JP2017523959A - ヘプシジンおよびミニ−ヘプシジンアナログおよびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規ヘプシジンアナログ、ならびに遺伝性ヘモクロマトーシス、鉄負荷性貧血ならびに本明細書に記載されている他の状態および障害等の鉄過剰疾患を含む種々の疾患および障害を処置または予防するための、このようなヘプシジンアナログを使用する関連方法を提供する。ある特定の実施形態では、ヘプシジンアナログは、１つまたは複数のヘプシジン活性を示す。ある特定の実施形態では、本発明は、分子内結合、例えば、分子内ジスルフィド結合により環化構造を形成する１個または複数のペプチドサブユニットを含むヘプシジンペプチドアナログに関する。特定の実施形態では、環化構造は、非環化ヘプシジンペプチドおよびそのアナログ（analogies）と比較して増加した効力および選択性を有する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年６月２７日に出願された米国仮出願第６２／０１８，３８２号に対する優先権を主張し、これはその全体が本明細書に参照によって組み込まれる。

本発明の分野
本発明は、とりわけ、ペプチド単量体およびペプチド二量体の両方を含むある特定のヘプシジンペプチドアナログならびにそのコンジュゲートおよび誘導体、ならびにペプチドアナログを含む組成物に関し、遺伝性ヘモクロマトーシス、鉄負荷性貧血（iron-loading anemia）ならびに本明細書に記載されている他の状態および障害等、鉄過剰疾患の処置および／または予防を含む種々の疾患、状態または障害の処置および／または予防における該ペプチドアナログの使用に関する。

背景
肝臓によって産生されるペプチドホルモンである、ヘプシジン（ＬＥＡＰ−１とも称される）は、ヒトおよび他の哺乳動物における鉄恒常性の調節因子である。ヘプシジンは、その受容体、鉄排出チャネルフェロポーチンに結合し、その内部移行および分解を引き起こすことにより作用する。ヒトヘプシジンは、２５アミノ酸ペプチド（Ｈｅｐ２５）である。Krauseら（２０００年）FEBS Lett ４８０巻：１４７〜１５０頁およびParkら（２００１年）J Biol Chem ２７６巻：７８０６〜７８１０頁を参照されたい。生理活性２５アミノ酸型のヘプシジンの構造は、Jordanら、J Biol Chem ２８４巻：２４１５５〜６７頁により記載されている通り、４個のジスルフィド結合を形成する８個のシステインを有する単純なヘアピンである。Ｎ末端領域は、鉄調節機能に必要とされ、５個のＮ末端アミノ酸残基の欠失は、鉄調節機能の喪失をもたらす。Nemethら（２００６年）Blood １０７巻：３２８〜３３頁を参照されたい。

異常なヘプシジン活性は、遺伝性ヘモクロマトーシス（ＨＨ）および鉄負荷性貧血を含む鉄過剰疾患に関連する。遺伝性ヘモクロマトーシスは、ヘプシジン欠乏または場合によってはヘプシジン抵抗性に主に起因する、遺伝的な鉄過剰疾患である。これは、食事からの鉄の過剰な吸収および鉄過剰の発症を可能にする。ＨＨの臨床所見は、肝臓疾患（例えば、肝硬変および肝細胞癌）、糖尿病および心不全を含むことができる。現在、ＨＨのための唯一の処置は、定期的な静脈切開であるが、これは、患者に非常に負担がかかる。鉄負荷性貧血は、β−サラセミア等、効果がない赤血球生成による遺伝性貧血であり、これは、重度の鉄過剰を伴う。鉄過剰からの合併症は、これらの患者の罹患率および死亡率の主な原因である。ヘプシジン欠乏は、非輸血患者における鉄過剰の主な原因であり、輸血患者における鉄過剰に寄与する。これらの患者における鉄過剰のための現在の処置は、鉄キレート化であるが、これは、非常に負担がかかり、効果がない場合があり、頻繁な副作用を伴う。

ヘプシジンは、一部にはフォールディング中のタンパク質の凝集および沈殿による困難な合成プロセス、それによりもたらされる商品の高コスト化などの、薬物としてのその使用を制限するいくつかの制約を有する。本技術分野において必要とされているものは、ヘプシジン活性を有し、改善された溶解性、安定性および／または効力等、他の有益な物理的特性も保有する化合物であり、それにより、ヘプシジン様生物製剤を手頃な価格で産生し、例えば、本明細書に記載されているもの等、ヘプシジン関連疾患および障害の処置に使用することができる。

Krauseら（２０００年）FEBS Lett ４８０巻：１４７〜１５０頁 Parkら（２００１年）J Biol Chem ２７６巻：７８０６〜７８１０頁 Jordanら、J Biol Chem ２８４巻：２４１５５〜６７頁 Nemethら（２００６年）Blood １０７巻：３２８〜３３頁

本発明は、かかる必要に取り組みものであり、ヘプシジン活性を有し、さらに本発明のペプチドをヘプシジンの適した代替物にする他の有益な特性も有する、ペプチド単量体アナログおよびペプチド二量体アナログの両方を含む新規ペプチドアナログを提供する。

本発明は、全般的には、ヘプシジン活性を示す、単量体および二量体の両方を含むペプチドアナログならびにこれを使用する方法に関する。

一部の実施形態では、本発明は、次の構造式Ｉ：
Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（Ｉ）（配列番号１）

を含む、これから本質的になるまたはこれからなる、単離および／または精製されていてもよいペプチド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物

（式中、Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、

Ｒ^２は、ＯＨまたはＮＨ_２であり、

Ｘは、式Ｉａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（Ｉａ）（配列番号２）

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、ＩｌｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
Ｘ６は、Ｃｙｓまたは（Ｄ）−Ｃｙｓであり、
Ｘ７は、非存在またはＩｌｅ、Ｃｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸であり、
Ｘ８は、非存在またはＣｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸であり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、

Ｙは、非存在であるかまたは存在し、

ただし、Ｙが存在する場合、Ｙは、式Ｉｍ：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２（Ｉｍ）（配列番号３）

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、ＰＥＧ３、Ｓａｒｃ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｒｐまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｙ９は、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１１は、Ａｒｇ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
Ｙ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａまたは非存在である）
を有するペプチドである）
を提供する。

代替的な一実施形態では、本発明は、式Ｉａ（式中、Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｓａｒｃ、ＧｌｙまたはいずれかのＮ−メチル化アミノ酸である）のヘプシジンアナログペプチドを提供する。

一実施形態では、本発明は、式Ｉを含む、これから本質的になるまたはこれからなる、単離および／または精製されていてもよいペプチド（式中、Ｘは、式Ｉｂ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（Ｉｂ） 配列番号１８

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、ＩｌｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
Ｘ６は、Ｃｙｓであり、
Ｘ７は、非存在またはＩｌｅ、Ｃｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸であり、
Ｘ８は、非存在またはＣｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸であり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、

Ｙは、非存在であるかまたは存在し、ただし、Ｙが存在する場合、Ｙは、式Ｉｎ：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２（Ｉｎ） 配列番号１９

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、ＰＥＧ３、Ｓａｒｃ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓまたは非存在であり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ｎ−メチルＴｒｐ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ９は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ１１は、Ｔｙｒ、Ｍｅｔまたは非存在であり、
Ｙ１２は、Ｔｒｐまたは非存在である）
を有するペプチドである）
を提供する。

関連する実施形態では、本発明は、次の構造式ＩＩ：
Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（ＩＩ）（配列番号４）

を含む、これから本質的になるまたはこれからなる、単離および／または精製されていてもよいペプチド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物

（式中、Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、

Ｒ^２は、ＯＨまたはＮＨ_２であり、

Ｘは、式ＩＩａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＩＩａ）（配列番号５）

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＩｄａであり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓであり、
Ｘ４は、ＰｈｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
Ｘ６は、ＣｙｓまたはＤ−Ｃｙｓであり、
Ｘ７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ｂｈＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、

Ｙは、非存在であるかまたは存在し、ただし、Ｙが存在する場合、Ｙは、式ＩＩｍ：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２（ＩＩｍ）（配列番号６）

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ｓａｒｃ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓまたは非存在であり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ｎ−メチルＴｒｐ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ９は、Ｃｙｓであり、
Ｙ１０は、Ｍｅｔまたは非存在であり、
Ｙ１１は、Ｔｙｒ、Ｍｅｔまたは非存在であり、
Ｙ１２は、Ｔｒｐまたは非存在である）
を有するペプチドである）
を提供する。

ある特定の実施形態では、式ＩＩａにおけるＸ６は、Ｃｙｓである。

ある特定の代替的な実施形態では、式ＩＩａにおけるＸ７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在である。

ある特定の実施形態では、Ｙ１０は、非存在である。

ある特定の実施形態では、Ｙ１１は、非存在である。

ある特定の実施形態では、Ｙ１２は、非存在である。

他の関連する実施形態では、本発明は、２個のヘプシジンアナログを含む、単離および／または精製されていてもよいペプチドホモまたはヘテロ二量体を提供し、各ヘプシジンアナログは、式Ｉの構造、式ＩＩの構造、式ＩＩＩの構造、式ＩＶの構造、式Ｖの構造、式ＶＩの構造、式ＶＩＩの構造、式ＶＩＩＩの構造、式ＩＸの構造、式Ｘの構造または表２〜４、６〜１０、１２、１４もしくは１５のいずれか１つに示す配列もしくは構造を含む、これから本質的になるまたはこれからなり、ただし、二量体が、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖまたは式ＶＩの構造を有するヘプシジンアナログを含む場合、２個のヘプシジンアナログは、リシンリンカーにより連結される。

ある特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログ二量体は、１つより多くの手段によって二量体形成される。特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログ二量体は、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋および少なくとも１個のリンカー部分（例えば、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ等、ＩＤＡリンカー）によって二量体形成される。特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログ二量体は、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋および少なくとも１個のリンカー部分（例えば、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ等、ＩＤＡリンカー）によって二量体形成され、リンカー部分は、ペプチド単量体のそれぞれにおけるリシン残基に取り付けられる。

ある特定の実施形態では、一方または両方のヘプシジンアナログは、式ＩＩＩ：
Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（ＩＩＩ）（配列番号７）

を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である（式中、

Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、そのペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、

Ｒ^２は、−ＮＨ_２または−ＯＨであり、

Ｘは、式（ＩＩＩａ）
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＩＩＩａ）（配列番号８）

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、ＡｌａまたはＤ−Ｈｉｓであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、ＤｐａまたはｂｈＰｈｅであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｓａｒｃ、Ａｂｕまたは非存在であり、
Ｘ６は、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＳｅｒまたはＡｌａであり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｄａｐａ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＡｒｇまたはＤａｐａであり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、

Ｙは、非存在であるかまたは存在し、存在する場合、Ｙは、式（ＩＩＩｍ）
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５（ＩＩＩｍ）（配列番号９）

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｒｐまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｙ９は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１１は、Ａｒｇ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
Ｙ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ１３は、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ１４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒまたは非存在であり、
Ｙ１５は、Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在である）
を有するペプチドであり、

Ｙが、式（ＩＩＩ）のペプチドに存在しない場合、Ｘ７は、Ｉｌｅであり、

式（ＩＩＩ）の前記化合物は、Ｒ^１、ＸまたはＹにおいて任意選択でペグ化されている）。

ある特定の実施形態では、一方または両方のヘプシジンアナログは、式（ＩＶ）：
Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（ＩＶ）（配列番号１０）

の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である（式中、

Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、

Ｒ^２は、−ＮＨ_２または−ＯＨであり、

Ｘは、式（ＩＶａ）
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＩＶａ）（配列番号１１）

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、ＡｌａまたはＤ−Ｈｉｓであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｓａｒｃ、Ａｂｕまたは非存在であり、
Ｘ６は、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＳｅｒまたはＡｌａであり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｄａｐａ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＡｒｇまたはＤａｐａであり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、

Ｙは、存在するまたは存在せず、ただし、Ｙが存在しない場合、Ｘ７は、Ｉｌｅであり、

Ｙは、式（ＩＶｍ）：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５（ＩＶｍ）（配列番号１２）

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｒｐまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｙ９は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１１は、Ａｒｇ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
Ｙ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ１３は、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ１４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒまたは非存在であり、
Ｙ１５は、Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在である）
を有するペプチドであり、

式（ＩＶ）の前記化合物は、Ｒ^１、ＸまたはＹにおいて任意選択でペグ化されており、

式（ＩＶ）の前記化合物が、２個またはそれ超のシステイン残基を含む場合、前記システイン残基のうち少なくとも２個は、ジスルフィド結合により連結されている）。

ある特定の実施形態では、一方または両方のヘプシジンアナログは、式Ｖ：
Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（Ｖ）（配列番号１３）

の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である（式中、

Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、

Ｒ^２は、−ＮＨ_２または−ＯＨであり、

Ｘは、式（Ｖａ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（Ｖａ）（配列番号１４）

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｄ−ＨｉｓまたはＬｙｓであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｓａｒｃ、Ａｂｕまたは非存在であり、
Ｘ６は、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＳｅｒまたはＡｌａであり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｄａｐａ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＡｒｇまたはＤａｐａであり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、

Ｙは、存在するまたは存在せず、ただし、Ｙが存在しない場合、Ｘ７は、Ｉｌｅであり、

式Ｖの前記化合物は、Ｒ^１、ＸまたはＹにおいて任意選択でペグ化されており、

式Ｖの前記化合物が、２個またはそれ超のシステイン残基を含む場合、前記システイン残基のうち少なくとも２個は、ジスルフィド結合により連結されている）。

ある特定の実施形態では、一方または両方のヘプシジンアナログは、式ＶＩ：
Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（ＶＩ）（配列番号１５）

の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である（式中、

Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、

Ｒ^２は、−ＮＨ_２または−ＯＨであり、

Ｘは、式（ＶＩａ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＶＩａ）（配列番号１６）

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｉｄａまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘ４は、ＰｈｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
Ｘ６は、Ｃｙｓ、（Ｄ）−Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、（Ｄ）−Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、

Ｙは、非存在であるかまたは存在し、ただし、Ｙが存在する場合、Ｙは、式（ＶＩｍ）
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３（ＶＩｍ）（配列番号１７）

（式中、
Ｙ１は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチドである）。

一実施形態では、本発明は、２個のヘプシジンアナログを含む、単離および／または精製されていてもよいペプチドホモまたはヘテロ二量体を提供し、各ヘプシジンアナログは、式Ｉの構造または式ＩＩの構造を含む、これから本質的になるまたはこれからなり、２個のヘプシジンアナログは、Ｉｄａリンカー（例えば、ＩＤＡ−Ｐａｌｍリンカー）により連結され、Ｉｄａリンカーは、２個のヘプシジンアナログのそれぞれにおけるリシンに（例えば、リシン側鎖により）取り付けられる。かかる一実施形態では、二量体は、ホモ二量体であり、別の実施形態では、二量体は、ヘテロ二量体である。

他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているヘプシジンアナログをコードする配列を含むポリヌクレオチドを含む。

さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているヘプシジンアナログをコードする配列を含むポリヌクレオチドを含むベクターを含む。

追加的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているペプチドまたはヘプシジンアナログと、薬学的に許容される担体、賦形剤またはビヒクルとを含む医薬組成物を含む。

関連する実施形態では、本発明は、フェロポーチンに結合するかまたはフェロポーチンの内部移行および分解を誘導する方法であって、フェロポーチンを、本明細書に記載されている少なくとも１つのペプチドまたはヘプシジンアナログと接触させるステップを含む方法を含む。

さらなる関連する実施形態では、本発明は、対象における鉄代謝の疾患を処置するための方法であって、有効量の少なくとも１つの本明細書に記載されているペプチドまたはヘプシジンアナログを対象に与えるステップを含む方法を含む。

別の実施形態では、本発明は、対象へのヘプシジンアナログ二量体または組成物の送達のための、本明細書に記載されているペプチドまたはヘプシジンアナログを含む装置を含む。

別の関連する実施形態では、本発明は、試薬、装置もしくは説明材料またはこれらの組合せと共に包装された、本明細書に記載されている少なくとも１つのペプチドまたはヘプシジンアナログを含むキットを含む。

図１は、血清鉄レベル（ｎ＝４）として示す、Ｃ−５７（マウス）における２種の濃度、３００ｎｍｏｌ／ｋｇおよび１０００ｎｍｏｌ／ｋｇ（皮下または「ｓ．ｃ．」；２時間）の例示的なヘプシジンアナログのｉｎ ｖｉｖｏ用量反応を示す。本実験で使用されるヘプシジンアナログ単量体ペプチドの配列を表１４に示す。

本発明は、全般的には、ヘプシジンアナログペプチドならびにこれを作製および使用する方法に関する。ある特定の実施形態では、ヘプシジンアナログは、１つまたは複数のヘプシジン活性を示す。ある特定の実施形態では、本発明は、分子内結合、例えば、分子内ジスルフィド結合により環化構造を形成する１個または複数のペプチドサブユニットを含むヘプシジンペプチドアナログに関する。特定の実施形態では、環化構造は、非環化ヘプシジンペプチドおよびそのアナログ（analogies）と比較して増加した効力および選択性を有する。
定義および命名法

本明細書において他に規定がなければ、本願において使用されている科学および技術用語は、当業者によって一般的に理解されている意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載されている化学、分子生物学、細胞およびがん生物学、免疫学、微生物学、薬理学ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用されている命名法およびその技法は、本技術分野で周知かつ一般的に使用されているものである。

次の用語は、本明細書で使用される場合、他に指定がなければ、これらに帰する意味を有する。

本明細書を通して、単語「含む（comprise）」または「含む（comprises）」もしくは「含むこと」等の変化形は、言及されたもの（または構成成分）またはもの（または構成成分）の群の包接を暗に示すが、他のいかなるもの（または構成成分）またはもの（または構成成分）の群も除外しないものと理解される。

文脈がそれ以外を明らかに指示しない限り、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」は、複数形を含む。

用語「含む（including）」は、「が挙げられるがこれらに限定されない」を意味するように使用される。「含む」および「が挙げられるがこれらに限定されない」は、互換的に使用される。

用語「患者」、「対象」および「個体」は、互換的に使用することができ、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ）および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）等、哺乳動物を含む。用語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギ、家畜その他等、いずれかの哺乳動物種を指す。

用語「ペプチド」は、本明細書で使用される場合、ペプチド結合によって一体に接続された２個またはそれ超のアミノ酸の配列を広く指す。この用語が、特異的な長さのアミノ酸ポリマーを暗に示すものでも、ポリペプチドが、組換え技法、化学もしくは酵素による合成を使用して産生されるか、または天然起源であるかに関して暗に示したりまたは区別したりすることを企図するものでもないことを理解されたい。

用語「ペプチドアナログ」は、本明細書で使用される場合、ヘプシジンまたはその機能領域と共通した１つまたは複数の構造特色および／または機能活性を含む、ペプチド単量体およびペプチド二量体を広く指す。ある特定の実施形態では、ペプチドアナログは、ヘプシジンと実質的なアミノ酸配列同一性を共有するペプチド、例えば、野生型ヘプシジン、例えば、ヒトヘプシジンアミノ酸配列と比較して、１個または複数のアミノ酸挿入、欠失または置換を含むペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ペプチドアナログは、例えば、別の化合物へのコンジュゲーション等、１個または複数の追加的な修飾を含む。用語「ペプチドアナログ」によって、本発明のいずれかのペプチド単量体またはペプチド二量体が包含される。ある特定の事例において、「ペプチドアナログ」は、本明細書において、「ヘプシジンアナログ」、「ヘプシジンペプチドアナログ」または「ヘプシジンアナログペプチド」とも称され、または代替的に称される場合もある。

記述「配列同一性」、「パーセント同一性」、「パーセント相同性」または例えば「と５０％同一の配列」を含むという記述は、本明細書で使用される場合、比較ウィンドウにわたってヌクレオチド毎またはアミノ酸毎に基づいて配列が同一である程度を指す。よって、「配列同一性のパーセンテージ」は、比較ウィンドウにわたって２種の最適に整列された配列を比較し、両方の配列に同一核酸塩基（例えば、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｉ）または同一アミノ酸残基（例えば、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、ＣｙｓおよびＭｅｔ）が生じた位置の数を決定して、マッチした位置の数を得て、マッチした位置の数を比較ウィンドウにおける位置の総数（すなわち、ウィンドウサイズ）で割り、結果に１００を掛けて、配列同一性のパーセンテージを得ることにより計算することができる。

配列間の配列類似性または配列同一性（これらの用語は、本明細書で互換的に使用される）の計算は、次の通りに実行することができる。２種のアミノ酸配列または２種の核酸配列のパーセント同一性を決定するために、最適な比較目的のために配列を整列させることができる（例えば、最適な整列のために第１および第２のアミノ酸または核酸配列の一方または両方にギャップを導入することができ、比較目的のために非相同配列を無視することができる）。ある特定の実施形態では、比較目的のために整列される参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次に、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列における位置が、第２の配列における対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占められる場合、これらの分子は、該位置において同一である。

２配列間のパーセント同一性は、２配列の最適な整列のために導入される必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れた、配列によって共有される同一位置の数の関数である。

配列の比較および２配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。一部の実施形態では、２種のアミノ酸配列の間のパーセント同一性は、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、およびギャップウェイト１６、１４、１２、１０、８、６または４および長さウェイト１、２、３、４、５または６を使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムに取り込まれたNeedlemanおよびWunsch（１９７０年、J. Mol. Biol.４８巻：４４４〜４５３頁）のアルゴリズムを使用して決定される。さらに別の好ましい実施形態では、２種のヌクレオチド配列の間のパーセント同一性は、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスならびにギャップウェイト４０、５０、６０、７０または８０および長さウェイト１、２、３、４、５または６を使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムを使用して決定される。パラメータの別の例示的なセットは、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４およびフレームシフトギャップペナルティ５によるＢｌｏｓｓｕｍ ６２スコアリングマトリックスを含む。２種のアミノ酸またはヌクレオチド配列の間のパーセント同一性は、ＰＡＭ１２０ウェイト残基表、ギャップ長さペナルティ１２およびギャップペナルティ４を使用して、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に取り込まれたE.MeyersおよびW.Miller（１９８９年、Cabios、４巻：１１〜１７頁）のアルゴリズムを使用して決定することもできる。

本明細書に記載されているペプチド配列を、公開データベースに対する検索を実行するための「問い合わせ配列」として使用して、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連する配列を同定することができる。かかる検索は、Altschulら（１９９０年、J. Mol. Biol、２１５巻：４０３〜１０頁）のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実行することができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２により実行して、本発明の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３により実行して、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的のためにギャップ入りの整列を得るために、Altschulら（Nucleic Acids Res.２５巻：３３８９〜３４０２頁、１９９７年）に記載されている通りにＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。

用語「保存的置換」は、本明細書で使用される場合、１個または複数のアミノ酸が、別の生物学的に同様の残基に置き換えられたことを表示する。例として、同様の特徴を有するアミノ酸残基、例えば、小型のアミノ酸、酸性アミノ酸、極性アミノ酸、塩基性アミノ酸、疎水性アミノ酸および芳香族アミノ酸の置換が挙げられる。例えば、下表を参照されたい。本発明の一部の実施形態では、１個または複数のＭｅｔ残基は、Ｍｅｔの生物学的等価体であるが、Ｍｅｔとは対照的に、容易に酸化されないノルロイシン（Ｎｌｅ）により置換される。内在性哺乳動物ペプチドおよびタンパク質には通常見出されない残基による保存的置換の別の例は、例えば、オルニチン、カナバニン、アミノエチルシステインまたは別の塩基性アミノ酸によるＡｒｇまたはＬｙｓの保存的置換である。一部の実施形態では、本発明のペプチドアナログの１個または複数のシステインは、セリン等、別の残基により置換することができる。ペプチドおよびタンパク質における表現型的にサイレントな置換に関するさらなる情報については、例えば、Bowieら、Science ２４７巻、１３０６〜１３１０頁、１９９０年を参照されたい。下のスキームにおいて、アミノ酸の保存的置換は、物理化学的特性によってグループ化される。Ｉ：中性、親水性、ＩＩ：酸およびアミド、ＩＩＩ：塩基性、ＩＶ：疎水性、Ｖ：芳香族、巨大なアミノ酸。

下のスキームにおいて、アミノ酸の保存的置換は、物理化学的特性によってグループ化される。ＶＩ：中性または疎水性、ＶＩＩ：酸性、ＶＩＩＩ：塩基性、ＩＸ：極性、Ｘ：芳香族。

用語「アミノ酸」または「いずれかのアミノ酸」は、本明細書で使用される場合、天然起源のアミノ酸（例えば、ａ−アミノ酸）、非天然アミノ酸、修飾アミノ酸および天然ではないアミノ酸を含むありとあらゆるアミノ酸を指す。これは、Ｄ−およびＬ−アミノ酸の両方を含む。天然アミノ酸は、例えば、ペプチド鎖へと組み合わさり無数のタンパク質の構成単位を形成する、２３種のアミノ酸等、自然に見出されるアミノ酸を含む。数種のＤ−アミノ酸が、細菌エンベロープおよび一部の抗生物質において生じるが、アミノ酸は、主にＬ立体異性体である。２０種の「標準」天然アミノ酸は、上の表に収載されている。「非標準」天然アミノ酸は、ピロールリシン（メタン生成生物および他の真核生物に見出される）、セレノシステイン（多くの非真核生物および大部分の真核生物に存在）およびＮ−ホルミルメチオニン（細菌、ミトコンドリアおよび葉緑体における開始コドンＡＵＧによってコードされる）である。「非天然」または「天然ではない」アミノ酸は、天然に生じるまたは化学合成される、非タンパク生成アミノ酸（すなわち、天然にコードされず、遺伝暗号に見出されないアミノ酸）である。１４０種を超える天然アミノ酸が公知であり、数千通りまたはそれ超の組合せが可能である。「非天然」アミノ酸の例として、β−アミノ酸（β^３およびβ^２）、ホモアミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、３−置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、直鎖状コアアミノ酸、ジアミノ酸、Ｄ−アミノ酸ならびにＮ−メチルアミノ酸が挙げられる。非天然または天然ではないアミノ酸は、修飾アミノ酸も含む。「修飾」アミノ酸は、このアミノ酸に天然には存在しない基（単数または複数）または化学部分を含むように化学修飾されたアミノ酸（例えば、天然アミノ酸）を含む。

当業者には明らかな通り、本明細書に開示されているペプチド配列は、左から右に進むように示されており、配列の左端が、ペプチドのＮ末端であり、配列の右端が、ペプチドのＣ末端である。本明細書に開示されている配列のうち、配列のアミノ末端（Ｎ末端）に「Ｈｙ−」部分を取り込む配列があり、配列のカルボキシ末端（Ｃ末端）に「−ＯＨ」部分または「−ＮＨ_２」部分のいずれかを取り込む配列がある。このような場合、別段の指定がない限り、目的の配列のＮ末端の「Ｈｙ−」部分は、Ｎ末端における遊離一級または二級アミノ基の存在に対応する水素原子を示す一方、配列のＣ末端の「−ＯＨ」または「−ＮＨ_２」部分は、それぞれＣ末端におけるアミド（ＣＯＮＨ_２）基の存在に対応するヒドロキシ基またはアミノ基を示す。本発明の各配列において、Ｃ末端「−ＯＨ」部分は、Ｃ末端「−ＮＨ_２」部分を置換することができ、逆もまた同じである。特に、アミノ末端またはカルボキシ末端が、リンカーまたは別の化学部分、例えば、ＰＥＧ部分に結合されている状況では、アミノ末端またはカルボキシ末端における部分が、結合、例えば、共有結合となり得ることがさらに理解される。

用語「ＮＨ_２」は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドのアミノ末端に存在する遊離アミノ基を指す。用語「ＯＨ」は、本明細書で使用される場合、ペプチドのカルボキシ末端に存在する遊離カルボキシ基を指す。さらに、用語「Ａｃ」は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドのＣまたはＮ末端のアシル化によるアセチル保護を指す。

用語「カルボキシ」は、本明細書で使用される場合、−ＣＯ_２Ｈを指す。

大部分に関して、本明細書で使用されている天然起源および非天然起源のアミノアシル残基の名称は、「Nomenclature of α-Amino Acids (Recommendations, 1974)」Biochemistry、１４巻（２号）（１９７５年）に提示されている通り、有機化学の命名法に関するＩＵＰＡＣ委員会および生化学的命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会によって提案される命名規則に従う。本明細書および添付の特許請求の範囲に用いられているアミノ酸およびアミノアシル残基の名称および略称が、これらの提案とは異なる範囲まで、それらは読者に対し明確にされる。次表１において、本発明の説明に有用ないくつかの略称を下に定義する。

