PT2070940E - Conjugados de macrólidos com actividade anti-inflamatória - Google Patents

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Milan Mesic
Linda Tomaskovic
Stribor Markovic
Boska Hrvacic
Oresta Makaruha
Vionja Poljak
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Description

ΡΕ2070940 1
DESCRIÇÃO "CONJUGADOS DE MACROLIDOS COM ACTIVIDADE ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIA"
Reivindicação de Prioridade: Este Pedido de Patente reivindica prioridade em relação ao Pedido de Patente Croata HR P20030324 apresentado a 24 de Abril de 2003.
Sumário da Invenção A presente invenção relaciona-se com: a) um novo composto tendo a estrutura:
b) seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis; c) intermediários para a sua preparação e d) a sua actividade e utilização no tratamento de doenças e condições inflamatórias em humanos e animais.
Antecedentes da Invenção.
Os medicamentos anti-inflamatórios podem ser 2 ΡΕ2070940 classificados nos tipos esteróide e não esteróide. Os compostos anti-inflamatórios esteróides são ainda os mais eficazes no tratamento de doenças e condições inflamatórias tais como: asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, doenças inflamatórias nasais tais como a rinite alérgica, pólipos nasais, doenças intestinais tais como a doença de Crohn, colite, colite ulcerosa, inflamações dermatológicas tais como o eczema, psoriase, dermatite alérgica, neuroder-matite, prurido, conjuntivite e artrite reumatóide. Adicionalmente, a uma excelente potência e eficácia, os medicamentos deste tipo também possuem numerosos efeitos secundários indesejáveis, (por exemplo, perturbação de metabolismo dos hidratos de carbono, ressorção do cálcio diminuída, excreção diminuída de corticoesteróides endógenos e perturbação de funções fisiológicas da glândula pituitária, córtex supra-renal e timo. Os esteróides presentes no mercado são altamente eficazes contra condições e processos inflamatórios em que os seus efeitos secundários sistémicos são diminuídos. Os Pedidos de Patente WO 94/13690; 94/14834; 92/13872 e 92/13873 descrevem os assim chamados esteróides ou corticoesteróides hidrolisáveis "suaves" designados para aplicação tópica no local da inflamação, enquanto os seus efeitos secundários sistémicos são diminuídos devido à hidrólise no soro, em que o esteróide activo hidrolisa muito rapidamente para a forma inactiva. Um esteróide ideal, no entanto, sem efeitos desfavoráveis num tratamento a longo prazo ou contínuo como é necessário para o controlo de doenças como a asma ou a doença de Crohn, está ainda para ser descoberto, de forma 3 ΡΕ2070940 que há esforços intensos para a descoberta e desenvolvimento de esteróides com um perfil terapêutico melhorado.
Os antibióticos macrólidos acumulam-se preferencialmente em diferentes células de indivíduos, especialmente nas células fagocitárias tais como as células mononucleares do sangue periférico, e nos macrófagos peritoneais e alveolares. (Gladue, R. P. et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 277-282; Olsen, K. M. et al,
Antimicrob. Agents Chemother. 1996, 40, 2582-2585). Têm
sido descritos na literatura efeitos anti-inflamatórios de alguns macrólidos, embora os seus efeitos sejam relativamente fracos. Por exemplo, têm sido descrito o efeito anti-inflamatório de derivados de eritromicina (J. Antimicrob. Chemother. 1998, 41, 37-46; Pedido de Patente WO
N.° 00/42055) e de derivados da azitromicina (Patente EP
Br. 0283055) . São também conhecidos efeitos anti-infla-matórios de alguns macrólidos a partir de estudos in vitro e in vivo em modelos animais experimentais tais como na peritonite induzida pelo zimosan em ratos (J. Antimicrob.
Chemother. 1992 , 30, 339-348) e na acumulação de neutro- filos induzida por endotoxinas na traqueia de ratos (J. Immunol. 1997, 159, 3395-4005) . 0 efeito modulador dos macrólidos sobre citoquinas como a interleucina 8 (IL-8) (Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997, 156, 266-271) e interleucina 5 (IL-5) (EP Pat. Br. 0775489 e EP Pat. Br. 771564) é também conhecido. 20010018, WO 04/ O Pedido de Patente HR N. 4 ΡΕ2070940 005309, WO 04/005310 e WO 02/055531 aqui incorporados por referência na sua totalidade, descrevem compostos com a forma:
M
L
A em que M representa uma subunidade macrólido possuindo a propriedade de acomulação em células inflamatórias, A representa uma subunidade anti-inflamatória que pode ser esteróide ou não esteróide e L representa uma cadeia ligando M e A, e acção terapêutica melhorada destes compostos no tratamento de doenças e condições inflamatórias. A porção macrólido do conjugado tem sempre um ou dois grupos açúcar.
Os compostos nos quais a subunidade esteróide ou não esteróide estão ligadas à subunidade macrólido, por via do azoto do macrólido tendo apenas o grupo aglição, sem substituintes açúcar em qualquer das posições C/3 ou C/5, também possuindo a acção terapêutica anteriormente mencionada, não tinham até agora sido descritas.
Descrição Detalhada da Invenção.
Uma caracteristica dos compostos representados pelo composto da invenção é a acumulação selectiva em órgãos e células alvo nas acima mencionadas doenças e condições inflamatórias. Estas propriedades farmacociné-ticas permitem aos compostos representados pelo composto da invenção actuarem no local da inflamação em células inflamatórias inibindo a produção de mediadores da inflamação. 5 ΡΕ2070940
Desta forma, os efeitos secundários sistémicos desfavoráveis das moléculas anti-inflamatórias corticosteróides ou não esteróides são evitados e a acção terapêutica quer da espécie esteróide quer da NSAID é dirigida para a área onde é mais necessária. A seguir a uma aplicação local ou sistémica, as moléculas acumulam-se rapidamente nas células inflamatórias onde elas actuam inibindo a produção de citoquinas e quimiocinas e/ou outros mediadores inflamatórios suprimindo assim a inflamação.
