NO309273B1 - Ascomyciner, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samt farmasöytisk preparat innbefattende samme - Google Patents
Ascomyciner, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samt farmasöytisk preparat innbefattende samme Download PDFInfo
- Publication number
- NO309273B1 NO309273B1 NO974536A NO974536A NO309273B1 NO 309273 B1 NO309273 B1 NO 309273B1 NO 974536 A NO974536 A NO 974536A NO 974536 A NO974536 A NO 974536A NO 309273 B1 NO309273 B1 NO 309273B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkoxycarbonyl
- alkyl
- treatment
- compound according
- ascomycins
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 53
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 claims description 37
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 claims description 35
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 21
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- -1 methoxycarbonylmethyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 21
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 14
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 7
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 6
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 3
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 3
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- CDERUSRLTMBUMA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(4-aminophenyl)propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)C1=CC=C(N)C=C1 CDERUSRLTMBUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WOMVICAMAQURRN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(N)C=C1 WOMVICAMAQURRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032484 Accidental exposure to product Diseases 0.000 description 1
- 206010056508 Acquired epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004485 Berylliosis Diseases 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007596 Byssinosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000025480 CHILD syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000023355 Chronic beryllium disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000044708 Eosinophil peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010051011 Fibrinous bronchitis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 208000028603 Interstitial lung disease specific to childhood Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000034624 Leukocytoclastic Cutaneous Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010051604 Lung transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 150000004660 O-thiocarbamates Chemical class 0.000 description 1
- 208000028571 Occupational disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 206010065258 Tropical eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018261 cutaneous leukocytoclastic angiitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000011114 epidermolysis bullosa acquisita Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000037 inhalation toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- TVIVLENJTXGRAM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 TVIVLENJTXGRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 231100000043 nose-only exposure Toxicity 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 208000018916 plastic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende opprinnelse vedrører nye ascomyciner som har farmasøytisk, f.eks. antiinflammatorisk aktivitet. Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske preparater innbefattende samme samt anvendelse av samme for fremstilling av medikament.
Ascomyciner, hvorav FK-506 og ascomycin selv er de best kjente, innbefatter en klasse av laktammakrolider, hvorav mange har kraftfull immunosupressiv eller antiinflammatorisk aktivitet. FK-506 er et makrolid immunundertrykkende middel som kan fremstilles ved hjelp av Streptomyces tsukubaensis nr. 9993. Strukturen av FK-506 er gitt i appendikset til Merck Index, 11. utgave (1989) som A5. Ascomycin er beskrevet f.eks. i US patent 3 244 592. Et stort antall beslektede forbindelser, som bevarer den grunnleggende strukturen av FK-506 og ascomycin, er også kjente. Disse forbindelsene er beskrevet i forskjellige publikasjoner, f.eks. EP 184162, EP 315973, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, WO 91/02736, WO 91/13899, WO 91/19495, EP 484936, EP 532088, EP 532089, WO 93/5059 og lignende. Ascomycin, FK-506 og deres strukturelt lignende analoger og derivater, betegnes kollektivt "ascomyciner" i foreliggende beskrivelse.
Som en klasse er ascomycinene virkningsfulle immunosupressive og antiinflammatoriske forbindelser, men den farmasøytiske anvendeligheten er begrenset av toksisiteten. FK-506 kan f.eks. være toksisk for nyrer, lever og sentralnervesystem ved farmasøytisk relevante doser. I tillegg, selv om systemisk immunundertrykkelse kan være ønskelig for visse tilstander, f.eks. implatantawisning, er det generelt uønsket for behandling av lokale inflammatoriske tilstander, f.eks. astma eller dermatitt.
Det er nå overraskende oppdaget at visse ascomyciner som bærer en eller flere fysiologisk hydrolyserbare og akseptable oksykarbonylenheter, er meget effektivt, lokalt aktive antiinflammatoriske midler, f.eks. på huden og luftveiene, men er "myke" legemidler, dvs. de overføres raskt in vivo til ascomyciner som bærer ubeskyttede karboksygrupper, hvilke forbindelser ikke er systemisk aktive. Det er videre overraskende oppdaget at de tilsvarende ascomycinene som bærer ubeskyttede karboksygrupper, selv om de i utgangspunktet er langt mindre intrensikt aktive enn de fysiologisk hydrolyserbare oksykarbonylenheter, ikke desto mindre er meget virkningsfulle topisk, spesielt dermalt. Både syre- og ester-formene av ascomycinene som her er beskrevet, er lett tolererte og, i motsetning til idag tilgjengelige ascomyciner, produserer de ikke systemisk immunoundertrykkelse eller signifikante systemiske bivirkninger ved farmakologisk aktive doser.
Et ascomycin ifølge oppfinnelsen er følgelig et ascomycin som bærer en eller flere fysiologisk hydrolyserbare og akseptable oksykarbonylenheter, eller en eller flere karboksyenheter, som er nyttig ved fremstilling av et systemisk ikke-immuno supressivt lokalt aktivt medikament for topisk anvendelse, f.eks. på huden eller luftveiene, f.eks. en forbindelse av formel I eller Ib, som beskrevet og eksemplifisert nedenfor.
Den fysiologisk hydrolyserbare og akseptable oksykarbonyl- eller karboksy-enheten eller enhetene, er hensiktsmessig forbundet med ascomycinet gjennom en ikke-metabolisk labil avstandsgiver på fra 1 -18 karbonenheter i lengde, fortrinnsvis 6-8 karbonenheter, og eventuelt innbefattende en cyklisk (f.eks. aromatisk) eller forgrenet struktur og/eller et eller flere heteroatomer, f.eks. nitrogen, oksygen eller svovel. Fortrinnsvis innbefatter avstandsgiveren en arylenenhet, f.eks. en fenylenenhet. Ved måling av lengden av avstandsgiverenheten er det underforstått at lengden er lengden av den lengste konsekutive kjede av atomer i enheten, idet sidekjeder eller brodelen av cykliske strukturer ikke teller. Følgelig ville f.eks. en p-fenylkarbamoyl-avstandsgiver betraktes som om den har en lengde på 6 karbonenheter - fire for p-fenylenet, en for nitrogenet og en for karbonyl. Denne avstandsgiveren er hensiktsmessig knyttet til ascomycinet via hydroksy ved 4-posisjonen på cykloheksylringen av ascomycinet (dvs. posisjon 28, ved anvendelse av standard nummerering for FK-506), f.eks. ved en O-karbamat eller O-tiokarbamatkopling. F.eks. innbefatter oppfinnelsen et 28-O-karbamoyl- eller 28-0-tiokarbamoyl-ascomycin, hvor karbamoyl- eller tiokarbamoyl-enheten ikke er metabolisk labil, men bærer eller er forbundet med en eller flere (f.eks. opptil 4) karboksy eller fysiologisk hydrolyserbare enheter, fortrinnsvis via en karbon-kjede på opptil 16, fortrinnsvis 4-6 karbonenheter i lengde, fortrinnsvis innbefattende en fenylenenhet. Med "systemisk ikke-immunosupressiv, lokalt aktiv" menes en forbindelse som er minst 10 ganger mer aktiv ved lokal administrering enn ved intravenøs administrering i en egnet inflammatorisk modell, f.eks. minst 10 ganger mer aktiv når den tilføres ved inhalert fremgangsmåte enn ved i.v. fremgangsmåte i sentitiserte Brown-Norway rottemodellen omtalt nedenfor.
