SK133997A3 - Derivatives of ascomycin, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Derivatives of ascomycin, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same Download PDF

Info

Publication number
SK133997A3
SK133997A3 SK1339-97A SK133997A SK133997A3 SK 133997 A3 SK133997 A3 SK 133997A3 SK 133997 A SK133997 A SK 133997A SK 133997 A3 SK133997 A3 SK 133997A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
group
compound according
groups
carboxy
Prior art date
Application number
SK1339-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Rene Hersperger
Reto Naef
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9507128.8A external-priority patent/GB9507128D0/en
Priority claimed from GBGB9526049.3A external-priority patent/GB9526049D0/en
Priority claimed from GBGB9526050.1A external-priority patent/GB9526050D0/en
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of SK133997A3 publication Critical patent/SK133997A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových askomycínov, ktoré majú napríklad protizápalovú účinnosť. Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy týchto nových zlúčenín a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.
Doterajší stav techniky
Askomycíny, z ktorých sú FK-506 a Askomycín dobre známe, tvoria triedu laktámových makrolidov, z ktorých mnohé majú silnú imunosupresívnu alebo protizápalovú účinnosť. FK-506 je makrolidový imunosupresant produkovateľný kmeňom Streptomyces tsukubaensis č. 9993. Štruktúra FK-506 je uvedená v registri k Merck Index, 11. vydanie (1989) ako A5. Askomycín je popísaný napríklad v US patente 3 244 592. Taktiež je známe veľké množstvo príbuzných zlúčenín, ktoré majú základnú štruktúru FK-506 a askomycínu. Tieto zlúčeniny sú popísané v rôznych publikáciách, napríklad v EP 184 162, EP 315 973, EP 323 042, EP 423 714, EP 427 680, EP 465 426, EP 474 126, WO 91/02736, WO 91/13899, WO 91/19495, EP 484 936, EP 532 088, EP 532 089, WO 93/5059 a pod.. Askomycín, FK-506 a ich štruktúrne podobné analógy a deriváty sú v tejto prihláške spoločne nazývané askomycíny.
Ako trieda sú askomycíny silnými imunosupresívnymi a protizápalovými zlúčeninami, avšak ich farmaceutická použiteľnosť je limitovaná ich toxicitou. FK-506 napríklad môže byť toxický pre obličky, pečeň a centrálny nervový systém pri relevantných farmaceutických dávkach. Zatiaľ čo pre niektoré stavy môže byť systemická imunosupresia žiadúca, napríklad na zahojenie štepu, je všeobecne nežiaduca na ošetrovanie miestnych zápalových stavov, napríklad astmy alebo dermatitídy.
Podstata vynálezu
Teraz bolo s prekvapením zistené, že určité askomycíny, ktoré majú jednu alebo viac fyziologicky hydrolyzovateľných a prijateľných oxykarbonylových skupín, sú vysoko účinné lokálne pôsobiace protizápalové činidlá, napríklad na kožu a na dýchacie cesty, ale sú takzvanými mäkkými liečivami, to znamená, že sa in vivo rýchlo transformujú na askomycíny obsahujúce nechránené karboxyskupiny, a tieto zlúčeniny nie sú systemicky účinné. Ďalej bolo s prekvapením zistené, že zodpovedajúce askomycíny obsahujúce nechránené karboxyskupiny, aj keď sú skutočne oveľa menej účinné ako zlúčeniny obsahujúce fyziologicky hydrolyzovateľné oxykarbonylové skupiny, sú napriek tomu vysoko účinné topicky, najmä dermálne. Tu popísané askomycíny ako vo forme kyselín tak vo forme esterov sú dobre znášané a nespôsobujú pri farmakologicky účinných dávkach, ako bežne prístupné askomycíny, systemické imunosupresívne alebo signifikantné systemické vedľajšie účinky.
Askomycíny podľa vynálezu teda majú jednu alebo viac fyziologicky hydrolyzovateľných a prijateľných oxykarbonylových skupín alebo jednu alebo viac karboxylových skupín, pričom tieto askomycíny sú použiteľné pri príprave systemicky neimunosupresívnych lokálne účinných liečiv na topickú aplikáciu, napríklad na kožu alebo na dýchacie cesty, napríklad zlúčeniny všeobecných vzorcov I, la alebo Ib, ako sú popísané a nižšie uvedené v príkladoch.
Fyziologicky hydrolyzovateľné a prijateľná oxykarbonylová alebo karboxylová skupina alebo skupiny sú vhodne viazané na askomycín cez nemetabolicky labilnú vloženú časť s dĺžkou od 1 do 18 uhlíkových jednotiek, výhodne 6 až 8 uhlíkových jednotiek, a prípadne obsahujúcu cyklickú (napríklad aromatickú) alebo rozvetvenú štruktúru a/alebo jeden alebo viac heteroatómov, napríklad dusík, kyslík alebo síru. Výhodne táto vložená časť obsahuje arylénovú skupinu, napríklad fenylénovú skupinu. Pri meraní dĺžky tejto vloženej časti sa uvažuje dĺžka, ktorá je dĺžkou najväčšieho postupného reťazca atómov v tejto časti, pričom sa nepočítajú vedľajšie reťazce alebo mostíkové časti cyklických štruktúr. Tak napríklad vložená p-fenylkarbamoylová časť sa považuje za jednotku obsahujúcu 6 uhlíkových jednotiek, štyri pre p-fenylén, jednu pre dusík a jednu pre karbonyl. Táto vložená časť je vhodne pripojená na askomycín cez hydroxyskupinu v polohe 4 na cyklohexylovom kruhu askomycínu (t. j. poloha 28, s použitím štandardného číslovania pre FK-506), napríklad väzbou O-karbamátom alebo O-tiokarbamátom. Vynález napríklad zahŕňa 28-O-karbamoylaskomycín alebo 28-O-tiokarbamoylaskomycín, kde karbamoylová alebo tiokarbamoylová časť nie je metabolický labilná, ale obsahuje alebo je viazaná na jednu alebo viac (napríklad až do 4) karboxylových skupín alebo fyziologicky hydrolyzovateľných skupín, výhodne cez uhlíkový reťazec až do 16, výhodne 4 až 6 uhlíkových jednotiek, výhodne obsahujúci fenylénovú skupinu. Výrazom systemicky neimunosupresívna, lokálne pôsobiaca sa mieni zlúčenina, ktorá je aspoň 10-krát účinnejšia pri lokálnej aplikácii ako pri intravenóznej aplikácii vo vhodnej protizápalovej forme, napríklad aspoň 10-krát účinnejšia v prípade, ak sa podáva inhalačnou cestou ako intravenóznou cestou u senzibilizovaných Brown-Norway potkanov, ako sú popísané nižšie.
Fyziologicky hydrolyzovateľnou a prijateľnou oxykarbonylovou skupinou sa rozumie skupina vzorca RO-CO-, ktorá je štiepiteľná za fyziologických podmienok a poskytuje (1) alkohol (ROH), ktorý je tolerovateľný v dávkach, ktoré sa majú podávať, a (2) 1 askomycín obsahujúci jednu alebo viac karboxyskupín. Vhodné oxykarbonylové časti tak zahŕňajú, alkoxykarbonylovú skupinu, napríklad alkoxykarbonylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine a aryloxykarbonylovú skupinu, výhodne metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl.
Askomycíny podľa vynálezu sú výhodne zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
R1 Q
I II
Q
R1
R2
R3
RA
Rs je fenylénová skupina, je vybraté zo skupiny zahŕňajúcej karboxyskupinu a fyziologicky hydrolyzovateľnú a prijateľnú oxykarbonylovú skupinu a alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu, ktorá nesie jednu až štyri karboxyskupiny alebo fyziologicky hydrolyzovateľné oxykarbonylové zvyšky, je kyslík alebo síra, je atóm vodíka, alkylová skupina alebo arylová skupina , je atóm vodíka alebo hydroxyskupina, , je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo alylová skupina, je hydroxyskupina alebo alkoxyskupina, je oxoskupina alebo (vodík, hydroxyskupina),
Re je oxoskupina, (vodík, hydroxyskupina) alebo (vodík, alkoxyskupina), n je 1 alebo 2, a väzba znázornená rovnobežnou plnou čiarou a prerušovanou čiarou je buď jednoduchá alebo dvojitá väzba, s tým, že ak R1 je alkylová alebo arylová skupina, potom Y je karboxymetylová skupina alebo /fyziologicky hydrolyzovateľný a prijateľný oxykarbonyl)metylová skupiny alebo arylová alebo (aryl-, alkoxy-, alyklamino- alebo dialkylamino)arylová skupina, ktorá nesie 1 až 4 karboxyskupiny alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a prijateľné oxykarbonylové zvyšky vo voľnej forme alebo vo forme fyziologicky prijateľnej soli.
