ES2330109T3 - Conjugados de macrolidos con actividad antiinflmatoria. - Google Patents

Conjugados de macrolidos con actividad antiinflmatoria. Download PDF

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ES2330109T3 ES04729157T ES04729157T ES2330109T3 ES 2330109 T3 ES2330109 T3 ES 2330109T3 ES 04729157 T ES04729157 T ES 04729157T ES 04729157 T ES04729157 T ES 04729157T ES 2330109 T3 ES2330109 T3 ES 2330109T3
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Abstract

Un compuesto según la Fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que M representa la subunidad macrólido de la subestructura II: **(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R3, R4 y R5 se eligen, independientemente unos de otros, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1- C4, alcanoílo, alcoxicarbonilo, arilmetoxicarbonilo, aroílo, arilalquilo, alquilsililo y alquilsililalcoxialquilo; RN representa el enlace covalente con X1 de la cadena L; L representa la cadena de la subestructura III: -X1 - (CH2)m - Q - (CH2)n - X2 III en la que X1 es -CH2- o -C(O)-; X2 es -NH- u -O-; Q es -NH- o -CH2-; los símbolos m y n, independientemente, son números enteros de 0 a 4; con la condición de que si Q=NH, n no puede ser 0; D representa una subunidad antiinflamatoria no esteroidea o una subunidad esteroidea o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma; en la que "alquilo", salvo indicación en contrario, significa un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal o ramificado de uno a diez átomos de carbono, que puede estar sustituido con hasta cinco sustituyentes incluyendo halógeno, hidroxi, alcoxi, acilo, acilamino, ciano, amino, N-alquil(C1-C4)amino, N,N-di(alquil C1-C4)amino, arilo o teroarilo, tiocarbonilamino, aciloxi, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariloxiarilo, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilo sustituido con carboxilo, carboxi-cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con carboxilo, carboxiarilo, arilo sustituido con carboxilo, carboxiheteroarilo, heteroarilo sustituido con carboxilo, carboxilheterociclilo, heterociclilo sustituido con carboxilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, y oxicarbonilamino; y la presente definición de alquilo se aplica a otros grupos que tienen un resto alquilo tales como alcoxi o alcanoílo; "cicloalquilo" significa un grupo cíclico que tiene 3-8 átomos de carbono que tiene un solo anillo opcionalmente condensado con un grupo arilo o heteroarilo, y que puede estar sustituido como se especifica para "arilo" más adelante; "arilo" significa un grupo carbocíclico aromático insaturado que tiene 6-14 átomos de carbono, que tiene un solo anillo o varios anillos condensados y que puede estar opcionalmente condensado con un grupo alifático o arilo o puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o ariloxi, alquiltio C1-C7 o ariltio, alquilsulfonilo, ciano y amino primario o no primario; "heteroarilo" significa un anillo hidrocarbonado aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos, tales como O, S o N, y que puede estar opcionalmente condensado con otro grupo heteroarilo, arilo o cíclico alifático, y que puede estar sustituido con los mismos sustituyentes especificados antes para arilo; "heterocíclico" significa un grupo saturado o insaturado que tiene uno solo o varios anillos y de 1 a 10 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno, en donde en en un sistema de anillos condensados el otro o los otros anillos pueden ser arilo o heteroarilo, y en donde el heterociclo puede estar sustituido como se ha especificado para grupos alquilo anteriormente.

Description

Conjugados de macrólidos con actividad antiinflamatoria.
Reivindicación de prioridad
Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente croata HR P20030324 presentada el 24 de abril 2003.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a: a) nuevos compuestos representados por la estructura I:
1
en donde M representa una subunidad de macrólido derivada de macrólidoss, que tiene la propiedad de acumularse en células inflamatorias, D representa o una subunidad esteroidea o una subunidad no esteroidea derivada de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), y L representa una cadena que une M y D; b) sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables; c) los procedimientos e intermedios para su preparación,y d) su actividad y uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias en seres humanos y animales. Concretamente la subunidad de macrólido es una subunidad de aglicona de azitromicna y la unión a D se efectúa mediante el conector L a través del nitrógeno en la posición 9a de la subunidad de aglicona.
Antecedentes de la invención
Los medicamentos antiinflamatorios se pueden clasificar en esteroideos y no esteroideos. Los compuestos antiinflamatorios esteroideos siguen siendo los más eficaces en el tratamiento de las enfermedades y los estados inflamatorios, tales como: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades nasales inflamatorias tales como rinitis alérgica, pólipos nasales, enfermedades intestinales tales como enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerosa, inflamaciones dermatológicas tales como eczema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, prurito, conjuntivitis y artritis reumatoide. Además de su excelente potencia y eficacia, los medicamentos de este tipo también poseen numerosos efectos secundarios desfavorables, (e.g. alteración del metabolismo de los carbohidratos, disminución de la resorción de calcio, disminución de la excreción de corticosteroides endógenos y alteración de las funciones fisiológicas de la glándula pituitaria, corteza suprarrenal y bazo. Los esteroides presentes en el mercado son muy efectivos contra afecciones y procesos inflamatorios mientras que sus efectos secundarios sistémicos están aminorados. Las solicitudes de patentes WO 94/13690; 94/14834; 92/13872 y 92/13873 describen los llamados esteroides "blandos" o corticosteroides hidrolizables, diseñados para aplicación tópica en el sitio de la inflmación, mientras que sus efectos secundarios sistémicos están disminuidos debido a la hidrólisis en el suero, en donde el esteroide activo se hidroliza muy rápidamente convirtiéndose en la forma inactiva. Sin embargo, todavía no se ha descubierto un esteroide ideal, sin efectos desfavorables en un tratamiento continuo y a largo plazo como el requerido para el control de enfermedades tales como asma o enfermedad de Crohn, por lo que se está poniendo gran empeño en el descubrimiento y desarrollo de esteroides con perfil terapéutico mejorado.
Los antibióticos macrólidos se acumulan preferencialmente dentro de células diferentes de los sujetos, especialmente dentro de las células fagocíticas tales como las células mononucleares de la sangre periférica y los macrófagos peritoneales y alveolares. (Gladue, R. P. et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 277-282; Olsen, K. M. et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1996, 40, 2582-2585). Los efectos antiinflamatorios de algunos macrólidos están descritos en la bibliografía, aunque sus efectos son relativamente débiles. Por ejemplo, se ha descrito el efecto antiinflamatorio de los derivados de eritromicina (J. Antimicrob. Chemother. 1998, 41, 37-46; solicitud de patente internacional nº WO 00/42055) y de los derivados de azitromicina (EP Pat. Br.0283055). También son conocidos los efectos anti-inflamatorios de algunos macrólidos por estudios in vitro e in vivo en modelos de animales experimentales tales como en la peritonitis inducida por inducida por endotoxinas en la tráquea de rata (J. Immunol. 1997, 159, 3395-4005). También es conocido zimosano en ratones (J. Antimicrob. Chemother. 1992, 30, 339-348) y la acumulación de neutrófilos el efecto modulador de los macrólidos sobre citocinas tales como la interleucina 8 (IL-8) (Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997, 156, 266-271) y la interleucina 5 (IL-5) (EP Pat. Br. 0775489 y EP Pat. Br. 771564).
La solicitud de patente HR nº 20010018, WO 04/005309, WO 04/005310 y WO 02/05531 describen compuestos de la forma:
2
en donde M representa una subunidad de macrólido que posee la propiedad de acumularse en células inflamatorias, A representa una subunidad antiinflamatoria que puede ser esteroidea o no esteroidea y L representa una cadena que une M y A, y la acción terapéutica mejorada de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias.
La porción macrólido del conjugado siempre tiene uno o dos restos azúcar.
Los compuestos en los que la subunidad esteroidea o no esteroidea está unida a la subunidad de macrólido mediante el nitrógeno del macrólido que tiene sólo el resto aglicona, sin sustituyentes azúcar en posición C/3 o C/5, que también poseen la acción terapéutica mencionada anteriormente, no han sido descritos hasta ahora.
Descripción detallada de la invención
Una característica de los compuestos representados por la fórmula (I) es su acumulación selectiva en órganos y en células diana en las enfermedades y afecciones inflamatorias anteriormente mencionadas. Estas propiedades farmacocinéticas permiten a los compuestos representados por la fórmula (I) actuar en el sitio de la inflamación en células con inflamación inhibiendo la producción de los agentes mediadores de la inflamación. De esta manera, se evitan los efectos secundarios sistémicos desfavorables de los corticosteroides o de las moléculas antiinflamatorias no estereoideas, y la acción terapéutica ya sea del resto de esteroide o AINE se dirige a la zona en la que más se necesita. Tras su aplicación local o sistémica, las moléculas se acumulan rápidamente en las células con inflamación en las que actúan inhibiendo la producción de citocinas y de quimiocinas y/o de otros agentes mediadores inflamatorios, suprimiendo así la inflamación.
De acuerdo con el estado conocido y establecido de la técnica, los compuestos representados por la Fórmula I, que son el objeto de la presente invención, sus sales farmacológicamente aceptables, las composiciones farmacéuticas que los contienen y los procedimientos para su preparación, no han sido descritos hasta ahora. Ninguno de los compuestos que son el objeto de la presente invención ha sido descrito como sustancia antiinflamatoria ni como inhibidor de la acumulación esosinofílica en los tejidos de la inflamación.
En un aspecto, la presente invención se refiere a:
a) compuestos representados por la Fórmula I:
3
en donde M representa una subunidad de macrólido con subestructura II:
4
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son, independientemente unos de otros, hidrógeno o grupos tales como alquilo C_{1}-C_{4} (preferiblemente metilo), alcanoílo (preferiblemente acetilo), alcoxicarbonilo (preferiblemente metoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo), arilmetoxicarbonilo (preferiblemente benciloxicarbonilo), aroílo (preferiblemente benzoílo), arilalquilo (preferiblemente bencilo), alquilsililo (preferiblemente trimetilsililo) o alquilsililalcoxialquilo (preferiblemente trimetilsililetoximetilo).
En otro aspecto R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} e hidrógeno.
En otro aspecto R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente del grupo que consiste en metilo e hidrógeno.
R_{N} representa el enlace covalente con X^{1} de la cadena L;
L representa una cadena enlazadora con la subestructura III:
III-X^{1}-(CH_{2})_{m}-Q-(CH_{2})_{n}-X^{2}
en la que
X^{1} es -CH_{2}- o -C(O)-;
X^{2} es -NH- o -O-;
Q es -NH- o -CH_{2}-;
m y n son, independientemente, números enteros de cero a 4;
con la condición de que si Q=NH, n no puede ser cero.
En otro aspecto X^{1} es CH_{2} y X^{2} es NH.
En otro aspecto de la invención m=1, n=1 y Q=CH_{2}.
Se prefiere esta definición del grupo enlazador no sólo para conjugados de no esteroides y macrólidos de Fórmula II sino para cualquier conjugado que esté representado por la Fórmula I. Se pueden usar otros grupos enlazadores con tal que proporcionen el espaciador necesario y puedan servir para unir una subunidad de la Fórmula I con la otra, como es bien sabido en la técnica. Por ejemplo en el documento de patente de EE.UU. 6,297,260, en la reivindicación 1 y la lista específica de AINES contenida en ella.
