mmol)、oxyma (0.784 g，2.64 mmol)及DIC (0.530 mL，3.43 mmol)在室溫下攪拌一小時所製備之oxyma酯添加至樹脂(I)並攪拌3小時。結束時，將過量試劑濾出，用DMF (4 × 20 mL)洗滌並乾燥。步驟10：合成NH₂ -D-Ala-Gly-bhF-Sar-D-Lys(Boc)-樹脂(K) (SEQ ID NO:338)

再次添加哌啶之DMF溶液(20 mL，20%溶液)並攪拌一小時。再次將溶劑及過量試劑濾出，並用DMF (5 × 20 mL)洗滌樹脂並在真空下乾燥。步驟11：合成Fmoc-NH-DMT-D-Ala-Gly-bhF-Sar-D-Lys(Boc)-樹脂(L) (SEQ ID NO:270)

取由含於DMF(45 mL)中之Fmoc-DMT-OH (1.44 g，2.64 mmol)、oxyma (0.784 g，2.64 mmol)及DIC (0.530 mL，3.43 mmol)在室溫下攪拌一小時所製備之oxyma酯添加至樹脂(K)並攪拌3小時。結束時，將過量試劑濾出，用DMF (4 × 20 mL)洗滌並乾燥。步驟12：合成Fmoc-NH-DMT-D-Ala-Gly-bhF-Sar-D-Lys-NH₂ (M) (SEQ ID NO:270)

將三氟乙酸(9 mL)、水(0.5 mL)、三異丙基矽烷(0.25 mL)及2,2'-(伸乙二氧基)二乙硫醇(0.25 mL)之混合物添加至樹脂(L)，並在室溫下攪拌2小時以使肽自樹脂裂解。濾出樹脂。將冷乙醚(30 mL)添加至濾液。濾出所形成之白色沉澱，並用乙醚(3 × 20 mL)洗滌並風乾。步驟13：合成二聚體(N) (SEQ ID NO:271)：

將自混合DIG (1 eq.)、N-羥基琥珀醯胺(2.1 eq.)、DCC (2.1 eq)及DIEA (5 eg)製得之活化DIG連接子(0.926 mL，0.5 eq)添加至溶於DMF(3 mL)中之單體肽M (0.170 g，0.185 mmol)，並在室溫下攪拌15分鐘。將冷乙醚(20 mL)添加至反應混合物以獲得呈黏性固體之二聚體N 。步驟14：合成二聚體(O) (SEQ ID NO:271)：

將20%哌啶之DMF溶液(3 mL)添加至二聚體N (116 mg)，並在室溫下振盪30分鐘。添加冷乙醚(20 mL)以使二聚體O 崩解成白色固體。隨後將該白色固體溶解於乙腈/水混合物(5%，30 mL)中，注入至製備型HPLC柱中並用含0.1%三氟乙酸之乙腈及水混合物洗脫(在60分鐘內17%至35%梯度，流速70 mL/min)以在冷凍並凍乾純HPLC溶離份後獲得呈白色蓬鬆固體之純(＞96%)二聚體肽O (48 mg)。二聚體O 證實吾人之質譜(1491.70，M+1)。表3A：具有指定胺基酸序列之代表性肽的質譜數據實例 3 類鴉片促效劑肽促效MOR及DOR

對本文所揭示類鴉片促效劑肽促效μ-類鴉片受體(MOR)及δ-類鴉片受體(DOR)之能力進行測定。此外，在模擬胃液(SGF)、模擬腸液(SIF)及血漿中評估類鴉片促效劑肽之胃穩定性。MOR 及 DOR 促效劑 cAMP 檢定

使用HitHunter^R cAMP化學發光檢定套組(DiscoveRx，目錄號90-0075 SM25)來檢測過度表現人類-ORPM1 (Discoverx，目錄號95-0107C2)或人類-ORPD1 (DiscoveRx，目錄號95-0108C2)之cAMP Hunter^TM Gα_i 細胞系中的cAMP產生。結合至G_i 受體之類鴉片促效劑抑制由毛喉素(其激活腺苷酸環化酶並增加細胞內cAMP水平)誘導之細胞內cAMP累積。

在由漢姆氏F-12營養素混合物(Ham's F-12 Nutrient Mix) (Life Technologies，目錄號31765035)、10% FBS (Life Technologies，目錄號16140-071)、4mM GlutaMAX (Life Technologies，目錄號35050-061)、2nM HEPES (Life Technologies)、100 ug/ml Penn-Strep (Life Technologies)及0.5 mg/ml遺傳黴素(Life Technologies，目錄號10131-027)組成之培養基中培養細胞。將培養物維持在37℃，5% CO₂ 下。

在準備用於cAMP檢定中，將細胞以300,000個細胞/ml之密度接種於96-孔微量盤之100 ul培養基/孔中。留空指定用於cAMP標準之孔。在培育過夜以使細胞黏附至板上後，用由1 x HBSS+10mM HEPES組成之30 ul細胞檢定緩衝液替換培養基。

在單獨稀釋板之細胞檢定緩衝液中製備類鴉片促效劑連續稀釋液(3X (3倍)稀釋之11點系列)，包括用於Gα_i 靶標之3X毛喉素。對於Hunter CHO-K1 OPRM1或CHO-K1 OPRD1 Gα_i 細胞系而言，最終毛喉素濃度為20 uM。

在毛喉素存在下，將15 ul每種3X類鴉片促效劑連續稀釋液一式兩份添加至指定孔中。每種稀釋液之最終濃度為最終篩選濃度之3倍。將檢定板在37℃，5% CO₂ 下培育30分鐘。