本明細書を通じて、天然起源のアミノ酸は、そのフルネーム（例えば、アラニン、アルギニン等）によって言及される場合を除き、その従来の３文字または１文字略称（例えば、アラニンはＡｌａまたはＡ、アルギニンはＡｒｇまたはＲ等）によって命名される。あまり一般的でないまたは非天然起源のアミノ酸の場合、そのフルネーム（例えば、サルコシン、オルニチン等）によって言及される場合を除き、頻繁に用いられる３または４字コードがその残基に用いられ、ＳａｒまたはＳａｒｃ（サルコシン、すなわち、Ｎ−メチルグリシン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｄａｂａ（２，４−ジアミノブタン酸）、Ｄａｐａ（２，３−ジアミノプロパン酸）、γ−Ｇｌｕ（γ−グルタミン酸）、ｐＧｌｕ（ピログルタミン酸）、Ｇａｂａ（γ−アミノブタン酸）、β−Ｐｒｏ（ピロリジン−３−カルボン酸）、８Ａｄｏ（８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸）、Ａｂｕ（４−アミノ酪酸）、ｂｈＰｒｏ（β−ホモ−プロリン）、ｂｈＰｈｅ（β−ホモ−Ｌ−フェニルアラニン）、ｂｈＡｓｐ（β−ホモ−アスパラギン酸］）、Ｄｐａ（β，βジフェニルアラニン）、Ｉｄａ（イミノ二酢酸）、ｈＣｙｓ（ホモシステイン）、ｂｈＤｐａ（β−ホモ−β，β−ジフェニルアラニン）を含む。

さらに、Ｒ^１は、あらゆる配列において、イソ吉草酸または等価物により置換することができる。本発明のペプチドが、例えば、イソ吉草酸、イソ酪酸、吉草酸その他等、酸性化合物にコンジュゲートされる一部の実施形態では、かかるコンジュゲーションの存在は、酸形態で参照される。したがって、例えば、決して限定されないが、ペプチドへのイソ吉草酸のコンジュゲーションを、イソバレロイルを参照することによって示す代わりに、一部の実施形態では、本願は、かかるコンジュゲーションをイソ吉草酸として参照することができる。

用語「Ｌ−アミノ酸」は、本明細書で使用される場合、ペプチドの「Ｌ」異性体型を指し、逆に用語「Ｄ−アミノ酸」は、ペプチドの「Ｄ」異性体型を指す。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されているアミノ酸残基は、「Ｌ」異性体型であるが、しかし、ペプチドにより所望の機能が保持される限りにおいて、「Ｄ」異性体型の残基は、いずれかのＬ−アミノ酸残基を置換することができる。

別段の指定がない限り、キラル中心を保有する目的の天然および非天然アミノ酸は、Ｌ−異性体型で記載される。必要に応じて、アミノ酸のＤ−異性体型は、従来の３文字コードの前の接頭語「Ｄ」による従来の様式で示される（例えば、Ｄａｓｐ、（Ｄ）ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐ；Ｄｐｈｅ、（Ｄ）ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅ）。

用語「ＤＲＰ」は、本明細書で使用される場合、ジスルフィドリッチペプチドを指す。

用語「二量体」は、本明細書で使用される場合、２個またはそれ超の単量体サブユニットを含むペプチドを広く指す。ある特定の二量体は、２個のＤＲＰを含む。本発明の二量体は、ホモ二量体およびヘテロ二量体を含む。二量体の単量体サブユニットは、そのＣまたはＮ末端で連結されていてもよいし、または内部アミノ酸残基を介して連結されていてもよい。二量体の各単量体サブユニットは、同じ部位を介して連結されていてもよいし、またはそれぞれが異なる部位（例えば、Ｃ末端、Ｎ末端または内部部位）を介して連結されていてもよい。

本明細書で使用されるように、ある特定の開示されているペプチド配列（表２〜４、６〜１５に描写されている配列等）の文脈において、丸括弧、例えば（＿＿）は、側鎖コンジュゲーションを表し、角括弧、例えば［＿＿］は、非天然アミノ酸置換を表す。一般に、リンカーが、ペプチド配列のＮ末端に示される場合、これは、このペプチドが、別のペプチドと共に二量体形成されることを示し、リンカーは、２個のペプチドのＮ末端に取り付けられる。一般に、リンカーが、ペプチド配列のＣ末端に示される場合、これは、このペプチドが、別のペプチドと共に二量体形成されることを示し、リンカーは、２個のペプチドのＣ末端に取り付けられる。

用語「アイソスター置き換え」または「アイソスター置換」は、指定のアミノ酸と同様の化学および／または構造特性を有するいずれかのアミノ酸または他の類似体部分を指すものとして本明細書で互換的に使用される。ある特定の実施形態では、アイソスター置き換えは、天然または非天然アミノ酸による保存的置換である。

用語「環化」は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド架橋または他の同様の結合の形成等により、ポリペプチド分子の一部分が、該ポリペプチド分子の別の部分に連結されて、閉環を形成するようになる反応を指す。

用語「サブユニット」は、本明細書で使用される場合、接続されて二量体ペプチド組成物を形成した一対のポリペプチド単量体の一方を指す。

用語「リンカー部分」は、本明細書で使用される場合、２個のペプチド単量体サブユニットを一体に連結または接続して、二量体を形成することができる化学構造を広く指す。

本発明の文脈における用語「溶媒和化合物」は、溶質（例えば、本発明に係るヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容される塩）および溶媒の間で形成された規定の化学量論の錯体を指す。このような繋がりにおいて、溶媒は、例えば、水、エタノールまたは別の薬学的に許容される、典型的には、これらに限定されないが、酢酸または乳酸等、小分子有機種であってもよい。目的の溶媒が水である場合、かかる溶媒和化合物は通常、水和物と称される。

「鉄代謝の疾患」は、本明細書で使用される場合、異常な鉄代謝が疾患の直接的な原因となる、または鉄血中レベルが調節不全となり、疾患を引き起こす、または鉄調節不全が別の疾患の結果である、または鉄レベルをモジュレートすることにより疾患を処置することができる等の疾患を含む。より具体的には、本開示に係る鉄代謝の疾患は、鉄過剰疾患、鉄欠乏障害、鉄体内分布の障害、鉄代謝の他の障害および鉄代謝に潜在的に関連する他の障害等を含む。鉄代謝の疾患は、ヘモクロマトーシス、ＨＦＥ突然変異ヘモクロマトーシス、フェロポーチン突然変異ヘモクロマトーシス、トランスフェリン受容体２突然変異ヘモクロマトーシス、ヘモジュベリン（hemojuvelin）突然変異ヘモクロマトーシス、ヘプシジン突然変異ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠乏、輸血鉄過剰、サラセミア、中間型サラセミア、アルファサラセミア、鉄芽球性貧血、ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症、アフリカ鉄過剰、高フェリチン血症、セルロプラスミン欠乏、無トランスフェリン血症、先天性赤血球異形成貧血、慢性疾患の貧血、炎症の貧血、感染症の貧血、低色素性小球性貧血、鉄欠乏貧血、鉄不応性鉄欠乏貧血、慢性腎臓疾患の貧血、エリスロポエチン抵抗性、肥満の鉄欠乏、他の貧血、ヘプシジンを過剰産生するまたはその過剰産生を誘導する良性または悪性腫瘍、ヘプシジン過剰による状態、フリートライヒ運動失調症、虚弱（gracile）症候群、ハラーホルデン・スパッツ病、ウィルソン病、肺ヘモジデリン沈着症、肝細胞癌、がん、肝炎、肝臓硬変、異食症、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、粥状動脈硬化、神経変性障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病およびアルツハイマー病を含む。

一部の実施形態では、疾患および障害は、鉄ヘモクロマトーシス、ＨＦＥ突然変異ヘモクロマトーシス、フェロポーチン突然変異ヘモクロマトーシス、トランスフェリン受容体２突然変異ヘモクロマトーシス、ヘモジュベリン突然変異ヘモクロマトーシス、ヘプシジン突然変異ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠乏、輸血鉄過剰、サラセミア、中間型サラセミア、アルファサラセミア等、鉄過剰疾患に関連する。

一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、鉄関連として典型的には同定されない疾患および障害の処置に使用される。例えば、ヘプシジンは、マウス膵臓において高度に発現され、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および他の障害が、根底にある鉄代謝障害を処置することにより寛解され得ることを示唆する。参照により本明細書に組み込まれるIlyin, G.ら（２００３年）FEBS Lett.５４２巻２２〜２６頁を参照されたい。したがって、本発明のペプチドは、これらの疾患および状態の処置に使用することができる。当業者であれば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４０９２４０５のアッセイ、ならびに参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，５３４，７６４号に記載されているアッセイ等、本技術分野で公知のヘプシジン、ヘモジュベリンまたは鉄レベルおよび発現をモニターするアッセイを含む本技術分野で公知の方法を使用して、本発明に係るペプチドにより所与の疾患を処置することができるか容易に決定することができる。

本発明のある特定の実施形態では、鉄代謝の疾患は、遺伝性ヘモクロマトーシス、鉄負荷性貧血、アルコール性肝臓疾患および慢性Ｃ型肝炎を含む鉄過剰疾患である。

用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、水または油に可溶性または分散性であり、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答を伴わない、疾患の処置に適した；妥当なリスク・ベネフィット比に釣り合った、その企図される用途に有効である、本発明のペプチドまたは化合物の塩または双性イオン型を表す。塩は、適した酸とアミノ基を反応させることにより、化合物の最終単離および精製中にまたは別々に調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩（camphorate）、カンフルスルホン酸塩（camphorsulfonate）、二グルコン酸塩（digluconate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（hydroxyethansulfonate）（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレン（naphthylene）スルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩（proprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩（undecanoate）を含む。また、本発明の化合物におけるアミノ基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリルクロライド、ブロマイドおよびヨウ化物；ならびにベンジルおよびフェネチルブロマイドにより四級化することができる。治療的に許容される付加塩の生成に用いることができる酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。薬学的に許容される塩は、適宜、例えば、酸付加塩および塩基性塩のうちから選択される塩であってもよい。酸付加塩の例として、クロライド塩、クエン酸塩および酢酸塩が挙げられる。塩基性塩の例として、カチオンが、ナトリウムまたはカリウムイオン等のアルカリ金属カチオン、カルシウムまたはマグネシウムイオン等のアルカリ土類金属カチオン、およびＮ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）＋型（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６−アルキルまたは任意選択で置換されたＣ２〜６−アルケニルを典型的に指定する）のイオン等の置換されたアンモニウムイオンのうちから選択される塩が挙げられる。関連するＣ１〜６−アルキル基の例として、メチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピル基が挙げられる。可能な関連性のあるＣ２〜６−アルケニル基の例として、エテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルが挙げられる。薬学的に許容される塩の他の例は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」第１７版、Alfonso R. Gennaro（編）、Mark Publishing Company, Easton、PA、USA、１９８５年（およびそのより最新版）、「Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology」第３版、James Swarbrick（編）、Informa Healthcare USA (Inc.)、NY、USA、２００７年およびJ. Pharm. Sci.６６巻：２号（１９７７年）に記載されている。また、適した塩に関する総説に関して、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use（Wiley-VCH、２００２年）を参照されたい。他の適した塩基塩は、無毒性塩を生成する塩基から生成される。代表例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン（olamine）、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩（Hemisalt）、例えば、ヘミ硫酸塩（hemisulphate）およびヘミカルシウム（hemicalcium）塩を生成することもできる。

用語「Ｎ（アルファ）メチル化」は、本明細書で使用される場合、アミノ酸のアルファアミンのメチル化を説明し、一般に、Ｎ−メチル化とも命名される。

用語「ｓｙｍメチル化」または「Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ」は、本明細書で使用される場合、アルギニンのグアニジン基の２個の窒素の対称的なメチル化を説明する。さらに、用語「ａｓｙｍメチル化」または「Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ」は、アルギニンのグアニジン基の単一の窒素のメチル化を説明する。

用語「アシル化有機化合物」は、本明細書で使用される場合、Ｃ末端二量体を形成する前にアミノ酸サブユニットのＮ末端のアシル化に使用されるカルボン酸官能性を有する様々な化合物を指す。アシル化有機化合物の非限定例として、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、シクロペンタンカルボン酸、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（propeonic acid）、３−フルオロメチル酪酸、テトラヒドロ（Tetrahedro）−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸が挙げられる。

用語「アルキル」は、１〜２４個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝状、非環状または環状、飽和脂肪族炭化水素を含む。代表的な飽和直鎖アルキルとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルその他が挙げられるがこれらに限定されない一方、飽和分枝状アルキルは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルその他を限定することなく含む。代表的な飽和環状アルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルその他が挙げられるがこれらに限定されない一方、不飽和環状アルキルは、シクロペンテニル、シクロヘキセニルその他を限定することなく含む。

本発明のペプチドアゴニストの「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載されている疾患および障害のいずれか（例えば、鉄代謝の疾患等）が挙げられるがこれらに限定されない、ヘプシジン関連疾患を処置するのに十分な量のペプチドアゴニストを説明することを意図する。特定の実施形態では、治療有効量は、いずれかの医学的処置に適用できる所望のリスク・ベネフィット比を達成するであろう。
ヘプシジンのペプチドアナログ

本発明は、単量体または二量体であり得るヘプシジンのペプチドアナログ（まとめて「ヘプシジンアナログ」）を提供する。

一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、フェロポーチン、例えば、ヒトフェロポーチンに結合する。ある特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヒトフェロポーチンに特異的に結合する。「特異的に結合する」は、本明細書で使用される場合、試料における他の薬剤を上回る、所与のリガンドと特異的な結合剤との優先的な相互作用を指す。例えば、所与のリガンドに特異的に結合する特異的な結合剤は、適した条件下で、試料における他の構成成分とのいずれか非特異的な相互作用のものを上回る観察可能な量または程度で、所与のリガンドに結合する。適した条件は、所与の特異的な結合剤および所与のリガンドの間の相互作用を可能にする条件である。このような条件は、ｐＨ、温度、濃度、溶媒、インキュベーション時間その他を含み、所与の特異的な結合剤およびリガンドペアの間で異なる可能性があるが、当業者であれば容易に決定することができる。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物（例えば、本明細書に提供されているヘプシジン参照化合物のいずれか１つ）よりも優れた特異性でフェロポーチンに結合する。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物（例えば、本明細書に提供されているヘプシジン参照化合物のいずれか１つ）よりも少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、７００％、１０００％または１０，０００％高いフェロポーチン特異性を示す。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物（例えば、本明細書に提供されているヘプシジン参照化合物のいずれか１つ）よりも少なくとも約５倍または少なくとも約１０、２０、５０もしくは１００倍高いフェロポーチン特異性を示す。

ある特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン活性を示す。一部の実施形態では、活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ活性、例えば、本明細書に記載されているｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ活性である。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物（例えば、本明細書に提供されているヘプシジン参照化合物のいずれか１つ）によって示される活性の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または９９％超を示す。

一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、参照ヘプシジンによって示されるフェロポーチン結合能力の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または９９％超を示す。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、参照ヘプシジンと比較して、フェロポーチン（例えば、ヒトフェロポーチン）に結合するためのより低いＩＣ_５０（すなわち、より高い結合親和性）を有する。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、参照ヘプシジンよりも少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、７００％または１０００％低い、フェロポーチン競合的結合アッセイにおけるＩＣ_５０を有する。

ある特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照ペプチドと比較して増加したヘプシジン活性を示す。一部の実施形態では、活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ活性、例えば、本明細書に記載されているｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ活性である。ある特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、参照ヘプシジンよりも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０または２００倍大きいヘプシジン活性を示す。ある特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、参照ヘプシジンよりも少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または９９％超、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、７００％または１０００％大きい活性を示す。

一部の実施形態では、本発明のペプチドアナログは、参照ヘプシジンのものよりも少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または９９％超、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、７００％または１０００％大きい、ヒトフェロポーチンタンパク質の分解を誘導するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を示し、活性は、本明細書に記載されている方法に従って測定される。

一部の実施形態では、本発明のペプチドまたはペプチド二量体は、個体における遊離血漿鉄の低下を誘導することに関して、参照ヘプシジンの場合よりも少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または９９％超、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、７００％または１０００％大きいｉｎ ｖｉｖｏ活性を示し、ここで活性は、本明細書に記載されている方法に従って測定される。

一部の実施形態では、活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ活性、例えば、本明細書に記載されているｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ活性である。ある特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、参照ヘプシジンよりも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０もしくは２００倍大きい、または少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、７００％もしくは１０００％大きい活性を示し、活性は、例えば、本明細書の実施例に従って測定されるフェロポーチンの分解を誘導するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性であり、または活性は、例えば、本明細書の実施例に従って測定される、遊離血漿鉄を低下させるためのｉｎ ｖｉｖｏ活性である。

一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、Ｈｅｐ２５のヘプシジン活性を模倣し、この生理活性ヒト２５−アミノ酸型は、本明細書において、「ミニ−ヘプシジン」と称される。本明細書で使用されるように、ある特定の実施形態では、「ヘプシジン活性」を有する化合物（例えば、ヘプシジンアナログ）は、化合物が、対象に投与されると（例えば、非経口的に注射または経口投与されると）、用量依存的および時間依存的様式で、対象（例えば、マウスまたはヒト）における血漿鉄濃度を低減する能力を有することを意味する。例えば、Riveraら（２００５年）Blood １０６巻：２１９６〜９頁における実証を参照されたい。一部の実施形態では、本発明のペプチドは、対象における血漿鉄濃度を少なくとも約１．２、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０倍または少なくとも約５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは約９９％低減する。

一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、Nemethら（２００６年）Blood １０７巻：３２８〜３３頁に教示される通り、フェロポーチン発現細胞株におけるフェロポーチンの内部移行および分解を引き起こす能力によってアッセイされる通り、ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を有する。一部の実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性は、Nemethら（２００６年）Blood １０７巻：３２８〜３３頁の通り、緑色蛍光タンパク質に融合されたフェロポーチンを呈するように遺伝子操作された細胞の蛍光の用量依存的喪失によって測定される。細胞のアリコートは、Ｈｅｐ２５またはミニ−ヘプシジンの段階的濃度の参照調製物と共に２４時間インキュベートされる。本明細書に提供されている通り、ＥＣ_５０値は、参照化合物によって生じる蛍光の最大喪失の５０％を誘発する、所与の化合物（例えば、本発明のヘプシジンアナログペプチドまたはペプチド二量体）の濃度として提示されている。本アッセイにおけるＨｅｐ２５調製物のＥＣ_５０は、５〜１５ｎＭに及び、ある特定の実施形態では、本発明の好ましいヘプシジンアナログは、約１，０００ｎＭまたはそれ未満の、ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性アッセイにおけるＥＣ_５０値を有する。ある特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、約０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００または５００ｎＭ未満のいずれか１つの、ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性アッセイ（例えば、Nemethら（２００６年）Blood １０７巻：３２８〜３３頁または本明細書の実施例に記載の）におけるＥＣ_５０を有する。一部の実施形態では、ヘプシジンアナログまたは生物学的治療組成物（例えば、本明細書に記載されている医薬組成物のいずれか１つ）は、約１ｎＭまたはそれ未満のＥＣ_５０値を有する。

本発明に係るヘプシジンアナログのヘプシジン活性およびｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を計算するための、本技術分野で公知の他の方法を使用することができる。例えば、ある特定の実施形態では、ヘプシジンアナログまたは参照ペプチドのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性は、細胞フェロポーチンを内部移行させるその能力によって測定され、この能力は、フェロポーチンの細胞外エピトープを認識する抗体を使用した免疫組織化学的検査またはフローサイトメトリーによって決定される。あるいは、ある特定の実施形態では、ヘプシジンアナログまたは参照ペプチドのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性は、Nemethら（２００６年）Blood １０７巻：３２８〜３３頁の通り、鉄の放射性同位元素または安定同位体を前負荷したフェロポーチン発現細胞からの鉄の流出を阻害するその用量依存的能力によって測定される。

一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、参照ヘプシジンと比較して増加した安定性（例えば、半減期、タンパク質分解速度によって測定される）を示す。ある特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログの安定性は、参照ヘプシジンよりも少なくとも約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０もしくは２００倍大きくまたは少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％もしくは５００％大きく増加する。一部の実施形態では、安定性は、本明細書に記載されている安定性である。一部の実施形態では、安定性は、例えば、本明細書に記載されている方法に従って任意選択で測定される、血漿安定性である。

特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、参照ヘプシジンよりも長い半減期を示す。特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、所与の条件セット（例えば、温度、ｐＨ）下で、少なくとも約５分間、少なくとも約１０分間、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約４日間、少なくとも約７日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間もしくはそれ超またはいずれか介在する半減期もしくはその間の範囲、約５分間、約１０分間、約２０分間、約３０分間、約４５分間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日間、約２日間、約４日間、約７日間、約１０日間、約２週間、約３週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間もしくはそれ超またはいずれか介在する半減期またはその間の範囲の半減期を有する。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログの半減期は、１つまたは複数の親油性置換基、例えば、本明細書に開示されている親油性置換基のいずれかへのそのコンジュゲーションにより伸長される。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログの半減期は、１つまたは複数のポリマー部分、例えば、本明細書に開示されているポリマー部分のいずれかへのそのコンジュゲーションにより伸長される。ある特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、温度が、約２５℃、約４℃または約３７℃であり、ｐＨが、生理的ｐＨまたはｐＨ約７．４である所与の条件セット下で、上述の半減期を有する。

一部の実施形態では、半減期は、本技術分野で公知のいずれか適した方法を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定され、例えば、一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログの安定性は、予熱されたヒト血清（Ｓｉｇｍａ）と共にヘプシジンアナログを３７℃でインキュベートすることにより決定される。試料は、様々な時点で、典型的には最大２４時間目までに採取され、試料の安定性は、血清タンパク質からヘプシジンアナログを分離し、次にＬＣ−ＭＳを使用して目的のヘプシジンアナログの存在を解析することにより解析される。

一部の実施形態では、ヘプシジンアナログの安定性は、本技術分野で公知のいずれか適した方法を使用して、ｉｎ ｖｉｖｏで測定され、例えば、一部の実施形態では、ヘプシジンアナログの安定性は、ヒトまたはいずれかの哺乳動物（例えば、マウス）等、対象にペプチドまたはペプチド二量体を投与し、次に様々な時点で、典型的には最大２４時間目までに採血により対象から試料を採取することによりｉｎ ｖｉｖｏで決定される。次に、試料は、半減期を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏ方法に関する上述の通り解析される。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログのｉｎ ｖｉｖｏ安定性は、本明細書の実施例に開示されている方法により決定される。

一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているヘプシジンアナログであって、参照ヘプシジンと比較して改善された溶解性または改善された凝集特徴を示すヘプシジンアナログを提供する。溶解性は、本技術分野で公知のいずれか適した方法により決定することができる。一部の実施形態では、溶解性を決定するための本技術分野で公知の適した方法は、様々なバッファー（酢酸塩ｐＨ４．０、酢酸塩ｐＨ５．０、Ｐｈｏｓ／クエン酸塩ｐＨ５．０、Ｐｈｏｓクエン酸塩ｐＨ６．０、Ｐｈｏｓ ｐＨ６．０、Ｐｈｏｓ ｐＨ７．０、Ｐｈｏｓ ｐＨ７．５、強ＰＢＳ ｐＨ７．５、Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、グリシンｐＨ９．０、水、酢酸（ｐＨ５．０および本技術分野で公知のその他）においてペプチド（例えば、本発明のヘプシジンアナログ）をインキュベートするステップと、標準技法を使用して凝集または溶解性を検査するステップとを含む。そのようなものとして、例えば、目視による沈殿、動的光散乱、表面疎水性を測定し、凝集または細線維化を検出するための円二色性および蛍光色素が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、改善された溶解性は、ペプチド（例えば、本発明のヘプシジンアナログ）が、所与の液体において、参照ヘプシジンよりも可溶性が高いことを意味する。

ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているヘプシジンアナログであって、特定の溶液またはバッファー、例えば、水または本技術分野で公知のもしくは本明細書に開示されているバッファーにおいて、参照ヘプシジンよりも少なくとも約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０もしくは２００倍大きくまたは少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％もしくは５００％大きく増加した溶解性を示すヘプシジンアナログを提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているヘプシジンアナログであって、減少した凝集を示すヘプシジンアナログを提供し、溶液におけるペプチドの凝集は、特定の溶液またはバッファー、例えば、水または本技術分野で公知のもしくは本明細書に開示されているバッファーにおける参照ヘプシジンよりも少なくとも約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０もしくは２００倍少ないまたは少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％もしくは５００％少ない。

一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているヘプシジンアナログであって、参照ヘプシジンよりも少ない分解（すなわち、より大きい分解安定性）、例えば、約１０％もしくはそれ超少ない、約２０％もしくはそれ超少ない、約３０％もしくはそれ超少ない、約４０もしくはそれ超少ない、または約５０％もしくはそれ超少ない分解を示すヘプシジンアナログを提供する。一部の実施形態では、分解安定性は、本技術分野で公知のいずれか適した方法により決定される。一部の実施形態では、分解安定性を決定するための本技術分野で公知の適した方法は、その全体が本明細書に組み込まれるHaweら、J Pharm Sci、１０１巻、３号、２０１２年、８９５〜９１３頁に記載されている方法を含む。かかる方法は、一部の実施形態では、増強された有効期間を有する強力な配列の選択に使用される。

一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、合成により製造される。他の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、組換えにより製造される。

本発明の様々なヘプシジンアナログ単量体および二量体ペプチドは、もっぱら天然アミノ酸から構築することができる。あるいは、これらのヘプシジンアナログは、修飾アミノ酸が挙げられるがこれに限定されない、非天然または天然ではないアミノ酸を含むことができる。ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、該アミノ酸に天然には存在しない基（単数または複数）または化学部分を含むように化学修飾された天然アミノ酸を含む。本発明のヘプシジンアナログは、Ｄ−アミノ酸をさらに含むことができる。さらにまた、本発明のヘプシジンアナログペプチド単量体および二量体は、アミノ酸類似体を含むことができる。特定の実施形態では、本発明のペプチドアナログは、本明細書に記載されているもののいずれかを含み、ペプチドアナログの１個または複数の天然アミノ酸残基は、非天然もしくは天然ではないアミノ酸またはＤ−アミノ酸により置換される。

ある特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、１個または複数の修飾または非天然アミノ酸を含む。例えば、ある特定の実施形態では、ヘプシジンアナログは、Ｄａｂａ、Ｄａｐａ、Ｐｅｎ、Ｓａｒ、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、ＨＬｅｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、ｄ−１−Ｎａｌ、ｄ−２−Ｎａｌ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｔｙｒ（４−ＯＭｅ）、βｈＴｒｐ、βｈＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＣＦ_３）、２−２−インダン、１−１−インダン、シクロブチル、βｈＰｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｇｌａ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ_２）、ｈＰｈｅ、１−Ｎａｌ、Ｎｌｅ、３−３−ｄｉＰｈｅ、シクロブチル−Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｂｉｐ、β−Ｇｌｕ、Ｐｈｅ（４−Ｇｕａｎ）、ホモアミノ酸、Ｄ−アミノ酸および様々なＮ−メチル化アミノ酸のうち１つまたは複数を含む。当業者であれば、他の修飾または非天然アミノ酸および修飾または非天然アミノ酸による天然アミノ酸の様々な他の置換を行って、同様の所望の結果を達成することができ、かかる置換が、本発明の教示および精神の範囲内にあることを認めるであろう。

本発明は、例えば、遊離または塩形態の、本明細書に記載されているヘプシジンアナログのいずれかを含む。

本発明のヘプシジンアナログは、本明細書に記載されている特異的なリンカー部分のいずれかを含むリンカー部分に連結された、本明細書に記載されているペプチド単量体または二量体のいずれかを含む。

本発明のヘプシジンアナログは、本明細書に記載されているヘプシジンアナログペプチド配列（例えば、表１〜４または６〜１５に開示されているペプチドのいずれか１つ）に対し少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％アミノ酸配列同一性を有するペプチド単量体サブユニットを含むペプチド、例えば、単量体または二量体を含む。

ある特定の実施形態では、本発明のペプチドアナログまたは本発明の二量体ペプチドアナログの単量体サブユニットは、７〜３５アミノ酸残基、８〜３５アミノ酸残基、９〜３５アミノ酸残基、１０〜３５アミノ酸残基、７〜２５アミノ酸残基、８〜２５アミノ酸残基、９〜２５アミノ酸残基、１０〜２５アミノ酸残基、７〜１８アミノ酸残基、８〜１８アミノ酸残基、９〜１８アミノ酸残基または１０〜１８アミノ酸残基、および任意選択で、コンジュゲートされた化学部分、例えば、ＰＥＧまたはリンカー部分等、１個または複数の追加的な非アミノ酸部分を含むまたはこれからなる。特定の実施形態では、ヘプシジンアナログの単量体サブユニットは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５アミノ酸残基を含むまたはこれからなる。特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログの単量体サブユニットは、１０〜１８アミノ酸残基、および任意選択で、コンジュゲートされた化学部分、例えば、ＰＥＧまたはリンカー部分等、１個または複数の追加的な非アミノ酸部分を含むまたはこれからなる。様々な実施形態では、単量体サブユニットは、７〜３５アミノ酸残基、９〜１８アミノ酸残基または１０〜１８アミノ酸残基を含むまたはこれからなる。本明細書に記載されている様々な式のいずれかの特定の実施形態では、Ｘは、７〜３５アミノ酸残基、８〜３５アミノ酸残基、９〜３５アミノ酸残基、１０〜３５アミノ酸残基、７〜２５アミノ酸残基、８〜２５アミノ酸残基、９〜２５アミノ酸残基、１０〜２５アミノ酸残基、７〜１８アミノ酸残基、８〜１８アミノ酸残基、９〜１８アミノ酸残基または１０〜１８アミノ酸残基を含むまたはこれからなる。
ペプチド単量体ヘプシジンアナログ

