JPH07233068A - 高コレステロール血症、高脂血症又は動脈硬化症の治療薬 - Google Patents
高コレステロール血症、高脂血症又は動脈硬化症の治療薬Info
- Publication number
- JPH07233068A JPH07233068A JP32416894A JP32416894A JPH07233068A JP H07233068 A JPH07233068 A JP H07233068A JP 32416894 A JP32416894 A JP 32416894A JP 32416894 A JP32416894 A JP 32416894A JP H07233068 A JPH07233068 A JP H07233068A
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- JP
- Japan
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- group
- compound
- hypercholesterolemia
- arteriosclerosis
- therapeutic agent
- Prior art date
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- Pending
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は一般式（Ｉ）
【化３】
（Ｉ）（上記式中Ｒ1，Ｒ2，は互いに異なっていてもよ
い水素、水酸基、炭素数１−８のアルコキシ基、アリル
オキシ基、ニトロ基、モルホリノ基、トリチルオキシ基
又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示す。）で示
される化合物を有効成分とする高コレステロール血症、
高脂血症又は動脈硬化症治療薬に関する。 【効果】上記化合物を有効成分とする医薬品は、高コレ
ステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症の
治療に有用である。
い水素、水酸基、炭素数１−８のアルコキシ基、アリル
オキシ基、ニトロ基、モルホリノ基、トリチルオキシ基
又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示す。）で示
される化合物を有効成分とする高コレステロール血症、
高脂血症又は動脈硬化症治療薬に関する。 【効果】上記化合物を有効成分とする医薬品は、高コレ
ステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症の
治療に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ＰＦ１０２２物質およ
びその類縁体またはその塩の医薬用途に関するものであ
る。
びその類縁体またはその塩の医薬用途に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】血中の
コレステロール値またはトリグリセリド値の高い症状、
高コレステロール血症または高脂血症は、冠動脈疾患を
はじめとする動脈硬化性疾患の発症と密接に関連してい
る。動脈硬化性疾患の予防上、血中のコレステロールや
トリグリセリドを低下させることは重要な課題である。
コレステロール値またはトリグリセリド値の高い症状、
高コレステロール血症または高脂血症は、冠動脈疾患を
はじめとする動脈硬化性疾患の発症と密接に関連してい
る。動脈硬化性疾患の予防上、血中のコレステロールや
トリグリセリドを低下させることは重要な課題である。
【０００３】高脂血症やコレステロール血症等の動脈硬
化性疾患の発症と密接な関連を持つ疾病の主な治療法と
して、従来から腸管からの脂質の吸収もしくは肝臓での
コレステロールの合成を抑え、血中のコレステロールを
低下させる方法が行われている。吸収阻害剤としてコレ
スチラミン、肝臓でのコレステロ−ルの合成を抑えるHM
G CoA 還元酵素阻害剤としてコンパクチン、プラバスタ
チン等が治療に用いられている。
化性疾患の発症と密接な関連を持つ疾病の主な治療法と
して、従来から腸管からの脂質の吸収もしくは肝臓での
コレステロールの合成を抑え、血中のコレステロールを
低下させる方法が行われている。吸収阻害剤としてコレ
スチラミン、肝臓でのコレステロ−ルの合成を抑えるHM
G CoA 還元酵素阻害剤としてコンパクチン、プラバスタ
チン等が治療に用いられている。
【０００４】また、LDL(Low Density Lipoprotein)の
変性を防ぐプロブコール等の抗酸化剤による治療も動脈
硬化性疾患の抑止に有用であるといわれている。さら
に、コレステロールまたは変性LDLのマクロファージへ
の取り込みもしくはコレステロールのエステル化の阻害
は、マクロファージが泡沫化するのを防止し、動脈硬化
性疾患の治療に有効であるといわれている。
変性を防ぐプロブコール等の抗酸化剤による治療も動脈
硬化性疾患の抑止に有用であるといわれている。さら
に、コレステロールまたは変性LDLのマクロファージへ
の取り込みもしくはコレステロールのエステル化の阻害
は、マクロファージが泡沫化するのを防止し、動脈硬化
性疾患の治療に有効であるといわれている。
【０００５】マクロファージ泡沫化防止剤として特開平
3-246223の化合物が知られている。コレステロールエス
テル生成に関与しているＡＣＡＴ(Acylcoenzyme A:chol
esterol acyltransferase)の阻害活性を有する合成化合
物として特開平4-173775に開示されたアニリド誘導体、
特開平4-234839に開示された尿素誘導体がある。天然由
来化合物として特開平3-27316に開示された抗生物質ボ
ーベリシンがある。