Substituenty vo vzorci I majú nezávisle od seba výhodne nasledujúce významy: Y je výhodne (i) alkylová, arylová, alyklarylová, alkoxyarylová, aralkylová, alkyl- alebo dialkylaminoalkylová alebo alkyl- alebo dialkylaminoarylová skupina, ktorá nesie 1 až 4 fyziologicky hydrolyzovateľné a prijateľné oxykarbonylové zvyšky, alebo (ii) alyklová, arylová, alkylarylová, alkoxyarylová, aralkylová, alkyl- alebo dialkylaminoalkylová alebo alkyl- alebo dialkylaminoarylová skupiny, ktorá nesie 1 až 4 karboxylové skupiny.
je Y karboxymetylová skupina alebo hydrolyzovateľný a prijateľný oxykarbonyl)metylová skupina alebo arylová alebo (alkyl-, alkoxy-, alkylamino- alebo dialkylamino)arylová skupina, ktorá nesie 1 až 4 karboxyskupiny alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a prijateľné oxykarbonylové zvyšky. Q je výhodne kyslík. R1 je výhodne vodík, alkylová skupina alebo benzylová skupiny, napríklad vodík, metyl, benzyl, najvýhodnejšie vodík. R2 je výhodne hydroxyskupina. R3 je výhodne etyl alebo alyl. R4 je výhodne hydroxyskupina. Rs je je výhodne (vodík, metoxyskupina). Väzba znázornená rovnobežnou plnou najvýhodne j š ie (fyziologicky výhodne oxoskupina. R6 symbol n je výhodne 2 čiarou a prerušovanou čiarou je výhodne jednoduchá väzba.
Predovšetkým výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca la
II
N-C—O
R
OCH, OCH, (la) v ktorom
Q, R1 až R®, n a prerušovaná čiara majú významy definované vyššie,
W je metylén alebo fenylén, a
Z je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej kyrboxyskupinu a fyziologicky hydrolyzovateľnú a prijateľnú oxykarbonylovú skupinu, alebo ak W je fenylénová skupina, je tiež vybraný zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu, ktoré nesú jednu až štyri karboxyskupiny alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a prijateľné oxykarbonylové zvyšky, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli. W je výhodne p-fenylénová skupina.
Ak W je fenylénová skupina, napríklad p-fenylénová skupina, potom je Z výhodne vybratý zo skupiny zahŕňajúcej benzyloxykarbonylalkyl, alkoxykarbonyl, (alkoxykarbonyl)i_dalkyl, (alkoxykarbonylalkyl)i_2aminoskupinu a alkoxykarbonylalkoxyskúpinu, napríklad metoxykarbonylmetyl, etoxykarbonylmetyl, benzyloxykarbonylmetyl, 2-(metoxykarbonyl)etyl, 3-(metoxykarbonyl )propyl , metoxykarbonyl, 2-(metoxykarbonyl)etyl, metoxykarbonylmetoxyskupinu, di(metoxykarbonyl)metyl, di(terc-butoxykarbony1)mety1, 2-di(metoxykarbonyl)etyl, l-(dimetoxykarbonylmetyl) -2-di (metoxykarbonyl)etyl, a di (metoxykarbonylmetyl )aminoskupinu, alebo karboxyskupinu a karboxyalkylovú skupinu, napríklad karboxymetyl. Ak W je metylén, potom Z je výhodne karboxyskupina alebo alkoxykarbonylová skupina, napríklad metoxykarbonylová alebo etoxykarbonylová skupina.
Zvlášť výhodnou triedou zlúčenín sú tak zlúčeniny vše-
Q, Rx, R3 a Z majú významy definované vyššie.
vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca Ib, v ktorom Q je kyslík, R1 je vodík, R3 je etyl alebo alyl a Z je karboxymetyl alebo metoxykarbonyImetyl.
Je samozrejmé, že zlúčeniny všeobecných vzorcov I, la a Ib môžu existovať vo voľnej forme alebo v niektorých prípadoch vo forme solí, napríklad solí s kyselinou alebo solí so zásadou na aminoskupine alebo na karboxyskupine. Všetky takéto farmaceutický prijateľné formy solí spadajú do rozsahu predlo ženého vynálezu.
Výrazy ”alk” alebo alkyl, ako sú tu používané, výhodne znamenajú alifatické skupiny obsahujúce až do 6 atómov uhlíka (ktoré môžu byt rozvetvené, lineárne alebo cyklické, prípadne nenasýtené, prípadne prerušené jednou alebo viacerými éterovými (-0-) väzbami a/alebo prípadne substituované, napríklad jedným alebo viacerými atómami halogénov), najmä nasýtené rozvetvené alebo lineárne alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a ar alebo aryl výhodne znamenajú aromatické uhľovodíkové skupiny s jedným alebo dvoma kruhmi, napríklad fenyl, benzyl, tolyl, naftyl alebo podobne (ktoré môžu byť prípadne substituované, napríklad jedným alebo viacerými atómami halogénov), najmä fenyl alebo benzyl.
Je samozrejmé, že zlúčeniny všeobecných vzorcov I, la alebo Ib môžu existovať vo forme jedného alebo viacerých izomérov, stereoizomérov alebo tautomérov, napríklad ako optické alebo geometrické izoméry v dôsledku prítomnosti asymetrických atómov uhlíka a dvojitých väzieb alebo ako tautoméry v dôsledku enolizácie alebo iného rovnovážneho prešmyknutia, pričom tieto taktiež spadajú do rozsahu predloženého vynálezu. Výhodnou konformáciou je pre askomycín alebo FK-506 napríklad ak je znázornená vo všeobecnom vzorci Ib.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I, la alebo Ib sa výhodne pripravujú reakciou 28-O-aktivovaného askomycínu (napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde kyslík v polohe 4 cyklohexylového kruhu nesie aktivačnú skupinu skôr ako karbamoylovú skupinu alebo tiokarbamoylovú skupinu) so zlúčeninou všeobecného vzorca Y-NÍR1)!!, kde Y a R1 majú vyššie uvedený význam (prípadne vo forme s chránenými karboxyskupinami, napríklad ak Y nesie jednu alebo viac karboxyskupín), v prípade potreby sa z produktu odštiepia ochranné skupiny a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca I, la alebo Ib vo voľnej forme alebo vo forme soli. 28-O-Aktivovaný askomycín sa vhodne pripraví reakciou východiskového askomycínu, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I majúceho hydroxyskupinu v polohe 4 cyklohexylového kruhu, napríklad askomycínu alebo FK-506, s O-aktivačným činidlom, napríklad s trifosgénom pre karbamátovú zlúčeninu alebo s tiofosgénom pre tiokarbamátovú zlúčeninu,' za vhodných reakčných podmienok, napríklad výhodne pri nízkej teplote (napríklad pod 0 ’C, výhodne pod -60 ’C) v prítomnosti organickej zásady. Prípadne môže mať východiskový askomycín chránenú hydroxyskupinu, na zabránenie aktivácii na inom mieste ako je požadované, a z reakčného produktu sa odstráni ochranná skupina buď pred alebo po zavedení aminosubstituentu, avšak toto nie je všeobecne nutné, najmä, ak sa uskutočňuje aktivácia pri nízkych teplotách, takže hydroxyskupina na cyklohexylovom jadre askomycínu je všeobecne signifikantne viac prístupná a reaktívna ako ostatné hydroxyskupiny na molekule.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, la a Ib sa taktiež vhodne pripravia nasledovne:
(i) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, la a Ib nesúcej jednu alebo viacej fyziologicky hydrolyzovateľných a prijateľných oxykarbonylových skupín sa esterifikuje zodpovedajúci askomycín nesúci jednu alebo viac karboxyskupín zodpovedajúcim alkoholom, napríklad hydroxyalkylom alebo hydroxyarylom, napríklad metanolom, etanolom, terc-butanolom alebo benzylalkoholom, alebo (ii) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I,Ia a Ib nesúcej jednu alebo viac karboxyskupín sa hydrolyzuje zodpovedajúci askomycín nesúci jednu alebo viacej oxykarbonylových skupín,a izoluje sa zlúčenina všeobecného vzorca I, la alebo Ib vo voľnej forme alebo vo forme soli.
