ES2283107T3 - Glicopeptidos modificados en n1. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Un compuesto de la fórmula donde R1 representa un alcanoilo de C2-C10 que no está sustituido, o que está sustituido por un fenilo, o que está sustituido en un átomo de carbono diferente del carbono a por un grupo amino o un grupo amino protegido. benzoilo o benzoilo sustituido soportando uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo inferior de C1-C4, alcoxilo inferior de C1-C4 o fenilo; un acilo derivado de un a-aminoácido o un acilo derivado de un a-aminoácido protegido, dicho a-aminoácido está seleccionado del grupo que consiste en: alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, 3-fenilalanina, 3-(p-clorofenil) alanina, prolina, serina, treonina, triptófano y valina, tanto en la forma D como la L; o un acilo derivado de un a-aminoácido como se definió anteriormente que soporta sobre el grupo amino un sustituyente que es alquilo de C1-C10, bencilo, fenilbencilo, o p-clorobencilo, con la condición de se excluya el derivado de acilo de N-metil-D-leucina. R2 representa hidrógeno, o epivancosaminilo de la fórmula en donde R2a representa hidrógeno o CH2-R3; y R3 representa hidrógeno alquilo de C1-C11 alquilo de C1-C11-R4, o R4-(conector(0 o 1)-R4) 0 o 1, en donde cada R4 es independientemente fenilo o fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo inferior de C1-C8, alcoxilo inferior de C1-C8, alquiltio inferior de C1-C8, o trifluorometilo, y el "conector" es -O-, -CH2-, o -O-(CH2)n- en donde n es 1-3;
Description
Glicopéptidos modificados en N^{1}.
La presente invención se dirige a glicopéptidos
y se dirige en particular a modificaciones de A82846B y sus
variaciones de N^{DISACC}. En los compuestos reivindicados, el
aminoácido N^{1} original,
N-metil-D-leucina,
ha sido eliminado y reemplazado con un grupo acilo o con un grupo
acilo derivado de un \alpha-aminoácido
alternativo.
El documento de patente europea
EP-A-435503 describe derivados de
glicopéptidos heptapeptídicos en los que el resto de leucina
terminal es un resto de una D-leucina con un
sustituyente metilo en el grupo amino de la leucina.
La presente invención se dirige a compuestos de
la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}
representa
alcanoilo de C_{2}-C_{10}
que no está sustituido, o que está sustituido por un fenilo, o que
está sustituido en un átomo de carbono diferente del carbono
\alpha por un grupo amino o un grupo amino protegido.
benzoilo o benzoilo sustituido soportando uno o
dos sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente
halógeno, alquilo inferior de C_{1}-C_{4},
alcoxilo inferior de C_{1}-C_{4} o fenilo;
un acilo derivado de un
\alpha-aminoácido o un acilo derivado de un
\alpha-aminoácido protegido, dicho
\alpha-aminoácido está seleccionado del grupo que
consiste en:
- alanina,
- arginina,
- asparagina,
- ácido aspártico,
- cisteína,
- ácido glutámico,
- glutamina,
- glicina,
- histidina,
- isoleucina,
- leucina,
- lisina,
- metionina,
- 3-fenilalanina,
- 3-(p-clorofenil) alanina,
- prolina,
- serina,
- treonina,
- triptófano y
- valina,
en ambas formas D ó
L;
un acilo derivado de un
\alpha-aminoácido como se definió anteriormente
que soporta sobre el grupo amino un sustituyente que es alquilo de
C_{1}-C_{10}, bencilo, fenilbencilo, o
p-clorobencilo, con la condición de que el derivado
de acilo de
N-metil-D-leucina
está excluido.