ある特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、単一のペプチドサブユニットを含む。ある特定の実施形態では、これらのヘプシジンアナログは、分子内ジスルフィドまたは他の結合により環化構造を形成する。一実施形態では、本発明は、表２〜４または１２〜１５に収載されているヘプシジンアナログのいずれか１つの環化型を提供するが、ただしこのアナログは、２個またはそれ超のＣｙｓ残基を有する。

ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（Ｉ）（配列番号１）

（式中、Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、

Ｒ^２は、ＯＨまたはＮＨ_２であり、

Ｘは、式Ｉａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（Ｉａ）（配列番号２）

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、ＩｌｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
Ｘ６は、Ｃｙｓまたは（Ｄ）−Ｃｙｓであり、
Ｘ７は、非存在またはＩｌｅ、Ｃｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸であり、
Ｘ８は、非存在またはＣｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸であり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、
Ｙは、非存在であるかまたは存在し、

ただし、Ｙが存在する場合、Ｙは、式Ｉｍ：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２（Ｉｍ）（配列番号３）

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、ＰＥＧ３、Ｓａｒｃ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｒｐまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｙ９は、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１１は、Ａｒｇ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
Ｙ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａまたは非存在である）
を有するペプチドである）
の構造を有するペプチドアナログまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む。

ある特定の代替的な実施形態では、Ｘ７は、非存在またはＣｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸である。

ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在である。

ある特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｐａまたは非存在である。

本明細書に表記されている様々な式のいずれかを有するペプチドアナログのいずれかのある特定の実施形態では、Ｒ^１は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル（octanyl）、ならびにラウリン酸、ヘキサデカン酸およびγ−Ｇｌｕ−ヘキサデカン酸のコンジュゲートされたアミドから選択される。

本明細書に表記されている式のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ６に対しすぐ接してカルボキシ側のアミノ酸残基は、Ｉｌｅではない。特定の実施形態では、Ｘ６がＣｙｓまたは（Ｄ）−Ｃｙｓである場合、Ｘ６に対しすぐ接してカルボキシ側のアミノ酸残基は、Ｉｌｅではない。例えば、ある特定の実施形態では、Ｘ７が非存在でありＸ８が存在する場合、Ｘ８はＩｌｅではない、またはＸ７およびＸ８が非存在である場合、Ｘ９はＩｌｅではない。

本明細書に表記されている式のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘは、米国特許第８，４３５，９４１号に表記されているアミノ酸配列を含まないまたはこれからならないのいずれか一方または両方である。

式Ｉのペプチドアナログのある特定の実施形態では、

Ｘは、式Ｉｂ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（Ｉｂ）（配列番号１８）

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ａｌａ、ＧｌｕまたはＡｌａであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、ＩｌｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
Ｘ６は、Ｃｙｓであり、
Ｘ７は、非存在またはＩｌｅ、Ｃｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸であり、
Ｘ８は、非存在またはＣｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸であり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、

Ｙは、非存在であるかまたは存在し、ただし、Ｙが存在する場合、Ｙは、式Ｉｎ：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２（Ｉｎ）（配列番号１９）

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、ＰＥＧ３、Ｓａｒｃ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓまたは非存在であり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、ＮＭｅ−Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ９は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ１１は、Ｔｙｒ、Ｍｅｔまたは非存在であり、
Ｙ１２は、Ｔｒｐまたは非存在である）
を有するペプチドである。

ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在である。

ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在である。

ある特定の代替的な実施形態では、Ｘ７は、非存在またはＣｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸である。

ある特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｐａまたは非存在である。

一部の実施形態では、式（Ｉ）のペプチドは、Ｙにおいて少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１または少なくとも１２アミノ酸残基を含む。

一部の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ３は、存在し、Ｙ４〜Ｙ１２は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ１１は、存在し、Ｙ１２は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ１０は、存在し、Ｙ１１〜Ｙ１２は、存在しない。

式Ｉのペプチドアナログの例示的な実施形態は、表２に提示されている。特定の実施形態では、本発明のペプチドアナログは、表２に表記されているアミノ酸配列を含むもしくはこれからなる、または表２に示す構造を有する。表２は、添付の実施例に記載されているフェロポーチンの内部移行／分解アッセイにより決定される、例示的なペプチドアナログのＥＣ_５０値も提示する。

ある特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（ＩＩ）（配列番号４）

（式中、Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、

Ｒ^２は、ＯＨまたはＮＨ_２であり、

Ｘは、式ＩＩａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＩＩａ）（配列番号５）

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＩｄａであり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓであり、
Ｘ４は、ＰｈｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
Ｘ６は、Ｃｙｓまたは（Ｄ）−Ｃｙｓであり、
Ｘ７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ｂｈＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、

Ｙは、非存在であるかまたは存在し、ただし、Ｙが存在する場合、Ｙは、式ＩＩｍ：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２（ＩＩｍ）（配列番号６）
（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ｓａｒｃ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓまたは非存在であり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、ＮＭｅ−Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ９は、Ｃｙｓであり、
Ｙ１０は、Ｍｅｔまたは非存在であり、
Ｙ１１は、Ｔｙｒ、Ｍｅｔまたは非存在であり、
Ｙ１２は、Ｔｒｐまたは非存在である）
を有するペプチドである）
の構造を有するペプチドアナログまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む。

ある特定の実施形態では、Ｘ６は、Ｃｙｓである。

一部の実施形態では、Ｘ７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在である。

ある特定の実施形態では、Ｙ１０は、非存在である。

ある特定の実施形態では、Ｙ１１は、Ｔｙｒである。

ある特定の実施形態では、Ｙ１１は、非存在である。

ある特定の実施形態では、Ｙ１２は、非存在である。

ある特定の実施形態では、Ｙ１１およびＹ１２またはＹ１０、Ｙ１１およびＹ１２は、非存在である。

本明細書に表記されている式のいずれかを有するペプチドアナログのいずれかのある特定の実施形態では、Ｒ^１は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル、ならびにラウリン酸、ヘキサデカン酸およびγ−Ｇｌｕ−ヘキサデカン酸のコンジュゲートされたアミドから選択される。

本明細書に表記されている式のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘは、米国特許第８，４３５，９４１号に表記されているアミノ酸配列を含まないまたはこれからならないのいずれか一方または両方である。

一部の実施形態では、式（ＩＩ）のペプチドは、Ｙにおいて少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１または少なくとも１２アミノ酸残基を含む。

一部の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ３は、存在し、Ｙ４〜Ｙ１２は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ１１は、存在し、Ｙ１２は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ１０は、存在し、Ｙ１１〜Ｙ１２は、存在しない。

式ＩＩのペプチドアナログの例示的な実施形態は、表３に提示されている。特定の実施形態では、本発明のペプチドアナログは、表３に表記されているアミノ酸配列を含むもしくはこれからなる、または表３に示す構造を有する。表３は、本明細書に記載されているフェロポーチンの内部移行／分解アッセイにより決定される、例示的なペプチドアナログのＥＣ_５０値も提示する。
ペプチド二量体ヘプシジンアナログ

ある特定の実施形態では、本発明は、表２〜４に表記されている単量体ペプチド配列または構造のいずれかを含む二量体、ならびに表６〜１０、１２、１４および１５に表記されている配列または構造のある特定の二量体を含む、本明細書に記載されている単量体ヘプシジンアナログの二量体を含む。特定の実施形態では、本発明は、表１１または１３に表記されている単量体ペプチド配列または構造のいずれかの二量体を含む。これらの二量体は、本明細書で使用される一般用語「ヘプシジンアナログ」の範囲内に収まる。ペプチド二量体におけるような、用語「二量体」は、２個のペプチド単量体サブユニットが連結された化合物を指す。本発明のペプチド二量体は、ホモ二量体をもたらす２個の同一単量体サブユニット、またはヘテロ二量体をもたらす２個の非同一単量体サブユニットを含むことができる。システイン二量体は、一方の単量体サブユニットにおけるシステイン残基および他方の単量体サブユニットにおけるシステイン残基の間のジスルフィド結合により連結された、２個のペプチド単量体サブユニットを含む。

特定の実施形態では、ペプチド二量体ヘプシジンアナログは、表４に示す、またはその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，４３５，９４１号に記載されている、１つまたは複数の、例えば、２種のペプチド単量体サブユニットを含む。

一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、特に、遊離システイン残基がペプチドに存在する場合、二量体立体構造において活性を有する。ある特定の実施形態では、これは、合成された二量体として生じる、または特に、遊離システイン単量体ペプチドが存在し酸化条件下である場合、二量体形成する。一部の実施形態では、二量体は、ホモ二量体である。他の実施形態では、二量体は、ヘテロ二量体である。

ある特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログ二量体は、本発明の２個のヘプシジンアナログペプチド単量体を含むペプチド二量体である。

様々な実施形態では、表２〜４および表６〜１５に収載されているアミノ酸配列は、アミノ酸の１文字コードを使用して示されている。ヘプシジンアナログ単量体ペプチド配列のみが示されている場合、ある特定の実施形態では、本教示に従って、このようなヘプシジンアナログ単量体ペプチド、すなわち、単量体サブユニットが二量体形成されて、ペプチド二量体ヘプシジンアナログを形成することが理解される。よって、一実施形態では、本発明は、表２〜４、６〜１０、１２、１４または１５のいずれか１つに示すペプチド単量体の二量体を提供する。

単量体サブユニットは、各ペプチド単量体サブユニットに一方が存在する２個のシステイン残基の間のジスルフィド架橋によって二量体形成することができる、または本明細書に定義されている別の適したリンカー部分によって二量体形成することができる。単量体サブユニットの一部は、両者共に遊離アミンを含むＣおよびＮ末端を有するものとして示されている。よって、ペプチド二量体阻害剤を産生するために、単量体サブユニットは、ＣまたはＮ末端遊離アミンのいずれかを排除するように修飾し、これにより、残る遊離アミンにおける二量体形成を可能にすることができる。さらに、場合によっては、１個または複数の単量体サブユニットの末端は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル（Octonyl）、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸およびグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物によりアシル化される。場合によっては、単量体サブユニットは、遊離カルボキシ末端および遊離アミノ末端の両方を含み、それにより、ユーザーは、所望の末端における二量体形成を達成するようサブユニットを選択的に修飾することができる。したがって、当業者は、本発明の単量体サブユニットが、所望の二量体形成のための単一の特異的アミンを達成するよう選択的に修飾することができることを認めるであろう。

別段の指定がない限り、本明細書に開示されている単量体サブユニットのＣ末端残基が、アミドであることがさらに理解される。さらに、ある特定の実施形態では、本技術分野で一般に理解される通り、Ｃ末端における二量体形成が、アミン官能性を有する側鎖を有する適したアミノ酸を使用することにより容易になることが理解される。Ｎ末端残基に関して、本技術分野で一般に理解される通り、二量体形成は、末端残基の遊離アミンを介して達成することができる、または遊離アミンを有する適したアミノ酸側鎖を使用することにより達成することができることが一般に理解される。

さらに、本発明のヘプシジンアナログペプチド単量体に含まれる１個または複数の内部残基の側鎖を、二量体形成目的のために利用することができることが理解される。かかる実施形態では、側鎖は、一部の実施形態では、適した天然アミノ酸（例えば、Ｌｙｓ）である、あるいは例えば、本明細書に定義される通り、適したリンカー部分へのコンジュゲーションに適した側鎖を含む非天然アミノ酸である。

単量体サブユニットを連接するリンカー部分は、本明細書における教示と適合性の、いかなる構造、長さおよび／またはサイズも含むことができる。少なくとも一実施形態では、リンカー部分は、システイン、リシン、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ４−ビオチン、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ、ＡＤＡ、Ｂｏｃ−ＩＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、トリアジン、Ｂｏｃ−トリアジン、ＩＤＡ−ビオチン、ＰＥＧ４−ビオチン、ＡＡＤＡ、適した脂肪族、芳香族、複素芳香族、およびおよそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールに基づくリンカーからなる非限定的な群から選択される。適したリンカー部分の非限定例は、表５に提示されている。

当業者であれば、本明細書に開示されているＣおよびＮ末端ならびに内部リンカー部分が、適したリンカー部分の非限定例であり、本発明が、いずれか適したリンカー部分を含むことができることを認めるであろう。よって、本発明の一部の実施形態は、本明細書、例えば、表２〜４および１１〜１５に示されている、または本明細書、例えば、表２〜４および１１〜１５に提示されている配列を含むもしくはこれからなるペプチドから選択される、２個の単量体サブユニットで構成されたホモまたはヘテロ二量体ヘプシジンアナログを含み、それぞれの単量体サブユニットのＣまたはＮ末端が、いずれか適したリンカー部分によって連結されて、ヘプシジン活性を有するヘプシジンアナログ二量体ペプチドをもたらす。一部の実施形態では、本発明は、例えば、表２〜４および１１〜１５に示されている、または表２〜４もしくは１０〜１５に提示されている配列を含むもしくはこれからなるペプチドから選択される、本明細書に記載されている２個の単量体サブユニットで構成されたホモまたはヘテロ二量体ヘプシジンアナログを含み、それぞれの単量体サブユニットが、１個または複数の内部アミノ酸の側鎖にコンジュゲートされたいずれか適したリンカー部分によって内部に連結されて、ヘプシジン活性を有するヘプシジンアナログ二量体ペプチドをもたらす。

特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、本明細書に記載されている単量体ヘプシジンアナログの２種またはそれ超のポリペプチド配列を含む。

一実施形態では、本発明のペプチド二量体ヘプシジンアナログは、１個または複数のリンカー部分または分子間連結（例えば、システインジスルフィド架橋）により連接された２個のペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットは、式Ｉ（式中、Ｘは、１個または複数のリンカー部分または分子間連結（例えば、システインジスルフィド架橋）により連接された２個のペプチド単量体サブユニットを含む本発明のヘプシジンアナログである）の化合物である、あるいは各ペプチド単量体サブユニットは、式ＩＩ（例えば、式中、Ｘは、ＩＩａであり、Ｙは、ＩＩｍである）の化合物である。ある特定の実施形態では、本発明のペプチド二量体ヘプシジンアナログは、１個または複数のリンカー部分または分子間連結（例えば、システインジスルフィド架橋）により連接された２個のペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットは、式Ｉ（式中、Ｘは、Ｉａであり、Ｙは、Ｉｍである、またはＸは、Ｉｂであり、Ｙは、Ｉｎである）の化合物、または式ＩＩ（式中、Ｘは、ＩＩａであり、Ｙは、ＩＩｍである）の化合物である。ある特定の実施形態では、ペプチド二量体は、ホモ二量体であり、他の実施形態では、ペプチド二量体は、ヘテロ二量体である。

ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、式ＶＩＩ：
（Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２）_２−Ｌ（ＶＩＩ） 配列番号２０

の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である（式中、

各Ｒ^１は、結合（例えば、共有結合）、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルから独立に選択され、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、

各Ｒ^２は独立に、非存在、結合（例えば、共有結合）である、またはＯＨもしくはＮＨ_２から選択され、

Ｌは、リンカー部分であり、

各ＸおよびＹの組合せは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩ等、本明細書に記載されている式のいずれかに存在するものから独立に選択される）。ある特定の実施形態では、各ＸおよびＹの組合せは、
ＩａおよびＩｍ；
ＩｂおよびＩｎ；
ＩＩａおよびＩＩｍ；
ＩＩＩａ−ＩＩＩｄおよびＩＩＩｍ−ＩＩＩｓ；
ＩＶａ−ＩＶｄおよびＩＶｍ−Ｉｖｓ；
Ｖａ−ＶｄおよびＶｍ−Ｖｎ；ならびに
ＶＩａおよびＶＩｍ
からなる群から独立に選択される。
式ＶＩＩのペプチド二量体の一実施形態では、
各Ｘは、式ＶＩＩａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＶＩＩａ） 配列番号２１
（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｉｄａ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、ＡｌａまたはＬｙｓであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、ＤｐａまたはＬｙｓであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、ＧｌｙまたはＬｙｓであり、
Ｘ６は、Ｃｙｓであり、
Ｘ７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａ、Ｔｈｒまたは非存在であり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＡｒｇまたはＤａｐａまたは非存在であり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在であり、

各Ｙは、非存在である）
を有する独立に選択されたペプチド配列である。

式ＶＩＩのある特定の代替的な実施形態では、Ｘ７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａ、Ｔｈｒまたは非存在である。

式ＶＩＩのある特定の実施形態では、リンカーは、ＬｙｓまたはＰｈｅである。特定の実施形態では、リンカーは、Ｌｙｓである。

式ＶＩＩのある特定の実施形態では、２個のＸペプチドは、ジスルフィド結合により連結される。

一部の実施形態では、本発明は、次の構造式ＶＩＩＩ：

を含む、これから本質的になるまたはこれからなる、単離および／または精製されていてもよいペプチド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
（式中

Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルから独立に選択され、ペグ化バージョン（例えば、ＰＥＧ３〜ＰＥＧ１１）を単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、

Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、結合、−ＮＨ２および−ＯＨから独立に選択され、

ＸｎおよびＹｎはそれぞれ、式ＶＩＩＩａ
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＶＩＩＩａ） 配列番号２２
（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｉｄａ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｌｙｓであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、ＤｐａまたはＬｙｓであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、ＧｌｙまたはＬｙｓであり、
Ｘ６は、Ｃｙｓであり、
Ｘ７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａ、Ｔｈｒまたは非存在であり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＡｒｇまたはＤａｐａまたは非存在であり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有する独立に選択されたペプチド配列であり、

Ｌｋは、リンカーまたは非存在であり、

ＸｎおよびＹｎは任意選択で、ジスルフィド結合によって連結され、

Ｚは、非存在である、または本明細書に記載されているコンジュゲート（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長、溶解性等、ヘプシジンアナログの薬物様の特徴を増強するためのコンジュゲート等）であり、Ｚが存在する場合、これは任意選択で、Ｘｎペプチド（例えば、そのＮ末端、Ｃ末端または側鎖、例えば、リシン側鎖を介して内部に）、Ｙｎペプチド（例えば、そのＮ末端、Ｃ末端または側鎖、例えば、リシン側鎖を介して内部に）またはＬｋリンカーに連結される）
を提供する。

ある特定の実施形態では、Ｚは、パルミチル（palmyltyl）部分、ＰＥＧ部分または脂質部分である。

ある特定の実施形態では、Ｌｋは、Ｘｎにおけるアミノ酸残基および／またはＹｎにおけるアミノ酸残基を介して２個の単量体サブユニットを連結する。

ある特定の代替的な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、結合、−ＮＨ２および−ＯＨ、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ２０アルカノイルから選択され、ペグ化バージョン（例えば、ＰＥＧ３〜ＰＥＧ１１）を単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含む。

ある特定の実施形態では、Ｌｋは、Ｒ_３および／またはＲ_４を介して２個の単量体サブユニットを連結する。

ある特定の実施形態では、Ｌｋは、Ｒ_１および／またはＲ_２を介して単量体サブユニットを連結する。

ある特定の実施形態では、Ｌｋは、Ｒ_１、ＸｎまたはＲ_３のいずれか１つならびにＲ_２、ＹｎおよびＲ_４のいずれか１つを介して単量体サブユニットを連結する。

式ＶＩＩＩのある特定の実施形態では、リンカーは、ＬｙｓまたはＰｈｅである。特定の実施形態では、リンカーは、Ｌｙｓである。

式ＶＩＩＩのある特定の実施形態では、２個のＸペプチドは、ジスルフィド結合により連結される。

一部の実施形態では、本発明は、配列ＤＴＸ_１ＦＰＣ（式中、Ｘ_１は、いずれかのアミノ酸である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になるペプチドを含む、ヘプシジンアナログ単量体またはそのホモ二量体もしくはヘテロ二量体を提供する。一実施形態では、本発明は、配列ＤＴＸ_１ＦＰＣＸ_２Ｘ_３Ｆ（式中、Ｘ_１は、いずれかのアミノ酸であり、Ｘ_２は、いずれかのアミノ酸であり、Ｘ_３は、いずれかのアミノ酸であるまたは非存在である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になるペプチドを提供する。かかる一実施形態では、Ｘ_２は、Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸である。一実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２および／またはＸ_３は、非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、かかるヘプシジンアナログ単量体を含む二量体は、リンカー（例えば、リシンリンカー）を含む。一部の実施形態では、かかる二量体は、第１のヘプシジンアナログ単量体および第２の単量体（この単量体は、任意選択で配列が同一である）を含み、この二量体は、第１の単量体におけるＣｙｓ（例えば、上述の式のいずれか１つに示すＣｙｓ）を第２の単量体におけるＣｙｓに連結する、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋をさらに含む。

一部の実施形態では、本発明は、配列Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３ＦＸ_４ＣＹ_１Ｘ_５Ｆ（式中、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３のいずれかは、非存在またはいずれかのアミノ酸であり、Ｘ_４およびＸ_５は、いずれかのアミノ酸であり、Ｙ_１は、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｃｙｓ（Ｓ−ｔＢｕｔ）、ホモＣ、Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｄａｐ（ＡｃＢｒ）、ＩｎｐまたはＤ−Ｈｉｓを除くいずれかのアミノ酸である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になるペプチドを含む、ヘプシジンアナログ単量体またはそのホモ二量体もしくはヘテロ二量体を提供する。かかる一実施形態では、Ｙ_１は、いずれかの脂質アミノ酸である。特定の実施形態では、Ｙ_１は、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕから選択される。一実施形態では、Ｙ_１は、Ｉｌｅである。一実施形態では、Ｘ_５は、Ｌｙｓである。一実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５および／またはＹ_１のいずれかは、非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、かかるヘプシジンアナログ単量体を含む二量体は、リンカー（例えば、リシンリンカー）を含む。一部の実施形態では、かかる二量体は、第１のヘプシジンアナログ単量体および第２の単量体（この単量体は、任意選択で配列が同一である）を含み、この二量体は、第１の単量体におけるＣｙｓ（例えば、上述の式のいずれか１つに示すＣｙｓ）を第２の単量体におけるＣｙｓに連結する、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋をさらに含む。

一部の実施形態では、本発明は、配列ＤＴＸ_１ＦＸ_２ＣＹ_１Ｘ_３Ｆ（式中、Ｘ_１は、いずれかのアミノ酸であり、Ｙ_１は、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｃｙｓ（Ｓ−ｔＢｕｔ）、ホモＣ、Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｄａｐ（ＡｃＢｒ）、ＩｎｐまたはＤ−Ｈｉｓを除くいずれかのアミノ酸であり、Ｘ_２は、いずれかのアミノ酸であるまたは非存在である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になるペプチドを含む、ヘプシジンアナログ単量体またはそのホモ二量体もしくはヘテロ二量体を提供する。かかる一実施形態では、Ｙ_１は、Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸である。かかる一実施形態では、Ｙ_１は、いずれかの脂質アミノ酸である。特定の実施形態では、Ｙ_１は、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕから選択される。一実施形態では、Ｙ_１は、Ｉｌｅである。一実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２（非存在でない場合）および／またはＹ_１は、非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、かかるヘプシジンアナログ単量体を含む二量体は、リンカー（例えば、リシンリンカー）を含む。一部の実施形態では、かかる二量体は、第１のヘプシジンアナログ単量体および第２の単量体（この単量体は、任意選択で配列が同一である）を含み、この二量体は、第１の単量体におけるＣｙｓ（例えば、上述の式のいずれか１つに示すＣｙｓ）を第２の単量体におけるＣｙｓに連結する、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋をさらに含む。

一部の実施形態では、本発明は、配列ＤＴＸ_１ＦＰＸ_２Ｃ（式中、Ｘ_１は、いずれかのアミノ酸である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になるヘプシジンアナログ単量体ペプチドを含む、ヘプシジンアナログホモ二量体またはヘテロ二量体を提供する。一実施形態では、本発明は、配列ＤＴＸ_１ＦＰＸ_２ＣＸ_３Ｆ（式中、Ｘ_１は、いずれかのアミノ酸であり、Ｘ_２は、いずれかのアミノ酸であり、Ｘ_３は、いずれかのアミノ酸であるまたは非存在である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になるヘプシジンアナログ単量体ペプチドを含む、ヘプシジンアナログホモ二量体またはヘテロ二量体を提供する。かかる一実施形態では、Ｘ_２は、Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸である。一実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２および／またはＸ_３は、非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、かかるヘプシジンアナログ単量体を含む二量体は、リンカー（例えば、リシンリンカー）を含む。一部の実施形態では、かかる二量体は、第１のヘプシジンアナログ単量体および第２の単量体（この単量体は、任意選択で配列が同一である）を含み、この二量体は、第１の単量体におけるＣｙｓ（例えば、上述の式のいずれか１つに示すＣｙｓ）を第２の単量体におけるＣｙｓに連結する、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋をさらに含む。

一部の実施形態では、本発明は、配列Ｘ_１Ｘ_１Ｘ_１ＦＸ_２Ｘ_２ＣＹ_１Ｆ（式中、Ｘ_１は、非存在であるまたはいずれかのアミノ酸であり、Ｘ_２は、いずれかのアミノ酸であり、Ｙ_１は、いずれかのアミノ酸である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になるペプチドを含む、ヘプシジンアナログ単量体またはそのホモ二量体もしくはヘテロ二量体を提供する。かかる一実施形態では、Ｙは、いずれかの天然アミノ酸である。特定の実施形態では、Ｙ_１は、Ａｒｇ、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕから選択される。一実施形態では、Ｙ_１は、Ｉｌｅである。一実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２および／またはＹ_１は、非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、かかるヘプシジンアナログ単量体を含む二量体は、リンカー（例えば、リシンリンカー）を含む。一部の実施形態では、かかる二量体は、第１のヘプシジンアナログ単量体および第２の単量体（この単量体は、任意選択で配列が同一である）を含み、この二量体は、第１の単量体におけるＣｙｓ（例えば、上述の式のいずれか１つに示すＣｙｓ）を第２の単量体におけるＣｙｓに連結する、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋をさらに含む。

一部の実施形態では、本発明は、配列ＤＴＸ_１ＦＸ_２Ｘ_３ＣＹ_１Ｆ（式中、Ｘ_１は、いずれかのアミノ酸であり、Ｘ_２は、いずれかのアミノ酸または非存在であり、Ｘ_３は、いずれかのアミノ酸であり、Ｙ_１は、いずれかのアミノ酸である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になるペプチドを含む、ヘプシジンアナログ単量体またはそのホモ二量体もしくはヘテロ二量体を提供する。かかる一実施形態では、Ｙ_１は、いずれかの脂質アミノ酸である。特定の実施形態では、Ｙ_１は、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕから選択される。一実施形態では、Ｙ_１は、Ｉｌｅである。一実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２（非存在でない場合）および／またはＹ_１は、非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、かかるヘプシジンアナログ単量体を含む二量体は、リンカー（例えば、リシンリンカー）を含む。一部の実施形態では、かかる二量体は、第１のヘプシジンアナログ単量体および第２の単量体（この単量体は、任意選択で配列が同一である）を含み、この二量体は、第１の単量体におけるＣｙｓ（例えば、上述の式のいずれか１つに示すＣｙｓ）を第２の単量体におけるＣｙｓに連結する、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋をさらに含む。

一部の実施形態では、本発明は、配列Ｘ_１Ｘ_１Ｘ_１ＦＸ_２Ｘ_２ＣＸ_３Ｆ（式中、Ｘ_１は、非存在であるまたはいずれかのアミノ酸であり、Ｘ_２は、いずれかのアミノ酸であり、Ｘ_３は、いずれかのアミノ酸である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になる、１つまたは複数のヘプシジンアナログ単量体のホモ二量体またはヘテロ二量体を提供する。かかる一実施形態では、Ｘ_３は、いずれかの天然アミノ酸である。特定の実施形態では、Ｘ_３は、Ａｒｇ、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕから選択される。一実施形態では、Ｘ_３は、Ｉｌｅである。一実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２および／またはＸ_３は、非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、かかるヘプシジンアナログ単量体を含む二量体は、リンカー（例えば、リシンリンカー）を含む。一部の実施形態では、かかる二量体は、第１のヘプシジンアナログ単量体および第２の単量体（この単量体は、任意選択で配列が同一である）を含み、この二量体は、第１の単量体におけるＣｙｓ（例えば、上述の式のいずれか１つに示すＣｙｓ）を第２の単量体におけるＣｙｓに連結する、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋をさらに含む。
一部の実施形態では、本発明は、配列ＤＴＸ_１ＦＸ_２Ｘ_３ＣＸ_４Ｆ（式中、Ｘ_１は、いずれかのアミノ酸であり、Ｘ_２は、いずれかのアミノ酸または非存在であり、Ｘ_３は、いずれかのアミノ酸であり、Ｘ_４は、いずれかのアミノ酸である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になる、１つまたは複数のヘプシジンアナログ単量体のホモ二量体またはヘテロ二量体を提供する。かかる一実施形態では、Ｘ_４は、Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸である。かかる一実施形態では、Ｘ_４は、いずれかの脂質アミノ酸である。特定の実施形態では、Ｘ_４は、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕから選択される。一実施形態では、Ｘ_４は、Ｉｌｅである。一実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２（非存在でない場合）および／またはＸ_４は、非天然アミノ酸である。一実施形態では、Ｃｙｓは、ジスルフィドにより連結されて、二量体を形成する。一部の実施形態では、かかるヘプシジンアナログ単量体を含む二量体は、リンカー（例えば、リシンリンカー）を含む。一部の実施形態では、かかる二量体は、第１のヘプシジンアナログ単量体および第２の単量体（この単量体は、任意選択で配列が同一である）を含み、この二量体は、第１の単量体におけるＣｙｓ（例えば、上述の式のいずれか１つに示すＣｙｓ）を第２の単量体におけるＣｙｓに連結する、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋をさらに含む。

ある特定の実施形態では、本発明のペプチド二量体（例えば、ヘプシジンアナログまたは阻害剤）は、１個または複数のリンカー部分または分子間連結（例えば、システインジスルフィド架橋）により連接された２個のペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットは、表２〜４または表１１〜１５のいずれかに示す配列を含む。ある特定の実施形態では、ペプチド二量体は、ホモ二量体であり、他の実施形態では、ペプチド二量体は、ヘテロ二量体である。一部の実施形態では、２個の単量体を二量体形成するリンカー部分または分子間連結は、単量体ペプチドのうち１つまたは複数のＮ末端、Ｃ末端または内部アミノ酸（例えば、リシン側鎖）のいずれかに結合される。

ある特定の実施形態では、本発明のペプチド二量体（例えば、ヘプシジンアナログまたは阻害剤）は、１個または複数のリンカー部分または分子間連結（例えば、システインジスルフィド架橋）により連接された２個のペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットは、式Ｉ（式中、Ｘは、Ｉａであり、Ｙは、Ｉｍである、またはＸは、Ｉｂであり、Ｙは、Ｉｎである）の化合物；式ＩＩ（式中、Ｘは、ＩＩａであり、Ｙは、ＩＩｍである）の化合物；または表２〜４、１０、１２、１４および１５のいずれかに示す配列を有する化合物である。ある特定の実施形態では、ペプチド二量体は、ホモ二量体であり、他の実施形態では、ペプチド二量体は、ヘテロ二量体である。特定の実施形態では、ペプチド二量体は、表６〜１０および１５のいずれか１つに示すペプチド二量体である。

ある特定の実施形態では、ヘプシジンアナログペプチド二量体の少なくとも２個のシステイン残基は、ジスルフィド架橋によって連結される。

本発明のヘプシジンアナログペプチド二量体の特定の実施形態では、リンカー部分（Ｌ）は、表５に示すリンカーのいずれかである。ある特定の実施形態では、リンカーは、リシンリンカー、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカーまたはＰＥＧリンカーである。

ヘプシジンアナログペプチド二量体のいずれかのある特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＮ末端は、リンカー部分によって連接される。

ヘプシジンアナログペプチド二量体のいずれかのある特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＣ末端は、リンカー部分によって連接される。

ある特定の実施形態では、ヘプシジンアナログペプチド二量体の各ペプチド単量体サブユニットに含まれる１個または複数の内部アミノ酸残基（例えば、Ｌｙｓ残基）の側鎖は、リンカー部分によって連接される。

ヘプシジンアナログペプチド二量体のいずれかのある特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＣ末端、Ｎ末端または内部アミノ酸（例えば、リシン側鎖）は、リンカー部分によって連接され、ヘプシジンアナログペプチド二量体の少なくとも２個のシステイン残基は、ジスルフィド架橋によって連結される。一部の実施形態では、ペプチド二量体は、下に示す一般構造を有する。かかるヘプシジンアナログの非限定的な模式的な例を次の図解において示す：

本発明のペプチド二量体ヘプシジンアナログの実例を、添付の実施例に記載されているフェロポーチンの内部移行／分解アッセイにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏ活性データと共に表６〜８に提示する。

一実施形態では、本発明のペプチド単量体は、次の構造を有する：

一実施形態では、本発明のペプチド単量体は、次の構造を有する：

一実施形態では、本発明のペプチド二量体は、次の構造を有する：

一実施形態では、本発明のペプチド二量体は、次の構造を有する：

ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、式Ｘ：
（Ｒ^１−Ｘ−Ｒ^２）_２−Ｌ（Ｘ） 配列番号２３

の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である（式中、

各Ｒ^１は独立に、非存在、結合（例えば、共有結合）である、または水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルから選択され、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、

各Ｒ^２は独立に、非存在、結合（例えば、共有結合）である、またはＯＨもしくはＮＨ_２から選択され、

Ｌは、リンカー部分であり、

各Ｘは、７〜３５アミノ酸残基、８〜３５アミノ酸残基、９〜３５アミノ酸残基、１０〜３５アミノ酸残基、７〜２５アミノ酸残基、８〜２５アミノ酸残基、９〜２５アミノ酸残基、１０〜２５アミノ酸残基、７〜１８アミノ酸残基、８〜１８アミノ酸残基、９〜１８アミノ酸残基または１０〜１８アミノ酸残基のアミノ酸の長さを含むまたはこれからなる、独立に選択されたペプチド単量体サブユニットであり、それぞれ、式Ｉもしくは式ＩＩのまたは表２〜４、表１２〜１４に表記されている配列または表１５に表記されている単量体配列を含むまたはこれからなる）。
リシン二量体ヘプシジンアナログ

ある特定の実施形態では、本発明のペプチド二量体ヘプシジンアナログは、リシンリンカーを介して連結された２個のペプチド単量体サブユニットを含む。

一部の実施形態では、本発明のペプチド二量体ヘプシジンアナログは、式ＩＸ：

の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である（式中、

各Ｘは、式ＩＸａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＩＸａ） 配列番号２５

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｉｄａまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ａｌａ、ＧｌｕまたはＡｌａであり、
Ｘ４は、ＰｈｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
Ｘ６は、Ｃｙｓ、（Ｄ）−Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、（Ｄ）−Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有する独立に選択されたペプチド配列であり、

各Ｒ^１は独立に、非存在、結合（例えば、共有結合）である、または水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルから選択され、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、

各Ｒ^２は独立に、非存在、結合（例えば、共有結合）である、またはＯＨもしくはＮＨ_２から選択され、

Ｙは、非存在であるかまたは存在し、ただし、Ｙが存在する場合、Ｙは、式ＩＸｍ：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３（ＩＸｍ） 配列番号２６

（式中、
Ｙ１は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチドである）。

ある特定の実施形態では、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうち１つまたは複数が存在する。

ある特定の実施形態では、Ｙは、本明細書に記載されている化学置換基のいずれかが挙げられるがこれらに限定されない、１つまたは複数の化学置換基にコンジュゲートされる。

一部の実施形態では、一方または両方のＸは、ジスルフィド結合により環化される。

一部の実施形態では、２個のＸペプチドは、ジスルフィド結合により連結される。

ある特定の実施形態では、本発明のリシン連結されたペプチド二量体ヘプシジンアナログは、表９に表記されている構造を有する。

ある特定の実施形態では、本発明のリシン連結されたペプチド二量体ヘプシジンアナログのペプチド単量体サブユニットのそれぞれは、式ＩＩＩ：
Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（ＩＩＩ） 配列番号７

の構造を含むまたはこれからなり、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である（式中、

Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、そのペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、

Ｒ^２は、−ＮＨ_２または−ＯＨであり、

Ｘは、式（ＩＩＩａ）
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＩＩＩａ） 配列番号８

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、ＡｌａまたはＤ−Ｈｉｓであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、ＤｐａまたはｂｈＰｈｅであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｓａｒｃ、Ａｂｕまたは非存在であり、
Ｘ６は、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＳｅｒまたはＡｌａであり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｄａｐａ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＡｒｇまたはＤａｐａであり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、
Ｙは、非存在であるかまたは存在し、存在する場合、Ｙは、式（ＩＩＩｍ）
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５（ＩＩＩｍ） 配列番号９

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｒｐまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｙ９は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１１は、Ａｒｇ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
Ｙ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ１３は、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ１４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒまたは非存在であり、
Ｙ１５は、Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在である）
を有するペプチドであり、

Ｙが、式（ＩＩＩ）のペプチドに存在しない場合、Ｘ７は、Ｉｌｅであり、

式（ＩＩＩ）の前記化合物は、Ｒ^１、ＸまたはＹにおいて任意選択でペグ化されている）。

ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル、ならびにラウリン酸、ヘキサデカン酸およびγ−Ｇｌｕ−ヘキサデカン酸のコンジュゲートされたアミドから選択される。

ある特定の実施形態では、Ｘは、米国特許第８，４３５，９４１号に表記されているアミノ酸配列を含まないおよび／またはこれからならない。

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはペプチドは、２個またはそれ超のシステイン残基を含み、前記システイン残基のうち少なくとも２個は、ジスルフィド結合により連結される。

一部の実施形態では、Ｘは、本明細書に記載されている式（ＩＩＩａ）（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｓｐまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＤ−Ｔｈｒであり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、ＬｙｓまたはＤ−Ｈｉｓであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、ＡｌａまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｄ−ＰｒｏまたはｂｈＰｒｏであり、
Ｘ６は、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、ＬｅｕまたはＤ−Ｉｌｅであり、
Ｘ９は、ＰｈｅまたはｂｈＰｈｅであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
に従ったペプチド配列である。
一部の実施形態では、Ｘは、式（ＩＩＩｂ）
Ｘ１−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｈｅ−Ｘ１０（ＩＩＩｂ） 配列番号２７

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐまたは非存在であり、
Ｘ４は、ＰｈｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、ＰｒｏまたはｂｈＰｒｏであり、
Ｘ６は、Ｉｌｅ、ＣｙｓまたはＡｒｇであり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、ＬｅｕまたはＶａｌであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ＧｌｎまたはＡｒｇであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

一部の実施形態では、Ｘは、本明細書に記載されている式（ＩＩＩｂ）（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐまたは非存在であり、
Ｘ４は、ＰｈｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、ＰｒｏまたはｂｈＰｒｏであり、
Ｘ６は、Ｉｌｅ、ＣｙｓまたはＡｒｇであり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、ＬｅｕまたはＶａｌであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ＧｌｎまたはＡｒｇであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓまたは非存在である）
に従ったペプチド配列である。

一部の実施形態では、Ｘは、式（ＩＩＩｃ）
Ｘ１−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｘ４−Ｘ５−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｘ８−Ｐｈｅ−Ｘ１０（ＩＩＩｃ） 配列番号５７１

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐまたは非存在であり、
Ｘ４は、ＰｈｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、ＰｒｏまたはｂｈＰｒｏであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ＧｌｎまたはＡｒｇであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

一部の実施形態では、Ｘは、式（ＩＩＩｄ）
Ｘ１−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｘ５−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｘ８−Ｐｈｅ−Ｘ１０（ＩＩＩｄ） 配列番号５７２

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＩｄａであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅであり、
Ｘ５は、ＰｒｏまたはｂｈＰｒｏであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、ＬｙｓまたはＰｈｅであり、
Ｘ１０は、非存在である）
を有するペプチド配列である。

一部の実施形態では、Ｙは、式ＩＩＩｎ
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｙ１０（ＩＩＩｎ） 配列番号５７３

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、ＰｒｏまたはＤ−Ｐｒｏであり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、ＡｌａまたはＧｌｙであり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ａｌａ、ＬｙｓまたはＴｒｐであり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、ＧｌｙまたはＡｌａであり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、ＡｒｇまたはＡｌａであり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、ＡｒｇまたはＡｌａであり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

一部の実施形態では、Ｙは、本明細書に記載されている式（ＩＩＩｎ）

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、ＰｒｏまたはＤ−Ｐｒｏであり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、ＡｌａまたはＧｌｙであり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ａｌａ、ＬｙｓまたはＴｒｐであり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、ＧｌｙまたはＡｌａであり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、ＡｒｇまたはＡｌａであり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、ＡｒｇまたはＡｌａであり、
Ｙ７は、ＴｒｐまたはＡｌａであり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｙ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓまたは非存在である）
に従ったペプチド配列である。

一部の実施形態では、Ｙは、式（ＩＩＩｏ）
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｙ１０（ＩＩＩｏ） 配列番号５７４

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、ＰｒｏまたはＤ−Ｐｒｏであり、
Ｙ２は、ＰｒｏまたはＧｌｙであり、
Ｙ３は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｙ８は、ＶａｌまたはＴｈｒであり、
Ｙ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

一部の実施形態では、Ｙは、式（ＩＩＩｐ）
Ｙ１−Ｃｙｓ−Ｙ３−Ｙ４−Ａｒｇ−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５（ＩＩＩｐ） 配列番号５７５

（式中、
Ｙ１は、Ｖａｌ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｈｉｓ、ＴｒｐまたはＴｙｒであり、
Ｙ６は、Ｓｅｒ、ＧｌｙまたはＰｒｏであり、
Ｙ７は、Ｉｌｅ、ＧｌｙまたはＬｙｓであり、
Ｙ８は、Ｇｌｙ、Ｍｅｔまたは非存在であり、
Ｙ１０は、ＴｙｒまたはＣｙｓであり、
Ｙ１１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＭｅｔまたはＡｌａであり、
Ｙ１２は、ＡｒｇまたはＡｌａであり、
Ｙ１３は、ＣｙｓまたはＶａｌまたは非存在であり、
Ｙ１４は、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｔｈｒまたは非存在であり、
Ｙ１５は、Ａｒｇ、Ｔｈｒまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

一部の実施形態では、Ｙは、式（ＩＩＩｑ）
Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｙ３−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５（ＩＩＩｑ） 配列番号

（式中、
Ｙ３は、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ６は、ＳｅｒまたはＰｒｏであり、
Ｙ７は、ＩｌｅまたはＬｙｓであり、
Ｙ８は、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ１２は、ＡｒｇまたはＡｌａであり、
Ｙ１３は、Ｃｙｓ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ１４は、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｈｒまたは非存在であり、
Ｙ１５は、Ａｒｇまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

一部の実施形態では、Ｙは、式（ＩＩＩｒ）
Ｙ１−Ｐｒｏ−Ｙ３−Ｓｅｒ−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｙ１０（ＩＩＩｒ） 配列番号５７６

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、ＶａｌまたはＬｙｓであり、
Ｙ３は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｙ５は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ＩｌｅまたはＡｒｇであり、
Ｙ７は、Ｔｒｐまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｌｙｓまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

一部の実施形態では、Ｙは、式（ＩＩＩｓ）
Ｙ１−Ｐｒｏ−Ｙ３−Ｓｅｒ−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｙ１０（ＩＩＩｓ） 配列番号５７７

（式中、
Ｙ１は、ＧｌｕまたはＬｙｓであり、
Ｙ３は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｙ５は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ＩｌｅまたはＡｒｇであり、
Ｙ７は、Ｔｒｐまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｌｙｓまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）のペプチドは、Ｙにおいて少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４または少なくとも１５個のＹ残基を含む。

一部の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ３は、存在し、Ｙ４〜Ｙ１５は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ１１は、存在し、Ｙ１２〜Ｙ１５は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ１０は、存在し、Ｙ１１〜Ｙ１５は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ８およびＹ１５は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ３およびＹ１５は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ３、Ｙ１４およびＹ１５は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ５は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４およびＹ１５は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ５およびＹ７は、存在しない。一部の実施形態では、Ｙ８は、存在しない。一部の実施形態では、Ｙ３は、存在しない。一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ５、Ｙ７およびＹ１１〜Ｙ１５は、存在しない。一部の実施形態では、Ｙ８およびＹ１１〜Ｙ１５は、存在しない。一部の実施形態では、Ｙ３およびＹ１１〜Ｙ１５は、存在しない。

ある特定の実施形態では、本発明のペプチド二量体ヘプシジンアナログは、次の構造式：
Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（ＩＶ） 配列番号１０

（式中、Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、

Ｒ^２は、−ＮＨ_２または−ＯＨであり、

Ｘは、式（ＩＶａ）
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＩＶａ） 配列番号１１

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、ＡｌａまたはＤ−Ｈｉｓであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｓａｒｃ、Ａｂｕまたは非存在であり、
Ｘ６は、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＳｅｒまたはＡｌａであり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｄａｐａ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＡｒｇまたはＤａｐａであり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、

ただし、Ｙ’が存在しない場合、Ｘ７は、Ｉｌｅであり、

Ｙは、存在しないまたは式（ＩＶｍ）：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５（ＩＶｍ） 配列番号１２

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｒｐまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｙ９は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１１は、Ａｒｇ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
Ｙ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ１３は、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ１４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒまたは非存在であり、
Ｙ１５は、Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在である）
を有するペプチドであり、

式（ＩＶ）の前記化合物は、Ｒ^１、ＸまたはＹにおいて任意選択でペグ化されており、

式（ＩＶ）の前記化合物が、２個またはそれ超のシステイン残基を含む場合、前記システイン残基のうち少なくとも２個は、ジスルフィド結合により連結されている）
を含む、これから本質的になるまたはこれからなるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である、リシンリンカーを介して連結された２個のペプチド単量体サブユニットを含む。

ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル、ならびにラウリン酸、ヘキサデカン酸およびγ−Ｇｌｕ−ヘキサデカン酸のコンジュゲートされたアミドから選択される。

一部の実施形態では、Ｒ^１’は、水素、イソ吉草酸、イソ酪酸またはアセチルである。

ある特定の実施形態では、Ｘは、米国特許第８，４３５，９４１号に表記されているアミノ酸配列を含まないまたはこれからならないのいずれか一方または両方である。

式（ＩＶ）のペプチド化合物の一部の実施形態では、Ｘは、式（ＩＶａ）（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｓｐまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＤ−Ｔｈｒであり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｄ−ＨｉｓまたはＬｙｓであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、ＤｐａまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｄ−ＰｒｏまたはｂｈＰｒｏであり、
Ｘ６は、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、ＬｅｕまたはＤ−Ｉｌｅであり、
Ｘ９は、ＰｈｅまたはｂｈＰｈｅであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
に従ったペプチド配列である。

式ＩＶのペプチド化合物の一部の実施形態では、Ｘは、式（ＩＶｂ）
Ｘ１−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｈｅ−Ｘ１０（ＩＶｂ） 配列番号５７８

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐまたは非存在であり、
Ｘ４は、ＰｈｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、ＰｒｏまたはｂｈＰｒｏであり、
Ｘ６は、Ｉｌｅ、ＣｙｓまたはＡｒｇであり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、ＬｅｕまたはＶａｌであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ＧｌｎまたはＡｒｇであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

式ＩＶのペプチド化合物の一部の実施形態では、Ｘは、式（ＩＶｃ）
Ｘ１−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｘ４−Ｘ５−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｘ８−Ｐｈｅ−Ｘ１０（ＩＶｃ） 配列番号５７９

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐまたは非存在であり、
Ｘ４は、ＰｈｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、ＰｒｏまたはｂｈＰｒｏであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ＧｌｎまたはＡｒｇであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

式ＩＶのペプチド化合物の一部の実施形態では、Ｘは、式（ＩＶｄ）
Ｘ１−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｘ５−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｘ８−Ｐｈｅ−Ｘ１０（ＩＶｄ） 配列番号５８０

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＩｄａであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅであり、
Ｘ５は、ＰｒｏまたはｂｈＰｒｏであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、ＬｙｓまたはＰｈｅであり、
Ｘ１０は、非存在である）
を有するペプチド配列である。

式ＩＶのペプチド化合物の一部の実施形態では、Ｙは、式（ＩＶｎ）
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｙ１０（ＩＶｎ） 配列番号５８１

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、ＰｒｏまたはＤ−Ｐｒｏであり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、ＡｌａまたはＧｌｙであり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ａｌａ、ＬｙｓまたはＴｒｐであり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、ＧｌｙまたはＡｌａであり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、ＡｒｇまたはＡｌａであり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、ＡｒｇまたはＡｌａであり、
Ｙ７は、ＴｒｐまたはＡｌａであり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｙ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

式ＩＶのペプチド化合物の一部の実施形態では、Ｙは、式（ＩＶｏ）
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｙ１０（ＩＶｏ） 配列番号５８２

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、ＰｒｏまたはＤ−Ｐｒｏであり、
Ｙ２は、ＰｒｏまたはＧｌｙであり、
Ｙ３は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｙ８は、ＶａｌまたはＴｈｒであり、
Ｙ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

式ＩＶのペプチド化合物の一部の実施形態では、Ｙは、式（ＩＶｐ）
Ｙ１−Ｃｙｓ−Ｙ３−Ｙ４−Ａｒｇ−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５（ＩＶｐ） 配列番号５８３

（式中、
Ｙ１は、ＶａｌまたはＡｌａまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｈｉｓ、ＴｒｐまたはＴｙｒであり、
Ｙ６は、Ｓｅｒ、ＧｌｙまたはＰｒｏであり、
Ｙ７は、Ｉｌｅ、ＧｌｙまたはＬｙｓであり、
Ｙ８は、Ｇｌｙ、Ｍｅｔまたは非存在であり、
Ｙ１０は、ＴｙｒまたはＣｙｓであり、
Ｙ１１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＭｅｔまたはＡｌａであり、
Ｙ１２は、ＡｒｇまたはＡｌａであり、
Ｙ１３は、ＣｙｓまたはＶａｌまたは非存在であり、
Ｙ１４は、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｔｈｒまたは非存在であり、
Ｙ１５は、Ａｒｇ、Ｔｈｒまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

式ＩＶのペプチド化合物の一部の実施形態では、Ｙは、式（ＩＶｑ）
Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｙ３−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５（ＩＶｑ） 配列番号

（式中、
Ｙ３は、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ６は、ＳｅｒまたはＰｒｏであり、
Ｙ７は、ＩｌｅまたはＬｙｓであり、
Ｙ８は、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ１２は、ＡｒｇまたはＡｌａであり、
Ｙ１３は、Ｃｙｓ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ１４は、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｈｒまたは非存在であり、
Ｙ１５は、Ａｒｇまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

式ＩＶのペプチド化合物の一部の実施形態では、Ｙは、式（ＩＶｒ）
Ｙ１−Ｐｒｏ−Ｙ３−Ｓｅｒ−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｙ１０（ＩＶｒ） 配列番号

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、ＶａｌまたはＬｙｓであり、
Ｙ３は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｙ５は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ＩｌｅまたはＡｒｇであり、
Ｙ７は、Ｔｒｐまたは非存在であり、

Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕまたは非存在であり、

Ｙ１０は、Ｌｙｓまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

式ＩＶのペプチド化合物の一部の実施形態では、Ｙは、式（ＩＶｓ）
Ｙ１−Ｐｒｏ−Ｙ３−Ｓｅｒ−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｙ１０（ＩＶｓ） 配列番号

（式中、
Ｙ１は、ＧｌｕまたはＬｙｓであり、
Ｙ３は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｙ５は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ＩｌｅまたはＡｒｇであり、
Ｙ７は、Ｔｒｐまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｌｙｓまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

一部の実施形態では、式ＩＶのペプチドは、Ｙにおいて少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４または少なくとも１５個のＹ残基を含む。

一部の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ３は、存在し、Ｙ４〜Ｙ１５は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ１１は、存在し、Ｙ１２〜Ｙ１５は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ１０は、存在し、Ｙ１１〜Ｙ１５は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ８およびＹ１５は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ３およびＹ１５は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ３、Ｙ１４およびＹ１５は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ５は、存在しない。

一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４およびＹ１５は、存在しない。

ある特定の実施形態では、本発明のペプチド二量体ヘプシジンアナログは、次の構造式：
Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（Ｖ） 配列番号１３

（式中、

Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、

Ｒ^２は、−ＮＨ_２または−ＯＨであり、

Ｘは、式（Ｖａ）
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（Ｖａ） 配列番号１４

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｄ−ＨｉｓまたはＬｙｓであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｓａｒｃ、Ａｂｕまたは非存在であり、
Ｘ６は、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＳｅｒまたはＡｌａであり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｄａｐａ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＡｒｇまたはＤａｐａであり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、
Ｙは、存在するまたは存在せず、ただし、Ｙが存在しない場合、Ｘ７は、Ｉｌｅであり、

式Ｖの前記化合物は、Ｒ^１、ＸまたはＹにおいて任意選択でペグ化されており、

式Ｖの前記化合物が、２個またはそれ超のシステイン残基を含む場合、前記システイン残基のうち少なくとも２個は、ジスルフィド結合により連結されている）
を含む、これから本質的になるまたはこれからなるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である、リシンリンカーを介して連結された２個のペプチド単量体サブユニットを含む。

ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル、ならびにラウリン酸、ヘキサデカン酸およびγ−Ｇｌｕ−ヘキサデカン酸のコンジュゲートされたアミドから選択される。

一部の実施形態では、Ｒ^１’は、水素、イソ吉草酸、イソ酪酸またはアセチルである。

ある特定の実施形態では、Ｘは、米国特許第８，４３５，９４１号に表記されているアミノ酸配列を含まないまたはこれからならないのいずれか一方または両方である。

式（Ｖ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは、式（Ｖａ）
（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｓｐまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＤ−Ｔｈｒであり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、ＬｙｓまたはＤ−Ｈｉｓであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、ＡｌａまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｄ−ＰｒｏまたはｂｈＰｒｏであり、
Ｘ６は、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、ＬｅｕまたはＤ−Ｉｌｅであり、
Ｘ９は、ＰｈｅまたはｂｈＰｈｅであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓまたは非存在である）
に従ったペプチド配列である。

式（Ｖ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは、式（Ｖｂ）
Ｘ１−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｐｈｅ−Ｘ１０（Ｖｂ） 配列番号５８４

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐまたは非存在であり、
Ｘ４は、ＰｈｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、ＰｒｏまたはｂｈＰｒｏであり、
Ｘ６は、Ｉｌｅ、ＣｙｓまたはＡｒｇであり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、ＬｅｕまたはＶａｌであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ＧｌｎまたはＡｒｇであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

式（Ｖ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは、式（Ｉｃ’’）
Ｘ１−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｘ４−Ｘ５−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｘ８−Ｐｈｅ−Ｘ１０（Ｖｃ） 配列番号５８５

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐまたは非存在であり、
Ｘ４は、ＰｈｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、ＰｒｏまたはｂｈＰｒｏであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ＧｌｎまたはＡｒｇであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

式（Ｖ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘは、式（Ｖｄ）
Ｘ１−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｘ５−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｘ８−Ｐｈｅ−Ｘ１０（Ｖｄ） 配列番号５８６

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＩｄａであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅであり、
Ｘ５は、ＰｒｏまたはｂｈＰｒｏであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、ＬｙｓまたはＰｈｅであり、
Ｘ１０は、非存在である）
を有するペプチド配列である。

Ｙが存在する式（Ｖ）の化合物の実施形態では、Ｙは、式（Ｖｍ）
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｙ１０（Ｖｍ） 配列番号５８７

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、ＰｒｏまたはＤ−Ｐｒｏであり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、ＡｌａまたはＧｌｙであり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ａｌａ、ＬｙｓまたはＴｒｐであり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、ＧｌｙまたはＡｌａであり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、ＡｒｇまたはＡｌａであり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、ＡｒｇまたはＡｌａであり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓまたは非存在である）
を有するペプチドである。

式（Ｖ）の化合物の一部の実施形態では、Ｙは、式（Ｖｍ）（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、ＶａｌまたはＬｙｓであり、
Ｙ２は、Ｐｒｏであり、
Ｙ３は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｙ４は、Ｓｅｒであり、
Ｙ５は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ＩｌｅまたはＡｒｇであり、
Ｙ７は、Ｔｒｐまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｌｙｓまたは非存在である）
に従ったペプチド配列である。

式（Ｖ）の化合物の一部の実施形態では、Ｙは、式（Ｖｍ）（式中、
Ｙ１は、ＧｌｕまたはＬｙｓであり、
Ｙ２は、Ｐｒｏであり、
Ｙ３は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｙ４は、Ｓｅｒであり、
Ｙ５は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ＩｌｅまたはＡｒｇであり、
Ｙ７は、Ｔｒｐまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｌｙｓまたは非存在である）
に従ったペプチド配列である。