Askomycíny podľa vynálezu vykazujú silnú lokálnu imunosupresívnu a protizápalovú účinnosť. Najmä inhibujú antigénom indukovanú zápalovú infiltráciu buniek, napríklad v dýchacích cestách alebo na koži. Táto účinnosť je zrejmá in vivo po topickej aplikácii, napríklad po topickej aplikácii na dýchacie cesty pľúcnou cestou alebo aplikáciou na koži. U askomycínov podľa vynálezu bolo naopak zistené, že majú podstatne zníženú účinnosť alebo v podstatne nemajú účinnosť, napríklad protizápalovú alebo imunosupresívnu účinnosť in vivo v prípade, že sú podávané systemicky, napríklad po orálnej alebo intravenóznej aplikácii.
Imunosupresívne a protizápalóvé vlastnosti askomycínov podľa vynálezu možno demonštrovať štandardnými modelmi testov in vitro a in vivo, napríklad nasledovne:
1. Imunosupresia in vitro:
Reakcia zmiešaných myších lymfocytov
Asi 0,5 x 10® lymfocytov zo sleziny myších samíc Balb/c (8 až 10 týždňov) sa inkubuje počas 5 dní v 0,2 ml rastového média s asi 0,5 x 10® lymfocytov zo sleziny myších samíc CBA (8 až 10 týždňov). Do média sa pridáva testovaná látka v rôznych koncentráciách. Účinnosť sa vyhodnocuje schopnosťou potlačovať bujnenie spojené s DNA syntézou, čo sa stanoví inkorporáciou rádioaktívne označeného tymidínu.
Askomycíny podľa predloženého vynálezu, majúce fyziologicky hydrolyzovateľnú oxykarbonylovú skupinu, inhibujú inkorporáciu tymidínu pri koncentráciách rádovo od 0,005 do 0,025 μg/ml. Zlúčeniny podľa príkladov 1, 2, 7 a 8 vykazujú v tomto teste účinok približne rovnaký alebo mierne nižší ako FK-506 samotný, s porovnateľnou hodnotou ICso od asi 3 do asi 15. Kyselinová forma týchto zlúčenín je ale výrazne menej účinná. Napríklad obidve zlúčeniny podľa príkladov 1 a 7 sa in vivo premieňajú na kyselinu podľa príkladu 19, ktorá má v tomto teste porovnateľnú hodnotu ICso asi 150.
2. Model astmy
Alergénom indukovaná pľúcna eozinofília
Vystavenie potkanov Brown Norway inhalovaniu antigénu (ovalbumín, OA) vyvoláva pľúcnu eozinofíliu, ktorá sa stáva maximálnou po 48 hodinách. Okrem množstva eozinofilných leukocytov sa vyhodnocuje aktivačný stav týchto buniek pomocou enzýmovej účinnosti eozinofilných granulí enzýmu eozinofilperoxidázy (EPO). V týchto pokusoch sa stanovuje inhibícia pľúcnej eozinofilnej akumulácie spôsobená askomycínami podľa vynálezu.
V mixéri sa zmieša ovalbumín (10 μg/ml) (1 hodinu na ľade) s hydroxidom hlinitým (10 mg/ml) a injikuje sa podkožné súčasne s vakcínou B. pertussis (0,25 ml/potkana intraperitoneálne) samcom potkanov Brown Norway (asi 200 g). Injekcia OA spolu s pomocnou látkou sa opakuje za 15 a 21 dní. Na 28. deň sa senzibilizované zvieratá zatvoria do plastických trubíc a vystavia sa počas 1 hodiny pôsobeniu aerosólu OA (3,2 mg/ml) s použitím systému, ktorý nosom. Zvieratá sa po 48 hodinách (250 mg/kg intraperitoneálne). Pľúca umožňuje inhaláciu iba zabijú fenobarbitalom sa prepláchnu 3 alikvotnými dielmi (4 ml) Hankovho roztoku (HBSS x 10, 100 ml, EDTA 100 mM, 100 ml, HEPES 1 M, 10 ml, 1 liter vody), získané bunky sa spoja, usušené na vzduchu sa rozotrú a nafarbia sa, čím sa rozlíšia typy buniek. Bunky sa identifikujú a spočítavajú sa v olejovej imerzii (x 1000).
Spočíta sa minimálne 500 buniek na výter a vypočíta sa celkové množstvo každého typu buniek.
Vyhodnocuje sa relatívna účinnosť rôznych spôsobov podávania, čím sa stanoví, či je účinnosť najmä lokálna alebo systemická. Pre orálne podávanie sa testovaná látka podáva per os suspendovaná v tragakante žalúdočnou sondou buď 1 alebo 6 hodín pred a 24 hodín po vystavení pôsobeniu antigénu. Na intravenózne alebo intraperitoneálne podávanie sa zlúčenina rozpustí v zmesi etanolu (0,2 %), PEG (66,7 %) a vody. Na intratracheálne podávanie sa zlúčenina podáva ako prášok suspendovaný vo fyziologickom roztoku obsahujúcom DMSO (2,5 %). Na inhalačné skúšky sa testovaná látka rozdrví na jemné čiastočky na podávanie testovaným zvieratám zatvoreným v klietke iba s možnosťou inhalácie nosom. Vo všetkých prípadoch sa podávanie uskutočňuje 1 alebo 6 hodín pred a 24 hodín po expozícii OA.
Pri neošetrených zvieratách expozícia OA vyvoláva zvýšenie všetkých typov buniek v BAL kvapaline 24 hodín po expozícii. Predcházajúce podanie askomycínu podľa vynálezu inhaláciou v dávkach rádovo od 0,1 do 15,0 mg/kg znižuje počet eozinofilu v BAL v dávke závislej od spôsobu podania v porovnaní s neošetrenou kontrolou. Počet buniek ďalších leukocytov (makrofágy, neutrofily) sa taktiež zníži. Ukázalo sa napríklad, že zlúčeniny podľa príkladov 1, 2 a 7, uvedených nižšie, vykazujú po intratracheálnom podaní v dávke asi 1 mg/kg alebo po inhalácii v dávke asi 0,4 mg/kg inhibíciu eozinofilnej akumulácie o viac ako 50 %. Oproti FK-506, ktorý je v tomto modeli veľmi účinný v .prípade, ak sa podáva intravenózne, intratracheálne, podkožné alebo inhaláciou, askomycíny podľa vynálezu, napríklad podľa príkladov 1, 2a 7 nie sú porovnateľne účinné alebo sú aspoň 10 x menej účinné pri podávaní intravenózne, orálne alebo podkožné, čo dokazuje, že ich účinnosť je skôr lokálna ako systemická.
3. Kožné modely:
3.1: Alergická kontaktná dermatitída u myší
Protizápalová účinnosť topicky aplikovaných zlúčenín sa testuje na myšom modeli alergickej kontaktnej dermatitídy. V skupine 8 myších samíc NMRI (asi 30 g) senzibilizovaných epikutánne aplikovaným 2 % oxazolom sa uskutoční imunologický test na pravom uchu oxazolónom. Po 30 minútach sa testované miesta ošetria topicky 10 μΐ testovanej zlúčeniny (testované skupiny) alebo samotným nosičom zostanú bez imunologického testu stanoví 24 hodín po uskutočnení hmotnosti ušnice ako miery a kontrolných zvierat. Účinné hmotnosti ušnice.