R^{2} representa hidrógeno, o epivancosaminilo
de la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2a} representa
hidrógeno o CH_{2}-R^{3}; y R^{3}
representa
hidrógeno
alquilo de C_{1}-C_{11}
alquilo de
C_{1}-C_{11}-R^{4}, o
R^{4}-(conector_{(0 \ o \
1)}-R^{4})_{0 \ o \ 1},
en donde cada R^{4} es
independientemente fenilo o fenilo sustituido por uno o dos
sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente
halógeno, alquilo inferior de C_{1}-C_{8},
alcoxilo inferior de C_{1}-C_{8}, alquiltio
inferior de C_{1}-C_{4}, o trifluorometilo, y el
"conector" es -O-, -CH_{2}-, o -O-(CH_{2})_{n}-
en donde n es
1-3;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Cuando R^{1} representa alcanoilo de
C_{2}-C_{10} puede ser alcanoilo de cadena
lineal, o puede ser un alcanoilo que está ramificado en cualquier
grado. De la misma forma, cuando R^{3} representa alquilo de
C_{1}-C_{11}, puede ser lineal o ramificado.
\newpage
Típicamente, R^{2} es un radical
epivancosaminilo en donde R^{2a} representa hidrógeno- Más
típicamente R^{2} es un radical epivancosaminilo en donde R^{2}
representa -CH_{2}-R^{3}.
Típicamente, R^{3} es
p-bifenililo. Más típicamente, R^{3} es
p-(p-clorofenilo)fenilo.
Los compuestos de la presente invención se
preparan a partir de los correspondientes "hexapéptidos
A82846B" de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} es como se definió
anteriormente. Estos "hexapéptidos A82846B" son así llamados
porque el aminoácido N^{1} normal
N-metil-D-leucina,
se ha eliminado, reduciendo el numero de aminoácidos en el
glicopéptido de partida de siete a
seis.
Los compuestos de la presente invención se
preparan por reacción de un hexapéptido A82846B con un éster
activado de un ácido alcanoico del grupo acilo deseado R^{1}. Por
"éster activado" se entiende un éster que produce la función
carboxilo más reactiva para acoplarse con el grupo amino del
hexapéptido A82846B. La reacción del hexapéptido A82846B y el éster
activado se lleva a cabo en un disolvente orgánico, adecuadamente un
disolvente polar tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, o una
mezcla de dimetilformamida y dimetilsulfóxido. La reacción procede
en un amplio intervalo de temperaturas, tales como de 25º a 100ºC,
pero es preferible llevarla a cabo a temperaturas de alrededor de
25º a 35ºC. Algunos de los productos deseados se producen en un
corto intervalo después de poner en contacto los productos
reaccionantes, pero se obtienen rendimientos mayores con tiempos de
reacción de alrededor de 1 a alrededor de 24 horas, a menudo de
alrededor de 1 a alrededor de 5 horas. El aislamiento y la
purificación se llevan a cabo con los procedimientos
convencionales.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los hexapéptidos A82846B de partida son ellos
mismos sintetizados a partir de los glicopéptidos de partida:
en donde R^{2a} es como se
definió anteriormente. Esta síntesis es por medio de la
"degradación de Edman", un procedimiento en dos etapas para la
rotura del residuo N-terminal de un péptido o una
proteína. El glicopéptido de partida anterior se hace reaccionar
primeramente con un isotiocianato de la fórmula
SCN-R^{5}, para obtener un compuesto intermedio
N^{LEU}-(tiocarbamoil)-A82846B de la
fórmula:
En la fórmula anterior, R^{5} representa
alquilo de C_{1}-C_{10},
fenilo,
naftilo, o
fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes,
cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo
inferior de C_{1}-C_{4}, alcoxilo inferior de
C_{1}-C_{4}, benziloxi, nitro, o
en donde cada R^{6} es
independientemente alquilo inferior de
C_{1}-C_{4}.
Esta reacción se lleva a cabo convenientemente
en agua con piridina, a una temperatura de 25º-30ºC, empleando un
ligero exceso del reactivo isotiocianato. El intermedio
N^{LEU}-(tiocarbamoil)A82846B puede separarse en forma
convencional o puede emplearse después de la eliminación del
disolvente de la reacción en la segunda etapa de la degradación de
Edman.