De acordo com o estado da técnica conhecido e estabelecido, o composto da invenção, os seus sais farma-cologicamente aceitáveis, composições farmacêuticas que os incluam, e os processos para os preparar não têm sido descritos até ao presente. 0 composto da invenção não tem sido descrito tanto como substância anti-inflamatória nem como inibidor da acumulação eosinofílica nos tecidos inflamatórios.
Num aspecto, a presente invenção relaciona-se com: a) um composto tendo a estrutura: o1
6 ΡΕ2070940
Num ainda outro aspecto da invenção estão contempladas composições farmacêuticas incluindo um composto da invenção e seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, carboximetilcelulose e seus sais, ácido poliacrílico e seus sais, polímeros carboxivinílicos e seus sais, ácido algí-nico e seus sais, alginato de propilenoglicol, quitosano, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmeticelulose, hidroxi-etilcelulose, etilcelulose, metilcelulose, álcool polivi-nílico, polivinilpirrolidona, polímero de N-vinilacetamida, metacrilato de polivinilo, polietilenoglicol, plurónico, gelatina, co-polímero de éter metilvinílico-anidrido malei-co, amido, amido solúvel, croscarmelose, pululano e um co-polímero de acrilato de metilo e 2-etil-hexilacrilato de lecitina, derivado de lecitina, ésteres de ácido gordo de propilenoglicol, ésteres de ácido gordo de glicerina, ésteres de ácido gordo de sorbitano, ésteres de ácido gordo de polioxietileno sorbitano, ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol, polioxietileno óleo de rícino hidratado, éteres de polioxietileno-alquilo, e plurónico. Um sistema tampão apropriado se for utilizado diluente, está na gama de pH de 4 a 8, conjuntamente com álcoois de baixo peso molecular como o isopropanol. A utilização de conservantes e de agentes de mascaramento é apropriada.
Um outro aspecto da invenção é a utilização do composto da invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças, perturbações e condições inflama- 7 ΡΕ2070940 tórias, caracterizadas por, ou associadas a uma resposta imunitária inflamatória indesejada e a todas as doenças e condições induzidas por, ou associadas a uma secreção excessiva de TNF-α e IL-1.
Um outro aspecto da invenção é a utilização do composto da invenção no fabrico de um medicamento para tratar condições inflamatórias e perturbações imunitárias ou anafilácticas associadas à infiltração de leucócitos em tecidos inflamados.
Num ainda outro aspecto da invenção, as condições inflamatórias e as perturbações imunitárias a serem tratadas pelo composto da invenção são escolhidas a partir do grupo consistindo de asma, síndrome de dificuldade respiratória no adulto, bronquite, fibrose cística, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa, uveíte, conjuntivite, condições inflamatórias do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, proctite distai, psoríase, eczema, dermatite, lesão de enfarte coronário, inflamação crónica, choque por endotoxinas, e perturbações proliferativas dos músculos lisos.
Num ainda outro aspecto da invenção, as condições inflamatórias e perturbações imunitárias a serem tratadas pelo composto da invenção são escolhidas a partir do grupo consistindo de asma, síndrome de dificuldade respiratória no adulto, doenças pulmonares obstrutivas crónicas, condições inflamatórias do intestino, doença de Crohn, bronquite, e fibrose cística. ΡΕ2070940
Um outro aspecto da invenção é a utilização do composto da invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças, perturbações e condições inflamatórias caracterizadas por, ou associadas a uma produção excessiva desregulada de citoquinas ou de mediadores inflamatórios.
Na preparação do composto da presente invenção com a actividade farmacológica especificada na presente invenção, foram preparados certos compostos novos como intermediários na preparação de compostos farmacologica-mente activos. 0 termo "sais" pode incluir sais por adição de ácido ou sais por adição de bases livres. Os exemplos de ácidos que podem ser empregues para formar sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais derivados a partir de ácidos inorgânicos não tóxicos tais como os ácidos nítrico, fosfórico, sulfúrico, ou bromídrico, iodídrico, fluorídrico ou fosforoso, bem como sais derivados a partir de ácidos orgânicos não tóxicos tais como os ácidos alifáticos mono-e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos com fenilo, ácidos alcanóicos hidroxílicos, ácidos alcano-dióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos, e ácidos acético, maleíco, succínico, ou cítrico. Os exemplos, não limitadores, de tais sais incluem napadisilato, besilato, sulfato, pirossulfato, bissulfato, 9 ΡΕ2070940 sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, mono-hidrogeno-fosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, trifluoroacetato, propi-onato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succi-nato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, fenilace-tato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanossul-fonato, e semelhantes. Também estão contemplados sais de aminoácidos tais como arginato e semelhantes e gluconato, galacturonato (veja-se, por exemplo, Berge S. M. et al. "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sei., 1977; 66:1).
Os sais por adição de ácido dos ditos compostos básicos são preparados pondo em contacto a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal da forma convencional. A forma de base livre pode ser regenerada pondo em contacto a forma de sal com uma base e isolando a base livre da forma convencional. As formas de base livre diferem das suas respectivas formas de sal um pouco em certas propriedades físicas tais como a solubilidade em solventes polares, mas por outro lado, os sais são equivalentes às suas bases livres para os propósitos da presente invenção.
Os sais por adição de base farmaceuticamente aceitáveis são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e alcalino-terrosos e aminas orgânicas. Os exemplos de metais utilizados como catiões são o sódio, 10 ΡΕ2070940 potássio, magnésio, cálcio, e semelhantes. Os exemplos de aminas adequadas são N,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloropro-caína, colina, dietanolamina, diciclo-hexilamina, etileno-diamina, N-metilglucamina, e procaína.