D representa una subunidad no esteroidea derivada de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) o una subunidad esteroidea preferiblemente un esteroide de subestructura IV:
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{a}, R^{b}, independientemente, son hidrógeno o halógeno;
R^{f} es hidrógeno, grupo hidroxilo o halógeno (preferiblemente cloro) o forma un grupo C=O (carbonilo) con el átomo de carbono al que está unido;
R^{c} es el enlace covalente con X^{2} de la cadena L;
R^{d} y R^{e}, independientemente, son hidrógeno, hidroxi, metilo o alcoxi C_{1}-C_{4} (preferiblemente metoxi o n-propoxi) o junto con los átomos de C pertinentes representan un anillo de 1,3-dioxolano que adicionalmente puede estar mono o disustituido con alquilo o alquenilo (preferiblemente un 2,2-dimetil o 2-monopropil o trans-propenil anillo); e
R^{j} es hidrógeno o halógeno (preferiblemente cloro).
En otro aspecto la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula IV elegidos del grupo que consiste en
6
En otro aspecto, la presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de los compuestos anteriores y a intermedios que se pueden usar en dicha preparación.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a combinaciones de uno o más de los compuestos anteriores en cantidades suficientes para la supresión de procesos inflamatorios; (e.g. dos o más conjugados con AINE de la invención, dos o más conjugados con esteroides de la invención, dos o más compuestos de la invención siendo uno al menos un conjugado con AINE de la invención y siendo otro al menos un conjugado con esteroide de la invención). Estas combinaciones ofrecen actividad antiinflamatoria más pronunciada si se necesita tratar enfermedades y afecciones inflamatorias.
Todavía en otro aspecto de la invención se contemplan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo que incluyen un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos incluyen, pero sin limitarse a ellos, carboximetilcelulosa y sus sales, ácido poliacrílico y sus sales, polímeros carboxivinílicos y sus sales, ácido algínico y sus sales, alginato de propilenglicol, quitosano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, poli(alcohol vinílico), polivinil pirrolidona, polímero de N-vinilacetamida, poli(metacrilato de vinilo), polietilenglicol), pluronic, gelatina, copolímero de metil vinil éter-anhídrido maleico, almidón, almidón soluble, croscarmelosa, pululano y un copolímero de acrilato de metilo y acrilato de 2-etilhexilo, lecitina, derivado de lecitina, ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos con glicerina, ésteres de ácidos grasos con sorbitán, ésteres de ácidos grasos con polioxyetilen sorbitán, ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol, aceite de ricino polioxietilénico hidrogenado, ésteres alquílicos polioxietilénicos y pluronic. Un sistema tampón apropiado si se utiliza diluyente está en el intervalo de pH 4 a 8, junto con alcoholes de bajo peso molecular como isopropanol. Es adecuado el uso de conservantes y agentes enmascarantes.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, trastornos, y afecciones caracterizadas por o asociadas con una respuesta inmunitaria inflamatoria indeseable y todas las enfermedades i afecciones inducidas por o asociadas con una secreción excesiva de TNF-\alpha e IL-1.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones inflamatorias y trastornos inmunitarios o anafilácticos asociados con la infiltración de leucocitos en tejidos inflamados.
Todavía en otro aspecto de la invención las afecciones inflamatorias y los trastornos inmunitarios adecuados para ser tratados por los compuestos de la invención se eligen del grupo que consiste en asma, síndrome disneico en adultos, bronquitis, fibrosis quística, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, uveítis, conjuntivitis, afecciones intestinales inflamatorias, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis distal, psoriasis, eczema, dermatitis, daño por infarto coronario, inflamación crónica, choque endotóxico, y trastornos proliferativos de los músculos lisos.
Todavía en otro aspecto de la invención las afecciones inflamatorias y los trastornos inmunitarios adecuados para ser tratados por los compuestos de la invención se eligen del grupo que consiste en asma, síndrome disneico en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, afecciones intestinales inflamatorias, enfermedad de Crohn, bronquitis, y fibrosis quística.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, trastornos y afecciones caracterizados por o asociados con la producción desregulada excesiva de citocinas o mediadores inflamatorios.
Los símbolos M, L y D representan tres subunidades diferentes de compuestos de Fórmula I. El símbolo M representa la subunidad macrólido, y el símbolo D representa la subunidad esteroidea o no esteroidea unida a través de la cadena L a la subunidad macrólido M.
En la Fórmula I, D puede representar una subunidad anti-inflamatoria no esteroidea, es decir, un resto de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). AINES adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, los que inhiben ciclooxigenasa, la enzima responsable de la biosíntesis de las prostaglandinas y ciertos inhibidores de autocoides, incluyendo los inhibidores de las diversas isoenzimas de ciclooxigenasa (incluyendo, pero sin limitación, ciclooxigenasa-1 y -2), y como inhibidores tanto de ciclooxigenasa como de lipoxigenasa se refiere a un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), tal como los AINES disponibles en el mercado aceclofenac, acemetacina, acetaminofeno, acetaminosalol, ácido acetilsalicílico, ácido acetil-salicílico-2-amino-4-picolina, ácido 5-aminoacetilsalicílico, alclofenaco, aminoprofeno, amfenaco, ampirona, ampiroxicam, anileridina, bendazaco, benoxaprofeno, bermoprofeno, \alpha-bisabolol, bromfenaco, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno, celecoxib, cromoglicato, cinmetacina, clindanaco, clopiraco, diclofenaco sódico, diflunisal, ditazol, droxicam, ácido enfenámico, etodolaco, etofenamato, felbinaco, fenbufeno, ácido fenclócico, fendosal, fenoprofeno, fentiazaco, fepradinol, flufenaco, ácido flufenámico, flunixina, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, glucametacina, salicilato de glicol, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, isoxepaco, isoxicam, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, mesalamina, ácido metiazínico, mofezolaco, montelukast, ácido microfenólico, nabumetona, naproxeno, ácido niflúmico, nimesulida, olsalazina, oxaceprol, oxaprozina, oxifenbutazona, paracetamol, parsalmida, perisoxal, salicilato de fenilacetilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, pirazolaco, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, reserveratol, salacetamida, salicilamida, ácido salicilamida-O-acético, ácido salicilsulfúrico, salicina, salsalato, sulindaco, suprofeno, suxibutazona, tamoxifeno, tenoxicam, teofilina, ácido tiaprofénico, tiaramida, ticlopidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tropesina, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zomepiraco, tomoxiprol, zafirlukast y ciclosporina. Se describen géneros adicionales de AINES y compuestos AINES particulares en la Patente de Estados Unidos 6.297.260, incorporada en su totalidad por referencia (especialmente en las fórmulas genéricas de su reivindicación 1 y la exposición de la lista específica de AINES contenidos en ese documento y en la reivindicación 3, y se describen AINES de tiazulideno en la Solicitud de Patente Internacional WO 01/87890, incorporada en este documento por referencia en su totalidad.) Se prefieren indometacina, ácido flufenámico, flunixina y teofilina. La más preferida es la indometazina. En ciertas realizaciones, la subunidad AINE no es ácido acetilsalicílico ni tampoco ácido micofenólico.
En la Fórmula I, D también puede representar una subunidad esteroidea incluyendo, pero sin limitación, corticosteroides (tales como glucocorticoides y mineralocorticoides) y andrógenos. Ejemplos no limitantes de corticosteroides incluyen cortisol, cortisona, clobetasol, hidrocortisona, fludrocortisona, fludroxicortida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortolona, fluorometolona, prednisona, prednisolona, 6-alfa-metilprednisolona, triamcinolona, alclometasona, beclometasona, betametasona, budesonida, dexametasona, amcinonida, cortivazol, desonida, desoximetasona, diflucortolona, difluprednato, fluclorolona y diclorisona, fluperinideno, fluticasona, halcinonida, meprednisona, metilprednisolona, parametasona, prednazolina, prednilideno, tixocortol, triamcinolona, y derivados de los mismos con ácidos, p.ej., acetato, propionato, dipropionato, valerato, fosfato, isonicotinato, metasulfobenzoato, tebutato, y hemisuccinato.
Salvo indicación en contrario, los siguientes términos tienen los significados adscritos a continuación.
"Halógeno" significa un átomo de halógeno que puede ser preferiblemente: fluorine, cloro o bromo (lo más preferiblemente flúor o cloro).
"Alquilo" representa un radical hidrocarbonado monovalente saturado, lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, más preferiblemente de uno a seis átomos de carbono. Los alquilos de cadena lineal o ramificada preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec-butilo y terc-butilo. Se prefiere alquilo C_{1}-C_{4}. El metilo es el más preferido. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos con uno a cinco sustitutuyentes incluyendo halógeno (preferiblemente flúor o cloro), hidroxi, alcoxi (preferiblemente metoxi o etoxi), acilo, acilamino ciano, amino, N-alquil(C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente N-metilamino o N-etilamino), N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino (preferiblemente dimetilamino o dietilamino), arilo (preferiblemente fenilo) o heteroarilo, tiocarbonilamino, aciloxi, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, ariloxi, ariloxiarilo, nitro, carboxilo, carboxilalquilo, alquilo sustituido con carboxilo, carboxil-cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con carboxilo, carboxilarilo, arilo sustituido con carboxilo, carboxilheteroarilo, heteroarilo sustituido con carboxilo, carboxilheterociclilo, heterociclilo sustituido con carboxilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, y oxicarbonilamino. Tales grupos alquilo sustituidos están dentro de la presente definición de "alquilo". La presente definición de alquilo se traslada a otros grupos que tienen un resto alquilo, tales como alcoxi o alcanoílo.
"Alquenilo" representa un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado de dos a diez y preferiblemente dos a seis átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos con los mismos grupos que los alquilos y tales grupos alquenilo opcionalmente sustituidos están dentro del término "alquenilo". Se prefieren etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo.
"Alquinilo" representa un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado, que tiene una cadena lineal o una cadena ramificada de dos a diez, y preferiblemente dos a seis átomos de carbono y que contiene al menos uno y preferiblemente no más de tres triple enlaces carbono-carbono. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos con los mismos grupos que alquilo, y los grupos sustituidos están dentro de la presente definición de "alquinilo". Se prefieren los grupos etinilo, propinilo y butinilo.
"Cicloalquilo" representa un grupo cíclico con 3-8 átomos de carbono que tienen un solo anillo opcionalmente condensado con un grupo arilo o heteroarilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos como se infica para "arilo" más abajo y los grupos cicloalquilo sustituidos están dentro de la presente definición de "cicloalquilo". Son cicloalquilos preferidos ciclopentilo y ciclohexilo.
"Arilo" significa un grupo carbocíclico aromático insaturado que tiene 6-14 átomos de carbono que tiene un solo anillo tal como fenilo o múltiples anillos condensados tal como naftilo. Además, arilo puede estar opcionalmente condensado con un grupo alifático o arilo o puede estar sustituido con uno o más sustituyentes tales como halógeno (flúor, cloro y/o bromo), hidroxi, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o ariloxi, alquiltio C_{1}-C_{7} o ariltio, alquilsulfonilo, ciano o amino primario o no primario.
"Heteroarilo" representa un anillo hidrocarbonado aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos, tal como O, S o N. El anillo de heteroarilo puede estar opcionalmente condensado con otro heteroarilo, arilo o grupo cíclico alifático. Ejemplos de este tipo son furano, tiofeno, imidazol, indol, piridina, oxazol, tiazol, pirrol, pirazol, tetrazol, pirimidina, pirazina y triazina, siendo preferidos furano, pirrol, piridina e indol. El término incluye grupos que están sustituidos con los mismos sustituyentes especificados más arriba para arilo.