En la segunda etapa, el
N^{LEU}-(tiocarbamoil)A82846B se hace reaccionar con un
ácido orgánico, preferiblemente ácido trifluoroacético, en un
disolvente no polar tal como diclorometano. La reacción procede a
temperaturas de desde 0ºC a 35ºC pero se lleva a cabo
preferiblemente a temperaturas de 0ºC a 25ºC. La reacción se
completa generalmente en varias horas. El producto hexapéptido
resultante se separa y purifica si se desea por procedimientos
convencionales.
La segunda etapa de la degradación de Edman
puede en algunos ejemplos resultar con pérdida del disacárido
epivancosamina. Tiempos de reacción mayores pueden usarse para
obtener el compuesto de desepivancosaminilo (R^{2}=hidrógeno)
Otras variaciones en la posición del disacárido
de la molécula pueden obtenerse por procedimientos convencionales.
Como se describió anteriormente, la degradación de Edman y la
acilación posterior pueden llevarse a cabo con el disacárido
natural (R^{2}-epivancosaminilo con R^{2a}=H) o
con un derivado de disacárido (R^{2}=epivancosaminilo con
R^{2a}=CH_{2}-R^{3}). Esta aproximación para
la síntesis de los compuestos presentes se ilustra por las
preparaciones a continuación de los ejemplos 12 y 26. Sin embargo,
es también posible preparar aquellos compuestos reivindicados con
un derivado disacárido (R^{2}=epivancosaminilo con
R^{2a}=-CH_{2}-R^{3}) mediante primeramente
llevar a cabo la degradación de Edman y después la acilación con
A82846B, con su R^{2}=epivancosaminilo, que ocurre naturalmente,
e introduciendo después el sustituyente de epivancosaminilo deseado
-CH_{2}-R^{3}. Esto se ilustra en los ejemplos
34 y 35.
Si el sustituyente
-CH_{2}-R^{3} se introduce antes de la
degradación de Edman y la acilación, o después, se usa el mismo
procedimiento convencional. En este procedimiento, el compuesto
sustrato es alquilado con reducción con el aldehído adecuado para
introducir el grupo deseado -CH_{2}-R^{3}. Este
procedimiento se ilustra en varias referencias, véase la patente de
los Estados Unidos 5.591.714, y la patente europea EPO 667.353.
Los compuestos de la presente invención forman
sales fácilmente, que pueden prepararse de la forma
convencional.
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación
de los compuestos de la presente invención.
El trihidrocloruro de
N^{DISACC}-(p-(p-clorofenil)bencil)A82846B
(100,0 mg, 0,0526 mmoles) se disolvió en 10 ml
H_{2}O-piridina (1:1 v/v) y se trató con
isocianato de fenilo (0,010 ml, 0,083 mmoles). La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante una hora tiempo al que el
análisis por HPLC indicó la consumición completa del material de
partida. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto
bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 76,6 mg
(rendimiento 76%) del compuesto del epígrafe.
FAB-EM: calculado para
C_{93}H_{102}Cl_{3}N_{11}O_{26}S 1.925,5, obtenido 1.928,5
(M+3).
Una muestra de
N^{LEU}-(feniltiocarbamoil)-N^{DISACC}-(p-(p-clorofenil)
bencil)A82846B purificada (63,3 mg, 0,0327 mmoles) se
suspendió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se enfrió a 0ºC, después se
trató con ácido trifluoroacético (0,10 ml). Después de 1 hora la
mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó
unas 2 horas adicionales. El disolvente se elimino a vacío y el
producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 25,3 mg
(rendimiento 46%) del compuesto del epígrafe como un polvo blanco.
FAB-EM: calculado para
C_{79}H_{84}Cl_{3}N_{9}O_{25} 1.663,5, obtenido 1.666,4
(M+3).
