MXPA05011359A - Conjugados macrolidos con actividad anti-inflamatoria. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos nuevos representados por la Formula I: (ver Formula (I)) donde M representa una subunidad de macrolido de la subestructura II: (ver Formula (II)) L representa la cadena de la subestructura III: -X1-(CH2)m-Q-(CH2)n-X2- III D representa la subunidad esteroidea o no esteroidea derivada de farmacos esteroideos o no esteroideos (AINEs)con actividad de antiinflamatoria; esta invencion se refiere tambien a sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de tales compuestos preparados para procesar, y a productos intermedios para su preparacion, asi como para la accion terapeutica optimizada y el uso en el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias en humanos y animales.

Description

CONJUGADOS MACROLIDOS CON ACTIVIDAD ANTI -INFLAMATORIA RECLAMO DE PRIORIDAD Esta solicitud reivindica prioridad respecto a la solicitud de patente croata HR P20030324 registrada el 24 de Abril de 2003 incorporada aquí como referencia en su totalidad.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención actual se refiere a: a) nuevos compuestos representados por la estructura I: donde M representa una subunidad de macrólido derivada de macróiidos, que tiene la propiedad de acumularse en células inflamadas, D representa ya sea una subunidad estereoidea o una subunidad no estereoidea derivada de fármacos anti-inflamatorios no estereoideos (AINEs), y L representa una cadena que une M y D; b) sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables; c) los procesos y productos intermedios para su preparación y d) su actividad y uso en el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias en humanos y animales. En forma específica la subunidad de macrólido es una subunidad de aglicona de azitromicina y la unión a D es efectuada vía el conector L a través del nitrógeno en la posición 9a de la subunidad de aglicona.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se pueden clasificar los medicamentos anti-inflamatorios en aquellos de tipo esteroideo o no estereoideo. Los compuestos antiinflamatorios esteroideos son todavía los más efectivos en el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias tales como: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades nasales inflamatorias tales como rinitis alérgica, pólipos nasales, enfermedades intestinales tales como enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerosa, inflamaciones dermatológicas tales como eczema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, prurigo, conjuntivitis y artritis reumatoidea. Además de una fuerza y eficacia excelente, los medicamentos de este tipo poseen también numerosos efectos secundarios adversos, (por ejemplo alteración del metabolismo de carbohidratos, disminución en la resorción de calcio, disminución de excreción de corticosteroides endógenos y alteración de las funciones fisiológicas de la glándula pituitaria, corteza adrenal y timo. Los esferoides presentes en el mercado son muy efectivos contra las condiciones y procesos inflamatorias mientras que sus efectos secundarios sistémicos son aminorados. Las solicitudes de patentes WO 94/13690; 94/14834; 92/13872 y 92/13873 describen los así llamados esferoides suaves o corticosteroides hidrolizables diseñados para aplicación tópica en el lugar de inflamación, en tanto sus efectos secundarios sistémicos disminuyen debido a la hidrólisis en el suero, en donde el esteroide activo se hidroliza muy rápidamente a la forma inactiva. Sin embargo, no se ha descubierto todavía un esteroide ideal, sin efectos desfavorables en un tratamiento continuo y a largo plazo como el requerido para el control de enfermedades tales como asma o enfermedad de Crohn, por esto se realizan intensos esfuerzos para el descubrimiento y desarrollo de esferoides con un perfil terapéutico optimizado. Los antibióticos macrólidos se acumulan de preferencia en diferentes células de los sujetos, especialmente en células fagocitos tales como células sanguíneas periféricas mononucleares, y macrófagos perifonéales y alveolares. (Gladue, R. P. y colaboradores, Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 277-282; Olsen, K. M. y colaboradores, Antimicrob. Agents Chemother. 1996, 40, 2582-2585). Se ha descrito en la literatura los efectos inflamatorios de algunos macrólidos, aunque sus efectos son relativamente débiles. Por ejemplo, se ha descrito el efecto anti-inflamatorio de derivados de eritromicina (J. Antimicrob. Chemother. 1998, 41, 37-46; Solicitud de patente WO No. 00/42055) y de derivados de azitromicina (EP Pat Br. 0283055). Se conocen, también, los efectos anti-inflamatorios de algunos macrólidos a través de estudios in vitro e in vivo en modelos animales de experimentación, tales como peritonitis inducida con zimosan en ratones (J. Antimicrob. Chemother. 1992, 30, 339-348) y acumulación de neutrófilos en tráqueas de de ratas inducida por endotoxinas (J. Immunol. 1997, 759, 3395- 4005). Se conoce, también, el efecto reguiador de los macrólidos sobre citocinas tales como ¡nterleucina 8 (IL-8) (Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997, 156, 266-271 ) e ¡nterleucina 5 (IL-5) (EP Pat. Br. 0775489 y EP Pat. Br. 771564). Las solicitudes de patentes HR No. 20010018, WO 04/005309, WO 04/005310 y WO 02/05531 incorporadas aquí como como fuentes de consulta en su totalidad describen compuestos de la forma: en donde M representa una subunidad de macróiido que tiene la propiedad de acumularse en células inflamatorias, A representa una subunidad anti-inflamatoria que puede ser estereoidea o no estereoidea y L representa una cadena que une M y A, y la acción terapéutica optimizada de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias. La porción macróiido del conjugado tiene siempre una o dos partes de azúcares. No han sido descritos, hasta ahora, compuestos en que las subunidades esteroideas o no estereoideas estén unidas a la subunidad de macróiido, a través del nitrógeno del macróiido que tiene solamente la porción aglicona, sin substituyentes de azúcar ya sea en la posición C/3 o C/5, que posean además la acción terapéutica mencionada anteriormente.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Una característica de los compuestos representados por la Fórmula I es la acumulación selectiva en órganos y células objetivos en las enfermedades y condiciones inflamatorias mencionadas anteriormente. Estas propiedades farmacocinéticas capacitan a los compuestos representados por la Fórmula I para actuar en el lugar de la inflamación en células inflamadas inhibiendo la producción de mediadores de inflamación. De tal modo, se evitan los efectos secundarios sistémicos desfavorables de los corticosteroides o moléculas anti-inflamatorias no estereoideas y la acción terapéutica de los esferoides o de la porción de AINE es dirigida al área donde sea más necesaria. Después de la aplicación local o sistémica las moléculas se acumulan rápidamente en las células inflamadas donde actúan inhibiendo la producción de citocinas y quimioquinas y/u otros mediadores de inflamación suprimiendo así la inflamación. Según el estado conocido y establecido en la especialidad, no se han descrito hasta ahora los compuestos representados por la Fórmula I, que son el objeto de esta invención, sus sales farmacológicamente aceptables, las composiciones farmacéuticas que las incluyen y los procesos para su elaboración. Ninguno de los compuestos que son el objeto de esta invención ha sido descrito ya sea como substancia anti-inflamatoria o como un inhibidor de la acumulación de eosinofilos en tejidos inflamados. En un aspecto, esta invención se refiere se refiere a: a) compuestos representados por !a Fórmula I: donde M representa una subunidad de macrólido con subestructura II: en donde R , R2 , R3, R4 y R5 son, independientemente unos de otros, hidrógeno o grupos tales como alquilo C-1-C4 (de preferencia, metilo), alcanoilo (de preferencia acetilo), alcoxicarbonilo (de preferencia metoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo), arilmetoxicarbonilo (de preferencia benciloxicarbonilo), aroilo (de preferencia benzoilo), arilalquilo (de preferencia bencilo), alquilsililo (de preferencia trimetilsililo) o alquilsililalcoxialquilo (de preferencia trimetilsililetoximetilo); En otro aspecto R1, R2, R3, R4 y R5 son elegidos independientemente del grupo constituido por alquilo CrC4 e hidrógeno. En otro aspecto, R1, R2, R3, R4 y R5 son elegidos independientemente del grupo constituido por metilo e hidrógeno. RN representa el enlace covalente con X1 de la cadena L; L representa una cadena conectora con la subestructura III: -X1-(CH2)m-Q-(CH2)n-X2- III en donde X1 es -CH2- o -C(O)-; X2 es -NH- u -O-; Q es -NH- o -CH2-; m y n son, independientemente, enteros de cero a 4; con la condición de que si Q=NH, n no puede ser cero; En otro aspecto X1 es CH2 y X2 es NH. En otro aspecto de la invención m=1 , n=1 y Q=CH2 Se prefiere esta definición del grupo de enlace no sólo para conjugados no estereoideos y macrólidos de Fórmula II sino también para cualquier conjugado en la Fórmula I. Se pueden usar otros grupos de enlace en tanto proporcionen el separador necesario y puedan servir para unir una subunidad de la Fórmula I con la otra, como se conoce bien en la especialidad. Por ejemplo, en la patente norteamericana US. 6,297,260, incorporada aquí como referencia en su totalidad, en la reivindicación 1 y la lista específica de AINEs contenida ahí. D representa una subunidad no estereoidea derivada de fármacos anti-inflamatorios no estereoideos (AINEs) o una subunidad estereoidea, de preferencia, un esferoide de substructura IV: en donde Ra, R , independientemente, son hidrógeno o halógeno; Rf es hidrógeno, grupo hidroxilo o halógeno (de preferencia cloro) o forma un grupo C=0 (carbonilo) con el átomo de carbono al que está unido; Rc es el enlace covalente con X2 de la cadena L; Rd y Re son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, metilo o alcoxi C C4 (de preferencia metoxi o /7-propoxi) o junto con los átomos de carbono corespond ¡entes representan un anillo 1 ,3-dioxolano que puede ser adicionalmente alquilo o alquenilo mono o di-substituido (de preferencia un anillo 2,2-dimetilo o 2-monoprop¡lo o trans-propenilo) Rj es hidrógeno o halógeno (de preferencia cloro). En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula IV elegidos del grupo constituido por en otro aspecto, esta invención se refiere a los procesos de preparación de los compuestos precedentes y a productos intermedios que pueden ser usados en tal preparación. En un tercer aspecto, esta invención se refiere a combinaciones de uno o más de los compuestos anteriores en cantidades suficientes para la supresión de los procesos inflamatorios; (por ejemplo, dos o más conjugados AINEs de la invención, dos o más conjugados esteroideos de la invención, dos o más compuestos de la invención en que por lo menos uno es un conjugado AINE de la invención y por lo menos uno es un conjugado esteroideo de la invención). Estas combinaciones ofrecen una actividad anti-inflamatoria más notoria de ser requerida para tratar enfermedades y condiciones inflamatorias. En otro aspecto más, esta invención se dirige a métodos para el uso de los compuestos precedentes en el tratamiento de trastornos y condiciones causadas por procesos inflamatorios o a usos del compuesto actual en el tratamiento de los trastornos precedentes o en la preparación de medicamentos para tal tratamiento. En otro aspecto más de la invención, se consideran composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la invención y sales o solvatos suyos farmacéuticamente aceptables incluyendo diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos, carboximetilcelulosa y sus sales, ácido poliacrílico y sus sales, polímeros de carboxivinilo y sus sales, ácido algínico y sus sales, alginato de propilenglicol, quitosana, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, alcohol polivinílico, polivilivilpirrolidona, polímero de N-vinilacetamida, metacrilato de polivinilo, polietilenglicol, pluronic, gelatina, copolímero de metil vinil éter-anhídrido maleico, almidón, almidón soluble, croscarmelosa, pululan y un copolímero de lecitina de acrilato de metilo y acrilato de 2-etilhexilo, derivado de lecitina, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres de ácidos grasos de glicerina, ésteres de ácidos grasos de sorbitan, ésteres de ácidos grasos de sorbitan de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, polioxietileno hidratado, aceite de castor, alquil éteres de polioxietileno, y pluronic. Un sistema de amortiguadores apropiado, si se usa diluyente, está en el rango de pH de 4 hasta 8, junto con alcoholes de bajo peso molecular como etanol e ¡sopropanol. El uso de agentes preservantes y de enmascaramiento es apropiado. Otro aspecto más de la invención es un método de tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones inflamatorias caracterizadas o asociadas con una respuesta inmune inflamatoria indeseable y de todas las enfermedades inducidas por, o asociadas con una secreción excesiva de TNF-V y IL-1 que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Otro aspecto más de la invención es un método para tratar condiciones inflamatorias y trastornos anafilácticos o inmunes asociados con la infiltración de leucocitos en tejidos inflamados en un sujeto que lo requiera, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En otro aspecto más de la invención las condiciones inflamatorias y trastornos inmunes a ser tratados por los compuestos de la invención son elegidos del grupo constituido por asma, síndrome de dístres respiratorio en el adulto, bronquitis, fibrosis quística, artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis, artritis gotosa, uveítis, conjuntivitis, condiciones inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis distal, psoriasis, eczema, dermatitis, daño por infarto coronario, inflamación crónica, shock inducido por endotoxina y trastornos de proliferación en músculos lisos. En otro aspecto más de la invención las condiciones inflamatorias y trastornos inmunes a ser tratados por los compuestos de la invención son elegidos del grupo constituido por asma, síndrome de distrés respiratorio del adulto, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, condiciones inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, bronquitis, y fibrosis quística. Otro aspecto más de la invención es un método de tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones inflamatorias caracterizadas por o asociadas con la producción no regulada excesiva de citocinas o mediadores inflamatorios que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Los símbolos M, L y D representan tres subunidades diferentes de compuestos de Fórmula I. El símbolo M representa la subunidad de macrólido, y el símbolo D representa la subunidad estereoidea o no estereoidea unida a través de la cadena L con la subunidad de macrólido M. En la Fórmula I, D puede representar una subunidad anti-inflamatoria no estereoidea, es decir, una porción de un fármaco antiinflamatorio no estereoideo (AINE). Los AI Es apropiados incluyen, pero no se limitan a, aquellos que inhiben ciclooxigenasa, la enzima responsable de la biosíntesis de las prostaglandinas y ciertos inhibidores de autocoides, incluyendo inhibidores de las diversas isoenzimas de ciclooxigenasa (incluyendo, pero sin limitarse a, ciclooxigenasa-1 y -2), y como inhibidores tanto de ciclooxigenasa como lipoxigenasa se refiere a un fármaco antiinflamatorio no estereoideo (AINE), tal como los AINEs disponibles en el comercio aceclofenaco, acemetacina, acetaminofeno, acetaminosalol, ácido acetil salicílico, ácido acetil-salicílico-2-amino-4-picolina, ácido 5-aminoacetil salicílico, alclofenaco, aminoprofeno, amfenac, ampirona, ampiroxicam, anileridina, bendazac, benoxaprofeno, bermoprofeno, a-bisabolol, bromfenaco, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenin, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno, celecoxib, cromoglicato, cinmetacina, clindanac, clopiraco, diclofenaco sódico, diflunisal, ditazol, droxicam, ácido enfenámico, etodolaco, etofenamato, felbinaco, fenbufen, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofen, fentiazaco, fepradinol, flufenac, ácido flufenámico, flunixina, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, glutametacin, glicol salicilato, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, isoxepaco, isoxicam, cetoprofeno, cetorolac, lornoxicam, loxoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, mesalamina, ácido metiazínico, mofezolac, montelukast, ácido micofenólico, nabumetona, naproxeno, ácido niflúmico, nimesulida, olsalazina, oxaceprol, oxaprozin, oxifenbutazona, paracetamol, parsalmida, perisoxal, fenil-acetil-salicilato, fenilbutazona, fenilsalicilato, pirazolac, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, reserveratol, salacetamida, salicilamida, ácido salicilamida-O-acetilo, ácido salicilsulfúrico, salicina, salicilamida, salsalato, sulindaco, suprofeno, suxibutazona, tamoxifeno, tenoxicam, teofilina, ácido tiaprofénico, tiaramida, ticlopidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tropesin, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zomepirac, tomoxiprol, zafirlukast y ciclosporina. Otras clases de AINEs y compuestos de AINEs determinados son expuestos en la patente norteamericana U.S. 6,297,260, incorporada como referencia en su totalidad (especialmente en las fórmulas genéricas de su reivindicación 1 y en la exposición de una lista específica de AINEs contenida ahí y en la reivindicación 3, y AINEs de thiazulidene publicada en la solicitud de patente internacional WO 01/87890, incorporada aquí como referencia en su totalidad. Los preferidos son indometacina, ácido flufenámico, flunixin y teofilina. Se prefiere muy especialmente, indometacina. En ciertas realizaciones, la subunidad de AINE no es ácido acetil salicílico ni ácido micofenólico. En la Fórmula I, D puede representar también una subunidad estereoidea que incluye, pero no se limita a, corticosteroides (tales como glucocorticoides y mineralocorticoides) y andrógenos. Ejemplos no limitantes de corticosteroides incluyen cortisol, cortisona, clobetasol, hidrocortisona, fludrocortisona, fludroxicortide, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortolona, fluorometolona, prednisona, prednisolona, 6-alfa-metilprednisolona, triamcinolona, alclometasona, beclometasona, betametasona, budesonida, dexametasona, amcinonida, cortivazol, desonida, desoximetasona diflucortolona, difluprednato, fluclorolona