NO309273B1 - Ascomyciner, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samt farmasöytisk preparat innbefattende samme - Google Patents

Ascomyciner, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samt farmasöytisk preparat innbefattende samme Download PDF

Info

Publication number
NO309273B1
NO309273B1 NO974536A NO974536A NO309273B1 NO 309273 B1 NO309273 B1 NO 309273B1 NO 974536 A NO974536 A NO 974536A NO 974536 A NO974536 A NO 974536A NO 309273 B1 NO309273 B1 NO 309273B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkoxycarbonyl
alkyl
treatment
compound according
ascomycins
Prior art date
Application number
NO974536A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974536D0 (no
NO974536L (no
Inventor
Rene Hersperger
Reto Naef
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9507128.8A external-priority patent/GB9507128D0/en
Priority claimed from GBGB9526049.3A external-priority patent/GB9526049D0/en
Priority claimed from GBGB9526050.1A external-priority patent/GB9526050D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO974536D0 publication Critical patent/NO974536D0/no
Publication of NO974536L publication Critical patent/NO974536L/no
Publication of NO309273B1 publication Critical patent/NO309273B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18Bridged systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Foreliggende opprinnelse vedrører nye ascomyciner som har farmasøytisk, f.eks. antiinflammatorisk aktivitet. Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske preparater innbefattende samme samt anvendelse av samme for fremstilling av medikament.
Ascomyciner, hvorav FK-506 og ascomycin selv er de best kjente, innbefatter en klasse av laktammakrolider, hvorav mange har kraftfull immunosupressiv eller antiinflammatorisk aktivitet. FK-506 er et makrolid immunundertrykkende middel som kan fremstilles ved hjelp av Streptomyces tsukubaensis nr. 9993. Strukturen av FK-506 er gitt i appendikset til Merck Index, 11. utgave (1989) som A5. Ascomycin er beskrevet f.eks. i US patent 3 244 592. Et stort antall beslektede forbindelser, som bevarer den grunnleggende strukturen av FK-506 og ascomycin, er også kjente. Disse forbindelsene er beskrevet i forskjellige publikasjoner, f.eks. EP 184162, EP 315973, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, WO 91/02736, WO 91/13899, WO 91/19495, EP 484936, EP 532088, EP 532089, WO 93/5059 og lignende. Ascomycin, FK-506 og deres strukturelt lignende analoger og derivater, betegnes kollektivt "ascomyciner" i foreliggende beskrivelse.
Som en klasse er ascomycinene virkningsfulle immunosupressive og antiinflammatoriske forbindelser, men den farmasøytiske anvendeligheten er begrenset av toksisiteten. FK-506 kan f.eks. være toksisk for nyrer, lever og sentralnervesystem ved farmasøytisk relevante doser. I tillegg, selv om systemisk immunundertrykkelse kan være ønskelig for visse tilstander, f.eks. implatantawisning, er det generelt uønsket for behandling av lokale inflammatoriske tilstander, f.eks. astma eller dermatitt.
Det er nå overraskende oppdaget at visse ascomyciner som bærer en eller flere fysiologisk hydrolyserbare og akseptable oksykarbonylenheter, er meget effektivt, lokalt aktive antiinflammatoriske midler, f.eks. på huden og luftveiene, men er "myke" legemidler, dvs. de overføres raskt in vivo til ascomyciner som bærer ubeskyttede karboksygrupper, hvilke forbindelser ikke er systemisk aktive. Det er videre overraskende oppdaget at de tilsvarende ascomycinene som bærer ubeskyttede karboksygrupper, selv om de i utgangspunktet er langt mindre intrensikt aktive enn de fysiologisk hydrolyserbare oksykarbonylenheter, ikke desto mindre er meget virkningsfulle topisk, spesielt dermalt. Både syre- og ester-formene av ascomycinene som her er beskrevet, er lett tolererte og, i motsetning til idag tilgjengelige ascomyciner, produserer de ikke systemisk immunoundertrykkelse eller signifikante systemiske bivirkninger ved farmakologisk aktive doser.
Et ascomycin ifølge oppfinnelsen er følgelig et ascomycin som bærer en eller flere fysiologisk hydrolyserbare og akseptable oksykarbonylenheter, eller en eller flere karboksyenheter, som er nyttig ved fremstilling av et systemisk ikke-immuno supressivt lokalt aktivt medikament for topisk anvendelse, f.eks. på huden eller luftveiene, f.eks. en forbindelse av formel I eller Ib, som beskrevet og eksemplifisert nedenfor.
Den fysiologisk hydrolyserbare og akseptable oksykarbonyl- eller karboksy-enheten eller enhetene, er hensiktsmessig forbundet med ascomycinet gjennom en ikke-metabolisk labil avstandsgiver på fra 1 -18 karbonenheter i lengde, fortrinnsvis 6-8 karbonenheter, og eventuelt innbefattende en cyklisk (f.eks. aromatisk) eller forgrenet struktur og/eller et eller flere heteroatomer, f.eks. nitrogen, oksygen eller svovel. Fortrinnsvis innbefatter avstandsgiveren en arylenenhet, f.eks. en fenylenenhet. Ved måling av lengden av avstandsgiverenheten er det underforstått at lengden er lengden av den lengste konsekutive kjede av atomer i enheten, idet sidekjeder eller brodelen av cykliske strukturer ikke teller. Følgelig ville f.eks. en p-fenylkarbamoyl-avstandsgiver betraktes som om den har en lengde på 6 karbonenheter - fire for p-fenylenet, en for nitrogenet og en for karbonyl. Denne avstandsgiveren er hensiktsmessig knyttet til ascomycinet via hydroksy ved 4-posisjonen på cykloheksylringen av ascomycinet (dvs. posisjon 28, ved anvendelse av standard nummerering for FK-506), f.eks. ved en O-karbamat eller O-tiokarbamatkopling. F.eks. innbefatter oppfinnelsen et 28-O-karbamoyl- eller 28-0-tiokarbamoyl-ascomycin, hvor karbamoyl- eller tiokarbamoyl-enheten ikke er metabolisk labil, men bærer eller er forbundet med en eller flere (f.eks. opptil 4) karboksy eller fysiologisk hydrolyserbare enheter, fortrinnsvis via en karbon-kjede på opptil 16, fortrinnsvis 4-6 karbonenheter i lengde, fortrinnsvis innbefattende en fenylenenhet. Med "systemisk ikke-immunosupressiv, lokalt aktiv" menes en forbindelse som er minst 10 ganger mer aktiv ved lokal administrering enn ved intravenøs administrering i en egnet inflammatorisk modell, f.eks. minst 10 ganger mer aktiv når den tilføres ved inhalert fremgangsmåte enn ved i.v. fremgangsmåte i sentitiserte Brown-Norway rottemodellen omtalt nedenfor.