(kontrolné skupiny). Ľavé uši a bez ošetrenia. Účinnosť sa imunologického testu určením opuchnutia u testovaných zlúčeniny inhibujú zvýšenie
Askomycíny podľa vynálezu, najmä tie, ktoré majú jednu alebo viac karboxyskupín, vykazujú v tomto modeli topickú účinnosť rovnakého stupňa ako FK-506 alebo mierne vyššiu ako FK-506. Askomycíny podľa vynálezu obsahujúce jednu alebo viac karboxyskupín sú účinné najmä topicky. Pri koncentráciách od 0,004 do 0,01 % zlúčenina podľa príkladu 20 napríklad vykazuje 47 % až 69 % inhibíciu v porovnaní s 57 % inhibíciou FK-506 pri koncentráciách 0,01 %. Askomycíny podľa vynálezu, obsahujúce jednu alebo viac fyziologicky hydrolyzovateľných a prijateľných oxykarbonylových skupín, sú taktiež účinné napríklad na inhibovanie opuchu ušnice približne z 35 % pri koncentráciách 0,01 % v prípade použitia zlúčeniny podľa príkladu 2.
3.2 Alergická kontaktná dermatitída u domácich prasiat
Protizápalová účinnosť topicky aplikovaných zlúčenín sa testuje na modeli prasačej alergickej kontaktnej dermatitídy, napríklad ako je popísané v J. Invest. Dermatol (1992) 98: 851 až 855. U mladých domácich prasiat senzibilizovaných 2,4-dinitrofluórbenzénom (DNFB) sa uskutoční imunologický test s 1 % DNFB na 24 testovaných miestach na obidvoch dorzolaterálnych stranách chrbáta. Testované miesta sa ošetria topicky rozpustenými testovanými zlúčeninami alebo samotným nosičom 0,5 a 6 hodín po uskutočnení imunologického testu. Za 1 deň po uskutočnení imunologického testu sa vyhodnocujú semikvantitatívne makroskopické zmeny miest ošetrených zlúčeninami a miest ošetrených nosičom. Účinné zlúčeniny inhibujú erytém a infiltráciu.
Askomycíny podľa vynálezu vykazujú v tomto modeli topickú účinnosť rovnakého stupňa ako FK-506. Askomycíny podľa vynálezu obsahujúce jednu alebo viac karboxyskupín sú trocha silnejšie účinné, takže pri koncentráciách 0,13 % napríklad zlúčenina podľa príkladu 20 vykazuje 49 % inhibíciu v porovnaní s miestami ošetrenými nosičom a zlúčenina podľa príkladu 2 v rovnakej koncentrácii vykazuje inhibíciu okolo 25 %.
Askomycíny podľa vynálezu sú použiteľné na ošetrovanie ochorení alebo stavov majúcich odozvu na topickú protizápalovú, imunosupresívnu alebo príbuznú terapiu alebo vyžadujúcich túto topickú protizápalovú, imunosupresívnu alebo príbuznú terapiu, napríklad na topické podávanie pri ošetrovaní takýchto ochorení alebo stavov očí, nosných ciest, ústnej dutiny alebo tračníka a najmä kože alebo dýchacích ciest alebo pľúc. Obzvlášť umožňujú askomycíny podľa vynálezu topickú protizápalovú, imunosupresívnu alebo príbuznú terapiu so sprievodným zamedzením alebo znížením nežiadúcich systemických vedľajších účinkov, napríklad všeobecnej systemickéj imunosupresie.
Askomycíny podľa vynálezu sú najmä použiteľné na ošetrovanie chorôb a stavov dýchacích ciest alebo pľúc inhaláciou, najmä zápalových alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest. Sú špeciálne použiteľné na ošetrovanie chorôb alebo stavov dýchacích ciest alebo pľúc spojených alebo charakterizovaných zápalovou infiltráciou buniek alebo inou zápalovou príhodou sprevádzanou zapálenými bunkami, napríklad eozinofilnou a/alebo neutrofilnou akumuláciou. Sú teda špeciálne vhodné na ošetrovanie astmy.
Askomycíny podľa vynálezu sú použiteľné na ošetrovanie astmy akéhokoľvek typu alebo genézy, vrátane ako vnútornej tak najmä vonkajšej astmy. Sú použiteľné pri ošetrovaní atopickej alebo neatopickej astmy, telesnou námahou vyvolanej astmy, bronchitickej astmy, vrátane alergickej astmy, bronchitickej astmy vyvolanej telesnou námahou, astmy z povolania, astmy vy14 volanej po bakteriálnej infekcii a inej nealergickej astmy. Ošetrovaním astmy sa taktiež rozumie ošetrovanie syndrómu detského sipenia, t. j. ošetrovanie subjektov napríklad menej ako 4 alebo 5 ročného veku, u ktorých sa prejavujú symptómy sipenia, najmä v noci, a diagnostikovaných alebo diagnostikovateľných ako sípavé deti, čo je tradičná kategória väčšiny lekárskych zariadení a teraz sa títo pacienti presnejšie identifikujú ako začínajúci astmatici alebo astmatici v rannej fáze. Askomycíny podľa vynálezu sú najmä použiteľné na ošetrovanie astmy u subjektov, ktorých astmatický stav je buď závislý od steroidov alebo rezistentný voči steroidom.
Askomycíny podľa vynálezu sa môžu taktiež použiť na ošetrovanie bronchitídy alebo na ošetrovanie chronických alebo akútnych obštrukcií dýchacích ciest spojených s nimi. Askomycíny podľa vynálezu sa môžu použiť na ošetrovanie bronchitídy akéhokoľvek typu alebo genézy, vrátane napríklad akútnej bronchitídy, arašidovej bronchitídy, katarálnej bronchitídy, chronickej bronchitídy, krupóznej bronchitídy, ftinoidnej bronchitídy a tak ďalej.
Askomycíny podľa vynálezu sú okrem toho použiteľné na liečenie pneumokonióz (zápalových ochorení pľúc, zvyčajne chorôb z povolania, ktoré sú často sprevádzané obštrukciami dýchacích ciest, buď chronickými alebo akútnymi a ktoré sú spôsobované opakovaným inhalovaním prachu) akéhokoľvek typu alebo genézy, vrátane napríklad aluminózy, antrakózy, azbestózy, beryliózy, chalkózy, ptilózy, siderózy, silikózy,
I . , ) tabakózy a najmä byssmózy.
Askomycíny podľa vynálezu možno taktiež použiť na ošetrovanie eozinofilne spôsobených chorôb dýchacích ciest (napríklad zahrňujúcich patologickú eozinofilnú infiltráciu pľúcneho tkaniva), vrátane hypereozinofílie, ktorá ovplyvňuje dýchacie cesty a/alebo pľúca, ako aj napríklad eozinofilne spôsobených chorôb dýchacích ciest následných alebo súčasných s Lôfflerovým syndrómom, eozinofilnej pneumónie, napadnutia parazitmi (najmä metazoickými, vrátane tropickej eozinofílie), bronchopulmonárnej aspergilózy, nodóznej polyarteritídy (vrátane Churg-Straussového syndrómu), eozinofilného granulómu a eozinofilne spôsobených chorôb ovplyvňujúcich dýchacie cesty spôsobených reakciou na liečivá.
Výrazom ošetrenie, ako je tu používaný na ošetrovanie chorôb dýchacích ciest a pľúc, najmä astmy, sa rozumie použitie ako symptomatických tak profylaktických spôsobov, t. j. bezprostredné ošetrenie, napríklad akútneho zápalu (symptomatické ošetrenie), ako aj predbežného ošetrenia na preventívne zlepšenie alebo obmedzenie dlhodobej symptomatológie (profylaktické ošetrenie). Výraz ošetrenie, ako je tu používaný v opise a v nárokoch vzhľadom na tieto ochorenia, je teda nutné interpretovať tak, že zahŕňa ako symptomatické tak profylaktické ošetrenie, napríklad v prípade astmy symptomatické ošetrenie na zlepšenie akútnej zápalovej príhody a profylaktické ošetrenie na obmedzenie trvalého zápalového stavu a na zlepšenie budúcej bronchiálnej exacerbácie s tým spojenej.