Med fysiologisk hydrolyserbar og akseptabel oksykarbonyl menes en enhet med formelen RO-CO-, som er spaltbar under fysiologiske betingelser for å gi (i) en alkohol (ROH) som er tålbar ved doseringene som skal administreres, og (ii) et ascomycin som bærer en eller flere karboksygrupper. Egnede oksykarbonylenheter innbefatter følgelig f.eks. alkoksykarbonyl, f.eks. ( C\.^) alkoksykarbonyl og aryloksykarbonyl; fortrinnsvis metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl eller ben2yloksykarbonyl.
Ascomycinene ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis forbindelsene med formel I:
hvor
Y er fenyl substiuert med en gruppe Z hvor Z er Ci-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkoksy, di-( Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl)-amino, Ci-C4-alkoksykarbonyl- C2C5-alkenyl, eller Ci-C4-alkyl er substituert med en til fire grupper valgt blant Ci-C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, karboksyl eller fenyl hvor fenylgruppen er substituert med med Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl;
Q erO;
R<1> er H eller Ci-C4-alkyl;
R<2> er hydrogen eller hydroksy;
R<3> er metyl, etyl, propyl eller allyl;
R<4> er hydroksy eller CrC4-alkoksy;
R<5> er okso eller (H, OH);
R<6> er OH eller Ci-C4-alkoksy;
n er 1 eller 2; og
i fri form eller farmasøytisk saltform.
Substituenter av formel I er uavhengig av hverandre, fortrinnsvis som følger:
R<2> er fortrinnsvis hydroksy.
R<3> er fortrinnsvis etyl eller allyl.
R4 er fortrinnsvis hydroksy.
R<5> er fortrinnsvis okso.
R<6> er fortrinnsvis metoksy.
n er fortrinnsvis 2.
En spesielt foretrukken klasse av forbindelser er følgelig forbindelsene av formel Ib:
hvor Q, R<*>, r<3> og Z er som definert ovenfor, i fri form eller farmasøytisk akseptabel saltform.
Mest utpreget foretrukket er forbindelser av formel Ib hvor Q er O, R<*> er H, R^ er etyl eller allyl og Z er karboksymetyl eller metoksykarbonylmetyl.
Det er åpenbart at forbindelsene av formel I og Ib kan eksistere i fri form eller kan i noen tilfeller danne salter, f.eks. syre- eller base-addisjonssalter ved henholdsvis amino- eller karboksygruppene. Alle slike farmasøytisk akseptable saltformer er ansett å være innbefattet innenfor rammen av oppfinnelsen.
Slik betegnelsen benyttes her betyr betegnelsene "alk-" eller "alkyl" fortrinnsvis en alifatisk enhet inneholdende opptil 6 karbonatomer (som kan være forgrenede, lineære eller cykliske, eventuelt umettede, eventuelt avbrutt av et eller flere eter (-0-) bindeledd og/eller eventuelt substituert, f.eks. med et eller flere halogenmolekyler, spesielt mettet, forgrenet eller lineært Ci_4-alkyl; og "ar-" eller "aryl" refererer fortrinnsvis til en enkelt-eller dobbelt-ring aromatisk hydrokarbongruppe, f.eks. fenyl, benzyl, tolyl, naftyl eller lignede (som eventuelt kan være substituert, f.eks. med et eller flere halogenmolekyler), spesielt fenyl eller benzyl.
Det er åpenbart at forbindelsen av formel I eller Ib kan eksistere i form av en eller flere isomerer, stereoisomerer eller tautomerer, f.eks. optiske eller geometriske isomerer på grunn av nærværet av asymmetriske karbonatomer og dobbeltbindinger, eller tautomerer på grunn av enolisering eller andre likevektsanordninger, som også er innbefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis er konformasjonen som for ascomycin eller FK-506, f.eks. som angitt i formel Ib.
Forbindelser av formel I, Ia og Ib fremstilles fortrinnsvis ved å omsette et 28-O-aktivert ascomycin (f.eks. en forbindelse av formel I hvor oksygenet ved 4-posisjonen av cykloheksylringen bærer en aktiverende gruppe fremfor en karbamoyl- eller tiokarbamoyl-enhet) med en forbindelse av formelen Y-N(R<l>)H, hvor Y og R<*> er som definert ovenfor (eventuelt i karboksybeskyttet form, f.eks. hvor Y bærer en eller flere karboksy), av beskyttelse av produktet om nødvendig, og utvinning av forbindelsen av formel I, Ia eller Ib i fri eller saltform. Det 28-O-aktiverte ascomycin fremstilles hensiktsmessig ved omsetning av et utgangsascomycin, f.eks. en forbindelse av formel I som har hydroksy ved 4-stillingen på cykloheksylringen, f.eks. ascomycin eller FK-506, med en O-aktiverende reagens, f.eks. fosgen for karbamatforbindelsene eller tiofosfen for tiokarbamatforbindelsene, under egnede reaksjonsbetingelser, f.eks. fortrinnsvis ved lav temperatur (f.eks. under 0°C, fortrinnsvis under -60°C) i nærvær av en organisk base. Eventuelt kan utgangs- ascomycinet være hydroksybeskyttet for å forhindre aktivering, bortsett fra ved den ønskede posisjonen, og reaksjonsproduktet avbeskyttes enten før eller etter innføring av aminosubstituenten, men dette er generelt ikke nødvendig, spesielt dersom aktiveringen utføres ved lave temperaturer, idet hydroksygruppen på cykloheksylringen av ascomycinet generelt er betydelig mindre tilgjengelig og reaktiv enn de andre hydroksygruppene på molekylet.
Forbindelser med formel I og Ib fremstilles også hensiktsmessig som følger:
(i) for fremstilling av en forbindelse av formel I og Ib som bærer en eller flere fysiologisk hydrolyserbare og akseptable oksykarbonylenheter, forestring av det tilsvarende ascomycinet som bærer en eller flere karboksyenheter med den tilsvarende alkoholen, f.eks. hydroksyalkyl, eller hydroksyaryl, f.eks. metanol, etanol, t-butyanol eller benzylalkohol; eller (ii) for fremstilling av en forbindelse av formel I og Ib som bærer en eller flere karboksyenheter, hydrolysering av det tilsarende ascomycinet som bærer en eller flere oksykarbonylenheter,
og utvinning av forbindelsen av formel I eller Ib, i fri form eller saltform.
Ascomycinene ifølge oppfinnelsen har kraftfull lokal immunosupressiv og antiinflammatorisk aktivitet. Spesielt inhiberer de antigen-indusert inflammatorisk celleinfiltrasjon, f.eks. i luftveiene eller i huden. In vivo fremtrer denne aktiviteten etter topisk administrering, f.eks. etter topisk administrering til luftveiene via den pulmonare måten eller administrering til huden. Ascomycinet ifølge oppfinnelsen finnes derimot å ha vesentlige redusert eller i det vesentlige å mangle aktivitet, f.eks. antiinflammatorisk eller immunosupressiv aktivitet, in vivo når de administreres systemisk, f.eks. etter oral eller i.v. administrering.