Med fysiologisk hydrolyserbar og akseptabel oksykarbonyl menes en enhet med formelen RO-CO-, som er spaltbar under fysiologiske betingelser for å gi (i) en alkohol (ROH) som er tålbar ved doseringene som skal administreres, og (ii) et ascomycin som bærer en eller flere karboksygrupper. Egnede oksykarbonylenheter innbefatter følgelig f.eks. alkoksykarbonyl, f.eks. ( C\.^) alkoksykarbonyl og aryloksykarbonyl; fortrinnsvis metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl eller ben2yloksykarbonyl.
Ascomycinene ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis forbindelsene med formel I:
hvor
Y er fenyl substiuert med en gruppe Z hvor Z er Ci-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkoksy, di-( Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl)-amino, Ci-C4-alkoksykarbonyl- C2C5-alkenyl, eller Ci-C4-alkyl er substituert med en til fire grupper valgt blant Ci-C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, karboksyl eller fenyl hvor fenylgruppen er substituert med med Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl;
Q erO;
R<1> er H eller Ci-C4-alkyl;
R<2> er hydrogen eller hydroksy;
R<3> er metyl, etyl, propyl eller allyl;
R<4> er hydroksy eller CrC4-alkoksy;
R<5> er okso eller (H, OH);
R<6> er OH eller Ci-C4-alkoksy;
n er 1 eller 2; og
i fri form eller farmasøytisk saltform.
Substituenter av formel I er uavhengig av hverandre, fortrinnsvis som følger:
R<2> er fortrinnsvis hydroksy.
R<3> er fortrinnsvis etyl eller allyl.
R4 er fortrinnsvis hydroksy.
R<5> er fortrinnsvis okso.
R<6> er fortrinnsvis metoksy.
n er fortrinnsvis 2.
En spesielt foretrukken klasse av forbindelser er følgelig forbindelsene av formel Ib:
hvor Q, R<*>, r<3> og Z er som definert ovenfor, i fri form eller farmasøytisk akseptabel saltform.
Mest utpreget foretrukket er forbindelser av formel Ib hvor Q er O, R<*> er H, R^ er etyl eller allyl og Z er karboksymetyl eller metoksykarbonylmetyl.
Det er åpenbart at forbindelsene av formel I og Ib kan eksistere i fri form eller kan i noen tilfeller danne salter, f.eks. syre- eller base-addisjonssalter ved henholdsvis amino- eller karboksygruppene. Alle slike farmasøytisk akseptable saltformer er ansett å være innbefattet innenfor rammen av oppfinnelsen.
Slik betegnelsen benyttes her betyr betegnelsene "alk-" eller "alkyl" fortrinnsvis en alifatisk enhet inneholdende opptil 6 karbonatomer (som kan være forgrenede, lineære eller cykliske, eventuelt umettede, eventuelt avbrutt av et eller flere eter (-0-) bindeledd og/eller eventuelt substituert, f.eks. med et eller flere halogenmolekyler, spesielt mettet, forgrenet eller lineært Ci_4-alkyl; og "ar-" eller "aryl" refererer fortrinnsvis til en enkelt-eller dobbelt-ring aromatisk hydrokarbongruppe, f.eks. fenyl, benzyl, tolyl, naftyl eller lignede (som eventuelt kan være substituert, f.eks. med et eller flere halogenmolekyler), spesielt fenyl eller benzyl.
Det er åpenbart at forbindelsen av formel I eller Ib kan eksistere i form av en eller flere isomerer, stereoisomerer eller tautomerer, f.eks. optiske eller geometriske isomerer på grunn av nærværet av asymmetriske karbonatomer og dobbeltbindinger, eller tautomerer på grunn av enolisering eller andre likevektsanordninger, som også er innbefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis er konformasjonen som for ascomycin eller FK-506, f.eks. som angitt i formel Ib.
Forbindelser av formel I, Ia og Ib fremstilles fortrinnsvis ved å omsette et 28-O-aktivert ascomycin (f.eks. en forbindelse av formel I hvor oksygenet ved 4-posisjonen av cykloheksylringen bærer en aktiverende gruppe fremfor en karbamoyl- eller tiokarbamoyl-enhet) med en forbindelse av formelen Y-N(R<l>)H, hvor Y og R<*> er som definert ovenfor (eventuelt i karboksybeskyttet form, f.eks. hvor Y bærer en eller flere karboksy), av beskyttelse av produktet om nødvendig, og utvinning av forbindelsen av formel I, Ia eller Ib i fri eller saltform. Det 28-O-aktiverte ascomycin fremstilles hensiktsmessig ved omsetning av et utgangsascomycin, f.eks. en forbindelse av formel I som har hydroksy ved 4-stillingen på cykloheksylringen, f.eks. ascomycin eller FK-506, med en O-aktiverende reagens, f.eks. fosgen for karbamatforbindelsene eller tiofosfen for tiokarbamatforbindelsene, under egnede reaksjonsbetingelser, f.eks. fortrinnsvis ved lav temperatur (f.eks. under 0°C, fortrinnsvis under -60°C) i nærvær av en organisk base. Eventuelt kan utgangs- ascomycinet være hydroksybeskyttet for å forhindre aktivering, bortsett fra ved den ønskede posisjonen, og reaksjonsproduktet avbeskyttes enten før eller etter innføring av aminosubstituenten, men dette er generelt ikke nødvendig, spesielt dersom aktiveringen utføres ved lave temperaturer, idet hydroksygruppen på cykloheksylringen av ascomycinet generelt er betydelig mindre tilgjengelig og reaktiv enn de andre hydroksygruppene på molekylet.
Forbindelser med formel I og Ib fremstilles også hensiktsmessig som følger:
(i) for fremstilling av en forbindelse av formel I og Ib som bærer en eller flere fysiologisk hydrolyserbare og akseptable oksykarbonylenheter, forestring av det tilsvarende ascomycinet som bærer en eller flere karboksyenheter med den tilsvarende alkoholen, f.eks. hydroksyalkyl, eller hydroksyaryl, f.eks. metanol, etanol, t-butyanol eller benzylalkohol; eller (ii) for fremstilling av en forbindelse av formel I og Ib som bærer en eller flere karboksyenheter, hydrolysering av det tilsarende ascomycinet som bærer en eller flere oksykarbonylenheter,
og utvinning av forbindelsen av formel I eller Ib, i fri form eller saltform.
Ascomycinene ifølge oppfinnelsen har kraftfull lokal immunosupressiv og antiinflammatorisk aktivitet. Spesielt inhiberer de antigen-indusert inflammatorisk celleinfiltrasjon, f.eks. i luftveiene eller i huden. In vivo fremtrer denne aktiviteten etter topisk administrering, f.eks. etter topisk administrering til luftveiene via den pulmonare måten eller administrering til huden. Ascomycinet ifølge oppfinnelsen finnes derimot å ha vesentlige redusert eller i det vesentlige å mangle aktivitet, f.eks. antiinflammatorisk eller immunosupressiv aktivitet, in vivo når de administreres systemisk, f.eks. etter oral eller i.v. administrering.