"Heterocíclico" representa un grupo saturado o insaturado que tiene uno o múltiples anillos de 1 a 10 átomos de carbono y de 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno, en donde en un sistema de anillos condensados el otro o los otros anillos pueden ser arilo o heteroarilo. Los grupos heterocíclicos pueden estar sustituidos como se especifica para los grupos alquilo, y los grupos heterocíclicos así sustituídos están dentro de la presente definición.
Cuando R^{c} representa un enlace covalente, la subunidad esteroidea o no esteroidea D está unida mediante R^{c} con la cadena L a la subunidad macrólido M.
Cuando R_{N} representa un enlace convalente, la subunidad macrólido M está unida por R_{N} con la cadena L a la subunidad esteroidea o no esteroidea D.
En la preparación de los compuestos representados por la fórmula I de la actividad farmacológica especificada, en la presente invención se prepararon ciertos nuevos compuestos como intermedios en la preparación de compuestos farmacólogicamente activos. La presente invención también se refiere a esos intermedios.
El término "sales" puede incluir sales de adición de ácidos o sales de adición de bases libres. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos, tales como ácidos nítrico, fosfórico, sulfúrico o bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, así como sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como los ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxilalcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, y ácidos acético, maleico, succínico o cítrico. Los ejemplos no limitantes de estas sales incluyen sales napadisilato, besilato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato, y similares. También se contemplan sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S. M. et al. "Pharmaceutical Salts" J. of Pharma. Sci. 1977; 66:1).
Las sales de adición de ácidos de dichos compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de una manera convencional. La forma de base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de base libre se diferencian de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares pero, por lo demás, las sales son equivalentes a su respectiva base libre para los fines de la presente invención.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos, o aminas orgánicas. Los ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y similares.
Son ejemplos de aminas adecuadas N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.
Las sales de adición de bases de dichos compuestos de carácter ácido se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar por contacto de la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de la manera convencional.
La expresión "farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en conexión con las composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de dichas composiciones que son fisiológicamente tolerables y, de forma típica, no producen reacciones adversas cuando se administran a un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Preferiblemente, tal como se usa en la presente memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal, o indicado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en mamíferos, y más en concreto en seres humanos.
El término "vehículo" aplicado a composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto activo. Estos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua, disoluciones salinas, disoluciones acuosas de dextrosa, disoluciones acuosas de glicerol, y aceites, incluyendo los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Sin embargo, se prefieren las soluciones acuosas. Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin, 18ª edición. Se prefieren particularmente para la presente invención los vehículos adecuados para la liberación inmediata, es decir, la liberación de la mayor parte o de todo el principio activo durante un breve periodo de tiempo, tal como 60 minutos o menos, y que hacen posible la absorción rápida del fármaco.
La presente invención también abarca solvatos (preferiblemente hidratos) formados por los compuestos representados por la fórmula I o sus sales.
La presente invención también se refiere a todas las fórmulas tautómeras posibles que pueden ser formadas por los compuestos de Fórmula I.
Los compuestos de fórmula I tienen uno o más centros quirales, y, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes individuales, también pueden tener isómeros geométricos. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro quiral, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede ser caracterizado por la configuración absoluta de su centro de asimetría y se describe por las normas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en que la molécula hace girar el plano de luz polarizada designándose como dextrorrotatoria o levorrotatoria (es decir, como isómero (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como un enantiómero individual o como una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica". La presente invención abarca todos los isómeros individuales de los compuestos de fórmula I. La descripción o denominación de un compuesto particular en la parte descriptiva y las reivindicaciones tiene el propósito de incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas u otras, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separaión de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para la preparación de una composición farmacéutica que, en general, es segura, no tóxica y que no es indeseable biológicamente ni de otra manera, e incluye un excipiente que es aceptable para un uso veterinario, así como para un uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente solicitud, incluye tanto uno como más de uno de estos excipientes.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluye:
1.
prevenir o retrasar la aparición de los síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se está desarrollando en un mamífero que puede sufrir, o está predispuesto al estado, trastorno o afección, pero que aún no experimenta o muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección,
2.
inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad, o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos, o
3.
aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o afección, o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
El efecto beneficioso en un sujeto que se va a tratar es estadísticamente significativo o al menos perceptible para el paciente o el médico.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de un estado, trastorno o afección, es suficiente para efectuar dicho tratamiento. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, condición física y respuesta del mamífero que se va a tratar.
Los cuatro síntomas clásicos de la inflamación aguda son rojez, temperatura elevada, hinchazón y dolor en el área afectada, y pérdida de la función del órgano afectado.
Los síntomas y signos de inflamación asociados con afecciones específicas incluyen:
\bullet
\vtcortauna artritis reumatoide- dolor, hinchazón, calor y palpación dolorosa de las articulaciones implicadas; rigidez matutina y generalizada;
\bullet
\vtcortauna diabetes mellitus dependiente de la insulina- insulitis; esta afección puede conducir a una variedad de complicaciones con un componente inflamatorio, incluyendo: retinopatía, neuropatía, nefropatía; enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad vascular periférica, y enfermedad cerebrovascular;
\bullet
\vtcortauna tiroiditis autoinmunitaria- debilidad, estreñimiento, respiración entrecortada, abotargamiento de cara, manos y pies, edema periférico, bradicardia;
\bullet
\vtcortauna esclerosis múltiple- espasticidad, visión borrosa, vértigo, debilidad de las extremidades, parestesias;
\bullet
\vtcortauna uveorretinitis- visión nocturna disminuida, pérdida de visión periférica;
\bullet
\vtcortauna lupus eritematoso- dolor en las articulaciones, sarpullidos, fotosensibilidad, fiebre, dolor muscular, abotargamiento de las manos y pies, urinalisis anormal (hematuria, cilinduria, proteinuria), glomerulonefritis, disfunción cognitiva, trombosis de los vasos sanguíneos, pericarditis;
\bullet
\vtcortauna escleroderma- enfermedad de Raynaud; hinchazón de manos, brazos, piernas y cara; engrosamiento de la piel; dolor, hinchazón y rigidez de dedos y rodillas, disfunción gastrointestinal, enfermedad pulmonar restrictiva; pericarditis; insuficiencia renal;
\bullet
\vtcortauna otras afecciones artríticas que tienen un componente inflamatorio tales como espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica y poliartritis- fiebre, dolor, hinchazón, palpación dolorosa;
\bullet
\vtcortauna otros trastornos inflamatorios del cerebro, tales como meningitis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis por demencia asociada al SIDA- fotofobia, disfunción cognitiva, pérdida de memoria;
\bullet
\vtcortauna otras inflamaciones inflamatorias de los ojos, tales como retinitis- agudeza visual disminuida;
\bullet
\vtcortauna trastornos inflamatorios de la piel, tales como eczema, otras dermatitis (por ejemplo, atópica, de contacto), psoriasis, quemaduras inducidas por la radiación UV (rayos solares y fuentes similares de radiación UV)- eritema, dolor, descamación, hinchazón, palpación dolorosa;
\bullet
\vtcortauna enfermedades inflamatorias de los intestinos, tales como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa- dolor, diarrea, estreñimiento, sangrado rectal, fiebre, artritis;
\bullet
\vtcortauna asma- respiración entrecortada, respiración sibilante;
\bullet
\vtcortauna otros trastornos alérgicos, tales como la rinitis alérgica- estornudos, picazón, goteo nasal;
\bullet
\vtcortauna afecciones asociadas con trauma agudo tales como lesión cerebral después de un ataque cerebral- pérdida sensorial, pérdida de la función motora, pérdida cognitiva;
\bullet
\vtcortauna lesión del tejido cardiaco debida a isquemia miocardial- dolor, respiración entrecortada;
\bullet
\vtcortauna lesión pulmonar tal como la que ocurre en el síndrome disneico del adulto- respiración entrecortada, hiperventilación, oxigenación disminuida, infiltraciones pulmonares;
\bullet
\vtcortauna infecciones acompañadas de inflamación, tales como sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico- fiebre, insuficiencia respiratoria, taquicardia, hipotensión, leucocitosis;
\bullet
\vtcortauna otras afecciones inflamatorias asociadas con órganos o tejidos particulares, tales como
\bullet
\vtcortauna nefritis (v.g., glomerulonefritis)-oliguria, análisis de orina anómalo;
\bullet
\vtcortauna apéndice inflamado- fiebre, dolor, palpación dolorosa, leucocitosis;
\bullet
\vtcortauna gota- dolor, palpación dolorosa, hinchazón y eritema de la articulación implicada, concentración elevada de ácido úrico en el suero y/o en la orina;
\bullet
\vtcortauna vesícula biliar inflamada- dolor y palpación dolorosa abdominal, fiebre, náuseas, leucocitosis;
\bullet
\vtcortauna enfermedad pulmonar obstructiva crónica- respiración entrecortada, respiración sibilante;
\bullet
\vtcortauna insuficiencia cardíaca congestiva- respiración entrecortada, estertores, edema periférico;
\bullet
\vtcortauna diabetes tipo II - complicaciones en los órganos periféricos incluyendo la enfermedad cardiovascular, ocular, renal y vascular periférica;
\bullet
\vtcortauna fibrosis pulmonar- hiperventilación, brusquedad en la respiración, oxigenación disminuida;
\bullet
\vtcortauna enfermedad vascular, tal como aterosclerosis y restenosis- dolor, pérdida de sensibilidad, pulso disminuido, pérdida de función;
\bullet
\vtcortauna y aloinmunidad que conduce al rechazo de transplantes- dolor, palpación dolorosa, fiebre.
Los síntomas subclínicos incluyen sin limitación marcadores de diagnóstico para la inflamación, cuya aparición puede preceder a la manifestación de síntomas clínicos. Una clase de síntomas subclínicos es la de los síntomas inmunológicos, tales como la invasión o acumulación en un órgano o tejido de células linfoides proinflamatorias o la presencia local o periférica de células linfoides proinflamatorias activadas que reconocen a un patógeno o un antígeno específico para ese órgano o tejido. La activación de células linfoides puede medirse por métodos conocidos en la técnica.
"Suministrar" una cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente activo a una localización particular dentro de un huésped significa provocar una concentración terapéuticamente efectiva del ingrediente activo en la sangre en la localización particular. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante administración local o sistémica del ingrediente activo al huésped.
La expresión "hospedador" o "sujeto que lo necesita", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un mamífero, preferiblemente un ser humano.
La expresión "grupo saliente" se refiere a un grupo químico que es capaz de ser desplazado por un nucleófilo. Ejemplos de tales grupos incluyen pero no se limitan a un átomo de halógeno, un grupo mesilato, un grupo tosilato y grupos éster.