式（Ｖ）の化合物の一部の実施形態では、Ｙは、式（Ｖｍ）（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、ＰｒｏまたはＤ−Ｐｒｏであり、
Ｙ２は、ＰｒｏまたはＧｌｙであり、
Ｙ３は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｙ４は、Ｓｅｒであり、
Ｙ５は、Ｌｙｓであり、
Ｙ６は、Ｇｌｙであり、
Ｙ７は、Ｔｒｐであり、
Ｙ８は、ＶａｌまたはＴｈｒであり、
Ｙ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓまたは非存在である）
に従ったペプチド配列である。

式（Ｖ）の化合物の一部の実施形態では、Ｙは、式（Ｖｎ）：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｙ１０（Ｖｎ） 配列番号５８８

（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、ＰｒｏまたはＤ−Ｐｒｏであり、
Ｙ２は、ＰｒｏまたはＧｌｙであり、
Ｙ３は、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｙ８は、ＶａｌまたはＴｈｒであり、
Ｙ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓまたは非存在である）
を有するペプチド配列である。

一部の実施形態では、式（Ｖ）のペプチドは、Ｙの少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９または少なくとも１０アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ３は、存在し、Ｙ４〜Ｙ１０は、存在しない。一部の実施形態では、Ｙ５は、存在しない。一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ５およびＹ７は、存在しない。一部の実施形態では、Ｙ８は、存在しない。一部の実施形態では、Ｙ３は、存在しない。

ある特定の実施形態では、本発明のペプチド二量体ヘプシジンアナログは、次の構造式ＶＩ：
Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（ＶＩ） 配列番号１５

（式中、Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、

Ｒ^２は、−ＮＨ_２または−ＯＨであり、

Ｘは、式（ＶＩａ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＶＩａ） 配列番号１６

（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｉｄａまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘ４は、ＰｈｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
Ｘ６は、Ｃｙｓ、（Ｄ）−Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、（Ｄ）−Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｐａまたは非存在であり、

Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは非存在であり、

Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、

Ｙは、非存在であるかまたは存在し、ただし、Ｙが存在する場合、Ｙは、式（ＶＩｍ）
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３（ＶＩｍ） 配列番号１７

（式中、
Ｙ１は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅまたは非存在であり、

Ｙ３は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチドであり、

式ＶＩの前記化合物は、Ｒ^１、ＸまたはＹにおいて任意選択でペグ化されている）
を含む、これから本質的になるまたはこれからなるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である、リシンリンカーを介して連結された２個のペプチド単量体サブユニットを含む。

用語「有する」は、本明細書で使用される場合、「含む」、「からなる」または「から本質的になる」を意味し、各事例におけるこれらの様々な実施形態のそれぞれを包含する。

ある特定の実施形態では、式ＶＩのペプチドアナログは、２個またはそれ超のシステイン残基を含み、前記システイン残基のうち少なくとも２個は、ジスルフィド結合により連結されている。

ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル、ならびにラウリン酸、ヘキサデカン酸およびγ−Ｇｌｕ−ヘキサデカン酸のコンジュゲートされたアミドから選択される。

一部の実施形態では、Ｒ^１’は、水素、イソ吉草酸、イソ酪酸またはアセチルである。

ある特定の実施形態では、Ｘは、米国特許第８，４３５，９４１号に表記されているアミノ酸配列を含まないまたはこれからならないのいずれか一方または両方である。

ある特定の実施形態では、本発明の二量体ヘプシジンアナログ、例えば、本発明のリシン二量体ヘプシジンアナログは、フェロポーチン内部移行／分解アッセイＥＣ_５０値と共に表１２において化合物番号１〜３６１のいずれか１つとして示すアミノ酸配列を有する１または２個のペプチド単量体を含む。

Ｎ末端ＰＥＧ１１部分を含むある特定の化合物のため、その合成において次のものを使用した：

ある特定の実施形態では、本発明のリシン二量体ペプチドアナログは、フェロポーチン内部移行／分解アッセイＥＣ５０値と共に表１０に示す構造を有する、またはそのペプチド配列を含む。
ペプチドアナログコンジュゲートおよびアナログ

ある特定の実施形態では、単量体および二量体の両方を含む本発明のヘプシジンアナログは、親油性置換基およびポリマー部分等、１個または複数のコンジュゲートされた化学置換基を含む。いかなる特定の理論に制約されることも望まないが、親油性置換基が、血流中のアルブミンに結合し、これにより、酵素分解からヘプシジンアナログを遮蔽し、その結果、その半減期を増強することが考えられる。加えて、ポリマー部分が、半減期を増強し、血流中のクリアランスを低下させ、場合によっては、上皮を通る透過性および粘膜固有層における保持を増強することが考えられる。さらに、これらの置換基が、場合によっては、上皮を通る透過性および粘膜固有層における保持を増強し得ることも推察される。当業者は、本発明の文脈において用いられる化合物の調製に適した技法をよく承知しているであろう。非限定的な適した化学の例に関して、例えば、ＷＯ９８／０８８７１、ＷＯ００／５５１８４、ＷＯ００／５５１１９、Madsenら（J. Med. Chem.２００７年、５０巻、６１２６〜３２頁）およびKnudsenら、２０００年（J. Med Chem.４３巻、１６６４〜１６６９頁）を参照されたい。

一実施形態では、本発明のヘプシジンアナログにおける１個または複数のアミノ酸残基（例えば、Ｌｙｓ残基）の側鎖は、親油性置換基にさらにコンジュゲートされる（例えば、共有結合により取り付けられる）。親油性置換基は、アミノ酸側鎖における原子に共有結合され得る、あるいは１個または複数のスペーサーを介してアミノ酸側鎖にコンジュゲートされ得る。スペーサーは、存在する場合、ヘプシジンアナログおよび親油性置換基の間にスペーシングを提供することができる。

ある特定の実施形態では、親油性置換基は、４〜３０個のＣ原子、例えば、少なくとも８または１２個のＣ原子、好ましくは、２４個もしくはより少ないＣ原子または２０個もしくはより少ないＣ原子を有する炭化水素鎖を含む。炭化水素鎖は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。ある特定の実施形態では、炭化水素鎖は、アミノ酸側鎖またはスペーサーへの取り付けの一部を形成する部分、例えば、アシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子またはＳ原子により置換される。一部の実施形態では、炭化水素鎖は、アシル基により置換され、したがって炭化水素鎖は、アルカノイル基、例えば、パルミトイル、カプロイル（caproyl）、ラウロイル、ミリストイルまたはステアロイルの一部を形成することができる。

親油性置換基は、本発明のヘプシジンアナログにおけるいずれかのアミノ酸側鎖にコンジュゲートすることができる。ある特定の実施形態では、アミノ酸側鎖は、スペーサーまたは親油性置換基と共にエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミドまたはスルホンアミドを形成するためのカルボキシ、ヒドロキシル、チオール、アミドまたはアミン基を含む。例えば、親油性置換基は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＣｙｓまたはＤｂｕ、ＤｐｒまたはＯｒｎにコンジュゲートすることができる。ある特定の実施形態では、親油性置換基は、Ｌｙｓにコンジュゲートされる。本明細書に提供されている式のいずれかにおけるＬｙｓとして示すアミノ酸は、例えば、親油性置換基が付加されるＤｂｕ、ＤｐｒまたはＯｒｎによって置き換えることができる。

本発明のさらなる実施形態では、それに代えてまたはそれに加えて、本発明のヘプシジンアナログにおける１個または複数のアミノ酸残基の側鎖は、例えば、溶解性および／またはｉｎ ｖｉｖｏでの（例えば、血漿中の）半減期および／またはバイオアベイラビリティを増加させるために、ポリマー部分にコンジュゲートすることができる。かかる修飾は、治療用タンパク質およびペプチドのクリアランス（例えば、腎クリアランス）を低下させることも公知である。

「ポリエチレングリコール」または「ＰＥＧ」は、本明細書で使用される場合、一般式Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨのポリエーテル化合物である。ＰＥＧは、その分子量に応じて、ポリエチレン・オキシド（ＰＥＯ）またはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）としても公知であり、ＰＥＯ、ＰＥＥまたはＰＯＧは、本明細書で使用される場合、エチレンオキシドのオリゴマーまたはポリマーを指す。これら３種の名称は、化学的に同義であるが、ＰＥＧは、２０，０００ｇ／ｍｏｌを下回る分子質量を有するオリゴマーおよびポリマーを指す傾向があり、ＰＥＯは、２０，０００ｇ／ｍｏｌを上回る分子質量を有するポリマーを指し、ＰＯＥは、いかなる分子質量のポリマーも指す傾向があった。ＰＥＧおよびＰＥＯは、その分子量に応じて液体または低融点固体である。本開示を通して、これら３種の名称は、識別不能に使用されている。ＰＥＧは、エチレンオキシドの重合によって調製され、３００ｇ／ｍｏｌ〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの広範な分子量にわたって市販されている。異なる分子量を有するＰＥＧおよびＰＥＯは、異なる用途における使用を見出し、鎖の長さの効果により異なる物理的特性（例えば、粘性）を有するが、その化学的特性は、ほとんど同一である。ポリマー部分は、好ましくは、水溶性（両親媒性または親水性）、無毒性および薬学的に不活性である。適したポリマー部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧのホモもしくはコポリマー、ＰＥＧのモノメチル置換されたポリマー（ｍＰＥＧ）またはポリオキシエチレングリセロール（ＰＯＧ）を含む。例えば、Int. J. Hematology ６８巻：１頁（１９９８年）；Bioconjugate Chem.６巻：１５０頁（１９９５年）；およびCrit. Rev. Therap. Drug Carrier Sys.９巻：２４９頁（１９９２年）を参照されたい。半減期延長の目的のために調製されるＰＥＧも包含され、例えば、モノ−メトキシ終端したポリエチレングリコール（polyethyelene glycol）（ｍＰＥＧ）等、モノ活性化された、アルコキシ終端したポリアルキレンオキシド（ＰＯＡ）；ビス活性化されたポリエチレン・オキシド（グリコール）または他のＰＥＧ誘導体も企図される。適したポリマーは、約２００〜約４０，０００に及ぶ重量によって実質的に変動し、通常、本発明の目的のため選択される。ある特定の実施形態では、２００〜２，０００または２００〜５００の分子量を有するＰＥＧが使用される。重合プロセスに使用されるイニシエータに応じて、異なる形態のＰＥＧを使用することもでき、例えば、一般的なイニシエータは、単官能メチルエーテルＰＥＧまたはメトキシポリ（エチレングリコール）、省略ｍＰＥＧである。他の適したイニシエータは、本技術分野で公知であり、本発明における使用に適する。

より低分子量のＰＥＧも、単分散、均一または離散（discrete）と称される純粋オリゴマーとして利用することができる。本発明のある特定の実施形態では、これらが使用される。

異なる幾何学を有するＰＥＧを利用することもできる：分枝状ＰＥＧは、中心コア基から発出する３〜１０本のＰＥＧ鎖を有し；星形ＰＥＧは、中心コア基から発出する１０〜１００本のＰＥＧ鎖を有し；櫛形ＰＥＧは、ポリマー骨格に垂直にグラフトされた複数のＰＥＧ鎖を有する。ＰＥＧは、直鎖状となることもできる。ＰＥＧの名称に含まれる数は多くの場合、その平均分子量を示す（例えば、ｎ＝９を有するＰＥＧは、およそ４００ダルトンの平均分子量を有し、ＰＥＧ４００と標識されるであろう）。

「ペグ化」は、本明細書で使用される場合、本発明のヘプシジンアナログへのＰＥＧ構造のカップリング（例えば、共有結合による）の作用であり、これは、ある特定の実施形態では、「ペグ化されたヘプシジンアナログ」と称される。ある特定の実施形態では、ペグ化された側鎖のＰＥＧは、約２００〜約４０，０００の分子量を有するＰＥＧである。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉ’または式Ｉ’’のペプチドのスペーサーは、ペグ化されている。ある特定の実施形態では、ペグ化されたスペーサーのＰＥＧは、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ６、ＰＥＧ７、ＰＥＧ８、ＰＥＧ９、ＰＥＧ１０またはＰＥＧ１１である。ある特定の実施形態では、ペグ化されたスペーサーのＰＥＧは、ＰＥＧ３またはＰＥＧ８である。

一部の実施形態では、本発明は、例えば、クリックケミストリーまたは本技術分野で公知の他のいずれかの適した手段により、アミド、チオールを介して共有結合により取り付けられたＰＥＧとコンジュゲートされたヘプシジンアナログペプチド（またはその二量体）を含む。特定の実施形態では、ＰＥＧは、アミド結合により取り付けられ、そのようなものとして、使用されるある特定のＰＥＧ誘導体は、適切に官能基を持たされるであろう。例えば、ある特定の実施形態では、Ｏ−（２−アミノエチル）−Ｏ’−（２−カルボキシエチル）−ウンデカエチレングリコールであるＰＥＧ１１は、本発明のペプチドへの取り付けのためのアミンおよびカルボン酸の両方を有する。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ２５は、二塩基酸および２５グリコール部分を含有する。

他の適したポリマー部分は、ポリ−リシン、ポリ−アスパラギン酸およびポリ−グルタミン酸等、ポリ−アミノ酸を含む（例えば、Gombotzら（１９９５年）Bioconjugate Chem.、６巻：３３２〜３５１頁；Hudeczら（１９９２年）Bioconjugate Chem.、３巻、４９〜５７頁およびTsukadaら（１９８４年）J. Natl. Cancer Inst.、７３巻：７２１〜７２９頁を参照）。ポリマー部分は、直鎖であっても分枝状であってもよい。一部の実施形態では、これは、５００〜４０，０００Ｄａ、例えば、５００〜１０，０００Ｄａ、１０００〜５０００Ｄａ、１０，０００〜２０，０００Ｄａまたは２０，０００〜４０，０００Ｄａの分子量を有する。

一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、２個またはそれ超のかかるポリマー部分を含むことができ、この場合、かかる部分全ての総分子量は、一般に、上に示す範囲内に収まるであろう。

一部の実施形態では、ポリマー部分は、アミノ酸側鎖のアミノ、カルボキシルまたはチオール基にカップルすることができる（共有結合による連結により）。ある特定の例は、Ｃｙｓ残基のチオール基およびＬｙｓ残基のイプシロンアミノ基であり、ＡｓｐおよびＧｌｕ残基のカルボキシル基も関与し得る。

当業者は、カップリング反応の実施に使用することができる適した技法をよく承知しているであろう。例えば、メトキシ基を有するＰＥＧ部分は、Ｎｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＡＬから市販されている試薬を使用したマレイミド連結によってＣｙｓチオール基にカップルすることができる。適した化学の詳細に関しては、ＷＯ２００８／１０１０１７および上に引用されている参考文献も参照されたい。マレイミド官能基を持たせたＰＥＧをＣｙｓ残基の側鎖スルフヒドリル基にコンジュゲートすることもできる。

ジスルフィド結合酸化は、本明細書で使用される場合、単一のステップ内で行ってもよいし、または２ステッププロセスである。本明細書で使用されるように、単一の酸化ステップのため、トリチル保護基が多くの場合、アセンブリにおいて用いられ、切断中の脱保護と、続く溶液酸化を可能にする。第２のジスルフィド結合が必要とされる場合、ネイティブまたは選択的酸化の選択肢がある。直交性保護基を必要とする選択的酸化のため、Ａｃｍおよびトリチルが、システインの保護基として使用される。切断は、システインの１個の保護対の除去をもたらし、この対の酸化を可能にする。次に、システイン保護Ａｃｍ基の第２の酸化的脱保護ステップが行われる。ネイティブ酸化のため、全システインのためにトリチル保護基が使用され、ペプチドの天然のフォールディングを可能にする。

当業者は、酸化ステップの実施に使用することができる適した技法をよく承知しているであろう。
例示的なヘプシジンアナログペプチド単量体およびヘプシジンアナログペプチド二量体

本発明の例示的なヘプシジンアナログおよびヘプシジンアナログペプチド二量体を表２〜４、６〜１０、１２、１４および１５に示す。これらの表は、選択された単量体ヘプシジンアナログおよびヘプシジンアナログペプチド二量体のアミノ酸配列を提示し、場合によっては、ヘプシジンアナログペプチド二量体に存在するリンカー部分を示す。本明細書で論じられているプロトコールに従い、示されているいくつかのヘプシジンアナログ単量体ペプチドおよびヘプシジンアナログペプチド二量体を合成した。ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるヒトフェロポーチンタンパク質の内部移行／分解の誘導に関する、選択された単量体ヘプシジンアナログおよびヘプシジンアナログペプチド二量体のＩＣ５０値を提示する。

よって、本発明は、フェロポーチン（例えば、ヒトフェロポーチン）に結合または会合し、このトランスポーターの内部移行を誘導する様々なヘプシジンアナログを提供する。

一部の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されているペプチド単量体のいずれか１つの二量体を提供する。一実施形態では、本発明は、本明細書に開示されている単量体ペプチド配列のいずれか１つのホモ二量体であるヘプシジンアナログ二量体を提供する。一実施形態では、本発明は、本明細書に開示されているいずれか２種の異なる単量体ペプチド配列のヘテロ二量体であるヘプシジンアナログ二量体を提供する。一実施形態では、本発明は、本明細書に開示されているいずれか１つの単量体ペプチド配列と、野生型ヘプシジンペプチドまたはヘプシジンアナログを含む、ヘプシジン活性を有することが本技術分野で公知の他のいずれかのペプチド配列とのヘテロ二量体であるヘプシジンアナログ二量体を提供する。様々な実施形態では、本発明は、ジスルフィド連結によって二量体形成された、ヘプシジンホモ二量体およびヘテロ二量体を提供する。様々な実施形態では、本発明は、リンカー、例えば、本明細書に開示されているまたは本技術分野で公知のリンカーのいずれか１つまたは複数を介して二量体形成された、ヘプシジンホモ二量体およびヘテロ二量体を提供する。なおさらなる実施形態では、本発明は、１個または複数のジスルフィド連結および１つまたは複数のリンカー、例えば、本明細書に開示されているまたは本技術分野で公知のリンカーのいずれか１つまたは複数によって二量体形成された、ヘプシジンホモ二量体およびヘテロ二量体を提供する。

本発明のヘプシジンアナログは、当業者に公知である多くの技法によって合成することができる。ある特定の実施形態では、単量体サブユニットは、添付の実施例に記載されている技法を使用して合成、精製および二量体形成される。

関連する実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つに表記されている、または表２〜４、６〜１０、１２、１４もしくは１５のいずれかに示されている配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。

加えて、本発明は、本発明のポリヌクレオチドを含むベクター、例えば、発現ベクターを含む。

ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されている式のいずれか１つに従った、ヘプシジンアナログ単量体またはかかる単量体を含むホモ二量体もしくはヘテロ二量体を提供し、該単量体は、６位または７位にＣｙｓを含み、かかるＣｙｓに対し直接的にＣ末端側のアミノ酸は、Ｉｌｅを除くいずれかの天然または非天然アミノ酸である。
処置方法

一部の実施形態では、本発明は、ヘプシジンシグナリングの調節不全に関連する疾患または障害を患う対象を処置するための方法であって、本発明のヘプシジンアナログを対象に投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、対象に投与されるヘプシジンアナログは、組成物（例えば、医薬組成物）中に存在する。一実施形態では、フェロポーチンの活性または発現の増加によって特徴付けられる疾患または障害を患う対象を処置するための方法であって、対象におけるフェロポーチンに（部分的にまたは完全に）結合しこれをアゴナイズするのに十分な量の本発明のヘプシジンアナログまたは組成物を個体に投与するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、鉄代謝の調節不全によって特徴付けられる疾患または障害を患う対象を処置するための方法であって、本発明のヘプシジンアナログまたは組成物を対象に投与するステップを含む方法が提供される。

一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明のヘプシジンアナログまたは組成物を、それを必要とする対象に与えるステップを含む。特定の実施形態では、それを必要とする対象は、鉄レベルの調節不全によって特徴付けられる疾患または障害（例えば、鉄代謝の疾患または障害；鉄過剰に関連する疾患または障害；および異常ヘプシジン活性または発現に関連する疾患または障害）の発症リスクがあると診断されている、または決定されている。特定の実施形態では、対象は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。

ある特定の実施形態では、疾患または障害は、例えば、鉄過剰疾患、鉄欠乏障害、鉄体内分布の障害、または鉄代謝の別の障害および鉄代謝に潜在的に関連する他の障害等、鉄代謝の疾患である。特定の実施形態では、鉄代謝の疾患は、ヘモクロマトーシス、ＨＦＥ突然変異ヘモクロマトーシス、フェロポーチン突然変異ヘモクロマトーシス、トランスフェリン受容体２突然変異ヘモクロマトーシス、ヘモジュベリン突然変異ヘモクロマトーシス、ヘプシジン突然変異ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠乏、輸血鉄過剰、サラセミア、中間型サラセミア、アルファサラセミア、ベータサラセミア、鉄芽球性貧血、ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症、アフリカ鉄過剰、高フェリチン血症、セルロプラスミン欠乏、無トランスフェリン血症、先天性赤血球異形成貧血、慢性疾患の貧血、炎症の貧血、感染症の貧血、低色素性小球性貧血、鉄欠乏貧血、鉄不応性鉄欠乏貧血、慢性腎臓疾患の貧血、輸血依存性貧血、溶血性貧血、エリスロポエチン抵抗性、肥満の鉄欠乏、他の貧血、ヘプシジンを過剰産生するまたはその過剰産生を誘導する良性または悪性腫瘍、ヘプシジン過剰による状態、フリートライヒ運動失調症、虚弱症候群、ハラーホルデン・スパッツ病、ウィルソン病、肺ヘモジデリン沈着症、肝細胞癌、がん（例えば、肝臓がん）、肝炎、肝臓硬変、異食症、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、粥状動脈硬化、神経変性障害、認知症、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である。

ある特定の実施形態では、疾患または障害は、鉄ヘモクロマトーシス、ＨＦＥ突然変異ヘモクロマトーシス、フェロポーチン突然変異ヘモクロマトーシス、トランスフェリン受容体２突然変異ヘモクロマトーシス、ヘモジュベリン突然変異ヘモクロマトーシス、ヘプシジン突然変異ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠乏、輸血鉄過剰、サラセミア、中間型サラセミア、アルファサラセミア等、鉄過剰疾患に関連する。

ある特定の実施形態では、疾患または障害は、鉄関連として典型的には同定されない疾患または障害である。例えば、ヘプシジンは、マウス膵臓において高度に発現され、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および他の障害が、根底にある鉄代謝障害を処置することにより寛解され得ることを示唆する。参照により本明細書に組み込まれるIlyin, G.ら（２００３年）FEBS Lett.５４２巻２２〜２６頁を参照されたい。したがって、本発明のペプチドは、これらの疾患および状態の処置に使用することができる。当業者であれば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４０９２４０５のアッセイ、ならびに参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，５３４，７６４号に記載されているアッセイ等、本技術分野で公知であるヘプシジン、ヘモジュベリンまたは鉄レベルおよび発現をモニターするアッセイを含む本技術分野で公知の方法を使用して、本発明に係るペプチドにより所与の疾患を処置することができるか容易に決定することができる。

ある特定の実施形態では、疾患または障害は、閉経後骨粗鬆症である。

本発明のある特定の実施形態では、鉄代謝の疾患は、遺伝性ヘモクロマトーシス、鉄負荷性貧血、アルコール性肝臓疾患、心疾患および／または不全、心筋症ならびに慢性Ｃ型肝炎を含む鉄過剰疾患である。

特定の実施形態では、これらの疾患、障害または徴候のいずれかは、ヘプシジンの欠乏または鉄過剰に起因するまたはこれに関連する。

一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明のヘプシジンアナログ（すなわち、第１の治療剤）を第２の治療剤と組み合わせて、それを必要とする対象に与えるステップを含む。ある特定の実施形態では、第２の治療剤は、医薬組成物が対象に投与される前におよび／またはこれと同時におよび／またはその後に対象に与えられる。特定の実施形態では、第２の治療剤は、鉄キレーターである。ある特定の実施形態では、第２の治療剤は、鉄キレーターデフェロキサミンおよびデフェラシロクス（Ｅｘｊａｄｅ（商標））から選択される。別の実施形態では、本方法は、第３の治療剤を対象に投与するステップを含む。

本発明は、本発明の１つまたは複数のヘプシジンアナログを含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。

ある特定の実施形態では、本組成物は、本明細書に開示されている２種またはそれ超のヘプシジンアナログを含む。ある特定の実施形態では、組合せは、次のうち１つから選択される：（ｉ）例えば、表２〜４、６〜１０、１２、１４もしくは１５に開示されているもののいずれか１つ等、ヘプシジンアナログペプチド単量体のいずれか２種もしくはそれ超、またはこれらに示すいずれかの単量体の二量体；（ｉｉ）表２〜４または６〜１０、１２、１４または１５に開示されているヘプシジンアナログペプチド二量体のいずれか２種またはそれ超；（ｉｉｉ）本明細書に開示されているヘプシジンアナログペプチド単量体のいずれか１つまたは複数、および本明細書に開示されているヘプシジンアナログペプチド二量体のいずれか１つまたは複数。

ある特定の実施形態では、本発明は、本発明の１つまたは複数のヘプシジンアナログと、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤は、いずれかの種類の、無毒性固体、半固体もしくは液体のフィラー、希釈剤、カプセル被包材料または製剤補助剤を指す。微生物の作用の予防は、様々な抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸その他の包接によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムその他等、等張剤を含むことが望ましい場合もある。

用語「薬学的に許容される担体」は、標準医薬品担体のいずれかを含む。治療用途のための薬学的に許容される担体は、医薬品技術分野において周知であり、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」第１７版、Alfonso R. Gennaro（編）Mark Publishing Company、Easton、PA、USA、１９８５年に記載されている。例えば、僅かに酸性または生理的ｐＨの無菌生理食塩水およびリン酸緩衝食塩水を使用することができる。適したｐＨ緩衝剤は、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ−ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、重炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ヒスチジン、アルギニン、リシンもしくは酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウムとして）またはこれらの混合物であってもよい。この用語は、ヒトを含む動物における使用のための米国薬局方（US Pharmacopeia）に収載されているいずれかの担体剤をさらに包含する。

医薬組成物における本発明のヘプシジンアナログ（すなわち、本発明の１つもしくは複数のヘプシジンアナログペプチド単量体または本発明の１つもしくは複数のヘプシジンアナログペプチド二量体）の包接は、本発明のヘプシジンアナログの薬学的に許容される塩または溶媒和化合物の包接も包含することを理解されたい。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤またはビヒクルをさらに含む。

ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書または他所に開示されている（例えば、本明細書における処置方法を参照）種々の状態、疾患または障害を処置するための、ヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本発明は、本明細書の他の箇所に開示されている（例えば、本明細書における処置方法を参照）種々の状態、疾患または障害を処置するための、ヘプシジンアナログペプチド単量体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本発明は、本明細書の他の箇所に開示されている（例えば、本明細書における処置方法を参照）種々の状態、疾患または障害を処置するための、ヘプシジンアナログペプチド二量体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む医薬組成物を提供する。

本発明のヘプシジンアナログは、貯蔵ありまたななしの投与に適した、薬学的に許容される担体、賦形剤またはビヒクルと共に治療有効量の少なくとも１つの本発明のヘプシジンアナログを典型的に含む医薬組成物として製剤化することができる。

一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログ医薬組成物は、単位剤形にある。かかる形態において、組成物は、適切な量の活性構成成分（単数または複数）を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、包装された調製物として提示することができ、このような包装は、別々の量の調製物、例えば、包装された錠剤、カプセルまたはバイアルもしくはアンプルに入れた粉末を含有する。単位剤形は、例えば、カプセル、カシェー（cachet）もしくは錠剤それ自体であってもよく、または適切な数のこのような包装された形態のいずれかであってもよい。単位剤形は、単一用量の注射用形態、例えば、液相（典型的には水性）組成物を含有するペン型（pen）装置の形態で提供することもできる。組成物は、いずれか適した投与経路および手段、例えば、本明細書に開示されている投与経路および手段のいずれか１つのために製剤化することができる。

特定の実施形態では、ヘプシジンアナログまたはヘプシジンアナログを含む医薬組成物は、徐放マトリックスにおいて懸濁される。徐放マトリックスは、本明細書で使用される場合、酵素もしくは酸に基づく加水分解によってまたは溶解によって分解可能な材料、通常ポリマーでできたマトリックスである。体内に挿入されると、マトリックスは、酵素および体液に作用される。徐放マトリックスは、望ましくは、リポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（polyglycolide）（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドｃｏ−グリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖、核酸、ポリアミノ酸、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン等のアミノ酸、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーン等、生体適合性材料から選択される。生分解性マトリックスの一実施形態は、ポリラクチド、ポリグリコリドまたはポリラクチドｃｏ−グリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）のいずれか一方のマトリックスである。