y diclorisona, fluperinidene, fluticasona, halcinonida, meprednisona, metilprednisolona, parametasona, prednazolina, prednilidene, tixocortol, triamcinolona, y sus derivados ácidos, por ejemplo, acetato, propionato, dipropionato, valerato, fosfato, isonicotinato, metasulfobenzoato, tebutato, y hemisuccinato). A menos que se exponga algo diferente, los términos que siguen tienen los significados adscritos a continuación. "Halógeno" significa un átomo halógeno que puede ser, de preferencia: flúor, cloro o bromo (muy preferentemente, flúor o cloro). "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado, lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, con mayor preferencia uno a seis átomos de carbono. Los alquiles de cadena lineal o ramificada preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec-butilo y ferc-butilo. Se prefiere alquilo C1-C4. Se prefiere muy especialmente metilo. Los grupos alquilo pueden ser substituidos con uno hasta cinco substituyentes incluyendo halógeno (de preferencia flúor o cloro), hidroxi, alcoxi (de preferencia metoxi o etoxi), acilo, acilamino, ciano, amino, N-alquilamino(Ci-C4) (de preferencia N-metilamino o N-etilamino), N,N-di(alquil Ci-C-4)amino (de preferencia dimetilamino o dietilamino), arilo (de preferencia fenilo) o heteroarilo, tiocarbonilamino, aciloxi, amino, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariloxiarilo, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, alquilo carboxilo-substituido, carboxil-cicloalquilo, cicloalquil carboxilo-substituido, carboxilarilo, arilo carboxilo-substituido, carboxilheteroarilo, heteroarilo carboxilo-substituido, carboxilheterocíclico, heterocíclico carboxilo-substituido, cicloalquilo, cicloalcoxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, y oxicarbonilamino. Tales grupos alquilo substituidos se incluyen en esta definición de de "alquilo." La definición de alquilo presente se extiende a otros grupos que tienen una porción alquilo tales como alcoxi o alcanoilo. "Alquenilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a diez y de preferencia dos a seis átomos de carbono que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Los grupos alquenilo pueden ser substituidos con los mismos grupos que alquilo y tales grupos alquenilo substituidos opcionalmente son incluidos en el término "alquenilo". Se prefieren etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo. "Alquinilo" significa un radical hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado, de cadena lineal o ramificada de dos a diez y, de preferencia, dos a seis átomos de carbono y que contiene por lo menos uno y, de preferencia, no más de tres enlaces triples carbono-carbono. Los grupos alquinilo pueden ser substituidos con los mismos grupos que alquilo, y los grupos substituidos caben dentro de la definición de alquinilo presente. Se prefieren los grupos etinilo, propinilo y butinilo. "Cicloalquilo" significa un grupo cíclico que tiene 3-8 átomos de carbono con un anillo único fusionado opcionalmente con un grupo arilo o heteroarilo. Los grupos cicloalquilo grupos pueden ser substituidos como se especificó para "arilo" más abajo, y los grupos cicloalquilo substituidos caben en la definición de "cicloalquilo" presente. Los cicloalquilos preferidos son ciclopentilo y ciclohexilo. "Arilo" significa un grupo carbocíclico aromático insaturado que tiene 6-14 átomos de carbono con un anillo único tal como fenilo o múltiples anillos fusionados tales como naftilo. Arilo puede ser fusionado opcionalmente además con un grupo alifático o arilo o puede ser substituido con uno o más substituyentes tales como halógeno (flúor, cloro y/o bromo), hidroxi, alquilo C C7, alcoxi o ariloxi CrC7l alquiltio o ariltio CrC , alquilsulfonilo, ciano o amino primario o no primario. "Heteroarilo" significa un anillo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos, tales como O, S o N. El anillo heteroarilo puede ser fusionado opcionalmente con otro grupo cíclico heteroarilo, arilo o alifático. Ejemplos de este tipo son furano, tiofeno, imidazol, indol, piridina, oxazol, tiazol, pirrol, pirazol, tetrazol, pirimidina, pirazina y triazina, siendo los preferidos furano, pirrol, piridina e indol. El término incluye grupos que son substituidos con los mismos substituyentes especificados anteriormente para arilo. "Heterocíclico" significa un grupo saturado o ¡nsaturado que tiene un anillo único o múltiples anillos y de 1 a 10 átomos de carbono y de 1-4 heteroátomos elegidos de nitrógeno, azufre u oxígeno, en donde en un sistema de anillos fusionados el otro anillo o anillos puede ser arilo o heteroarilo. Los grupos heterocíclicos pueden ser substituidos como se especificó para los grupos alquilo y los grupos heterocíclicos substituidos de este modo caben en la presente definición. Cuando R° representa un enlace covalente, la subunidad estereoidea o no estereoidea D está unida vía Rc con la cadena L a la subunidad de macrólido M. Cuando F¾ representa un enlace covalente, la subunidad de macrólido M está unida vía RN con la cadena L a la subunidad estereoidea o no estereoidea D. En la preparación de los compuestos representados por la Fórmula l de la actividad farmacológica especificada, en la invención actual ciertos compuestos nuevos fueron preparados como productos intermedios en la preparación de compuestos farmacológicamente activos. Esta invención se refiere además a tales productos intermedios. El término "sales" puede incluir sales ácidas de adición o sales de adición de bases libres. Los ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como nítrico, fosfórico, sulfúrico, o bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fósforo, como también a sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos tales como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil-substituidos, ácidos hidroxil alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, y ácidos acético, maleico, succínico, o cítrico. Ejemplos no limitantes de tales sales incluyen napadisilato, besilato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, fosfato monohidrógeno, fosfato dihidrógeno, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, ¡sobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato, y lo análogo. Se consideran también sales de aminoácidos tales como arginato y lo análogo y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S. M. y colaboradores. "Pharmaceutical Salts," J. de Pharma. Sci., 1977; 66:1 ). Las sales ácidas de adición de dichos compuestos básicos son preparadas poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal en forma convencional. La forma de base libre puede ser regenerada poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre en forma convencional. Las formas de bases libres difieren algo de sus formas de sales respectivas en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares, pero son equivalentes en otro respecto a su respectiva base libre para los propósitos de esta invención. Las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables son formadas con metales o aminas, tales como álcali y metales alcalino férreos o aminas orgánicas. Ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y lo análogo. Ejemplos de aminas apropiadas son ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina, y procaina. Las sales básicas de adición de dichos compuestos acídicos son preparadas poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal en forma convencional. La forma de ácido libre puede ser regenerada poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre en forma convencional. La fase "farmacéuticamente aceptable", como se usa en conexión con las composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de tales composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen típicamente reacciones adversas cuando son administradas a mamíferos (p. ej., humanos). De preferencia, como se usa aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno estatal o federal o enumerado en la Farmacopea Norteamericana (U.S. Pharmacopeia) u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en mamíferos, y más particularmente en humanos. El término "transportador" aplicado a composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente, o un vehículo con el cual se administra un compuesto activo. Tales transportadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua, soluciones salinas, soluciones de dextrosa acuosas, soluciones de glicerol acuosas, y aceites, incluyendo aquellos de petróleo, animal, de origen vegetal o sintético, tales como aceite de maní, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y lo análogo. Sin embargo puesto que memantina es altamente soluble, se prefieren las soluciones acuosas. En " emington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin, 18th Edition se describen los transportadores farmacéuticos apropiados. Especialmente preferidos para esta invención son los transportadores apropiados para liberación inmediata, es decir, liberación de la mayor parte o todo el ingrediente activo durante un periodo breve de tiempo, tal como 60 minutos o menos, y que posibilitan una rápida absorción del fármaco. Esta invención incluye también solvatos (de preferencia hidratos) formados por los compuestos representados en la Fórmula I o sus sales. Esta invención se refiere también a todas las formas tautoméricas posibles que pueden ser formadas por los compuestos individuales de Fórmula I. Esta invención incluye también profármacos de compuestos de la Fórmula I, es decir, compuestos que liberan un fármaco parental activo de acuerdo a la Fórmula (I) in vivo cuando son administrados a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de Fórmula I, son preparados mediante modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto de Fórmula I de tal modo que las modificaciones puedan ser separadas in vivo para liberar el compuesto parental. Los profármacos incluyen compuestos de Fórmula I donde un grupo hidroxi, amino, o carboxi de un compuesto de Fórmula I es enlazado a cualquier grupo que pueda ser separado in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o carboxi libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero se limitan a ésteres (p.ej., derivados de acetato, formato, y benzoato) de compuestos de Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I tienen uno o más centros quirales y, dependiendo en la naturaleza de los substituyentes individuales, ellos pueden tener también isómeros geométricos. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio son denominados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno del otro son denominados "diastereoisómeros" y aquellos que son imágenes especulares no superponibles entre sí son denominados "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro quiral, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede ser caracterizado por la configuración absoluta de su centro asimétrico y es descrito por las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula rota en el plano de la luz polarizada y designado como d extra rotatorio o levorotatorio (es decir, como isómero (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir tanto como un enantiómero único o como una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros es denominada una "mezcla racémica". Esta invención incluye todos los isómeros únicos de los compuestos de Fórmula I. La descripción o designación de un compuesto determinado en la especificación y reivindicaciones intenta incluir tanto enantiómeros únicos como mezclas suyas, racémicas u de otro tipo. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son muy conocidos en la especialidad. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente útil para preparar una composición farmacéutica que sea generalmente segura, no-tóxica y que no sea indeseable biológicamente ni en otra forma, y que incluya un excipiente aceptable tanto para uso veterinario como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente solicitud incluye tanto uno como más de uno de tal excipiente. "Tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o condición incluye: (1) prevenir o retardar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o condition desarrollado en un mamífero que pueda ser afectado por o predispuesto al estado, trastorno o condición pero que no experimenta o muestra todavía síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o condición, (2) inhibir el estado, trastorno o condición, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos, o (3) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión del estado, trastorno o condición o de por lo menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos. El beneficio para un sujeto a ser tratado puede ser, o bien estadísticamente significativo o por lo menos perceptible para elpaciente o para el médico. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando es administrado a un mamífero para tratar un estado, trastorno o condición, es suficiente para efectuar tal tratamiento. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad, su severidad y la edad, peso, condición física y responsividad del mamífero a ser tratado. Los cuatro síntomas clásicos de inflamación aguda son enrojecimiento, temperatura elevada, hinchazón y dolor en el área afectada, y pérdida de función del órgano afectado. Los síntomas y signos de inflamación asociados con condiciones específicas incluyen: • Artritis reumatoidea - dolor, hinchazón, calor y sensibilidad de las articulaciones involucradas; rigidez matinal y generalizada; • diabetes mellitus insulino-dependiente-insulitis; esta condición puede conducir a una diversidad de complicaciones con un componente inflamatorio, incluyendo: retinopatía, neuropatía, nefropatía; enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad vascular periférica, y enfermedad cerebrovascular; • tiroidítis autoinmune - debilidad, constipación, respiración corta, aspecto hinchado de la cara, manos y pies, edema periférico, bradicardia; • esclerosis múltiple - espasticidad, visión borrosa, vértigo, debilidad de extremidades, parestesias; · uveoretinitis - disminución de la visión nocturna, pérdida de la visión periférica; • lupus eritematoso - dolor en articulaciones, exantema, fotosensibilidad, fiebre, dolor muscular, aspecto hinchado de manos y pies, urinálisis anormal (hematurla, cllinduria, proteinuria), glomerulonefritis, disfunción cognitiva, trombosis en los vasos, pericarditis; • escleroderma - enfermedad de Raynaud; hinchazón de manos, brazos, piernas y cara; engrasamiento de la piel; dolor, hinchazón y rigidez de los dedos y rodillas, disfunción gastrointestinal, enfermedad pulmonar restrictiva dos porciones de azúcares; pericarditis,; falla renal; • otras condiciones artríticas que tienen un componente inflamatorio tales como espondilitis reumatoidea, osteoartritis, artritis séptica y poliartritis - fiebre, dolor, hinchazón, sensibilidad; · otros trastornos cerebrales inflamatorios, tales como meningitis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis con demencia asociada al SIDA -fotofobia, disfunción cognitiva, pérdida de memoria; • otras inflamaciones oculares inflamatorias, tales como retinitis-disminución de la agudeza visual; · trastornos dérmicos inflamatorios, tales como, eczema, otras dermatitis (p.ej., atópicas, por contacto), psoriasis, quemaduras inducidas por radiación UV (rayos solares y fuentes de UV similares) - eritema, dolor, escamas, hinchazón, sensibilidad; • enfermedad intestinal inflamatoria, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa - dolor, diarrea, constipación, sangramiento rectal, fiebre, artritis; • asma - respiración breve, sibilancias; • otros trastornos alérgicos, tales como rinitis alérgicas - estornudo, prurito, secreción nasal • condiciones asociadas con trauma agudo tales como daño cerebral seguido por apoplejía -pérdida sensorial, pérdida motora, pérdida cognitiva; • tejido cardíaco dañado debido a isquemia miocardial - dolor, respiración corta; • daño pulmonar tal como el que ocurre en el síndrome de distrés respiratorio en el adulto -respiración corta, hiperventilación, oxigenación disminuida, infiltrados pulmonares; • infección acompañada de inflamación, tales como sepsis, shock séptico, síndrome de shock tóxico - fiebre, falla respiratoria, taquicardia, hipotensión, leucocitosis; • Otras condiciones inflamatorias asociadas a tejidos u órganos determinados, tales como nefritis (por ejemplo, glomerulonefritis) -oliguria, urinálisis anormal; apéndice inflamado - fiebre, dolor, sensibilidad, leucocitosis; gota - dolor, sensibilidad, hinchazón y eritema de la articulación involucrada, suero y/o ácido úrico urinario elevados; vesícula biliar inflamada - dolor abdominal y sensibilidad, fiebre, nausea, leucocitosis; enfermedad pulmonar obstructiva crónica -respiración corta, sibilancias; falla cardíaca congestiva - respiración corta, estertor, edema periférico; diabetes tipo II- complicaciones orgánicas terminales que incluyen enfermedad vascular, cardiovascular, ocular, renal, y periférica. fibrosis pulmonar - hiperventilación, respiración corta, oxigenación disminuida; enfermedad vascular, tales como ateroesclerosis y restenosis -dolor, pérdida de sensación, pulsos disminuidos, pérdida de función y aloinmunidad que conduce al rechazo de transplantes - dolor, sensibilidad, fiebre. Los síntomas subclínicos incluyen, sin limitación, marcadores diagnósticos para la inflamación cuya aparición puede preceder a la manifestación de los síntomas clínicos. Una clase de síntomas subclínicos son los síntomas inmunológicos, tales como la invasión o acumulación en un órgano o tejido de células linfoides proinflamatorias o la presencia local o periférica de células linfoides pro-inflamatorias activadas que reconocen a un patógeno o un antígeno específico para el órgano o tejido. La activación de las células linfoides puede ser medida empleando técnicas conocidas en la especialidad. La "liberación" de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo en un lugar determinado en un hospedero significa producir una concentración sanguínea terapéuticamente eficaz del ingrediente activo en el lugar determinado. Esto puede realizarse, por ejemplo, mediante administración local o sistémica del ingrediente activo al hospedero. El término hospedero o sujeto que requiera eso, en la forma usada aquí, se refiere a un mamífero, de preferencia a un humano. El término grupo saliente se refiere a un grupo químico capaz de ser desplazado por un nucléofilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen pero no se limitan a grupos halógenos, mesilatos, tosilatos y ésteres.