Os sais por adição de base dos ditos compostos ácidos são preparados pondo em contacto a forma de ácido livre com uma quantidade suficiente da base desejada, para produzir o sal da forma convencional. A forma de ácido livre pode ser regenerada pondo em contacto a forma de sal com um ácido e isolando o ácido livre da forma convencional . A frase "farmaceuticamente aceitável", como se utiliza em referência a composições da invenção, refere-se a entidades moleculares e outros ingredientes de tais composições que são fisiologicamente toleráveis e não produzam tipicamente reacções inconvenientes quando administrados a um mamífero (por exemplo, humano). Preferencialmente, como aqui se utiliza, o termo "farmaceu-ticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora do Governo Federal ou Estatal, ou enumerada na U. S. Pharmacopeia ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para utilização em mamíferos, e mais particularmente em humanos. O termo "veículo", aplicado a composições farmacêuticas da invenção, refere-se a um diluente, excipiente, ou vector com o qual é administrado um composto 11 ΡΕ2070940 activo. Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água, soluções salinas, soluções aquosas de dextrose, soluções aquosas de glicerol, e óleos, incluindo os de origem no petróleo, em animais, em vegetais ou sintéticos, tais como o óleo de amendoim, óleo de semente de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e semelhantes. No entanto, dado que a memantina é altamente solúvel, são preferidas as soluções aquosas. Os veículos farmacêuticos adequados estão descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin, 18a Edição. São particularmente preferidos para a presente invenção os veículos adequados para a libertação imediata, isto é, a libertação da maioria ou da totalidade do ingrediente activo durante um pequeno período de tempo, tal como 60 minutos ou menos, e tornar possível a absorção rápida do fármaco. A presente invenção também abrange solvatos (preferencialmente hidratos) formados pelo composto da invenção ou pelos seus sais. A presente invenção também se relaciona com todas as possíveis formas tautoméricas que podem ser formadas pelo composto da invenção. 0 composto da invenção tem um ou mais centros de quiralidade e, dependendo da natureza de substituintes individuais, ele pode também ter isómeros geométricos. Os isómeros que diferem no arranjo dos seus átomos no espaço são designados "estereoisómeros". Estere-oisómeros que não sejam imagens no espelho um do outro são 12 ΡΕ2070940 designados "diastereómeros" e aqueles que sejam imagens no espelho não sobreponíveis um do outro são designados "enantiómeros". Quando um composto tem um centro de quiralidade, é possível haver um par de enantiómeros. Um enantiómero pode ser caracterizado pela configuração absoluta do seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciação R- e S- de Cahn e Prelog, ou pela forma pela qual a molécula roda o plano de luz polarizada e designada como dextrogiro ou levogiro (isto é, isómero (+)-ou (-)-, respectivamente). Um composto quiral pode existir tanto como um enantiómero individual ou como uma mistura de enantiómeros. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiómeros é chamada uma "mistura racémica". A presente invenção abrange todos os isómeros individuais do composto da invenção. A descrição ou a designação de um composto particular na especificação e reivindicações está intencionada para incluir tanto os seus enantiómeros individuais como suas misturas, racémicas ou outras. Os métodos para a determinação da estereoquímica e para a separação dos estereoisómeros são bem conhecidos na técnica.
Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que seja geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outra forma indesejável, e inclui um excipiente que seja aceitável para utilização veterinária bem como para utilização farmacêutica humana. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável", como se utiliza no presente requerimento inclui tanto um como mais do que um de tais excipientes. 13 ΡΕ2070940 "Tratar" ou "tratamento" de um estado, perturbação ou condição, inclui: (1) prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas clínicos do estado, perturbação ou condição em desenvolvimento num mamífero que possa ser afligido por, ou seja predisposto ao estado, perturbação ou condição, mas que não sinta ou apresente ainda sintomas clínicos ou subclínicos do estado, perturbação ou condição, (2) inibir o estado, perturbação ou condição, isto é, detenha ou reduza o desenvolvimento da doença ou, pelo menos, um seu sintoma clínico ou subclínico, ou (3) alivie a doença, isto é, origine a regressão do estado, perturbação ou condição, ou pelo menos um dos seus sintomas clínicos ou subclínicos. 0 benefício para um indivíduo a ser tratado é tanto estatisticamente significativo como pelo menos perceptível para o paciente ou para o médico.
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrada a um mamífero para tratar um estado, perturbação ou condição, é suficiente para efectuar tal tratamento. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da doença e da sua gravidade, e da idade, peso, condição física e resposta do mamífero a ser tratado. 14 ΡΕ2070940
Os quatro sintomas clássicos da inflamação aguda são a vermelhidão, temperatura elevada, inchaço, e dor na área afectada, e na perda na função do órgão afectado.