De immunoundertrykkende og antiinflammatoriske egenskapene av ascomyciner ifølge oppfinnelsen kan demonstreres i standard forsøksmodeller in vitro og in vivo, f.eks. som følger:
1. In vitro immunosupresjon:
Murin blandet lymfocytt- reaksjon
Ca. 0.5 x 1()<6> lymfocytter fra milten hos 8-10 uker gamle Balb/c-hunnmus inkuberes i 5 dager i 0.2 ml cellevektsmedium med ca. 0.5 x 10^ lymfocytter fra milten av (8-10 uker gamle) CBA-hunnmus. Forsøksstoffet tilsettes til mediet ved forskjellige konsentrasjoner. Aktivitet bedømmes ved evnen til å undertrykke proliferasjons-assosiert DNA-syntese, som bestemt ved inkorporering av radiomerket tymidin.
Ascomyciner ifølge foreliggende oppfinnelse som har en hydrolyserbar oksykarbonylenhet inhiberer thymidininkorporering ved konsentrasjoner av størrelsesorden på fra 0.005 til 0.025 ug/ml. Forbindelser fra eksempler 1, 2, 7 og 8 viser aktivitet i denne analysen tilnærmet ekvipotent med, eller noe mindre enn, FK-506 selv, med en relativ IC50 på fra ca. 3 til ca. 15. Syreformene av disse forbindelsene er imidlertid betydelig mindre aktive. For eksempel omdannes forbindelsene fra eksempler 1 og 7 begge in vivo til syreformen av eksempel 19, som har en relativ IC50 på ca. 150 i denne analysen.
2. Astma-modell
Allergen- indusert pulmonær eosinofili
Eksponering av brune norske rotter mot inhalert antigen (ovalbumun, OA) fremkaller pulmonær eosinofili som er maksimal 48 timer senere. I tillegg til eosinofiltall kan aktiveringsstatusen for disse cellene bedømmes ved hjelp av enzymatisk aktivitet av eosinofil granulenzym eosinofil peroksidase (EPO). I foreliggende forsøk bedømmes inhiberingen av pulmonær eosinofil akkumulering ved ascomycinene ifølge oppfinnelsen.
Ovalbumin (10 ug/ml) blandes (1 time på is) i en blander med aluminiumhydroksyd (10 mg/ml) og injiseres s.c. samtidig med en B. pertussis-vaksine (0.25 ml/rotte i.p.) i brune
norske rotter (ca. 200 g). Injeksjon av OA sammen med adjuvant gjentas 15 og 21 dager senere. På dag 28 holdes sensitiserte dyr i plastrør og eksponeres i 1 time mot en aerosol av OA (3.2 mg/ml) ved å anvende et eksponeringssystem bare for nesen. Dyrene avlives 48 timer senere med fenobarbital (250 mg/kg i.p.). Lungene vaskes ut ved anvendelse av 3 porsjoner (4 ml) av Hank's oppløsning (HBSS x 10, 100 ml; EDTA 100 mM, 100 ml; HEPES IM, 10 ml; 1 liter vann), utvunnede celler samles, lufttørkes i utsmurt tilstand og farges for å differensiere celletyper. Celler identifiseres og telles under oljeneddykking (x 1000). Et minimum på 500 celler per utsmøring telles og den samlede populasjonen av hver celletype beregnes.
Den relative virkningsfullheten via forskjellige fremgangsmåter for administrering bedømmes for å bestemme om aktiviteten er hovedsakelig lokal eller systemisk. For oral administrering administreres forsøkssstoff p.o. suspendert i tragant ved tilførsel enten 1 eller 6 timer før og 24 timer etter antigeneksponering. For i.v. eller i.p. administrering oppløses forbindelsene i en blanding av etanol (0.2 %), PEG (66.7 %) og vann. For intratrakal administrering administreres forbindelsen som et pulver suspendert i saltvannsoppløsning inneholdende DMSO (2.5 %). For inhalerings-undersøkelser mikroniseres forsøksstoffet for avlevering til forsøksdyr som holdes i et inhaleringskammer med gjennomstrømning, for neseeksponering. I alle tilfeller bevirkes administrering 1 eller 6 timer før og 24 timer etter OA-utfordning.
I ubehandlede dyr induserer OA-tilførsel bevirkning av alle celletyper i BAL-fluid 24 timer etter tilførsel. Før administrering av ascomyciner ifølge foreliggende oppfinnelse ved inhalering ved doser av størrelsesorden på fra 0.1 til 15.0 mg/kg reduseres eosinofil telling i BAL på en doseavhengig måte sammenlignet med ubehandlede kontroller. Celletellinger for andre leukocyter (makrofager, neutrofiler) reduseres også. For eks. er forbindelser fra eksempler 1, 2 og 7 nedenfor, etter intratrakeal administrering ved en dose på ca. 1 mg/kg, eller inhalering ved en dose på ca. 0,4 mg/kg, vist å inhibere eosinofil akkumulering med mer enn 50 %. Derimot med FK-506, som er meget virkningsfull i denne modellen enten den tilføres intravenøst, intratrankealt, subkutant eller ved inhalering, er ascomycinene ifølge oppfinnelsen, f.eks. fra eksempler 1, 2 og 7, ikke målbart aktive eller er minst 10 ganger mindre aktive når de tilføres intravenøst, oralt eller subkutant, hvilket demonstrerer at aktiviteten er lokal fremfor systemisk.
3. Dermale modeller:
3. 1: Allergisk kontakt dermatitt i mus
Antiinflammatorisk aktivitet for topisk påførte forbindelser testes i en musemodell for allergisk kontakt-dermatitt. Grupper på 8 NMRI hunnmus (ca. 30 g) sensitivert ved epikutan tilført 2 % oksazolon utfordres med oksazolon på det høyre øret. Etter 30 min. behandles forsøksstedene topisk med 10 ul av forsøksforbindelsen (forsøksgrupper) eller med bærer alene (kontrollgrupper). Det venstre øre forblir uutfordret og ubehandlet. Aktivitet bestemmes 24 timer etter utfordring ved bestemmelse av vekter av ytre øre som et mål for ødem i forsøks- og kontrolldyr. Aktive forbindelser inhiberer økning i vekt av det ytre øre.
Ascomycinene ifølge oppfinnelsen, spesielt de som bærer en eller flere karboksygrupper, viser topisk aktivitet i denne modellen av samme størrelsesorden eller noe høyere enn den for FK-506. Ascomycinene ifølge oppfinnelsen som har en eller flere karboksyenheter er spesielt virkningsfulle topisk. Ved konsentrasjoner på fra 0.004 - 0.01 % viser forbindelsen fra eksempel 20 f.eks. fra 47 til 69 % inhibering, sammenlignet med 57 % inhibering for FK-506 ved konsentrasjoner på 0.01 %. Ascomyciner ifølge oppfinnelsen som har en eller flere fysiologisk hydrolyserbare og akseptable oksykarbonylenheter er også aktive, f.eks. ved inhibering av oppsvelling av ytre øre ved ca. 35 % ved konsentrasjoner på 0.01 % i tilfellet med forbindelsen fra eksempel 2.
