RU2173688C2 - Аскомицины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Аскомицины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основеInfo
- Publication number
- RU2173688C2 RU2173688C2 RU97118000A RU97118000A RU2173688C2 RU 2173688 C2 RU2173688 C2 RU 2173688C2 RU 97118000 A RU97118000 A RU 97118000A RU 97118000 A RU97118000 A RU 97118000A RU 2173688 C2 RU2173688 C2 RU 2173688C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound according
- ascomycins
- formula
- ascomycin
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- -1 hydroxycarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 23
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- ZDQSOHOQTUFQEM-XZQJPUKSSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)CC(C)=C[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-XZQJPUKSSA-N 0.000 claims description 33
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 claims description 25
- 230000000699 topical Effects 0.000 claims description 19
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 claims description 14
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 claims description 9
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N Triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- ZDQSOHOQTUFQEM-NURRSENYSA-N ASCOMYCIN Chemical class C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-NURRSENYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 4
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N Thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006524 alkoxy alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agents Drugs 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 abstract description 2
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 11
- 210000003979 Eosinophils Anatomy 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 210000001508 Eye Anatomy 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 6
- 230000000947 anti-immunosuppressive Effects 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 231100000080 dermatitis contact Toxicity 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 208000002029 Allergic Contact Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N DEOXYTHYMIDINE Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 229940095399 Enema Drugs 0.000 description 4
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 4
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 210000004969 Inflammatory Cells Anatomy 0.000 description 4
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 4
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 4
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 3
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-Fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 3
- 210000000883 Ear, External Anatomy 0.000 description 3
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 3
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 3
- 229940092253 Ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SJHPCNCNNSSLPL-UHFFFAOYSA-N 4-(ethoxymethylene)-2-phenyloxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=COCC)N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010247 Contact Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 102000028650 Eosinophil peroxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010092408 Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000009856 Lung Disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 2
- 206010035653 Pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 229940104230 Thymidine Drugs 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N Xylose Natural products O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDERUSRLTMBUMA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(4-aminophenyl)propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)C1=CC=C(N)C=C1 CDERUSRLTMBUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- TVIVLENJTXGRAM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 TVIVLENJTXGRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K Aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010123 Anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003441 Asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004485 Berylliosis Diseases 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 206010006334 Breathing abnormality Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000000594 Bullous Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000007596 Byssinosis Diseases 0.000 description 1
- 0 CCC(C(C*C)C(O)O[C@](C(C)C(C1)*C1C([C@](*)C=C(C)CC(C)CC(C(C(CC1C)C=O)OC1(C)C1=*)C=O)=O)C(C)=CC(CCC2CC(N(*)*I)=*)CC2=*)C1=O Chemical compound CCC(C(C*C)C(O)O[C@](C(C)C(C1)*C1C([C@](*)C=C(C)CC(C)CC(C(C(CC1C)C=O)OC1(C)C1=*)C=O)=O)C(C)=CC(CCC2CC(N(*)*I)=*)CC2=*)C1=O 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 208000007451 Chronic Bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229940112141 Dry Powder Inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000003401 Eosinophilic Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- 206010051011 Fibrinous bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012593 Hanks’ Balanced Salt Solution Substances 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N Hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000009324 Loeffler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940041033 Macrolides Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Chemical class CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 Nasal Drops Drugs 0.000 description 1
- 150000004660 O-thiocarbamates Chemical class 0.000 description 1
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 206010061877 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229940066827 Pertussis Vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N Phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 Phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 1
- 208000003561 Respiratory Tract Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000004003 Siderosis Diseases 0.000 description 1
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 1
- 206010042241 Stridor Diseases 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010065258 Tropical eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010046736 Urticarias Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 208000001877 Whooping Cough Diseases 0.000 description 1
- 229960003487 Xylose Drugs 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002009 allergen Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 201000005702 pertussis Diseases 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 silicosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037335 skin penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к новым аскомицинам общей формулы I, где Y, представляет собой фенилен; Z выбран из карбоксила и физиологически гидролизуемого оксикарбонила или из алкильной, алкоксильной, алкиламино- или диалкиламиногруппы, несущей от 1 до 4 карбоксильных или физиологически гидролизуемых оксикарбонильных группировки; Q-O или S; R1 - H, алкил или арил; R2 - водород или гидроксил; R3 - метил, этил, пропил или аллил; R4 - гидроксил или алкоксил; R5 -оксогруппа или (H, OH), R6 - оксогруппа, Н, ОН (H, алкоксил); n - целое число 1 или 2, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают противовоспалительной активностью. Описан также способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе. 4 с. и 11 з.п.ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к новым аскомицинам, обладающим фармацевтической, например противовоспалительной активностью. В изобретении также предлагаются способ получения этих новых соединений и содержащие их фармацевтические композиции.
Аскомицины, из которых наиболее известны FK-506 и сам Ascomycin, составляют класс лактамных макролидов, многие из которых обладают мощной иммунодепрессивной или противовоспалительной активностью. FK-506 является макролидным иммунодепрессантом, продуцируемым Streptomyces tsukubaensis N 9993. Структура FK-506 известна (appendix to the Merck Index, 11 th ed. (1989)) как раздел A5. Ascomycin описан, например, патент США 3244592. Также известно большое число родственных соединений, сохраняющих основную структуру FK-506 и Ascomycin (EP 184162, EP 315973, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, EP 474126, WO 91/02736, WO 91/13899, WO 91/19495, EP 484936, ЕП 532088, ЕП 532089. WO 93/5059). Ascomycin, FK-506 и их структурно сходные аналоги и производные в данном описании все именуются как "аскомицины".
Как класс аскомицины являются сильными иммунодепрессивными и противовоспалительными соединениями, но их фармацевтическая полезность ограничена их токсичностью. FK-506, например, может быть токсичен для почек, печени и центральной нервной системы в фармацевтически целесообразных дозах. Кроме того, хотя системная иммунодепрессия может быть желательна при некоторых состояниях, например при отторжении трансплантата, обычно она нежелательна при лечении локальных воспалительных состояний, например астмы или дерматита.
В настоящее время установлено, что определенные аскомицины, несущие одну или более чем одну физиологически гидролизуемых и приемлемых оксикарборнильных группировок, являются высоко эффективными локально активными противовоспалительными агентами, например на коже или в дыхательных путях, но при этом представляют собой так называемые "пластичные" лекарственные средства, что означает, что они быстро трансформируются in vivo до аскомицинов, несущих незащищенные карбоксильные группы, и эти соединения не являются системно активными. Дополнительно открыто, что соответствующие аскомицины, несущие незащищенные карбоксильные группы, хотя намного менее активны по существу, чем аскомицины, несущие физиологически гидролизуемые оксикарбонильные группировки, тем не менее являются очень сильнодействующими при местном, особенно кожном применении. Как кислотные, так и эфирные формы аскомицинов, описываемые здесь, хорошо переносимы и в отличие от аскомицинов, применяющихся в настоящее время, не вызывают системной иммунодепрессии или заметных побочных эффектов в фармакологически активных дозах.
Таким образом, аскомицин по данному изобретению представляет собой аскомицин, несущий одну или более чем одну физиологически гидролизуемую и приемлемую оксикарбонильную группировку, или одну или более чем одну карбоксильную группировку, который применим для изготовления системно неиммунодепрессивного, локально активного лекарственного средства для местного нанесения, например на кожу или в дыхательные пути, в частности соединение формулы I, Iа или Iб, как описано и представлено ниже.