3-246223の化合物が知られている。コレステロールエス
テル生成に関与しているＡＣＡＴ(Acylcoenzyme A:chol
esterol acyltransferase)の阻害活性を有する合成化合
物として特開平4-173775に開示されたアニリド誘導体、
特開平4-234839に開示された尿素誘導体がある。天然由
来化合物として特開平3-27316に開示された抗生物質ボ
ーベリシンがある。
【０００６】本発明者らは、マクロファージによるコレ
ステロールエステルの生成抑制を指標としてマクロファ
ージの泡沫化を抑制する化合物の探索を鋭意行うことを
課題とした。
ステロールエステルの生成抑制を指標としてマクロファ
ージの泡沫化を抑制する化合物の探索を鋭意行うことを
課題とした。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、駆虫作用
を持つことが知られているＰＦ１０２２物質およびその
類縁体（特開平３−３５７９６号公報、ＷＯ９４／１９
３３４号公報、ＷＯ９３／１９０５３号公報参照）がマ
クロファージによるコレステロールエステルの生成を抑
制すること並びにトリグリセリドの生成も抑制すること
を見いだし本発明を完成した。本発明は、下記一般式
（Ｉ）
を持つことが知られているＰＦ１０２２物質およびその
類縁体（特開平３−３５７９６号公報、ＷＯ９４／１９
３３４号公報、ＷＯ９３／１９０５３号公報参照）がマ
クロファージによるコレステロールエステルの生成を抑
制すること並びにトリグリセリドの生成も抑制すること
を見いだし本発明を完成した。本発明は、下記一般式
（Ｉ）
【０００８】
【化２】 （Ｉ）（上記式中Ｒ1，Ｒ2は互いに異なっていてもよい
水素、水酸基、炭素数１−８のアルコキシ基、アリルオ
キシ基、ニトロ基、モルホリノ基、トリチルオキシ基又
は２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示す。）で示さ
れる化合物又はその塩を有効成分とする高コレステロー
ル血症、高脂血症又は動脈硬化症の治療薬に関する。
水素、水酸基、炭素数１−８のアルコキシ基、アリルオ
キシ基、ニトロ基、モルホリノ基、トリチルオキシ基又
は２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示す。）で示さ
れる化合物又はその塩を有効成分とする高コレステロー
ル血症、高脂血症又は動脈硬化症の治療薬に関する。
【０００９】置換基Ｒ1，Ｒ2は同一でもよいし、異なっ
ていてもよい。炭素数１−８のアルコキシ基とは、例え
ばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−
オクチルオキシを含む。本願発明に含まれる化合物は、
特開平３−３５７９６号公報、特開平５−３２０１４８
号公報、ＷＯ９４／１９３３４号公報、ＷＯ９３／１９
０５３号公報により製造できる。
ていてもよい。炭素数１−８のアルコキシ基とは、例え
ばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−
オクチルオキシを含む。本願発明に含まれる化合物は、
特開平３−３５７９６号公報、特開平５−３２０１４８
号公報、ＷＯ９４／１９３３４号公報、ＷＯ９３／１９
０５３号公報により製造できる。
【００１０】実施例に供試された化合物Ｎｏと一般式
（Ｉ）で示される化学式の化学構造の関係は次の表１で
示される。
（Ｉ）で示される化学式の化学構造の関係は次の表１で
示される。
【００１１】
【表１】 ＊化合物Ｎｏ１ ＰＦ１０２２物質 ＊化合物Ｎｏ２ ＰＦ１０２２Ｅ物質
【００１２】本発明化合物を治療目的に使用するには、
各化合物を有効成分とし、経口または非経口投与あるい
は外用（局所投与）に適した有機または無機の固形ない
しは液状の賦形剤など、医薬として許容される担体を配
合して製剤化することができる。
各化合物を有効成分とし、経口または非経口投与あるい
は外用（局所投与）に適した有機または無機の固形ない
しは液状の賦形剤など、医薬として許容される担体を配
合して製剤化することができる。
【００１３】投与量は症状や年齢、性別などを考慮して
個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１日当
たり約０．１〜１０００ｍｇである。
個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１日当
たり約０．１〜１０００ｍｇである。
【００１４】これらの製剤には、カプセル剤、錠剤、糖
衣錠、顆粒剤、座剤、液剤、ローション、懸濁液、乳
剤、軟膏剤、ゲル剤その他があげられる。必要に応じ、
これらの製剤に助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、その
他常用の添加剤を加えることができる。
衣錠、顆粒剤、座剤、液剤、ローション、懸濁液、乳
剤、軟膏剤、ゲル剤その他があげられる。必要に応じ、
これらの製剤に助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、その
他常用の添加剤を加えることができる。
【００１５】本発明化合物をマウスに３００ｍｇ／ｋｇ
を経口投与しても平常の体重増加を示し、その他の異常
も認められず、極めて低毒性であることが示された。以
下に本発明の実施例を示すが、これらは単なる一例であ
って本発明を限定するものではない。ここに例示しなか
った多くの変法あるいは修飾手段を用いうることは勿論
のことである。
を経口投与しても平常の体重増加を示し、その他の異常
も認められず、極めて低毒性であることが示された。以
下に本発明の実施例を示すが、これらは単なる一例であ
って本発明を限定するものではない。ここに例示しなか
った多くの変法あるいは修飾手段を用いうることは勿論
のことである。