Askomycíny podľa vynálezu možno taktiež použiť na ošetrovanie akéhokoľvek ochorenia alebo stavu dýchacích ciest alebo pľúc, ktoré vyžadujú imunosupresívnu terapiu, napríklad na ošetrovanie autoimúnnych ochorení pľúc alebo náchylnosti k nim (napríklad ošetrovanie sarkoidózy, alveolitídy alebo hypersenzitívnej pneumonitídy) alebo na udržanie alogénneho pľúcneho transplantátu, napríklad po transplantácii pľúc alebo srdca.
Ako bolo uvedené vyššie, na vyššie uvedené účely sa podávajú askomycíny podľa vynálezu topicky do dýchacích ciest, napríklad pľúcnou cestou inhaláciou. Ako už bolo skôr poznamenané, zatiaľ čo askomycíny podľa vynálezu majú vysokú účinnosť ak sú podávané topicky, nemajú systemickú účinnosť alebo ju vykazujú relatívne zníženú, napríklad po orálnej aplikácii. Askomycíny podľa vynálezu tak poskytujú spôsob na ošetrovanie chorôb alebo stavov dýchacích ciest alebo pľúc, napríklad ako je uvedené vyššie, na zamedzenie nežiadúcich systemických vedľajších účinkov, napríklad po následnom neúmyselnom prehltnutí liečiva počas inhalačnej terapie. (Odhaduje sa, že počas po16 stupu potrebného na uskutočnenie inhalácie sa zvyčajne až do 90 % alebo aj viac z celkovej dávky liečiva skôr zhltne než inhaluje).
To, že askomycíny sú topicky účinné, napríklad pri inhalovaní, ale systemicky neúčinné spôsobuje, že predložený vynález vytvára askomycínovú terapiu dostupnú subjektom, pre ktoré by inak táto terapia bola vylúčená, napríklad rizikom systemických, najmä imunosupresívnych vedľajších účinkov.
Askomycíny podľa vynálezu (najmä tie, ktoré majú karboxyskupinu) možno taktiež podávať dermálne, t. j. topicky na koži, napríklad na ošetrovanie kožných chorôb spôsobených imúnnymi mechanizmami, napríklad psoriázy, kontaktnej dermatitídy, atopickej dermatitídy, ohraničenej alopécie, multiformného erytému, herpetiformnej dermatitídy, sklerodermie, vitiliga, hypersenzitívnej angiitídy, žihľavky, bulózneho pemfigoidu, lupusu erythematosus, pemfiga, získanej bulóznej epidermolýzy a ostatných zápalových alebo alergických stavov kože. Prípadne sa môžu askomycíny podľa vynálezu podávať spolu s protizápalovými, imunosupresívnymi alebo inými farmakologicky účinnými činidlami, napríklad s kortikosteroidmi, antihistamínmi, antibiotikami, antifungálnymi prostriedkami a tak ďalej.
Askomycíny podľa vynálezu sa môžu rovnako použiť na ošetrovanie ďalších chorôb alebo stavov, najmä chorôb alebo stavov s autoimúnnou alebo protizápalovou zložkou a u ktorých
I možno praktizovať topickú terapiu, napríklad ošetrovanie chorôb a stavov očí, ako je konjunktivitída, suchá keratokonjuktivitída a jarná konjunktivitída a na udržanie rohovkového transplantátu, na ošetrovanie nosných chorôb vrátane alergickej nádchy, ako aj chorôb tračníka, napríklad Crohnovej choroby a vredovej kolitídy.
Na vyššie uvedené účely sa askomycíny podľa vynálezu môžu podávať v akýchkoľvek dávkových formách pre topickú aplikáciu na požadované miesto.
Tak sa na ošetrovanie chorôb dýchacích ciest alebo pľúc askomycíny podľa vynálezu môžu podávať pľúcnou cestou/inhaláciou pomocou príslušných zariadení. Na tieto účely sa askomycíny podľa vynálezu používajú vo vhodnej jemne dispergovanej alebo jemne dispergovateľnej forme schopnej podávania do dýchacích ciest alebo do pľúc, napríklad vo forme jemne rozdrvených suchých čiastočiek alebo v disperzii alebo v roztoku v akomkoľvek príslušnom (t. j. pľúcne aplikovateľnom) pevnom alebo kvapalnom nosičovom prostredí. Na podávanie vo forme suchých čiastočiek sa askomycíny podľa vynálezu môžu napríklad použiť samotné, t. j. v mikromletej forme bez ďalších prídavných látok, v zriedení s príslušným jemne rozdrveným inertným pevným nosičom alebo riedidlom (napríklad s glukózou, laktózou, manitolom, sorbitolom, ribózou, manózou alebo xylózou), vo forme potiahnutých častíc alebo v akejkoľvek inej príslušnej forme známej na pľúcne podávanie jemne rozdrvených pevných látok.
Pľúcne podávanie sa môže uskutočňovať s použitím akéhokoľvek príslušného systému známeho z odboru podávania liečiv v suchej alebo kvapalnej forme inhaláciou, napríklad sa použije atomizér, nebulizér, inhalátor suchého prášku alebo podobné zariadenie. Výhodne sa používa dávkovacie zariadenie, t. j. zariadenie schopné dodávať vopred stanovené množstvo askomycínu pre každé podávanie. Tieto zariadenia sú zo stavu techniky známe.
Vhodnými topickými formami na ošetrovanie chorôb alebo stavov kože sú napríklad krémy, gély, masti, pasty, obklady, náplasti, transdermálne náplasti a pod.. Prípravky na kožnú aplikáciu budú vhodne obsahovať látky zvyšujúce penetráciu do kože, napríklad azón, známy zo stavu techniky.
Na nosné podávanie sa askomycíny podľa vynálezu vhodne podávajú v kvapalnej forme pomocou nosného aplikátora. Formy vhodné na očné podávanie zahŕňajú lotiony, tinktúry, gély, masti a očné vložky, ktoré sú taktiež dobre známe zo stavu techniky. Na rektálne podávanie, t. j. na topickú terapiu do tračníka, sa askomycíny podľa vynálezu podávajú vo forme čapíkov alebo klystírov, najmä v roztoku, napríklad v rastlinnom oleji alebo v podobnom olejovitom systéme na použitie ako retenčných klystírov.
Predložený vynález sa ďalej týka:
A. Spôsobu ošetrovania ochorení alebo stavov vyžadujúcich protizápalovú, imunosupresívnu alebo podobnú terapiu u subjektov, ktorí potrebujú toto ošetrenie, pričom tento spôsob spočíva v topickom podávaní účinného množstva askomycínu podľa vynálezu, ako aj
B. Askomycínu podľa vynálezu na použitie ako liečiva, napríklad na použitie pri ošetrovaní ochorení alebo stavov vyžadujúcich protizápalovú, imunosupresívnu alebo podobnú terapiu, napríklad na použitie pri spôsobe podľa odseku A vyššie.
Spôsob definovaný v odseku A vyššie sa aplikuje najmä pri ošetrovaní chorôb a stavov očí, nosa, krku, ústnej dutiny alebo tračníka, alebo najmä dýchacích ciest, pľúc alebo kože. Tento spôsob je aplikovateľný na akékoľvek ochorenie alebo stav, ako sú definované vyššie. Askomycíny podľa vynálezu obsahujúce fyziologicky hydrolyzovateľnú a prijateľnú oxykarbonylovú skupinu alebo skupiny sú najmä vhodné na ošetrovanie chorôb alebo stavov dýchacích ciest alebo pľúc, ktoré vyžadujú protizápalovú alebo príbuznú terapiu, vrátane odmietania pľúci neho transplantátu a najmä chorôb alebo stavov dýchacích ciest alebo pľúc charakterizovaných zápalovou infiltráciou buniek, napríklad na ošetrovanie astmy. Askomycíny podľa vynálezu obsahujúce karboxyskupinu alebo karboxyskupiny sú špeciálne vhodné na ošetrovanie chorôb alebo stavov kože vyžadujúcich protizápalovú alebo príbuznú terapiu, napríklad na ošetrovanie psoriázy, kontaktnej dermatitídy, atopickej dermatitídy a iných zápalových alebo alergických stavov kože.