Физиологически гидролизуемая и приемлемая оксикарбонильная или карбоксильная группировка или группировки соответствующим образом присоединены к аскомицину через неметаболически лабильный спейсер, состоящий в длину из 1-18 углеродных единиц, предпочтительно из 6-8 углеродных единиц, и возможно содержащий циклическую (например, ароматическую) или разветвленную структуру и/или один или более чем один гетероатом, например азот, кислород или серу. Спейсер предпочтительно содержит ариленовую группировку, например фениленовую группировку. При определении длины спейсерной группировки следует понимать, что указанная длина - это длина самой длинной последовательной цепи атомов в этой группировке, не считая боковых цепей или мостиковой части циклических структур. Таким образом, длину п-фенилкарбамоильного спейсера, например, можно считать равной 6 углеродным единицам - четыре для п-фенилена, одна для азота и одна для карбонила. Этот спейсер соответственно соединен с аскомицином посредством гидроксила в 4-ом положении циклогексильного кольца аскомицина (т.е. в 28-ом положении, применяя стандартную нумерацию для FK-506), например посредством O-карбаматного или O-тиокарбаматного сочетания. Например, изобретение включает в себя 28-O-карбамоил- или 28-O- тиокарбамоил-аскомицин, в котором карбамоильная или тиокарбамоильная группировка не является метаболически лабильной, но несет или связана с одной или более чем одной (например, до 4-х) карбоксильной или физиологически гидролизуемой группировкой, предпочтительно через углеродную цепь, имеющую длину до 16 углеродных единиц, предпочтительно 4-6 углеродных единиц, предпочтительно содержащую фениленовую группировку. Под "системно неиммунодепрессивным, локально активным" подразумевают соединение, которое по меньшей мере в 10 раз более активно при локальном введении, чем при внутривенном введении, в подходящей модели воспаления, например, по меньшей мере десятикратно более активно при введении путем ингаляции, чем при внутривенном введении, в сенсибилизированной модели на Brown-Norway крысах, описанной ниже.
Под физиологически гидролизуемым и приемлемым оксикарбонилом подразумевают группировку формулы RO-CO-, которая отщепляется при физиологических условиях с образованием (1) спирта (ROH), переносимого во вводимых дозах, и (2) аскомицина, несущего одну или более чем одну карбоксильную группу. Приемлемые оксикарбонильные группировки включают в себя, например, алкоксикарбонил, например,
(C1-6)алкоксикарбонил и арилоксикарбонил; предпочтительно метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил.
(C1-6)алкоксикарбонил и арилоксикарбонил; предпочтительно метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил.
Аскомицины по данному изобретению предпочтительно представляют собой соединения формулы I:
где Y - углеводород из 1-16 углеродных единиц в длину, имеющий линейную, разветвленную и/или циклическую (например, ароматическую) структуру и возможно содержащую до трех гетероатомов, например азота, кислорода или серы и несущий от 1 до 4 карбоксильных или физиологически гидролизуемых и приемлемых оксикарбонильных группировок;
Q - О или S;
R1 - H, алкил или арил:
R2 - водород или гидроксил;
R3 - метил, этил, пропил или аллил;
R4 - гидроксил или алкоксил;
R5 - оксогруппа или (H, OH);
R6 - оксогруппа, (H, OH) или (H, алкоксил);
n равно 1 или 2; и
связь, обозначенная параллельными сплошными или пунктирными линиями, есть либо простая, либо двойная связь;
при условии, что когда R1 - алкил или арил, тогда Y - карбоксиметил или (физиологически гидролизуемый и приемлемый оксикарбонил)метил или арил, или арил или (алкил-, алкокси-, алкиламино- или диалкиламино)-арил, несущий от 1 до 4 карбоксильных или физиологически гидролизуемых и приемлемых оксикарбонильных группировок;
в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.
где Y - углеводород из 1-16 углеродных единиц в длину, имеющий линейную, разветвленную и/или циклическую (например, ароматическую) структуру и возможно содержащую до трех гетероатомов, например азота, кислорода или серы и несущий от 1 до 4 карбоксильных или физиологически гидролизуемых и приемлемых оксикарбонильных группировок;
Q - О или S;
R1 - H, алкил или арил:
R2 - водород или гидроксил;
R3 - метил, этил, пропил или аллил;
R4 - гидроксил или алкоксил;
R5 - оксогруппа или (H, OH);
R6 - оксогруппа, (H, OH) или (H, алкоксил);
n равно 1 или 2; и
связь, обозначенная параллельными сплошными или пунктирными линиями, есть либо простая, либо двойная связь;
при условии, что когда R1 - алкил или арил, тогда Y - карбоксиметил или (физиологически гидролизуемый и приемлемый оксикарбонил)метил или арил, или арил или (алкил-, алкокси-, алкиламино- или диалкиламино)-арил, несущий от 1 до 4 карбоксильных или физиологически гидролизуемых и приемлемых оксикарбонильных группировок;
в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли.
Для формулы I, независимо, предпочтительны следующие заместители:
Y - предпочтительно (1) алкил, арил, алкарил, алкоксиарил, аралкил, алк- или диалк-аминоалкил, или алк- или диалк-аминоарил, несущий от 1 до 4 физиологически гидролизуемых и приемлемых оксикарбонильных группировок, или (2) алкил, арил, алкарил, алкоксиарил, аралкил, алк- или диалк-аминоалкил, или алк- или диалк-аминоарил, несущий от 1 до 4 карбоксильных группировок. Наиболее предпочтительно, Y - карбоксиметил или (физиологически гидролизуемый и приемлемый оксикарбонил)метил, или арил или (алкил-, алкокси, алкиламино- или диалкил-амино)-арил, несущий от 1 до 4 карбоксильных или физиологически гидролизуемых и приемлемых оксикарбонильных группировок.
Y - предпочтительно (1) алкил, арил, алкарил, алкоксиарил, аралкил, алк- или диалк-аминоалкил, или алк- или диалк-аминоарил, несущий от 1 до 4 физиологически гидролизуемых и приемлемых оксикарбонильных группировок, или (2) алкил, арил, алкарил, алкоксиарил, аралкил, алк- или диалк-аминоалкил, или алк- или диалк-аминоарил, несущий от 1 до 4 карбоксильных группировок. Наиболее предпочтительно, Y - карбоксиметил или (физиологически гидролизуемый и приемлемый оксикарбонил)метил, или арил или (алкил-, алкокси, алкиламино- или диалкил-амино)-арил, несущий от 1 до 4 карбоксильных или физиологически гидролизуемых и приемлемых оксикарбонильных группировок.
Q - предпочтительно О.
R1 - предпочтительно H, алкил или бензил, например H, метил, бензил, наиболее предпочтительно H.
R2 - предпочтительно гидроксил.
R3 - предпочтительно этил или аллил.
R4 - предпочтительно гидроксил.
R5 - предпочтительно оксо-группа.
R6 - предпочтительно (H, метокси-группа).
n - предпочтительно 2.
Связь, обозначенная параллельными сплошными или пунктирными линиями, - предпочтительно простая связь.
Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения формулы Ia:
в которой Q, R1 - R6, n и пунктирная линия такие, как определено выше,
W - метилен или фенилен, и
Z выбран из карбоксила и физиологически гидролизуемого и приемлемого оксикарбонила, и когда W - фенилен, его также выбирают из алкил, алкокси, алкиламино и диалкил-амино группы, несущей от 1 до 4 карбоксильных или физиологически гидролизуемых и приемлемых оксикарбонильных группировок,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
в которой Q, R1 - R6, n и пунктирная линия такие, как определено выше,
W - метилен или фенилен, и
Z выбран из карбоксила и физиологически гидролизуемого и приемлемого оксикарбонила, и когда W - фенилен, его также выбирают из алкил, алкокси, алкиламино и диалкил-амино группы, несущей от 1 до 4 карбоксильных или физиологически гидролизуемых и приемлемых оксикарбонильных группировок,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, W - п-фенилен.