ある特定の実施形態では、組成物は、経腸的または非経口的に投与される。特定の実施形態では、組成物は、経口、大槽内、腟内、腹腔内、直腸内、局所的（硝子体内、鼻腔内および吸入による送達を含む、粉末、軟膏、液滴、坐剤または経皮パッチによるような）または頬側投与される。用語「非経口的」は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内（intrasternal）、皮下、皮内および関節内注射および注入を含む投与様式を指す。したがって、ある特定の実施形態では、組成物は、これらの投与経路のいずれかによる送達のために製剤化される。

ある特定の実施形態では、非経口的注射のための医薬組成物は、薬学的に許容される無菌水性もしくは非水性溶液、分散、懸濁液もしくはエマルション、または使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散に再構成するための無菌粉末を含む。適した水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールその他等）、カルボキシメチルセルロースおよびこれらの適した混合物、ベータ−シクロデキストリン、植物油（オリーブ油等）、ならびにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等、コーティング材料の使用によって、分散の場合は要求される粒子径の維持によって、また、界面活性剤の使用によって維持することができる。これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤等、アジュバントを含有することもできる。注射用医薬品形態の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等、吸収を遅延させる薬剤の包接によってもたらすことができる。

注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）およびＰＥＧ等の（ポリ）グリコール等、１つまたは複数の生分解性ポリマーにおけるヘプシジンアナログのマイクロカプセル化マトリックスの形成によって作製された形態を含む。ポリマーに対するペプチドの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、ヘプシジンアナログの放出速度を制御することができる。デポー注射用製剤は、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中にヘプシジンアナログを捕捉することによっても調製される。

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または使用直前に無菌水もしくは他の無菌注射用培地に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を取り込むことにより滅菌することができる。

局所的投与は、肺および眼の表面を含む皮膚または粘膜への投与を含む。吸入および鼻腔内のためのものを含む局所的肺投与のための組成物は、水性および非水性製剤における溶液および懸濁液を含むことができ、加圧または非加圧となり得る乾燥粉末として調製することができる。非加圧粉末組成物において、微粉化形態となり得る活性成分は、例えば直径が最大１００マイクロメートルのサイズを有する粒子を含むより大型のサイズの薬学的に許容される不活性担体との混合物において使用することができる。適した不活性担体は、ラクトース等、糖を含む。

あるいは、組成物は、加圧されていてよく、窒素または液化ガス噴霧剤等、圧縮ガスを含有してもよい。液化噴霧剤培地および実際に総組成物は、活性成分が、いずれか実質的な程度までその中に溶解しないようなものであり得る。加圧された組成物は、液体もしくは固体非イオン性表面活性剤等、表面活性剤を含有することもできる、または固体アニオン性表面活性剤であってもよい。ナトリウム塩の形態の固体アニオン性表面活性剤を使用することが好ましい。

局所的投与のさらなる形態は、眼に対するものである。ヘプシジンアナログが、十分な期間眼球表面と接触して維持されて、例えば、前房、後房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／網膜および強膜等、眼の角膜および内部領域へのヘプシジンアナログの浸透を可能にするように、本発明のヘプシジンアナログは、薬学的に許容される点眼用ビヒクルにおいて送達することができる。薬学的に許容される点眼用ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油またはカプセル被包材料であってもよい。あるいは、本発明のヘプシジンアナログは、硝子体液および眼房水へと直接的に注射することができる。

直腸または腟投与のための組成物は、本発明のヘプシジンアナログを、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックス等、適した非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができる坐剤を含み、これは、室温では固体であるが、体温では液体になり、したがって直腸または腟腔において融解し、活性化合物を放出する。

本発明のヘプシジンアナログは、リポソームまたは他の脂質に基づく担体において投与することもできる。本技術分野で公知の通り、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性培地において分散された単または多重膜水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、いずれか無毒性の生理的に許容される代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態における本組成物は、本発明のヘプシジンアナログに加えて、安定剤、保存料、賦形剤その他を含有することができる。ある特定の実施形態では、脂質は、天然および合成両方の、ホスファチジルコリン（レシチン）およびセリンを含むリン脂質を含む。リポソームを形成するための方法は、本技術分野で公知である。

非経口的投与に適した本発明において使用するべき医薬組成物は、一般に、塩化ナトリウム、グリセリン、グルコース、マンニトール、ソルビトールその他を使用して、レシピエントの血液と等張性にされた、ペプチド阻害剤の無菌水性溶液および／または懸濁液を含むことができる。

一部の態様では、本発明は、経口送達のための医薬組成物を提供する。本発明の組成物およびヘプシジンアナログは、本明細書に記載されている方法、技法および／または送達ビヒクルのいずれかに従って、経口投与のために調製することができる。さらに、当業者であれば、本発明のヘプシジンアナログを、本明細書に開示されていないが、本技術分野で周知であり、ペプチドの経口送達における使用に適合性の系または送達ビヒクルに修飾または統合することができることを認めるであろう。

ある特定の実施形態では、経口投与のための製剤は、腸壁の透過性を人為的に増加させるためのアジュバント（例えば、レゾルシノール、および／またはポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテル等の非イオン性界面活性剤）および／または酵素分解を阻害するための酵素阻害剤（例えば、膵トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロリン酸塩（ＤＦＦ）またはトラジロール）を含むことができる。ある特定の実施形態では、経口投与のための固体型剤形のヘプシジンアナログは、スクロース、ラクトース、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーまたはグリセリド等、少なくとも１つの添加物と混合することができる。このような剤形は、他の種類（複数可）の添加物、例えば、不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、パラベン、ソルビン酸、アスコルビン酸、アルファ−トコフェロール等の保存剤、システイン等の抗酸化剤、崩壊薬、結合剤、増粘剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、甘味料、調味料または芳香剤を含有することもできる。

特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログによる使用に適合性の経口剤形または単位用量は、ヘプシジンアナログおよび非薬物構成成分または賦形剤の混合物、ならびに成分または包装のいずれかとして考慮され得る他の再利用不能材料を含むことができる。経口組成物は、液体、固体および半固体剤形のうち少なくとも１つを含むことができる。一部の実施形態では、有効量のヘプシジンアナログを含む経口剤形が提供され、この剤形は、丸剤、錠剤、カプセル、ゲル、ペースト、飲料、シロップ、軟膏および坐剤のうち少なくとも１種を含む。場合によっては、対象の小腸および／または結腸におけるヘプシジンアナログの遅延放出を達成するように設計および構成された経口剤形が提供される。

一実施形態では、本発明のヘプシジンアナログを含む経口医薬組成物は、小腸におけるヘプシジンアナログの放出を遅延させるように設計された腸溶コーティングを含む。少なくとも一部の実施形態では、遅延放出医薬品製剤において本発明のヘプシジンアナログおよびアプロチニン等のプロテアーゼ阻害剤を含む医薬組成物が提供される。場合によっては、本発明の医薬組成物は、約５．０またはそれより高いｐＨの胃液において可溶性である腸溶コートを含む。少なくとも一実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロースおよび酢酸トリメリト酸（trimellitate）セルロースを含むセルロースの誘導体ならびにセルロースおよび他の炭水化物ポリマーの同様の誘導体等、解離できるカルボキシ（carboxylic）基を有するポリマーを含む腸溶コーティングを含む医薬組成物が提供される。

一実施形態では、本発明のヘプシジンアナログを含む医薬組成物は、腸溶コーティングにおいて提供され、この腸溶コーティングは、対象の胃腸管系下部内において制御された様式で医薬組成物を保護および放出し、全身性副作用を回避するように設計される。腸溶コーティングに加えて、本発明のヘプシジンアナログは、いずれか適合性の経口薬物送達系または構成成分内にカプセル被包、コーティング、係合または他の仕方で会合することができる。例えば、一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ポリマーハイドロゲル、ナノ粒子、マイクロスフェア、ミセルおよび他の脂質系のうち少なくとも１種を含む脂質担体系において提供される。

小腸におけるペプチド分解を克服するために、本発明の一部の実施形態は、本発明のヘプシジンアナログが含有されるハイドロゲルポリマー担体系を含み、それにより、ハイドロゲルポリマーは、小腸および／または結腸におけるタンパク質分解からヘプシジンアナログを保護する。本発明のヘプシジンアナログは、溶解動態を増加させ、ペプチドの腸吸収を増強するように設計された担体系による適合性使用のためにさらに製剤化することができる。これらの方法は、ペプチドのＧＩ管浸透を増加させるためのリポソーム、ミセルおよびナノ粒子の使用を含む。

様々な生物学的応答系を、本発明の１つまたは複数のヘプシジンアナログと組み合わせて、経口送達のための医薬品を提供することもできる。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログを、ハイドロゲルおよび水素結合基を有する粘膜付着性ポリマー（例えば、ＰＥＧ、ポリ（メタクリル）酸［ＰＭＡＡ］、セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、キトサンおよびアルギン酸塩）等、生物学的応答系と組み合わせて使用して、経口投与のための治療剤を提供する。他の実施形態は、本明細書に開示されているヘプシジンアナログのための薬物滞留時間を最適化または延長するための方法を含み、ヘプシジンアナログ表面の表面は、水素結合、連結されたムチンを有するポリマーまたは／および疎水性相互作用により粘膜付着性特性を含むように修飾される。これらの修飾されたペプチド分子は、本発明の所望の特色に従って、対象内における薬物滞留時間の増加を実証することができる。さらに、標的化された粘膜付着性系は、腸細胞およびＭ細胞表面における受容体に特異的に結合し、これにより、ヘプシジンアナログを含有する粒子の取り込みをさらに増加させることができる。

他の実施形態は、本発明のヘプシジンアナログの経口送達のための方法を含み、ヘプシジンアナログは、傍細胞または経細胞浸透を増加させることにより、腸粘膜を渡ったペプチドの輸送を促進する浸透賦活薬と組み合わせて対象に与えられる。例えば、一実施形態では、浸透賦活薬は、ヘプシジンアナログと組み合わされ、浸透賦活薬は、長鎖脂肪酸、胆汁酸塩、両親媒性界面活性剤およびキレート化剤のうち少なくとも１種を含む。一実施形態では、ナトリウムＮ−［ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸塩を含む浸透賦活薬が使用されて、本発明のヘプシジンアナログと弱い非共有結合的会合を形成し、浸透賦活薬は、血液循環に達すると、膜輸送およびさらなる解離を好む。別の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、オリゴアルギニンにコンジュゲートされ、これにより、様々な細胞型へのペプチドの細胞浸透を増加させる。さらに、少なくとも一実施形態では、本発明のペプチド阻害剤、ならびにシクロデキストリン（ＣＤ）およびデンドリマーからなる群から選択される浸透賦活薬の間に非共有結合が配置され、浸透賦活薬は、ペプチド凝集を低下させ、ヘプシジンアナログ分子の安定性および溶解性を増加させる。

本発明の他の実施形態は、増加した半減期を有する本発明のヘプシジンアナログにより対象を処置するための方法を提供する。一態様では、本発明は、治療有効量の毎日（ｑ．ｄ．）または１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投薬に十分な、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで（例えば、ヒト対象に投与された場合）少なくとも数時間から１日間の半減期を有するヘプシジンアナログを提供する。別の実施形態では、ヘプシジンアナログは、治療有効量の毎週（ｑ．ｗ．）投薬に十分な、３日間またはそれより長い半減期を有する。さらに、別の実施形態では、ヘプシジンアナログは、治療有効量の隔週（ｂ．ｉ．ｗ．）または毎月投薬に十分な、８日間またはそれより長い半減期を有する。別の実施形態では、ヘプシジンアナログは、非誘導体化または非修飾ヘプシジンアナログと比較してより長い半減期を有するように誘導体化または修飾される。別の実施形態では、ヘプシジンアナログは、血清半減期を増加させるための１つまたは複数の化学修飾を含有する。

本明細書に記載されている処置または送達系のうち少なくとも１つにおいて使用される場合、本発明のヘプシジンアナログは、純粋な形態で、またはかかる形態が存在する場合、薬学的に許容される塩形態で用いることができる。
投薬量

本発明のヘプシジンアナログおよび組成物の１日当たりの総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で、主治医によって決断することができる。いずれか特定の対象のための特異的な治療有効用量レベルは、ａ）処置されている障害および障害の重症度；ｂ）用いられている特異的化合物の活性；ｃ）用いられている特異的組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食事；ｄ）用いられている特異的ヘプシジンアナログの投与時間、投与経路および排泄速度；ｅ）処置の持続時間；ｆ）用いられる特異的ヘプシジンアナログと組み合わせてまたは同時発生的に使用される薬物、ならびに医学技術分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存するであろう。
特定の実施形態では、単一または分割用量で、ヒトまたは他の哺乳動物宿主に投与される本発明のヘプシジンアナログの１日当たりの総用量は、例えば、毎日０．０００１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重または毎日１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重の量であり得る。ある特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログの投薬量は、１〜３用量等、１または複数の用量で投与される、１日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日当たり約０．０００５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重等、例えば、１日当たり約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日当たり約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ体重等の範囲内である。

様々な実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、連続的に投与することができる（例えば、静脈内投与または別の連続的薬物投与方法によって）、または特定の対象のために当業者によって選択された所望の投薬量および医薬組成物に応じて、間隔、典型的には規則的な時間間隔で対象に投与することができる。規則的な投与投薬間隔は、例えば、１日１回、１日２回、２、３、４、５または６日に１回、１週間に１回または２回、１ヶ月に１回または２回その他を含む。

薬物適用下の対象が、薬物適用レベルを低下させるまたは薬物適用を中止する（「休薬期間（drug holiday）」をとると称されることが多い）ことができるように、本発明のかかる規則的なヘプシジンアナログ投与レジメンは、例えば、慢性長期投与中等、ある状況下では、ある期間、有利になるよう中断することができる。休薬期間は、例えば、特に、長期慢性処置中の薬物に対する感受性の維持もしくは回復に、または薬物による対象の長期慢性処置の望まれない副作用の低下に有用である。休薬期間のタイミングは、規則的な投薬レジメンのタイミングおよび休薬期間をとる目的（例えば、薬物感受性を回復するため、および／または連続的長期投与の望まれない副作用を低下させるため）に依存する。一部の実施形態では、休薬期間は、薬物の投薬量の低下であってもよい（例えば、ある時間間隔で、治療有効量を下回るまで）。他の実施形態では、薬物の投与は、同じまたは異なる投薬レジメン（例えば、より低いまたはより高い用量および／または投与頻度で）を使用して投与が再び開始される前のある時間間隔において中止される。よって、本発明の休薬期間は、広範な期間および投薬量レジメンから選択することができる。例示的な休薬期間は、２日間もしくはそれ超、１もしくは数週間、または１もしくは数ヶ月間、最大で約２４ヶ月間の休薬期間である。したがって、例えば、本発明のペプチド、ペプチドアナログまたは二量体による規則的な毎日の投薬レジメンは、例えば、１週間または２週間または４週間の休薬期間によって中断され、その後に、先行する規則的な投薬量レジメン（例えば、毎日または毎週の投薬レジメン）を再開することができる。種々の他の休薬期間レジメンが、本発明のヘプシジンアナログの投与に有用であると想定される。

よって、ヘプシジンアナログは、それぞれの休薬期間フェーズによって分けられた２回またはそれ超の投与フェーズを含む投与体制（regime）により送達することができる。

各投与フェーズ中に、ヘプシジンアナログは、既定の投与パターンに従って治療有効量でレシピエント対象に投与される。投与パターンは、投与フェーズの持続時間にわたるレシピエント対象への薬物の連続的投与を含むことができる。あるいは、投与パターンは、レシピエント対象への複数の用量のヘプシジンアナログの投与を含むことができ、前記用量は、投薬間隔によって間隔をあけられる。

投薬パターンは、投与フェーズ当たり少なくとも２用量、投与フェーズ当たり少なくとも５用量、投与フェーズ当たり少なくとも１０用量、投与フェーズ当たり少なくとも２０用量、投与フェーズ当たり少なくとも３０用量またはそれ超を含むことができる。

前記投薬間隔は、上に提示されている通りであり得る、規則的な投薬間隔であってもよく、本発明のヘプシジンアナログの特定の投薬量製剤、バイオアベイラビリティおよび薬物動態プロファイルに応じて、１日１回、１日２回、２、３、４、５もしくは６日に１回、１週間に１回もしくは２回、１ヶ月に１回もしくは２回、または規則的でさらに低い頻度の投薬間隔を含む。

投与フェーズは、少なくとも２日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間またはそれ超の持続時間を有することができる。

投与パターンが、複数の用量を含む場合、続く休薬期間フェーズの持続時間は、該投与パターンにおいて使用される投薬間隔よりも長い。投薬間隔が不規則である場合、休薬期間フェーズの持続時間は、投与フェーズの経過にわたる用量間の平均間隔よりも大きくてもよい。あるいは、休薬期間の持続時間は、投与フェーズ中の継続的用量間の最長間隔よりも長くてもよい。

休薬期間フェーズの持続時間は、関連する投薬間隔（またはその平均）の少なくとも２倍、関連する投薬間隔またはその平均の少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍または少なくとも２０倍であってもよい。

このような制約内で、休薬期間フェーズは、先の投与フェーズ中の投与パターンに応じて、少なくとも２日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間またはそれ超の持続時間を有することができる。

投与体制は、少なくとも２回の投与フェーズを含む。継続的投与フェーズは、それぞれの休薬期間フェーズによって分けられる。よって、投与体制は、それぞれの休薬期間フェーズによってそれぞれ分けられる、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５もしくは少なくとも３０回の投与フェーズまたはそれ超を含むことができる。

継続的投与フェーズは、同じ投与パターンを利用することができるが、これは、必ずしも望ましいまたは必要とは限らない場合がある。しかし、他の薬物または活性剤が、本発明のヘプシジンアナログと組み合わせて投与される場合、典型的には、継続的投与フェーズにおいて薬物または活性剤の同じ組合せが与えられる。ある特定の実施形態では、レシピエント対象は、ヒトである。

一部の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されている少なくとも１つのヘプシジンアナログを含む組成物および医薬を提供する。一部の実施形態では、本発明は、鉄過剰疾患等、鉄代謝の疾患の処置のための、本明細書に開示されている少なくとも１つのヘプシジンアナログを含む医薬を製造する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、インスリン抵抗性またはグルコース不耐性の処置のための、本明細書に開示されている少なくとも１つのヘプシジンアナログを含む医薬を製造する方法を提供する。哺乳動物対象、好ましくは、ヒト対象等、対象における鉄代謝の疾患を処置する方法であって、本明細書に開示されている少なくとも１つのヘプシジンアナログまたは組成物を対象に投与するステップを含む方法も提供される。一部の実施形態では、ヘプシジンアナログまたは組成物は、治療有効量で投与される。哺乳動物対象、好ましくはヒト対象等、対象における糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、インスリン抵抗性またはグルコース不耐性を処置する方法であって、本明細書に開示されている少なくとも１つのヘプシジンアナログまたは組成物を対象に投与するステップを含む方法も提供される。一部の実施形態では、ヘプシジンアナログまたは組成物は、治療有効量で投与される。

一部の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されているヘプシジンアナログまたはヘプシジンアナログ組成物（例えば、医薬組成物）を製造するためのプロセスを提供する。

一部の実施形態では、本発明は、対象へのヘプシジンアナログの送達のための、本発明の少なくとも１つのヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む装置を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、フェロポーチンに結合するかまたはフェロポーチンの内部移行および分解を誘導する方法であって、フェロポーチンを本明細書に開示されている少なくとも１つのヘプシジンアナログまたはヘプシジンアナログ組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、試薬、装置、説明材料またはこれらの組合せと共に包装された、本明細書に開示されている少なくとも１つのヘプシジンアナログまたはヘプシジンアナログ組成物（例えば、医薬組成物）を含むキットを提供する。

一部の実施形態では、本発明は、インプラントもしくは浸透圧ポンプにより、カートリッジもしくはマイクロポンプ（micro pump）により、または本技術分野で周知の、当業者によって認められる他の手段により、本発明のヘプシジンアナログまたはヘプシジンアナログ組成物（例えば、医薬組成物）を対象に投与する方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、フェロポーチン、好ましくはヒトフェロポーチン、もしくは本明細書に開示されているヘプシジンアナログ、Ｈｅｐ２５に特異的に結合する抗体等の抗体、またはこれらの組合せに結合された、本明細書に開示されている少なくとも１つのヘプシジンアナログを含む複合体を提供する。

一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、Ｆｐｎ内部移行アッセイ内において５００ｎＭ未満の測定値（例えば、ＥＣ５０）を有する。当業者であれば了解する通り、ヘプシジンアナログの機能は、ヘプシジンアナログの三次構造および提示される結合表面に依存する。したがって、フォールドに影響しないまたは結合表面に存在しないヘプシジンアナログをコードする配列に微細な変化を生じさせ、機能を維持することが可能である。他の実施形態では、本発明は、活性（例えば、ヘプシジン活性）を示す、またはヘプシジンが関与する疾患の症状または徴候を減弱する、本明細書に記載されているいずれかのヘプシジンアナログのアミノ酸配列に対し、８５％またはより高い（例えば、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．５％）同一性または相同性を有するヘプシジンアナログを提供する。

他の実施形態では、本発明は、本明細書に提示されている、例えば、表２〜４もしくは表６〜１０、１２、１４もしくは１５のいずれか１つにおけるいずれかのヘプシジンアナログ、または本明細書に記載されている式、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩのいずれか１つに従ったペプチドのアミノ酸配列に対し、８５％またはより高い（例えば、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．５％）同一性または相同性を有するヘプシジンアナログを提供する。

一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、本明細書に記述されている特異的なペプチドアナログ配列のうち１つまたは複数と比較して、多くても１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個のアミノ酸置換を有する、その機能断片またはバリアントを含むことができる。

本明細書の実施例に記載されている方法に加えて、本発明のヘプシジンアナログペプチドおよびペプチド二量体は、化学合成、生合成または組換えＤＮＡ方法を使用したｉｎ ｖｉｔｒｏ合成および固相合成を含む本技術分野で公知の方法を使用して産生することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、KellyおよびWinkler（１９９０年）Genetic Engineering Principles and Methods、１２巻、J. K. Setlow編、Plenum Press、NY、１〜１９頁；Merrifield（１９６４年）J Amer Chem Soc ８５巻：２１４９頁；Houghten（１９８５年）PNAS USA ８２巻：５１３１〜５１３５頁；およびStewartおよびYoung（１９８４年）Solid Phase Peptide Synthesis、第２版、Pierce、Rockford、ILを参照されたい。本発明のヘプシジンアナログは、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イオン交換もしくは免疫親和性クロマトグラフィー、濾過または分子ふるいまたは電気泳動等、本技術分野で公知のタンパク質精製技法を使用して精製することができる。参照により本明細書に組み込まれる、Olsnes, S.およびA. Pihl（１９７３年）Biochem.１２巻（１６号）：３１２１〜３１２６頁；ならびにScopes（１９８２年）Protein Purification、Springer- Verlag、NYを参照されたい。あるいは、本発明のヘプシジンアナログは、本技術分野で公知の組換えＤＮＡ技法によって作製することができる。よって、本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、本明細書において企図される。ある特定の好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドは、単離される。「単離されたポリヌクレオチド」は、本明細書で使用される場合、ポリヌクレオチドが天然に発生する環境とは異なる環境中に存在するポリヌクレオチドを指す。

次の実施例は、本発明のある特定の特異的な実施形態を実証する。次の実施例は、他に詳細に記載されている場合を除き、当業者にとって周知かつルーチンである標準技法を使用して行われた。これらの実施例は、単なる例示目的のものであり、本発明の条件または範囲に関して全面的に確定的であると主張するものではないことを理解されたい。したがって、これらは、決して本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。
略称：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン（pyrolidone）
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＮＨＳ：Ｎ−ヒドロキシ（hydoxy）サクシニミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
Ｈｙ：水素
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロ（electron）スプレーイオン化質量分析
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｆｍｏｃ：フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ａｃｍ：アセトアミドメチル
ＩＶＡ：イソ吉草酸（またはイソバレリル）
Ｋ（ ）：リシン残基直後の括弧内に化合物または化学基が提示されている、本明細書に提供されているペプチド配列において、この括弧内の化合物または化学基が、リシン残基にコンジュゲートされた側鎖であることを理解されたい。したがって、例えば、決して限定されないが、Ｋ−［（ＰＥＧ８）］−は、ＰＥＧ８部分が、このリシンの側鎖にコンジュゲートされていることを示す。かかるコンジュゲートされたリシンのいくつかの非限定例に関して、例えば、化合物５４および９０を参照されたい。
Ｐａｌｍ：パルミチン酸（パルミトイル）のコンジュゲーションを示す。
「Ｃ（ ）」は、本明細書で使用される場合、特定のジスルフィド架橋に関与するシステイン残基を指す。例えば、ヘプシジンにおいて、４個のジスルフィド架橋が存在する：第１は、２個のＣ（１）残基の間に；第２は、２個のＣ（２）残基の間に；第３は、２個のＣ（３）残基の間に；第４は、２個のＣ（４）残基の間に存在する。したがって、一部の実施形態では、ヘプシジンの配列は、次の通りに記載される：
Ｈｙ−ＤＴＨＦＰＩＣ（１）ＩＦＣ（２）Ｃ（３）ＧＣ（２）Ｃ（４）ＨＲＳＫＣ（３）ＧＭＣ（４）Ｃ（１）ＫＴ−ＯＨ（配列番号３３５）；また、他のペプチドの配列も、任意選択で同じ様式で記載することができる。
（実施例１）
ペプチドアナログの合成

他に指定がなければ、次に用いられる試薬および溶媒は、標準研究室試薬または分析グレードで商業的に入手することができ、さらに精製することなく使用した。
ペプチドの固相合成のための手順

最適化された９−フルオレニルメトキシ（methoxy）カルボニル（Ｆｍｏｃ）固相ペプチド合成プロトコールを使用して、本発明のペプチドアナログを化学合成した。ワング（wang）およびトリチル樹脂も使用して、Ｃ末端酸を産生したが、Ｃ末端アミドのため、リンク（rink）−アミド樹脂を使用した。側鎖保護基は次の通りであった：Ｇｌｕ、ＴｈｒおよびＴｙｒ：Ｏ−ｔブチル；ＴｒｐおよびＬｙｓ：ｔ−Ｂｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）；Ａｒｇ：Ｎ−ガンマ−２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル；Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ：トリチル。選択的ジスルフィド架橋形成のため、Ａｃｍ（アセトアミドメチル）もＣｙｓ保護基として使用した。カップリングのため、４〜１０倍過剰の、ＤＭＦにＦｍｏｃアミノ酸、ＨＢＴＵおよびＤＩＰＥＡ（１：１：１．１）を含有する溶液を、膨潤した樹脂に添加した［ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド］。ＨＢＴＵの代わりにＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）を使用して、困難な領域におけるカップリング効率を改善した。ＤＭＦ、ピペリジン（２：１）溶液による処理により、Ｆｍｏｃ保護基除去を達成した。
樹脂からのペプチドの切断のための手順

トリフルオロ酢酸、水、エタンジチオールおよびトリ−イソプロピルシラン（９０：５：２．５：２．５）を含有する溶液において乾燥樹脂を２〜４時間撹拌することにより、本発明のペプチドアナログ（例えば、化合物Ｎｏ．２）の側鎖脱保護および切断を達成した。ＴＦＡ除去後に、氷冷ジエチルエーテルを使用してペプチドを沈殿させた。溶液を遠心分離し、エーテルをデカントし、続いて２回目のジエチルエーテル洗浄を行った。０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を含有するアセトニトリル、水の溶液（１：１）にペプチドを溶解し、得られた溶液を濾過した。エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）を使用して、直鎖状ペプチドの品質を評価した。
ペプチドの精製のための手順

逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を使用して、本発明のペプチド（例えば、化合物Ｎｏ．２）の精製を達成した。流速１ｍＬ／分によるＣ１８カラム（３μｍ、５０×２ｍｍ）を使用して解析を行った。流速２０ｍＬ／分によるＣ１８カラム（５μｍ、２５０×２１．２ｍｍ）による分取用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して、直鎖状ペプチドの精製を達成した。ＡにおけるバッファーＢ（バッファーＡ：水性０．０５％ＴＦＡ；バッファーＢ：水中０．０４３％ＴＦＡ、９０％アセトニトリル）の直線勾配を使用して、分離を達成した。
ペプチドの酸化のための手順

方法Ａ（単一のジスルフィド酸化）。ＭｅＯＨ中のヨウ素（１ｍＬ当たり１ｍｇ）を、溶液（ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏ、７：３、０．５％ＴＦＡ）中のペプチドに滴下添加することにより、本発明の保護されていないペプチドの酸化を達成した。２分間撹拌した後に、溶液が清澄になるまでアスコルビン酸を一部ずつ添加し、精製のためのＨＰＬＣに試料を直ちにロードした。