Os sintomas e sinais de inflamação associados a condições especificas incluem: - artrite reumatóide - dor, inchaço, aquecimento e sensibilidade nas articulações envolvidas; rigidez generalizada ou pela manhã; - diabetes mellitus insulino-dependente - insu- lite; esta condição pode conduzir a uma variedade de complicações com uma componente inflamatória, incluindo: retinopatia, neuropatia, nefropatia; doença coronária arterial, doença vascular periférica, e doença cerebrovascular; tiroidite autoimunitária - fraqueza, obsti pação, respiração ofegante, inchaço na face, mãos e pés, edema periférico, bradicardia; esclerose múltipla - espasticidade, visão turva, vertigens, fraqueza nos membros, parestesias; - uveoretinite - visão nocturna diminuída, perda de visão periférica; lupus eritematoso - dor articular, erupção 15 ΡΕ2070940 cutânea, fotossensibilidade, febre, dor muscular, inchaço das mãos e pés, análise de urina anormal (hematúria, cilindrúria, proteinúria), glomerulonefrite, disfunção cognitiva, trombose vascular, pericardite; - esclerodermia - doença de Raynaud; inchaço das mãos, braços, pernas e face; espessamento da pele; dor, inchaço e rigidez dos dedos e joelhos, disfunção gastrointestinal, doença pulmonar restritiva; pericardite; insuficiência renal; - outras condições artríticas tendo uma componente inflamatória tais como a espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite séptica e poliartrite - febre, dor, inchaço, sensibilidade; outras perturbações inflamatórias cerebrais, tais como a meningite, doença de Alzheimer, demência ence-falite da SIDA - fotofobia, disfunção cognitiva, perda de memória; - outras inflamações oculares inflamatórias, tais como retinite - acuidade ocular diminuída; - perturbações inflamatórias da pele, tais como eczema, outras dermatites (por exemplo, atópica, de contacto), psoríase, queimaduras induzidas pela radiação UV (raios solares e fontes de UV similares) - eritema, dor, escamação, inchaço, sensibilidade; 16 ΡΕ2070940 - doença inflamatória do intestino, tal como a doença de Crohn, colite ulcerosa - dor, diarreia, obstipação, sangramento rectal, febre, artrite; - asma - respiração ofegante, sibilo; - outras perturbações alérgicas, tais como rinite alérgica - espirros, prurido, corrimento nasal; - condições associadas ao traumatismo agudo tais como lesão cerebral a seguir a acidente vascular cerebral -perda sensorial, perda motora, perda cognitiva; - lesão cardíaca devida a isquémia no miocárdio -dor, respiração ofegante; lesão pulmonar tal como a que ocorre na síndrome da insuficiência respiratória no adulto respiração ofegante, hiperventilação, oxigenação diminuída, infiltrados pulmonares; - infecção acompanhando a inflamação, tal como a septicemia, choque séptico, síndrome do choque tóxico -febre, insuficiência respiratória, taquicardia, hipotensão, leucocitose; outras condições inflamatórias associadas a órgãos ou tecidos particulares, tais como 17 ΡΕ2070940 nefrite (por exemplo, glomerulonefrite) - oligúria, análise de urina anormal; apêndice inflamado - febre, dor, sensibilidade, leuco-citose; gota - dor, sensibilidade, inchaço e eritema da articulação envolvida, ácido úrico elevado no soro sanguíneo e/ou urinário; vesícula biliar inflamada - dor abdominal e sensibilidade, febre, náusea, leucocitose; doença pulmonar obstrutiva crónica - respiração ofegante, sibilo; insuficiência cardíaca congestiva - respiração ofegante, pieira, edema periférico; diabetes do Tipo II - complicações em órgãos terminais incluindo doença cardiovascular, ocular, renal, e vascular periférica; fibrose dos pulmões - hiperventilação, respiração ofegante, oxigenação diminuída; doença vascular, tal como a aterosclerose e reestenose -dor, perda de sensações, pulso diminuído, perda de função; 18 ΡΕ2070940 e aloimunidade conduzindo à rejeição de transplante - dor, sensibilidade, febre.
Os sintomas subclinicos incluem, sem limitação, marcadores de diagnóstico para a inflamação, o aparecimento dos quais pode preceder a manifestação de sintomas clinicos. Uma classe de sintomas subclinicos são é a dos sintomas imunológicos, tais como a invasão ou a acumulação num órgão ou tecido de células linfóides pró-inflamatórias ou a presença, localmente ou perifericamente, de células linfóides pró-inflamatórias activadas reconhecendo um patogénio ou um antigénio especifico para o órgão ou tecido. A activação de células linfóides pode ser medida por técnicas conhecidas na técnica. "Disponibilizar" uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente activo numa localização particular num hospedeiro, significa causar uma concentração sanguínea terapeuticamente eficaz do ingrediente activo na localização particular. Isto pode ser alcançado, por exemplo, pela administração local ou sistémica do ingrediente activo ao hospedeiro. 0 termo "hospedeiro" ou "indivíduo com necessidade disso", como aqui se utiliza, refere-se a um mamífero, preferencialmente um humano. 0 termo "grupo de saída" refere-se a um grupo 19 ΡΕ2070940 químico que é capaz de ser substituído por um nucleófilo. Os exemplos de tais grupos incluem, mas não estão limitados a, grupos halogéneo, mesilato, tosilato e éster. 0 composto da invenção pode ser utilizado como agente anti-inflamatório, anti-anafiláctico e imunomodu-lador, o qual pode ser administrado de diferentes formas, dependendo do local da inflamação, por exemplo percuta-neamente, oralmente, bucalmente, rectalmente, parenteri-camente ou por inalação quando seja intencionada a aplicação no tracto respiratório.