Где W - фенилен, например п-фенилен, Z - предпочтительно выбран из бензилоксикарбонилалкила, алкоксикарбонила, (алкоксикарбонил)1-4алкила, (алкоксикарбонилалкил)1-2амино-группы и алкоксикарбонилалкокси-группы, например метоксикарбонилметила, этоксикарбонилметила, бензилоксикарбонилметила, 2-(метоксикарбонил)этила, 3- (метоксикарбонил)пропила, метоксикарбонила, 2-(метоксикарбонил)этенила, метоксикарбонилметокси-группы, ди(метоксикарбонил)-метила, ди(трет-бутоксикарбонил)-метила, 2-ди(метоксикарбонил)-этила, 1-(диметоксикарбонил-метил) -2-ди(метоксикарбонил)-этила или ди(метоксикарбонилметил)амино-группы или из карбоксила и карбоксиалкила, например карбоксиметила. Где W - метилен, Z - предпочтительно карбоксил или алкоксикарбонил, например метоксикарбонил или этоксикарбонил.
В частности, предпочтительным классом соединений являются, следовательно, соединения формулы Iб:
где Q, R1, R3 и Z - такие, как определено выше,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
где Q, R1, R3 и Z - такие, как определено выше,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Наиболее предпочтительными являются соединения формулы Iб, в которых Q - это O, R1 - H, R3 - этил или аллил, и Z - карбоксиметил или метоксикарбонилметил.
Следует понимать, что соединения формул I, Iа и Iб могут существовать в свободной форме или в некоторых случаях могут образовывать соли, например соли, полученные присоединением кислоты или основания по амино- или карбоксильным группам соответственно. Считается, что все эти физиологически приемлемые формы солей входят в объем данного изобретения.
Применяемые здесь термины "алк-" или "алкил" предпочтительно относятся к алифатической группировке, содержащей до шести атомов углерода (цепь, которая может быть разветвленной, линейной или циклической, возможно ненасыщенной, возможно прерванной одной или более чем одной эфирной (-O-) связью и/или возможно замещенной, например, одной или более чем одной молекулой галогена), особенно к насыщенному разветвленному или линейному C1-4алкилу; и термины "ар-" или "арил" предпочтительно относятся к ароматической углеводородной группе с одиночным или двойным кольцом, например фенилу, бензилу, толилу, нафтилу и тому подобное (которые могут быть возможно замещенными, например одной или более чем одной молекулой галогена), особенно к фенилу или бензилу.
Следует понимать, что соединения формул I, Iа и Iб могут существовать в форме одного или более чем одного изомера, стереоизомера или таутомера, например в виде оптических или геометрических изомеров благодаря наличию ассиметричных атомов углерода и двойных связей, в виде таутомеров - благодаря енолизации или другим равновесным перегруппировкам, которые также включены в объем данного изобретения. Предпочтительная конформация та же, что у аскомицина или FK-506, например формулы Iб.
Соединения формул I, Iа и Iб предпочтительно получают путем взаимодействия 28-O-активированного аскомицина (например соединения формулы I, где кислород в 4-ом положении циклогесильного кольца несет активирующую группу вместо карбомоильной или тиокарбомоильной группировки) с соединением формулы Y-N(R1)H, где Y и R1 - такие, как определено выше (возможно в карбокси-защищенной форме, например, где Y несет один или более карбоксилов), снятия защиты с продукта в случае необходимости и выделения соединения формулы I, Iа и Iб в свободной или солевой форме, 28-O-активированный аскомицин соответственно получают путем взаимодействия исходного аскомицина, например соединения формулы I, имеющего гидроксил в 4-ом положении циклогексильного кольца, например Ascomycin или FK- 506, с O-активирующим реагентом, например трифосгеном в случае карбаматных соединений или тиофосгеном в случае тиокарбаматных соединений, при соответствующих условиях протекания реакции, например предпочтительно при низкой температуре (например, при температуре ниже 0oC, предпочтительней ниже -60oC) в присутствии органического основания. Возможно, исходный аскомицин может быть гидрокcизащищенным, чтобы предотвратить активацию по другой локализации, кроме желаемой, а защиту с продукта реакции снимают либо до, либо после введения аминозаместителя, но эта операция не является обязательной, особенно в случае, когда активация осуществляется при низких температурах, поскольку гидроксигруппа на циклогексильном кольце аскомицина, как правило, значительно более доступна и реактивна, чем какая-либо другая из гидрокисгрупп молекулы.
Соединения формул I, Iа, Iб получают, соответственно, следующим образом:
(1) для получения соединения формул I, Iа и Iб, несущего одну или более физиологически гидролизуемых и приемлемых оксикарбонильных группировок, этерифицируют соответствующий аскомицин, несущий одну или более карбоксильных группировок, соответствующим спиртом, например гидроксиалкилом или гидроксиарилом, в частности метанолом, этанолом, трет.-бутанолом или бензиловым спиртом; или
(2) для получения соединения формул I, Ia и Iб, несущего одну или более карбоксильных группировок, гидролизуют соответствующий аскомицин, несущий одну или более оксикарбонильных группировок,
и выделяют соединение формул I, Iа и Iб в свободной форме или в форме соли.
(1) для получения соединения формул I, Iа и Iб, несущего одну или более физиологически гидролизуемых и приемлемых оксикарбонильных группировок, этерифицируют соответствующий аскомицин, несущий одну или более карбоксильных группировок, соответствующим спиртом, например гидроксиалкилом или гидроксиарилом, в частности метанолом, этанолом, трет.-бутанолом или бензиловым спиртом; или
(2) для получения соединения формул I, Ia и Iб, несущего одну или более карбоксильных группировок, гидролизуют соответствующий аскомицин, несущий одну или более оксикарбонильных группировок,
и выделяют соединение формул I, Iа и Iб в свободной форме или в форме соли.
Аскомицины по изобретению обладают мощной локальной иммунодепрессивной и противовоспалительной активностью. Их особенностью является тот факт, что они ингибируют антиген-индуцированную инфильтрацию воспалительных клеток, например, в дыхательных путях или коже. In vivo данная активность проявляется после местного введения, например после местного введения в дыхательные пути через легкие или нанесения на кожу. Отличительной чертой аскомицинов по изобретению является то, что они проявляют заметно сниженную активность или в значительной мере лишены такой активности, как например противовоспалительная или иммунодепрессивная активность, in vivo при системном введении, например при пероральном или внутривенном введении.
Иммунодепрессивные и противовоспалительные свойства аскомицинов по изобретению могут быть продемонстрированы в стандартных тест-моделях in vitro и in vivo, например, следующим образом:
1. In vitro иммунодепрессия:
Реакция смешанной культуры мышиных лимфоцитов
Около 0,5 • 106 лимфоцитов из селезенок самок (8-10 недель) мышей линии Balb/c инкубируют в течение 5 дней в 0,2 мл клеточной ростовой среды с примерно 0,5 • 106 лимфоцитов из селезенок самок (8-10 недель) мышей линии СВА. Тестируемое вещество добавляют в среду в различных концентрациях. Активность оценивают по способности подавлять ассоциированную с синтезом ДНК пролиферацию, определяемую по включению меченного радиоактивным изотопом тимидина.