方法Ｂ（２個のジスルフィドの選択的酸化）。２個以上のジスルフィドが存在する場合、選択的酸化を多くの場合行った。ｐＨ７．６のＮＨ_４ＣＯ_３溶液で１ｍｇ／１０ｍＬのペプチドにおいて、遊離システインの酸化を達成した。２４時間の撹拌後に、精製に先立ち、ＴＦＡにより溶液をｐＨ３に酸性化し、続いて凍結乾燥した。次に、得られた単一酸化ペプチド（ＡＣＭ保護システインを有する）を酸化した／ヨウ素溶液を使用した選択的脱保護。ペプチド（２ｍＬ当たり１ｍｇ）をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、８０：２０に溶解し、反応溶媒に溶解されたヨウ素を反応物（最終濃度：５ｍｇ／ｍＬ）に室温で添加した。この溶液を７分間撹拌し、その後、溶液が清澄になるまでアスコルビン酸を一部ずつ添加した。次に、溶液をＨＰＬＣに直接ロードした。

方法Ｃ（ネイティブ酸化）。２個以上のジスルフィドが存在し、選択的酸化を行わない場合、ネイティブ酸化を行った。酸化および還元型グルタチオン（ペプチド／ＧＳＨ／ＧＳＳＧ、１：１００：１０モル比）の存在下で１００ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３（ｐＨ７．４）溶液によりネイティブ酸化を達成した（ペプチド：ＧＳＳＧ：ＧＳＨ、１：１０、１００）。２４時間の撹拌後に、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製に先立ち、ＴＦＡにより溶液をｐＨ３に酸性化し、続いて凍結乾燥した。

二量体を産生するためのシステイン酸化の手順。ＭｅＯＨ中のヨウ素（１ｍＬ当たり１ｍｇ）を、溶液（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、７：３、０．５％ＴＦＡ）中のペプチドに滴下添加することにより、本発明の保護されていないペプチドの酸化を達成した。２分間撹拌した後に、溶液が清澄になるまでアスコルビン酸を一部ずつ添加し、精製のためのＨＰＬＣに試料を直ちにロードした。
二量体形成のための手順

１当量（「ｅｑ」と省略）の酸を、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）中の２．２ｅｑのＮ−ヒドロキシサクシニミド（ＮＨＳ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の両方で０．１Ｍ最終濃度において処理することにより、グリオキシル酸（ＤＩＧ）、ＩＤＡまたはＦｍｏｃ−β−Ａｌａ−ＩＤＡをＮ−ヒドロキシサクシニミドエステルとして予め活性化した。ＰＥＧ１３およびＰＥＧ２５リンカーのため、活性化されたサクシニミドエステルとして予め形成されたこれらの化学実体を購入した。活性化されたエステル約０．４ｅｑを、ＮＭＰ中のペプチド（１ｍｇ／ｍＬ）にゆっくりと一部ずつ添加した。溶液を１０分間撹拌したままにし、その後、２〜３個の追加的なアリコートのリンカーほぼ０．０５ｅｑをゆっくりと添加した。溶液をさらに３時間撹拌したままにし、その後、真空（vaccuo）下で溶媒を除去し、逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。追加的な逆相ＨＰＬＣ精製前に、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンにおいてペプチドを撹拌する追加的なステップ（２×１０分間）を行った。

当業者であれば、ペプチド合成の標準方法を使用して、本発明の化合物を作製することができることを認めるであろう。
リンカー活性化および二量体形成

ペプチド単量体サブユニットを連結して、後述するヘプシジンアナログペプチド二量体を形成した。

小規模ＤＩＧリンカー活性化手順：５ｍＬのＮＭＰを、ＩＤＡ二塩基酸（３０４．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシサクシニミド（ＮＨＳ、２５３．２ｍｇ、２．２ｅｑ．２．２ｍｍｏｌ）および撹拌子を含有するガラスバイアルに添加した。この混合物を室温で撹拌して、固体出発材料を完全に溶解した。次に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、４５３．９ｍｇ、２．２ｅｑ．、２．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。１０分以内に沈殿が出現し、反応混合物を室温で一晩さらに撹拌した。次に、反応混合物を濾過して、沈殿したジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を除去した。二量体形成のための使用に先立ち、活性化されたリンカーを閉じたバイアル中に維持した。活性化されたリンカーの名目上の濃度は、およそ０．２０Ｍであった。

ＰＥＧリンカーを使用した二量体形成のために、予め活性化ステップの関与はなかった。市販の予め活性化された二官能性ＰＥＧリンカーを使用した。

二量体形成手順：２ｍＬの無水ＤＭＦを、ペプチド単量体（０．１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに添加した。ＤＩＥＡによりペプチドのｐＨを８〜９に調整した。次に、活性化されたリンカー（ＩＤＡまたはＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５）（単量体、０．０４８ｍｍｏｌと比べて０．４８ｅｑ）を単量体溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。分析ＨＰＬＣを使用して、二量体形成反応の完了をモニターした。二量体形成反応の完了の時間は、リンカーに応じて変動した。反応完了後に、冷エーテルにおいてペプチドを沈殿させ、遠心分離した。上清エーテル層を廃棄した。沈殿ステップを２回反復した。次に、逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ１８支持体、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、６０分間にわたる１５％Ｂおよび４５％Ｂへの変化の勾配、流速１５ｍｌ／分）を使用して、粗二量体を精製した。次に、純粋産物を含有する画分を凍結乾燥器においてフリーズドライした。
（実施例２）
ペプチドアナログの活性

ヒトフェロポーチンタンパク質の内部移行の誘導に関して、ペプチドアナログをｉｎ ｖｉｔｒｏで検査した。内部移行後に、ペプチドは分解される。アッセイは、受容体の蛍光の減少を測定する。

ヒトフェロポーチン（ＳＬＣ４０Ａ１）をコードするｃＤＮＡは、Ｏｒｉｇｅｎｅ製のｃＤＮＡクローン（ＮＭ＿０１４５８５）からクローニングした。サブクローニングのための末端制限部位もコードするが、終止コドンを持たないプライマーを使用したＰＣＲによって、フェロポーチンをコードするＤＮＡを増幅した。フェロポーチンの読み枠が、ＧＦＰタンパク質とインフレームで融合されるように、フェロポーチン受容体を、ネオマイシン（Ｇ４１８）抵抗性マーカーを含有する哺乳動物ＧＦＰ発現ベクターにサブクローニングした。タンパク質をコードするＤＮＡの忠実度は、ＤＮＡ配列決定により確認した。フェロポーチン−ＧＦＰ受容体発現プラスミドのトランスフェクションのために、ＨＥＫ２９３細胞を使用した。成長培地において標準プロトコールに従って細胞を成長させ、リポフェクタミンを使用してプラスミドをトランスフェクトした（メーカーのプロトコール、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。成長培地においてＧ４１８を使用して、フェロポーチン−ＧＦＰを安定的に発現する細胞を選択し（ｃＤＮＡ発現プラスミドを吸収し取り込んだ細胞のみが生存するという点において）、Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ ＭｏＦｌｏ（商標）細胞選別機において数回選別して、ＧＦＰ陽性細胞を得た（４８８ｎｍ／５３０ｎｍ）。細胞を増やし、アリコートを凍結した。

ヒトフェロポーチンにおけるヘプシジンアナログ（化合物）の活性を決定するために、９６ウェルプレート内の標準培地においてフェノールレッドなしで細胞をインキュベートした。所望の最終濃度となるよう化合物を添加し、少なくとも１８時間インキュベーター内に置いた。インキュベーション後に、ホールセルＧＦＰ蛍光（Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー、４８５／５３５フィルターペア）またはＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｑｕａｎｔａ（商標）フローサイトメーター（４８５ｎｍ／５２５ｎｍにおける蛍光強度の幾何平均として表現）のいずれかにより、残っているＧＦＰ蛍光を決定した。所望の最終濃度となるよう化合物を添加し、少なくとも１８時間、ただし２４時間以下インキュベーターに置いた。

参照化合物は、ネイティブヘプシジン、ミニ−ヘプシジンおよびミニ−ヘプシジンの類似体であるＲ１−ミニ−ヘプシジンを含んだ。ＲＩ−ミニ−ヘプシジンの「ＲＩ」は、レトロインバース（Retro Inverse）を指す。レトロインバースペプチドは、全てＤアミノ酸の反転された配列を有するペプチドである。例として、Ｈｙ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−ＮＨ２が、Ｈｙ−ＤＨｉｓ−ＤＴｈｒ−ＤＧｌｕ−ＮＨ２となる。フェロポーチン分解に対するこのような参照化合物のＥＣ_５０は、上述の活性アッセイに従って決定した。このようなペプチドは、その後の試験の多くのための対照標準として機能した。
本発明の様々なペプチドアナログに対して決定されたＥＣ_５０値は、後述および本明細書における他の表に示す。

所与のペプチドが、内在性フェロポーチンの内部移行および分解を修飾するか決定するために、このペプチドで処理した肝細胞およびマクロファージにおけるフェロポーチンのタンパク質レベルおよび細胞分布は、本技術分野で公知のウエスタンブロッティング、免疫組織化学的検査およびフェロポーチン抗体を使用してアッセイすることができる。
（実施例３）
血清安定性アッセイ

血清安定性実験を行って、ｉｎ ｖｉｖｏ結果を補完し、強力な安定したフェロポーチンアゴニストの設計に役立てた。鍵となるペプチド（１０μＭ）を、予熱したヒト血清（Ｓｉｇｍａ）、新鮮ラット血清または血漿と共に３７度でインキュベートした。最大２４時間までの様々な時点で試料を採取した。血清タンパク質から試料を分離し、ＬＣ−ＭＳを使用して、目的のペプチドの存在を解析した。ゼロ時点に関する分析物ピーク面積を使用して、各試料におけるインタクトなペプチドの量を計算した。各時点において残るパーセントは、内部標準に対する被験化合物のピーク面積応答比に基づいて計算する。０時点を１００％に設定し、その後の全時点は、０時点と比べて計算する。半減期は、Ｇｒａｐｈｐａｄを使用して、一次指数関数的減衰方程式に適合させることにより計算する。ｅｘ ｖｉｖｏ安定性ヒトおよびラットの完全リストを表１５に示す。
（実施例４）
ラットにおける遊離血漿鉄の低下

ペプチドアナログが、血清における遊離Ｆｅ^２＋の減少において有効であるか調べるために、レトロインバースミニヘプシジンを参照ペプチドとして使用する。ＲＩ ｍｉｎｉ−Ｈｅｐは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで非常に低い効力を有するが、Preszaら、J Clin Invest.２０１１年によって報告される通り、ｉｎ ｖｉｖｏでは高度に活性を有する。

１日目に、血清における遊離Ｆｅ^２＋に関して動物をモニターする。均質な血清レベルに達するために、Ｆｅ^２＋を解析し、７または８匹の動物の均質なコホートを各処置群にランダム化する。２日目に、動物が、被験化合物の腹腔内（ｉ．ｐ．）投薬およびその後の尾静脈血液試料採取に付される急性実験を行う。投薬に先立ち、動物は、加熱灯の下に３〜５分間置かれる。ビヒクルまたは化合物投薬に先立つ血清鉄レベルを決定するために、全動物の尾静脈から血液試料を採血する。動物に、ビヒクル中の１ｍｌの被験物質またはただのビヒクルをｉ．ｐ．投薬し、参照化合物の試験において、ｔ＝０、６０、１２０、２４０、３６０分間および２４時間に、各動物から２５０μｌの血液試料を採血する。レトロインバース（ＲＩ）ミニ−ヘプシジン（参照化合物）により行われる用量反応試験、および被験化合物により行われる有効性試験は、別々の実験として行う。

０および１日目のＦｅ^２＋の解析は、１０日後を超えない後の時点で行われる。使用した化学物質および設備は、下の表１３に示す。

最初に、ペプチドアナログを含む全化合物は、ｐＨ＝２．５の酸性Ｈ_２Ｏにおいて、３ｍｇ／ｍｌ ＡＰＩの濃度まで可溶化する。化合物はその後、酢酸Ｎａバッファー（５０ｍＭ酢酸、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ５．０）または強ＰＢＳ（２５ｍＭリン酸ナトリウム、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）のいずれかに溶解する。

体重２００〜２５０ｇの雄スプラーグドーリーラットを試験に使用する。ラットは、光、温度および湿度制御された部屋（１２時間明：１２時間暗サイクル、０６００／１８００時において灯りをオン／オフ；セ氏２３度；５０％相対湿度）にｎ＝２の群において収容する。ＯＥＣＤの「Guidelines for Endpoints in Animal Study Proposals」に従って、ヒトのエンドポイントを適用する。動物は毎日モニターする。有意に罹患した状態（体重減少＞３０％（肥満動物）；異常姿勢；荒れた被毛；眼および／または鼻の周りの滲出液；皮膚病変；異常呼吸；歩行運動困難；異常な食物もしくは水摂取；または自傷行為等の兆候に基づく）または有意な疼痛もしくは窮迫を引き起こす他の状態の場合、動物を直ちに安楽死させる。

血漿／血清における鉄含量は、アッセイ（アッセイ：ＩＲＯＮ２：ＡＣＮ６６１）のメーカーの説明書に従って、Ｃｏｂａｓ ｃ １１１における比色分析アッセイを使用して鉄含量に関して測定される。

ｃｏｂａｓ Ｉｒｏｎ２解析から得られるデータは、平均値＋／−ＳＥＭとして提示する。

本発明のペプチドアナログの投薬は、陽性対照レトロインバースミニヘプシジン（ＲＩ−ミニ−ヘプシジン）の注射後に観察されるものと同等である血清鉄レベルの減少をもたらすことが予想される。
（実施例５）
ペプチドアナログのｉｎ ｖｉｖｏ検証

先の実施例に記載されている通りに、次の変更を加えて、ｉｎ ｖｉｖｏ活性に関して本発明のペプチドアナログを検査した。ラットの代わりに、マウス（Ｃ５７−ＢＬ６）を検査した。ペプチドまたはビヒクル対照をマウス（ｎ＝８／群）に投与し、本発明の化合物は、３０００ｎｍｏｌ／ｋｇで投薬し、ヘプシジン対照は、皮下注射により１０００ｎｍｏｌ／ｋｇで投与した。検査したペプチドを、内部移行／分解アッセイ効力値と共に表１４に示す。

本実験の第一目標は、マウスモデルにおいて、本発明のペプチドアナログの活性を検証することであった。ペプチドまたはビヒクル投与の２時間後に、先の実施例と同様に血清鉄レベルを評価した。ビヒクル対照と比較して、化合物処置動物において血清鉄の有意な低下が観察された。さらに、本発明の化合物の最大用量反応は、ヘプシジンにより達成される最大用量反応と同様であると予想される。

より低用量で同様の実験を行って、血清鉄低下の誘導に関するこれらの化合物の用量反応を評価した。方法は、次のパラメータを除いて、本実施例の上述の通りであった：ｎ＝４マウス／群、しかし２群がプールされるためビヒクルはｎ＝８。マウスに、皮下注射により、２種の別々の投薬量（３００ｎｍｏｌ／ｋｇまたは１０００ｎｍｏｌ／ｋｇ）の被験化合物を投与した。ペプチドまたはビヒクル注射の２時間後に、先の実施例と同様に血清鉄レベルを評価した。これらのペプチドは、ｉｎ ｖｉｖｏでネイティブヘプシジンと同様の鉄低下を誘導した。本実験の結果を図１に示し、この図は、血清鉄レベル（ｎ＝４）として示す、Ｃ−５７（マウス）における２種の濃度、３００ｎｍｏｌ／ｋｇおよび１０００ｎｍｏｌ／ｋｇ（皮下または「ｓ．ｃ．」；２時間）の例示的なヘプシジンアナログのｉｎ ｖｉｖｏ用量反応を提示する。

先の実施例に記載されている通りラットまたは本実施例の上述の通りにマウスのいずれかにおいて、他のペプチドを同様に検査する。ペプチド投与の経路は、腹腔内注射であると別段の指定がない限り、皮下注射によるものである。

ペプチドは、当業者によって一般的に公知の方法を使用して、他の薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）パラメータに関しても検査する。このようなパラメータは、安定性（表示のヒトまたはラット対象由来の血漿において安定した時間）、マウスにおける半減期およびｉｎ ｖｉｔｒｏ活性（ＥＣ_５０）に関する決定を含む。本発明のペプチドアナログのＰＫ／ＰＤ特性をヘプシジンと比較して、Ｃ５７ＢＬ６マウスにおけるそのＰＫ／ＰＤ効果を決定する。ペプチドアナログは、一過的または持続的であり得る、血清鉄の減少を生じると予想される。

本明細書に言及されているおよび／または出願データシート（Application Data Sheet）に収載されている上述の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は全て、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

前述から、本発明の特異的な実施形態が、例示目的で本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修正を為すことができることが認められるであろう。

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年６月２７日に出願された米国仮出願第６２／０１８，３８２号に対する優先権を主張し、これはその全体が本明細書に参照によって組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含んでおり、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。２０１５年１０月５日に作成されたこのＡＳＣＩＩコピーは、ＰＲＴＨ−００５０１ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔという名前で、サイズが２５０，１９９バイトである。

別の関連する実施形態では、本発明は、試薬、装置もしくは説明材料またはこれらの組合せと共に包装された、本明細書に記載されている少なくとも１つのペプチドまたはヘプシジンアナログを含むキットを含む。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
式Ｉ：
Ｒ１−Ｘ−Ｙ−Ｒ２（Ｉ） 配列番号１
の構造を有するヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、
Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｘは、式Ｉａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（Ｉａ） 配列番号２（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、ＩｌｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
Ｘ６は、Ｃｙｓまたは（Ｄ）−Ｃｙｓであり、
Ｘ７は、非存在またはＩｌｅ、Ｃｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸であり、
Ｘ８は、非存在またはＣｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸であり、Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、
Ｙは、非存在であるかまたは存在し、
ただし、Ｙが存在する場合、Ｙは、式Ｉｍ：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２（Ｉｍ） 配列番号３
（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、ＰＥＧ３、Ｓａｒｃ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｒｐまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｙ９は、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１１は、Ａｒｇ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
Ｙ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａまたは非存在である）
を有するペプチドである）。
（項目２）
Ｘが、式Ｉｂ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（Ｉｂ） 配列番号１８
（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、ＩｌｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
Ｘ６は、Ｃｙｓであり、
Ｘ７は、非存在またはＩｌｅ、Ｃｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸であり、
Ｘ８は、非存在またはＣｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸であり、Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、
Ｙが、非存在であるかまたは存在し、ただし、Ｙが存在する場合、Ｙが、式Ｉｎ：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２（Ｉｎ） 配列番号１９
（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、ＰＥＧ３、Ｓａｒｃ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓまたは非存在であり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ｎ−メチルＴｒｐ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ９は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ１１は、Ｔｙｒ、Ｍｅｔまたは非存在であり、
Ｙ１２は、Ｔｒｐまたは非存在である）
を有するペプチドである、項目１に記載のヘプシジンアナログ。
（項目３）
表２に示すアミノ酸配列または構造を含む、項目１に記載のヘプシジンアナログ。
（項目４）
式ＩＩ：
Ｒ１−Ｘ−Ｙ−Ｒ２（ＩＩ） 配列番号４
の構造を有するヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、
Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｘは、式ＩＩａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＩＩａ） 配列番号
５
（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＩｄａであり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓであり、
Ｘ４は、ＰｈｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
Ｘ６は、Ｃｙｓまたは（Ｄ）−Ｃｙｓであり、
Ｘ７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ｂｈＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、
Ｙは、非存在であるかまたは存在し、ただし、Ｙが存在する場合、Ｙは、式ＩＩｍ：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２（ＩＩｍ） 配列番号６
（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ｓａｒｃ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓまたは非存在であり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、ＮＭｅ−Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
Ｙ９は、Ｃｙｓであり、
Ｙ１０は、非存在であり、
Ｙ１１は、非存在であり、
Ｙ１２は、非存在である）
を有するペプチドである）。
（項目５）
表３に示すアミノ酸配列または構造を含む、項目４に記載のヘプシジンアナログ。
（項目６）
２個のヘプシジンアナログを含む二量体であって、各ヘプシジンアナログが、式Ｉの構造、式ＩＩの構造、式ＩＩＩの構造、式ＩＶの構造、式Ｖの構造、式ＶＩの構造、または表２〜４および６〜８もしくは１０〜１２のいずれか１つに示す配列もしくは構造を有し、ただし、前記二量体が、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖまたは式ＶＩの構造を有するヘプシジンアナログを含む場合、前記２個のヘプシジンアナログが、リシンリンカーを介して連結されている、二量体。
（項目７）
一方または両方のヘプシジンアナログが、式Ｉの構造を有する、項目６に記載の二量体。
（項目８）
一方または両方のヘプシジンアナログが、式ＩＩの構造を有する、項目６に記載の二量体。
（項目９）
一方または両方のヘプシジンアナログが、式ＩＩＩ：
Ｒ１−Ｘ−Ｙ−Ｒ２（ＩＩＩ） 配列番号７
を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、そのペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、
Ｒ２は、−ＮＨ２または−ＯＨであり、
Ｘは、式（ＩＩＩａ）
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＩＩＩａ） 配列番号８
（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、ＡｌａまたはＤ−Ｈｉｓであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、ＤｐａまたはｂｈＰｈｅであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｓａｒｃ、Ａｂｕまたは非存在であり、
Ｘ６は、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＳｅｒまたはＡｌａであり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｄａｐａ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＡｒｇまたはＤａｐａであり、Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、
Ｙは、非存在であるかまたは存在し、存在する場合、Ｙは、式（ＩＩＩｍ）
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５（ＩＩＩｍ） 配列番号９
（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｒｐまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｙ９は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１１は、Ａｒｇ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
Ｙ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ１３は、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ１４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒまたは非存在であり、
Ｙ１５は、Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在である）
を有するペプチドであり、
Ｙが、式（ＩＩＩ）のペプチドに存在しない場合、Ｘ７は、Ｉｌｅであり、
式（ＩＩＩ）の前記化合物は、Ｒ１、ＸまたはＹにおいて任意選択でペグ化されている、項目６に記載の二量体。
（項目１０）
一方または両方のヘプシジンアナログが、式（ＩＶ）：
Ｒ１−Ｘ−Ｙ−Ｒ２（ＩＶ） 配列番号１０
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である、項目６に記載の二量体
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、
Ｒ２は、−ＮＨ２または−ＯＨであり、
Ｘは、式（ＩＶａ）
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＩＶａ） 配列番号１１
（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、ＡｌａまたはＤ−Ｈｉｓであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｓａｒｃ、Ａｂｕまたは非存在であり、
Ｘ６は、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＳｅｒまたはＡｌａであり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｄａｐａ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＡｒｇまたはＤａｐａであり、Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、
Ｙは、存在するまたは存在せず、ただし、Ｙが存在しない場合、Ｘ７は、Ｉｌｅであり、Ｙは、式（ＩＶｍ）：
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５（ＩＶｍ） 配列番号１２
（式中、
Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｒｐまたは非存在であり、
Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｙ９は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
Ｙ１１は、Ａｒｇ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
Ｙ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｙ１３は、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｖａｌまたは非存在であり、
Ｙ１４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒまたは非存在であり、
Ｙ１５は、Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在である）
を有するペプチドであり、
式（ＩＶ）の前記化合物は、Ｒ１、ＸまたはＹにおいて任意選択でペグ化されており、
式（ＩＶ）の前記化合物が、２個またはそれ超のシステイン残基を含む場合、前記システイン残基のうち少なくとも２個は、ジスルフィド結合により連結されている）。
（項目１１）
一方または両方のヘプシジンアナログが、式Ｖ：
Ｒ１−Ｘ−Ｙ−Ｒ２（Ｖ） 配列番号１３
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である、項目６に記載の二量体
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、
Ｒ２は、−ＮＨ２または−ＯＨであり、
Ｘは、式（Ｖａ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（Ｖａ） 配列番号１４
（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｄ−ＨｉｓまたはＬｙｓであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｓａｒｃ、Ａｂｕまたは非存在であり、
Ｘ６は、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＳｅｒまたはＡｌａであり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｄａｐａ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＡｒｇまたはＤａｐａであり、Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、
Ｙは、存在するまたは存在せず、ただし、Ｙが存在しない場合、Ｘ７は、Ｉｌｅであり、式Ｖの前記化合物は、Ｒ１、ＸまたはＹにおいて任意選択でペグ化されており、
式Ｖの前記化合物が、２個またはそれ超のシステイン残基を含む場合、前記システイン残基のうち少なくとも２個は、ジスルフィド結合により連結されている）。
（項目１２）
一方または両方のヘプシジンアナログが、式ＶＩ：
Ｒ１−Ｘ−Ｙ−Ｒ２（ＶＩ） 配列番号１５
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、
Ｒ２は、−ＮＨ２または−ＯＨであり、
Ｘは、式（ＶＩａ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＶＩａ） 配列番号１６
（式中、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｉｄａまたは非存在であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｌａまたは非存在であり、
Ｘ３は、Ｈｉｓ、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
Ｘ４は、ＰｈｅまたはＤｐａであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
Ｘ６は、Ｃｙｓ、（Ｄ）−Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ７は、Ｃｙｓ、（Ｄ）−Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチド配列であり、
Ｙは、非存在であるかまたは存在し、ただし、Ｙが存在する場合、Ｙは、式（ＶＩｍ）
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３（ＶＩｍ） 配列番号１７
（式中、
Ｙ１は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
Ｙ２は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
Ｙ３は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
を有するペプチドである）、項目６に記載の二量体。
（項目１３）
一方または両方のヘプシジンアナログが、表４に示す配列または構造を有する、項目６に記載の二量体。
（項目１４）
表６、７および８のいずれか１つに示す配列または構造を有する、項目６に記載の二量体。
（項目１５）
表１２における化合物１〜３６１のいずれか１つに示す配列または構造を含む、項目６に記載の二量体。
（項目１６）
表１０または表１２に示す配列または構造を含む、項目６に記載の二量体。
（項目１７）
ホモ二量体である、項目６〜１６のいずれか一項に記載の二量体。
（項目１８）
ヘテロ二量体である、項目６〜１６のいずれか一項に記載の二量体。
（項目１９）
１個または複数のヘプシジンアナログの２個のシステイン残基が、分子内ジスルフィド架橋によって連結された、項目１〜５のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたは項目６〜１６のいずれか一項に記載の二量体。
（項目２０）
前記２個のヘプシジンアナログが、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカーまたはＰＥＧリンカーから選択されるリンカー部分によって連結され、前記二量体が、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの構造または表１２における化合物１〜３６１のいずれかに示す配列または表１０に示す配列を有するペプチドアナログを含まない、項目６〜１６のいずれか一項に記載の二量体。
（項目２１）
項目１〜５のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログ、または項目６〜２０のいずれか一項に記載の二量体のヘプシジンアナログをコードする配列を含むポリヌクレオチド。
（項目２２）
項目２１に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
（項目２３）
項目１〜５のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたは項目６〜２０のいずれか一項に記載の二量体と、薬学的に許容される担体、賦形剤またはビヒクルとを含む医薬組成物。
（項目２４）
フェロポーチンに結合するかまたはフェロポーチンの内部移行および分解を誘導する方法であって、前記フェロポーチンを、項目１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１つのヘプシジンアナログ、項目６〜２０のいずれか一項に記載の二量体または項目２３に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
（項目２５）
対象における鉄代謝の疾患を処置するための方法であって、前記対象に、有効量の項目１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１つのヘプシジンアナログ、項目６〜２０のいずれか一項に記載の二量体または項目２３に記載の組成物を与えるステップを含む方法。
（項目２６）
前記医薬組成物が、経口、静脈内、腹腔、皮内、皮下、筋肉内、くも膜下腔内、吸入、気化、噴霧、舌下、頬側、非経口的、直腸、腟または局所的経路の投与によって前記対象に与えられる、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記鉄代謝の疾患が、鉄過剰疾患である、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
対象へのヘプシジンアナログ二量体または組成物の送達のための、項目１〜５のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログ、項目６〜２０のいずれか一項に記載の二量体または項目２３に記載の組成物を含む装置。
（項目２９）
試薬、装置もしくは説明材料またはこれらの組合せと共に包装された、項目１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１つのヘプシジンアナログ、項目６〜２０のいずれか一項に記載の二量体または項目２３に記載の組成物を含むキット。
（項目３０）
Ｘ６が、Ｃｙｓである、項目４に記載のヘプシジンアナログ。
（項目３１）
Ｘ７が、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在である、項目４に記載のヘプシジンアナログ。
（項目３２）
表１４または１５に示す配列または構造を有する単量体ペプチドを含む、項目６に記載の二量体。

特定の実施形態では、ペプチド二量体ヘプシジンアナログは、表４に示す、またはその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，４３５，９４１号に記載されている、１つまたは複数の、例えば、２種のペプチド単量体サブユニットを含む。