Predložený vynález sa ďalej týka:
C. Farmaceutického prostriedku na topickú aplikáciu, t. j. v topicky aplikovateľnej forme, pričom tento prostriedok obsahuje askomycín podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom, alebo askomycínu podľa vynálezu vo forme alebo v prostriedku alebo v zariadení, ktoré umožňujú a uľahčujú topickú aplikáciu.
Farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo nosičmi podľa odseku C sú riedidlá alebo nosiče prijateľné pre topickú aplikáciu na miesta zamýšľanej terapie, napríklad riedidlá alebo nosiče prijateľné na topické pľúcne, kožné, nosné, očné alebo rektálne podávanie. Formy topického podávania, napríklad ktoré umožňujú alebo uľahčujú topické podávanie, zahŕňajú napríklad suché práškovité preparáty účinnej látky (t. j. podľa vynálezu) vo v podstate čistej forme, napríklad ako sa používajú podľa známeho stavu techniky na podávanie v suchej forme pomocou inhalačného zariadenia. Prostriedky alebo zariadenia, ktoré umožňujú alebo uľahčujú topické podávanie zahŕňajú najmä inhalačné zariadenie, ako aj kontajnery a pod., z ktorých sa účinné látky dodávajú vo forme schopnej topickej aplikácie. Výhodné formy podľa odseku C sú (1) tie, ktoré dovoľujú v prípade askomycínov podľa vynálezu, obsahujúcich jednu alebo viac oxykarbonylových skupín, topickú aplikáciu do dýchacích ciest alebo do pľúc, napríklad inhaláciou, (2) tie, ktoré dovoľujú v prípade askomycínov podľa vynálezu, obsahujúcich jednu alebo viac karboxyskupín, kožnú aplikáciu, napríklad vo forme masti alebo krému.
Dávky askomycínov podľa vynálezu používané pri uskutočňovaní spôsobu podľa predloženého vynálezu sa budú samozrejme meniť v závislosti od ošetrovaného miesta, od zvláštnosti stavu, ktorý má byť ošetrený, od vážnosti stavu, od subjektu, ktorý má byť ošetrený (napríklad hmotnosti, veku a tak ďalej), ako aj od požadovaného účinku.
Všeobecne pri ošetrovaní chorôb alebo stavov dýchacích ciest alebo pľúc, napríklad pri ošetrovaní zápalových alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest, napríklad astmy, sa askomycíny podľa vynálezu vhodne podávajú topicky do dýchacích ciest alebo pľúc, napríklad inhaláciou, v dávkach rádovo od 0,01 do 50 mg/deň, napríklad od 0,1 do 5 mg/deň, najvýhodnejšie od 0,4 do 1,6 mg/deň, napríklad sa podávajú pomocou dávkovacieho systému v sériách od 1 do 5 nadýchnutí pri každom podávaní, pričom sa podávanie uskutočňuje raz až štyrikrát denne, napríklad sa podáva 200 - 800 g raz alebo dvakrát denne inhaláciou. Dávky sú pri každom podaní vhodne rádovo od asi 0,0025 do 10 mg, vhodnejšie od 0,1 do 1,0 mg, napríklad podávané dávkovacím zariadením, schopným napríklad dodať 0,02 až 1,0 mg askomycínu na podanie.
Na ošetrovanie chorôb očí a nosa sa askomycíny podľa vynálezu podávajú vo forme príslušného prostriedku, napríklad očných kvapiek, gélu alebo pod. alebo nosných kvapiek, nosných sprejov alebo pod., pričom tieto prostriedky obsahujú od asi 0,005 do asi 5 %, najmä od asi 0,01 do asi 1 % hmotnostného askomycínu v očné alebo nasálne aplikovateľnom riedidle alebo nosiči na aplikáciu na povrch oka alebo nasálne v množstve od asi 0,05 do asi 0,2 ml prostriedku, napríklad od asi 0,05 do asi 0,1 ml prostriedku raz alebo dvakrát až trikrát denne.
Na ošetrovanie chorôb alebo stavov tračníka sú zvyčajne vhodné denné dávky askomycínu podľa vynálezu rádovo od asi 0,01 do asi 5, výhodne od asi 0,1 do asi 1,0 mg/kg, vhodne podávané ako retenčný klystír raz denne alebo v rozdelených dávkach' dvakrát denne. Každá podaná dávka tak vhodne obsahuje od asi 0,1 do asi 350, výhodne od asi 1 do asi 150, ešte výhodnejšie od asi 5 do asi 70 mg askomycínu podľa vynálezu spolu s príslušným rektálne aplikovateľným riedidlom alebo nosičom. Vhodné koncentrácie askomycínu na použitie v týchto retenčných klystírových systémoch sú rádovo od asi 0,05 do asi 2, výhodne od asi 0,1 do asi 1,0 mg/ml.
Na kožné podávanie pri ošetrovaní chorôb alebo stavov kože sa všeobecne askomycíny podľa vynálezu podávajú v prísluš21 nej, t. j. dermálne aplikovateľnej forme obsahujúcej terapeuticky účinnú koncentráciu askomycínu podľa vynálezu, napríklad od asi 0,001 do asi 10 %, napríklad 0,004 % až 1 % hmotnostné askomycínu podľa vynálezu spolu s dermálne prijateľným riedidlom alebo nosičom. Prípravky na dermálne podanie môžu byť vo forme krémov, mastí, gélov alebo transdermálnych systémov, napríklad náplastí a okrem inertných riedidiel alebo nosičov môžu taktiež obsahovať činidlá zvyšujúce penetráciu do kože, analogicky ako prípravky známe zo stavu techniky. Tieto prostriedky sa vhodne aplikujú na ošetrované miesto v množstve od asi 0,005 do asi 0,05 g/cm2, raz, dvakrát alebo trikrát denne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V tabuľke I sú uvedené príklady zlúčenín všeobecného vzorca Ib, v ktorých majú symboly Z, Q, R1 a R3 významy uvedené v tabuľke I, kde Bz je benzyl.
Tabulka I
pr. Z R1 Q R3 1.1. (°C)
1 (CH3O-CO).CH- H 0 ch3ch.- 115-120
2 ch3o-coch2- H 0 ch2=chch2- 105-109
3 ( (CH3)CO-CO)2CH- H 0 ch3ch2- 121-129
4 (CH3O-CO)2CHCH2- H 0 ch3ch2- 105-114
5 ( (CH3O-CO)2CH)2CH- H 0 ch3ch2- 109-116
6 (CH3O-COCH2)2N- H 0 ch3ch2- 113-121
7 ch3o-coch2- H 0 ch3ch2- 115-120
8 (CH3O-CO)2CH- H 0 ch.=chch.- 115-120
9 CH3CH2O-COCH2-! H 0 ch3ck2- 110-116
10 Bz-O-COCH.- H 0 ch3ch2- 100-108
11 ch3o-coch2ch2- H 0 ch3ch2- 104-111
12 CH3O-CO(CH2)3- H 0 ch3ch2- 105-109
13 ch3o-co- H 0 ch3ch2- 115-121
14 ch3o-coch=ch- H 0 ch3ch2- 115-123
15 ch3o-coch.o- H 0 CH3CH2- 110-115
16 CH3o-COCH-- ch3 0 ch3ch.- 100-105
17 ch3o-co- H s ch3ch2- 116-123
18 (CH3O-CO)2CH- H s ch3ch2- 112-120
19 hooc-ch2- H 0 ch3ch2- . 132-135
20 HOOC-CH.- H 0 ch2=chch2- 1 135-138
V tabuľke II sú uvedené ďalšie príklady zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R2 a R4 predstavujú hydroxyskupinu, Rs je oxoskupina, R6 je (vodík, metoxyskupina), n má hodnotu 2, väzba znázornená rovnobežnou plnou čiarou a prerušovanou čiarou je jednoduchá väzba, a symboly Y, Q, R1 a R3 majú významy definované v tabuľke II. stereochémia všetkých týchto zlúčenín zodpovedá všeobecnému vzorcu Ib.