Métodos de Preparación Un aspecto adicional de esta invención se refiere a un método para la preparación de compuestos en la Fórmula I que comprende: a) para los compuestos de Fórmula I, en donde X2 es -NH- una reacción de la subunidad esteroidea o no esteroidea de la subestructura V: (en donde L-i representa un grupo saliente tal como hidroxi) y el grupo amino de la subunidad de macrólido de la subestructura Vía: para los compuestos de Fórmula I, en donde X2 representa -O-; una reacción de la subunidad esteroidea o no estereoidea de la subestructura V (en donde Li representa a un grupo saliente tal como hidroxi, y el grupo idroxilo de la subunidad de macrólido de la subestructura Vlb: Métodos de preparación: a) Se prepara un compuesto de la Fórmula I mediante una reacción de un ácido carboxílico de la subunidad esteroidea o no estereoidea de la subestructura V y el grupo armiño de la subunidad de macrólido de la subestructura Vía por medio de lo cual se realiza el enlace amida, y usando los derivados tradicionales que tienen un efecto activador sobre el ácido carboxílico tales como anhídridos mixtos, especialmente carbodiimidas o benzotriazol. La reacción sigue su curso en presencia de una base (de preferencia una base orgánica), por ejemplo trietilamina, a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte, por ejemplo una capa de nitrógeno o argón, durante un período de varias horas hasta varios días. Las subunidades esteroideas o no estereoideas de la subestructura V son, o bien productos disponibles en el comercio, o han sido obtenidos, tal como las subunidades de macrólidos iniciadoras de la subestructura Vía empleando métodos para la preparación de compuestos análogos descritos en nuestras solicitudes de patentes anteriores (Solicitud de Patente HR No. 20010018; Solicitud de patente WO No. 02/055531 ); WO 04/005309; WO 04/005310 incorporadas aquí como referencia en su totalidad. La reacción se lleva a cabo en general con derivados de ácidos que tienen la capacidad de activar el grupo ácido carboxílico de la subunidad anti-inflamatoría estereoidea, tal como halogenuros, anhídridos mixtos y especialmente carbodiimidas (tales como -(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC)) y benzotriazoles. La reacción sigue su curso en presencia de una base, tales como una base orgánica (por ejemplo, trietilamina), a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón. La reacción puede requerir varias horas a varios días para llegar a término. Por ejemplo, cuando L es -K-NH- (en donde K es la porción de la molécula L unida al macrólido) se puede formar el compuesto de Fórmula I derivando un grupo NH en el anillo macrólido a un grupo -N-K-(NH2)- y haciendo reaccionar el macrólido derivado con una subunidad anti-inflamatoria esteroidea o no estereoidea representada por la Fórmula V: b) La preparación de un compuesto de Fórmula I se lleva a cabo mediante una reacción del ácido carboxílico de la subunidad esteroidea o no estereoidea de la subestructura V y el grupo hidroxilo de la subunidad de macrólido de la subestructura VIb por medio de la cual se forma el enlace éster, y la reacción sigue su curso mediante el uso de agentes activadores de ácido carboxílico tales como anhídridos mixtos, especialmente carbodiimidas. La reacción sigue su curso a temperaturas bajas (de preferencia -5°C) bajo una atmósfera inerte, por ejemplo una capa de nitrógeno o argón, en un período de varias horas hasta varios días. Las subunidades de macrólidos iniciadoras de la subestructura VIb son compuestos descritos en la literatura o pueden ser preparados empleando los procedimientos descritos para la preparación de compuestos análogos (Costa, A. M. y colaboradores, Tetrahedron Letters 2000, 41, 3371-3375). Por ejemplo, la reacción de un derivado alquenoilo que tiene la Fórmula CH2=CH(CH2)mC(0)0-alquilo (de preferencia metilacrilato) con el átomo de nitrógeno secundario de la subunidad de macrólido, produce una cadena que tiene en su extremo un grupo éster. El grupo éster es reducido después con un hidruro metálico (de preferencia LiAIH4) en un solvente orgánico anhidro a una temperatura inferior (de preferencia 0°C) para producir un derivado alcohol de la subestructura VIb. Por ejemplo, cuando el enlace L es -K-O-, el compuesto de Fórmula I puede ser formado (1) derivatizando un grupo NH en un macrólido a un grupo N-K-OH y (2) haciendo reaccionar el macrólido derivatizado con el grupo ácido carboxílico libre en una subunidad esteroidea o no estereoidea: la subunidad antiinflamatoria no estereoidea D puede contener un grupo -C(0)L1 (tal como un grupo ácido carboxílico libre) o ser derivatizada por métodos conocidos en la especialidad.