使用HitHunter cAMP檢定套組按照製造商之方案測量細胞cAMP濃度。HitHunter cAMP檢定為基於酶片段互補(EFC)技術之信號增益競爭性免疫檢定。該套組使用裂解成酶供體(ED)及酶受體(EA)之β-半乳糖苷酶(β-gal)酶。細胞cAMP與經ED標記之cAMP競爭抗cAMP抗體。抗體結合之ED-cAMP將不能與EA互補。當細胞cAMP水平高時，其競爭抗cAMP抗體，藉此釋放ED-cAMP以與EA互補以產生發光信號。信號量係直接與細胞中之cAMP量成正比，且可使用cAMP標準進行量化。使用PerkinElmer Envision儀器讀取檢定板以檢測每個孔中之化學發光信號(發光讀數器以0.1至1秒/孔)。使用Graphpad Prism 7進行數據分析。使用四參數hill方程藉由非線性回歸計算EC₅₀ 。SGF 檢定

藉由將20 mg NaCl、32 mg豬胃蛋白酶(MP Biochemicals，目錄號02102599)及70 μl HCl添加至10 ml水(最終pH=2)中來製備SGF。將SGF之等分試樣(各0.5 ml)在37℃下預熱。為了開始反應，將1 μl類鴉片促效劑肽原液(10 mM含於DMSO)添加至0.5 ml SGF並充分混合，使得最終肽濃度為20 μM。在37℃下伴隨輕輕振盪培育反應。

在每個時間點(第0、15、30、60分鐘)，取出50 μl等分試樣並添加至200 μl含有0.1%甲酸之乙腈中以中止反應。在4℃下儲存樣品直至實驗結束，並以10,000 rpm離心5分鐘。取出上清液之等分試樣，以1:1稀釋至含有內標之蒸餾水中，並藉由LCMS/MS進行分析。基於類鴉片促效劑肽與內標之峰面積反應比計算在每個時間點剩餘之類鴉片促效劑肽百分比。將時間0設置為100%，並相對於時間0計算所有後續時間點。藉由使用GraphPad擬合至一階指數衰減方程來計算半衰期。SIF 檢定

藉由將6.8 g磷酸二氫鉀及10.0 g胰酶添加至1.0 L水來製備SIF。溶解後，使用NaOH將pH調節至6.8。製備每種類鴉片促效劑肽之DMSO原液(2 mM)。將DMSO溶液之等分試樣加料至6個單獨管中，每個管含有0.5 mL預熱至37℃之SIF。最終類鴉片促效劑肽濃度為20 μM。在實驗期間將小瓶保持在台式Thermomixer®中。在每個時間點(第0、5、10、20、40、60或360分鐘或第24小時)，將1.0 mL含有1%甲酸之乙腈添加至一個小瓶中以終止反應。在4℃下儲存樣品直至實驗結束。在對最終時間點取樣後，將管混合並緱以3,000 rpm離心10分鐘。取出上清液之等分試樣，以1:1稀釋至含有內標之蒸餾水中，並藉由LCMS/MS進行分析。基於類鴉片促效劑肽與內標之峰面積反應比計算在每個時間點剩餘之類鴉片促效劑肽百分比。將時間0設置為100%，並相對於時間0計算所有後續時間點。藉由使用Graph Pad擬合至一階指數衰減方程來計算半衰期。血漿檢定

將所關注之肽(20 uM)與經預熱之小鼠血漿(BioreclamationIVT)在37℃下培育。在多至24小時之不同時間點(例如第0、0.25、1、3、6及24小時)取等分試樣，並立即用4體積有機溶劑(乙腈/甲醇(1:1)及0.1%甲酸，含1 μM內標)中止。在4℃下儲存經中止之樣品直至實驗結束，並以17,000 g離心15分鐘。用去離子水1:1稀釋上清液，並使用LC-MS進行分析。基於峰面積比(相對於內標之分析物)相對於時間零點之初始水平計算每個時間點之剩餘百分比。藉由使用Graph Pad Prism擬合至一階指數衰減方程來計算半衰期。

表3B至3F中提供此等檢定之結果，其指示在編號X1至X5位置處之N-端至C-端的肽序列及分別在R¹ 及R² 處之N-端及C-端部分的序列，且其提供從CAMP檢定獲得之DOR及MOR的EC₅₀ 值，以及在指定條件下之穩定性半衰期。某些類鴉片促效劑肽為MOR及DOR之雙重促效劑，而其他肽為MOR或DOR之選擇性促效劑，或對MOR或DOR具有更高促效劑活性。對於EC₅₀ 值而言，*指示≤1.0；**指示＞ 1.0至≤ 10；***指示＞ 10至≤ 50；****指示＞ 50至≤ 200；及*****指示＞200。對於半衰期值而言，*指示≤ 10.0；**指示＞10至≤ 360；***指示＞360至≤ 1440；及****指示＞ 1440。表3B.MOR及DOR cAMP促效劑活性表3C.其他類鴉片促效劑肽之MOR及DOR促效劑活性 *Phe(DMC) - Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ ) 表3D.類鴉片促效劑肽之胃及血漿穩定性表3E.其他類鴉片促效劑肽。表3F.具有下文所示之指定結構的其他類鴉片促效劑肽二聚體之MOR及DOR促效劑活性。 R¹ -X1-X2-X3-X4-X5-連接子-X5-X4-X3-X2-X1-R¹ (二聚體A) R¹ -X1-X2-X3-X4-X5-Lys-連接子-Lys-X5-X4-X3-X2-X1-R¹ (二聚體B) R¹ -X1-X2-X3-X4-X5-(D)Lys-連接子-(D)Lys-X5-X4-X3-X2-X1-R¹ (二聚體C) 實例 4 類鴉片促效劑肽抑制胃腸蠕動