Tabuľka II
pŕ. Y Q R1 R3 t.t.(’C)
21 ch3ch2o-co-ch2- 0 Bz CH3CH2- 94-100
22 ch3ch2o-co-ch2- 0 H CH3CH2- 86-96
23 CH3CH2O-CO-CH2-p-C6H4-CH2- 0 H CH3CH2- 92-99
24 CH3O-COCH2CH2 (CH3O-CO) ch- 0 H ch3ch2- 85-90
25 C6H5-CH2- (CH30-C0) CH- s H ch3ch2- 78-86
26 CH3O-COCH2CH2 (CH3O-CO) ch- s H ch3ch2- 93-105
Zlúčenina z príkladu 1 sa pripraví nasledovne:
K roztoku askomycínu (6,0 g, 7,57 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (4,62 g, 37,8 mmol) v 75 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridáva roztok trifosgénu (0,84 g, 2,83 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) pri teplote -77 'C. Po 1 hodine sa pridá pevný dimetylester 2-(4-aminofenyl)roalónovej kyseliny (2,7 g, 12, 1 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a suspenzia sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa mieša ďalšiu ho1 dinu a pridá sa etylacetát a nasýtený vodný roztok NaCl. Organická fáza sa potom dvakrát premyje (IN HC1) a odparením do sucha sa získa penový zvyšok, ktorý po čistení rýchlou chromatografiou poskytne čistý produkt, teploty topenia 115 až 120 ’C (etanol-voda), (M + Li)* = 1047.
Zlúčenina z príkladu 2 sa pripraví nasledovne:
K roztoku FK-506 (10,0 g, 12,4 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (7,5 g, 61,7 mmol) v 60 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridáva roztok trifosgénu (1,36 g, 4,6 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) pri teplote -77 ’C. Po jednej hodine sa pridá metylester 4-aminofenyloctovej kyseliny (3,1 g, 18,5 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a suspenzia sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu a potom sa pridá etylacetát a nasýtený vodný roztok NaCl. Organická fáza sa potom dvakrát premyje (IN HC1) a odparí sa do sucha. Získa sa penový zvyšok, ktorý po čistení rýchlou chromatografiou poskytne čistý produkt, teploty topenia 105 až 109 ’C (etanol-voda), (M + Li)* = 1001, 13C-NMR (CDCl3), vybrané údaje: 212,79, 298,10, 172,03, 153,04, 137,03, 129,76, 119,75, 96,90, 51,94, 40,41, 39,57,
9,30.
Zlúčeniny z príkladov3 až 18 a 21 - 26 sa pripravia analogicky s použitím askomycínu, kde R3 je etyl, ako východiskovej látky a FK-506, kde R3 je alyl, ako východiskovej látky a nahradením dimetylesteru 2-(4-aminofenyl)malónovej kyseliny podľa príkladu 1 alebo metylesteru 4-aminofenyloctovej kyseliny podľa príkladu 2 za zodpovedajúceho molárneho množstva amínov všeobecného vzorca X-Y'-N(Rx)H (kde X, Y' a R1 majú vyššie uvedený význam). Tiokarbamidové zlúčeniny (t.j. zlúčeniny, v ktorých Q je síra) sa pripravia analogicky, avšak ako aktivačné činidlo sa namiesto trifosgénu použije tiofosgén. Zlúčenina z príkladu 19 sa pripraví nasledovne:
K roztoku askomycínu (6,0 g, 7,57 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (4,62 g, 37,8 mmol) v 75 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridáva roztok trifosgénu (0,84 g, 2,83 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) pri teplote -77 ’C. Po 1 hodine sa pridá trimetylsilylester 4-aminofenyloctovej kyseliny (12, 1 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a suspenzia sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu a pridá sa etylacetát a nasýtený vodný roztok NaCl. Organická fáza sa potom dvakrát premyje (IN HC1) a odparením do sucha sa získa zvyšok, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou. Vzniknutý produkt sa prípadne ďalej čistí zrážaním zo zmesi etanol-voda. Čistá zlúčenina má teplotu topenia 132 až 135 ’C.
Zlúčenina z príkladu 20 sa pripraví ako zlúčenina z príkladu 19 s použitím FK-506 ako východiskovej látky namiesto askomycínu, čím sa získa čistá zlúčenina, ktorá má teplotu topenia 135 až 138 ’C.

Claims (15)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I
Y je fenylén
Z je vybraté zo skupiny zahŕňajúcej karboxyskupinu a fyziologicky hydrolyzovateľnú a prijateľnú oxykarbonylovú skupinu a alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu nesúce jednu až štyri karboxyskupiny alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a prijateľné oxykarbonylové skupiny,
Q je kyslík alebo síra,
R3- je atóm vodíka, alkylová skupina alebo arylová skupina,
R2 je atóm vodíka alebo hydroxyskupina,
R3 je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo alylová skupina,
RA je hydroxyskupina alebo alkoxyskupina,
Rs je oxoskupina alebo (vodík, hydroxyskupina),
Re je oxoskupina, (vodík, hydroxyskupina) alebo (vodík, alkoxyskupina), n je 1 alebo 2, a väzba znázornená rovnobežnou plnou čiarou a prerušovanou čiarou je buď jednoduchá alebo dvojitá väzba, s tým, že ak R1 je alkylová alebo arylová skupina, potom Y je karboxymetylová skupina alebo (fyziologicky hydrolyzovateľný a prijateľný oxykarbonyl)metylová skupina alebo arylová alebo (alkyl-, alkoxy- alkylamino- alebo dialkylamino)arylová skupina nesúca 1 až 4 karboxyskupiny alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a prijateľné oxykarbonylové zvyšky, vo voľnej forme alebo vo forme fyziologicky prijateľnej soli.
2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca Ib (Ib), v ktorom
Q, R1, R3 majú významy definované v nároku 1 v prípade všeobecného vzorca I, a
Z je karboxyskupina alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a prijateľná oxykarbonylová skupiny, alebo alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina nesúca jednu až štyri karboxyskupiny alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a prijateľné oxykarbonylové zvyšky, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli.
3. Zlúčenina podľa nároku 2 všeobecného vzorca Ib, v ktorom Q je atóm kyslíka, R1 je atóm vodíka, R3 je etylová skupina alebo alylová skupina a Z je karboxymetylová skupina alebo metoxykarbonylmetylová skupina.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, nesúca jednu až štyri karboxyskupiny.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, nesúca jednu až štyri fyziologicky hydrolyzovateľné a prijateľné oxykarbonylové skupiny.
6. Zlúčenina podľa nároku 3, kde a Z je metoxykarbonylmetylová skupina.
7. Zlúčenina podľa nároku 3, kde a Z je karboxymetylová skupina.
R3 je alylová skupina
R3 je alylová skupina
8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie ako liečivo.
9. Použitie askomycínu obsahujúceho jednu alebo viac fyziologicky hydrolyzovateľných a prijateľných oxykarbonylových skupín alebo jednu alebo viac karboxyskupín na prípravu systemicky neimunosupresívneho, lokálne účinného liečiva na topickú aplikáciu.
10,. Použitie podľa nároku 9, kde askomycínom je zlúčenina podľa nároku 4 alebo 7 a liečivom je liečivo na ošetrovanie zápalových alebo autoimúnnych ochorení kože.
11. Použitie podľa nároku 9, kde askomycínom je zlúčenina podľa nároku 5 alebo 6 a liečivom je liečivo na ošetrovanie astmy.
12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, prípadne v kombinácii alebo v spojení s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, v y z nadujúci sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 4 alebo 7 na ošetrovanie zápalových alebo autoimúnnych ochorení kože pomocou topickej aplikácie.
14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 5 alebo 6 na ošetrovanie astmy inhaláciou.
15. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 7,vyznačujúci sa tým, že sa (1) 28-0-aktivovaný askomycín podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca Y-N(RX)H, kde Y a R1 majú významy definované v nárokoch 1 až 7, prípadne vo forme s chránenými karboxyskupinami, a prípadne sa z produktu odstránia ochranné skupiny, alebo sa (2) na prípravu zlúčeniny podľa nároku 5 esterifikuje zodpovedajúca zlúčenina podľa nároku 4 zodpovedajúcim alkoholom, alebo sa (3) na prípravu zlúčeniny podľa nároku 4 hydrolyzuje zodpovedajúca zlúčenina podľa nároku 5, a izoluje sa zlúčenina všeobecného vzorca I, la alebo Ib vo voľnej forme, alebo vo forme soli.