ESQUEMA I 1. Pjr 2. NEt3í 4-PP, CH2Cl2 AINES -OH + ANHÍDRIDO SUCCÍNICO AINES -OC(0)C¾ C¾COOH De acuerdo al Esquema I, los compuestos AINEs que tienen un grupo hidroxilo pueden ser derivatizados alternativamente por la acción de anhídrido succínico en presencia de piridina seguida por reacción del producto intermedio producido así con trietilamina, 4-pirrolopiridina en cloruro de metileno para producir AINE que tiene un grupo ácido carboxílico libre (Huang C.M. y colaboradores. Chem.&Biol. 2000,7,453-461 , Hess S. y colaboradores. Bioorg.& ed. Chem. 2001 , 9, 1279-1291 ) Los derivados AINEs producidos así pueden ser acoplados ya sea a un compuesto macrólido conector tal como en la fórmula Vía o Vlb.

ESQUEMA II Nati, DMF AINES >NH AINES ter-butilyo doacetato TFA CH2C12 AINES >NCH2COOH De acuerdo al Esquema II, los compuestos AINEs que tienen un grupo amino pueden ser derivatizados alternativamente por la acción de hidruro de sodio y ferc-butilyodoacetato en ?,?-dimetilformamida para producir un (derivado butoxi carbonilo del AINE que es hecho reaccionar a continuación con ácido trifluoracético en cloruro de metileno para producir AINE que tiene un grupo ácido carboxílico libre (Hess S. y colaboradores. Bioorg.&Med. Chem. 2001 , 9, 1279-1291). Los derivados AINEs producidos así pueden ser acoplados ya sea a un compuesto macrólido conector tal como en la Fórmula Vía o Vlb.

ESQUEMA III DMAP AINES -NH2 + ANHÍDRIDO SUCCÍNICO A.INES -NHC(0)CH2 CH2C0OH DIPEA, D F En forma alternativa, los compuestos AINEs que tienen un grupo amino pueden ser derivatizados de acuerdo con el Esquema III por la acción de anhídrido succínico en presencia de dimetilaminopiridina, ?,?'- diisopropiletilamina en dimetilformamida para producir AINE que tiene un grupo ácido carboxílico libre (Pandori M. W. y colaboradores. Chem.&Biol. 2002, 9, 567-573). Los derivados AINEs producidos así pueden ser acoplados ya sea a un compuesto macrólido conector tal como Fórmula Vía o Vlb. Los compuestos de Fórmula I pueden ser obtenidos en forma general de modo que: un extremo de la cadena L sea unido primero a la subunidad de macrólido M, y luego el otro extremo de la cadena sea unido a la subunidad esteroidea o no estereoidea D; o un extremo de la cadena L sea unido primero a la subunidad esteroidea o no estereoidea D y luego el otro extremo de la cadena sea unido a la subunidad de macrólido , y, finalmente, un extremo de la cadena que no se ha formado todavía sea unido a la subunidad de macrólido M, y el otro extremo de la cadena que tampoco se ha formado sea unido a la subunidad esteroidea o no estereoidea D, y posteriormente los extremos sean unidos químicamente para formar la cadena L. Para prevenir reacciones secundarias no deseables, frecuentemente es necesario proteger ciertos grupos tales como por ejemplo un grupo hidroxi o amino. Una amplia exposición de los modos en que se puede proteger tales grupos y métodos para separar los derivados protegidos resultantes es proporcionada por, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M Wuts, Protective Groups ¡n Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991 y por P.J. Kocienski en Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994 que son incorporados aquí como fuente de consulta. Los ejemplos de grupos protectores amino apropiados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo formilo, trifluoroacetilo y acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromático (por ejemplo benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz substituido, y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc)), grupos protectores uretano alifáticos (por ejemplo í-butiloxicarbon¡lo (Boc), isoproplloxicarbonilo y ciciohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo bencilo, trifilo y clorotritilo). Los Ejemplos de grupos protectores de oxígeno apropiados pueden incluir, por ejemplo, grupos alquil sililo, tales como trimetilsililo o terobutildimetilsililo; alquil éteres tales como tetrahidropiranilo o rere-butilo; o ésteres tales como acetato. Los grupos hidroxi pueden ser protegidos por reacción, por ejemplo, de anhídrido acético, anhídrido benzoico o un cloruro de trialquilsílilo en un solvente aprótico. Ejemplos de solventes apróticos son diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano y lo análogo. Una posibilidad, por ejemplo, para la protección del el grupo amino es ftalimida. La desprotección usando hidrazina es descrita en los ejemplos. Grupos tales como alcanoilo (acetilo), alcoxicarbonilo (metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonílo), arilmetoxicarbonilo (benciloxicarbonilo), aroílo (benzoilo) y grupo alquilsililo (trimetilsililo o trimetilsililetoxímetilo) ofrecen una protección similar para grupos amino y alquil amino. Las condiciones para la eliminación del grupo protector dependen de la selección y características de ese grupo. Así, por ejemplo, los grupos acilo tales como alcanoilo, alcoxicarbonilo y aroilo pueden ser retirados por hidrólisis en presencia de una base (hidróxido sódico o potásico), los grupos terc-butoxicarbonilo o alquilsililo (trimetilsililo) pueden ser retirados con un ácido correspondiente (por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o trifluoroacético), en tanto el grupo arilmetoxicarbonilo (benciloxicarbonilo) puede ser retirado por hidrogenólisis en presencia de un catalizador tal como paladio-en-carbón. Otro aspecto de esta invención se refiere a los métodos para usar los compuestos de Fórmula I como agentes anti-inflamatorios, anti-anafüácticos e inmunomoduladores que pueden ser administrados de diferentes modos, dependiendo de la ubicación de la inflamación, por ejemplo en forma percutánea, oral, bucal, rectal, parenteral o por inhalación cuando se pretende la aplicación en el tracto respiratorio. Otro aspecto de esta invención se refiere a los métodos para usar los compuestos de Fórmula I como agentes anti-inflamatorios, anti-anafilácticos e inmunomoduladores que pueden ser administrados de diferentes modos, dependiendo de la ubicación de la inflamación. Además, esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una dosis efectiva de compuestos de esta invención como también excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como transportadores o diluyentes. La preparación de las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir mezclado, granulación, formación de tabletas y disolución de los ingredientes. Los transportadores químicos pueden tener forma sólida o líquida. Los transportadores sólidos pueden ser, lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, estearato de magnesio, ácidos grasos sin limitación. Los transportadores líquidos pueden ser jarabes, aceites tales como aceites de oliva, semilla de girasol, o de semilla de soya, agua, o solución salina fisiológica sin limitación. En forma similar, los transportadores pueden contener también un componente para una liberación sostenida del componente activo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Se pueden preparar diversas formas de composiciones farmacéuticas. Si se usa un transportador sólido, estas formas pueden incluir tabletas, tabletas ovaladas recubiertas, cápsulas de gelatina sólida, polvos o granulos, sin limitación, que pueden ser administrados por vía oral. La cantidad de transportador sólido puede variar pero está principalmente en el rango de 25 mg a 1 g. Si se usa un transportador líquido, la formulación puede tener la forma de un jarabe, emulsión, cápsulas de latina blanda, o líquidos inyectables estériles, o suspensiones líquidas no acuosas topicales o sistémicas, por ejemplo, por vía oral, parenteral, percutánea, mucosal, por ejemplo, bucal, intranasal, intrarrectal e intravaginal. "Parenteralmente" significa por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Las preparaciones correspondientes de los compuestos de esta invención pueden ser usadas en la profilaxis como también en el tratamiento terapéutico (prevención, dilación, inhibición o alivio) de varios trastornos (enfermedades u otras condiciones inflamatorias patológicas) producidas o asociadas con una respuesta inmune inflamatoria anormal o indeseable (excesiva, no regulada, o con una regulación alterada) que involucra la producción de citocinas inflamatorias u otros mediadores de inflamación, incluyendo TNF-a y IL-? ß, pero sin limitarse a estos. Estos trastornos incluyen enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoidea, diabetes mellitus insulino-dependiente, tiroiditis autoinmune, esclerosis múltiple, uveorretinitis, lupus eritematoso, escleroderma; otras condiciones artríticas que tienen un componente inflamatorio tales como espondilitis reumatoidea, osteoartritis, artritis séptica y poliartritis; otros trastornos cerebrales inflamatorios, tales como meningitis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis con demencia asociada al SIDA, otras inflamaciones oculares inflamatorias, tales como retinitis; trastornos dérmicos inflamatorios, tales como eczema, otras dermatitis (por ejemplo, átopica, por contacto), psoriasis, quemaduras producidas por radición UV (rayos solares y fuentes UV similares); enfermedad intestinal inflamatoria, tal como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa; asma; otros trastornos alérgicos, tales como rinitis alérgica; condiciones asociadas con trauma agudo tales como lesión cerebral después de apoplejía, lesión de tejidos cardíacos debida a isquemia miocardíaca, lesión pulmonar tal como la que ocurre en el síndrome de distrés respiratorio del adulto; inflamación asociada a infecciones tales como sepsis, shock séptico, síndrome de shock tóxico, otras condiciones inflamatorias asociadas con órganos o tejidos determiandos, tales como nefritis (por ejemplo, glomérulonefritis), apéndice inflamado, gota, vejiga inflamada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, falla cardíaca congestiva, diabetes Tipo II, fibrosis pulmonar, enfermedad vascular, tal como aterosclerosis y restenosis; y aloinmunidad conducente al rechazo de transplantes. Los compuestos pueden ser administrados por inhalación cuando se quiere hacer una aplicación en el tracto respiratorio. Otro objecto de esta invención se refiere a la preparación de diversas formas farmacéuticas de los compuestos para lograr la biodisponibilidad óptima del compuesto activo de Fórmula I. Para administración percutánea o en la mucosa externa, el compuesto de Fórmula I puede ser preparado en forma de un ungüento o crema, gel o loción. Los ungüentos, cremas y geles pueden ser formulados usando una base de agua o aceite con la adición de un emulsionante o agente gelificante apropiado. La formulación de los compuestos presentes es especialmente significativa para inhalación respiratoria, en donde el compuesto de Fórmula I debe ser liberado en la forma de un aerosol bajo presión. Se prefiere micronizar el compuesto de Fórmula I después de haber sido homogeneizado, por ejemplo, en lactosa, glucosa, ácidos grasos superiores, sal sódica de ácido dioctilsulfosuccínico o, muy preferentemente, en carboximetil celulosa, a fin de obtener un tamaño de micropartícula de 5 µ?t? o menos para la mayor parte de las partículas. Para la formulación para inhalación, el aerosol puede ser mezclado con un gas o un impelente líquido para dispensar la substancia activa. Se puede usar un inhalador o atomizador o nebulizador. Tales dispositivos son conocidos. Véase, por ejemplo, Newman y colaboradores, Thorax, 1985, 40:61-676 Berenberg, M., J. Asthma USA, 1985, 22:87-92. Se puede usar también un nebulizador Bird. Véase también las patentes norteamericanas N° 6,402,733; 6,273,086; y 6,228,346. El compuesto de la estructura I para inhalación se estructura, de preferencia, en la forma de un polvo seco con partículas micronizadas, como se describe aquí. El compuesto puede ser incorporado también en una formulación para tratar inflamación localizada en un órgano o tejido, por ejemplo, enfermedad de Crohn, donde pueden ser administradas por vía oral o rectal. Las formulaciones para administración oral pueden incorporar excipientes que faciliten la biodisponibilidad del compuesto en el lugar de la inflamación. Esto puede lograrse empleando diferentees combinaciones de formulaciones de liberación entérica y retardada. El compuesto de Fórmula I puede ser usado también en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y enfermedad de inflamación intestinal si el compuesto es aplicado en la forma de un enema, para lo cual puede usarse una formulación apropiada, como se sabe muy bien en el campo. Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de esta invención puede ser determinada empleando métodos conocidos en la especialidad. Dado que el compuesto de esta invención es liberado más eficazmente en el sitio deseado que el esteroide antünflamatorio correspondiente o el fármaco AINE solo, se puede administrar una cantidad menor del compuesto en una base molar que la del esteroide o fármaco antiinflamatorio AINE logrando sin embargo el mismo efecto terapéutico. Además, dado que la administración del compuesto da como resultado menos efectos secundarios que los observados con el esteroide o fármaco antiinflamatorio AINE correspondiente, se puede aumentar la cantidad de esteoride o AINE. En consecuencia, el cuadro a continuación sirve sólo a modo de guía. Una cantidad crítica terapéuticamente eficaz del compuesto, de una sal farmacéutica suya aceptable, un solvato suyo, o un profármaco suyo es generalmente igual o menor que una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco antiinflamatorio no esteroideo en una base molar. Cantidades eficaces amplias y preferidas del compuesto, de una sal farmacéutica suya, un solvato suyo, o un profármaco suyo se exponen en el cuadro a continuación.