N^{DISACC}-(p-p-fenilbencil)A82846B
(41,0 mg, 0,0233 mmoles) se disolvió en 4 ml de
H_{2}O-piridina (1:1 v/v) y se trató con
isocianato de fenilo (0,0040 ml, 0,033 mmoles). La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas tiempo al que el
análisis por HPLC indicó la consumición completa del material de
partida. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar la
tiourea bruta intermedia como un sólido blanco. El derivado de
tiourea se suspendió después en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se enfrió
a 0ºC, después se trató con ácido trifluoroacético (0,25 ml).
Después de 30 minutos la mezcla de reacción se calentó a temperatura
ambiente y se agitó 1 hora adicional. El disolvente se eliminó a
vacío y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar
14,0 mg (rendimiento 37%) del compuesto
del epígrafe como un polvo blanco. FAB-EM: calculado para C_{79}H_{85}Cl_{2}N_{9}O_{25} 1.629,5, obtenido 1.632,5 (M+3).
del epígrafe como un polvo blanco. FAB-EM: calculado para C_{79}H_{85}Cl_{2}N_{9}O_{25} 1.629,5, obtenido 1.632,5 (M+3).
Preparación del Ejemplo
I
Una muestra de desleucilA82846B (101 mg, 0,0689
mmoles) y el éster activo del hidrato de hidroxibenzotriazol del
ácido 4-fenilbenzoico (47 mg, 0,149 mmoles) se
disolvieron en 10 ml de DMF. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas tiempo al que el análisis por
HPLC indicó la consumición completa del material de partida. La
mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se
purificó por HPLC preparativa para dar 14 mg (rendimiento 12%) de
N^{1}-(p-fenilbenzoil)desleucilA82846B.
Preparación del ejemplo
26
Una muestra de
N^{DISACC}-(p-fenilbencil)desleucilA82846B
(140 mg, 0,0858 mmoles) y el éster activo del hidrato de
hidroxibenzotriazol de
N-BOC-D-prolina (66
mg, 0,199 mmoles) se disolvieron en 12 ml de DMF. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora tiempo al
que el análisis por HPLC indicó la consumición del material de
partida. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto
bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 77,5 mg
(rendimiento 49%) del derivado
N^{1}-(N-BOC-D-prolina)
de
N^{DISACC}-(p-fenilbencil)desleucilA82846B.
Preparación del ejemplo
12
Una muestra del derivado
N^{1}-(N-BOC-D-prolina)
de
N^{DISACC}-(p-fenilbencil)desleucilA82846B
(52,5 mg, 0,0287 mmoles) se suspendió en 9 ml de CH_{2}Cl_{2},
se enfrió a 0ºC, después se trató con ácido trifluoroacético (0,5
ml). Después de 10 minutos la mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 50 minutos adicionales. El
análisis por HPLC indicó la consumición completa del material de
partida. El disolvente se eliminó a vacío y el producto bruto se
purificó por HPLC preparativa para dar 15 mg (rendimiento 30%) del
derivado de N^{1} -D-prolina) de
N^{DISACC}-(p-fenilbencil)desleucilA82846B
Preparación de los Ejemplos 34 y
35
Una muestra del derivado
N^{1}-D-leucina de
desleucilA82846B (95 mg, 0,0602 mmoles) y
p-fenilbenzaldehído (14 mg, 0,0768 mmoles) se
disolvieron en 10 ml de N.N-dimetilformamida (DMF) y
10 ml de metanol (MeOH). La mezcla resultante se calentó a 75ºC y
se agitó durante 1 hora y 15 minutos. Pasado ese tiempo, se añadió
cianoborohidruro sódico (26 mg, 0,413 mmoles) y la reacción se agitó
a 75ºC por 1 hora y 30 minutos más tiempo al que el análisis por
HPLC indicó la consumición del material de partida. La mezcla de
reacción se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por
HPLC preparativa para dar 32 mg (30%) del derivado
N^{1}-(N-p-fenilbencil)-D-leucina
de desleucilA82846B y 3 mg (2,6%) del derivado de
N^{DISACC}-(p-fenilbencil)N^{1}-(N-p-fenilbencil)-D-leucina
de desleucilA82846B.