使用基於木炭餐測試檢定之動物模型證實經口投與之本文所揭示類鴉片促效劑肽抑制胃腸蠕動的能力。胃腸蠕動木炭運輸檢定

在胃腸運輸(GIT)檢定前96及72小時用0.2 mL巴豆油處理動物。在木炭餐給料之前將動物禁食過夜。投與(PO，IP)測試及對照製品，其後接著5%木炭含於10%阿拉伯膠中之水性懸浮液的口服劑量。測試本文所揭示之三種例示性肽，肽A (SEQ ID NO:43)、肽B (SEQ ID NO:66)及肽C (SEQ ID NO:70)。在測試製品給料後30分鐘提供木炭餐測試。在投與木炭測試餐後20分鐘，經由CO₂ 吸入，其後接著頸椎脫位術使動物安樂死，並檢查小腸及大腸以評估GI運輸及蠕動。將胃腸運輸表示為木炭測試餐之行進距離除以腸長度的百分比。

所測試之三種類鴉片促效劑肽均為MOR及DOR促效劑，儘管與DOR相比，其等顯示出更大之MOR促效作用。所有三種類鴉片促效劑肽在SIF中之半衰期大於1290分鐘。此外，所有三種類鴉片促效劑肽均抑制胃腸(GI)蠕動；以30 mg/Kg口服給藥之肽A抑制GI蠕動59%，而均以20 mg/Kg口服給藥之肽B及肽C分別抑制GI蠕動31%及54%。表4總結此數據；對於EC₅₀ 值而言，*指示≤ 1.0；對於SIF半衰期值而言，****指示＞ 1290；對於比率而言，*指示在0.1與0.3之間，且**指示在0.3與0.6之間；且對於GI蠕動的抑制%而言，*指示在30%與50%之間，且**指示在50%與100%之間。表4.類鴉片促效劑肽之MOR及DOR促效劑活性、胃穩定性及胃蠕動之抑制

此數據證實此等肽在經口投與時促效MOR及DOR通道之能力、其等在模擬腸液(SIF)中之穩定性、及其等抑制體內胃腸蠕動之能力。

將經口投與之肽A對小腸蠕動之抑制與經口投與之艾沙度林對小腸蠕動之抑制相比較。如圖1A所示，與艾沙度林相比，肽A在所有測試劑量下顯示稍更大的對小腸蠕動之抑制。類似地，與艾沙度林相比，肽A在所有測試劑量下顯示更大的對GI運輸之抑制 (圖1B及1C)。實例 5 類鴉片促效劑肽減輕疼痛

使用動物疼痛模型證實經口投與本文所揭示類鴉片促效劑肽減輕疼痛之能力。乙酸或乙醯膽鹼扭動檢定

在開始檢定前將動物禁食過夜。投與(PO)測試及對照製品劑量(範圍3至50 mg/kg)，其後接著IP注射乙酸(1.0%)或乙醯膽鹼(10 mg/kg)，並立即置於觀察室中。在投與乙酸或乙醯膽鹼後立即開始觀察動物是否存在腹部收縮反應持續總共10分鐘。將扭動(腹部收縮)定義為腹部肌肉組織之收縮，伴隨著背部拱起及四肢伸展。記錄第一次扭動之潛伏期及扭動總次數。測試製品包括口服艾沙度林及本文所揭示之兩種例示性類鴉片肽(肽A及肽D)；且對照製品包括洛呱丁胺及嗎啡。

一項扭動研究之結果係提供於圖2A及2B中。此等數據證實，肽A類鴉片促效劑在30 mg/kg及10 mg/kg下顯著減輕內臟痛。洛呱丁胺充作陽性對照。亦將肽A及肽D之效應與艾沙度林進行比較。此扭動研究之結果係提供於圖3A及3B中。例如，與艾沙度林(一種對疼痛幾乎無效應之MOR促效劑)相比，肽A之陽性效應指示與MOR及DOR之雙重促效作用相關的優點。洛呱丁胺及嗎啡充作陽性對照。

本文所述之所有公開案及專利申請案均係以全文引用之方式併入本文中。

本發明可在不脫離本文廣泛描述及下文主張之其結構、方法或其他基本特徵下以其他特定形式實施。所述實施例在所有態樣應視為僅係例示性而非限制性。因此，本發明範圍係由隨附申請專利範圍指示，而非由前文描述指示。在申請專利範圍之含義及等效範圍內的所有變化均包含於其範圍內。

圖1A至1C為顯示當以指定劑量進行經口投與時，與艾沙度林(eluxadoline)相比，例示性類鴉片促效劑肽抑制胃腸蠕動之能力的圖。圖1A提供在炭通過小腸檢定中產生之劑量反應數據；及圖1B及1C提供在胃腸運輸之動物模型中產生之劑量反應數據。

圖2A至2B提供證明兩種例示性類鴉片促效劑肽在以指定劑量進行經口投與時減少疼痛之能力的圖。圖2A提供與洛呱丁胺相比，與類鴉片促效劑肽相關之扭動潛伏期的劑量反應數據；及圖2B提供與洛呱丁胺相比，總扭動次數之劑量反應數據。ns指示p＞0.05，*指示p＜ 0.05，**指示p ＜0.01，***指示p＜0.001，且****指示p＜0.0001。

圖3A至3B提供證明兩種例示性類鴉片促效劑肽在以指定劑量進行經口投與時減少疼痛之能力的圖。圖3A提供與口服艾沙度林、洛呱丁胺及嗎啡相比，與類鴉片促效劑肽相關之第一次扭動之潛伏期的劑量反應數據；及圖3B提供與口服艾沙度林、洛呱丁胺及嗎啡相比，在十分鐘時段總扭動次數之劑量反應數據。ns指示p＞0.05，*指示p＜ 0.05，**指示p ＜0.01，***指示p＜0.001，且****指示p＜0.0001。