SK1339-97A 1995-04-06 1996-04-04 Derivatives of ascomycin, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same SK133997A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9507128.8A GB9507128D0 (en) 1995-04-06 1995-04-06 Organic compounds
GBGB9526049.3A GB9526049D0 (en) 1995-12-20 1995-12-20 Organic compounds
GBGB9526050.1A GB9526050D0 (en) 1995-12-20 1995-12-20 Organic compounds
PCT/EP1996/001492 WO1996031514A1 (en) 1995-04-06 1996-04-04 Ascomycins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK133997A3 true SK133997A3 (en) 1998-05-06

Family

ID=27267660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1339-97A SK133997A3 (en) 1995-04-06 1996-04-04 Derivatives of ascomycin, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5925649A (sk)
EP (1) EP0819130A1 (sk)
JP (1) JP2000505044A (sk)
KR (1) KR19980703583A (sk)
CN (1) CN1088068C (sk)
AR (1) AR004480A1 (sk)
AU (1) AU703523B2 (sk)
BR (1) BR9604808A (sk)
CA (1) CA2216562A1 (sk)
CO (1) CO4750668A1 (sk)
CZ (1) CZ312397A3 (sk)
FI (1) FI973529A (sk)
HU (1) HUP9801993A3 (sk)
IL (1) IL117815A (sk)
MX (1) MX9707636A (sk)
NO (1) NO309273B1 (sk)
NZ (1) NZ307170A (sk)
PL (1) PL322553A1 (sk)
SK (1) SK133997A3 (sk)
TR (1) TR199700999T1 (sk)
WO (1) WO1996031514A1 (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE464900T1 (de) 1998-03-26 2010-05-15 Astellas Pharma Inc Retardpräparat mit makroliden wie tacrolimus
GB9826656D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6121257A (en) * 1999-03-31 2000-09-19 Abbott Laboratories Sulfamate containing macrocyclic immunomodulators
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
CZ20013769A3 (cs) * 1999-04-30 2002-03-13 Sucampo Ag Činidlo pro léčbu suchého oka
EP1210121A2 (en) 1999-08-24 2002-06-05 Cellgate Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
AR033151A1 (es) * 2001-04-12 2003-12-03 Sucampo Pharmaceuticals Inc Agente para el tratamiento oftalmico topico de las enfermedades inflamatorias oculares
JP2005512946A (ja) * 2001-05-09 2005-05-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 選択的免疫調節法
US20060035879A1 (en) * 2002-11-15 2006-02-16 Prescott Margaret F Organic Compounds
EP1594484A2 (en) * 2003-02-17 2005-11-16 Cipla Ltd. Pharmaceutical patch
TWI324604B (en) * 2003-06-18 2010-05-11 Novartis Ag New use of staurosporine derivatives
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
CA2552305A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-14 Astellas Pharma Inc. Use of macrolides for treating or preventing airflow obstruction
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
EP1848541A4 (en) * 2005-02-07 2013-01-16 Pharmalight Inc METHOD AND DEVICE FOR OPHTHALMIC DELIVERY OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE INGREDIENTS
EP3246036B1 (en) 2014-10-28 2021-10-13 Koushi Yamaguchi Medicine for improving pregnancy-induced hypertension syndrome
AU2019318035A1 (en) 2018-08-10 2021-03-04 Koushi Yamaguchi Therapeutic agent for humoral immunity-related diseases in materno-fetal relationship
EP3900729A4 (en) 2018-12-18 2022-09-07 Koushi Yamaguchi AGENT FOR TREATING INFERTILITY, RECURRENT MISSORAGE AND IMPROVING PREGNANCY

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3244592A (en) * 1962-06-09 1966-04-05 Arai Tadashi Ascomycin and process for its production
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPS6317884A (ja) * 1986-05-30 1988-01-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd トリシクロ化合物
JPH01125394A (ja) * 1987-11-10 1989-05-17 Mect Corp シアロシルグリセロリピッド類及びその製造方法
DE3853477T2 (de) * 1987-12-09 1995-11-09 Fisons Plc Makrozyklische verbindungen.
EP0487593A1 (en) * 1989-08-18 1992-06-03 FISONS plc Macrocyclic compounds
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
AU640963B2 (en) * 1989-11-09 1993-09-09 MEDA Pharma S.a.r.l Heteroatoms-containing tricyclic compounds
WO1991013899A1 (en) * 1990-03-12 1991-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclo compounds
WO1991019495A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
MY110418A (en) * 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
ATE150304T1 (de) * 1990-09-04 1997-04-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclische verbindungen enthaltende salben
CA2054983A1 (en) * 1990-11-08 1992-05-09 Sotoo Asakura Suspendible composition and process for preparing the same
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5247076A (en) * 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5252732A (en) * 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5457194A (en) * 1993-03-17 1995-10-10 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
EP0786986B1 (en) * 1994-10-26 2002-03-20 Novartis AG Use of an unsaturated fatty alcohol

Also Published As

Publication number Publication date
BR9604808A (pt) 1998-06-09
FI973529A (fi) 1997-11-25
CA2216562A1 (en) 1996-10-10
NZ307170A (en) 1999-03-29
KR19980703583A (ko) 1998-11-05
AU703523B2 (en) 1999-03-25
CO4750668A1 (es) 1999-03-31
IL117815A (en) 2000-07-16
PL322553A1 (en) 1998-02-02
FI973529A0 (fi) 1997-08-27
NO974536L (no) 1997-10-01
WO1996031514A1 (en) 1996-10-10
NO974536D0 (no) 1997-10-01
EP0819130A1 (en) 1998-01-21
HUP9801993A2 (hu) 1998-12-28
US5925649A (en) 1999-07-20
MX9707636A (es) 1998-06-30
HUP9801993A3 (en) 2000-04-28
TR199700999T1 (xx) 1998-01-21
CN1180359A (zh) 1998-04-29
NO309273B1 (no) 2001-01-08
AU5645396A (en) 1996-10-23
IL117815A0 (en) 1996-08-04
CN1088068C (zh) 2002-07-24
JP2000505044A (ja) 2000-04-25
AR004480A1 (es) 1998-12-16
CZ312397A3 (cs) 1998-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK133997A3 (en) Derivatives of ascomycin, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US5486523A (en) Carbamates of rapamycin
US9499849B2 (en) Processes for preparing tubulysins
US5489680A (en) Carbamates of rapamycin
US6294517B1 (en) Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use
AU722480B2 (en) Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US20060247216A1 (en) Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
JP2002523450A (ja) ニトロソ化およびニトロシル化されたホスホジエステラーゼ阻害剤、組成物および使用方法
PL207636B1 (pl) Produkt sprzężenia związku makrolidowego specyficznego wobec komórek immunokompetentnych ze związkiem o działaniu przeciwzapalnym i jego zastosowanie
RO107656B1 (ro) Derivati de beta-carbonil-carboxiamide ale 1,3-tiazolidinelor si procedeu pentru prepararea acestora
US5266566A (en) Method of treating fungal infections using sterodial ester compounds
RU2173688C2 (ru) Аскомицины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
SK14812001A3 (sk) Maduraftalazínové deriváty a ich použitie ako inhibítorov prozápalových cytokínov
JP2003512450A (ja) 可溶性ヒトｃｄ２３形成阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
JP3956188B2 (ja) プリン誘導体２水和物、それを有効成分として含む医薬およびその製造中間体
US8012993B2 (en) Stable S-nitrosothiols, method of synthesis and use
US4609657A (en) Ergot peptide alkaloid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2024063194A (ja) マクロライド化合物及びその慢性呼吸器疾患の治療用途
HU210248B (en) Process for preparing 3-l-(5-thioxo-l-prolyl)-thiazolidine-4-carboxylic acid, derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP2014091677A (ja) キチナーゼ阻害剤
IE904627A1 (en) Methods of using 2-isopropyl-2-phenylaminovaleronitriles immunosuppressants and vasodilators
JP2016527280A (ja) ジフェニルオキシアルキルアミン誘導体およびアリールオキシアルキルアミン誘導体、薬学的組成物、慢性肺炎症性疾患を治療、予防、または阻止するための前記薬学的組成物の使用、ならびにそのような疾患を治療または予防するための方法