Adicionalmente, a presente invenção relaciona-se com composições farmacêuticas contendo uma dose eficaz do composto da presente invenção, bem como excipientes farma-ceuticamente aceitáveis, tais como veículos ou diluentes. A preparação das composições farmacêuticas da invenção pode incluir misturar, granular, fazer comprimidos e dissolver os ingredientes. Os veículos químicos podem estar na forma sólida ou líquida. Os veículos sólidos podem ser lactose, sacarose, talco, gelatina, ágar-ágar, pectina, estearato de magnésio, ácidos gordos sem limitação. Os veículos líquidos podem ser xaropes, óleos tais como azeite, óleo de semente de girassol ou de sementes de soja, água, ou solução salina fisiológica sem limitação. Similarmente, os veículos podem também conter uma componente para uma libertação prolongada do componente activo, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo. 20 ΡΕ2070940
Podem ser preparadas várias formas de composições farmacêuticas. Se for utilizado um veiculo sólido, estas formas podem incluir comprimidos, comprimidos longos, cápsulas gelatinosas sólidas, pós ou grânulos sem limitação, que podem ser administrados oralmente. A quantidade do veiculo sólido pode variar mas, principalmente, está na gama de desde 25 mg a 1 g. Se for utilizado um veiculo liquido, a formulação pode estar na forma de um xarope, emulsão, cápsulas gelatinosas moles, ou líquidos estéreis injectá-veis, ou suspensões líquidas não aquosas que podem ser administradas topicamente ou sistemicamente, por exemplo, oralmente, parentericamente, percutaneamente, nas mucosas, por exemplo, bucalmente, intranasalmente, intra-rectalmente e intravaginalmente. "Parentericamente" significa por via intravenosa, intramuscular ou subcutânea. As correspondentes preparações do composto da presente invenção podem ser utilizadas na profilaxia, bem como no tratamento terapêutico (prevenção, retardamento, inibição ou alívio) de várias perturbações (doenças e outras condições inflamatórias patológicas) causadas por, ou associadas a uma resposta imunitária anormal ou indesejável (excessiva, não regulada, ou desregulada) envolvendo a produção de citoquinas inflamatórias ou outros mediadores da inflamação, incluindo, sem limitação, TNF-α e IL-Ιβ. Estas perturbações incluem doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide, diabetes mellitus insulino-dependente, tiroi-dite autoimunitária, esclerose múltipla, uveoretinite, lupus eritematoso, esclerodermia; outras condições artríticas tendo uma componente inflamatória tal como a espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite séptica e 21 ΡΕ2070940 poliartrite; outras perturbações inflamatórias cerebrais, tais como a meningite, doença de Alzheimer, demência encefalite da SIDA; outras inflamações oculares inflamatórias, tais como a retinite; perturbações inflamatórias da pele, tais como eczema, outras dermatites (por exemplo, atópica, de contacto), psoriase, queimaduras induzidas pela radiação UV (raios solares e fontes de UV similares); doença inflamatória do intestino, tal como a doença de Crohn, colite ulcerosa; asma; outras perturbações alérgicas, tais como a rinite alérgica; condições associadas ao traumatismo agudo tais como lesão cerebral a seguir a acidente vascular cerebral, lesão do tecido cardíaco devida a isquémia no miocárdio, lesão pulmonar tal como a que ocorre na síndrome da insuficiência respiratória no adulto; infecção acompanhando a inflamação, tal como a septicemia, choque séptico, síndrome do choque tóxico, outras condições inflamatórias associadas a órgãos ou tecidos particulares, tais como nefrite (por exemplo, glomerulonefrite), apêndice inflamado, gota, vesícula biliar inflamada, doença pulmonar obstrutiva crónica, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes do Tipo II, fibrose dos pulmões, doença vascular, tal como a aterosclerose e reestenose; e aloimunidade conduzindo à rejeição de transplante. 0 composto pode também ser administrado por inalação quando a seja intencionada a aplicação no tracto respiratório. Um objectivo adicional da presente invenção relaciona-se com a preparação de várias formas farmacêuticas do composto para se obter a biodisponibilidade óptima do composto activo da invenção. 22 ΡΕ2070940
Para a administração externa percutânea ou na mucosa, o composto da invenção pode ser preparado na forma de uma pomada ou creme, gel ou loção. As pomadas, cremes e geles podem ser formulados utilizando uma base de água ou óleo com a adição de um agente emulsionante ou de gelificação adequado. A formulação do presente composto é especialmente significativa para a inalação respiratória, em que o composto da invenção é para ser disponibilizado na forma de um aerossol sob pressão. É preferível micronizar o composto da invenção após este ter sido homogeneizado, por exemplo, em lactose, glucose, ácidos gordos elevados, sal de sódio do ácido dioctilsulfossuccínico ou, com a máxima preferência, em carboximetilcelulose, de forma a se obter uma dimensão das partículas de 5 pm ou menos para a maioria das partículas. Para a formulação por inalação, o aerossol pode ser misturado com um propulsor gasoso ou líquido para dispersar a substância activa. Pode ser utilizado um inalador ou atomizador ou nebulizador. Tais dispositivos são conhecidos. Veja-se, por exemplo, Newman et al., Thorax, 1985, 40:61-676, Berenberg, M., J. Asthma USA, 1985, 22:87-92. Pode também ser utilizado um nebulizador de Bird. Vejam-se também as Patentes dos Estados Unidos 6 402 733/ 6 273 086; e 6 228 346. O composto da invenção para inalação é formulado preferencialmente na forma de um pó seco com partículas micronizadas, como aqui descrito. O composto pode também ser incorporado numa 23 ΡΕ2070940 formulação para tratar a inflamação localizada num órgão ou tecido, por exemplo, doença de Crohn, onde este pode ser administrado oralmente ou rectalmente. As formulações para administração oral podem incorporar excipientes permitindo a biodisponibilidade do composto no local da inflamação. Isto pode ser obtido por diferentes combinações de formulações entéricas e de libertação retardada. 0 composto da invenção pode também ser utilizado no tratamento da doença de Crohn e na doença inflamatória do intestino, se o composto for aplicado na forma de um enema, para o qual pode ser utilizada uma formulação adequada, como é bem conhecido no campo da invenção.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção pode ser determinada por métodos conhecidos na técnica. Dado que o composto da presente invenção é mais eficientemente disponibilizado no local desejado do que o correspondente esteróide anti-inflamatório sozinho, pode ser administrada uma quantidade menor do composto, numa base molar, do que do esteróide, obtendo-se o mesmo efeito terapêutico. Além disso, dado que a administração do composto resulta em menores efeitos secundários do que com o respectivo esteróide, a quantidade de esteróide pode ser aumentada. Desta forma, o quadro abaixo serve apenas como um guia. Uma quantidade limite terapeuticamente eficaz do composto, de um seu sal farmacêutico, ou de um seu solvato, é geralmente igual a, ou menor do que uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco anti-inflamatório, numa base molar. No quadro 24 ΡΕ2070940 abaixo estão apresentadas quantidades eficazes gerais e preferidas do composto, de um seu sal farmacêutico, ou de um seu solvato.