Métodos de preparación
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para la preparación de compuestos englobados dentro de la Fórmula I que comprende:
a)
para los compuestos de Fórmula I, en donde X^{2} es -NH-
\quad
una reacción de la subunidad esteroidea o no esteroidea de la subestructura V:
\vskip1.000000\baselineskip
7
\quad
(en donde L_{1} representa un grupo saliente tal como hidroxi)
\quad
y el grupo amino de la subunidad macrólido de la subestructura VIa:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
b)
para los compuestos de Fórmula I, en donde X^{2} representa -O-;
\quad
una reacción de la subunidad esteroidea o no esteroidea de la subestructura V:
\quad
(en donde L_{1} representa un grupo saliente tal como hidroxilo), y el grupo hidroxilo de la subunidad macrólido de la subestructura VIb:
\vskip1.000000\baselineskip
9
Métodos de preparación
a) Un compuesto englobado dentro de la fórmula I se prepara por reacción de un ácido carboxílico de la subunidad esteroidea o no esteroidea de la subestructura V y el grupo amino de la subunidad macrólido de la subestructura VIa con lo que se forma el enlace amídico, y usando los derivados habituales que tienen un efecto activante sobre el ácido carboxílico tal como anhídridos mixtos, especialmente carbodimidas o benzotriazol. La reacción tiene lugar en pesencia de una base (preferiblemente una base orgánica), p. ej. trietilamina, a temperatura ambiente en atmósfera inerte, p. ej. una manta de nitrógeno o argón, a lo largo de un periodo de varias horas a varios días.
Las subunidades esteroideas o no esteroideas de la subestructura V son productos disponibles en el mercado o se han obtenido, como las subunidades macrólidas de partida de la subestructura VIa, por métodos para la preparación de compuestos análogos descritos en solicitudes de patentes anteriores (La solicitud de patente HR nº 20010018; solicitud de patente internacional nº WO 02/055531); WO 04/005309; documento WO 04/005310.
Generalmente, la reacción se efectúa con derivados de ácido que tienen la capacidad de activar el grupo ácido carboxílico de la subunidad antiinflamatoria esteroidea, tal como halogenuros, anhídridos mixtos y especialmente carbodiimidas (tales como (3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC)) y benzotriazoles. La reacción transcurre en presencia de una base, tal como una base orgánica (p.ej., trietilamina), a temperatura ambiente en una atmósfera inerte, tal como argón o nitrógeno. La reacción puede necesitar varias horas o días para llegar al final.
Por ejemplo, cuando L es -K-NH- (en donde K es la porción de la molécula L unida al macrólido) el compuesto de Fórmula I se puede formar transformando un grupo NH del anillo de macrólido en un grupo -N-K-(NH_{2})- y haciendo reaccionar el macrólido transformado con una subunidad antiinflamatoria esteroidea o no esteroidea representada por la Fórmula V:
10
b) La preparación de un compuesto de Fórmula I se lleva a cabo por reacción del ácido carboxílico de la subunidad esteroidea o no esteroidea de subestructura V con el grupo hidroxilo de la subunidad macrólido de la subestructura VIb con lo que se forma un enlace éster, y la reacción ocurre usando agentes activantes de tipo ácido carboxílico tales como anhídridos mixtos, especialmente carbodiimidas. La reacción ocurre a bajas temperaturas (preferiblemente -5ºC) en atmósfera inerte, p. ej. manta de nitrógeno o argón, a lo largo de un período de varias horas a varios
días.
Las subunidades macrólido de partida de la subestructura VIb son compuestos descritos en la literatura o se pueden preparar por procedimientos descritos para la preparación de compuestos análogos (Costa, A. M. et al., Tetrahedron Letters 2000, 41, 3371-3375). Por ejemplo, la reacción de un derivado de alquenoílo que tiene la fórmula CH_{2}=CH(CH_{2})_{m}C(O)O-alquilo (preferiblemente acrilato de metilo) con el átomo de nitrógeno secundario de la subunidad macrólido, produce una cadena que tiene un grupo éster en su extremo. Después se reduce el grupo éster con un hidruro metálico (preferiblemente LiAlH_{4}) en un disolvente orgánico anhidro a baja temperatura (preferiblemente 0ºC) para dar un derivado de alcohol de la subestructura VIb.
Por ejemplo, cuando el enlace L es -K-O-, el compuesto de Fórmula I se puede formar (1) transformando un grupo NH de un macrólido en un grupo N-K-OH y (2) haciendo reaccionar el macrólido transformado con el grupo ácido carboxílico libre sobre una subunidad esteroidea o no esteroidea:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
La subunidad antiinflamatoria no esteroidea D puede contener un grupo -C(O)L^{1} (tal como un grupo ácido carboxílico libre) o se puede modificar por métodos conocidos en la técnica.
\newpage
Esquema I
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12
De acuerdo con el Esquema I, los compuestos AINES que tienen un grupo hidroxilo se pueden transformar alternativamente por acción de anhídrido succínico en presencia de piridina seguida de reacción del intermedio así producido con trietilamina, 4-pirrolopiridina en cloruro de metileno para producir AINES que tienen un grupo ácido carboxílico libre (Huang C.M. et al. Chem. & Biol. 2000,7,453-461, Hess S. et al. Bioorg. & Med. Chem. 2001, 9, 1279-1291). Los derivados de AINES así producidos se pueden acoplar a un compuesto macrólido enlazador tal como uno de fórmula VIa o VIb.
Esquema II
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De acuerdo con el Esquema II, los compuestos AINES que tienen un grupo amino se pueden transformar alternativamente por acción de hidruro de sodio y yodoacetato de t-butilo en N,N-dimetilformamida para producir un derivado de butoxicarbonilo del AINE que después se hace reaccionar con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno para producir AINES que tienen grupo ácido carboxílico libre (Hess S. et al. Bioorg. & Med. Chem. 2001, 9, 1279-1291). Los derivados de AINES así producidos se pueden acoplar a un compuesto macrólido enlazador tal como uno de fórmula VIa o VIb.
Esquema III
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Alternativamente, los compuestos AINES que tienen un grupo amino se pueden modificar de acuerdo con el esquema III por acción de anhídrido succínico en presencia de dimetilaminopiridina, N,N'-diisopropiletilamina en dimetilformamida para producir AINES que tienen grupo ácido carboxílico libre (Pandori M. W. et al. Chem. & Biol. 2002, 9, 567-573). Los derivados de AINES así producidos se pueden acoplar a un compuesto macrólido enlazador tal como uno de fórmula VIa o VIb.
Los compuestos de Fórmula I se pueden obtener generalmente de modo que: un extremo de la cadena L se une primero a la subunidad macrólido M, y después el otro extremo de la cadena se une a la subunidad esteroidea o no esteroidea D; o un extremo de la cadena L se une primero a la subunidad esteroidea o no esteroidea D y después e otro extremo de la cadena se une a la subunidad macrólido M, y, finalmente, un extremo de la cadena todavía sin formar se une a la subunidad macrólido M, y y el otro extremo de la cadena también sin formar se une a la subunidad esteroidea o no esteroidea D, y subsiguientemente los extremos se unen químicamente para formar la cadena L.
Para evitar reacciones secundarias no deseadas, frecuentemente es necesario proteger ciertos grupos tales como, p. ej. un grupo hidroxi o amino. Una discusión comprehensiva de los modos en los que se pueden proteger dichos grupos y de los métodos para escindir los derivados protegidos resultantes se da, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis 2ª ed., John Wiley & Son, Inc 1991 y en P.J. Kocienski: Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994. Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados, incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo y acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromático (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido, y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc)), grupos protectores de uretano alifático (por ejemplo, t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo y ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo y clorotritilo). Ejemplos de grupos protectores adecuados para el oxígeno pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres tales como acetato. Los grupos hidroxi pueden protegerse, por ejemplo, por reacción de anhídrido acético, anhídrido benzoico o un cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico. Son ejemplos de disolventes apróticos diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano y similares.
Por ejemplo, una posibilidad para la protección del grupo amino es ftalimida. La desprotección usando hidrazina está descrita en los ejemplos.
La protección correspondiente para grupos amino y alquilamino la proporcionan grupos tales como alcanoílo (acetilo), alcoxicarbonilo (metoxicarbonilo, etoxicarbonyl o terc-butoxicarbonilo), arilmetoxicarbonilo (benciloxicarbonilo), aroílo (benzoílo) y alquilsililo (trimetilsililo o trimetilsililetoximetilo). Las condiciones para la eliminación del grupo protector dependen de la selección y características de ese grupo. Así, por ejemplo, los grupos acilo tales como alcanoílo, alcoxicarbonilo y aroílo pueden retirarse por hidrólisis en presencia de una base (hidróxido de sodio o potasio), un grupo terc-butoxicarbonilo o alquilsililo (trimetilsililo) puede retirarse con un ácido correspondiente (por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o trifluoroacético), en tanto que un grupo arilmetoxicarbonilo (benciloxicarbonilo) se puede retirar por hidrogenólisis en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón vegetal.
Los compuestos de Fórmula I se pueden usar como agentes anti-inflamatorios, anti-anafilácticos e inmunomoduladores que se pueden administrar de diferentes maneras, dependiendo del sitio de la inflamación, p. ej. por vía percutánea, oral, bucal, rectal, parenteral o por inhalación cuando se pretende aplicar en el tracto respiratorio.
Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una dosis efectiva de compuestos de la presente invención así como a excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos o diluyentes.
La preparación de las composiciones farmacéuticas de la invención puede incluir mezclar, granular, comprimir y disolver los ingredientes. Los vehículos químicos pueden estar en forma sólida o líquida. Los vehículos sólidos pueden ser lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, estearato de magnesio, ácidos grasos sin limitación. Los vehículos líquidos pueden ser jarabes, aceites tales como aceites de oliva, semilla de girasol o soja, agua o solución salina fisiológica sin limitación. De modo similar, los vehículos también pueden contener un componente para una liberación controlada del componente activo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Se pueden preparar varias formas de composiciones farmacéuticas. Si se usa un vehículo sólido, estas formas pueden incluir comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas de gelatina dura, polvos o granulados, sin limitación, que pueden administrarse por vía oral. La cantidad de vehículo sólido puede variar pero principalmente está en el intervalo de 25 mg a 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la formulación puede estar en forma de un jarabe, una emulsión, cápsulas de gelatina blanda, o líquidos inyectables estériles, o suspensiones líquidas no acuosas adecuadas para vías tópicas o sistémicas, v.g., oral, parenteral, percutánea, mucosal, v.g., bucal, intranasal, intrarectal e intravaginal. "Parenteralmente" significa por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Las correspondientes preparaciones de los compuestos de la presente invención pueden usarse en la profilaxis así como en el tratamiento terapéutico (prevención, retraso, inhibición o alivio) de varios trastornos (enfermedades y otros estados inflamatorios patológicos) que están causados o asociados con una respuesta inmunitaria inflamatoria anómala o indeseable (excesiva, no regulada, o desregulada) que implica la producción de citocinas inflamatorias u otros mediadores de la inflamación, incluidos sin limitación TNF-\alpha e IL-1\beta. Estos trastornos incluyen enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, diabetes mellitus dependiente de la insulina, tiroiditis autoinmune, esclerosis múltiple, uveorretinitis, lupus eritematoso, esclerodermia; otras condiciones artríticas que tienen un componente inflamatorio tales como espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica y poliartritis; otros trastornos cerebrales inflamatorios, tales como la meningitis, la enfermedad de Alzheimer, la encefalitis por demencia asociada al SIDA, otras inflamaciones inflamatorias de los ojos, tales como la retinitis; trastornos inflamatorios de la piel, tales como eczema, otras dermatitis (por ejemplo, atópica, de contacto), psoriasis, quemaduras inducidas por la radiación UV (rayos solares y fuentes similares de radiación UV); enfermedades inflamatorias de los intestinos, tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa; asma; otros trastornos alérgicos, tales como la rinitis alérgica; afecciones asociadas con el trauma agudo tales como lesión cerebral tras la apoplejía, lesión del tejido cardiaco debido a isquemia miocardial, lesión pulmonar tal como la que se produce en el síndrome disneico del adulto; infecciones acompañadas de inflamación, tal como sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, otras condiciones inflamatorias asociadas con órganos o tejidos particulares, tales como nefritis (p.ej., glomerulonefritis), apéndice inflamado, gota, vesícula biliar inflamada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes de tipo II, fibrosis pulmonar, enfermedad vascular, tal como aterosclerosis y restenosis; y aloinmunidad que conduce al rechazo de transplantes. Los compuestos también pueden administrarse por inhalación cuando se pretende la aplicación dentro del tracto respiratorio. Otro objeto de la presente invención se refiere a la preparación de varias formas farmacéuticas de los compuestos para conseguir la biodisponibilidad óptima de los compuestos activos de Fórmula I.