3. 2: Allergisk kontakt dermatitt i husholdningsgriser
Antiinflammatorisk aktivitet av topisk påførte forbindelser testes i svinemodellen for allergisk kontaktdermatitt, f.eks. som beskrevet i J. Invest. Dermatol. (1992) 98: 851-855. Unge husholdningsgriser sensitisert med 2,4-dinitrolfuorbenzen (DNFB) utfordres med 1 % DNFB på 24 forsøkssteder på begge dorsolaterale sider av ryggen. Forsøks-stedene behandles topisk med den oppløste forsøksforbindelsen eller bæreren alene, 0.5 og 6 timer etter utfordring. En dag etter utfordring ble store endringer av forbindelse-og bærebehandlede steder evaluert semikvantitativt. Aktive forbindelser inhiberer erythem og infiltrering.
Ascomycinene ifølge oppfinnelsen viser topisk aktivitet i denne modellen av samme størrelsesorden som FK 506. Ascomyciner ifølge oppfinnelsen som bærer en eller flere karboksyenheter er noe mer potente, slik at ved en konsentrasjon på f.eks. 0.13 % viser forbindelsen f.eks. 20, 49 % inhibering sammenlignet med bærerbehandlede steder, og forbindelsen fra eksempel 2 ved samme konsentrasjon viser ca. 25 % inhibering.
Ascomycinene ifølge oppfinnelsen er følgelig nyttige for behandling av sykdommer eller tilstander som viser respons på eller som krever topisk antiinflammatorisk, immunosupressiv eller beslektet terapi, f.eks. for topisk administrering for behandling av slike sykdommer eller tilstander av øyet, nesepassasjer, munnhule eller kolon, og spesielt av huden eller luftveier og lunger. Spesielt tillater ascomyciner ifølge oppfinnelsen topisk antiinflammatorisk, immunosupressiv eller beslektet terapi, med samtidig unngåelse eller reduksjon av uønskede bivirkninger, f.eks. generell systemisk immunosupresjon.
Ascomyciner ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttige for behandlingen ved inhalering av sykdommer eller tilstander i luftveiene eller lungene, spesielt inflarnmatoriske eller obstruktive luftveissykdommer. De er spesielt nyttige for behandling av sykdommer eller tilstander av luftveier eller lunger forbundet med, eller kjennetegnet ved, inflammatorisk celleinifltrasjon eller annen inflammatorisk tilstand ledsaget av inflammatorisk celle, f.eks. eosinofil og/eller neutrofil akumulering. De er mest spesielt nyttige for behandling av astma.
Ascomyciner ifølge oppfinnelsen er anvendelige ved behandling av astma av hvilken som helst type eller genese, innbefattende både intrinsik og spesielt ekstrinsik astma. De er nyttige for behandling av atopisk eller ikke-atopisk astma, treningsindusert astma, bronkitisk astma, innbefattende allergisk astma, bronkitisk astma, yrkesastma, astma etter bakteriell infeksjon eller annen ikke-allergisk astma. Behandlingen av astma er også ment å omfatte behandling av "pipende barn-syndrom", dvs. behandling av objekter, f.eks. av alder mindre enn 4 eller 5 år, som viser pipende symptomer, spesielt om natten, og diagnostisert eller som kan diagnostiseres som "pipende barn" ("Wheezy infants"), en etablert pasientkategori av alvorlig medisinsk bekymring, og som nå mer korrekt kan identifiseres som begynnende eller tidlig fase astmatiske pasienter. Ascomyciner ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttige for behandlingen av astma i objekter hvis astmatiske status er enten steroidavhengig eller steroidresistent.
Ascomyciner ifølge oppfinnelsen er også nyttige for behandling av bronkitt eller for behandling av kronisk eller akutt luftveis-obstruksjon forbundet med dette. Ascomyciner ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling av bronkitt av hvilken som helst type eller genese, innbefattende f.eks. akutt bronkitt, arachidisk bronkitt, kataral bronkitt, kronisk bronkitt, kruppøs bronkitt, tæringsbronkitt, osv.
Ascomyciner ifølge oppfinnelsen er i tillegg nyttige for behandling av pneumoconiosis (en inflammatorisk, ofte yrkesmessig sykdom i lungene, ofte ledsaget av luftveis-obstruksjon enten kronisk eller akutt, og frembragt ved gjentatt inhalering av støv) av hvilken som helst type eller genese, innbefattende f.eks. aluminose, antrakose, asbestose, berylliose, kalikosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis og spesielt byssinosis.
Ascomyciner ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for behandling av eosinofil-relaterte sykdommer i luftveiene (f.eks. innbefattende morbid eosinofilisk infiltrering av pulmonart vev) innbefattende hypereosinofili slik denne påvirker luftveiene og/eller lungene, såvel som f.eks. esinofil-relaterte tilstander av luftveiene som følge av eller samtidig med L6ffler's syndrom, eosinofil pneumoni, parasittisk (spesielt metazoan) infestasjon (innbefattende tropisk eosinofili), bronkopulmonær aspergillose, polyarteritis nodosa (innbefattende Churg-Strauss syndrom), eosinofilisk granulom og eosinofil-relaterte tilstander som påvirker luftveiene forårsaket av legemiddel-reaksjon.
Ordet "behandling" slik det er anvendt ovenfor i forbindelse med behandling av sykdommer i luftveier og lungene, spesielt astma, skal forstås å omfatte både symptomatiske og profylaktiske fremgangsmåter, dvs. øyeblikkelig behandling, f.eks. av akutt inflammasjon (symptomatisk behandling) såvel som avansert behandling for å forhindre, lette eller begrense langvarig symptomologi (profylaktisk behandling). Betegnelsen "behandling" slik den anvendes i foreliggende beskrivelse og krav i forbindelse med slike sykdommer, skal tolkes tilsvarende som innbefattende både symptomatisk og profylaktisk behandling, f.eks. i tilfelle astma, symptomatisk behandling for å lette akutt inflammatorisk opptreden og profylaktisk behandling for å begrense pågående inflammatorisk status og for å lette bronkial forverring forbundet med dette.
Ascomyciner ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for å behandle en hvilken som helst sykdom eller tilstand i luftveiene eller lungene som krever immunosupressiv behandling, f.eks. for behandling av autoimmun-sykdommer av, eller i den grad de påvirker lungene (f.eks. for behandling av sarcoidosis, alveolitis eller kronisk hypersensitiv pneumonitis), eller for opprettholdelse av allogenisk lungetransplantat, f.eks. etter lunge- eller hjerte-transplantasjon.