De immunoundertrykkende og antiinflammatoriske egenskapene av ascomyciner ifølge oppfinnelsen kan demonstreres i standard forsøksmodeller in vitro og in vivo, f.eks. som følger:
1. In vitro immunosupresjon:
Murin blandet lymfocytt- reaksjon
Ca. 0.5 x 1()<6> lymfocytter fra milten hos 8-10 uker gamle Balb/c-hunnmus inkuberes i 5 dager i 0.2 ml cellevektsmedium med ca. 0.5 x 10^ lymfocytter fra milten av (8-10 uker gamle) CBA-hunnmus. Forsøksstoffet tilsettes til mediet ved forskjellige konsentrasjoner. Aktivitet bedømmes ved evnen til å undertrykke proliferasjons-assosiert DNA-syntese, som bestemt ved inkorporering av radiomerket tymidin.
Ascomyciner ifølge foreliggende oppfinnelse som har en hydrolyserbar oksykarbonylenhet inhiberer thymidininkorporering ved konsentrasjoner av størrelsesorden på fra 0.005 til 0.025 ug/ml. Forbindelser fra eksempler 1, 2, 7 og 8 viser aktivitet i denne analysen tilnærmet ekvipotent med, eller noe mindre enn, FK-506 selv, med en relativ IC50 på fra ca. 3 til ca. 15. Syreformene av disse forbindelsene er imidlertid betydelig mindre aktive. For eksempel omdannes forbindelsene fra eksempler 1 og 7 begge in vivo til syreformen av eksempel 19, som har en relativ IC50 på ca. 150 i denne analysen.
2. Astma-modell
Allergen- indusert pulmonær eosinofili
Eksponering av brune norske rotter mot inhalert antigen (ovalbumun, OA) fremkaller pulmonær eosinofili som er maksimal 48 timer senere. I tillegg til eosinofiltall kan aktiveringsstatusen for disse cellene bedømmes ved hjelp av enzymatisk aktivitet av eosinofil granulenzym eosinofil peroksidase (EPO). I foreliggende forsøk bedømmes inhiberingen av pulmonær eosinofil akkumulering ved ascomycinene ifølge oppfinnelsen.
Ovalbumin (10 ug/ml) blandes (1 time på is) i en blander med aluminiumhydroksyd (10 mg/ml) og injiseres s.c. samtidig med en B. pertussis-vaksine (0.25 ml/rotte i.p.) i brune
norske rotter (ca. 200 g). Injeksjon av OA sammen med adjuvant gjentas 15 og 21 dager senere. På dag 28 holdes sensitiserte dyr i plastrør og eksponeres i 1 time mot en aerosol av OA (3.2 mg/ml) ved å anvende et eksponeringssystem bare for nesen. Dyrene avlives 48 timer senere med fenobarbital (250 mg/kg i.p.). Lungene vaskes ut ved anvendelse av 3 porsjoner (4 ml) av Hank's oppløsning (HBSS x 10, 100 ml; EDTA 100 mM, 100 ml; HEPES IM, 10 ml; 1 liter vann), utvunnede celler samles, lufttørkes i utsmurt tilstand og farges for å differensiere celletyper. Celler identifiseres og telles under oljeneddykking (x 1000). Et minimum på 500 celler per utsmøring telles og den samlede populasjonen av hver celletype beregnes.
Den relative virkningsfullheten via forskjellige fremgangsmåter for administrering bedømmes for å bestemme om aktiviteten er hovedsakelig lokal eller systemisk. For oral administrering administreres forsøkssstoff p.o. suspendert i tragant ved tilførsel enten 1 eller 6 timer før og 24 timer etter antigeneksponering. For i.v. eller i.p. administrering oppløses forbindelsene i en blanding av etanol (0.2 %), PEG (66.7 %) og vann. For intratrakal administrering administreres forbindelsen som et pulver suspendert i saltvannsoppløsning inneholdende DMSO (2.5 %). For inhalerings-undersøkelser mikroniseres forsøksstoffet for avlevering til forsøksdyr som holdes i et inhaleringskammer med gjennomstrømning, for neseeksponering. I alle tilfeller bevirkes administrering 1 eller 6 timer før og 24 timer etter OA-utfordning.
I ubehandlede dyr induserer OA-tilførsel bevirkning av alle celletyper i BAL-fluid 24 timer etter tilførsel. Før administrering av ascomyciner ifølge foreliggende oppfinnelse ved inhalering ved doser av størrelsesorden på fra 0.1 til 15.0 mg/kg reduseres eosinofil telling i BAL på en doseavhengig måte sammenlignet med ubehandlede kontroller. Celletellinger for andre leukocyter (makrofager, neutrofiler) reduseres også. For eks. er forbindelser fra eksempler 1, 2 og 7 nedenfor, etter intratrakeal administrering ved en dose på ca. 1 mg/kg, eller inhalering ved en dose på ca. 0,4 mg/kg, vist å inhibere eosinofil akkumulering med mer enn 50 %. Derimot med FK-506, som er meget virkningsfull i denne modellen enten den tilføres intravenøst, intratrankealt, subkutant eller ved inhalering, er ascomycinene ifølge oppfinnelsen, f.eks. fra eksempler 1, 2 og 7, ikke målbart aktive eller er minst 10 ganger mindre aktive når de tilføres intravenøst, oralt eller subkutant, hvilket demonstrerer at aktiviteten er lokal fremfor systemisk.
3. Dermale modeller:
3. 1: Allergisk kontakt dermatitt i mus
Antiinflammatorisk aktivitet for topisk påførte forbindelser testes i en musemodell for allergisk kontakt-dermatitt. Grupper på 8 NMRI hunnmus (ca. 30 g) sensitivert ved epikutan tilført 2 % oksazolon utfordres med oksazolon på det høyre øret. Etter 30 min. behandles forsøksstedene topisk med 10 ul av forsøksforbindelsen (forsøksgrupper) eller med bærer alene (kontrollgrupper). Det venstre øre forblir uutfordret og ubehandlet. Aktivitet bestemmes 24 timer etter utfordring ved bestemmelse av vekter av ytre øre som et mål for ødem i forsøks- og kontrolldyr. Aktive forbindelser inhiberer økning i vekt av det ytre øre.
Ascomycinene ifølge oppfinnelsen, spesielt de som bærer en eller flere karboksygrupper, viser topisk aktivitet i denne modellen av samme størrelsesorden eller noe høyere enn den for FK-506. Ascomycinene ifølge oppfinnelsen som har en eller flere karboksyenheter er spesielt virkningsfulle topisk. Ved konsentrasjoner på fra 0.004 - 0.01 % viser forbindelsen fra eksempel 20 f.eks. fra 47 til 69 % inhibering, sammenlignet med 57 % inhibering for FK-506 ved konsentrasjoner på 0.01 %. Ascomyciner ifølge oppfinnelsen som har en eller flere fysiologisk hydrolyserbare og akseptable oksykarbonylenheter er også aktive, f.eks. ved inhibering av oppsvelling av ytre øre ved ca. 35 % ved konsentrasjoner på 0.01 % i tilfellet med forbindelsen fra eksempel 2.
3. 2: Allergisk kontakt dermatitt i husholdningsgriser
Antiinflammatorisk aktivitet av topisk påførte forbindelser testes i svinemodellen for allergisk kontaktdermatitt, f.eks. som beskrevet i J. Invest. Dermatol. (1992) 98: 851-855. Unge husholdningsgriser sensitisert med 2,4-dinitrolfuorbenzen (DNFB) utfordres med 1 % DNFB på 24 forsøkssteder på begge dorsolaterale sider av ryggen. Forsøks-stedene behandles topisk med den oppløste forsøksforbindelsen eller bæreren alene, 0.5 og 6 timer etter utfordring. En dag etter utfordring ble store endringer av forbindelse-og bærebehandlede steder evaluert semikvantitativt. Aktive forbindelser inhiberer erythem og infiltrering.