Claims

一種類鴉片促效劑肽，其包含式I胺基酸序列或由其組成： Y1-Y2-Y3-X1-X2-X3-X4-X5-Y4-Y5-Y6 (式I) (SEQ ID NO:339) 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： Y1為不存在或任何胺基酸； Y2為不存在或任何胺基酸； Y3為不存在或任何胺基酸； X1為Tyr、D-Tyr、Tyr類似物、Tic、Tic類似物或Phe類似物； X2為任何胺基酸； X3為任何胺基酸； X4為任何胺基酸； X5為不存在或任何胺基酸； Y4為不存在或任何胺基酸； Y5為不存在或任何胺基酸；且 Y6為不存在或任何胺基酸。
如請求項1之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X1為Tyr、DMT、β-高-Tyr、N(Me)-Tyr、Tyr(3-tBu)、(D)Tyr、高-Tyr、Tyr(3-Cl)、間-Tyr、Tyr(3-F)、Tyr(3-OH)、Phe(4-NHCOCH₃ )、Phe(4-CONH₂ )、Tic、Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )、Phe(4-(2-胺基乙氧基)、Phe(4-COOH)、Phe(2,6-二甲基)(4-四唑)、Phe(2,6-二甲基)(4-咪唑)、或Phe(2,6-二甲基)(4-三唑)；且X5為任何N-甲基胺基酸，或X5係選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、N(Me)Nva、Aib、β-Ala、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly。
如請求項1之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該類鴉片促效劑肽為類鴉片促效劑肽二聚體，其包含兩個肽單體，其中各肽單體包含式I胺基酸序列或由其組成： Y1-Y2-Y3-X1-X2-X3-X4-X5-Y4-Y5-Y6 (式I) (SEQ ID NO:339) 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： Y1為不存在或任何胺基酸； Y2為不存在或任何胺基酸； Y3為不存在或任何胺基酸； X1為Tyr、D-Tyr、Tyr類似物、Tic、Tic類似物或Phe類似物； X2為任何胺基酸； X3為任何胺基酸； X4為任何胺基酸； X5為不存在或任何胺基酸； Y4為不存在或任何胺基酸； Y5為不存在或任何胺基酸；且 Y6為不存在或任何胺基酸，其中該等兩個肽單體係經由連接子部分體連接。
如請求項3之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X1為Tyr、DMT、β-高-Tyr、N(Me)-Tyr、Tyr(3-tBu)、(D)Tyr、高-Tyr、Tyr(3-Cl)、間-Tyr、Tyr(3-F)、Tyr(3-OH)、Phe(4-NHCOCH₃ )、Phe(4-CONH₂ )、Tic、Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )、Phe(4-(2-胺基乙氧基)、Phe(4-COOH)、Phe(2,6-二甲基)(4-四唑)、Phe(2,6-二甲基)(4-咪唑)、或Phe(2,6-二甲基)(4-三唑)；且X5為任何N-甲基胺基酸，或X5係選自Sar、Gly、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、N(Me)Nva、Aib、β-Ala、(D)Glu、(D)Asp、β-高Ala、Asn、(D)Asn、N(三氟乙基)Gly、N(環己基)Gly、N(戊基)Gly、N(十六烷基)Gly、N(3-異丙氧基丙基)Gly、N(苄基)Gly、N(環己基甲基)Gly、N(3-丙酸)Gly、N(苯乙基)Gly、2-Nal、N(辛基)Gly及N(異戊基)Gly。
如請求項3之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X1至X5包含表3B、3C、3E或3F中任一者所述之序列、SEQ ID NO: 1-336中之任一者、或以下序列中之任一者或由其組成： DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:43)； Tyr-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:62)； DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Gly (SEQ ID NO:112)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Gly (SEQ ID NO:94)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:70)； DMT-((D)Thr)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:82)； DMT-((D)Asp)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:83)； DMT-((D)Tyr)-Gly-(β-高Phe)-Sar (SEQ ID NO:84)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )- ((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Ala) (SEQ ID NO:93)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )- ((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Val) (SEQ ID NO:96)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )- ((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Phg) (SEQ ID NO:99)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )- ((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Nle) (SEQ ID NO:101)； Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )- ((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(N(Me)Tyr) (SEQ ID NO:102)； [DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(Sar)]₂ -Lys (SEQ ID NO:267)； [DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(NMe-Ala)]₂ -Lys (SEQ ID NO:268)； [DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(NMe-Ile)]₂ -Lys (SEQ ID NO:269)； [DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(Sar)]₂ -(D-Lys) (SEQ ID NO:270)；或 [DMT-((D)Ala)-Gly-(β-高Phe)-(Sar)–(D-Lys)]₂ -DIG (SEQ ID NO:271)。
如請求項3至5中任一項之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該連接子部分體係選自由以下組成之群：表2中所述之連接子、L-或D-離胺醯胺或其衍生物、哌嗪或其衍生物、及基於PEG之二胺，其中該連接子視情況具有以下結構中之任一者：。