Los procedimientos de HPLC descritos en estos
ejemplos fueron como se indica a continuación:
Procedimiento analítico: las reacciones fueron
monitorizadas por HPLC analítica utilizando una columna (3,9x300
mm) de Waters C_{18} \muBondapak o C_{18} Novapak y detección
UV a 280 nm. La elución fue con un gradiente lineal de 5%
CH_{3}CN-95% tampón a 80% de
CH_{3}CN-20% tampón en 30 minutos. El tampón usado
fue 0,5% trietilamina en agua, ajustado a pH 3 con
H_{3}PO_{4}.
Procedimiento preparativo: las mezclas de
reacción brutas se purificaron por HPLC preparativa utilizando una
columna (40x300 mm) de Waters C_{18} Novapak y detección UV a 280
nm. La elución fue conseguida con un gradiente lineal de 5% de
CH_{3}CN-95% tampón a 80%
CH_{3}CN-20% tampón en 30 minutos. El tampón usado
fue 0,5% trietilamina en agua, ajustado a pH 3 con H_{3}PO_{4}.
Las fracciones deseadas se desalinizaron posteriormente con
WatersC_{18} Sep-Pak (35 cc) seguido de
liofilización.
Los compuestos fueron desalinizados como se
indica a continuación. Un cartucho Waters Sep-Pak se
prehumedeció con metanol (2-3 volúmenes de columna)
después se condicionó con agua (2-3 volúmenes de
columna). La muestra, se disolvió en un volumen mínimo de agua, se
cargó dentro de la columna Sep-Pak que después se
lavó con agua (2-3 volúmenes de columna) para
eliminar las sales indeseadas. El producto se eluyó después con un
sistema de disolventes apropiado, típicamente CH_{3}CN/H_{2}O
1:1, CH_{3}CN, y/o metanol. El componente del disolvente orgánico
se eliminó a vacío y la solución acuosa resultante se liofilizó para
dar el producto final.
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Los compuestos representativos de la presente
invención se listan en las tablas que siguen a continuación.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. Por lo tanto,
en otra realización, la presente invención se dirige a un método
para controlar una infección bacteriana en un animal hospedante,
típicamente un animal de sangre caliente, que comprende administrar
al animal hospedante una cantidad antibacteriana eficaz de un
compuesto de la presente invención. En esta realización, los
compuestos pueden usarse para controlar y tratar infecciones
debidas a varias bacterias, pero especialmente bacterias gram
positivas. En una realización preferida, los compuestos se usan para
controlar y tratar infecciones debidas a bacterias resistentes a
los antibacterianos existentes. Por ejemplo, ciertas bacterias son
resistentes a la metacilina, y sin embargo otras son resistentes a
la vancomicina y/o la teicoplanina. Los compuestos presentes
proporcionan una técnica para controlar y tratar infecciones debidas
a dichas especies bacterianas resistentes.
Para llevar a cabo esta realización de la
invención, los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por cualquiera de las técnicas convencionales,
incluyendo la vía oral y las vías parenterales tales como la
intravenosa y la intramuscular. La cantidad de compuesto que se
emplee no es crítica y variará dependiendo del compuesto particular
empleado, la vía de administración, la gravedad de la infección, el
intervalo entre las dosificaciones, y otros factores conocidos a
aquellos expertos en la técnica. En general, será eficaz una dosis
de alrededor de 0,5 a alrededor de 100 mg/kg; y en muchos casos
serán eficaces dosis menores de alrededor de 0,5 a alrededor de 50
mg/kg. Un compuesto de la presente invención puede administrarse
como una dosis única, pero de la forma conocida en la terapia
antibacteriana, un compuesto de la presente invención se administra
típicamente en un periodo de tiempo de forma repetida, tal como una
cuestión de días o semanas, para asegurar el control de la
infección bacteriana.