1. In vitro иммунодепрессия:
Реакция смешанной культуры мышиных лимфоцитов
Около 0,5 • 106 лимфоцитов из селезенок самок (8-10 недель) мышей линии Balb/c инкубируют в течение 5 дней в 0,2 мл клеточной ростовой среды с примерно 0,5 • 106 лимфоцитов из селезенок самок (8-10 недель) мышей линии СВА. Тестируемое вещество добавляют в среду в различных концентрациях. Активность оценивают по способности подавлять ассоциированную с синтезом ДНК пролиферацию, определяемую по включению меченного радиоактивным изотопом тимидина.
Аскомицины по настоящему изобретению, имеющие физиологически гидролизуемую оксикарбонильную группировку, ингибируют включение тимидина при концентрациях порядка 0,005 - 0,025 мкг/мл. Соединения из примеров 1, 2, 7 и 8 демонстрируют в этом анализе активность, примерно схожую или лишь слегка меньшую, чем сам FK-506, с относительной ИК50 примерно от 3 до примерно 15. Кислотные формы этих соединений, однако, значительно менее активны. Например, соединения из примеров 1 и 7 оба превращаются in vivo в кислоту из примера 19, которая имеет относительную ИК50, равную в этом анализе примерно 150.
2. Модель астмы:
Аллерген-индуцированная эозинофилия легкого
Воздействие на крыс линии Brown Norway вдыхаемым антигеном (овальбумин, ОА) вызывает эозинофилию легкого максимум через 48 часов. В дополнение к числу эозинофилов, статус активации этих клеток можно оценить путем измерения ферментной активности фермента из гранул эозинофила - пероксидазы эозинофилов (ЕРО). В настоящих экспериментах оценивают ингибирование накопления легочных эозинофилов аскомицинами по данному изобретению.
Аллерген-индуцированная эозинофилия легкого
Воздействие на крыс линии Brown Norway вдыхаемым антигеном (овальбумин, ОА) вызывает эозинофилию легкого максимум через 48 часов. В дополнение к числу эозинофилов, статус активации этих клеток можно оценить путем измерения ферментной активности фермента из гранул эозинофила - пероксидазы эозинофилов (ЕРО). В настоящих экспериментах оценивают ингибирование накопления легочных эозинофилов аскомицинами по данному изобретению.
Овальбумин (10 мкг/мл) перемешивают в смесителе (в течение 1 часа на льду) с гидроксидом алюминия (10 мг/мл) и вводят подкожно одновременно с вакциной В. pertussis (коклюш) (0,25 мл/крысу внутрибрюшинно) самцам крыс линии Brown Norway (около 200 г). Инъекцию ОА вместе с адъювантом повторяют через 15 и 21 день. На 28-ой день сенсибилизированных крыс изолируют в пластиковых трубках и подвергают действию аэрозоля ОА (3,2 мг/мл) в течение одного часа, применяя систему исключительно носового дыхания. Животных усыпляют спустя 48 часов фенобарбиталом (250 мг/кг внутрибрюшинно). Легкие промывают, применяя 3 аликвоты (4 мл) раствора Хенкса (Hank's) (сбалансированный солевой раствор Хенкса HBSS х 10, 100 мл; ЭДТА 100 мМ, 100 мл; N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота (HEPES), 1 М, 10 мл; 1 л воды), выделенные клетки объединяют, высушивают на воздухе методом мазка и окрашивают для дифференцировки по типам клеток. Клетки идентифицируют и подсчитывают при масляной иммерсии (х 1000). Отсчитывают минимум 500 клеток в мазке и рассчитывают общую популяцию клеток каждого типа.
Для того чтобы определить, является ли активность преимущественно локальной или системной, оценивают относительную эффективность различных способов введения. При пероральном введении тестируемое вещество вводят перорально суспендированным в трагаканте, посредством желудочного зонда либо за 1, либо за 6 часов до и через 24 часа после воздействия антигена. Для внутривенного или внутрибрюшинного введения соединение растворяют в смеси этанола (0,2%), полиэтиленгликоля (PEG) (66,7%) и воды. При внутритрахеальном введении соединение вводят в виде порошка, суспендированного в физиологическом растворе, содержащем диметилсульфоксид (DMSO) (2,5%). Для изучения действия вещества через ингаляцию тестируемое вещество микронизируют для введения опытным животным, фиксированным в камере, приспособленной для проточного дыхания только через нос. Во всех случаях введение совершают за 1 час или за 6 часов до и через 24 часа после введения овальбумина.
У необработанных животных введение ОА индуцирует увеличение всех типов клеток в BAL (бронхоальвеолярный лаваж)-жидкости через 24 часа после введения. Предварительное введение аскомицинов в соответствии с данным изобретением путем ингаляции в дозах порядка 0,1-15,0 мг/кг снижает число эозинофилов в BAL дозозависимым образом по сравнению с контрольными животными, не подвергавшимися обработке. Число других лейкоцитов (макрофагов, нейтрофилов) также снижается. Например, соединения из примеров 1, 2 и 7, приведенных ниже, после внутритрахеального введения в дозе примерно 1 мг/кг или ингаляции в дозе примерно 0,4 мг/кг демонстрируют способность ингибировать более чем на 50% накопление эозинофилов. В отличие от FK-506, который является слишком сильнодействующим в данной модели, введен ли он внутривенно, внутритрахеально, подкожно или посредством ингаляции, аскомицины по данному изобретению, например из примеров 1, 2 и 7, практически неактивны или по крайней мере в 10 раз менее активны при введении внутривенно, перорально или подкожно, демонстрируя тем самым, что их активность является локальной, а не системной.
3. Кожные модели:
3.1 Аллергический контактный дерматит у мыши
Оценивается противовоспалительная активность соединений при местном нанесении на модели аллергического контактного дерматита у мышей. Группам из 8 самок мышей линии NMRI (примерно 30 г) сенсибилизированных путем накожного нанесения 2%-ного оксазолона, наносят провокационную пробу оксазолона в районе правого уха. Через 30 минут тест-зоны обрабатывают местно 10 мкл испытываемого соединения (в тест-группах животных) или только носителем (контрольные группы). Левые уши остаются не обработанными провокационной пробой и не подвергаются лечению. Активность определяют через 24 часа после нанесения провокационной пробы путем определения веса наружного уха в качестве меры отека у опытных и контрольных животных. Активные соединения ингибируют увеличение веса наружного уха.
3.1 Аллергический контактный дерматит у мыши
Оценивается противовоспалительная активность соединений при местном нанесении на модели аллергического контактного дерматита у мышей. Группам из 8 самок мышей линии NMRI (примерно 30 г) сенсибилизированных путем накожного нанесения 2%-ного оксазолона, наносят провокационную пробу оксазолона в районе правого уха. Через 30 минут тест-зоны обрабатывают местно 10 мкл испытываемого соединения (в тест-группах животных) или только носителем (контрольные группы). Левые уши остаются не обработанными провокационной пробой и не подвергаются лечению. Активность определяют через 24 часа после нанесения провокационной пробы путем определения веса наружного уха в качестве меры отека у опытных и контрольных животных. Активные соединения ингибируют увеличение веса наружного уха.