Por ejemplo, si el rango de cantidades preferidas para prednisona es 1-50 mg/día, éste corresponde a un rango de 2.79 pmol hasta 139.5 pmol por día. El rango de cantidades iniciadoras para un conjugado esteroide-macrólido híbrido de acuerdo con la invención será también 2.79 pmol hasta 139.5 µ???? de conjugado por día. Esta dosificación puede ser afinada a la luz de la especificación presente usando el conocimiento común en el protocolo. La eficacia de los compuestos presentes puede ser evaluada empleando cualquier método de evaluación de inflamación o de efecto antiinflamatorio. Existen muchos métodos conocidos para este propósito incluyendo, sin que sea limitante, el uso de ultrasonido de contraste en conjunto con inyección de microburbujas, medición de citocinas inflamatorias (tales como TNF-a, IL-1 , IFN-?) medición de células de sistema inmune activadas (células T activadas, células T citotóxicas que reconocen específicamente el tejido inflamado o transplantado) como también mediante observación (reducción de edema, de eritema, reducción de prúrigo o sensación de ardor, disminución de la temperatura corporal, mejoramiento de la función del órgano afectado) como también cualquiera de los métodos proporcionados abajo. El efecto terapéutico de los compuestos de esta invención fue determinado en experimentos in vitro e in vivo tales como los que siguen. El efecto benéfico antiinflamatorio de los compuestos de esta invención fue determiando en los experimentos in vitro y in vivo siguientes: Las formulaciones para administración oral pueden ser diseñadas de tal modo que faciliten la biodisponibilidad del compuesto en el lugar de la inflamación en los intestinos. Esto puede lograrse empleando diferentes combinaciones de formulaciones de liberación retardada. El compuesto de Fórmula I puede ser usado también en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y en la enfermedad de inflamación intestinal si es aplicado en la forma de un enema, para la cual puede usarse una formulación apropiada. Las preparaciones correspondientes de los compuestos de esta invención pueden ser usadas en la profilaxis (incluyendo sin limitación, la prevención, dilación o inhibición de la recurrencia de uno o más de los síntomas clínicos o subclínicos tratados y definidos en conexión con las definiciones de "tratamiento" citados anteriomente, como también en el tratamiento terapéutico de varias enfermedades y condiciones inflamatorias patológicas incluyendo: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades nasales inflamatorias tales como rinitis alérgica, pólipos nasales, enfermedades intestinales tales como la enfermedad de Crohn, colitis, inflamación intestinal, colitis ulcerosa, inflamaciones dermatológicas tales como eczema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, prurigo, conjuntivitis y artritis reumatoidea. El efecto biológico de los compuestos de esta invención fue determinado en los experimentos in vitro e in vivo siguientes: Ensayo de Enlace con el Receptor de Glucocorticoides Humanos El gen para la isoforma alfa del receptor de glucocorticoides humanos fue donado por reacción en cadena de polimerasa inversa. El ARN total fue aislado de linfocitos sanguíneos periféricos humanos de acuerdo a las instrucciones del fabricante (Qiagen), transcritos en ADNc con transcriptasa inversa AMV (Roche) y el gen fue multiplicado por cebadores específicos 1 ) 5'ATATGGATCCCTGATGGACTCCAAAGAATCATTAACTCC3' y 2) 5'ATAT-CTCGAGGGCAGTCACTTTTGATGAAACAGAAG3'. El producto de la reacción obtenido fue clonado dentro del sitio Xhol/BamHI del plásmido Bluescript KS (Stratagene), sometido a secuenciación por el método fluorescente dideoxi con cebadores M13 y 13rev (Microsynth) y después fue clonado dentro del sitio Xhol/BamHI de pcDNA3.1 Hygro(+)plazmid (Invitrogen). Se sembraron 1x105 células COS-1 en una placa de 12-pozos (Falcon) en un medio DMEM (Life Technologies) con FBS (10%) (Biowhitaker) y fueron cultivadas hasta una confluencia de 70% a 37°C en una atmósfera con CO2 (5%). El medio fue eliminado y se agregó por pozo 1 µg de ADN, 7 µ? de reactivo PLUS y 2 µ? de Lipofectamina (Life Technologies) en 500 µ? de DMEM. Las células fueron incubadas a 37°C en una atmósfera con C02 (5%) y después de 5 horas se agregó el mismo volumen de FBS/DMEM (20%). Después de 24 horas, el medio fue cambiado por completo. 48 horas después de la transfección, se agregó los compuestos experimentales en diferentes concentraciones y 24 nM [3H]dexametazona (Pharmacia) en un medio DMEM. La células fueron incubadas durante 90 minutes a 37°C en una atmósfera con C02 (5%), lavadas tres veces con amoriguador PBS (Sigma) enfriadas hasta 4°C (pH=7.4), y lisados después en solución amortiguadora Tris (pH=8.0) (Sigma) con 0.2% de SDS (Sigma). Después de la adición de líquido de cintilación UltimaGold XR (Packard), la radioactividad residual fue leída en un contador de cintilación ß T carb (Packard). Los compuestos 1 y 2 tienen afinidad por el receptor de glucocorticoides puesto que el ensayo ellos desplazan la dexametasona radioactiva del receptor de glucocorticoides.

Ensayo de Inhibición de Proliferación de Hibridoma 13 en Células-T de Ratón, como Resultado de la Inducción de Apoptosis En una placa con 96 pozos, se llevaron a cabo triplicados de la dilución experimental de esferoides en un medio RPMI (Instituía of Immunology, Zagreb) con FBS (10%). Se agregó 20000 células por pozo a las soluciones de compuestos, e se incubaron durante la noche a 37°C en una atmósfera con CO2 (5%), se agregó después 1 µ??' de [3H]timidina (Pharmacia) y la mezcla fue incubada durante 3 horas más. La células fueron cosechadas aplicando un vacío sobre el filtro GF/C (Packard). En cada pozo, se agregó 30 µ? de líquido de cintilación Microscynt (Packard) y la reactividad incorporada fue medida en un contador de cintilación ß (Packard). La especificidad de la inducción de apoptosis por glucocorticoides fue probada antagonizando la inhibición de la proliferación con mifepristone (Sigma). Los compuestos 1-5, 6 y 8 muestran la inhibición de la proliferación de hibridoma 13 de Células T en las concentraciones de 1 µ? hasta 1 nM.