También según la terapia antibacteriana
conocida, un compuesto de la presente invención se formula
típicamente para hacer una dosificación conveniente de la dosis
requerida. Por lo tanto, en otra realización, la presente invención
se dirige a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto
de la presente invención, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Dichos vehículos son bien conocidos
tanto para la vía de dosificación oral como la parenteral. En
general, una formulación comprenderá un compuesto de la presente
invención en una concentración de alrededor de 0,1 a alrededor de
90% en peso, y a menudo de alrededor de 1,0 a alrededor de 3%.
La eficacia antibacteriana de los compuestos
presentes se ilustra en la tabla III. Las concentraciones
inhibitorias mínimas (MICs) se determinaron usando ensayos
estándares de microdilución de cultivo.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula
donde R^{1}
representa
un alcanoilo de C_{2}-C_{10}
que no está sustituido, o que está sustituido por un fenilo, o que
está sustituido en un átomo de carbono diferente del carbono
\alpha por un grupo amino o un grupo amino protegido.
benzoilo o benzoilo sustituido soportando uno o
dos sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente
halógeno, alquilo inferior de C_{1}-C_{4},
alcoxilo inferior de C_{1}-C_{4} o fenilo;
un acilo derivado de un
\alpha-aminoácido o un acilo derivado de un
\alpha-aminoácido protegido, dicho
\alpha-aminoácido está seleccionado del grupo que
consiste en:
- alanina,
- arginina,
- asparagina,
- ácido aspártico,
- cisteína,
- ácido glutámico,
- glutamina,
- glicina,
- histidina,
- isoleucina,
- leucina,
- lisina,
- metionina,
- 3-fenilalanina,
- 3-(p-clorofenil) alanina,
- prolina,
- serina,
- treonina,
- triptófano y
- valina,
tanto en la forma D como la L;
o
un acilo derivado de un
\alpha-aminoácido como se definió anteriormente
que soporta sobre el grupo amino un sustituyente que es alquilo de
C_{1}-C_{10}, bencilo, fenilbencilo, o
p-clorobencilo, con la condición de se excluya el
derivado de acilo de
N-metil-D-leucina.
R^{2} representa hidrógeno, o epivancosaminilo
de la fórmula
en donde R^{2a} representa
hidrógeno o CH_{2}-R^{3}; y R^{3}
representa
hidrógeno
alquilo de C_{1}-C_{11}
alquilo de
C_{1}-C_{11}-R^{4}, o
R^{4}-(conector_{(0 \ o \
1)}-R^{4})_{0 \ o \ 1},
en donde cada R^{4} es
independientemente fenilo o fenilo sustituido por uno o dos
sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente
halógeno, alquilo inferior de C_{1}-C_{8},
alcoxilo inferior de C_{1}-C_{8}, alquiltio
inferior de C_{1}-C_{8}, o trifluorometilo, y el
"conector" es -O-, -CH_{2}-, o -O-(CH_{2})_{n}-
en donde n es
1-3;
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es un radical epivancosaminilo en donde R^{2a}
representa hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es un radical epivancosaminilo en donde R^{2a}
representa -CH_{2}-R^{3}.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{3} es p-bifenililo.
5. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{3} es p-(p-clorofenil) fenilo.
6. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-5, en combinación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un
hospedante.
8. El uso según la reivindicación 7, en donde la
infección bacteriana es atribuible a un enterocococcus resistente a
la vancomicina.
\newpage
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 para uso en el tratamiento del
cuerpo de un ser humano o animal.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-5, que comprende hacer reaccionar un glicopéptido
de partida de la fórmula
en donde R^{2} se define como en
la reivindicación 1, con un éster activado de un ácido alcanoico del
grupo R^{1} deseado como se define en la reivindicación 1, y si
se desea, alquilando con reducción después la N^{DISACC} amina
y/o formando una sal farmacéuticamente
aceptable.
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