【００１６】本願化合物の薬理学的有用性を示すため
に、代表的化合物の薬理学的試験を以下に示す。
に、代表的化合物の薬理学的試験を以下に示す。
【００１７】
実施例１ マクロファージの泡沫化阻害活性 マクロファージを西川らの方法（ジャーナル・オブ・バ
イオロジカルケミストリ−、265巻、5226頁、1990年）
に従い、ラット腹腔より採取した。すなわち、ウィスタ
ーラット（オス）を寫血により殺し、腹腔中にハンクス
緩衝液5mlを注入し、腹部をよくマッサージした後、腹
腔液を採取する。遠心により腹腔細胞を集め、2×106細
胞／mlの濃度に成るようにRPMI1640培地に懸濁した。
イオロジカルケミストリ−、265巻、5226頁、1990年）
に従い、ラット腹腔より採取した。すなわち、ウィスタ
ーラット（オス）を寫血により殺し、腹腔中にハンクス
緩衝液5mlを注入し、腹部をよくマッサージした後、腹
腔液を採取する。遠心により腹腔細胞を集め、2×106細
胞／mlの濃度に成るようにRPMI1640培地に懸濁した。
【００１８】これを12穴マイクロプレート（コーニン
グ）に1mlずつ分注し、5％炭酸ガスインキュベーター内
にて2時間培養後、ハンクス緩衝液にて細胞を洗浄す
る。ただちに10％リポタンパク質除去ウシ胎児血清を含
むダルベッコ−変法イーグル培地を1ml加えた。次にフ
ォスファチジルコリン／フォスファチジルセリン／コレ
ステロールから成るリポソーム（フォスファチジルコリ
ン40μg、フォスファチジルセリン40μg及びコレステロ
ール80μgを0.3Mグルコース溶液40μlで懸濁したもの）
を培地に加える。
グ）に1mlずつ分注し、5％炭酸ガスインキュベーター内
にて2時間培養後、ハンクス緩衝液にて細胞を洗浄す
る。ただちに10％リポタンパク質除去ウシ胎児血清を含
むダルベッコ−変法イーグル培地を1ml加えた。次にフ
ォスファチジルコリン／フォスファチジルセリン／コレ
ステロールから成るリポソーム（フォスファチジルコリ
ン40μg、フォスファチジルセリン40μg及びコレステロ
ール80μgを0.3Mグルコース溶液40μlで懸濁したもの）
を培地に加える。
【００１９】更に種々の濃度の被験化合物のエタノール
溶液を10μl加え、最後に［9,10-3H］オレイン酸（0.5
μCi/10μl溶液）を10μl加え、5％炭酸ガスインキュベ
ーター中37℃で16時間培養した。次に1％ＳＤＳ溶液90
μlを各ウエルに添加して撹拌後、脂質をブライ−ダイ
アー法により抽出した。脂質画分は薄層プレート（メル
ク社製）にスポットし、石油エーテル、エーテル、酢酸
（90:10:1）で展開し、コレステロールエステル画分を
かきとり、その放射活性を測定した。その結果として、
コレステロールエステル生成に対する被験化合物の阻害
活性を表２に示す。
溶液を10μl加え、最後に［9,10-3H］オレイン酸（0.5
μCi/10μl溶液）を10μl加え、5％炭酸ガスインキュベ
ーター中37℃で16時間培養した。次に1％ＳＤＳ溶液90
μlを各ウエルに添加して撹拌後、脂質をブライ−ダイ
アー法により抽出した。脂質画分は薄層プレート（メル
ク社製）にスポットし、石油エーテル、エーテル、酢酸
（90:10:1）で展開し、コレステロールエステル画分を
かきとり、その放射活性を測定した。その結果として、
コレステロールエステル生成に対する被験化合物の阻害
活性を表２に示す。
【００２０】
【表２】 表２マクロファージのコレステロールエステル生成阻害率 供試化合物Ｎｏ コントロールに対する阻害率（％） １０μＭ ０．１μＭ １ １００ １０ ２ １００ １０ ３ ９５ ３０ ４ １００ ７０ ５ １００ ７０ ６ １００ ４５ ７ １００ ４５ ８ ８５ １５ ９ ５０ ２０ １０ １００ ４５ １１ ５ ０ １２ １００ ７０ １３ １００ ７５
【００２１】実施例２ 脂質低下作用 生後５週齢の雄性ＩＣＲマウス（1群5匹）に、1％コレ
ステロール、0.2％コール酸、2.5％オリーブ油含有の高
コレステロ−ル食（日本クレアCE-2）を10日間与え、4
日目より6日間0.5％カルボキシメチルセルロ−ス水溶液
に懸濁させた化合物を、100mg/kg、1日1回経口ゾンデに
よって投与した。薬物最終投与（10日目朝）後飼料を除
去し、その4時間後に採血し、血清を分離して血清中の
総コレステロ−ル値を、市販のキット（コレステロ−ル
Ｃ−テストワコ−）により測定し、コントロ−ル（0.5
％カルボキシメチルセルロース水溶液投与群）比較した
コレステロ−ル低下率を算出した。結果を表３に示す。
ステロール、0.2％コール酸、2.5％オリーブ油含有の高
コレステロ−ル食（日本クレアCE-2）を10日間与え、4
日目より6日間0.5％カルボキシメチルセルロ−ス水溶液
に懸濁させた化合物を、100mg/kg、1日1回経口ゾンデに
よって投与した。薬物最終投与（10日目朝）後飼料を除
去し、その4時間後に採血し、血清を分離して血清中の
総コレステロ−ル値を、市販のキット（コレステロ−ル
Ｃ−テストワコ−）により測定し、コントロ−ル（0.5
％カルボキシメチルセルロース水溶液投与群）比較した
コレステロ−ル低下率を算出した。結果を表３に示す。
【００２２】
【表３】
【００２３】
【発明の効果】本発明化合物はコレステロ−ルエステル
およびトリグリセリド生成に対する阻害活性を有するこ
とから、血中コレステロ−ルやトリグリセリドを低下さ
せるなど、高コレステロール血症、高脂血症又は動脈硬
化症治療薬としての利用が期待される。
およびトリグリセリド生成に対する阻害活性を有するこ
とから、血中コレステロ−ルやトリグリセリドを低下さ
せるなど、高コレステロール血症、高脂血症又は動脈硬