Medición de la inhibición de la producción de interleucina 4, interleucina 5 e ¡nterferon por esplenocitos murinos inducidos con ? concanavalina-A Se aislaron esplenocitos del bazo de ratones Balb/C sacrificados con inyección de tiopental (Pliva). Los bazos fueron cortados y las células mononucleares separadas en Histopaque 1083 (Sigma Diagnostics, Cat. No 1083-1 ). Los compuestos diluidos en un medio RPMI (Institute de Immunology) fueron pipeteados en una placa de 96 pozos con suero fetal de bovino (10%) (Biowhittaker) y se agregó células (200000 por pozo) en el mismo medio, y el estimulador concanavalina-A (Sigma, N° de catálogo C5275) en la concentración final de 5 µg/ml. El control positivo, en lugar de la dilución de compuestos, consistió de un medio RPMI con suero bovino fetal (10%) y concanavalina-A en la misma concentración. Las células fueron incubadas durante 72 horas a 37°C, 95% de humedad y en una atmósfera con C02 (5%). Las células fueron congeladas a -70°C, hasta la determinación de citocinas. Se determinaron las citocinas interleucina 4, interleucina 5 e interferón ? por el método de ELISA específico, de acuerdo a las recomendaciones del fabricante (R&D). Se calculó la inhibición (como porcentaje) usando la Fórmula siguiente: %inh=(1 -concentración de citocinas en la muestra /concentración de citocinas en el control positivo)*100 Los compuestos 1-5, 6 y 8 inhiben la producción de citocinas en concentraciones desde 1 µ? a 1 nM.

Modelo de Eosinofilia Pulmonar en Ratones Ratones machos Balb/C con un peso corporal de 20-25 g fueron divididos aleatoriamente en grupos, y sensibilizados con una injección de ovalbúmina i.p. (OVA, Sigma) en el día cero y día catorce. En el día veinte, los ratones fueron sometidos un test del desafío con aplicación i.n. (intranasal) de OVA (control positivo o grupos experimentales) o PBS (control negativo). 48 horas después la aplicación de OVA i.n., los animales fueron anestesiados y los pulmones fueron lavados ligeramente con 1 ml_ de PBS. Las células fueron separadas en una citocentrífuga Cytospin 3 (Shandon). Las células fueron teñidas en Diff-Quick (Dade) y se determinó el porcentaje de eosinófilos por conteo diferencial de por lo menos 100 células. Se usaron fluticasona (GlaxoWelIcome) y beclometasona (Pliva d.d.) como substancias estándares, con control positivo y negativo. Los compuestos fueron administrados diariamente i.n. o i.p. en diferentes dosis 2 días antes del test de desafío y hasta el término de la prueba. Los compuestos 1 y 2 redujeron en forma estadísticamente significativa (test t, p<0.05) el número de eosinófilos en el lavado del pulmón respecto al control positivo.

Modelo de Estrés por Frío Ratas Wistar macho con un peso corporal de 200-250 g (de nuestra propia crianza) fueron divididas aleatoriamente en grupos. Se aplicó el transportador (lactosa) en el volumen de 0.5 mL/100 g s.c. al grupo control negativo y positivo. Se aplicaron las substancias experimentales y estándares una vez al día, durante tres días en dosis de 2 mg/kg en el volumen de 0.5 mLJIOO g de peso corporal. El estándard fue aplicado en dosis de 1 mg/kg, en el volumen de 0.5 ml_/100 g de peso corporal. En el día tres, 2 horas después del último tratamiento, se sometieron todos los animales, excepto el grupo control negativo, a estrés por frío a 4°C durante 1 hora. Después del estrés, los animales fueron anestesiados con tiopental (Pliva d.d.) y se extrajo sangre de todos los animales K2 EDTA en tubos experimentales. Las muestras de plasma fueron congeladas a -70°C. Se determinaron los niveles de corticosterona por un método fluorimétrico de acuerdo a Silber. Los timos de los animales fueron extraídos y pesados, y sus pesos fueron comparados con el control negativo y positivo. Los estándares, fluticasona (GlaxoWeIlcome) y budesonida (Steraloids), redujeron en forma estadísticamente significativa (P< 0.05; test t) los niveles plasmáticos de corticosterona y redujeron el peso del timo. Los niveles de corticosterona y pesos de los timos para el compuesto 1 estaban en el nivel de aquellos del grupo control de anímales sometidos a estrés.

Métodos sintéticos y ejemplos Precursores En los ejemplos de métodos de preparación siguientes, que no limitan en modo alguno la originalidad de la invención, se describe la síntesis del compuesto de Fórmula I desde precursores macrólidos M1- 5 y precursores esteroideos D1-D9 y precursores no esteroideos D10, D11 , D12, y D13.

Subunidades de macrólidos La subunidad de macrólidos M1-M5 son compuestos representados por la estructura general siguiente: CUADRO 1 CUADRO 1 Método A a) El compuesto M1 (480 mg; 1.1 mmol) fue disuelto en acrilonitrilo (10 mL) y la mezcla de reacción fue calentada a 95 °C durante 24 horas. Posteriormente, el solvente fue evaporado bajo presión reducida. Se obtuvo 500 mg del compuesto M2, que fue usado para síntesis adicional posterior sin purificación previa. b) El compuesto M2 (500 mg) fue disuelto en etanol absoluto (20 mL) e hidratado con el catalizador Pt02 (60 mg) durante dos días a la presión de 40 atm. La mezcla fue purificada en una columna de gel de sílice, eluyente CHCI3:MeOH:NH4OH=6:1 :0.1. Se obtuvo 193 mg de compuesto M4. Las propiedades de los compuestos M1 , M2 y M4 son expuestas en el cuadro 1.

Método B a) El Compuesto M1 (1g; 2.4 mmol) fue disuelto en metilacrilato (30 mL). La mezcla de reacción fue calentada a la temperatura de 90°C durante la noche. El solvente fue evaporado después bajo presión reducida. Se obtuvo 1.08 g del compuesto sin refinar 3. b) Se agregó hidruro alumínico de litio (225 mg) en THF seco (30 mL) y se agregó 1 g de compuesto M3 disuelto en THF (10 ml_) en un flujo de argón. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura desde 0 hasta 5°C durante 1 hora. Se agregó después agua a la mezcla para destruir el exceso de hidruro alumínico de litio (hasta que el color cambió a blanco). La mezcla de reacción fue filtrada después y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida. Se obtuvo 784 mg del producto M5. La mezcla obtenida fue purificada en una columna de gel de sílice, eluyente CHCI3:MeOH:NH4OH=6:1:0.1. Las propiedades de los compuestos M3 y M5 son expuestas en el cuadro 1.

Subunidades esteroideas subunidades esteroideas D1-D9 son compuestos representados por la estructura general siguiente: CUADRO 2 DDO = 2,2-dimetil-1 ,3-dioxazolona Subunidades no esteroideas Los precursores para la síntesis de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), tales como aceclofenac, acemetacina, acetaminofén, acetaminosalol, ácido acetil-salicílico, ácido acetil-salicilico-2-amino-4-picolina, ácido 5-aminoacetilsalicílico, alclofenac, amino-profeno, amfenac, anileridina, bendazac, benoxaprofeno, bermoprofeno, a-bisabolol, bromfenac, acetato ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenino, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno, cromoglicato, cinmetacina, clindanac, clopirac, diclofenaco de sodio, diflunisal, ditazol, ácido enfenámico, etodolac, etofenamato, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentiazac, fepradinol, ácido flufenámico, flunixina, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, glutametacina, salicilato de glicol, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoxepac, isoxicam, cetoprofeno, cetorolac, lomoxícam, loxoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, mesalamina, ácido metiazínico, mofezolac, montelukast, naproxeno, ácido niflúmico, olsalazina, oxaceprol, oxaprozina, oxifenbutazona, parsalmida, perisoxal, fenil-acetil-salicilato, fenilbutazona, fenilsalicilato, pirazolac, piroxicam, pirprofen, pranoprofen, ácido protizínico, salacetamida, ácido salicilamida-O-acetilo, ácido salicilsulfúrico, salicina, salicilamida, salsalato, sulindaco, suprofeno, suxibutazona, tenoxicam, ácido tiaprofénico, tiaramida, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tropesin, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zomepirac, tomoxiprol, zafirlukast, y algunos ejemplos de precursores son indometacina (D10), ácido flufenámico (D11), flunixina (D12) y 2-metoxicarboniletilteofilina (D13) : D13 EJEMPLO 1 Compuesto 1 : (I: = 4. D = D1) El compuesto D1 (825 mg; 2.18 mmol) fue disuelto en diclorometano seco (15 mL) en un flujo de argón. Posteriormente, se agregó a la solución trietilamina (2.86 mL), hidroxibenzotriazol (601 mg), macrólido M4 (1 .82 g, 2.18 mmol) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3.1 g). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. La mezcla obtenida fue purificada en una columna de gel de sílice, eluyente CHCI3:MeOH:NH4OH=6:1 :0.1. Se obtuvo el compuesto 1 (1.44 g). Espectro de masa (m/z): 837.5 [MH]+. IR (KBr) cm"1: 3422, 2938, 2874, 1710, 1663, 1624, 1560, 1528, 1458, 1376, 1302, 1245, 1 176, 1 139, 1089, 1052, 1036, 1012, 959, 929, 894, 816, 754, 706, 669.

EJEMPLO 2 Compuesto 2; (I: M = M4, D = D5) El compuesto D5 (57.8 mg; 0.16 mmol) fue disuelto en diclorometano seco (5 mL) en un flujo de argón. Se agregó a la solución trietilamina (0.209 mL), clarificándola. Posteriormente, se agregó hidroxibenzotriazol (43.9 mg), macrólido M4 (76 mg; 0.1595 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (129.2 g). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. La mezcla obtenida fue purificada en una columna de gel de sílice, eluyente CHCI3:MeOH:NH OH=6:1 :0.1. Se obtuvo el compuesto 2 (32 mg). Espectro de masa (m/z): 821.4 [MH]+. IR (KBr) cm" : 3423, 2939, 2876, 1718, 1664, 1625, 1560, 1541 , 1458, 1376, 1353, 1296, 1249, 1178, 1089, 1054, 975, 959, 928, 889, 828, 81 1 , 750, 669.

EJEMPLO 3 Compuesto 3: (I: M = M4, D = D3) El compuesto D3 (165 mg; 0.453 mmol) fue disuelto en diclorometano seco (10 mL). Se agregó a la solución 0.595 mL de trietilamina. Posteriormente, se agregó a la mezcla de reacción hidroxibenzotriazol (125 mg), macrólido M4 (216 mg; 0.453 mmol) y clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (644 mg). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. La mezcla obtenida fue purificada en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl3:MeOH:NH4OH=6:1 :0.1. Se obtuvo el compuesto 3 (241 mg). Espectro de masa {miz): 823.7 [MH]+.

EJEMPLO 4 Compuesto 4: (I: M = M4, D = D2) El compuesto D2 (337 mg; 0.936 mmol) fue disuelto en diclorometano seco (15 mL). Se agregó a la solución trietilamina (1 .228 mL), hidroxibenzotriazol (258 mg), macrólido 4 (445.7 mg; 0.936 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida (1 .331 g). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El producto obtenido fue purificado en una columna de gel de sílice, eluyente CHCI3:MeOH:NH4OH=6: 1 :0.1. Se obtuvo el compuesto 4 (490 mg). Espectro de masa (m/z): 819.7 [MH]+. IR (KBr) cm"1: 3423, 2969, 2919, 2850, 2819, 2779, 1719, 1701 , 1655, 1642, 1561 , 1523, 1460, 1375, 1347, 1263, 1212, 1 161 , 1098, 1071 , 1040, 959, 939, 888.