如請求項3至5中任一項之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各肽單體之C-端係藉由該連接子部分體進行連接，且各肽單體之C-端胺基酸殘基係選自由以下組成之群：包含胺側鏈之任何胺基酸、Sar、Lys、D-Lys、N(Me)-Lys、D-N(Me)-Lys、Orn、Dab、Dap、高Lys、D-Dap、D-Dab、D-Orn、Asp、Glu、D-Asp、D-Glu及高Ser、高Glu、D-高Glu、N(Me)-Glu、N(Me)-Asp、N(Me)-D-Glu及N(Me)-D-Asp。
如請求項3至5中任一項之類鴉片促效劑肽二聚體或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中各肽單體之C-端係藉由該連接子部分體進行連接，且X5為肌胺酸、N(Me)Nle、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe、N(Me)Tyr或N(Me)Phg。
如請求項1或請求項3之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該肽或各肽單體包含式IIa、IIb或IIc胺基酸序列或由其組成： DMT-X2-X3-X4-X5 (式IIa) (SEQ ID NO:340)； Phe(4-COX)-X2-X3-X4-X5 (式IIb) (SEQ ID NO:341)；或 Tyr-X2-X3-X4-X5 (式IIc) (SEQ ID NO:342)；其中DMT為2,6-二甲基酪胺酸；Phe(4-COX)係經取代或未經取代之其中X為經取代或未經取代之OH或NH₂ ；X2及X3各獨立地為任何胺基酸；X4為經取代或未經取代之Phe、經取代或未經取代β-高Phe、或任何N-甲基胺基酸；且X5為不存在或任何胺基酸；限制條件為：當該胺基酸序列係根據式IIa且X4為N-甲基胺基酸時，則X2為Tic、(D)Tic、Ala、(D)Ala、Asp、(D)Asp、Thr、(D)Thr、Glu或(D)Glu；當該胺基酸序列係根據式IIa且X4為經取代或未經取代之Phe時，則X5為N-甲基胺基酸或Gly；且當該胺基酸序列係根據式IIc時，則X4為β-高Phe及X5為N-甲基胺基酸。
如請求項1至5中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X4為Sar。
如請求項1至5中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X4為未經取代或經2-Me、3-Me、4-Me、2-F、3-F、4-F、2-Cl、3-Cl、4-Cl、2-OH、3-OH或4-OH取代之β-高Phe。
如請求項1至5中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X4為未經取代之bhF。
如請求項1或請求項3之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該胺基酸序列係根據式IIIa、IIIb或IIIc： DMT-X2-X3-bhF-X5 (式IIIa) (SEQ ID NO:343)； Phe(4-COX)-X2-X3-bhF-X5 (式IIIb) (SEQ ID NO:344)；或 Tyr-X2-X3-bhF-X5 (式IIIc) (SEQ ID NO:345)；其中DMT、Phe(4-COX)、bhF、X2、X3及X5係如請求項9中所述；限制條件為當該胺基酸序列係根據式IIIc時，則X5為N-甲基胺基酸。
如請求項9之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Phe(4-COX)為Phe(4-CONH₂ )或Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ ) (Phe(DMC)Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )或Phe(DMC)。
如請求項14之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Phe(4-COX)為Phe(DMC)。
如請求項1至5中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3為(D)Phe、Phe、Bip、His、Aba、Trp、高Phe、1-Nal、Phe(4-F)、Phe(4-CN)、Tic、Phe(3,4-二氯)、Phe(4-tBu)、Phe(3,4-二甲氧基)、DPA、Gly、Sar、THP、Ala、Leu、Ile、Val、Aib、或Ala。
如請求項1至5中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3為Gly或β-高-Phe。
如請求項1至5中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3為Gly。
如請求項1或請求項3之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該胺基酸序列係根據式IVa、IVb或IVc： DMT-X2-G-bhF-X5 (式IVa) (SEQ ID NO:346)； Phe(DMC)-X2-G-bhF-X5 (式IVb) (SEQ ID NO:347)；或 Tyr-X2-G-bhF-X5 (式IVc) (SEQ ID NO:348)；其中DMT、bhF、X2及X5係如請求項9所述；且Phe(DMC)係如請求項14所述。
如請求項1至5中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2為(D)Glu、(D)Arg、N(Me)-(D)Ala、(D)Ala、(D)Tic、(D)Lys、(D)Orn、(D)Thr、(D)Asp或(D)Tyr。
如請求項1至5中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2為(D)Ala、(D)Thr、(D)Asp或(D)Glu。
如請求項1或請求項3之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該胺基酸序列係根據式Va、Vb、Vc或Vd： DMT-(D)Ala-G-bhF-X5 (式Va) (SEQ ID NO:349)； DMT-(D)Asp-G-bhF-X5 (式Vb) (SEQ ID NO:350)； DMT-(D)Thr-G-bhF-X5 (式Vc) (SEQ ID NO:351)； DMT-(D)Glu-G-bhF-X5 (式Vd) (SEQ ID NO:352)；其中DMT及X5係如請求項9所述。
如請求項1或請求項3之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該胺基酸序列係根據式VIa、VIb、VIc或VId： Phe(DMC)-(D)Ala-G-bhF-X5 (式VIa) (SEQ ID NO:353)； Phe(DMC)-(D)Asp-G-bhF-X5 (式VIb) (SEQ ID NO:354)； Phe(DMC)-(D)Thr-G-bhF-X5 (式VIc) (SEQ ID NO:355)； Phe(DMC)-(D)Glu-G-bhF-X5 (式VId) (SEQ ID NO:356)；其中X5係如請求項9所述；Phe(DMC)係如請求項14所述。
如請求項1至5中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X5為(D)Glu、(D)Arg、N(Me)-(D)Ala、(D)Ala、(D)Tic、(D)Lys、(D)Orn、(D)Thr、(D)Asp或(D)Tyr。
如請求項1至5中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X5為Sar、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、N(Me)Phe。