Quantidade de Composto, Seu Sal Farma-ceuticamente Aceitável, ou Seu Solvato mg/kg de peso corpo- gmol/kg de peso ral/dia do esteróide corporal/dia do (que tenha sido híbrido do administrado sozinho) esteróide Geral de cerca de 0,001 a de cerca de 0,004 a cerca de 1000 cerca de 4000 Preferida de cerca de 0,01 a de cerca de 0,04 a cerca de 100 cerca de 400 Mais Preferida de cerca de 1 a cerca de cerca de 4 a de 100 cerca de 400 A Mais Preferida de cerca de 3 a cerca de cerca de 12 a de 3 0 cerca de 120
Por exemplo, se a gama de quantidades preferidas para a prednisona é de 1-50 mg/dia, isto corresponde a uma gama de 2,79 pmol a 139,5 pmol por dia. A gama de quantidades de partida para um conjugado esteróide hibrido-macrólido de acordo com a invenção será também de 2,79 pmol a 139,5 pmol de conjugado por dia. Esta dosagem pode ser ajustada à vista da presente especificação utilizando a habilidade vulgar no momento. A eficácia do presente composto pode ser avaliada 25 ΡΕ2070940 por qualquer método para avaliar a inflamação ou efeito anti-inflamatório. Existem muitos métodos conhecidos para este propósito, incluindo, sem limitação, a utilização de ultra-sons com contraste em conjunção com a injecção de micro-bolhas, a medição de citoquinas inflamatórias (tais como TNF-α, IL-1, IFN-γ), medição de células do sistema imunitário activadas (células T activadas, células T citotóxicas reconhecendo especificamente o tecido inflamado ou transplantado) bem como por observação (redução do edema, redução do eritema, redução do prurido ou sensação de ardor, redução da temperatura corporal, melhoria na função do órgão afligido) bem como qualquer dos métodos proporcionados. 0 efeito terapêutico do composto da presente invenção foi determinado em experiências in vitor e in vivo tais como as seguintes. 0 efeito benéfico anti-inflamatório do composto da presente invenção foi determinado nas seguintes experiências in vitro e in vivo:
As formulações para administração oral podem ser desenhadas de forma a permitirem a biodisponibilidade do composto no local da inflamação nos intestinos. Isto pode ser alcançado por diferentes combinações de formulações de libertação retardada. 0 composto da invenção pode também ser utilizado no tratamento da doença de Crohn e na doença inflamatória do intestino se o composto for aplicado na 26 ΡΕ2070940 forma de um enema, para o qual pode ser utilizada uma formulação adequada.
As correspondentes preparações do composto da presente invenção podem ser utilizadas na profilaxia (incluindo, sem limitação, a prevenção, retardamento ou inibição ou recorrência de um ou mais dos sintomas clínicos ou subclínicos discutidos e definidos em associação com as definições de "tratamento" acima), bem como no tratamento terapêutico de várias doenças e condições inflamatórias patológicas incluindo: asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, doenças inflamatórias nasais tais como a rinite alérgica, pólipos nasais, doenças intestinais tais como a doença de Crohn, colite, inflamação intestinal, colite ulcerosa, inflamações dermatológicas tais como o eczema, psoríase, dermatite alérgica, neurodermatite, prurido, conjuntivite e artrite reumatóide. 0 efeito biológico do composto da presente invenção foi determinado nas seguintes experiências in vivo e in vitro:
Ensaio de Fixação ao Receptor Glucocorticóide
Humano. 0 gene para a isoforma alfa do receptor glucocorticóide humano foi clonada por reacção em cadeia de polimerase de transcriptase reversa. 0 ARN total foi isolado a partir de linfócitos do sangue periférico humano 27 ΡΕ2070940 de acordo com as instruções do fabricante (Qiagen), transcriptado para ADNc com transcriptase reversa AMV (Roche) e o gene foi multiplicado por iniciadores específicos 1) 5 'ATATGGATCCCTGATGGACTCCAAAGAATCATTAACTCC3 ' e 2) 5' ATATCTCGAGGGCAGTCACTTTTGATGAAACAGAAG3 ' . 0 produto da reacção obtido foi clonado no local Xhol/BamHI do plasmídeo Bluescript KS (Stratagene), sujeito a sequenciação pelo método de dideoxi fluorescência com iniciadores M13 e M13rev (Microsynth) e então este foi clonado no local
Xhol/BamHI do pcDNA3.1 Hygro(+)plazmid (Invitrogen). Foram semeadas 1 x 105 células COS-1 numa placa de 12 poços (Falcon) em meio DMEM (Life Technologies) com 10% de FBS (Biowhitaker) e cultivadas até uma confluência de 70% a 37 °C numa atmosfera com 5% de C02. O meio foi removido e foi-lhes adicionado, por poço, 1 pg de ADN, 7 pL de reagente PLUS e 2 pL de Lipofectamina (Life Technologies) em 500 pL de DMEM. As células foram incubadas a 37 °C numa atmosfera com 5% de C02 e, após 5 horas, foi-lhes adicionado o mesmo volume de 20% de FBS/DMEM. Após 24 horas, o meio foi completamente mudado. Passadas 48 horas após a transfecção, foram-lhes adicionados os compostos de teste a várias concentrações e [3H]-dexametasona (Pharmacia) a 24 nM em meio DMEM. As células foram incubadas durante 90 minutos a 37 °C numa atmosfera com 5% de C02, foram lavadas três vezes com tampão PBS (Sigma) e arrefecida até 4 °C (pH =7,4), e então foram lisadas em tampão Tris (pH = 8,0) (Sigma) com 0,2% de SDS (Sigma) . Após a adição do líquido de cintilação UltimaGold XR (Packard), foi lida a radioactividade residual num contador de cintilação β Tricarb (Packard). 28 ΡΕ2070940 0 composto 1 tinha a afinidade para o receptor glucocorticóide, dado que, no ensaio, ele deslocou a dexametasona radioactiva do receptor glucocorticóide.