Ascomycinene ifølge oppfinnelsen viser topisk aktivitet i denne modellen av samme størrelsesorden som FK 506. Ascomyciner ifølge oppfinnelsen som bærer en eller flere karboksyenheter er noe mer potente, slik at ved en konsentrasjon på f.eks. 0.13 % viser forbindelsen f.eks. 20, 49 % inhibering sammenlignet med bærerbehandlede steder, og forbindelsen fra eksempel 2 ved samme konsentrasjon viser ca. 25 % inhibering.
Ascomycinene ifølge oppfinnelsen er følgelig nyttige for behandling av sykdommer eller tilstander som viser respons på eller som krever topisk antiinflammatorisk, immunosupressiv eller beslektet terapi, f.eks. for topisk administrering for behandling av slike sykdommer eller tilstander av øyet, nesepassasjer, munnhule eller kolon, og spesielt av huden eller luftveier og lunger. Spesielt tillater ascomyciner ifølge oppfinnelsen topisk antiinflammatorisk, immunosupressiv eller beslektet terapi, med samtidig unngåelse eller reduksjon av uønskede bivirkninger, f.eks. generell systemisk immunosupresjon.
Ascomyciner ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttige for behandlingen ved inhalering av sykdommer eller tilstander i luftveiene eller lungene, spesielt inflarnmatoriske eller obstruktive luftveissykdommer. De er spesielt nyttige for behandling av sykdommer eller tilstander av luftveier eller lunger forbundet med, eller kjennetegnet ved, inflammatorisk celleinifltrasjon eller annen inflammatorisk tilstand ledsaget av inflammatorisk celle, f.eks. eosinofil og/eller neutrofil akumulering. De er mest spesielt nyttige for behandling av astma.
Ascomyciner ifølge oppfinnelsen er anvendelige ved behandling av astma av hvilken som helst type eller genese, innbefattende både intrinsik og spesielt ekstrinsik astma. De er nyttige for behandling av atopisk eller ikke-atopisk astma, treningsindusert astma, bronkitisk astma, innbefattende allergisk astma, bronkitisk astma, yrkesastma, astma etter bakteriell infeksjon eller annen ikke-allergisk astma. Behandlingen av astma er også ment å omfatte behandling av "pipende barn-syndrom", dvs. behandling av objekter, f.eks. av alder mindre enn 4 eller 5 år, som viser pipende symptomer, spesielt om natten, og diagnostisert eller som kan diagnostiseres som "pipende barn" ("Wheezy infants"), en etablert pasientkategori av alvorlig medisinsk bekymring, og som nå mer korrekt kan identifiseres som begynnende eller tidlig fase astmatiske pasienter. Ascomyciner ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttige for behandlingen av astma i objekter hvis astmatiske status er enten steroidavhengig eller steroidresistent.
Ascomyciner ifølge oppfinnelsen er også nyttige for behandling av bronkitt eller for behandling av kronisk eller akutt luftveis-obstruksjon forbundet med dette. Ascomyciner ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling av bronkitt av hvilken som helst type eller genese, innbefattende f.eks. akutt bronkitt, arachidisk bronkitt, kataral bronkitt, kronisk bronkitt, kruppøs bronkitt, tæringsbronkitt, osv.
Ascomyciner ifølge oppfinnelsen er i tillegg nyttige for behandling av pneumoconiosis (en inflammatorisk, ofte yrkesmessig sykdom i lungene, ofte ledsaget av luftveis-obstruksjon enten kronisk eller akutt, og frembragt ved gjentatt inhalering av støv) av hvilken som helst type eller genese, innbefattende f.eks. aluminose, antrakose, asbestose, berylliose, kalikosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis og spesielt byssinosis.
Ascomyciner ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for behandling av eosinofil-relaterte sykdommer i luftveiene (f.eks. innbefattende morbid eosinofilisk infiltrering av pulmonart vev) innbefattende hypereosinofili slik denne påvirker luftveiene og/eller lungene, såvel som f.eks. esinofil-relaterte tilstander av luftveiene som følge av eller samtidig med L6ffler's syndrom, eosinofil pneumoni, parasittisk (spesielt metazoan) infestasjon (innbefattende tropisk eosinofili), bronkopulmonær aspergillose, polyarteritis nodosa (innbefattende Churg-Strauss syndrom), eosinofilisk granulom og eosinofil-relaterte tilstander som påvirker luftveiene forårsaket av legemiddel-reaksjon.
Ordet "behandling" slik det er anvendt ovenfor i forbindelse med behandling av sykdommer i luftveier og lungene, spesielt astma, skal forstås å omfatte både symptomatiske og profylaktiske fremgangsmåter, dvs. øyeblikkelig behandling, f.eks. av akutt inflammasjon (symptomatisk behandling) såvel som avansert behandling for å forhindre, lette eller begrense langvarig symptomologi (profylaktisk behandling). Betegnelsen "behandling" slik den anvendes i foreliggende beskrivelse og krav i forbindelse med slike sykdommer, skal tolkes tilsvarende som innbefattende både symptomatisk og profylaktisk behandling, f.eks. i tilfelle astma, symptomatisk behandling for å lette akutt inflammatorisk opptreden og profylaktisk behandling for å begrense pågående inflammatorisk status og for å lette bronkial forverring forbundet med dette.
Ascomyciner ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for å behandle en hvilken som helst sykdom eller tilstand i luftveiene eller lungene som krever immunosupressiv behandling, f.eks. for behandling av autoimmun-sykdommer av, eller i den grad de påvirker lungene (f.eks. for behandling av sarcoidosis, alveolitis eller kronisk hypersensitiv pneumonitis), eller for opprettholdelse av allogenisk lungetransplantat, f.eks. etter lunge- eller hjerte-transplantasjon.
Som angitt tidligere vil, for formålene ovenfor, ascomyciner ifølge oppfinnelsen bli administrert topisk i luftveiene, f.eks. ved den pulmonare fremgangsmåten/ved inhalering. Som også tidligere angitt, selv om de har virkningsfullhet når de anvendes topisk, mangler ascomycinene ifølge oppfinnelsen, eller viser relativt redusert systemisk aktivitet, f.eks. etter oral administrering. Ascomyciner ifølge oppfinnelsen tilveiebringer følgelig en mulighet for behandling av sykdommer og tilstander i luftveiene eller lungen, f.eks. som angitt ovenfor, med unngåelse av uønskede systemiske bivirkninger, f.eks. som følge av tilfeldig svelging av legemiddelstoff under inhaleringsterapi. (Det er estimert at under forløpet av manøvre som er påkrevet for å bevirke administrering ved inhalering, vil opp til 90 % eller mer av samlet administrert legemiddel normalt svelges fremfor å inhaleres).
Ved tilveiebirngelsen av ascomyciner som er topisk aktive, dvs. effektive når de inhaleres, men systemisk inaktive, gjør foreliggende oppfinnelse ascomycinbehandling tilgjengelig for objekter for hvilke slik behandling ellers kunne vært utelukket, på grunn av faren for systemiske, spesielt immunosupressive, bivirkninger.