Para la administración percutánea o mucosal externa, el compuesto de Fórmula I puede prepararse en forma de un ungüento o crema, gel o loción. Los ungüentos, las cremas y los geles se pueden formular usando una base acuosa u oleosa con adición de un agente emulsionante o gelificante adecuado. La formulación de los presentes compuestos es especialmente significativa para inhalación por las vías respiratorias, en donde el compuesto de Fórmula I va a ser administrado en forma de un aerosol presurizado. Se prefiere micronizar el compuesto de Fórmula I después de que haya sido homogeneizado en, por ejemplo, lactosa, glucosa, ácidos grasos superiores, sal de sodio del ácido dioctilsulfosuccínico o, más preferiblemente, en carboximetilcelulosa, con el fin de conseguir un tamaño de micropartícula de 5 \mum o menos para la mayoría de las partículas. Para la formulación para inhalación, el aerosol puede mezclarse con un propulsante gaseoso o líquido para dispensar la sustancia activa. Puede usarse un inhalador o un atomizador o un nebulizador. Tales dispositivos son conocidos. Véase, por ejemplo, Newman et al., Thorax, 1985, 40:61-676, Berenberg, M., J. Asthma USA, 1985, 22:87-92. También puede usarse un nebulizador de Bird. Véanse también las patentes de EE.UU. 6.402.733; 6,273,086; y 6.228.346.
Preferiblemente, el compuesto de estructura I para inhalación se formula en forma de un polvo seco con partículas micronizadas, como se describe aquí.
El compuesto también puede incorporarse a una formulación para tratar la inflamación localizada en un órgano o tejido, por ejemplo, la enfermedad de Crohn, en el que puede administrarse oral o rectalmente. Las formulaciones para la administración oral pueden incorporar excipientes que permiten la biodisponibilidad del compuesto en el sitio de la inflamación. Esto puede conseguirse mediante diferentes combinaciones de formulaciones de liberación entérica o retardada. El compuesto de fórmula I también puede usarse en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y de la enfermedad de inflamación intestinal si el compuesto se aplica en forma de un clistel para el que puede usarse una formulación adecuada, como es bien conocido en el campo.
Puede determinarse una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención por métodos conocidos en la técnica. Ya que el compuesto de la presente invención se libera más eficazmente al sitio deseado que el correspondiente fármaco AINE o esteroideo antiinflamatorio en solitario, puede administrarse una cantidad más pequeña del compuesto, en una base molar, que de fármaco antiinflamatorio esteroideo o AINE, obteniéndose, sin embargo, el mismo efecto terapéutico. Además, como la administración del compuesto da como resultado menos efectos secundarios que la administración del correspondiente fármaco AINE o esteroideo antiinflamatorio, se puede aumentar la cantidad de esteroide o de AINE. Así, la tabla siguiente sirve sólo como una guía. Una cantidad umbral, terapéuticamente eficaz, del compuesto, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos es generalmente igual o menor que una dosis terapéuticamente eficaz del fármaco anti-inflamatorio no esteroideo en una base molar. Las cantidades eficaces amplias y preferidas del compuesto, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos se indican en la tabla siguiente.
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Por ejemplo, si el intervalo de cantidades preferidas para la prednisona es 1-50 mg/day, éste corresponde a un intervalo de 2,79 \mumol a 139,5 \mumol al día. El intervalo de cantidades iniciales para un conjugado híbrido de esteroide-macrólido según la invención también será 2,79 \mumol a 139,5 \mumol de conjugado al día. Esta dosis puede afinarse a la vista de la presente descripción usando el conocimiento del experto medio en la materia.
La eficacia de los presentes compuestos puede evaluarse por cualquier método para evaluar la inflamación o el efecto anti-inflamatorio. Hay muchos métodos conocidos para este propósito, incluyendo sin limitación el uso de ultrasonidos con contraste junto con la inyección de microburbujas, la medidón de citocinas inflamatorias (tales como TNF-\alpha, IL-1, IFN-\gamma), la medición de células del sistema inmunitario activadas (células T activadas, células T citotóxicas que reconocen específicamente el tejido inflamado o trasplantado) así como por observación (reducción de edema, reducción de eritema, reducción de prurito o sensación de ardor, reducción de la temperatura corporal, mejora en la función del órgano afectado) así como cualquier otro método de los proporcionados más abajo.
El efecto terapéutico de los compuestos de la presente invención se determinó en experimentos in vitro e in vivo tales como los siguientes.
El efecto antiinflamatorio beneficioso de los compuestos de la presente invención se determinó en los siguientes experimentos in vitro e in vivo:
Las formulaciones para la administración oral pueden diseñarse para permitir la biodisponibilidad del compuesto en el sitio de la inflamación en los intestinos. Esto puede conseguirse mediante diferentes combinaciones de formulaciones de liberación retardada. El compuesto de fórmula I también puede usarse en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y de la enfermedad de inflamación intestinal si el compuesto se aplica en forma de un enema, para lo cual puede usarse una formulación adecuada.
Las preparaciones correspondientes de los compuestos de la presente invención pueden usarse en la profilaxis (incluyendo sin limitación la prevención, el retraso o la inhibición de la recurrencia de uno o más de los síntomas clínicos o subclínicos discutidos y definidos anteriormente en conexión con las definiciones de "tratamiento"), así como en el tratamiento terapéutico de varias enfermedades y afecciones inflamatorias patológicas que incluyen: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades nasales inflamatorias tales como rinitis alérgica, pólipos nasales, enfermedades intestinales tales como enfermedad de Crohn, colitis, inflamación intestinal, colitis ulcerosa, inflamaciones dermatológicas tales como eczema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, prurito, conjuntivitis y artritis reumatoide.
El efecto biológico de los compuestos de la presente invención se determinó en los siguientes experimentos in vitro e in vivo:
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Ensayo de unión al receptor humano de glucocorticoides
El gen para la isoforma alfa del receptor humano de glucocorticoides se clonó por reacción en cadena de polimerasa inversa. El ARN total se aisló de linfocitos de sangre periférica humana de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Qiagen), se transcribió en ADNc con transcriptasa inversa AMV (Roche) y el gen se multiplicó usando cebadores específicos
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El producto de reacción obtenido se clonó en el sitio XhoI/BamHI del plásmido Bluescript KS (Stratagene), se sometió a secuenciación por el método fluorescente didexosi con los cebadores M13 y M13rev (Microsynth) y después se clonó en el sitio XhoI/BamHI del plásmido pcDNA3.1 hygro(+) (Invitrogen Life Technologies). Se sembraron 1x10^{5} células COS-1 en una placa de 12 pocillos (Falcon) en medio DMEM (Life Technologies) con 10% de FBS (Biowhitaker) y se cultivaron hasta 70% de confluencia a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}. Se retiró el medio y se añadieron a cada pocillo 1 \mug de DNA, 7 \mul de reactivo PLUS y 2 \mul de Lipofectamin (Life Technologies) en 500 \mul de DMEM. Las células se incubaron a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2} y después de 5 horas se añadió el mismo volumen de FBS al 20%/DMEM. Después de 24 horas, se cambió el medio completamente. 48 horas después de la transfección, se añadieron los compuestos de ensayo en diferentes concentraciones y [^{3}H]dexametasona (Pharmacia) 24 nM en medio DMEM. Las células se incubaron durante 90 minutos a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}, se lavaron tres veces con tampón PBS (Sigma) enfriado a 4ºC (pH=7,4) y después se lisaron en tampón Tris (pH=8,0) (Sigma) con 0,2% de SDS (Sigma). Después de la adición de líquido de centelleo UltimaGold XR (Packard), se lee la radiactividad residual en un contador de centelleo-\beta Tricarb (Packard).
Los compuestos 1 y 2 tienen afinidad por el receptor de glucocorticoides ya que, en el ensayo, desplazan la dexametasona radiactiva del receptor de glucocorticoides.
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Ensayo de inbición de la proliferación de hibridoma 13 de células T de ratón como resultado de la inducción de apoptosis
En una placa de 96 pocillos, se hicieron triplicados de dilución de esteroide de ensayo en medio RPMI (Institute of Immunology, Zagreb) con 10% de FBS. A las soluciones de los compuestos, se añadieron 20000 células por pocillo y se incubaron durante una noche a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}, después se añadió 1 \muCi de [^{3}H]timidina (Pharmacia) y la mezcla se incubó durante 3 horas más. Las células se recogieron aplicando vacío sobre un filtro GF/C (Packard). A cada pocillo, se añadieron 30 \mul de líquido de centelleo Microscynt O (Packard) y la radiactividad incorporada se midió en un contador de centello \beta (Packard). La especificidad de la inducción de apoptosis por los glucocorticoides se demostró por el antagonismo de la inhibición de la proliferación con mifepristona (Sigma).
Los compuestos 1-5, 6 y 8 muestran inhibición de la proliferación de hibridoma 13 de células T en las concentraciones de 1 \muM a 1 nM.
Medición de la inhibición de la producción de interleucina 4, interleucina 5 e interferón por esplenocitos murinos inducidos con \gamma-concanavalina A
Se aislaron esplenocitos del bazo de ratones Balb/C sacrificados por inyección de tiopental (Pliva). Se picaron los bazos y se separaron las células mononucleares en Histopaque 1083 (Sigma Diagnostics, Cat. No 1083-1). En una placa ded 96 pocillos, los compuestos diluidos en medio RPMI (Institute of Immunology) se pipetearon con 10% de suero bovino fetal (Biowhittaker) y se añadieron células (200000 por pocillo) en el mismo medio, y estimulador de concanavalina A (Sigma cat No C5275) a la concentración final de 5 \mug/ml. El control positivo, en lugar de la dilución de compuestos, consistió en medio RPMI con 10% de suero bovino fetal y concanavalina A en la misma concentración. Las células se incubaron durante 72 horas a 37ºC, 95% de humedad y en una atmósfera con 5% de CO_{2}. Las células se mantuvieron congeladas a -70ºC hasta la determinación de las citocinas.
Se determinaron las citocinas interleucina 4, interleucina 5 e interferon \gamma por el método ELISA específico, de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (R&D).