Ensaio da Inibição da Proliferação do Hibri-doma 13 de Células T de Ratos como Resultado da Indução da Apoptose.
Foram realizados, numa placa de 96 poços, triplicados da diluição de esteróide de teste em meio RPMI (Institute of Immunology, Zagreb) com 10% de FBS. Foram adicionadas às soluções com os compostos 20000 células por poço e foram incubadas de um dia para o outro a 37 °C numa atmosfera com 5% de CO2, depois foi-lhes adicionado 1 pCi de [3H]-timidina (Pharmacia) e a mistura foi incubada durante 3 horas adicionais. As células foram então colhidas pela aplicação de vácuo sobre um filtro GF/C (Packard). Foram adicionados a cada poço 30 pL de liquido de cintilação Microscynt O (Packard) e a radioactividade incorporada foi medida num contador de cintilação β (Packard). A especificidade da indução da apoptose pelos glucocorticóides foi provada antagonizando a inibição da proliferação com mifepristona (Sigma). O composto 1 apresentou a inibição proliferação do hibridoma 13 de células T nas concentrações de 1 μΜ a 1 nM. 29 ΡΕ2070940
Medição da inibição da produção de interleu-cina 4, interleucina 5 e de interferão por esplenócitos murinos induzida pela γ-concanavalina-A.
Foram isolados esplenócitos a partir do baço de ratos Balb/C sacrificados por injecção de tiopental (Pliva).Os baços foram cortados e foram separadas as células mononucleares em Histopaque 1083 (Sigma Diagnos-tics, Cat. N° . 1083-1). Pipetaram-se, numa placa de 96 poços, compostos diluídos em meio RPMI (Institute of Immunology) com 10% de soro fetal de bovino (Biowhittaker) e células (200 000 por poço) no mesmo meio, e foi-lhes adicionado o estimulante concanavalina-A (Sigma Cat. N°. C5275) com a concentração final de 5 pg/mL. O controlo positivo, em lugar da diluição dos compostos, consistiu de meio RPMI com 10% de soro fetal de bovino e concanavalina-A na mesma concentração. As células foram incubadas durante 72 horas a 37 °C, a 95% de humidade e numa atmosfera com 5% de CO2. As células foram congeladas a -7 0 °C até à determinação das citoquinas.
As citoquinas interleucina 4, interleucina 5 e o interferão γ foram determinadas pelo método ELISA específico, de acordo com as recomendações do fabricante (R&D). A inibição (como uma percentagem) foi calculada utilizando a seguinte fórmula: 30 ΡΕ2070940 %Inib = (1-concentração de citoquinas na amostra/ concentração de citoquinas no controlo positivo)*100 0 composto 1 inibiu a produção de citoquinas a concentrações de 1 μΜ a 1 nM.
Modelo da Eosinofilia nos Pulmões de Ratos.
Ratos Balb/C machos com um peso corporal de 20-25 g foram divididos aleatoriamente em grupos, e sensibilizados por uma injecção i.p. de ovalbumina (OVA, Sigma) no dia zero e no dia catorze. No vigésimo dia, os ratos foram sujeitos a um teste de provocação pela aplicação i.n. (intranasal) de OVA (controlo positivo ou grupos de teste) ou de PBS (controlo negativo). Passadas 48 horas da aplicação i.n. de OVA, os animais foram anestesiados e os pulmões foram enxaguados com 1 mL de PBS. As células foram separadas numa cito-centrifugadora Cytospin 3 (Shandon). As células foram tingidas em Diff-Quick (Dade) e foi determinada a percentagem de eosinófilos por contagem diferencial de pelo menos 100 células.
Foram utilizadas a fluticasona (GlaxoWellcome) e a beclometasona (Pliva d.d.) como substâncias padrão, com o controlo positivo e negativo. 31 ΡΕ2070940
Os compostos foram administrados diariamente i.n. ou i.p. em doses diferentes 2 dias antes do teste de provocação e até ao final do teste. 0 composto 1 reduziu significativamente e estatisticamente (teste-t, p < 0,05) o número de eosinófilos no enxaguado de pulmão em relação ao controlo positivo.
Modelo de Tensão pelo Frio.
Ratos Wistar machos com um peso corporal de 200 - 250 g (de produção própria) foram divididos aleatoriamente em grupos. O veiculo (lactose) no volume de 0,5 mL/100 g s.c. foi aplicado aos grupos negativo e positivo de controlo. As substâncias de teste e o padrão foram aplicados uma vez diariamente ao longo de três dias na dose de 2 mg/kg no volume de 0,5 mL/100 g de peso corporal. O padrão foi aplicado na dose de 1 mg/kg, no volume de 0,5 mL/100 g de peso corporal.
No dia três, 2 horas após o último tratamento, todos os animais, excepto os do grupo negativo de controlo, foram sujeitos a tensão por frio a 4 °C durante 1 hora.
Após o teste, os animais foram anestesiados com tiopental (Pliva d.d.) e foi retirado sangue dos animais para tubos de ensaio com K2 EDTA. As amostras de plasma foram congeladas a -70 °C. Foram determinados os níveis de corticosterona pelo método fluorimétrico de acordo com 32 ΡΕ2070940
Silber. Os timos foram removidos dos animais e pesados, e os seus pesos foram comparados com os de controlo negativo e positivo. Os padrões, a fluticasona (GlaxoWellcome) e a budesonida (Steraloids), reduziram significativamente e estatisticamente os niveis no plasma da corticosterona e reduziram o peso dos timos (P < 0,05; teste-t). MÉTODOS DE SÍNTESE E EXEMPLOS. PRECURSORES.
No seguinte exemplo de métodos de preparação, que não limitam de forma nenhuma a singularidade da invenção, é descrita a síntese do composto da invenção a partir de precursores macrólidos Ml, M2 e M4 e do precursor esteróide D5.