Ascomycinene ifølge oppfinnelsen (spesielt de som bærer en karboksyenhet) administreres også dermalt, dvs. topisk til huden, f.eks. for behandling av cutane sykdommer formidlet ved immunmekanismer, f.eks. psoriasis, kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, alopecia areata, erythema multiforma, dermatitis herpetiformis, skleroderma, vitiligo, hypersentivit angiitis, urticaria, bullous pemphigoid, lupus erythematosus, pemphisus, epidermolysis bullosa acquisita, og andre inflammatoriske eller allergiske tilstander i huden. Eventuelt samadministreres ascomycinene ifølge oppfinnelsen med antiinflammatorisske, immunosupressive eller andre farmakologisk aktive midler, f.eks. cortoco-steroider, antihistaminer, antibiotika, antisoppmidler osv.
Ascomyciner ifølge oppfinnelsen er også nyttige for behandling av andre sykdommer eller tilstander, spesielt sykdommer eller tilstander som har en autoimmun eller inflammatorisk komponent, overfor hvilke topisk behandling kan utføres, f.eks. behandling av sykdommer og tilstander i øyet, såsom konjunktivitt, keratoconjunctivitis sicca, og vernal conjunctivitis, og bevaring av hornhinne-transplantater, sykdommer som påvirker nesen innbefattende allergisk rhinitis såvel som sykdommer i tarmen, f.eks. Crohn's sykdom eller ulcerativ collitt.
For de ovenfor angitte formål kan ascomyciner ifølge oppfinnelsen anvendes i en hvilken som helst doseringsform som er egnet for topisk administrering til det ønskede stedet.
For behandling av sykdommer i luftveiene eller lungene kan følgelig ascomyciner ifølge oppfinnelsen administreres via den pulmonare måten/ved inhalering fra en egnet avgivelses-innretning. For dette formålet kan ascomycinene ifølge oppfinnelsen anvendes i en hvilken som helst egnet findispergert eller findispergerbar form, som er i stand til administrering inn i luftveiene eller lungene, f.eks. i finfordelt tørr partikkelform eller i dispersjon eller oppløsning i et hvilket som helst egnet (dvs. pulmonart administrerbart) fast eller flytende bærermedium. For administrering i tørr partikkelform, kan ascomyciner ifølge oppfinnelsen f.eks. anvendes som sådanne, dvs. i mikronisert form uten noen additiv-materialer, i fortynning med andre egnede finfordelte inerte faste bærere eller fortynningsmidler (f.eks. glukose, laktose, mannitol, sorbitol, ribose, mannose eller xylose), i belagt partikkelform eller i en hvilken som helst annen egnet form, som kjent innen teknikken, for den pulmonare administreringen av finfordelte faste stoffer.
Pulmonar administrering kan bevirkes ved å anvende et hvilket som helst egnet system som kjent innen teknikken for avlevering av legemidler i tørr eller flytende form ved inhalering, f.eks. atomiserings-innretning, forstøver, tørrpulveirnhalator eller lignende innretning. Fortrinnsvis vil det anvendes en utmålings-avleveirngsinnretning, dvs. som er i stand til å avlevere en på forhånd bestemt mengde av ascomycin ved hver betjening. Slike innretninger er kjente innen teknikken.
Egnede topiske former for behandling av sykdommer eller tilstander på huden vil innbefatte f.eks. kremer, geler, salver, pastaer, kataplasmer, plastere, transdermale plastere og lignende. Preparater for dermal tilførsel vil hensiktsmessig inneholde et middel som fremmer hudpenetrering, som kjent innen teknikken, f.eks. azon.
For neseadministrering vil ascomyciner ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig bli administrert i flytende form fra en neseapplikator. Former som er egnet for oftalmologisk anvendelse vil innbefatte lotions, tinkturer, geler, salver og oftalmologiske innføringsinnretninger, igjen som kjent innen teknikken. For rektal administrering, dvs. for topisk behandling av kolon, kan ascomyciner ifølge oppfinnelsen administreres i suppositorier eller laviment form, spesielt i oppløsning, f.eks. i vegetabilsk olje eller lignende oljeformig system, for anvendelse som et retensjonslaviment.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig videre:
Anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk middel, f.eks. for anvendelse ved behandling av en sykdom eller tilstand som krever antiinflammatorisk, immunosupressiv eller beslektet terapi.
Anvendelsen som definert ovenfor gjelder spesielt behandlingen av sykdommer eller tilstander i øyet, nesen, halsen, munnhulen eller kolon, eller spesielt luftveiene, lungene eller huden. Den er anvendelig på en hvilken som helst sykdom eller tilstand som angitt ovenfor. Ascomycinene ifølge oppfinnelsen som bærer en fysiologisk hydrolyserbar og akseptabel oksykarbonylenhet eller enheter, er spesielt velegnede for behandling av sykdommer eller tilstander i luftveiene eller lungene, som krever antiinflammatorisk eller beslektet terapi, innbefattende avvisning av lungetransplantat og spesielt hvilken som helst sykdom eller tilstand i luftveiene eller lungene som er kjennetegnet ved inflammatorisk celleinfiltrasjon, f.eks. for behandling av astma. Ascomycinene ifølge oppfinnelsen som bærer en karboksyenhet eller enheter er spesielt velegnede for behandling av sykdommer eller tilstander av huden som krever antiinflammatorisk eller beslektet terapi, f.eks. for behandling av psoriassis, kontakt-dermatitt, atomisk dermatitt og andre inflammatoriske eller allergiske tilstander i huden.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre:
Et farmasøytisk preparat for topisk administrering, dvs. i topisk administrerbar form, innbefattende et ascomycin ifølge oppfinnelsen sammen med farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer, eller et ascomycin ifølge oppfinnelsen i form av eller i en innretning eller anordning som muliggjør eller letter topisk administrering.
Farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere ovenfor er fortynningsmidler eller bærere som er akseptable for topisk påføring på det planlagte behandlingsstedet, f.eks. fortynningsmidler eller bærere som er akseptable for topisk administrering pulmanært, dermalt, nasalt, okulart eller rektalt. Former i topisk administrerbar form, f.eks. som muliggjør eller letter topisk administrering, innbefatter f.eks. tørrpulverpreparater av den aktive bestanddel (dvs. ifølge oppfinnelsen) i i det vesentlige ren form, f.eks. som anvendt innen teknikken for avlevering fra tørrpulverinhalasjonsinnretninger. Anordninger eller innretninger som muliggjør eller letter topisk administrering innbefatter spesielt inhalasjonsinnretninger såvel som beholdere og lignende hvorfra de aktive bestanddelene kan avleveres i en form som er i stand til topisk påføring. Foretrukne utførelsesformer av det farmasøytiske preparatet vil være (i) slik at det tillates topisk administrering i luftveiene eller lungene, f.eks. ved inhalering i tilfellet med ascomyciner ifølge oppfinnelsen som bærer en eller flere oksykarbonyl-enheter, og (ii) slik at det tillates dermal administrering, f.eks. i form av en salve eller krem, i tilfellet ascomyciner ifølge oppfinnelsen som bærer en eller flere karboksyenheter.
Doseringer av ascomyciner ifølge oppfinnelsen anvendt ved utførelse av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse vil naturligvis variere, avhengig av behandlingsstedet, den spesielle tilstand som behandles, graden av tilstanden, objektet som skal behandles (f.eks. hva angår kroppsvekt, alder, osv.) såvel som den ønskede effekten.