如請求項1至5中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X5為Sar、N(Me)Phg、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、或N(Me)Leu。
如請求項1或請求項3之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該胺基酸序列係根據式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、VIIe、VIIf、VIIg、VIIh、VIIi、VIIj、VIIk或VIIl： DMT-(D)Ala-G-bhF-Sar (式VIIa) (SEQ ID NO:43)； DMT-(D)Asp-G-bhF- Sar (式VIIb) (SEQ ID NO:83)； DMT-(D)Thr-G-bhF- Sar (式VIIc) (SEQ ID NO:82)； DMT-(D)Glu-G-bhF- Sar (式VIId) (SEQ ID NO:187)； DMT-(D)Ala-G-bhF-NMeAla (式VIIe) (SEQ ID NO:111)； DMT-(D)Asp-G-bhF- NMeAla (式VIIf) (SEQ ID NO:170)； DMT-(D)Thr-G-bhF- NMeAla (式VIIg) (SEQ ID NO:183)； DMT-(D)Glu-G-bhF- NMeAla (式VIIh) (SEQ ID NO:185)； DMT-(D)Ala-G-bhF-NMeIle (式VIIi) (SEQ ID NO:113)； DMT-(D)Asp-G-bhF- NMeIle (式VIIj) (SEQ ID NO:172)； DMT-(D)Thr-G-bhF- NMeIle (式VIIk) (SEQ ID NO:182)；或 DMT-(D)Glu-G-bhF- NMeIle (式VIIl) (SEQ ID NO:186)；其中DMT係如請求項9所述。
如請求項1或請求項3之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該胺基酸序列係根據式VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、VIIIf、VIIIg、VIIIh、VIIIi、VIIIj、VIIIk或VIIIl： Phe(DMC)-(D)Ala-G-bhF-Sar (式VIIIa) (SEQ ID NO:70)； Phe(DMC)-(D)Asp-G-bhF- Sar (式VIIIb) (SEQ ID NO:77)； Phe(DMC)-(D)Thr-G-bhF- Sar (式VIIIc) (SEQ ID NO:76)； Phe(DMC)-(D)Glu-G-bhF- Sar (式VIIId) (SEQ ID NO:330)； Phe(DMC)-(D)Ala-G-bhF-NMeAla (式VIIIe) (SEQ ID NO:217)； Phe(DMC)-(D)Asp-G-bhF- NMeAla (式VIIIf) (SEQ ID NO:331)； Phe(DMC)-(D)Thr-G-bhF- NMeAla (式VIIIg) (SEQ ID NO:332)； Phe(DMC)-(D)Glu-G-bhF- NMeAla (式VIIIh) (SEQ ID NO:333)； Phe(DMC)-(D)Ala-G-bhF-NMeIle (式VIIIi) (SEQ ID NO:218)； Phe(DMC)-(D)Asp-G-bhF- NMeIle (式VIIIj) (SEQ ID NO:334)； Phe(DMC)-(D)Thr-G-bhF- NMeIle (式VIIIk) (SEQ ID NO:335)；或 Phe(DMC)-(D)Glu-G-bhF- NMeIle (式VIIIl) (SEQ ID NO:336)；其中Phe(DMC)係如請求項14所述。
一種式XIIa、XIIb或XIIc類鴉片促效劑肽： R¹ -DMT-X2-X3-X4-X5-R² (式XIIa) (SEQ ID NO:340)； R¹ -Phe(4-COX)-X2-X3-X4-X5-R² (式XIIb) (SEQ ID NO:341)；或 R¹ -Tyr-X2-X3-X4-X5-R² (式XIIc) (SEQ ID NO:342)；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物；其中R¹ 為H或乙醯基；R² 為OH或NH₂ ； DMT為2,6-二甲基酪胺酸；Phe(4-COX)係經取代或未經取代之其中X為經取代或未經取代之OH或NH₂ ；X2及X3各獨立地為任何胺基酸；X4為經取代或未經取代之β-高Phe、或任何N-甲基胺基酸；且X5為不存在、或任何胺基酸；限制條件為：當該肽係根據式XIIa且X4為N-甲基胺基酸時，則X2為Tic、(D)Tic、Ala、(D)Ala、Asp、(D)Asp、Thr、(D)Thr、Glu或(D)Glu；且當該肽係根據式XIIc時，則X4為β-高Phe且X5為N-甲基胺基酸。
如請求項29之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X4為Sar。
如請求項29之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X4為未經取代或經2-Me、3-Me、4-Me、2-F、3-F、4-F、2-Cl、3-Cl、4-Cl、2-OH、3-OH或4-OH取代之β-高Phe。
如請求項29之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X4為未經取代之β-高Phe。
如請求項29之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該肽係根據式XIIIa、XIIIb或XIIIc： R¹ -DMT-X2-X3-bhF-X5-R² (式XIIIa) (SEQ ID NO:343)； R¹ -Phe(4-COX)-X2-X3-bhF-X5-R² (式XIIIb) (SEQ ID NO:344)；或 R¹ -Tyr-X2-X3-bhF-X5-R² (式XIIIc) (SEQ ID NO:345)；其中R¹ 、R² 、DMT、Phe(4-COX)、bhF、X2、X3及X5係如請求項29所述；限制條件為當該肽係根據式XIIIc時，則X5為N-甲基胺基酸。
如請求項29至33中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Phe(4-COX)為Phe(4-CONH₂ )或Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ ) (Phe(DMC)Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )或Phe(DMC)。
如請求項29至33中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Phe(4-COX)為Phe(DMC)。
如請求項29至33中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3為(D)Phe、Phe、Bip、His、Aba、Trp、高Phe、1-Nal、Phe(4-F)、Phe(4-CN)、Tic、Phe(3,4-二氯)、Phe(4-tBu)、Phe(3,4-二甲氧基)、DPA、Gly、Sar、THP、Ala、Leu、Ile、Val、Aib、或Ala。
如請求項29至33中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3為Gly或高-Phe。
如請求項29至33中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X3為Gly。
如請求項1之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該胺基酸序列係根據式XIVa、XIVb或XIVc： R¹ -DMT-X2-G-bhF-X5-R² (式XIVa) (SEQ ID NO:346)； R¹ -Phe(DMC)-X2-G-bhF-X5-R² (式XIVb) (SEQ ID NO:347)；或 R¹ -Tyr-X2-G-bhF-X5-R² (式XIVc) (SEQ ID NO:348)；其中R¹ 、R² 、DMT、bhF、X2及X5係如請求項29所述，且Phe(DMC)係如請求項34所述。