Аскомицины по данному изобретению, особенно те из них, что несут одну или более чем одну карбоксильную группу, демонстрируют в этой модели местную активность того же порядка или чуть выше, что и FK-506. Аскомицины по данному изобретению, имеющие одну или более чем одну карбоксильную группировку, особенно сильно действуют локально. В концентрациях 0,004 - 0,01% соединение из примера 21, например, показывает от 47% до 69% ингибирования по сравнению с 57%-ным ингибированием для FK-506 в концентрациях порядка 0,01%. Аскомицины по данному изобретению, имеющие одну или более чем одну физиологически гидролизуемую и приемлемую оксикарбонильную группировку, также активны, например, ингибируют опухание наружного уха примерно на 35% при концентрациях порядка 0,01% в случае соединения из примера 2.
3.2 Аллергический контактный дерматит у домашних свиней
Противовоспалительная активность вводимых местно соединений оценивают на известной модели свиного аллергического контактного дерматита (J. Invest. Dermatol. (1992) 98: 851-855). Молодым домашним свиньям, сенсибилизированным 2,4-динитрофторбензолом (DNFB), вводят провокационную пробу 1% DNFB на 24 тест-зонах на обеих дорсолатеральных сторонах спины. Тест-зоны обрабатывают местно растворенными тест-соединениями или только носителем через 0,5 и 6 часов после введения провокационной пробы. Через день после введения провокационной пробы полуколичественно оценивают общие изменения зон, обработанных тест-соединением и носителем. Активные соединения ингибируют эритему и инфильтрацию.
Противовоспалительная активность вводимых местно соединений оценивают на известной модели свиного аллергического контактного дерматита (J. Invest. Dermatol. (1992) 98: 851-855). Молодым домашним свиньям, сенсибилизированным 2,4-динитрофторбензолом (DNFB), вводят провокационную пробу 1% DNFB на 24 тест-зонах на обеих дорсолатеральных сторонах спины. Тест-зоны обрабатывают местно растворенными тест-соединениями или только носителем через 0,5 и 6 часов после введения провокационной пробы. Через день после введения провокационной пробы полуколичественно оценивают общие изменения зон, обработанных тест-соединением и носителем. Активные соединения ингибируют эритему и инфильтрацию.
Аскомицины по данному изобретению проявляют местную активность в этой модели того же порядка, что и FK-506. Аскомицины по данному изобретению, несущие одну или более чем одну карбоксильную группировку, в некоторой степени более сильнодействующие, так например, при концентрации 0,13% соединение из примера 20 показывает 49%-ное ингибирование по сравнению с зонами, обработанными носителем, а соединение из примера 2 в той же концентрации показывает 25%-ное ингибирование.
Аскомицины по данному изобретению соответственно полезны для лечения заболеваний или состояний, чувствительных или требующих местной противовоспалительной, иммунодепрессивной и родственной терапии, например для местного введения при лечении заболеваний или состояний глаз, носовых проходов, внутриротовой полости или прямой кишки и особенно кожи, дыхательных путей или легкого. Особенностью аскомицинов по данному изобретению служит тот факт, что они позволяют осуществлять местную противовоспалительную, иммунодепрессивную и родственную терапию, избегая или снижая нежелательные системные побочные эффекты, например общую системную иммунодепрессию.
Аскомицины по данному изобретению особенно полезны при лечении путем ингаляции заболеваний и состояний дыхательных путей или легкого, в частности воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей. Они особенно полезны при лечении заболеваний или состояний дыхательных путей или легкого, связанных или характеризующихся инфильтрацией воспалительных клеток или другим воспалительным событием, сопровождающимся воспалительными клетками, например накопления эозинофилов и/или нейтрофилов. Наибольшую пользу они имеют при лечении астмы.
Аскомицины по данному изобретению полезны при лечении астм любого типа и происхождения, включая как наследственную бронхиальную астму, так и приобретенную бронхиальную астму. Они полезны при лечении атонической и неатопической астмы, астмы, вызванной физической нагрузкой, бронхиальной астмы, включая аллергическую астму, бронхиальную астму, индуцированную астмой, вызванной физической нагрузкой, производственную астму, астму, индуцированную перенесенной бактериальной инфекцией, а также другие неаллергические астмы. Лечение астмы следует понимать также как обширное лечение синдрома "стерторозного дыхания ребенка", то есть лечения субъектов, например, в возрасте до 4-5 лет, проявляющих симптомы стридора, особенно по ночам, и диагносцируемых как "хрипящие младенцы", составляющих отдельную категорию пациентов, нуждающуюся в пристальном медицинском надзоре и в настоящее время более корректно определяемую как ранние астматики или астматики в начальной стадии. Аскомицины по данному изобретению особенно полезны для лечения астмы у субъектов, чей астматический статус является стероидозависимым, либо стероидоустойчивым.
Аскомицины по данному изобретению также полезны для лечения бронхита или для лечения хронических или острых респираторных заболеваний, связанных с бронхитом. Аскомицины по данному изобретению могут применяться для лечения бронхита любого типа или происхождения, включая, например, острый бронхит, арахидный бронхит, катаральный бронхит, хронический бронхит, крупозный бронхит, гнойный туберкулезный бронхит и так далее.
Аскомицины по данному изобретению также полезны при лечении пневмокониоза (воспалительное, широко распространенное заболевание легких, часто сопровождающееся закупоркой дыхательных путей, хронического и острого характера, возникающего при многократном вдыхании пыли) любого типа и происхождения, включая, например, аллюминоз, антракоз, асбестоз, бериллиоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и особенно биссиноз.
Аскомицины по данному изобретению также могут быть использованы для лечения связанных с эозинофилами нарушений в дыхательных путях (включая патологическую инфильтрацию эозинофилов дыхательных тканей), включая гиперэозинофилию при ее действии на дыхательные пути и/или легкие, а также, например, эозинофил-связанные нарушения в дыхательных путях, являющиеся следствием или сопутствующие синдрому Леффлера (Loffler's), эозинофильной пневмонии, паразитической (особенно метазойной) инвазии (включая тропическую эозинофилию), бронхолегочному аспергиллезу, множественному узелковому артерииту (включая синдром Шарга-Штрауса (Churg-Strauss)), эозинофильной гранулеме и эозинофил-связанным нарушениям в дыхательных путях, вызванных реакцией на лекарственные средства.
Слово "лечение", примененное выше в связи с лечением заболеваний дыхательных путей и легких и особенно астмы, следует понимать как охватывающее как симптоматические, так и профилактические способы лечения, которое представляет собой экстренное лечение, например, острого воспаления (симптоматическое лечение), а также продвинутое лечение для профилактики или ограничения длительной симптомологии (профилактическое лечение). Термин "лечение", примененный в настоящем описании и в формуле изобретения в связи с таковыми заболеваниями, нужно интерпретировать соответствующим образом, включая как симптоматическое, так и профилактическое лечение, например в случае астмы - симптоматическое лечение для снятия острого воспаления и профилактическое лечение для ограничения текущего воспалительного статуса и для снятия в будущем бронхиального обострения, связанного с воспалением.
Аскомицины по данному изобретению могут быть также использованы для лечения любого заболевания или состояния дыхательных путей или легкого, требующего иммунодепрессивной терапии, например для лечения аутоиммунных заболеваний легких (например для лечения саркоидоза, альвеолита или хронического гиперсенситивного пневмонита) или для поддержания аллогенного трансплантата легкого, например, при пересадке легкого или сердца.