For behandling av sykdommer eller tilstander i luftveiene eller lungene, f.eks. for behandling av inflammatorisk eller obstruktiv luftveissykdom, f.eks. astma, vil generelt ascomycinene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig administreres topisk til luftveiene eller lungene, f.eks. ved inhalering, ved doser av størrelsesorden på fra 0.01 til 50 mg/dag, f.eks. på 0.1 - 5 mg/dag, mest foretrukket på 0.4 -1.6 mg/dag, f.eks. administrert fra et utmålings-utleveringssystem i serier på fra 1 til 5 betjeninger ved hver administrering, hvor administreringen utføres 1 til 4 ganger daglig, f.eks. 200-800 ug en eller to ganger daglig ved inhalering. Doseringer ved hver administrering vil hensiktsmessig være av størrelsesorden på fra ca. 0.0025 til 10 mg, mer hensiktsmessig fra 0.1 til 1.0 mg, f.eks. administrert med en utmålings-avleveirngsinnretning, f.eks. i stand til å avlevere f.eks. 0.02 til 1.0 mg ascomyciner pr. betjening.
For behandling av sykdommer i øyet og nesen, vil ascomyciner ifølge oppfinnelsen generelt bli administrert i form av en egnet sammensetning, f.eks. øyedråpe, gel, collyrium eller lignende, eller nesedråper, nesespray eller lignende, innbefattende fra ca.
0.005 til ca. 5 %, spesielt fra ca. 0.01 til ca. 1 %, ascomycin uttrykt ved vekt, i et oculart eller nasalt anvendelig fortynningsmiddel eller en bærer for påføring på overflaten av øyet eller nesen i en mengde på fra ca. 0.05 til ca. 0.2 ml sammensetninger, f.eks. fra ca. 0.05 til ca. 0.1 ml sammensetning, en eller fra to til tre ganger daglig.
For behandling av sykdommer eller tilstander i tarmen vil generelt egnede daglige doseringer av ascomyciner ifølge oppfinnelsen være av størrelsesorden på fra ca. 0.01 til ca. 5, fortrinnsvis fra ca. 0.1 til ca. 1.0 mg/kg, hensiktsmessig administrert som et retensjonslaviment administrert en gang eller i oppdelte doser to ganger daglig. Hver administrert dose vil følgelig hensiktsmessig innbefatte fra ca. 0.1 til ca. 350, fortrinnsvis ca. 1 til ca. 150, mer foretrukket fra ca. 5 til ca. 70 mg ascomycin ifølge oppfinnelsen, sammen med et egnet rektalt anvendelig fortynningsmiddel eller en bærer for denne. Egnede ascomycinkonsentrasjoner for anvendelse i slike retensjonslaviment-systemer er av størrelsesorden på fra ca. 0.05 til ca. 2, fortrinnsvis fra ca. 0.1 til ca. 1.0 mg/ml.
For dermal administrering for behandlingen av sykdommer eller tilstander på huden vil ascomyciner ifølge oppfinnelsen generelt bli administrert i egnet, dvs. dermalt anvendelig form, innbefattende en terapeutisk effektiv konsentrasjon av ascomycinet ifølge oppfinnelsen, f.eks. fra ca. 0.001 til 10 %, f.eks. 0.004 - 1 vekt-% ascomycin ifølge oppfinnelsen, sammen med et dermalt akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer for dette. Preparatet for dermal administrering kan anta formen av kremer, salver, geler eller transdermale avleveringssystemer, f.eks. plastere, og, i tillegg til inerte fortynningsmidler eller bærere kan de inneholde hudpenetreringsfremmende midler, analogt preparater som er kjent innen teknikken. Slike preparater vil hensiktsmessig påføres på behandlingsstedet i en mengde på fra ca. 0.005 til ca. 0.05 g/cm<2>. 1, 2 eller 3 ganger daglig.
EKSEMPLER
Tabell I eksemplifiserer forbindelser av formel Ib, hvor Z, Q, Ri og R^ er som angitt, Bz betyr benzyl.
Tabell II tilveiebringer ytterligere eksempler på forbindelser av formel I, hvor R<2> og R<4> er hydroksy, R<5> er okso, R<6> er (H, metoksy), n er 2, og bindingen representert ved parallelle prikkede og heltrukne linjer en en enkeltbinding, og Y, Q, R<1> og R<3> er som angitt. Stereokjemien av alle forbindelsene er som for formel Ib.
Eksempel 1 fremstilles som følger:
Til en oppløsning av ascomycin (6.0 g, 7.57 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (4.62 g, 37.8 mmol) i 75 ml diklormetan tilsettes det dråpevis en oppløsning av trifosgen (0.84 g, 2.83 mmol) i diklormetan (15 ml) ved -77°C. Etter 1 time tilsettes fast 2-(4-amino-fenyo)-malonsyredimetylester (2.7 g, 12.1 mmol). Avkjølingsbadet fjernes og suspensjonen tillates å oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 1 time og etylacetat og en mettet vandig oppløsning av NaCl tilsettes. Den organiske fase vaskes så to ganger (IN HC1) og inndampes til tørrhet for å gi en skumformig rest som etter rensing ved flash-kromatografi gir rent produkt med sm.p. 115-120°C (etanol-vann), (M+Li)<+> = 1047.
Eksempel 2 fremstilles som følger:
Til en oppløsning av FK506 (10.0 g, 12.4 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (7.5 g, 61.7 mmol) i 60 ml diklormetan tilsettes det dråpevis en oppløsning av trifosgen (1.36 g, 4.6 mmol) i diklormetan (40 ml) ved -77°C. Etter 1 time tilsettes metyl-4-aminofenyl-eddiksyreester (3.1 g, 18.5 mmol). Avkjølingsbadet fjernes og suspensjonen tillates å oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere en time, og etylacetat og en mettet vandig oppløsning av NaCl tilsettes. Den organiske fase vaskes så to ganger (IN HC1) og inndampes til tørrhet for å gi en skumaktig rest som ved rensing ved flashkromatografi gir rent produkt, sm.p. 105-109°C (TiTANOL-VANN); (M+Li)<+>=1001; <13>C-NMR(CDC13). valgte data: 212.79, 298.10, 172.03, 153.04, 137.03, 129.76, 119.75, 96.50, 51.94, 40.41, 39.57, 9.30.
Eksempler 3 -18 og 21-26 fremstilles analogt, ved å anvende ascomycin som utgangsmateriale når R<3> er etyl, og FK506 som utgangsmateriale når R<3> er allyl, og substituere tilsvarende molare mengder av aminer med formelen X-Y'-N(R<l>)H (hvor X, Y og Ri er som definert ovenfor) for 2-(4-aminofenyl)-malonsyre-dimetylesteren fra eksempel 1, eller 4-aminofenyl-eddiksyre-metylesteren fra eksempel 2. Tiokarbamidforbindelser (dvs. hvor Q er S) fremstilles analogt ved anvendelse av tiofosgen i stedet for trifosgen som aktiveringsreagens.
Eksempel 19 fremstilles som følger:
Til en oppløsning av ascomycin (6.0 g, 7.57 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (4.62 g, 37.8 mmol) i 75 ml diklormetan tilsettes dråpevis en oppløsning av trifosgen (0.84 g, 2.83 mmol) i diklormetan (15 ml) ved -77°C. Etter 1 time tilsettes trimetylsilyl-4-aminofenyl-eddiksyreester (12.1 mmol) . Avkjølingsbadet fjernes og suspensjonen tillates å oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres ytterligere i en time, og etylacetat og en mettet vandig oppløsning av NaCl tilsettes. Den orgeniske fasen vaskes så to ganger (IN HC1) og inndampes til tørrhet for å gi en rest som renses ved flashkromatografi. Det resulterende produktet renses eventuelt ytterligere ved utfelling fra etanol-vann. Den rene forbindelsen har et sm.p. på 132-135X.