Subunidades macrólido.
As subunidades macrólido Ml, M2 e M4 são representadas pela seguinte estrutura geral:
Fn.
ΡΕ2070940 33
Quadro 1
Rl Fórmula molecular MH+ Ml H C21H41NO7 420, 2 M2 CH2CH2CN C24H44N2O7 473, 3 M4 ch2- (CH2) 2-NH2 C24H48N2O7 477, 4
Método A a) Dissolveu-se composto Ml (480 mg; 1,1 mmol) em 10 mL de acrilonitrilo e a mistura reaccional foi aquecida a 95 °C durante 24 horas. Subsequentemente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foram obtidas 500 mg do composto M2, as quais foram utilizadas para outra síntese sem purificação prévia. b) Dissolveu-se composto M2 (500 mg) em 20 mL de etanol absoluto e hidratou-se com o catalisador Pt02 (60 mg) durante dois dias à pressão de 40 atm. A mistura foi purificada numa coluna de gel de sílica, com o eluente CHC13 :MeOH:NH40H = 6:1:0,1. Foram obtidas 193 mg do composto M4 .
As propriedades dos compostos Ml, M2 e M4 estão dadas no Quadro 1. ΡΕ2070940 34
Subunidades esteróides. seguinte A subunidade esteróide D5 é representada estrutura geral: pela
ligação C/l-C/2 Ra Rb Rd Re Rf Fórmula molecular D5 dupla F H H ch3 OH C21H27FO4
Exemplo 1
Composto 1: (I; Μ = M4, D = D5).
Dissolveu-se composto D5 (57,8 mg; 0,16 mmol) em 5 mL de diclorometano anidro num fluxo de árgon. Adicionou- 35 ΡΕ2070940 se à solução 0,209 mL de trietilamina, clarificando-a. Subsequentemente, foram-lhe adicionados 43,9 mg de hidroxibenzotriazole, macrólido M4 (76 mg; 0,1595 mmol) e 129,2 g de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A mistura obtida foi purificada numa coluna de gel de sílica, com o eluente CHC13: MeOH: NH4OH = 6:1:0,1. Obtiveram-se 32 mg do composto 1; MS (m/z) : 821,4 [MH] + . IR (KBr) cm-1: 3423, 2939, 2876, 1718, 1664, 1625, 1560, 1541, 1458, 1376, 1353, 1296, 1249, 1178, 1089, 1054, 975, 959, 928, 889, 828, 811, 750, 669.
Lisboa, 26 de Outubro de 2011

Claims (19)

  1. ΡΕ2070940 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto tendo a estrutura
    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto como reivindicado na Reivindicação 1 tendo a estrutura
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto como reivindicado na Reivindicação 1 tendo a estrutura
    2 ΡΕ2070940
  4. 4. Composição farmacêutica incluindo um composto ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1 a 3 bem como um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composto ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1 a 3 para utilização em terapia médica.
  6. 6. Composto ou um seu sal ou solvato farmaceu-ticamente aceitável como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento da asma.
  7. 7. Composto ou um seu sal ou solvato farma-ceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica.
  8. 8. Composto ou um seu sal ou solvato farmaceu-ticamente aceitável como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento da doença inflamatória do intestino.
  9. 9. Composto ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento da psoriase.
  10. 10. Utilização de um composto ou de um seu sal 3 ΡΕ2070940 ou solvato farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1 a 3 no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças, perturbações e condições inflamatórias, caracterizadas por ou associadas a uma resposta imunitária inflamatória indesejada, e todas as doenças e condições induzidas por ou associadas a uma excessiva secreção de TNT-oc e IL-1.
  11. 11. Utilização de um composto ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1 a 3 no fabrico de um medicamento para o tratamento de condições inflamatórias e de perturbações imunitárias ou anafilácticas associadas à infiltração de leucócitos no tecido inflamado.
  12. 12. Utilização de acordo com a Reivindicação 11, em que as condições inflamatórias e perturbações imunitárias são seleccionadas a partir do grupo consistindo de asma, sindrome de dificuldade respiratória no adulto, doença pulmonar obstrutiva crónica, condições inflamatórias dos intestinos, doença de Crohn, bronquite, e fibrose cística.
  13. 13. Utilização de acordo com a Reivindicação 11, em que as ditas condições inflamatórias e perturbações imunitárias são seleccionadas a partir do grupo consistindo de condições inflamatórias ou perturbações imunitárias dos pulmões, articulações, olhos, intestinos, pele, e coração. 4 ΡΕ2070940
  14. 14. Utilização de acordo com a Reivindicação 11, em que as ditas condições inflamatórias e perturbações imunitárias são seleccionadas a partir do grupo consistindo de asma, sindrome de dificuldade respiratória no adulto, bronquite, fibrose cística, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa, uveíte, conjun-tivite, condições inflamatórias do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, proctite distai, psoríase, eczema, dermatite, lesão de enfarte coronário, inflamação crónica, choque por endotoxinas, e perturbações proliferativas dos músculos lisos.
  15. 15. Utilização de um composto ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1 a 3 no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças, perturbações e condições inflamatórias caracterizadas por ou associadas a uma excessiva e desregulada produção de citoquinas ou de mediadores inflamatórios.
  16. 16. Utilização de um composto ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1 a 3 no fabrico de um medicamento para o tratamento da asma.
  17. 17. Utilização de um composto ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1 a 3 no fabrico de um medicamento para o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica. 5 ΡΕ2070940
  18. 18. Utilização de um composto ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1 a 3 no fabrico de um medicamento para o tratamento da doença inflamatória do intestino.
  19. 19. Utilização de um composto ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1 a 3 no fabrico de um medicamento para o tratamento da psoríase. Lisboa, 26 de Outubro de 2011
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