Как ранее указывалось для целей, указанных выше, аскомицины по данному изобретению следует вводить местно в пределах дыхательных путей, например через легкие и/или посредством ингаляции. Также ранее было указано, что аскомицины по данному изобретению высокоэффективны при местном введении, но лишены системной активности или проявляют относительно малую системную активность, например, при пероральном введении. Аскомицины по данному изобретению, таким образом, представляют собой средство для лечения вышеуказанных заболеваний и состояний дыхательных путей или легких, позволяющие избежать нежелательных системных побочных эффектов, например, в результате непреднамеренного заглатывания лекарственного препарата при ингаляционной терапии. (Замечено, что в ходе действий, необходимых для осуществления введения препарата путем ингаляции, до 90% и более вводимого лекарства будет в норме заглатываться нежели вдыхаться).
Путем применения аскомицинов, активных при местном введении, например, эффективных при вдыхании, но системно неактивных, данное изобретение делает лечение аскомицинами доступным для лиц, для которых данная терапия могла быть исключена, например, вследствие риска системных иммунодепрессивных побочных эффектов.
Аскомицины по данному изобретению (особенно несущие карбоксильную группировку) могут также вводиться дермально, а именно местно на кожу, например для лечения кожных заболеваний, опосредованных иммунными механизмами, таких как псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, очаговая аллопеция, множественная эритема, герпетический дерматит, склеродерма, витилиго, гиперсенситивный васкулит, крапивница, буллезный пемфигоид, красная волчанка, пузырчатка, врожденный буллезный эпидермолиз и другие воспалительные и аллергические состояния кожи. Аскомицины по данному изобретению могут вводиться совместно с противовоспалительными, иммуносудепрессивными или другими фармакологически активными агентами, например кортикостероидами, антигистаминами, антибиотиками, противогрибковыми препаратами и др.
Аскомицины по данному изобретению могут быть также полезны при лечении других заболеваний и состояний, в частности заболеваний и состояний, имеющих аутоиммунную или воспалительную компоненту, для лечения которых может применяться местная терапия, например при лечении заболеваний и состояний глаз, таких как конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит и весенний конъюнктивит, а также для поддержания роговичного трансплантата, заболеваний, действующих на носовую систему, включая аллергический ринит, а также заболеваний прямой кишки, например болезни Крона (Crohn's) и язвенного колита.
Для целей, указанных выше, аскомицины по данному изобретению можно применять в любой дозированной форме, подходящей для местного введения в нужную область.
Таким образом, для лечения заболеваний дыхательных путей или легких аскомицины по данному изобретению могут вводиться через легкие посредством ингаляции при помощи соответствующего распыляющего аппарата. Для этой цели аскомицины по данному изобретению могут выпускаться в любой приемлемой мелкодисперсной или легко диспергируемой форме, пригодной для введения в дыхательные пути или в легкие, например в форме тонкоизмельченных сухих частиц или в форме дисперсии или раствора в любой подходящей (удобной для введения через легкие) твердой или жидкой среде-носителе. Для введения в форме сухих частиц аскомицины по данному изобретению могут, например, использоваться в так называемой микронизированной форме без каких-либо дополнительных материалов, в разведении с другими подходящими тонкоизмельченными инертными твердыми носителями или разбавителями (например глюкозой, лактозой, маннитом, сорбитом, рибозой, маннозой или ксилозой), в форме частичек с оболочкой или иной подходящей форме, известной из уровня техники для введения через легкие тонкоизмельченных веществ.
Легочное введение может быть осуществлено с помощью любой подходящей системы, известной из уровня техники для введения лекарственных веществ в сухой или жидкой форме посредством ингаляции, например аэрозольного ингалятора, распылителя, ингалятора для сухого порошка и тому подобного устройства. Предпочтительно следует применять устройство дозированного введения, то есть устройство, способное при каждом приведении в действие выдавать определенные количества аскомицина. Такие устройства известны из уровня техники.
Приемлемые формы для местного введения для лечения заболеваний и состояний кожных покровов включают в себя, например, кремы, гели, мази, пасты, припарки, пластыри, трансдермальные наклейки и т.п. Препараты для нанесения на кожу должны содержать известное из уровня техники вещество, улучшающее проникновение в кожу, например озон.
При введения через нос аскомицины по данному изобретению должны, соответственно, вводиться в жидкой форме через назальный аппликатор. Формы, используемые для лечения глаз, будут включать в себя примочки, настойки, гели, мази и накладки для глаз, известные из уровня техники. Для ректального введения, например для местной терапии прямой кишки, аскомицины по данному изобретению могут вводиться в форме суппозитория или клизмы, в частности в растворе, например в растительном масле или в подобной масляной системе для применения в качестве удерживающей клизмы.
В настоящем изобретении дополнительно предлагается:
А. Способ лечения заболевания или состояния, требующего противовоспалительной, иммунодепрессивной или родственной терапии, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при котором воздействуют местно эффективным количеством аскомицина по данному изобретению; а также
Б. Аскомицин по данному изобретению для применения в качестве фармацевтического средства, например для применения в лечении болезни и состояния, требующего противовоспалительной, иммунодепрессивной или родственной терапии, например для применения в вышеописанном способе А.
А. Способ лечения заболевания или состояния, требующего противовоспалительной, иммунодепрессивной или родственной терапии, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при котором воздействуют местно эффективным количеством аскомицина по данному изобретению; а также
Б. Аскомицин по данному изобретению для применения в качестве фармацевтического средства, например для применения в лечении болезни и состояния, требующего противовоспалительной, иммунодепрессивной или родственной терапии, например для применения в вышеописанном способе А.
Способ, описанный выше в А, особенно применим для лечения заболеваний и состояний глаз, носа, горла, ротовой полости, прямой кишки или, особенно, дыхательных путей, легких и кожи. Он применим для любой болезни или состояния, описанного выше и приведенных далее. Аскомицины по данному изобретению, несущие физиологически гидролизуемую и приемлемую оксикарбонильную группировку или группировки, особенно хорошо подходят для лечения заболеваний или состояний дыхательных путей или легких, требующих противовоспалительной и подобной терапии, включая отторжение трансплантата легкого, и особенно любой болезни или состояния дыхательных путей или легких, характеризующихся инфильтрацией воспалительных клеток, например для лечения астмы. Аскомицины по данному изобретению, несущие карбокси-группировку или группировки, особенно хорошо подходят для лечения заболеваний или состояний кожи, требующих противовоспалительной или подобной терапии, например для лечения псориаза, контактного дерматита, атопического дерматита и других воспалительных или аллергических состояний кожи.
В настоящем изобретении дополнительно предлагается:
В. Фармацевтическая композиция для местного введения, а именно в форме, подходящей для местного введения, содержащая аскомицин по данному изобретению вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, или аскомицин по данному изобретению в форме, или в средстве, или в устройстве, способном осуществить или облегчить местное введение.
В. Фармацевтическая композиция для местного введения, а именно в форме, подходящей для местного введения, содержащая аскомицин по данному изобретению вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, или аскомицин по данному изобретению в форме, или в средстве, или в устройстве, способном осуществить или облегчить местное введение.