Eksempel 20 fremstilles som f.eks. 19, ved anvendelse av FK-506 som utgangsmateriale i stedet for ascomycin, for å fremstille den rene forbindelsen som har et sm.p. på 135-138°C.
Claims (13)
1.
Forbindelse, karakterisert ved formel I:
hvor
Y er fenyl substiuert med en gruppe Z hvor Z er d-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkoksy, di-( Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl)-amino, Ci-C4-alkoksykarbonyl- C2C5-alkenyl, eller Ci-C4-alkyl er substituert med en til fire grupper valgt blant Ci-C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, karboksyl eller fenyl hvor fenylgruppen er substituert med med C1-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl;
Q erO;
R<1> er H eller Ci-C4-alkyl;
R<2> er hydrogen eller hydroksy;
R<3> er metyl, etyl, propyl eller allyl;
R<4> er hydroksy eller Ci-C4-alkoksy;
R<5> er okso eller (H, OH);
R<6> er OH eller Ci-C4-alkoksy;
n er 1 eller 2; og
i fri form eller farmasøytisk saltform.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel Ib:
hvor Q, Ri og R<3> er som definert i krav lfor formel I og Z er Ci-C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkoksy, di-( Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl)-amino, Ci-C4-alkoksykarbonyl- C2C5-alkenyl, eller Ci-C4-alkyl er substituert med en til fire grupper valgt blant Ci-C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, karboksyl eller fenyl hvor fenylgruppen er substituert med med C i -C4-alkoksykarbonyl- C i -C4-alkyl;
i fri form eller i farmasøytisk akseptabel saltform.
3.
Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved formel Ib, hvor Q er O, R* er H, R<3> er etyl eller allyl, og Z er karboksymetyl eller metoksykarbonylmetyl.
4.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at den bærer én til fire karboksyenheter.
5.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atZer Ci-C4-alkoksykarbonyl, d-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkoksy, di-( Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl) -amino, Ci-C4-alkoksykarbonyl- C2Cs-alkenyl, eller C1-C4-alkyl er substituert med en til fire grupper valgt blant Ci-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, karboksyl eller fenyl hvor fenylgruppen er substituert med med Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl;
i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform.
6.
Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved atR^er allyl og Z er metoksykarbonylmetyl.
7.
Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<3> er allyl og Z er karboksymetyl.
8.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 som bærer en eller flere fysiologisk hydrolyserbare og akseptable oksykarbonylenheter eller en eller flere karboksyenheter for fremstillingen av et systemisk ikke-immunosupressivt, lokalt aktivt medikament for topisk anvendelse.
9.
Anvendelse ifølge krav 8 hvor ascomycinet er en forbindelse ifølge krav 4 eller 7 og medikamentet er et medikament for behandling av en inflammatorisk eller autoimmun sykdom i huden.
10.
Anvendelse ifølge krav 8 hvor ascomycinet er en forbindelse ifølge krav 5 eller 6 og medikamentet er et medikament for behandling av astma.
11.
Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 7, eventuelt i kombinasjon eller forbindelse med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
12.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 11, karakterisert v e d at det innbefatter en forbindelse ifølge krav 4 eller 7 for behandling av en inflammatorisk eller autoimmun sykdom i huden ved topisk påføring.
13.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 11, karakterisert v e d at det innbefatter en forbindelse ifølge krav 5 eller 6 for behandling av astma ved inhalering.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9507128.8A GB9507128D0 (en) | 1995-04-06 | 1995-04-06 | Organic compounds |
| GBGB9526049.3A GB9526049D0 (en) | 1995-12-20 | 1995-12-20 | Organic compounds |
| GBGB9526050.1A GB9526050D0 (en) | 1995-12-20 | 1995-12-20 | Organic compounds |
| PCT/EP1996/001492 WO1996031514A1 (en) | 1995-04-06 | 1996-04-04 | Ascomycins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO974536D0 NO974536D0 (no) | 1997-10-01 |
| NO974536L NO974536L (no) | 1997-10-01 |
| NO309273B1 true NO309273B1 (no) | 2001-01-08 |
Family
ID=27267660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO974536A NO309273B1 (no) | 1995-04-06 | 1997-10-01 | Ascomyciner, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samt farmasöytisk preparat innbefattende samme |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5925649A (no) |
| EP (1) | EP0819130A1 (no) |
| JP (1) | JP2000505044A (no) |
| KR (1) | KR19980703583A (no) |
| CN (1) | CN1088068C (no) |
| AR (1) | AR004480A1 (no) |
| AU (1) | AU703523B2 (no) |
| BR (1) | BR9604808A (no) |
| CA (1) | CA2216562A1 (no) |
| CO (1) | CO4750668A1 (no) |
| CZ (1) | CZ312397A3 (no) |
| FI (1) | FI973529A (no) |
| HU (1) | HUP9801993A3 (no) |
| IL (1) | IL117815A (no) |
| MX (1) | MX9707636A (no) |
| NO (1) | NO309273B1 (no) |
| NZ (1) | NZ307170A (no) |
| PL (1) | PL322553A1 (no) |
| SK (1) | SK133997A3 (no) |
| TR (1) | TR199700999T1 (no) |
| WO (1) | WO1996031514A1 (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2214244C9 (ru) | 1998-03-26 | 2020-07-29 | Астеллас Фарма Инк. | Препараты с замедленным высвобождением |
| GB9826656D0 (en) * | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6121257A (en) * | 1999-03-31 | 2000-09-19 | Abbott Laboratories | Sulfamate containing macrocyclic immunomodulators |
| US7063857B1 (en) | 1999-04-30 | 2006-06-20 | Sucampo Ag | Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye |
| AU777915B2 (en) * | 1999-04-30 | 2004-11-04 | Sucampo Ag | Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye |
| US6593292B1 (en) | 1999-08-24 | 2003-07-15 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
| AR033151A1 (es) * | 2001-04-12 | 2003-12-03 | Sucampo Pharmaceuticals Inc | Agente para el tratamiento oftalmico topico de las enfermedades inflamatorias oculares |
| BR0209474A (pt) * | 2001-05-09 | 2006-02-07 | Novartis Ag | Métodos para imunomodulação seletiva |
| PL376169A1 (en) * | 2002-11-15 | 2005-12-27 | Novartis Ag | Drug delivery system |
| US20060115522A1 (en) * | 2003-02-17 | 2006-06-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical composition |
| TWI324604B (en) * | 2003-06-18 | 2010-05-11 | Novartis Ag | New use of staurosporine derivatives |
| US7780973B2 (en) * | 2003-12-15 | 2010-08-24 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial |
| WO2005063242A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-14 | Astellas Pharma Inc. | Use of macrolides for treating or preventing airflow obstruction |