La inhibición (en porcentaje) se calculó usando la siguiente fórmula:
%inh = (1-concentración de citocinas en la muestra / concentración de citocinas en control positivo) * 100
Los compuestos 1-5, 6 y 8 inhiben la producción de citocinas en concentraciones de 1 \muM a 1 nM.
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Modelo de eosinofilia pulmonar en ratones
Cierto número de ratones Balb/C machos con un peso corporal de 20-25 g se distribuyeron aleatoriamente en grupos y se sensibilizaron con una inyección i.p. de ovalbúmina (OVA, Sigma) el día cero y el día catorce. El día veinte, los ratones se sometieron a un ensayo de provocacion por aplicación i.n. (intranasal) de OVA (control positivo o grupos de ensayo) o PBS (control negativo). 48 horas después de la aplicación i.n. de OVA, los animales se anestesiaron y los pulmones se lavaron con 1 mL de PBS. Las células se separaron en una citocentrifugadora Cytospin 3 (Shandon). Las células se tiñeron con Diff-Quick (Dade) y se determinó el porcentaje de eosinófilos por recuento diferencial de al menos 100 células.
Se usaron fluticasona (GlaxoWellcome) y beclometasona (Pliva d.d.) como sustancias patrón, con control positivo y negativo.
Los compuestos se administraron diariamente i.n. o i.p. en diferentes dosis 2 días antes del ensayo de provocación y hasta la finalización del ensayo.
Los compuestos 1 y 2 redujeron de forma estadísticamente significativa (ensayo-t, p<0,05) el número de eosinófilos en el lavado de pulmón comparando con el control positivo.
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Modelo de estrés por frío
Machos de ratas Wistar con un peso corporal de 200 - 250 g (crianza propia) se clasificaron aleatoriamente en grupos. Se aplicó el vehículo (lactosa) en el volumen de 0,5 mL/100 g s.c. al grupo control negativo y positivo. Las sustancias de ensayo y el patrón fueron aplicadas una vez al día a lo largo de tres días a una dosis de 2 mg/kg en el volumen de 0,5 mL/100 g de peso corporal. El patrón se aplicó a la dosis de 1 mg/kg, en el volumen de 0,5 mL/100 g de peso corporal.
El día tres, 2 horas después del último tratamiento, todos los animales, excepto los del grupo control negativo, se sometieron a estrés por frío a 4ºC durante 1 hora. Después del estrés, los animales se anestesiaron con tiopental (Pliva d.d.) y se sacó sangre de todos los animales en tubos de ensayo que contenían K2 EDTA. Las muestras de plasma se congelaron a -70ºC. Los niveles de corticosterona se determinaron por el método fluorimétrico de acuerdo con Silber. Se extirparon los bazos de los animales y se pesaron, y sus pesos se compararon con los de los controles positivo y negativo. Los patrones, fluticasona (GlaxoWellcome) y budesonida (Steraloids), redujeron de forma estadísticamente significativa los niveles plasmáticos de corticosterona y redujeron el peso del bazo (P< 0,05; ensayo t). Los niveles de corticosterona y el peso del bazo para el compuesto 1 estaban en el nivel de los del grupo control de animales sometidos a estrés.
Métodos y Ejemplos de síntesis Precursores
En los siguientes ejemplos de métodos de preparación, que de ningún modo limitan la singularidad de la invención, se describe la síntesis del compuesto de Fórmula I a partir de precursores de macrólidos M1-M5 y precursores de esteroides D1-D9 y precursores no esteroidales D10, D11, D12, y D13.
Subunidades macrólidas
Las subunidades macrólidas M1-M5 son compuestos representados por la siguiente estructura general:
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TABLA 1
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Método A
a)
El compuesto M1 (480 mg; 1,1 mmol) se disolvió en 10 mL de acrilonitrilo y la mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 24 horas. A continuación, el disolvente se evaporó a presión reducida. Se obtuvieron 500 mg del compuesto M2, que se usó en síntesis adicionales sin purificación previa.
b)
El compuesto M2 (500 mg) se disolvió en 20 mL de etanol absoluto e hidrogenó con el catalizador PtO_{2} (60 mg) durante dos días a la presión de 40 atm. La mezcla se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0.1. Se obtuvieron 193 mg de compuesto M4.
\quad
Las propiedades de los compuestos M1, M2 y M4 se dan en la Tabla 1.
Método B
a)
El compuesto M1 (1 g; 2,4 mmol) se disolvió en 30 mL de acrilato de metilo. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de 90ºC durante una noche. Después se evaporó el disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 1,08 g del compuesto de partida M3.
b)
Se añadió hidruro de litio y aluminio (225 mg) en 30 mL de THF seco y se añadió 1 g de compuesto M3 disuelto en 10 mL de THF bajo una corriente de argón. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de 0 a 5ºC durante 1 hora. Después se añadió agua a la mezcla para destruir el exceso de hidruro de litio y aluminio (hasta que el color cambió a blanco). Después la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se obtuvieron 784 mg de producto M5. La mezcla obtenida se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0.1.
\quad
Las propiedades de los compuestos M3 y M5 se dan en la Tabla 1.
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Subunidades esteroideas
Las subunidades esteroideas D1-D9 son compuestos representados por la siguiente estructura general:
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TABLA 2
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Subunidades no esteroidales
Los precursores para la síntesis son fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), tales como aceclofenaco, acemetacina, acetaminofeno, acetaminosalol, ácido acetilsalicílico, ácido acetil-salicílico-2-amino-4-picolina, ácido 5-aminoacetilsalicílico, alclofenaco, amino-profeno, amfenaco, anileridina, bendazaco, benoxaprofeno, bermoprofeno, \alpha-bisabolol, bromfenaco, acetato de ácido 5-bromsalicílico, bromosaligenina, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno, cromoglicato, cinmetacina, clindanaco, clopiraco, sodium diclofenaco, diflunisal, ditazol, ácido enfenámico, etodolaco, etofenamate, felbinaco, fenbufeno, ácido fenclócico, fendosal, fenoprofeno, fentiazaco, fepradinol, ácido flufenámico, flunixin, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, glutametacina, salicilato de glicol, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, indomethacin, indoprofeno, isofezolaco, isoxepaco, isoxicam, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, mesalamine, ácido metiazínico, mofezolaco, montelukast, naproxeno, ácido niflúmico, olsalazina, oxaceprol, oxaprozina, oxifenbutazona, paesalmida, perisoxal, salicilato de fenilacetilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, pirazolaco, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, salacetamida, ácido salicilamida-O-acetílico, ácido salicilsulfúrico, salicina, salicilamida, salsalato, sulindaco, suprofeno, suxibutazona, tenoxicam, ácido tiaprofénico, tiaramida, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tropesina, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zomepiraco, tomoxiprol, zafirlukast, y algunos ejemplos de precursores son indometacina (D10), ácido flufenámico (D11), flunixina (D12) y 2-metoxicarboniloetilteofilina (D13):
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Ejemplo 1 Compuesto 1: (I; M = M4, D = D1)
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El compuesto D1 (825 mg; 2,18 mmol) se disolvió en 15 mL de diclorometano seco bajo una corriente de argón. A continuación, se añadieron 2,86 mL de trietilamina, 601 mg de hidroxibenzotriazol, 1,82 g de macrólido M4 (2,18 mmol) y 3,1 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida. La mezcla obtenida se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0.1. Se obtuvieron 1,44 g de compuesto 1; EM (m/z): 837.5 [MH]^{+}. IR (KBr) cm^{-1}: 3422, 2938, 2874, 1710, 1663, 1624, 1560, 1528, 1458, 1376, 1302, 1245, 1176, 1139, 1089, 1052, 1036, 1012, 959, 929, 894, 816, 754, 706, 669.
Ejemplo 2 Compuesto 2: (I; M = M4, D = D5)
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El compuesto D5 (57,8 mg; 0,16 mmol) se disolvió en 5 mL de diclorometano seco bajo una corriente de argón. Se añadieron 0,209 mL de trietilamina a la solución, clarificándola. A continuación, se añadieron 43,9 mg de hidroxibenzotriazol, macrólido M4 (76 mg; 0,1595 mmol) y 129,2 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetiloaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida. La mezcla obtenida se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0.1. Se obtuvieron 32 mg de compuesto 2; EM (m/z): 821,4 [MH]^{+}. IR (KBr) cm^{-1}: 3423, 2939, 2876, 1718, 1664, 1625, 1560, 1541, 1458, 1376, 1353, 1296, 1249, 1178, 1089, 1054, 975, 959,928,889,828,811,750,669.
Ejemplo 3 Compuesto 3: (I; M = M4, D = D3)
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El compuesto D3 (165 mg; 0,453 mmol) se disolvió en 10 mL de diclorometano seco. Se añadieron 0,595 mL de trietilamina a la solución. A continuación, se añadieron 125 mg de hidroxibenzotriazol, macrólido M4 (216 mg; 0,453 mmol) y 644 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. La mezcla obtenida se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0.1. Se obtuvieron 241 mg de compuesto 3; EM (m/z): 823.7 [MH]^{+}.
Ejemplo 4 Compuesto 4: (I; M = M4, D = D2)
25
El compuesto D2 (337 mg; 0,936 mmol) se disolvió en 15 mL de diclorometano seco. Se añadieron 1,228 mL de trietilamina, 258 mg de hidroxibenzotriazol, 445,7 mg de macrólido M4 (0,936 mmol) y 1,331 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetiloaminopropil)-3-etilcarbodiimida a la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. La mezcla obtenida se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0.1. Se obtuvieron 490 mg de compuesto 4; EM (m/z): 819,7 [MH]^{+}. IR (KBr) cm^{-1}: 3423, 2969, 2919, 2850, 2819, 2779, 1719, 1701, 1655, 1642, 1561, 1523, 1460, 1375, 1347, 1263, 1212, 1161, 1098, 1071, 1040, 959, 939, 888.
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Ejemplo 5 Compuesto 5: (I; M = M4, D = D4) 
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26 
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Se disolvieron 446 mg del ácido D4 (1,28 mmol) en 15 mL de diclorometano seco bajo una corriente de argón. Se añadieron 1,68 mL de trietilamina, 353,2 mg de hidroxibenzotriazol, 610,2 mg de macrólido M4 (1,281 mmol) y 1,822 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetiloaminopropil)-3-etilcarbodiimida a la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. La mezcla obtenida se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0.1. Se obtuvieron 516 mg de compuesto 5; EM (m/z): 807,5 [MH]^{+}.IR (KBr) cm^{-1}: 3414, 2936, 2874, 2129, 1703, 1655, 1560, 1541, 1535, 1458, 1357, 1322, 1238, 1186, 1162, 1120, 1092, 1049, 998, 964, 936, 897, 871, 753, 703,
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Ejemplo 6 Compuestos 6: (I; M = M4, D = D7) 
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27 
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El compuesto D7 (570 mg; 0,57 mmol) se disolvió en 20 mL de dimetilformamida. Se añadieron 0,755 mL de diisopropiletilamina y 154 mg (2 eq) de 1-hidroxibenzotriazol. A continuación, se añadieron el compuesto M4 (271 mg; 0,57 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetiloaminopropil)-3-etilcarbodiimida (391 mg, 4 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 100ºC a reflujo en una atmósfera inerte. Después se evaporó el disolvente, y el compuesto se purificó en una columna de gel de sílice en el sistema disolvente CHCl_{3}: MeOH:NH_{4}OH = 6:1:0,1. Se aislaron 220 mg de compuesto 6; EM (m/z): 897,5 [MH]^{+}.