一部の実施形態では、本発明は、配列ＤＴＸ_１ＦＰＣ（配列番号５９０）（式中、Ｘ_１は、いずれかのアミノ酸である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になるペプチドを含む、ヘプシジンアナログ単量体またはそのホモ二量体もしくはヘテロ二量体を提供する。一実施形態では、本発明は、配列ＤＴＸ_１ＦＰＣＸ_２Ｘ_３Ｆ（配列番号５９１）（式中、Ｘ_１は、いずれかのアミノ酸であり、Ｘ_２は、いずれかのアミノ酸であり、Ｘ_３は、いずれかのアミノ酸であるまたは非存在である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になるペプチドを提供する。かかる一実施形態では、Ｘ_２は、Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸である。一実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２および／またはＸ_３は、非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、かかるヘプシジンアナログ単量体を含む二量体は、リンカー（例えば、リシンリンカー）を含む。一部の実施形態では、かかる二量体は、第１のヘプシジンアナログ単量体および第２の単量体（この単量体は、任意選択で配列が同一である）を含み、この二量体は、第１の単量体におけるＣｙｓ（例えば、上述の式のいずれか１つに示すＣｙｓ）を第２の単量体におけるＣｙｓに連結する、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋をさらに含む。

一部の実施形態では、本発明は、配列Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３ＦＸ_４ＣＹ_１Ｘ_５Ｆ（配列番号５９２）（式中、Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３のいずれかは、非存在またはいずれかのアミノ酸であり、Ｘ_４およびＸ_５は、いずれかのアミノ酸であり、Ｙ_１は、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｃｙｓ（Ｓ−ｔＢｕｔ）、ホモＣ、Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｄａｐ（ＡｃＢｒ）、ＩｎｐまたはＤ−Ｈｉｓを除くいずれかのアミノ酸である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になるペプチドを含む、ヘプシジンアナログ単量体またはそのホモ二量体もしくはヘテロ二量体を提供する。かかる一実施形態では、Ｙ_１は、いずれかの脂質アミノ酸である。特定の実施形態では、Ｙ_１は、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕから選択される。一実施形態では、Ｙ_１は、Ｉｌｅである。一実施形態では、Ｘ_５は、Ｌｙｓである。一実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５および／またはＹ_１のいずれかは、非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、かかるヘプシジンアナログ単量体を含む二量体は、リンカー（例えば、リシンリンカー）を含む。一部の実施形態では、かかる二量体は、第１のヘプシジンアナログ単量体および第２の単量体（この単量体は、任意選択で配列が同一である）を含み、この二量体は、第１の単量体におけるＣｙｓ（例えば、上述の式のいずれか１つに示すＣｙｓ）を第２の単量体におけるＣｙｓに連結する、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋をさらに含む。

一部の実施形態では、本発明は、配列ＤＴＸ_１ＦＸ_２ＣＹ_１Ｘ_３Ｆ（配列番号５９３）（式中、Ｘ_１は、いずれかのアミノ酸であり、Ｙ_１は、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｃｙｓ（Ｓ−ｔＢｕｔ）、ホモＣ、Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｄａｐ（ＡｃＢｒ）、ＩｎｐまたはＤ−Ｈｉｓを除くいずれかのアミノ酸であり、Ｘ_２は、いずれかのアミノ酸であるまたは非存在である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になるペプチドを含む、ヘプシジンアナログ単量体またはそのホモ二量体もしくはヘテロ二量体を提供する。かかる一実施形態では、Ｙ_１は、Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸である。かかる一実施形態では、Ｙ_１は、いずれかの脂質アミノ酸である。特定の実施形態では、Ｙ_１は、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕから選択される。一実施形態では、Ｙ_１は、Ｉｌｅである。一実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２（非存在でない場合）および／またはＹ_１は、非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、かかるヘプシジンアナログ単量体を含む二量体は、リンカー（例えば、リシンリンカー）を含む。一部の実施形態では、かかる二量体は、第１のヘプシジンアナログ単量体および第２の単量体（この単量体は、任意選択で配列が同一である）を含み、この二量体は、第１の単量体におけるＣｙｓ（例えば、上述の式のいずれか１つに示すＣｙｓ）を第２の単量体におけるＣｙｓに連結する、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋をさらに含む。

一部の実施形態では、本発明は、配列ＤＴＸ_１ＦＰＸ_２Ｃ（配列番号５９４）（式中、Ｘ_１は、いずれかのアミノ酸である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になるヘプシジンアナログ単量体ペプチドを含む、ヘプシジンアナログホモ二量体またはヘテロ二量体を提供する。一実施形態では、本発明は、配列ＤＴＸ_１ＦＰＸ_２ＣＸ_３Ｆ（配列番号５９５）（式中、Ｘ_１は、いずれかのアミノ酸であり、Ｘ_２は、いずれかのアミノ酸であり、Ｘ_３は、いずれかのアミノ酸であるまたは非存在である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になるヘプシジンアナログ単量体ペプチドを含む、ヘプシジンアナログホモ二量体またはヘテロ二量体を提供する。かかる一実施形態では、Ｘ_２は、Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸である。一実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２および／またはＸ_３は、非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、かかるヘプシジンアナログ単量体を含む二量体は、リンカー（例えば、リシンリンカー）を含む。一部の実施形態では、かかる二量体は、第１のヘプシジンアナログ単量体および第２の単量体（この単量体は、任意選択で配列が同一である）を含み、この二量体は、第１の単量体におけるＣｙｓ（例えば、上述の式のいずれか１つに示すＣｙｓ）を第２の単量体におけるＣｙｓに連結する、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋をさらに含む。

一部の実施形態では、本発明は、配列Ｘ_１Ｘ_１Ｘ_１ＦＸ_２Ｘ_２ＣＹ_１Ｆ（配列番号５９６）（式中、Ｘ_１は、非存在であるまたはいずれかのアミノ酸であり、Ｘ_２は、いずれかのアミノ酸であり、Ｙ_１は、いずれかのアミノ酸である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になるペプチドを含む、ヘプシジンアナログ単量体またはそのホモ二量体もしくはヘテロ二量体を提供する。かかる一実施形態では、Ｙは、いずれかの天然アミノ酸である。特定の実施形態では、Ｙ_１は、Ａｒｇ、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕから選択される。一実施形態では、Ｙ_１は、Ｉｌｅである。一実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２および／またはＹ_１は、非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、かかるヘプシジンアナログ単量体を含む二量体は、リンカー（例えば、リシンリンカー）を含む。一部の実施形態では、かかる二量体は、第１のヘプシジンアナログ単量体および第２の単量体（この単量体は、任意選択で配列が同一である）を含み、この二量体は、第１の単量体におけるＣｙｓ（例えば、上述の式のいずれか１つに示すＣｙｓ）を第２の単量体におけるＣｙｓに連結する、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋をさらに含む。

一部の実施形態では、本発明は、配列ＤＴＸ_１ＦＸ_２Ｘ_３ＣＹ_１Ｆ（配列番号５９７）（式中、Ｘ_１は、いずれかのアミノ酸であり、Ｘ_２は、いずれかのアミノ酸または非存在であり、Ｘ_３は、いずれかのアミノ酸であり、Ｙ_１は、いずれかのアミノ酸である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になるペプチドを含む、ヘプシジンアナログ単量体またはそのホモ二量体もしくはヘテロ二量体を提供する。かかる一実施形態では、Ｙ_１は、いずれかの脂質アミノ酸である。特定の実施形態では、Ｙ_１は、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕから選択される。一実施形態では、Ｙ_１は、Ｉｌｅである。一実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２（非存在で
ない場合）および／またはＹ_１は、非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、かかるヘプシジンアナログ単量体を含む二量体は、リンカー（例えば、リシンリンカー）を含む。一部の実施形態では、かかる二量体は、第１のヘプシジンアナログ単量体および第２の単量体（この単量体は、任意選択で配列が同一である）を含み、この二量体は、第１の単量体におけるＣｙｓ（例えば、上述の式のいずれか１つに示すＣｙｓ）を第２の単量体におけるＣｙｓに連結する、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋をさらに含む。

一部の実施形態では、本発明は、配列Ｘ_１Ｘ_１Ｘ_１ＦＸ_２Ｘ_２ＣＸ_３Ｆ（配列番号５９８）（式中、Ｘ_１は、非存在であるまたはいずれかのアミノ酸であり、Ｘ_２は、いずれかのアミノ酸であり、Ｘ_３は、いずれかのアミノ酸である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になる、１つまたは複数のヘプシジンアナログ単量体のホモ二量体またはヘテロ二量体を提供する。かかる一実施形態では、Ｘ_３は、いずれかの天然アミノ酸である。特定の実施形態では、Ｘ_３は、Ａｒｇ、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕから選択される。一実施形態では、Ｘ_３は、Ｉｌｅである。一実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２および／またはＸ_３は、非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、かかるヘプシジンアナログ単量体を含む二量体は、リンカー（例えば、リシンリンカー）を含む。一部の実施形態では、かかる二量体は、第１のヘプシジンアナログ単量体および第２の単量体（この単量体は、任意選択で配列が同一である）を含み、この二量体は、第１の単量体におけるＣｙｓ（例えば、上述の式のいずれか１つに示すＣｙｓ）を第２の単量体におけるＣｙｓに連結する、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋をさらに含む。
一部の実施形態では、本発明は、配列ＤＴＸ_１ＦＸ_２Ｘ_３ＣＸ_４Ｆ（配列番号５９９）（式中、Ｘ_１は、いずれかのアミノ酸であり、Ｘ_２は、いずれかのアミノ酸または非存在であり、Ｘ_３は、いずれかのアミノ酸であり、Ｘ_４は、いずれかのアミノ酸である）を含む、これからなるまたはこれから本質的になる、１つまたは複数のヘプシジンアナログ単量体のホモ二量体またはヘテロ二量体を提供する。かかる一実施形態では、Ｘ_４は、Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸である。かかる一実施形態では、Ｘ_４は、いずれかの脂質アミノ酸である。特定の実施形態では、Ｘ_４は、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕから選択される。一実施形態では、Ｘ_４は、Ｉｌｅである。一実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２（非存在でない場合）および／またはＸ_４は、非天然アミノ酸である。一実施形態では、Ｃｙｓは、ジスルフィドにより連結されて、二量体を形成する。一部の実施形態では、かかるヘプシジンアナログ単量体を含む二量体は、リンカー（例えば、リシンリンカー）を含む。一部の実施形態では、かかる二量体は、第１のヘプシジンアナログ単量体および第２の単量体（この単量体は、任意選択で配列が同一である）を含み、この二量体は、第１の単量体におけるＣｙｓ（例えば、上述の式のいずれか１つに示すＣｙｓ）を第２の単量体におけるＣｙｓに連結する、少なくとも１個の分子間ジスルフィド架橋をさらに含む。

一部の実施形態では、Ｙは、式（ＩＩＩｑ）
Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｙ３−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５（ＩＩＩｑ） 配列番号６０３

式ＩＶのペプチド化合物の一部の実施形態では、Ｙは、式（ＩＶｑ）
Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｙ３−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５（ＩＶｑ） 配列番号６０４

式ＩＶのペプチド化合物の一部の実施形態では、Ｙは、式（ＩＶｒ）
Ｙ１−Ｐｒｏ−Ｙ３−Ｓｅｒ−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｙ１０（ＩＶｒ） 配列番号６０５

式ＩＶのペプチド化合物の一部の実施形態では、Ｙは、式（ＩＶｓ）
Ｙ１−Ｐｒｏ−Ｙ３−Ｓｅｒ−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｃｙｓ−Ｙ１０（ＩＶｓ） 配列番号６０６

参照化合物は、ネイティブヘプシジン、ミニ−ヘプシジンおよびミニ−ヘプシジンの類似体であるＲ１−ミニ−ヘプシジンを含んだ。ＲＩ−ミニ−ヘプシジンの「ＲＩ」は、レトロインバース（Retro Inverse）を指す。レトロインバースペプチドは、全てＤアミノ酸の反転された配列を有するペプチドである。例として、Ｈｙ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−ＮＨ２が、Ｈｙ−ＤＨｉｓ−ＤＴｈｒ−ＤＧｌｕ−ＮＨ２となる。フェロポーチン分解に対するこのような参照化合物のＥＣ_５０は、上述の活性アッセイに従って決定した。このようなペプチドは、その後の試験の多くのための対照標準として機能した。
本発明の様々なペプチドアナログに対して決定されたＥＣ_５０値は、後述および本明細書における他の表に示す。

血清安定性実験を行って、ｉｎ ｖｉｖｏ結果を補完し、強力な安定したフェロポーチンアゴニストの設計に役立てた。鍵となるペプチド（１０μＭ）を、予熱したヒト血清（Ｓｉｇｍａ）、新鮮ラット血清または血漿と共に３７度でインキュベートした。最大２４時間までの様々な時点で試料を採取した。血清タンパク質から試料を分離し、ＬＣ−ＭＳを使用して、目的のペプチドの存在を解析した。ゼロ時点に関する分析物ピーク面積を使用して、各試料におけるインタクトなペプチドの量を計算した。各時点において残るパーセントは、内部標準に対する被験化合物のピーク面積応答比に基づいて計算する。０時点を１００％に設定し、その後の全時点は、０時点と比べて計算する。半減期は、Ｇｒａｐｈｐａｄを使用して、一次指数関数的減衰方程式に適合させることにより計算する。ｅｘ ｖｉｖｏ安定性ヒトおよびラットの完全リストを表１５に示す。
（実施例４）
ラットにおける遊離血漿鉄の低下

０および１日目のＦｅ^２＋の解析は、１０日後を超えない後の時点で行われる。使用した化学物質および設備は、下の表１３に示す。

先の実施例に記載されている通りに、次の変更を加えて、ｉｎ ｖｉｖｏ活性に関して本発明のペプチドアナログを検査した。ラットの代わりに、マウス（Ｃ５７−ＢＬ６）を検査した。ペプチドまたはビヒクル対照をマウス（ｎ＝８／群）に投与し、本発明の化合物は、３０００ｎｍｏｌ／ｋｇで投薬し、ヘプシジン対照は、皮下注射により１０００ｎｍｏｌ／ｋｇで投与した。検査したペプチドを、内部移行／分解アッセイ効力値と共に表１４に示す。

Claims (32)

1. 式Ｉ：
   Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（Ｉ） 配列番号１
   の構造を有するヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
   （式中、Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、
   Ｒ^２は、ＯＨまたはＮＨ_２であり、
   Ｘは、式Ｉａ：
   Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（Ｉａ） 配列番号２
   （式中、
   Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐまたは非存在であり、
   Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａまたは非存在であり、
   Ｘ３は、Ｈｉｓ、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
   Ｘ４は、Ｐｈｅ、ＩｌｅまたはＤｐａであり、
   Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
   Ｘ６は、Ｃｙｓまたは（Ｄ）−Ｃｙｓであり、
   Ｘ７は、非存在またはＩｌｅ、Ｃｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸であり、
   Ｘ８は、非存在またはＣｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸であり、
   Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
   Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
   を有するペプチド配列であり、
   Ｙは、非存在であるかまたは存在し、
   ただし、Ｙが存在する場合、Ｙは、式Ｉｍ：
   Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２（Ｉｍ） 配列番号３
   （式中、
   Ｙ１は、Ｇｌｙ、ＰＥＧ３、Ｓａｒｃ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
   Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
   Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｒｐまたは非存在であり、
   Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
   Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
   Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｖａｌまたは非存在であり、
   Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
   Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇまたは非存在であり、
   Ｙ９は、Ｖａｌ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
   Ｙ１０は、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
   Ｙ１１は、Ａｒｇ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
   Ｙ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａまたは非存在である）
   を有するペプチドである）。
2. Ｘが、式Ｉｂ：
   Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（Ｉｂ） 配列番号１８
   （式中、
   Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐまたは非存在であり、
   Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ａｌａまたは非存在であり、
   Ｘ３は、Ｈｉｓ、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
   Ｘ４は、Ｐｈｅ、ＩｌｅまたはＤｐａであり、
   Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
   Ｘ６は、Ｃｙｓであり、
   Ｘ７は、非存在またはＩｌｅ、Ｃｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸であり、
   Ｘ８は、非存在またはＣｙｓもしくは（Ｄ）−Ｃｙｓを除くいずれかのアミノ酸であり、
   Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
   Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
   を有するペプチド配列であり、
   Ｙが、非存在であるかまたは存在し、ただし、Ｙが存在する場合、Ｙが、式Ｉｎ：
   Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２（Ｉｎ） 配列番号１９
   （式中、
   Ｙ１は、Ｇｌｙ、ＰＥＧ３、Ｓａｒｃ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
   Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
   Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａまたは非存在であり、
   Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
   Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
   Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓまたは非存在であり、
   Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ｎ−メチルＴｒｐ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
   Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
   Ｙ９は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓまたは非存在であり、
   Ｙ１０は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
   Ｙ１１は、Ｔｙｒ、Ｍｅｔまたは非存在であり、
   Ｙ１２は、Ｔｒｐまたは非存在である）
   を有するペプチドである、請求項１に記載のヘプシジンアナログ。
3. 表２に示すアミノ酸配列または構造を含む、請求項１に記載のヘプシジンアナログ。
4. 式ＩＩ：
   Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（ＩＩ） 配列番号４
   の構造を有するヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
   （式中、Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、
   Ｒ^２は、ＯＨまたはＮＨ_２であり、
   Ｘは、式ＩＩａ：
   Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＩＩａ） 配列番号５
   （式中、
   Ｘ１は、Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＩｄａであり、
   Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
   Ｘ３は、Ｈｉｓであり、
   Ｘ４は、ＰｈｅまたはＤｐａであり、
   Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
   Ｘ６は、Ｃｙｓまたは（Ｄ）−Ｃｙｓであり、
   Ｘ７は、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
   Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
   Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ｂｈＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
   Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
   を有するペプチド配列であり、
   Ｙは、非存在であるかまたは存在し、ただし、Ｙが存在する場合、Ｙは、式ＩＩｍ：
   Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２（ＩＩｍ） 配列番号６
   （式中、
   Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ｓａｒｃ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
   Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
   Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａまたは非存在であり、
   Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
   Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
   Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓまたは非存在であり、
   Ｙ７は、Ｔｒｐ、ＮＭｅ−Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
   Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｕまたは非存在であり、
   Ｙ９は、Ｃｙｓであり、
   Ｙ１０は、非存在であり、
   Ｙ１１は、非存在であり、
   Ｙ１２は、非存在である）
   を有するペプチドである）。
5. 表３に示すアミノ酸配列または構造を含む、請求項４に記載のヘプシジンアナログ。
6. ２個のヘプシジンアナログを含む二量体であって、各ヘプシジンアナログが、式Ｉの構造、式ＩＩの構造、式ＩＩＩの構造、式ＩＶの構造、式Ｖの構造、式ＶＩの構造、または表２〜４および６〜８もしくは１０〜１２のいずれか１つに示す配列もしくは構造を有し、ただし、前記二量体が、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖまたは式ＶＩの構造を有するヘプシジンアナログを含む場合、前記２個のヘプシジンアナログが、リシンリンカーを介して連結されている、二量体。
7. 一方または両方のヘプシジンアナログが、式Ｉの構造を有する、請求項６に記載の二量体。
8. 一方または両方のヘプシジンアナログが、式ＩＩの構造を有する、請求項６に記載の二量体。
9. 一方または両方のヘプシジンアナログが、式ＩＩＩ：
   Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（ＩＩＩ） 配列番号７
   を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である（式中、
   Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、そのペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、
   Ｒ^２は、−ＮＨ_２または−ＯＨであり、
   Ｘは、式（ＩＩＩａ）
   Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＩＩＩａ） 配列番号８
   （式中、
   Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕまたは非存在であり、
   Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在であり、
   Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、ＡｌａまたはＤ−Ｈｉｓであり、
   Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、ＤｐａまたはｂｈＰｈｅであり、
   Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｓａｒｃ、Ａｂｕまたは非存在であり、
   Ｘ６は、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＳｅｒまたはＡｌａであり、
   Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｄａｐａ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
   Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＡｒｇまたはＤａｐａであり、
   Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
   Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
   を有するペプチド配列であり、
   Ｙは、非存在であるかまたは存在し、存在する場合、Ｙは、式（ＩＩＩｍ）
   Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５（ＩＩＩｍ） 配列番号９
   （式中、
   Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
   Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
   Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｒｐまたは非存在であり、
   Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
   Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
   Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｖａｌまたは非存在であり、
   Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
   Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇまたは非存在であり、
   Ｙ９は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
   Ｙ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
   Ｙ１１は、Ａｒｇ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
   Ｙ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａまたは非存在であり、
   Ｙ１３は、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｖａｌまたは非存在であり、
   Ｙ１４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒまたは非存在であり、
   Ｙ１５は、Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在である）
   を有するペプチドであり、
   Ｙが、式（ＩＩＩ）のペプチドに存在しない場合、Ｘ７は、Ｉｌｅであり、
   式（ＩＩＩ）の前記化合物は、Ｒ^１、ＸまたはＹにおいて任意選択でペグ化されている、請求項６に記載の二量体。
10. 一方または両方のヘプシジンアナログが、式（ＩＶ）：
    Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（ＩＶ） 配列番号１０
    の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である、請求項６に記載の二量体
    （式中、
    Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、
    Ｒ^２は、−ＮＨ_２または−ＯＨであり、
    Ｘは、式（ＩＶａ）
    Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＩＶａ） 配列番号１１
    （式中、
    Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕまたは非存在であり、
    Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在であり、
    Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、ＡｌａまたはＤ−Ｈｉｓであり、
    Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
    Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｓａｒｃ、Ａｂｕまたは非存在であり、
    Ｘ６は、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＳｅｒまたはＡｌａであり、
    Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｄａｐａ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
    Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＡｒｇまたはＤａｐａであり、
    Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
    Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
    を有するペプチド配列であり、
    Ｙは、存在するまたは存在せず、ただし、Ｙが存在しない場合、Ｘ７は、Ｉｌｅであり、
    Ｙは、式（ＩＶｍ）：
    Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５（ＩＶｍ） 配列番号１２
    （式中、
    Ｙ１は、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｓｅｒまたは非存在であり、
    Ｙ２は、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙまたは非存在であり、
    Ｙ３は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｔｒｐまたは非存在であり、
    Ｙ４は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｔｒｐ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
    Ｙ５は、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ａｌａまたは非存在であり、
    Ｙ６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｖａｌまたは非存在であり、
    Ｙ７は、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌまたは非存在であり、
    Ｙ８は、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇまたは非存在であり、
    Ｙ９は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
    Ｙ１０は、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒまたは非存在であり、
    Ｙ１１は、Ａｒｇ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓまたは非存在であり、
    Ｙ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａまたは非存在であり、
    Ｙ１３は、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｖａｌまたは非存在であり、
    Ｙ１４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒまたは非存在であり、
    Ｙ１５は、Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在である）
    を有するペプチドであり、
    式（ＩＶ）の前記化合物は、Ｒ^１、ＸまたはＹにおいて任意選択でペグ化されており、
    式（ＩＶ）の前記化合物が、２個またはそれ超のシステイン残基を含む場合、前記システイン残基のうち少なくとも２個は、ジスルフィド結合により連結されている）。
11. 一方または両方のヘプシジンアナログが、式Ｖ：
    Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（Ｖ） 配列番号１３
    の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である、請求項６に記載の二量体
    （式中、Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、
    Ｒ^２は、−ＮＨ_２または−ＯＨであり、
    Ｘは、式（Ｖａ）：
    Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（Ｖａ） 配列番号１４
    （式中、
    Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｉｄａ、ｐＧｌｕ、ｂｈＡｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕまたは非存在であり、
    Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ａｒｇまたは非存在であり、
    Ｘ３は、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｄ−ＨｉｓまたはＬｙｓであり、
    Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
    Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｓａｒｃ、Ａｂｕまたは非存在であり、
    Ｘ６は、Ｉｌｅ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＳｅｒまたはＡｌａであり、
    Ｘ７は、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｄａｐａ、Ｄ−ＩｌｅまたはＤ−Ｃｙｓであり、
    Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＡｒｇまたはＤａｐａであり、
    Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
    Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
    を有するペプチド配列であり、
    Ｙは、存在するまたは存在せず、ただし、Ｙが存在しない場合、Ｘ７は、Ｉｌｅであり、
    式Ｖの前記化合物は、Ｒ^１、ＸまたはＹにおいて任意選択でペグ化されており、
    式Ｖの前記化合物が、２個またはそれ超のシステイン残基を含む場合、前記システイン残基のうち少なくとも２個は、ジスルフィド結合により連結されている）。
12. 一方または両方のヘプシジンアナログが、式ＶＩ：
    Ｒ^１−Ｘ−Ｙ−Ｒ^２（ＶＩ） 配列番号１５
    の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である（式中、
    Ｒ^１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、ペグ化バージョンを単独でまたは前述のもののいずれかのスペーサーとして含み、
    Ｒ^２は、−ＮＨ_２または−ＯＨであり、
    Ｘは、式（ＶＩａ）：
    Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（ＶＩａ） 配列番号１６
    （式中、
    Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｉｄａまたは非存在であり、
    Ｘ２は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｌａまたは非存在であり、
    Ｘ３は、Ｈｉｓ、ＡｌａまたはＧｌｕであり、
    Ｘ４は、ＰｈｅまたはＤｐａであり、
    Ｘ５は、Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、ＳａｒｃまたはＧｌｙであり、
    Ｘ６は、Ｃｙｓ、（Ｄ）−Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
    Ｘ７は、Ｃｙｓ、（Ｄ）−Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
    Ｘ８は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
    Ｘ９は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
    Ｘ１０は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
    を有するペプチド配列であり、
    Ｙは、非存在であるかまたは存在し、ただし、Ｙが存在する場合、Ｙは、式（ＶＩｍ）
    Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３（ＶＩｍ） 配列番号１７
    （式中、
    Ｙ１は、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄａｐａまたは非存在であり、
    Ｙ２は、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｂｈＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅまたは非存在であり、
    Ｙ３は、Ｌｙｓ、Ｐｈｅまたは非存在である）
    を有するペプチドである）、請求項６に記載の二量体。
13. 一方または両方のヘプシジンアナログが、表４に示す配列または構造を有する、請求項６に記載の二量体。
14. 表６、７および８のいずれか１つに示す配列または構造を有する、請求項６に記載の二量体。
15. 表１２における化合物１〜３６１のいずれか１つに示す配列または構造を含む、請求項６に記載の二量体。
16. 表１０または表１２に示す配列または構造を含む、請求項６に記載の二量体。
17. ホモ二量体である、請求項６〜１６のいずれか一項に記載の二量体。
18. ヘテロ二量体である、請求項６〜１６のいずれか一項に記載の二量体。
19. １個または複数のヘプシジンアナログの２個のシステイン残基が、分子内ジスルフィド架橋によって連結された、請求項１〜５のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたは請求項６〜１６のいずれか一項に記載の二量体。
20. 前記２個のヘプシジンアナログが、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカーまたはＰＥＧリンカーから選択されるリンカー部分によって連結され、前記二量体が、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの構造または表１２における化合物１〜３６１のいずれかに示す配列または表１０に示す配列を有するペプチドアナログを含まない、請求項６〜１６のいずれか一項に記載の二量体。
21. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログ、または請求項６〜２０のいずれか一項に記載の二量体のヘプシジンアナログをコードする配列を含むポリヌクレオチド。
22. 請求項２１に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
23. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたは請求項６〜２０のいずれか一項に記載の二量体と、薬学的に許容される担体、賦形剤またはビヒクルとを含む医薬組成物。
24. フェロポーチンに結合するかまたはフェロポーチンの内部移行および分解を誘導する方法であって、前記フェロポーチンを、請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１つのヘプシジンアナログ、請求項６〜２０のいずれか一項に記載の二量体または請求項２３に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
25. 対象における鉄代謝の疾患を処置するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１つのヘプシジンアナログ、請求項６〜２０のいずれか一項に記載の二量体または請求項２３に記載の組成物を与えるステップを含む方法。
26. 前記医薬組成物が、経口、静脈内、腹腔、皮内、皮下、筋肉内、くも膜下腔内、吸入、気化、噴霧、舌下、頬側、非経口的、直腸、腟または局所的経路の投与によって前記対象に与えられる、請求項２５に記載の方法。
27. 前記鉄代謝の疾患が、鉄過剰疾患である、請求項２５に記載の方法。
28. 対象へのヘプシジンアナログ二量体または組成物の送達のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログ、請求項６〜２０のいずれか一項に記載の二量体または請求項２３に記載の組成物を含む装置。
29. 試薬、装置もしくは説明材料またはこれらの組合せと共に包装された、請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１つのヘプシジンアナログ、請求項６〜２０のいずれか一項に記載の二量体または請求項２３に記載の組成物を含むキット。
30. Ｘ６が、Ｃｙｓである、請求項４に記載のヘプシジンアナログ。
31. Ｘ７が、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄａｐａまたは非存在である、請求項４に記載のヘプシジンアナログ。
32. 表１４または１５に示す配列または構造を有する単量体ペプチドを含む、請求項６に記載の二量体。