| US20050142161A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Freeman Lynetta J. | Collagen matrix for soft tissue augmentation |
| EP1848541A4 (en) * | 2005-02-07 | 2013-01-16 | Pharmalight Inc | METHOD AND DEVICE FOR OPHTHALMIC DELIVERY OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE INGREDIENTS |
| ES2898849T3 (es) | 2014-10-28 | 2022-03-09 | Koushi Yamaguchi | Medicamento para mejorar el síndrome de hipertensión inducida por el embarazo |
| EP3834826A4 (en) | 2018-08-10 | 2022-07-27 | Koushi Yamaguchi | THERAPEUTIC AGENT FOR HUMORAL IMMUNITY-RELATED DISEASES IN THE MATERNO-FETAL RELATIONSHIP |
| US20220062245A1 (en) | 2018-12-18 | 2022-03-03 | Koushi Yamaguchi | Agent for improving infertility, recurrent miscarriage, and state of pregnancy |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3244592A (en) * | 1962-06-09 | 1966-04-05 | Arai Tadashi | Ascomycin and process for its production |
| US4894366A (en) * | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
| JPS6317884A (ja) * | 1986-05-30 | 1988-01-25 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | トリシクロ化合物 |
| JPH01125394A (ja) * | 1987-11-10 | 1989-05-17 | Mect Corp | シアロシルグリセロリピッド類及びその製造方法 |
| EP0323042A1 (en) * | 1987-12-09 | 1989-07-05 | FISONS plc | Process to macrocyclic compounds |
| WO1991002736A1 (en) * | 1989-08-18 | 1991-03-07 | Fisons Plc | Macrocyclic compounds |
| KR0159766B1 (ko) * | 1989-10-16 | 1998-12-01 | 후지사와 토모키치로 | 양모제 조성물 |
| NZ235991A (en) * | 1989-11-09 | 1993-05-26 | Sandoz Ltd | Macrolide compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| JPH05504956A (ja) * | 1990-03-12 | 1993-07-29 | 藤沢薬品工業株式会社 | トリシクロ化合物 |
| EP0533930A1 (en) * | 1990-06-11 | 1993-03-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease |
| MY110418A (en) * | 1990-07-02 | 1998-05-30 | Novartis Ag | Heteroatoms-containing tricyclic compounds. |
| ES2099112T3 (es) * | 1990-09-04 | 1997-05-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pomadas que contienen un compuesto triciclico. |
| IE65341B1 (en) * | 1990-11-08 | 1995-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Suspensions containing tricyclic compounds |
| US5252732A (en) * | 1991-09-09 | 1993-10-12 | Merck & Co., Inc. | D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5208241A (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5247076A (en) * | 1991-09-09 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity |
| US5457194A (en) * | 1993-03-17 | 1995-10-10 | Abbott Laboratories | Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators |
| KR100434682B1 (ko) * | 1994-10-26 | 2004-08-18 | 노바티스 아게 | 약학조성물 |
-
1996
- 1996-04-02 AR ARP960102027A patent/AR004480A1/es unknown
- 1996-04-03 IL IL11781596A patent/IL117815A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 CO CO96016454A patent/CO4750668A1/es unknown
- 1996-04-04 HU HU9801993A patent/HUP9801993A3/hu unknown
- 1996-04-04 PL PL96322553A patent/PL322553A1/xx unknown
- 1996-04-04 SK SK1339-97A patent/SK133997A3/sk unknown
- 1996-04-04 JP JP8529996A patent/JP2000505044A/ja active Pending
- 1996-04-04 CA CA002216562A patent/CA2216562A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-04 EP EP96913486A patent/EP0819130A1/en not_active Withdrawn
- 1996-04-04 KR KR1019970706988A patent/KR19980703583A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-04-04 CZ CZ973123A patent/CZ312397A3/cs unknown
- 1996-04-04 WO PCT/EP1996/001492 patent/WO1996031514A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-04-04 BR BR9604808A patent/BR9604808A/pt active Search and Examination
- 1996-04-04 US US08/930,730 patent/US5925649A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-04 AU AU56453/96A patent/AU703523B2/en not_active Ceased
- 1996-04-04 NZ NZ307170A patent/NZ307170A/xx unknown
- 1996-04-04 TR TR97/00999T patent/TR199700999T1/xx unknown
- 1996-04-04 CN CN96193091A patent/CN1088068C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-27 FI FI973529A patent/FI973529A/fi unknown
- 1997-10-01 NO NO974536A patent/NO309273B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 MX MX9707636A patent/MX9707636A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL322553A1 (en) | 1998-02-02 |
| IL117815A0 (en) | 1996-08-04 |
| EP0819130A1 (en) | 1998-01-21 |
| CN1180359A (zh) | 1998-04-29 |
| IL117815A (en) | 2000-07-16 |
| BR9604808A (pt) | 1998-06-09 |
| CZ312397A3 (cs) | 1998-01-14 |
| MX9707636A (es) | 1998-06-30 |
| SK133997A3 (en) | 1998-05-06 |
| WO1996031514A1 (en) | 1996-10-10 |
| TR199700999T1 (xx) | 1998-01-21 |
| CN1088068C (zh) | 2002-07-24 |
| JP2000505044A (ja) | 2000-04-25 |
| CO4750668A1 (es) | 1999-03-31 |
| FI973529A0 (fi) | 1997-08-27 |
| AU5645396A (en) | 1996-10-23 |
| FI973529A (fi) | 1997-11-25 |
| KR19980703583A (ko) | 1998-11-05 |
| NO974536D0 (no) | 1997-10-01 |
| AU703523B2 (en) | 1999-03-25 |
| AR004480A1 (es) | 1998-12-16 |
| US5925649A (en) | 1999-07-20 |
| HUP9801993A2 (hu) | 1998-12-28 |
| NO974536L (no) | 1997-10-01 |
| CA2216562A1 (en) | 1996-10-10 |
| HUP9801993A3 (en) | 2000-04-28 |
| NZ307170A (en) | 1999-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309273B1 (no) | Ascomyciner, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samt farmasöytisk preparat innbefattende samme | |
| US5486523A (en) | Carbamates of rapamycin | |
| US5488054A (en) | Carbamates of Rapamycin | |
| US9745335B2 (en) | N-substituted second generation derivatives of antifungal antibiotic amphotericin B and methods of their preparation and application | |
| NO20121113L (no) | Stabilisering av makrolider | |
| PT765329E (pt) | Amidinocarbamatos de rapamicina e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| AU2012395673A1 (en) | Rapamycin analogs and methods for making same | |
| US20060247216A1 (en) | Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments | |
| CZ285421B6 (cs) | Nové cyklosporiny | |
| CN110536894A (zh) | 作为fxr调节剂的阿维菌素(avermectin)衍生物 | |
| US5266566A (en) | Method of treating fungal infections using sterodial ester compounds | |
| US9447136B2 (en) | Semisynthetic derivatives of Nystatin A1 | |
| CZ20013712A3 (cs) | Pouľití maduraftalazinových derivátů jako inhibitorů prozánětlivých cytokinů | |
| WO2020128514A1 (en) | 2-fluorinated bile acids for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| RU2173688C2 (ru) | Аскомицины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| EP3299381B1 (en) | Water soluble rapamycin derivative | |
| EP1974739A1 (en) | Methods and compounds for modulating inflammatory processes | |
| CN117343072A (zh) | 一种1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物及其制备方法和应用 | |
| AU760232B2 (en) | Benzopyran-containing compounds and method for their use | |
| AU607621B2 (en) | Novel esters of estramustine | |
| KR100304327B1 (ko) | 라파마이신의카밤산염및이를포함하는약제학적조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2003 |