Ejemplo 7 Compuesto 7: (I; M = M4, D = D10) 
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28 
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Se disolvió Indometacina D10 (165,2 mg; 0,4618 mmol) en 20 mL de diclorometano.Se añadieron 0,501 mL (3.602 mmol) de trietilamina y 124,8 mg (0,9236 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol. A continuación, se añadieron el compuesto M4 (220 mg; 0,4618 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (317 mg, 1,8472 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente en una atmósfera inerte. Después se evaporó el disolvente, y el compuesto se purificó en una columna de gel de sílice en el sistema disolvente CHCl_{3}: MeOH:NH_{4}OH =
6:1:0,1. Se aislaron 190 mg de compuesto 7; EM (m/z): 816,4[MH]+. IR (KBr) cm^{-1}: 3422, 2972, 2935, 2876, 1655, 1560, 1542, 1535, 1478, 1458, 1400, 1372, 1352, 1323, 1290, 1260, 1226, 1179, 1150, 1090, 1053, 1037, 1015,958,926,911,833,804,755,664.
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Ejemplo 8 Compuesto 8: (I; M = M5, D = D5) 
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29 
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El compuesto D5 (32,6 mg; 0,09 mmol) se disolvió en 5 mL de DMF seca bajo una corriente de argón. La solución se enfrió a -10ºC y después se añadió 1,1-carbonildiimidazol (30 mg; 0,18 mmol) disuelto en 3 mL de DMF seca. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de -5ºC durante una noche. A continuación, se añadió compuesto M5 (43 mg; 0,09 mmol) disuelto en 3 mL de DMF seca. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante dos días. La DMF se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0,1. Se obtuvieron 22 mg de compuesto 8; EM (m/z): 822,6[MH]+.
Ejemplo 9 Compuesto 9: (I; M = M5, D = D10)
30
La Indometacina D10 (32,1 mg; 0,09 mmol) se disolvió en DMF seca (5 mL), bajo una corriente de argón. La solución se enfrió a -10ºC y después se añadió 1,1-carbonildiimidazol (30 mg; 0,18 mmol) disuelto en 3 mL de DMF seca. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de -5ºC durante una noche. A continuación, se añadió compuesto M5 (43 mg; 0,09 mmol) disuelto en 3 mL de DMF seca. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante dos días. La DMF se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0,1. Se obtuvieron 25 mg de compuesto 9; EM (m/z): 817,7[MH]+.
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Ejemplo 10 Compuesto 10: (I; M = M4, D = D6)
31
Se disolvieron 115 mg de ácido D6 (0,29 mmol) en 15 mL de diclorometano seco, bajo una corriente de argón. Se añadieron 0,38 mL de trietilamina, 80 mg de hidroxibenzotriazol, 138 mg de macrólido M4 (0,29 mmol) y 235 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetiloaminopropil)-3-etilcarbodiimida a la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0,1. Se obtuvieron 70 mg de compuesto 10; EM (m/z): 857,8 [MH]^{+}.
Ejemplo 11 Compuesto 11: (I; M = M4, D = D8)
32
El compuesto D8 (100 mg; 0,25 mmol) se disolvió en 5 mL de diclorometano seco bajo una corriente de argón. A continuación, se añadieron 0,12 mL de trietilamina, 69,6 mg de hidroxibenzotriazol, 120,1 mg de macrólido M4 (0,25 mmol) y 204,5 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida. La mezcla obtenida se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0.1. Se obtuvieron 70 mg de compuesto 11; EM (m/z): 855,4 [MH]^{+}. IR (KBr) cm^{-1}: 3422, 2963, 2930, 2875, 2855, 1734, 1718, 1693, 1665, 1624, 1544, 1459, 1376, 1262, 1205, 1167, 1093, 1049, 1030,958,901,864,802,737,702.
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Ejemplo 12 Compuesto 12: (I; M = M4, D = D9)
33
El compuesto D9 (100 mg; 0,30 mmol) se disolvió en 5 mL de diclorometano seco bajo una corriente de argón. A continuación, se añadieron 0,394 mL de trietilamina, 83 mg de hidroxibenzotriazol, 143,3 mg de macrólido M4 (0,30 mmol) y 244 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida. La mezcla obtenida se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0.1. Se obtuvieron 107,5 mg de compuesto 12; EM (m/z): 791.6 [MH]^{+}. IR (KBr) cm^{-1}: 3440, 3367, 2967, 2938, 2877, 1706, 1668, 1656, 1619, 1545, 1532, 1510, 1459, 1379, 1367, 1351, 1273, 1257, 1239, 1185, 1163, 1087, 1057, 1033, 973, 957, 930, 897, 869, 812, 736, 704.
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Ejemplo 13 Compuesto 13: (I; M = M4, D = D11)
34
El compuesto D11 (82 mg; 0,29 mmol) se disolvió en 5 mL de diclorometano seco bajo una corriente de argón. A continuación, se añadieron 0,380 mL de trietilamina, 80 mg de hidroxibenzotriazol, 138 mg de macrólido M4 (0,29 mmol) y 235 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida. La mezcla obtenida se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH=90:9:1,5. Se obtuvieron 112 mg de compuesto 13; EM (m/z): 740,4 [MH]^{+}.
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Ejemplo 14 Compuesto 14: (I; M = M4, D = D12)
35
El compuesto D12 (86 mg; 0,29 mmol) se disolvió en 5 mL de diclorometano seco bajo una corriente de argón. A continuación, se añadieron 0,38 mL de trietilamina, 80 mg de hidroxibenzotriazol, 138 mg de macrólido M4 (0,29 mmol) y 235 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida. La mezcla obtenida se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH=90:9:1,5. Se obtuvieron 100 mg de compuesto 14; EM (m/z): 755,4 [MH]^{+}.
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Ejemplo 15 Compuesto 15: (I; M = M4, D = D13)
36
D13a Éster metílico de D13
37
Una solución de teofilina (1,80 g, 10 mmol), acrilato de metilo (30 mL), y t-BuOH (0,96 mL, 10 mmol) en THF (200 mL) se trató con KOtBu (56,1 mg, 0,5 mmol), se calentó a 130ºC durante 24 h, se enfrió, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporó y se purificó en una columna de gel de sílie en el sistema disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 6:1:0,1. Se obtuvieron 1,4 g del compuesto D13a.
EM (m/z): 267,3 [MH]+.
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2-Metoxicarboniloetilteofilina (D13)
38
Una solución de D13a (717 mg, 2,70 mmol) en THF se trató con una solución de LiOH (226,6 mg, 5,40 mmol) en agua (5 mL) y se agitó vigorosamente durante 5 min. Se añadió HCl (1,0 N, 8 mL), seguido de más agua (10 mL). El THF se separó a vacío y el sólido resultante se aisló por filtración para dar 450 mg de D13.
EM (m/z): 253,3 [MH]+.
Una solución de D13 (187 mg; 0,744 mmol) en 10 mL de diclorometano se trató con 0,828 mL de trietilamina y 201 mg de 1-hidroxibenzotriazol. Se añadieron compuesto M4 (354,4 mg; 0,744 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (511 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 24 h. Después se evaporó el disolvente y el compuesto se purificó en una columna de gel de sílice en el sistema disolvente CHCl_{3}: MeOH:NH_{4}OH = 6:1:0,1. Se aislaron 200 mg de compuesto D15. EM (m/z): 711,9 [MH]^{+} IR(cm^{-1})/KBr: 3450, 3111, 2974, 2877, 1706, 1659, 1604, 1550, 1475, 1459, 1409, 1376, 1353, 1240, 1225, 1184, 1164, 1140, 1089, 1053, 1035, 976, 958, 929, 898, 850, 810, 751, 706, 666, 621.
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Ejemplo 16 Compuesto 18
39
A una solución de compuesto M1 (1 g, 2,384 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4,054 ml, 23,84 mmol) en 60 ml acetonitrilo se añadió N-(4-bromobutil)-ftalimida (6,726 g; 23,84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 38 horas. Después de evaporar el disolvente, la mezcla se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó a presión reducida y la mezcla obtenida se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:8:1. Se obtuvieron 580 mg del compuesto 16. EM (m/z): 621,80 [MH]^{+}. IR(cm^{-1})/KBr: 3483, 3061, 2973, 2937, 2876, 1773, 1713, 1612, 1467, 1439, 1398, 1372, 1356, 1267, 1174, 1137, 1089, 1053, 999, 958, 933, 902,863,809,721,623.
40
A una solución de compuesto 16 (250 mg, 0,403 mmol) en 25 ml metanol, se añadió hidrato de hidrazina (0,043 ml, 0,886 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 65ºC. Después de evaporar el disolvente, la mezcla se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó a presión reducida y la mezcla obtenida se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 6:1:0.1. Se obtuvieron 151 mg del compuesto 17. EM (m/z): 491,66 [MH]^{+}. IR(cm^{-1})/KBr: 3415, 2974, 2937, 2876, 1720, 1599, 1459, 1376, 1352, 1308, 1268, 1176, 1139, 1090, 1055, 1038, 958, 900, 850, 810, 737, 705, 671.
La Indometacina D10 (73 mg; 0,204 mmol) se disolvió en 10 mL de diclorometano seco. Se añadieron trietilamina (0,222 mL) y 55 mg de 1-hidroxibenzotriazol y después el compuesto 17 (100 mg; 0,204 mmole) e hidrocloruro de 1-(3-dimetiloaminopropil)-3-etil-carbodiimida (156 mg). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 24 h. Después se evaporó el disolvente a presión reducida y el compuesto se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:9:1,5. Se obtuvieron 140 mg de compuesto 18; EM (m/z): 830,91 [MH]^{+}. IR(cm^{-1})/KBr: 3417, 3087, 2972, 2935, 2876, 1709, 1681, 1658, 1596, 1529, 1478, 1457, 1400, 1372, 1357, 1322, 1289, 1261, 1226, 1179, 1150, 1090, 1054, 1037, 1015, 958, 926, 912, 833, 805, 755, 736, 702, 664.
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Ejemplo 17 Compuesto 22
41
410
A una solución de compuesto M1 (2 g; 4,767 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (8,10 ml; 47,67 mmol) en acetonitrilo (80 ml) se añadió 6-bromohexanonitrilo (6,32 ml; 47,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 21 horas a 80ºC. Después de evaporar el disolvente, la mezcla se diluyó con diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después el disolvente se evaporó a presión reducida y el compuesto obtenido se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:9:1,5. Se obtuvieron 532 mg del compuesto 19. EM (m/z): 515,70 [MH]^{+}. IR(cm^{-1})/KBr: 3444, 2973, 2937, 2875, 2247 (C\equivN), 1712, 1637, 1459, 1375, 1352, 1307, 1265, 1179, 1139, 1090, 1052, 1004, 958, 901, 860, 810,773,750,705,670.
42
El macrólido 19 (532 mg; 1,034 mmole) se disolvió en 25 mL de etanol absoluto y se hidrógeno en un reactor con el catalizador PtO_{2} (53 mg) bajo presión de 40 atm de H_{2} durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se obtuvieron 463 mg de la mezcla. La mezcla se purificó en una columna de gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH=6:1:0.1. Se obtuvieron 180 mg de amina 21. EM (m/z): 519,74 [MH]^{+}.