EJEMPLO 5 Compuesto 5: (I; = M4, D = D4) El ácido D4 (446 mg; 1 .28 mmol) fue disuelto en diclorometano seco (15 mL) en un flujo de argón. Se agregó a la solución trietilamina (1.68 mL), hidroxibenzotriazol (353.2 mg), macrólido M4 (610.2 mg; 1.281 mmol) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodümida 1.822 g. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. La mezcla obtenida fue purificada en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl3'.MeOH:NH4OH=6:1 :0.1. Se obtuvo el compuesto 5 (516 mg). Espectro de masa (m/z) 807.5 [MH]+. IR (KBr) cm"1: 3414, 2936, 2874, 2129, 1703, 1655, 1560, 1541 , 1535, 1458, 1357, 1322, 1238, 86, 1 162, 20, 1092, 1049, 998, 964, 936, 897, 871 , 753, 703.

EJEMPLO 6 Compuesto 6: (I; M = M4, D = D7) El compuesto D7 (570 mg; 0.57 mmol) fue disuelto en dimetilformamida (20 ml_). Se agregó düsopropiletilamina (0.755 mL) y 1 -hidroxibenzotriazol (154 mg; 2 eq). Posteriormente, se agregó el compuesto M4 (271 mg; 0.57 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodümida (391 mg, 4 eq). La mezcla de reacción fue agitada durante 24 horas a 100°C bajo reflujo en una atmósfera inerte. El solvente fue evaporado después, y el compuesto fue purificado en una columna de gel de sílice en el sistema de solventes CHCI3: MeOH:NH4OH = 6:1 :0. . Se aisló el compuesto 6 (220 mg). Espectro de masa (m/z): 897.5 [MH]+.

EJEMPLO 7 Compuesto 7: (I; M = M4, D = D10) Se disolvió indometacina D10 (165.2 mg; 0.4618 mmol) en diclorometano (20 ml_). Se agregó trietilamina (0.501 ml_; 3.602 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (124.8 mg; 0.9236 mmol). Posteriormente, se agregó el compuesto M4 (220 mg; 0.4618 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (317 mg, 1.8472 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 24 horas a temperatura ambiente en una atmósfera inerte. El solvente fue evaporado después, y el compuesto fue purificado en una columna de gel sílice en el sistema de solventes CHCI3: MeOH:NH4OH = 6:1 :0.1. Se aisló el compuesto 7 (190 mg). Espectro de masa (miz): 816.4[MH]+. IR (KBr) crn 1: 3422, 2972, 2935, 2876, 1655, 1560, 1542, 1535, 1478, 1458, 1400, 1372, 1352, 1323, 1290, 1260, 1226, 1 179, 1150, 1090, 1053, 1037, 1015, 958, 926, 911 , 833, 804, 755, 664.

EJEMPLO 8 Compuesto 8: (1: M = M5, D = D5) El compuesto D5 (32.6 mg; 0.09 mmol) fue disuelto en DMF seca (5 mL) en un flujo de argón. La solución fue enfriada a -10 °C y se agregó después 1 ,1-carbonildiimidazol (30 mg; 0.18 mmol) disuelto en DMF seca (3 mL). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a la temperatura de -5°C. Posteriormente, se agregó el compuesto M5 (43 mg; 0.09 mmol) disuelto en DMF seca (3 mL). La mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante dos días. DMF fue evaporada bajo presión reducida, y el residuo fue purificado en una columna de gel de sílice, eluyente CHCI3:MeOH:NH OH=6:1 :0.1. Se obtuvo el compuesto 8 (22 mg). Espectro de masa (m/z): 822.6[MH]+.

EJEMPLO 9 Compuesto 9: (I; M = M5, D = D10) Se disolvió indometacina D10 (32.1 mg; 0.09 mmol) en DMF seca (5 mL), en un flujo de argón. La solución fue enfriada a -10°C y se agregó después ,1-carbonildümidazol (30 mg; 0.18 mmol) disuelto en DMF seco (3 mL). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a la temperatura de -5 °C. Posteriormente, se agregó el compuesto M5 (43 mg; 0.09 mmol) disuelto en DMF seco (3 mL). La mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante dos días. DMF fue evaporada bajo presión reducida, y el residuo fue purificado en una columna de gel de sílice, eluyente CHCI3:MeOH:NH4OH=6:1 :0.1. Se obtuvo el compuesto 9 (25 mg). Espectro de masa (m/z): 817.7[MHJ+.

EJEMPLO 10 Compuesto 10: (I; M = M4. D = D6) El ácido D6 (115 mg; 0.29 mmol) fue disuelto en diclorometano seco (15 mi), bajo flujo de argón. Se agregó a la solución trietilamina (0.38 ml_), hidroxibenzotriazol (80 mg), macrólido M4 (0.29 mmol; 138 mg) y clorhidrato de 1 -(3- dimet¡laminopropil)-3-etilcarbodiimida (235 mg). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl3:MeOH:NH4OH=6:1 :0.1. Se obtuvo el compuesto 10 (70 mg). Espectro de masa (m/z): 857.8 [MH]+.

EJEMPLO 11 Compuesto 11 : (I; = M4, D = D8) El compuesto D8 (100 mg; 0.25 mmol) fue disuelto en diclorometano seco (5 mL) en un flujo de argón. Posteriormente, se agregó a la solución trietilamina (0.12 mL), hidroxibenzotriazol (69.6 mg), macrólido M4 (120.1 mg; 0.25 mmol) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (204.5 mg). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. La mezcla obtenida fue purificada en una columna de gel de sílice, eluyente CHCI3:MeOH:NH4OH=6:1:0.1. Se obtuvo el compuesto 11 (70 mg). Espectro de masa (m/z): 855.4 [MHf. IR (KBr) cnrf1: 3422, 2963, 2930, 2875, 2855, 1734, 1718, 1693, 1665, 1624, 1544, 1459, 1376, 1262, 1205, 1167, 1093, 1049, 1030, 958, 901 , 864, 802, 737, 702.

EJEMPLO 12 Compuesto 12: (I: M = M4, D = D9) El compuesto D9 (100 mg; 0.30 mmol) fue disuelto en diclorometano seco (5 mL) en un flujo de argón. Posteriormente, se agregó a la solución trietilamina (0.394 mL), hidroxibenzotriazol (83 mg), macrólido M4 (143.3 mg; 0.30 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (244 mg). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. La mezcla obtenida fue purificada en una columna de gel de sílice, eluyente CHCI3:MeOH:NH4OH=6:1 :0.1. SE obtuvo el compuesto 12 (107.5 mg). Espectro de masa (m/z): 791.6 [MH]+. IR (KBr) cm"1: 3440, 3367, 2967, 2938, 2877, 1706, 1668, 1656, 1619, 1545, 1532, 1510, 1459, 1379, 1367, 1351 , 1273, 1257, 1239, 1185, 1163, 1087, 1057, 1033, 973, 957, 930, 897, 869, 812, 736, 704.

EJEMPLO 13 Compuesto 13: (I: M = 4, D = D11 ) El compuesto D11 (82 mg; 0.29 mmol) fue disuelto en diclorometano seco (5 mL) en un flujo de argón. Posteriormente, se agregó a la solución trietilamina (0.380 mL), hidroxibenzotriazol (80 mg), macrólido M4 (138 mg; 0.29 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (235 mg). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. La mezcla obtenida fue purificada en una columna de gel de sílice, eluyente CHCI3:MeOH:NH4OH=9Q:9:1 .5. Se obtuvo el compuesto 13 ( 12 mg). Espectro de masa (m/z) 740.4 [MH]+.

EJEMPLO 14 Compuesto 14: (I; = M4, D = D12) El compuesto D12 (86 mg; 0.29 mmol) fue disuelto en diclorometano seco (5 mL) en un flujo de argón. Posteriormente, se agregó a la solución trietilamina (0.38 mL), hidroxibenzotriazol (80 mg), macrólido M4 (138 mg; 0.29 mmol) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (235 mg). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. La mezcla obtenida fue purificada en una columna de gel de sílice, eluyente CHCI3:MeOH:NH4OH=90:9:1.5. Se obtuvo el compuesto 14 (100 mg); Espectro de masa (m/z): 755.4 [MH]+.

EJEMPLO 15 Compuesto 15: (I; M = M4. D = D13) Ester metílico de D13a v D13 Una solución de teofilina (1.80 g, 10 mmol), acrilato de metilo (30 mL), y í-BuOH (0.96 mL, 10 mmol) en THF (200 mL) fue tratada con KOtBu (56.1 mg, 0.5 mmol), calentada a 130°C durante 24 horas, enfriada, diluida con CH2CI2 y lavada con H2O. La capa orgánica fue secada sobre Na2SO4, evaporada y purificada en una columna de gel sílice en el sistema de solventes CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 6:1 :0.1 . Se obtuvo el compuesto D13a (1 .4 g). Espectro de masa (m/z): 267.3 [ H]+ 2-Metoxicarboniletilteofilina (D13) Una solución de D13a (717 mg, 2.70 mmol) en THF fue tratada con una solución de LiOH (226.6 mg, 5.40 mmol) en agua (5 mL) y agitada vigorosamente durante 5 min. Se agregó HCI (1.0 N, 8 mL), seguido por agua adicional (10 mL). THF fue eliminado en vacío y el sólido resultante fue aislado por filtración para proporcionar 450 mg de D13. Espectro de masa (m/z): 253.3 [MH Una solución de D13 (187 mg; 0.744 mmol) en diclorometano (10 mL) fue tratada con trietilamina (0.828 mL) y 1-hidroxibenzotriazol (201 mg). Se agregó el compuesto M4 (354.4 mg; 0.744 mmol) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (511 mg). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 24 horas. El solvente fue evaporado después y el compuesto purificado en una columna de gel de sílice en el sistema de solventes CHCI3: MeOH:NH4OH = 6:1 :0.1. El compuesto D15 (200 mg) fue aislado. Espectro de masa (m/z): 71 1 .9 [MHf. IR(cm'1)/KBr: 3450, 31 1 1 , 2974, 2877, 1706, 1659, 1604, 1550, 1475, 1459, 1409, 1376, 1353, 1240, 1225, 1 184, 1 164, 1 140, 1089, 1053, 1035, 976, 958, 929, 898, 850, 810, 751 , EJEMPLO 16 Compuesto 18 MI 14 En una solución del compuesto M1 (1 g, 2.384 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4.054 mi, 23.84 mmol) en 60 mi acetonitrilo se agregó N-(4-bromobutil)-ftalimida (6.726 g; 23.84 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 80°C durante 38 horas. Después de la evaporación del solvente, la mezcla fue diluida con EtOAc y agua. La capa orgánica fue separada y secada sobre Na2S04. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y la mezcla obtenida fue purificada en una columna de gel de sílice, eluyente CH2CI2:MeOH:NH4OH = 90:8:1 . Se obtuvo el compuesto 16 (580 mg). Espectro de masa (m/z): 621.80 [MH . IR(crn )/KBr: 3483, 3061 , 2973, 2937, 2876, 1773, 1713, 1612, 1467, 1439, 1398, 1372, 1356, 1267, 1174, 1137, 1089, 1053, 999, 958, 933, 902, 863, 809, 721 , 623.