Som angitt tidligere vil, for formålene ovenfor, ascomyciner ifølge oppfinnelsen bli administrert topisk i luftveiene, f.eks. ved den pulmonare fremgangsmåten/ved inhalering. Som også tidligere angitt, selv om de har virkningsfullhet når de anvendes topisk, mangler ascomycinene ifølge oppfinnelsen, eller viser relativt redusert systemisk aktivitet, f.eks. etter oral administrering. Ascomyciner ifølge oppfinnelsen tilveiebringer følgelig en mulighet for behandling av sykdommer og tilstander i luftveiene eller lungen, f.eks. som angitt ovenfor, med unngåelse av uønskede systemiske bivirkninger, f.eks. som følge av tilfeldig svelging av legemiddelstoff under inhaleringsterapi. (Det er estimert at under forløpet av manøvre som er påkrevet for å bevirke administrering ved inhalering, vil opp til 90 % eller mer av samlet administrert legemiddel normalt svelges fremfor å inhaleres).
Ved tilveiebirngelsen av ascomyciner som er topisk aktive, dvs. effektive når de inhaleres, men systemisk inaktive, gjør foreliggende oppfinnelse ascomycinbehandling tilgjengelig for objekter for hvilke slik behandling ellers kunne vært utelukket, på grunn av faren for systemiske, spesielt immunosupressive, bivirkninger.
Ascomycinene ifølge oppfinnelsen (spesielt de som bærer en karboksyenhet) administreres også dermalt, dvs. topisk til huden, f.eks. for behandling av cutane sykdommer formidlet ved immunmekanismer, f.eks. psoriasis, kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, alopecia areata, erythema multiforma, dermatitis herpetiformis, skleroderma, vitiligo, hypersentivit angiitis, urticaria, bullous pemphigoid, lupus erythematosus, pemphisus, epidermolysis bullosa acquisita, og andre inflammatoriske eller allergiske tilstander i huden. Eventuelt samadministreres ascomycinene ifølge oppfinnelsen med antiinflammatorisske, immunosupressive eller andre farmakologisk aktive midler, f.eks. cortoco-steroider, antihistaminer, antibiotika, antisoppmidler osv.
Ascomyciner ifølge oppfinnelsen er også nyttige for behandling av andre sykdommer eller tilstander, spesielt sykdommer eller tilstander som har en autoimmun eller inflammatorisk komponent, overfor hvilke topisk behandling kan utføres, f.eks. behandling av sykdommer og tilstander i øyet, såsom konjunktivitt, keratoconjunctivitis sicca, og vernal conjunctivitis, og bevaring av hornhinne-transplantater, sykdommer som påvirker nesen innbefattende allergisk rhinitis såvel som sykdommer i tarmen, f.eks. Crohn's sykdom eller ulcerativ collitt.
For de ovenfor angitte formål kan ascomyciner ifølge oppfinnelsen anvendes i en hvilken som helst doseringsform som er egnet for topisk administrering til det ønskede stedet.
For behandling av sykdommer i luftveiene eller lungene kan følgelig ascomyciner ifølge oppfinnelsen administreres via den pulmonare måten/ved inhalering fra en egnet avgivelses-innretning. For dette formålet kan ascomycinene ifølge oppfinnelsen anvendes i en hvilken som helst egnet findispergert eller findispergerbar form, som er i stand til administrering inn i luftveiene eller lungene, f.eks. i finfordelt tørr partikkelform eller i dispersjon eller oppløsning i et hvilket som helst egnet (dvs. pulmonart administrerbart) fast eller flytende bærermedium. For administrering i tørr partikkelform, kan ascomyciner ifølge oppfinnelsen f.eks. anvendes som sådanne, dvs. i mikronisert form uten noen additiv-materialer, i fortynning med andre egnede finfordelte inerte faste bærere eller fortynningsmidler (f.eks. glukose, laktose, mannitol, sorbitol, ribose, mannose eller xylose), i belagt partikkelform eller i en hvilken som helst annen egnet form, som kjent innen teknikken, for den pulmonare administreringen av finfordelte faste stoffer.
Pulmonar administrering kan bevirkes ved å anvende et hvilket som helst egnet system som kjent innen teknikken for avlevering av legemidler i tørr eller flytende form ved inhalering, f.eks. atomiserings-innretning, forstøver, tørrpulveirnhalator eller lignende innretning. Fortrinnsvis vil det anvendes en utmålings-avleveirngsinnretning, dvs. som er i stand til å avlevere en på forhånd bestemt mengde av ascomycin ved hver betjening. Slike innretninger er kjente innen teknikken.
Egnede topiske former for behandling av sykdommer eller tilstander på huden vil innbefatte f.eks. kremer, geler, salver, pastaer, kataplasmer, plastere, transdermale plastere og lignende. Preparater for dermal tilførsel vil hensiktsmessig inneholde et middel som fremmer hudpenetrering, som kjent innen teknikken, f.eks. azon.
For neseadministrering vil ascomyciner ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig bli administrert i flytende form fra en neseapplikator. Former som er egnet for oftalmologisk anvendelse vil innbefatte lotions, tinkturer, geler, salver og oftalmologiske innføringsinnretninger, igjen som kjent innen teknikken. For rektal administrering, dvs. for topisk behandling av kolon, kan ascomyciner ifølge oppfinnelsen administreres i suppositorier eller laviment form, spesielt i oppløsning, f.eks. i vegetabilsk olje eller lignende oljeformig system, for anvendelse som et retensjonslaviment.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig videre:
Anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk middel, f.eks. for anvendelse ved behandling av en sykdom eller tilstand som krever antiinflammatorisk, immunosupressiv eller beslektet terapi.
Anvendelsen som definert ovenfor gjelder spesielt behandlingen av sykdommer eller tilstander i øyet, nesen, halsen, munnhulen eller kolon, eller spesielt luftveiene, lungene eller huden. Den er anvendelig på en hvilken som helst sykdom eller tilstand som angitt ovenfor. Ascomycinene ifølge oppfinnelsen som bærer en fysiologisk hydrolyserbar og akseptabel oksykarbonylenhet eller enheter, er spesielt velegnede for behandling av sykdommer eller tilstander i luftveiene eller lungene, som krever antiinflammatorisk eller beslektet terapi, innbefattende avvisning av lungetransplantat og spesielt hvilken som helst sykdom eller tilstand i luftveiene eller lungene som er kjennetegnet ved inflammatorisk celleinfiltrasjon, f.eks. for behandling av astma. Ascomycinene ifølge oppfinnelsen som bærer en karboksyenhet eller enheter er spesielt velegnede for behandling av sykdommer eller tilstander av huden som krever antiinflammatorisk eller beslektet terapi, f.eks. for behandling av psoriassis, kontakt-dermatitt, atomisk dermatitt og andre inflammatoriske eller allergiske tilstander i huden.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre:
Et farmasøytisk preparat for topisk administrering, dvs. i topisk administrerbar form, innbefattende et ascomycin ifølge oppfinnelsen sammen med farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer, eller et ascomycin ifølge oppfinnelsen i form av eller i en innretning eller anordning som muliggjør eller letter topisk administrering.
Farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere ovenfor er fortynningsmidler eller bærere som er akseptable for topisk påføring på det planlagte behandlingsstedet, f.eks. fortynningsmidler eller bærere som er akseptable for topisk administrering pulmanært, dermalt, nasalt, okulart eller rektalt. Former i topisk administrerbar form, f.eks. som muliggjør eller letter topisk administrering, innbefatter f.eks. tørrpulverpreparater av den aktive bestanddel (dvs. ifølge oppfinnelsen) i i det vesentlige ren form, f.eks. som anvendt innen teknikken for avlevering fra tørrpulverinhalasjonsinnretninger. Anordninger eller innretninger som muliggjør eller letter topisk administrering innbefatter spesielt inhalasjonsinnretninger såvel som beholdere og lignende hvorfra de aktive bestanddelene kan avleveres i en form som er i stand til topisk påføring. Foretrukne utførelsesformer av det farmasøytiske preparatet vil være (i) slik at det tillates topisk administrering i luftveiene eller lungene, f.eks. ved inhalering i tilfellet med ascomyciner ifølge oppfinnelsen som bærer en eller flere oksykarbonyl-enheter, og (ii) slik at det tillates dermal administrering, f.eks. i form av en salve eller krem, i tilfellet ascomyciner ifølge oppfinnelsen som bærer en eller flere karboksyenheter.
Doseringer av ascomyciner ifølge oppfinnelsen anvendt ved utførelse av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse vil naturligvis variere, avhengig av behandlingsstedet, den spesielle tilstand som behandles, graden av tilstanden, objektet som skal behandles (f.eks. hva angår kroppsvekt, alder, osv.) såvel som den ønskede effekten.
For behandling av sykdommer eller tilstander i luftveiene eller lungene, f.eks. for behandling av inflammatorisk eller obstruktiv luftveissykdom, f.eks. astma, vil generelt ascomycinene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig administreres topisk til luftveiene eller lungene, f.eks. ved inhalering, ved doser av størrelsesorden på fra 0.01 til 50 mg/dag, f.eks. på 0.1 - 5 mg/dag, mest foretrukket på 0.4 -1.6 mg/dag, f.eks. administrert fra et utmålings-utleveringssystem i serier på fra 1 til 5 betjeninger ved hver administrering, hvor administreringen utføres 1 til 4 ganger daglig, f.eks. 200-800 ug en eller to ganger daglig ved inhalering. Doseringer ved hver administrering vil hensiktsmessig være av størrelsesorden på fra ca. 0.0025 til 10 mg, mer hensiktsmessig fra 0.1 til 1.0 mg, f.eks. administrert med en utmålings-avleveirngsinnretning, f.eks. i stand til å avlevere f.eks. 0.02 til 1.0 mg ascomyciner pr. betjening.
For behandling av sykdommer i øyet og nesen, vil ascomyciner ifølge oppfinnelsen generelt bli administrert i form av en egnet sammensetning, f.eks. øyedråpe, gel, collyrium eller lignende, eller nesedråper, nesespray eller lignende, innbefattende fra ca.
0.005 til ca. 5 %, spesielt fra ca. 0.01 til ca. 1 %, ascomycin uttrykt ved vekt, i et oculart eller nasalt anvendelig fortynningsmiddel eller en bærer for påføring på overflaten av øyet eller nesen i en mengde på fra ca. 0.05 til ca. 0.2 ml sammensetninger, f.eks. fra ca. 0.05 til ca. 0.1 ml sammensetning, en eller fra to til tre ganger daglig.
For behandling av sykdommer eller tilstander i tarmen vil generelt egnede daglige doseringer av ascomyciner ifølge oppfinnelsen være av størrelsesorden på fra ca. 0.01 til ca. 5, fortrinnsvis fra ca. 0.1 til ca. 1.0 mg/kg, hensiktsmessig administrert som et retensjonslaviment administrert en gang eller i oppdelte doser to ganger daglig. Hver administrert dose vil følgelig hensiktsmessig innbefatte fra ca. 0.1 til ca. 350, fortrinnsvis ca. 1 til ca. 150, mer foretrukket fra ca. 5 til ca. 70 mg ascomycin ifølge oppfinnelsen, sammen med et egnet rektalt anvendelig fortynningsmiddel eller en bærer for denne. Egnede ascomycinkonsentrasjoner for anvendelse i slike retensjonslaviment-systemer er av størrelsesorden på fra ca. 0.05 til ca. 2, fortrinnsvis fra ca. 0.1 til ca. 1.0 mg/ml.
For dermal administrering for behandlingen av sykdommer eller tilstander på huden vil ascomyciner ifølge oppfinnelsen generelt bli administrert i egnet, dvs. dermalt anvendelig form, innbefattende en terapeutisk effektiv konsentrasjon av ascomycinet ifølge oppfinnelsen, f.eks. fra ca. 0.001 til 10 %, f.eks. 0.004 - 1 vekt-% ascomycin ifølge oppfinnelsen, sammen med et dermalt akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer for dette. Preparatet for dermal administrering kan anta formen av kremer, salver, geler eller transdermale avleveringssystemer, f.eks. plastere, og, i tillegg til inerte fortynningsmidler eller bærere kan de inneholde hudpenetreringsfremmende midler, analogt preparater som er kjent innen teknikken. Slike preparater vil hensiktsmessig påføres på behandlingsstedet i en mengde på fra ca. 0.005 til ca. 0.05 g/cm<2>. 1, 2 eller 3 ganger daglig.
EKSEMPLER
Tabell I eksemplifiserer forbindelser av formel Ib, hvor Z, Q, Ri og R^ er som angitt, Bz betyr benzyl.
Tabell II tilveiebringer ytterligere eksempler på forbindelser av formel I, hvor R<2> og R<4> er hydroksy, R<5> er okso, R<6> er (H, metoksy), n er 2, og bindingen representert ved parallelle prikkede og heltrukne linjer en en enkeltbinding, og Y, Q, R<1> og R<3> er som angitt. Stereokjemien av alle forbindelsene er som for formel Ib.
Eksempel 1 fremstilles som følger:
Til en oppløsning av ascomycin (6.0 g, 7.57 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (4.62 g, 37.8 mmol) i 75 ml diklormetan tilsettes det dråpevis en oppløsning av trifosgen (0.84 g, 2.83 mmol) i diklormetan (15 ml) ved -77°C. Etter 1 time tilsettes fast 2-(4-amino-fenyo)-malonsyredimetylester (2.7 g, 12.1 mmol). Avkjølingsbadet fjernes og suspensjonen tillates å oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 1 time og etylacetat og en mettet vandig oppløsning av NaCl tilsettes. Den organiske fase vaskes så to ganger (IN HC1) og inndampes til tørrhet for å gi en skumformig rest som etter rensing ved flash-kromatografi gir rent produkt med sm.p. 115-120°C (etanol-vann), (M+Li)<+> = 1047.