如請求項29至33或39中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2為(D)Glu、(D)Arg、N(Me)-(D)Ala、(D)Ala、(D)Tic、(D)Lys、(D)Orn、(D)Thr、(D)Asp或(D)Tyr。
如請求項29至33或39中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X2為(D)Ala、(D)Thr、(D)Asp或(D)Glu。
如請求項1之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該胺基酸序列係根據式XVa、XVb、XVc或XVd： R¹ -DMT-(D)Ala-G-bhF-X5-R² (式XVa) (SEQ ID NO:349)； R¹ -DMT-(D)Asp-G-bhF-X5-R² (式XVb) (SEQ ID NO:350)； R¹ -DMT-(D)Thr-G-bhF-X5-R² (式XVc) (SEQ ID NO:351)； R¹ -DMT-(D)Glu-G-bhF-X5-R² (式XVd) (SEQ ID NO:352)；其中R¹ 、R² 、DMT及X5係如請求項29所述。
如請求項1之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該胺基酸序列係根據式XVIa、XVIb、XVIc或XVId： R¹ -Phe(DMC)-(D)Ala-G-bhF-X5-R² (式XVIa) (SEQ ID NO:353)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Asp-G-bhF-X5-R² (式XVIb) (SEQ ID NO:354)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Thr-G-bhF-X5-R² (式XVIc) (SEQ ID NO:355)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Glu-G-bhF-X5-R² (式XVId) (SEQ ID NO:356)；其中R¹ 、R² 及X5係如請求項29所述，且Phe(DMC)係如請求項34所述。
如請求項29至33、39、42或43中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X5為(D)Glu、(D)Arg、N(Me)-(D)Ala、(D)Ala、(D)Tic、(D)Lys、(D)Orn、(D)Thr、(D)Asp或(D)Tyr。
如請求項29至33、39、42或43中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X5為Sar、N(Me)Phg、N(Me)Cha、N(Me)Tyr、N(Me)Nle、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、N(Me)Leu、或N(Me)Phe。
如請求項29至33、39、42或43中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X5為Sar、N(Me)Phg、N(Me)Ile、N(Me)Ala、N(Me)Val、或N(Me)Leu。
如請求項1之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該胺基酸序列係根據式XVIIa、XVIIb、XVIIc、XVIId、XVIIe、XVIIf、XVIIg、XVIIh、XVIIi、XVIIj、XVIIk或XVIIl： R¹ -DMT-(D)Ala-G-bhF-Sar-R² (式XVIIa) (SEQ ID NO:43)； R¹ -DMT-(D)Asp-G-bhF- Sar-R² (式XVIIb) (SEQ ID NO:83)； R¹ -DMT-(D)Thr-G-bhF- Sar-R² (式XVIIc) (SEQ ID NO:82)； R¹ -DMT-(D)Glu-G-bhF- Sar-R² (式XVIId) (SEQ ID NO:187)； R¹ -DMT-(D)Ala-G-bhF-NMeAla-R² (式XVIIe) (SEQ ID NO:111)； R¹ -DMT-(D)Asp-G-bhF- NMeAla-R² (式XVIIf) (SEQ ID NO:170)； R¹ -DMT-(D)Thr-G-bhF- NMeAla-R² (式XVIIg) (SEQ ID NO:183)； R¹ -DMT-(D)Glu-G-bhF- NMeAla-R² (式XVIIh) (SEQ ID NO:185)； R¹ -DMT-(D)Ala-G-bhF-NMeIle-R² (式XVIIi) (SEQ ID NO:113)； R¹ -DMT-(D)Asp-G-bhF- NMeIle-R² (式XVIIj) (SEQ ID NO:172)； R¹ -DMT-(D)Thr-G-bhF- NMeIle-R² (式XVIIk) (SEQ ID NO:182)；或 R¹ -DMT-(D)Glu-G-bhF- NMeIle-R² (式XVIIl) (SEQ ID NO:186)；其中R¹ 、R² 及DMT係如請求項34所述。
如請求項1之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該胺基酸序列係根據式XVIIIa、XVIIIb、XVIIIc、XVIIId、XVIIIe、XVIIIf、XVIIIg、XVIIIh、XVIIIi、XVIIIj、XVIIIk或XVIIIl： R¹ -Phe(DMC)-(D)Ala-G-bhF-Sar-R² (式XVIIIa) (SEQ ID NO:70)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Asp-G-bhF- Sar-R² (式XVIIIb) (SEQ ID NO:77)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Thr-G-bhF- Sar-R² (式XVIIIc) (SEQ ID NO:76)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Glu-G-bhF- Sar-R² (式XVIIId) (SEQ ID NO:330)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Ala-G-bhF-NMeAla-R² (式XVIIIe) (SEQ ID NO:217)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Asp-G-bhF- NMeAla-R² (式XVIIIf) (SEQ ID NO:331)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Thr-G-bhF- NMeAla-R² (式XVIIIg) (SEQ ID NO:332)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Glu-G-bhF- NMeAla-R² (式XVIIIh) (SEQ ID NO:333)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Ala-G-bhF-NMeIle-R² (式XVIIIi) (SEQ ID NO:218)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Asp-G-bhF- NMeIle-R² (式XVIIIj) (SEQ ID NO:334)； R¹ -Phe(DMC)-(D)Thr-G-bhF- NMeIle-R² (式XVIIIk) (SEQ ID NO:335)；或 R¹ -Phe(DMC)-(D)Glu-G-bhF- NMeIle-R² (式XVIIIl) (SEQ ID NO:336)；其中R¹ 、R² 及Phe(DMC)係如請求項29所述。