Фармацевтически приемлемые разбавители или носители, указанные выше в В, являются разбавителями или носителями, приемлемыми для местного введения в указанной области терапии, а именно разбавителями или носителями, приемлемыми для местного введения через легкие, кожу, назально, в глаза или ректально. Препараты в форме для местного введения, то есть способные осуществить или облегчить местное введение, включают в себя, например, препараты активного ингредиента (т.е. по данному изобретению) в виде сухого порошка в существенно чистой форме, например подобные известным из уровня техники препаратам, применяемым для введения из ингаляционного устройства для сухого порошка. Средства или устройства, способные осуществить или облегчить местное введение, включают в себя такие устройства, как ингаляторы и контейнеры и подобные средства, при помощи которых активные ингредиенты могут быть доставлены в форме, приемлемой для местного нанесения. Предпочтительными воплощениями по пункту В являются следующие: (1) обеспечивающие возможность местного введения в дыхательные пути или легкие, например посредством ингалации, в случае аскомицинов по данному изобретению, несущих одну или более чем одну оксикарбонильную группировку, и (2) обеспечивающие возможность нанесения на кожу, например в виде мази или крема, в случае аскомицинов по данному изобретению, несущих одну или более чем одну карбоксильную группировку.
Дозы аскомицинов по данному изобретению, применяемые при реализации способа по данному изобретению, будут, естественно, варьировать в зависимости от места, предназначенного для лечения, конкретного состояния, предназначенного для лечения, серьезности состояния, субъекта, подлежащего лечению (например, относительно его веса, возраста и тому подобного), а также желаемого эффекта.
В общем, для лечения заболеваний или состояний дыхательных путей или легких, например при применении в лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, например астмы, аскомицины по данному изобретению будут соответственно вводиться местно в дыхательные пути или легкие, например, путем ингаляции, в дозах порядка 0,01-50 мг в день, например 0,1-5 мг в день, наиболее предпочтительно от 0,4 до 1,6 мг/день, например при введении из системы дозированного введения в сериях от 1 до 5 вдохов при каждом введении с повторением введений от 1 до 4 раз в день, например, 200 - 800 мг один или два раза в день ингаляцией. Дозы при каждом введении будут, таким образом, составлять примерно 0,0025 - 10 мг, более приемлемо 0,1 - 1,0 мг, например, при введении при помощи системы дозированного введения, в частности дающего возможность ввести 0,02 - 1,0 мг аксомицинов за один прием.
Для лечения заболеваний глаз и носа аскомицины по данному изобретению будут, в основном, вводиться в форме соответствующей композиции, например глазных капель, геля, примочки для глаз и т.п. или капель для носа, аэрозоля для носа или т.п., при содержании от 0,005 до около 5%, особенно от примерно 0,01 до примерно 1% аскомицина по массе, в соответствующем приемлемом для глазного или носового введения разбавителе или носителе для введения на поверхность глаза или назально в количестве от примерно 0,05 до примерно 0,2 мл композиций, например от примерно 0,05 до примерно 0,1 мл композиции, однократно или от двух до трех раз ежедневно.
Для лечения заболеваний или состояний прямой кишки в общем приемлемая суточная доза аскомицинов по изобретению будет составлять порядка от примерно 0,01 до примерно 5, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 1,0 мг/кг при введении в виде удерживающей клизмы однократно или в виде разделенных доз 2х в день. Каждая введенная доза будет, таким образом, соответственно содержать от примерно 0,1 до примерно 350, предпочтительно от примерно 1 до примерно 150, или более предпочтительно от примерно 5 до примерно 70 мг аскомицина по данному изобретению вместе с подходящим для ректального введения разбавителем или носителем. Приемлемые концентрации аскомицина для применения в таких системах на основе удерживающей клизмы составляют порядка от примерно 0,05 до примерно 2, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 1,0 мг/мл.
Для кожного введения при лечении заболеваний и состояний кожи аскомицины по данному изобретению будут вводиться в основном в приемлемой для нанесения на кожу форме, содержащей терапевтически эффективную концентрацию аскомицина по данному изобретению, например от примерно 0,001 до 10%, например 0,004% - 1% по массе аскомицина по данному изобретению вместе с приемлемым для нанесения на кожные покровы разбавителем или носителем. Препараты для кожного введения могут быть в форме кремов, мазей, гелей и систем чрескожного введения, например пластырей, и в дополнение к инертным разбавителям или носителям могут также содержать соответствующие агенты, улучшающие проникновение в кожу, подобно составам, известным из уровня техники. Такие композиции будут соответственно наноситься на участок для лечения в количестве от примерно 0,005 до примерно 0,05 г/см2, 1, 2 или 3 раза в день.
ПРИМЕРЫ
Таблица I сравнивает соединения формулы Iб, в которой Z, Q, R1 и R3 являются такими, как задано. Bz означает бензил.
Таблица I сравнивает соединения формулы Iб, в которой Z, Q, R1 и R3 являются такими, как задано. Bz означает бензил.
Таблица II предоставляет дополнительные примеры соединений формулы I, в которой R2 и R4 - гидроксил, R5 - оксо-группа, R6 - (H, метокси), n равно 2, и связь, представленная параллельными пунктирной и прямой линиями, является простой связью, a Y, Q, R1 и R3 такие, как задано. Стереохимия всех соединений относится к формуле Iб.
Пример 1 готовится следующим образом.
К раствору Ascomycin (6,0 г, 7,57 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (4,62 г, 37,8 ммоль) в 75 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор трифосгена (0,84 г, 2,83 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при -77oС. Через 1 час добавляют твердый диметиловый эфир 2-(4-аминофенил)-малоновой кислоты (2,7 г, 12,1 ммоль). Охлаждающую баню убирают и суспензию оставляют нагреваться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают еще час и добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор NaCl. Затем органическую фазу дважды отмывают (1н. HCl) и выпаривают до сухости, получая пенистый осадок, который после очистки флэш-хроматографией дает чистый продукт, т.пл. 115-120oC (этанол-вода), (M + Li)+ = 1047.
Пример 2 готовится следующим образом.
К раствору FK506 (10,0 г, 12,4 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (7,5 г, 61,7 ммоль) в 60 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор трифосгена (1,36 r, 4,6 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при -77oC. Через час добавляют метиловый эфир 4-аминофенилуксусной кислоты (3,1 г, 18,5 ммоль). Охлаждающую баню убирают и суспензию оставляют нагреваться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают еще час и добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор NaCl. Затем органическую фазу дважды отмывают (1н. HCl) и выпаривают до сухости, получая пенистый осадок, который после очистки методом флэш-хроматографии дает чистый продукт, т.пл. 105-109oC (этанол-вода); (M+Li)+ = 1001; 13C-ЯМР(CDCl3), отобранные данные: 212,79, 298,10, 172,03, 153,04, 137,03, 129,76, 119,75, 96,90, 51,94, 40,41, 39,57, 9,30.
Примеры 3-18 и 21-26 приготавливают аналогично, используя в качестве исходного материала Ascomycin, где R3 - этил, и FK506, где R3-аллил, и заменяя соответствующие молярные количества аминов формулы X-Y'-N(R')H (где X, Y' и R' те же, что указано выше) на диметиловый эфир 2-(4-аминофенил)-малоновой кислоты из примера 1 или метиловый эфир 4-аминофенилуксусной кислоты из примера 2. Тиокарбамидные соединения (например, где Q - S) готовятся аналогично, применяя тиофосген вместо трифосгена в качестве активирующкго реагента.
Пример 19 готовят следующим образом. К раствору Ascomycin (6,0 г, 7,57 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (4,62 г, 37,8 мМоль) в 75 мл дихлориметана добавляют по каплям раствор трифосгена (0,84 г, 2,83 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при -77oC. Через час добавляют триметилсилиловый эфир 4-амино-фенилуксусной кислоты (12,1 ммоль). Охлаждающую баню убирают, и суспензию оставляют нагреваться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают еще час и добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор NaCl. Затем органическую фазу дважды отмывают (1н. HCl) и выпаривают до сухости, получая остаток, который очищают методом флэш-хроматографии. Получившийся продукт можно подвергнуть дальнейшей очистке путем осаждения из смеси этанол-вода. Очищенное соединение имеет точку плавления 132-135oC.