En una solución del compuesto 16 (250 mg, 0.403 mmol) en metanol (25 mi) se agregó hidrato de hidrazina (0.043 mi, 0.886 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 65°C durante 3 horas. Después de la evaporación del solvente, la mezcla fue diluida con EtOAc y agua. La capa orgánica fue secada sobre Na2S0 . Ei solvente fue evaporado bajo presión reducida y la mezcla obtenida fue purificada en una columna de gel de sílice, eluyente CH2CI2:MeOH:NH4OH = 6:1 :0.1. Se obtuvo el compuesto 17 (151 mg). Espectro de masa (m/z): 491.66 [MHf. IR(cm"1)/KBr: 3415, 2974, 2937, 2876, 1720, 1599, 1459, 1376, 1352, 1308, 1268, 1 176, 1 139, 1090, 1055, 1038, 958, 900, 850, 810, 737, 705, 671. Se disolvió indometacina D10 (73 mg; 0.204 mmol) en diclorometano seco(10 mL). Se agregó trietilamina (0.222 mL) y 1 - hidroxibenzotriazol (55 mg) y después el compuesto 17 (100 mg; 0.204 mmol) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiim¡da (156 mg). La mezcla de reacción fue agitada en una atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente fue evaporado después bajo presión reducida y el compuesto fue purificado en una columna de gel de sílice, eluyente CH2CI2:MeOH:NH4OH = 90:9:1.5. Se obtuvo el compuesto 18 (140 mg). Espectro de masa (m/z): 830.91 [MHf. IR(cm- )/KBr: 3417, 3087, 2972, 2935, 2876, 1709, 1681 , 1658, 1596, 1529, 1478, 1457, 1400, 1372, 1357, 1322, 1289, 1261 , 1226, 1179, 1 150, 1090, 1054, 1037, 1015, 958, 926, 912, 833, 805, 755, 736, 702, 664.

EJEMPLO 17: Com uesto 22 En una solución del compuesto 1 (2 g; 4.767 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (8.10 mi; 47.67 mmol) en acetonitrilo (80 mi) se agregó 6-bromohexanonitrilo (6.32 mi; 47.67 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 80°C durante 21 horas. Después de la evaporación del solvente, la mezcla fue diluida con diclorometano y agua. La capa orgánica fue secada sobre Na2S0 . El solvente fue evaporado después bajo presión reducida y el compuesto fue purificado en una columna de gel de sílice, eluyente CH2CI2:MeOH:NH4OH = 90:9:1.5. Se obtuvo el compuesto 19 (532 mg). Espectro de masa (m/z): 515.70 [MHf. IR(cm"1)/KBr: 3444, 2973, 2937, 2875, 2247 (C-=N), 1712, 1637, 1459, 1375, 1352, 1307, 1265, 1 179, 1139, 1090, 1052, 1004, 958, 901 , 860, 810, 773, 750, 705, 670. el macrólido 19 (532 mg; 1.034 mmol)21fue disuelto en 25 mL de etanol absoluto e hidrogenado en un reactor con el catalizador Pt02 (53 mg) bajo presión de 40 atm de H2 durante 24 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. Se obtuvo 463 mg de la mezcla. La mezcla fue purificada en una columna de gel de sílice, eluyente CH2CI2:MeOH:NH4OH=6:1 :0.1 ; se obtuvo la amina 21 (180 mg). Espectro de masa (m/z): 519.74 [MH]+. Se disolvió ¡ndometacina D10 (62 mg; 0.174 mmol) en diclorometano seco (10 mL). Se agregó trietilamina (0.189 mL), 1-hidroxibenzotriazol (47 mg), el compuesto 21 (90 mg; 0.174 mmol) y clorhidrato de -(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (133 mg). La mezcla de reacción fue agitada en una atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente fue evaporado después bajo presión reducida y el compuesto fue purificado en una columna de gel sílice en el sistema de solventes CH2CI2:MeOH:NH4OH = 90:8:1 . Se obtuvo el compuesto 22 (105 mg).

Espectro de masa (m/z): 858.81 [MH]+.

EJEMPLO 18 Compuesto 23 El ácido desoximetasona D5 (63 mg; 0.174 mmol) fue disuelto en diclorometano seco (10 ml_). S¾ agregó trietilamina (0.189 mL), 1-hidroxibenzotriazol (47 mg), el compuesto 21 (90 mg; 0.174 mmol) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (133 mg). La mezcla de reacción fue agitada en una atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente fue evaporado después bajo presión reducida y el compuesto fue purificado en una columna de gel sílice en el sistema de solventes CH2CI2:MeOH:NH4OH = 90:8:1. Se obtuvo el compuesto 23 (98 mg). Espectro de masa (m/z): 863.77 [MH].

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de acuerdo a la Fórmula I: en donde M representa la subunidad de macrólido de la subestructura II: donde R1 , R2 , R3, R4 y R5 son elegidos independientemente entre sí, del grupo constituido por hidrógeno alquilo C1-C4, alcanoilo, alcoxicarbonilo, arilmetoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, alquilsililo y alquilsililalcoxialquilo; RN representa el enlace covalente con X1 de la cadena L; L representa la cadena de la subestructura III: -X1-(CH2)m-Q-(CH2)n-X2- III donde X1 es -CH2- o -C(O)-; X2 es -NH- o -O-; Q es -NH- o -CH2-; los símbolos m y n, son independientemente, números enteros de 0 a 4; con la condición que si Q=NH, n no puede ser 0; D representa una subunidad anti-inflamatoria no esteroidea o una subunidad esteroidea y las sales farmacéuticamente aceptables de las anteriores y las composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen las anteriores. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es un esferoide de la subestructura IV: en donde Ra, Rb, son elegidos independientemente entre sí, del grupo constituido por hidrógeno y halógeno; Rf es elegido del grupo constituido por hidrógeno, grupo hidroxilo, halógeno o forma (C=0) un grupo carbonilo con el átomo de carbono al que está unido; Rc es un enlace covalente con X2 de la cadena L; Rd y Re, son elegidos independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, metilo, alcoxi Ci-C4 o junto con los átomos de carbono correspondientes que representan un anillo de . ,3-dioxolano que puede ser adicionalmente alquilo o alquenilo mono o di-substituido; y R' es elegido del grupo constituido por hidrógeno y cloro. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además porque R , R2, R3, R4 y R5 son cada uno elegidos independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C4. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además porque R1, R2, R3, R4 y R5 son elegidos independientemente del grupo constituido por hidrógeno y metilo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además porque X1 es CH2 y X2 es NH. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 caracterizado además porque m=1 n=1 y Q=CH2 sub estructura III. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además porque la subestructura IV es elegida del grupo constituido por ?? 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado además porque la subestructura IV es 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además por tener la estructura 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además por tener la estructura 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además por tener la estructura 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además por tener la estructura 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además por tener la estructura 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además por tener la estructura 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además por tener la estructura 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además por tener la estructura 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además por tener la estructura 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además por tener la estructura 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque dicho D es una subunidad anti-inflamatoria no esteroidea (AINE). 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20 caracterizado además porque la subunidad de AINE es elegida del grupo constituido por subunidades de aceclofenac, acemetacina, acetaminofeno, acetaminosalol, ácido acetil-salicílico, ácido acetil-salicílico-2-amino-4-picolina-, ácido 5-aminoacetilsalicílico, alclofenac, aminoprofeno, amfenac, ampirona, ampiroxicam, anileridina, bendazac, benoxaprofeno, bermoprofeno, oc-bisabolol, bromfenac, ácido 5-bromosalicílico acetato, bromosaligenino, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno, celecoxib, cromoglicato, cinmetacina, clindanac, clopirac, diclofenac de sodio, diflunisal, ditazol, droxicam, ácido enfenámico, etodolac, etofenamato, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentiazac, fepradinol, flufenac, ácido flufenámico, flunixina, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, glutametacin, glicol salicilato, ibufenaco, ibuprofeno, ¡buproxam, indometacina, indoprofeno, ¡sofezolac, isoxepac, isoxicam, cetoprofeno, cetorolac, lornoxicam, loxoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, mesalamina, ácido metiazínico, mofezolac, montelukast, ácido micofenólico, nabumetona, naproxeno, ácido niflúmico, nimesulida, olsalazina, oxaceprol, oxaprozina, oxifenbutazona, paracetamol, parsalmida, perisoxal, fenil-acetil-salicilato, fenilbutazona, fenilsalicilato, pirazolac, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, reserveratol, salacetamida, salicilamida, ácido salicilamida- O-acetilo, ácido salicilsulfúrico, salicina salicilamida, salsalato, sulindaco, suprofeno, suxibutazona, tamoxifeno, tenoxicam, teofilina, ácido tiaprofénico, tiaramide, ticlopridina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tropesin, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zomepirac, tomoxiprol, zafirlukast y ciclosporina. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque la subunidad AINE no es ácido acetil salicílico ni ácido micofenólico. 23. - El de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque la subunidad AINE es elegida del grupo constituido por indometacina, ácido flufenámico, flunixina y teofilina. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la subunidad AINE es indometacina. 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además por tener la estructura 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además por tener la estructura 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además por tener la estructura 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además por tener la estructura 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado por tener la estructura 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además por tener la estructura 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además por tener la estructura 32.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 o 2 o 20 y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables como también un diiuyente o transportador farmacéuticamente aceptable. 33.- El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 ó 2 ó 20, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, trastornos y condiciones caracterizadas por o asociado con una respuesta inmune inflamatoria no deseada, y todas las enfermedades y condiciones inducidas por o asociadas con una secreción de TNF-a y IL-1 excesiva en un sujeto. 34.- El uso del compuesto que se describe en la reivindicación 1 ó 2 ó 20, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de condiciones inflamatorias e inmunes o trastornos anafilácticos asociados con la infiltración de leucocitos en el tejido inflamado en un sujeto. 35. - El uso que se reclama en la reivindicación 33, en donde las condiciones inflamatorias y trastornos inmunes son elegidos del grupo constituido por asma, síndrome de distrés respiratorio adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, condiciones inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, bronquitis, y fibrosis quística. 36. - El uso que se reclama en la reivindicación 33, en donde dichas condiciones inflamatorias y trastornos inmunes son elegidos del grupo constituido por condiciones inflamatorias o trastornos inmunes de los pulmones, articulaciones, ojos, intestino, piel, y corazón. 37. - El uso que se reclama en la reivindicación 33, en donde dichas condiciones inflamatorias y trastornos inmunes son elegidos del grupo constituido por asma, síndrome de distrés respiratorio en el adulto, bronquitis, fibrosis quística, artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis, artritis gotosa, uveitis, conjuntivitis, condiciones inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis distal, psoriasis, eczema, dermatitis, daño por infarto coronario, inflamación crónica, shock por endotoxina, y trastornos de proliferación en músculo liso. 38. - El uso de un compuesto como el que se describe en las reivindicaciones 1 ó 2 ó 20, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones inflamatorias caracterizado o asociado con una producción excesiva no regulada de citocinas o mediadores inflamatorios en un sujeto.