如請求項29至33、39、42、43、47或48中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R¹ 為乙醯基。
如請求項29至33、39、42、43、47或48中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R¹ 為H。
如請求項29至33、39、42、43、47或48中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R² 為OH。
如請求項29至33、39、42、43、47或48中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R² 為NH₂ 。
如請求項1至5、29至33、39、42、43、47或48中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其進一步包含共軛化學取代基。
如請求項53之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該共軛化學取代基為親脂性取代基或聚合部分體。
如請求項53之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該共軛化學取代基為Ac、Palm、γGlu-Palm、異Glu-Palm、PEG2-Ac、PEG4-異Glu-Palm、(PEG)₅ -Palm、琥珀酸、戊二酸、焦戊二酸、苯甲酸、IVA、辛酸、1,4-二胺基丁烷、異丁基、或生物素。
如請求項53之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該共軛化學取代基為具有400 Da至2,000 Da之分子量的聚乙二醇。
如請求項1至5、29至33、39、42、43、47或48中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該類鴉片肽或該等肽單體包含少於10個胺基酸。
如請求項1至5、29至33、39、42、43、47或48中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其包含可檢測標記。
如請求項58之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該可檢測標記為放射性同位素。
如請求項1至5、29至33、39、42、43、47或48中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該類鴉片促效劑肽或該類鴉片促效劑肽二聚體係經氘化。
如請求項1至5、29至33、39、42、43、47或48中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該類鴉片促效劑肽或該類鴉片促效劑肽二聚體為μ類鴉片受體及δ類鴉片受體雙重促效劑。
如請求項1至5、29至33、39、42、43、47或48中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該類鴉片促效劑肽或該類鴉片促效劑肽二聚體為選擇性μ類鴉片受體促效劑。
如請求項1至5、29至33、39、42、43、47或48中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該類鴉片促效劑肽或該類鴉片促效劑肽二聚體為選擇性δ類鴉片受體促效劑，視情況地其中X5為疏水性胺基酸。
如請求項1至62中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該類鴉片促效劑肽包含SEQ ID NO: 1-273中任一者描述之胺基酸序列。
如請求項1至5、29至33、39、42、43、47或48中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該類鴉片促效劑肽包含SEQ ID NO: 43、83、162及166中任一者描述之胺基酸序列。
如請求項1至5、29至33、39、42、43、47或48中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該類鴉片促效劑肽包含SEQ ID NO: 37-39、41-43、45、60、70、72、74、76、77、79、81-85、87、93、94、96、97、99、102、111-113、116-118、120-124及154-166中任一者描述之胺基酸序列。
如請求項1至5、29至33、39、42、43、47或48中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該類鴉片促效劑肽為： H-DMT-a-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:43)； H-DMT-a-G-bhF-Sar-OH (SEQ ID NO:43)； H-DMT-a-G-bhF-N(Me)Ala-OH (SEQ ID NO:111)； H-DMT-(D)Thr-G-bhF-N(Me)Ala-OH (SEQ ID NO:183)； H-DMT-(D)Asp-G-bhF-Sar-OH (SEQ ID NO:83)； H-DMT-(D)Asp-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:83)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF-Sar-OH (SEQ ID NO:70)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF-Sar-NH₂ (SEQ ID NO:70)； H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF(4-F)-N(Me)Nle-OH (SEQ ID NO:166)；或 H-Phe(2,6-二甲基-4-CONH₂ )-a-G-bhF(4-F)-N(Me)Nle-NH₂ (SEQ ID NO:166)。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至66中任一項之類鴉片促效劑肽或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑。
如請求項68之醫藥組合物，其進一步包含腸溶包膜。
一種如請求項68或請求項69之醫藥組合物的用途，其用於製造用於為有需要之個體抑制或降低胃腸蠕動之藥物。
一種如請求項68或請求項69之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療或預防疼痛或胃腸疾病或病狀之藥物。
如請求項71之用途，其中該胃腸疾病或病狀係選自由以下組成之群：大腸激燥症(IBS)、伴有腹瀉之大腸激燥症(IBS-D)、混合型大腸激燥症(混合型IBS)、發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、乳糜瀉(非熱帶性口瘡 )、與血清陰性關節病相關聯之腸病、微小性結腸炎、膠原性結腸炎、嗜酸性球性胃腸炎、與放射或化學療法相關聯之結腸炎、與白血球黏附缺陷-1中之先天性免疫病症相關聯的結腸炎、或在直腸結腸切除術及回腸肛管吻合術後產生之結腸袋炎。
如70至72中任一項之用途，其中該醫藥組合物係用於藉由經口、非經腸、靜脈內、腹膜、皮內、皮下、肌肉內、鞘內、吸入、汽化、霧化、舌下、經頰、非經腸、直腸、眼內、吸入、經局部、陰道或局部途徑投與提供給該個體。
如請求項72之用途，其用於治療大腸激燥症(IBS)、伴有腹瀉之大腸激燥症(IBS-D)、發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病，其中該醫藥組合物係用於經口提供給該個體。
如請求項74之方法，其中該發炎疾病或病狀為大腸激燥症(IBS)或伴有腹瀉之大腸激燥症(IBS-D)。