Eksempel 2 fremstilles som følger:
Til en oppløsning av FK506 (10.0 g, 12.4 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (7.5 g, 61.7 mmol) i 60 ml diklormetan tilsettes det dråpevis en oppløsning av trifosgen (1.36 g, 4.6 mmol) i diklormetan (40 ml) ved -77°C. Etter 1 time tilsettes metyl-4-aminofenyl-eddiksyreester (3.1 g, 18.5 mmol). Avkjølingsbadet fjernes og suspensjonen tillates å oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere en time, og etylacetat og en mettet vandig oppløsning av NaCl tilsettes. Den organiske fase vaskes så to ganger (IN HC1) og inndampes til tørrhet for å gi en skumaktig rest som ved rensing ved flashkromatografi gir rent produkt, sm.p. 105-109°C (TiTANOL-VANN); (M+Li)<+>=1001; <13>C-NMR(CDC13). valgte data: 212.79, 298.10, 172.03, 153.04, 137.03, 129.76, 119.75, 96.50, 51.94, 40.41, 39.57, 9.30.
Eksempler 3 -18 og 21-26 fremstilles analogt, ved å anvende ascomycin som utgangsmateriale når R<3> er etyl, og FK506 som utgangsmateriale når R<3> er allyl, og substituere tilsvarende molare mengder av aminer med formelen X-Y'-N(R<l>)H (hvor X, Y og Ri er som definert ovenfor) for 2-(4-aminofenyl)-malonsyre-dimetylesteren fra eksempel 1, eller 4-aminofenyl-eddiksyre-metylesteren fra eksempel 2. Tiokarbamidforbindelser (dvs. hvor Q er S) fremstilles analogt ved anvendelse av tiofosgen i stedet for trifosgen som aktiveringsreagens.
Eksempel 19 fremstilles som følger:
Til en oppløsning av ascomycin (6.0 g, 7.57 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (4.62 g, 37.8 mmol) i 75 ml diklormetan tilsettes dråpevis en oppløsning av trifosgen (0.84 g, 2.83 mmol) i diklormetan (15 ml) ved -77°C. Etter 1 time tilsettes trimetylsilyl-4-aminofenyl-eddiksyreester (12.1 mmol) . Avkjølingsbadet fjernes og suspensjonen tillates å oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres ytterligere i en time, og etylacetat og en mettet vandig oppløsning av NaCl tilsettes. Den orgeniske fasen vaskes så to ganger (IN HC1) og inndampes til tørrhet for å gi en rest som renses ved flashkromatografi. Det resulterende produktet renses eventuelt ytterligere ved utfelling fra etanol-vann. Den rene forbindelsen har et sm.p. på 132-135X.
Eksempel 20 fremstilles som f.eks. 19, ved anvendelse av FK-506 som utgangsmateriale i stedet for ascomycin, for å fremstille den rene forbindelsen som har et sm.p. på 135-138°C.

Claims (13)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I: hvor Y er fenyl substiuert med en gruppe Z hvor Z er d-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkoksy, di-( Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl)-amino, Ci-C4-alkoksykarbonyl- C2C5-alkenyl, eller Ci-C4-alkyl er substituert med en til fire grupper valgt blant Ci-C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, karboksyl eller fenyl hvor fenylgruppen er substituert med med C1-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl; Q erO; R<1> er H eller Ci-C4-alkyl; R<2> er hydrogen eller hydroksy; R<3> er metyl, etyl, propyl eller allyl; R<4> er hydroksy eller Ci-C4-alkoksy; R<5> er okso eller (H, OH); R<6> er OH eller Ci-C4-alkoksy; n er 1 eller 2; og i fri form eller farmasøytisk saltform.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel Ib: hvor Q, Ri og R<3> er som definert i krav lfor formel I og Z er Ci-C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkoksy, di-( Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl)-amino, Ci-C4-alkoksykarbonyl- C2C5-alkenyl, eller Ci-C4-alkyl er substituert med en til fire grupper valgt blant Ci-C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, karboksyl eller fenyl hvor fenylgruppen er substituert med med C i -C4-alkoksykarbonyl- C i -C4-alkyl; i fri form eller i farmasøytisk akseptabel saltform.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved formel Ib, hvor Q er O, R* er H, R<3> er etyl eller allyl, og Z er karboksymetyl eller metoksykarbonylmetyl.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at den bærer én til fire karboksyenheter.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atZer Ci-C4-alkoksykarbonyl, d-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkoksy, di-( Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl) -amino, Ci-C4-alkoksykarbonyl- C2Cs-alkenyl, eller C1-C4-alkyl er substituert med en til fire grupper valgt blant Ci-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, karboksyl eller fenyl hvor fenylgruppen er substituert med med Ci-C4-alkoksykarbonyl- Ci-C4-alkyl; i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform.
6. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved atR^er allyl og Z er metoksykarbonylmetyl.
7. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<3> er allyl og Z er karboksymetyl.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 som bærer en eller flere fysiologisk hydrolyserbare og akseptable oksykarbonylenheter eller en eller flere karboksyenheter for fremstillingen av et systemisk ikke-immunosupressivt, lokalt aktivt medikament for topisk anvendelse.
9. Anvendelse ifølge krav 8 hvor ascomycinet er en forbindelse ifølge krav 4 eller 7 og medikamentet er et medikament for behandling av en inflammatorisk eller autoimmun sykdom i huden.
10. Anvendelse ifølge krav 8 hvor ascomycinet er en forbindelse ifølge krav 5 eller 6 og medikamentet er et medikament for behandling av astma.
11. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 7, eventuelt i kombinasjon eller forbindelse med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11, karakterisert v e d at det innbefatter en forbindelse ifølge krav 4 eller 7 for behandling av en inflammatorisk eller autoimmun sykdom i huden ved topisk påføring.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11, karakterisert v e d at det innbefatter en forbindelse ifølge krav 5 eller 6 for behandling av astma ved inhalering.