化症治療薬としての利用が期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 米田 利夫 岩手県北上市北工業団地３番３号 明治製 菓株式会社北上工場内 (72)発明者 梶井 健造 神奈川県小田原市栢山788 明治製菓株式 会社薬品技術研究所内 (72)発明者 魚谷 和道 神奈川県小田原市栢山788 明治製菓株式 会社足柄工場内 (72)発明者 大内 章吉 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 塩谷 正治 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 紺野 不器夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 真壁 理 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ） 【化１】 （Ｉ）（上記式中Ｒ1，Ｒ2は互いに異なっていてもよい
水素、水酸基、炭素数１−８のアルコキシ基、アリルオ
キシ基、ニトロ基、モルホリノ基、トリチルオキシ基又
は２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示す。）で示さ
れる化合物又はその塩を有効成分とする高コレステロー
ル血症、高脂血症又は動脈硬化症治療薬。 - 【請求項２】 Ｒ1とＲ2が同一の置換基である請求項１
記載の高コレステロール血症、高脂血症又は動脈硬化症
治療薬。 - 【請求項３】 Ｒ1とＲ2が異なる置換基である請求項１
記載の高コレステロール血症、高脂血症又は動脈硬化症
治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32416894A JPH07233068A (ja) | 1993-12-27 | 1994-12-27 | 高コレステロール血症、高脂血症又は動脈硬化症の治療薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33281193 | 1993-12-27 | ||
| JP5-332811 | 1993-12-27 | ||
| JP32416894A JPH07233068A (ja) | 1993-12-27 | 1994-12-27 | 高コレステロール血症、高脂血症又は動脈硬化症の治療薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07233068A true JPH07233068A (ja) | 1995-09-05 |
Family
ID=26571405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32416894A Pending JPH07233068A (ja) | 1993-12-27 | 1994-12-27 | 高コレステロール血症、高脂血症又は動脈硬化症の治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07233068A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997002256A1 (fr) * | 1995-06-30 | 1997-01-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive depsipeptidique, son procede de production et son nouvel intermediaire |
| WO1997011064A1 (fr) * | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveaux derives depsipeptides cycliques de pf1022 |
-
1994
- 1994-12-27 JP JP32416894A patent/JPH07233068A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997002256A1 (fr) * | 1995-06-30 | 1997-01-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive depsipeptidique, son procede de production et son nouvel intermediaire |
| US5856436A (en) * | 1995-06-30 | 1999-01-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Depsipeptide derivative, process for production thereof, and novel intermediate therefor |
| WO1997011064A1 (fr) * | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveaux derives depsipeptides cycliques de pf1022 |
| AU727532B2 (en) * | 1995-09-22 | 2000-12-14 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Novel derivatives of cyclodepsipeptide PF1022 substance |
| US6329338B1 (en) * | 1995-09-22 | 2001-12-11 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derivatives of cyclodepsipeptide PF1022 substance |
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