Пример 20 готовят, как пример 19, используя FK-506 в качестве исходного материала вместо аскомицина для того, чтобы получить чистое соединение с точкой плавления 135-138oC.
Claims (15)
1. Аскомицины формулы I
где Y представляет собой фенилен;
Z выбран из карбоксила, физиологически гидролизуемого и приемлемого оксикарбонила, или из алкильной, алкоксильной алкиламино- или диалкиламиногруппы, несущей от 1 до 4 карбоксильных или физиологически гидролизуемых оксикарбонильных группировок;
Q представляет собой O или S;
R1 представляет собой Н, алкил или арил;
R2 представляет собой водород или гидроксил;
R3 представляет собой метил, этил, пропил или аллил;
R4 представляет собой гидроксил или алкоксил;
R5 представляет собой оксогруппу или (Н, ОН);
R6 представляет собой оксогруппу, (Н, ОН) или (Н, алкоксил);
n является целым числом 1 или 2,
связь, обозначенная параллельными сплошной и пунктирной линиями, представляет собой или простую, или двойную связь,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
где Y представляет собой фенилен;
Z выбран из карбоксила, физиологически гидролизуемого и приемлемого оксикарбонила, или из алкильной, алкоксильной алкиламино- или диалкиламиногруппы, несущей от 1 до 4 карбоксильных или физиологически гидролизуемых оксикарбонильных группировок;
Q представляет собой O или S;
R1 представляет собой Н, алкил или арил;
R2 представляет собой водород или гидроксил;
R3 представляет собой метил, этил, пропил или аллил;
R4 представляет собой гидроксил или алкоксил;
R5 представляет собой оксогруппу или (Н, ОН);
R6 представляет собой оксогруппу, (Н, ОН) или (Н, алкоксил);
n является целым числом 1 или 2,
связь, обозначенная параллельными сплошной и пунктирной линиями, представляет собой или простую, или двойную связь,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
2. Соединение по п.1 формулы Iб
где Q, R1 и R3 такие, как определено в п.1 для формулы I;
Z представляет собой карбоксил или физиологически гидролизуемый и приемлемый оксикарбонил или алкил, алкокси, алкиламиногруппу или диалкил-аминогруппу, несущую от одной до четырех карбоксильных или физиологически гидролизуемых оксикарбонильных группировок,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
где Q, R1 и R3 такие, как определено в п.1 для формулы I;
Z представляет собой карбоксил или физиологически гидролизуемый и приемлемый оксикарбонил или алкил, алкокси, алкиламиногруппу или диалкил-аминогруппу, несущую от одной до четырех карбоксильных или физиологически гидролизуемых оксикарбонильных группировок,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
3. Соединение по п.2 формулы Iб, где Q представляет собой О; R1 представляет собой Н; R3 представляет собой этил или аллил; Z представляет собой карбоксиметил или метоксикарбонилметил.
4. Соединение по любому из пп.1 - 3, несущее от одной до четырех карбоксильных группировок.
5. Соединение по любому из пп.1 - 3, несущее от одной до четырех физиологически гидролизуемых и приемлемых оксикарбонильных группировок.
6. Соединение по п.3, где R3 представляет собой аллил и Z представляет собой метоксикарбонилметил.
7. Соединение по п.3, где R3 представляет собой аллил и Z представляет собой карбоксиметил.
8. Соединение по пп.1 - 7, предназначенное для использования в качестве системного неиммунодепрессивного противовоспалительного агента.
9. Аскомицин формулы I, несущий одну или более чем одну физиологически гидролизуемую и приемлемую оксикарбонильную группировку или одну или более чем одну карбоксильную группу, по пп.1 - 7 для изготовления системного неиммунодепрессивного локального активного лекарственного средства для местного нанесения.
10. Аскомицин по п.9, который представляет собой соединение по п.4 или 7, для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания кожи.
11. Аскомицин по п.9, который представляет собой соединение по п.5 или 6, для изготовления лекарственного средства для лечения астмы.
12. Фармацевтические композиции с локальной противовоспалительной активностью, не обладающие системными иммунодепрессивными свойствами, содержащие соединение по любому из пп.1 - 7, возможно в комбинации или в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, содержащая соединение по п.4 или 7, для лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания кожи путем местного нанесения.
14. Фармацевтическая композиция по п.12, содержащая соединение по п.5 или 6, для лечения астмы путем ингаляции.
15. Способ получения соединений формулы I или Iб по любому из пп.1 - 7, заключающийся в том, что (1) 28-О-активированный аскомицин, полученный взаимодействием аскомицина с трифосгеном или тиофосгеном, подвергают взаимодействию с соединением формулы Z-Y-N(R1)Н, в которой Z, Y, R1 имеют указанные в пп. 1 - 7 значения, возможно в карбоксизащищенной форме, и, при необходимости, с последующим снятием защиты с продукта, или (2) для получения соединения по п. 5 этерифицируют соответствующее соединение по п.4 соответствующим спиртом, или (3) для получения соединения по п.4 гидролизуют соответствующее соединение по п. 5, и выделяют соединение формулы I и Iб в свободной форме или в форме соли.
Приоритет по пунктам:
06.04.1995 и 20.12.1995 - изобретение в равной мере раскрыто в первых заявках, соответствующих указанным приоритетам.
06.04.1995 и 20.12.1995 - изобретение в равной мере раскрыто в первых заявках, соответствующих указанным приоритетам.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9507128.8 | 1995-04-06 | ||
GB9526050.1 | 1995-12-20 | ||
GB9526049.3 | 1995-12-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97118000A RU97118000A (ru) | 1999-10-27 |
RU2173688C2 true RU2173688C2 (ru) | 2001-09-20 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Машковский М.Д., Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, т.2, с.175-176. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5925649A (en) | Ascomycins | |
US5486523A (en) | Carbamates of rapamycin | |
US9273091B2 (en) | Processes for preparing tubulysins | |
US5484790A (en) | Carbamates of rapamycin | |
HUT70765A (en) | Immunregulator rapamycin derivatives of activity, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them | |
US20060247216A1 (en) | Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments | |
PT2070940E (pt) | Conjugados de macrólidos com actividade anti-inflamatória | |
US20220362259A1 (en) | Substituted pyrazoloazepin-4-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
RU2173688C2 (ru) | Аскомицины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
US5658918A (en) | Purine-2,8-diones and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
US5266566A (en) | Method of treating fungal infections using sterodial ester compounds | |
EP0321090A2 (en) | Isoxazolidine-3,5-diones in the treatment of hyperlipidemia | |
DE69624236T2 (de) | Ausgewählte lösliche ester von indolcarbazolen die hydroxyl enthalten | |
WO2020128514A1 (en) | 2-fluorinated bile acids for the treatment of neurodegenerative diseases | |
US10442835B2 (en) | Water-soluble rapamycin derivatives | |
EP0320253A1 (en) | 21-Alkoxysteroid compounds | |
EP2324023B1 (en) | Vigor enhancement via administration of pyrimidine derivatives | |
HU210248B (en) | Process for preparing 3-l-(5-thioxo-l-prolyl)-thiazolidine-4-carboxylic acid, derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2014091677A (ja) | キチナーゼ阻害剤 | |
JPH01265070A (ja) | カルバモイル−2−ピロリジノン化合物 |