NO974536A 1995-04-06 1997-10-01 Ascomyciner, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samt farmasöytisk preparat innbefattende samme NO309273B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9507128.8A GB9507128D0 (en) 1995-04-06 1995-04-06 Organic compounds
GBGB9526049.3A GB9526049D0 (en) 1995-12-20 1995-12-20 Organic compounds
GBGB9526050.1A GB9526050D0 (en) 1995-12-20 1995-12-20 Organic compounds
PCT/EP1996/001492 WO1996031514A1 (en) 1995-04-06 1996-04-04 Ascomycins

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974536D0 NO974536D0 (no) 1997-10-01
NO974536L NO974536L (no) 1997-10-01
NO309273B1 true NO309273B1 (no) 2001-01-08

Family

ID=27267660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO974536A NO309273B1 (no) 1995-04-06 1997-10-01 Ascomyciner, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samt farmasöytisk preparat innbefattende samme

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5925649A (no)
EP (1) EP0819130A1 (no)
JP (1) JP2000505044A (no)
KR (1) KR19980703583A (no)
CN (1) CN1088068C (no)
AR (1) AR004480A1 (no)
AU (1) AU703523B2 (no)
BR (1) BR9604808A (no)
CA (1) CA2216562A1 (no)
CO (1) CO4750668A1 (no)
CZ (1) CZ312397A3 (no)
FI (1) FI973529A (no)
HU (1) HUP9801993A3 (no)
IL (1) IL117815A (no)
MX (1) MX9707636A (no)
NO (1) NO309273B1 (no)
NZ (1) NZ307170A (no)
PL (1) PL322553A1 (no)
SK (1) SK133997A3 (no)
TR (1) TR199700999T1 (no)
WO (1) WO1996031514A1 (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2214244C9 (ru) 1998-03-26 2020-07-29 Астеллас Фарма Инк. Препараты с замедленным высвобождением
GB9826656D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6121257A (en) * 1999-03-31 2000-09-19 Abbott Laboratories Sulfamate containing macrocyclic immunomodulators
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
AU777915B2 (en) * 1999-04-30 2004-11-04 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
US6593292B1 (en) 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
AR033151A1 (es) * 2001-04-12 2003-12-03 Sucampo Pharmaceuticals Inc Agente para el tratamiento oftalmico topico de las enfermedades inflamatorias oculares
BR0209474A (pt) * 2001-05-09 2006-02-07 Novartis Ag Métodos para imunomodulação seletiva
PL376169A1 (en) * 2002-11-15 2005-12-27 Novartis Ag Drug delivery system
US20060115522A1 (en) * 2003-02-17 2006-06-01 Cipla Ltd Pharmaceutical composition
TWI324604B (en) * 2003-06-18 2010-05-11 Novartis Ag New use of staurosporine derivatives
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
WO2005063242A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-14 Astellas Pharma Inc. Use of macrolides for treating or preventing airflow obstruction
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
EP1848541A4 (en) * 2005-02-07 2013-01-16 Pharmalight Inc METHOD AND DEVICE FOR OPHTHALMIC DELIVERY OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE INGREDIENTS
ES2898849T3 (es) 2014-10-28 2022-03-09 Koushi Yamaguchi Medicamento para mejorar el síndrome de hipertensión inducida por el embarazo
EP3834826A4 (en) 2018-08-10 2022-07-27 Koushi Yamaguchi THERAPEUTIC AGENT FOR HUMORAL IMMUNITY-RELATED DISEASES IN THE MATERNO-FETAL RELATIONSHIP
US20220062245A1 (en) 2018-12-18 2022-03-03 Koushi Yamaguchi Agent for improving infertility, recurrent miscarriage, and state of pregnancy

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3244592A (en) * 1962-06-09 1966-04-05 Arai Tadashi Ascomycin and process for its production
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPS6317884A (ja) * 1986-05-30 1988-01-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd トリシクロ化合物
JPH01125394A (ja) * 1987-11-10 1989-05-17 Mect Corp シアロシルグリセロリピッド類及びその製造方法
EP0323042A1 (en) * 1987-12-09 1989-07-05 FISONS plc Process to macrocyclic compounds
WO1991002736A1 (en) * 1989-08-18 1991-03-07 Fisons Plc Macrocyclic compounds
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
NZ235991A (en) * 1989-11-09 1993-05-26 Sandoz Ltd Macrolide compounds and pharmaceutical compositions thereof
JPH05504956A (ja) * 1990-03-12 1993-07-29 藤沢薬品工業株式会社 トリシクロ化合物
EP0533930A1 (en) * 1990-06-11 1993-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
MY110418A (en) * 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
ES2099112T3 (es) * 1990-09-04 1997-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Pomadas que contienen un compuesto triciclico.
IE65341B1 (en) * 1990-11-08 1995-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Suspensions containing tricyclic compounds
US5252732A (en) * 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5247076A (en) * 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5457194A (en) * 1993-03-17 1995-10-10 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
KR100434682B1 (ko) * 1994-10-26 2004-08-18 노바티스 아게 약학조성물

Also Published As

Publication number Publication date
PL322553A1 (en) 1998-02-02
IL117815A0 (en) 1996-08-04
EP0819130A1 (en) 1998-01-21
CN1180359A (zh) 1998-04-29
IL117815A (en) 2000-07-16
BR9604808A (pt) 1998-06-09
CZ312397A3 (cs) 1998-01-14
MX9707636A (es) 1998-06-30
SK133997A3 (en) 1998-05-06
WO1996031514A1 (en) 1996-10-10
TR199700999T1 (xx) 1998-01-21
CN1088068C (zh) 2002-07-24
JP2000505044A (ja) 2000-04-25
CO4750668A1 (es) 1999-03-31
FI973529A0 (fi) 1997-08-27
AU5645396A (en) 1996-10-23
FI973529A (fi) 1997-11-25
KR19980703583A (ko) 1998-11-05
NO974536D0 (no) 1997-10-01
AU703523B2 (en) 1999-03-25
AR004480A1 (es) 1998-12-16
US5925649A (en) 1999-07-20
HUP9801993A2 (hu) 1998-12-28
NO974536L (no) 1997-10-01
CA2216562A1 (en) 1996-10-10
HUP9801993A3 (en) 2000-04-28
NZ307170A (en) 1999-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309273B1 (no) Ascomyciner, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samt farmasöytisk preparat innbefattende samme
US5486523A (en) Carbamates of rapamycin
US5488054A (en) Carbamates of Rapamycin
US9745335B2 (en) N-substituted second generation derivatives of antifungal antibiotic amphotericin B and methods of their preparation and application
NO20121113L (no) Stabilisering av makrolider
PT765329E (pt) Amidinocarbamatos de rapamicina e composicoes farmaceuticas que os contem
AU2012395673A1 (en) Rapamycin analogs and methods for making same
US20060247216A1 (en) Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
CZ285421B6 (cs) Nové cyklosporiny
CN110536894A (zh) 作为fxr调节剂的阿维菌素(avermectin)衍生物
US5266566A (en) Method of treating fungal infections using sterodial ester compounds
US9447136B2 (en) Semisynthetic derivatives of Nystatin A1
CZ20013712A3 (cs) Pouľití maduraftalazinových derivátů jako inhibitorů prozánětlivých cytokinů
WO2020128514A1 (en) 2-fluorinated bile acids for the treatment of neurodegenerative diseases
RU2173688C2 (ru) Аскомицины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
EP3299381B1 (en) Water soluble rapamycin derivative
EP1974739A1 (en) Methods and compounds for modulating inflammatory processes
CN117343072A (zh) 一种1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物及其制备方法和应用
AU760232B2 (en) Benzopyran-containing compounds and method for their use
AU607621B2 (en) Novel esters of estramustine
KR100304327B1 (ko) 라파마이신의카밤산염및이를포함하는약제학적조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2003