La indometacina D10 (62 mg; 0,174 mmol) se disolvió en 10 mL de diclorometano seco. Se añadieron trietilamina (0,189 mL), 47 mg de 1-hidroxibenzotriazol, el compuesto 21 (90 mg; 0,174 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetiloaminopropil)-3-etilcarbodiimida (133 mg). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 24 h. Después se evaporó el disolvente a presión reducida y el compuesto se purificó en una columna de gel de sílice en el sistema disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:8:1. Se obtuvieron 105 mg de compuesto 22; EM (m/z): 858,81 [MH]^{+}.
Ejemplo 18 Compuesto 23
43
La forma ácida de desoximetasona D5 (63 mg; 0,174 mmol) se disolvió en 10 mL de diclorometano seco. Se añadieron trietilamina (0,189 mL), 47 mg de 1-hidroxibenzotriazol, compuesto 21 (90 mg; 0,174 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (133 mg). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 24 h. Después se evaporó el disolvente a presión reducida y el compuesto se purificó en una columna de gel de sílice en el sistema disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:8:1. Se obtuvieron 98 mg de compuesto 23; EM (m/z): 863,77 [MH].

Claims (50)

1. Un compuesto según la Fórmula I:
44
en la que
M representa la subunidad macrólido de la subestructura II:
45
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se eligen, independientemente unos de otros, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo, alcoxicarbonilo, arilmetoxicarbonilo, aroílo, arilalquilo, alquilsililo y alquilsililalcoxialquilo;
R_{N} representa el enlace covalente con X^{1} de la cadena L;
L representa la cadena de la subestructura III:
III-X^{1}-(CH_{2})_{m}-Q-(CH_{2})_{n}-X^{2}
en la que
X^{1} es -CH_{2}- o -C(O)-;
X^{2} es -NH- u -O-;
Q es -NH- o -CH_{2}-;
los símbolos m y n, independientemente, son números enteros de 0 a 4;
con la condición de que si Q=NH, n no puede ser 0;
D representa una subunidad antiinflamatoria no esteroidea o una subunidad esteroidea o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma;
en la que
"alquilo", salvo indicación en contrario, significa un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal o ramificado de uno a diez átomos de carbono, que puede estar sustituido con hasta cinco sustituyentes incluyendo halógeno, hidroxi, alcoxi, acilo, acilamino, ciano, amino, N-alquil(C_{1}-C_{4})amino, N,N-di(alquil C_{1}-C_{4})amino, arilo o teroarilo, tiocarbonilamino, aciloxi, amidino, alquilamidino, tioamidino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariloxiarilo, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilo sustituido con carboxilo, carboxi-cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con carboxilo, carboxiarilo, arilo sustituido con carboxilo, carboxiheteroarilo, heteroarilo sustituido con carboxilo, carboxilheterociclilo, heterociclilo sustituido con carboxilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, y oxicarbonilamino; y la presente definición de alquilo se aplica a otros grupos que tienen un resto alquilo tales como alcoxi o alcanoílo;
"cicloalquilo" significa un grupo cíclico que tiene 3-8 átomos de carbono que tiene un solo anillo opcionalmente condensado con un grupo arilo o heteroarilo, y que puede estar sustituido como se especifica para "arilo" más adelante;
"arilo" significa un grupo carbocíclico aromático insaturado que tiene 6-14 átomos de carbono, que tiene un solo anillo o varios anillos condensados y que puede estar opcionalmente condensado con un grupo alifático o arilo o puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o ariloxi, alquiltio C_{1}-C_{7} o ariltio, alquilsulfonilo, ciano y amino primario o no primario;
"heteroarilo" significa un anillo hidrocarbonado aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos, tales como O, S o N, y que puede estar opcionalmente condensado con otro grupo heteroarilo, arilo o cíclico alifático, y que puede estar sustituido con los mismos sustituyentes especificados antes para arilo;
"heterocíclico" significa un grupo saturado o insaturado que tiene uno solo o varios anillos y de 1 a 10 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno, en donde en en un sistema de anillos condensados el otro o los otros anillos pueden ser arilo o heteroarilo, y en donde el heterociclo puede estar sustituido como se ha especificado para grupos alquilo anteriormente.
2. A compuesto según la reivindicación 1, en donde D es un esteroide de la subestructura IV:
46
en la que
R^{a}, R^{b}, se eligen independientemente unos de otros del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno;
R^{f} se elige del grupo que consiste en hidrógeno, grupo hidroxilo, halógeno o forma un grupo carbonilo con el átomo de carbono al que está unido;
R^{c} es un enlace covalente con X^{2} de la cadena L;
R^{d} y R^{e}, se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4} o junto con los átomos de C pertinentes representan un anillo de 1,3-dioxolano que adicionalmente puede estar mono o disustituido con alquilo o alquenilo; y
R^{j} se elige del grupo que consiste en hidrógeno y cloro;
en la que
"alquenilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado de dos a diez átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y que puede estar sustituido con los mismos grupos que alquilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se eligen cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}.
4. Un compuesto según la reivindicación 2 en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se eligen cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec-butilo y terc-butilo.
5. El compuesto según la reivindicación 2 en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
6. El compuesto según la reivindicación 2 en donde X^{1} es CH_{2} y X^{2} es NH.
7. El compuesto según la reivindicación 6 en donde m=1, n=1 y Q es CH_{2}.
8. El compuesto según la reivindicación 2 en donde R^{d} y R^{e} se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, o junto con los átomos de C pertinentes representan un anillo de 1,3-dioxolano que adicionalmente puede estar mono o disustituido con alquilo o alquenilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 2 en donde la subestructura IV se elige del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto según la reivindicación 9 en donde la subestructura IV es
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\newpage
11. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
49
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
50
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
51
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
52
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
53
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
54
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
55
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
56
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura
57
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura
58
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura
59
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene la estructura
60
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde dicha D es una subunidad anti-inflamatoria no esteroidea.
24. Un compuesto según la reivindicación 21 en donde la subunidad antiinflamatoria no esteroidea se selecciona del grupo que consiste en aceclofenaco, acemetacina, acetaminofeno, acetaminosalol, ácido acetilsalicílico, ácido acetil-salicílico-2-amino-4-picolina, ácido 5-aminoacetilsalicílico, alclofenaco, aminoprofeno, amfenaco, ampirona, ampiroxicam, anileridina, bendazaco, benoxaprofeno, bermoprofeno, \alpha-bisabolol, bromfenaco, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno, celecoxib, cromoglicato, cinmetacina, clidanaco, clopiraco, diclofenaco sódico, diflunisal, ditazol, droxicam, ácido enfenámico, etodolaco, etofenamato, felbinaco, fenbufeno, ácido fenclócico, fendosal, fenoprofeno, fentiazaco, fepradinol, flufenaco, ácido flufenámico, flunixin, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, glucametacina, salicilato de glicol, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, isoxepaco, isoxicam, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, mesalamina, ácido metiazínico, mofezolaco, montelukast, ácido micofenólico, nabumetona, naproxeno, ácido niflúmico, nimesulida, osalazina, oxaceprol, oxaprozina, oxifenbutazona, paracetamol, parsalmida, perisoxal, salicilato de fenil-acetilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, pirazolaco, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, reserveratol, salacetamida, salicilamida, ácido salicilamida-O-acético, ácido salicilsulfúrico, salicina, salicilamida, salsalato, sulindaco, suprofeno, suxibuzona, tamoxifeno, tenoxicam, teofilina, ácido tiaprofénico, tiaramida, ticlopidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tropesina, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zomepiraco, tomoxiprol, zafirlukast y ciclosporina.
25. Un compuesto según la reivindicación 22 en donde la subunidad antiinflamatoria no esteroidea se selecciona del grupo que consiste en aceclofenaco, acemetacina, acetaminofeno, acetaminosalol, ácido acetil-salicílico-2-amino-4-picolina, ácido 5-aminoacetilsalicílico, alclofenaco, aminoprofeno, amfenaco, ampirona, ampiroxicam, anileridina, bendazaco, benoxaprofeno, bermoprofeno, \alpha-bisabolol, bromfenaco, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenin, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno, celecoxib, cromoglicato, cinmetacina, clidanaco, clopiraco, diclofenaco sódico, diflunisal, ditazol, droxicam, ácido enfenámico, etodolaco, etofenamato, felbinaco, fenbufeno, ácido fenclócico, fendosal, fenoprofeno, fentiazaco, fepradinol, flufenaco, ácido flufenámico, flunixin, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, glucametacina, salicilato de glicol, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, isoxepaco, isoxicam, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, mesalamina, ácido metiazínico, mofezolaco, montelukast, nabumetona, naproxeno, ácido niflúmico, nimesulida, olsalazina, oxaceprol, oxaprozina, oxifenbutazona, paracetamol, parsalmida, perisoxal, acetil-salicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, pirazolaco, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, reserveratol, salacetamida, salicilamida, ácido salicilamida-O-acético, ácido salicilsulfúrico, salicina, salsalato, sulindaco, suprofeno, suxibuzona, tamoxifeno, tenoxicam, teofilina, ácido tiaprofénico, tiaramida, ticlopidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tropesina, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zomepiraco, tomoxiprol, zafirlukast y ciclosporina.
26. Un compuesto según la reivindicación 24 en donde la subunidad antiinflamatoria no esteroidea se elige del grupo que consiste en indometacina, ácido flufenámico, flunixina y teofilina.
27. Un compuesto según la reivindicación 26 en donde la subunidad antiinflamatoria no esteroidea es indometacina.
28. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\newpage
29. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura
62
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura
63
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura
64
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura
65 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
33. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura
66
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
34. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura
67
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable así como un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
36. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones inflamatorias, caracterizadas por o asociadas con una respuesta inmunitaria inflamatoria indeseable, y todas las enfermedades y afecciones inducidas por o asociadas con una secreción excesiva de TNF-\alpha y IL-1.
37. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones inflamatorias y trastornos inmunitarios o anafilácticos asociados con la infiltración de leucocitos en tejido inflamado.
38. Uso según la reivindicación 37, en donde dichas afecciones inflamatorias y los trastornos inmunitarios se seleccionan del grupo que consiste en asma, síndrome disneico en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, afecciones intestinales inflamatorias, enfermedad de Crohn, bronquitis, y fibrosis quística.
39. Uso según la reivindicación 37, en donde dichas afecciones inflamatorias y trastornos inmunitarios se seleccionan del grupo que consiste en afecciones inflamatorias o trastornos inmunitarios de los pulmones, las articulaciones, los ojos, el intestino, la piel y el corazón.
40. Uso según la reivindicación 37, en donde dichas afecciones inflamatorias y trastornos inmunitarios se seleccionan del grupo que consiste en asma, síndrome disneico en adultos, bronquitis, fibrosis quística, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, uveítis, conjuntivitis, afecciones intestinales inflamatorias, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis distal, psoriasis, eczema, dermatitis, daño por infarto coronario, inflamación crónica, choque endotóxico, y trastornos proliferativos de los músculos lisos.
41. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, trastornos y afecciones caracterizadas por o asociadas con una producción desregulada y excesiva de citocinas o mediadores de la inflamación.
42. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma.
43. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
44. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
45. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis.
46. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para uso en terapia médica.
47. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de asma.
48. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
49. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal.
50. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de psoriasis.
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