NO333909B1 - Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, farmasøytisk sammensetning og anvendelse - Google Patents
Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, farmasøytisk sammensetning og anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO333909B1 NO333909B1 NO20055535A NO20055535A NO333909B1 NO 333909 B1 NO333909 B1 NO 333909B1 NO 20055535 A NO20055535 A NO 20055535A NO 20055535 A NO20055535 A NO 20055535A NO 333909 B1 NO333909 B1 NO 333909B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- compound according
- pharmaceutically acceptable
- solvate
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 195
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 31
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- -1 bendazak Chemical compound 0.000 claims description 93
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 14
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 11
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 11
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 9
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 claims description 9
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 claims description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 9
- LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl salicylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 claims description 8
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 claims description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 7
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 7
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 6
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 5
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 5
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 5
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- XVDXNSRMHBAVAX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-propan-2-ylbenzo[e]benzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N1C(C)C)=NC2=C1C=CC1=CC=CC=C21 XVDXNSRMHBAVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IQPPOXSMSDPZKU-JQIJEIRASA-N 2-[4-[(3e)-3-hydroxyiminocyclohexyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1CC(=N/O)/CCC1 IQPPOXSMSDPZKU-JQIJEIRASA-N 0.000 claims description 5
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DJZRSPASHYGCDS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoacetyl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound NCC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 DJZRSPASHYGCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 claims description 5
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N Salicin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(CO)cccc1 NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N 0.000 claims description 5
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 claims description 5
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TWIIVLKQFJBFPW-UHFFFAOYSA-N acetaminosalol Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O TWIIVLKQFJBFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950007008 acetaminosalol Drugs 0.000 claims description 5
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N alpha-salicin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950008930 amfenac Drugs 0.000 claims description 5
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 229950005416 fendosal Drugs 0.000 claims description 5
- HAWWPSYXSLJRBO-UHFFFAOYSA-N fendosal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N2C(=CC=3C4=CC=CC=C4CCC=32)C=2C=CC=CC=2)=C1 HAWWPSYXSLJRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001321 flunoxaprofen Drugs 0.000 claims description 5
- ARPYQKTVRGFPIS-VIFPVBQESA-N flunoxaprofen Chemical compound N=1C2=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(F)C=C1 ARPYQKTVRGFPIS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 5
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 claims description 5
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 claims description 5
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 5
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 claims description 5
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 claims description 5
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N mabuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCO)C=C1 JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950001846 mabuprofen Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 5
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005113 oxaceprol Drugs 0.000 claims description 5
- DXHYQIJBUNRPJT-UHFFFAOYSA-N parsalmide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC(N)=CC=C1OCC#C DXHYQIJBUNRPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XKFIQZCHJUUSBA-UHFFFAOYSA-N perisoxal Chemical compound C1=C(C=2C=CC=CC=2)ON=C1C(O)CN1CCCCC1 XKFIQZCHJUUSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950005491 perisoxal Drugs 0.000 claims description 5
- 229950009058 phenyl acetylsalicylate Drugs 0.000 claims description 5
- PSBAIJVSCTZDDB-UHFFFAOYSA-N phenyl acetylsalicylate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 PSBAIJVSCTZDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 claims description 5
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 5
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 claims description 5
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 5
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical compound CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950009280 salacetamide Drugs 0.000 claims description 5
- NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N salicin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N 0.000 claims description 5
- 229940120668 salicin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 5
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 claims description 5
- PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N tinoridine Chemical compound C1CC=2C(C(=O)OCC)=C(N)SC=2CN1CC1=CC=CC=C1 PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950010298 tinoridine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 claims description 5
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 claims description 5
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950007669 tomoxiprole Drugs 0.000 claims description 5
- UCCJWNPWWPJKGL-UHFFFAOYSA-N tropesin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UCCJWNPWWPJKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950002470 tropesin Drugs 0.000 claims description 5
- 229950000707 ximoprofen Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 claims description 5
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 claims description 5
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 claims description 4
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 claims description 4
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 4
- DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N Mofezolac (TN) Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(CC(O)=O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950011249 ampiroxicam Drugs 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- PVOOBRUZWPQOER-UHFFFAOYSA-N fepradinol Chemical compound OCC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1 PVOOBRUZWPQOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950008205 fepradinol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004410 glucametacin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002389 glycol salicylate Drugs 0.000 claims description 4
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 claims description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 4
- LZRDDINFIHUVCX-UHFFFAOYSA-N isofezolac Chemical compound OC(=O)CC1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 LZRDDINFIHUVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950004425 isofezolac Drugs 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960000429 mofezolac Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 claims description 4
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 claims description 4
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950001102 salicylsulfuric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 4
- HTJXMOGUGMSZOG-UHFFFAOYSA-N tiaramide Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(=O)CN1C(=O)SC2=CC=C(Cl)C=C21 HTJXMOGUGMSZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950010302 tiaramide Drugs 0.000 claims description 4
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 claims description 4
- IYEPZNKOJZOGJG-UHFFFAOYSA-N xenbucin Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IYEPZNKOJZOGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950005298 xenbucin Drugs 0.000 claims description 4
- XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]benzoic acid 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl ester Chemical compound OCCOCCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OGWGWBWZZQJMNO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;5-bromo-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1O OGWGWBWZZQJMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005325 aryloxy aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229950007517 bermoprofen Drugs 0.000 claims description 3
- REHLODZXMGOGQP-UHFFFAOYSA-N bermoprofen Chemical compound C1C(=O)C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC2=CC=C(C)C=C21 REHLODZXMGOGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940036350 bisabolol Drugs 0.000 claims description 3
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 claims description 3
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 claims description 3
- UULSXYSSHHRCQK-UHFFFAOYSA-N butibufen Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 UULSXYSSHHRCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002973 butibufen Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 claims description 3
- NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N cinmetacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 3
- 229950011171 cinmetacin Drugs 0.000 claims description 3
- SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N clopirac Chemical compound CC1=CC(CC(O)=O)=C(C)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950009185 clopirac Drugs 0.000 claims description 3
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 claims description 3
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005067 ditazole Drugs 0.000 claims description 3
- UUCMDZWCRNZCOY-UHFFFAOYSA-N ditazole Chemical compound O1C(N(CCO)CCO)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 UUCMDZWCRNZCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001493 etofenamate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000192 felbinac Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 claims description 3
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002595 ibuproxam Drugs 0.000 claims description 3
- BYPIURIATSUHDW-UHFFFAOYSA-N ibuproxam Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NO)C=C1 BYPIURIATSUHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 125000005026 carboxyaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 2
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 claims description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 claims description 2
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 claims description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950011481 fenclozic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 claims description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- XLVXAUNDHWERBM-IVGWJTKZSA-N 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-n-[(2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl]acetamide Chemical compound CC1=C(CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XLVXAUNDHWERBM-IVGWJTKZSA-N 0.000 claims 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims 2
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 claims 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims 1
- LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N metiazinic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950005798 metiazinic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 29
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 17
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 7
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 5
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 4
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BAPRUDZDYCKSOQ-RITPCOANSA-N (2s,4r)-1-acetyl-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(O)=O BAPRUDZDYCKSOQ-RITPCOANSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 3
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid group Chemical group C(\C=C/C(=O)O)(=O)O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNPVERUJGFNNRV-UHFFFAOYSA-N 3-iodophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(I)=C1C(O)=O HNPVERUJGFNNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 2
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000030880 Nose disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008645 cold stress Effects 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical class 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 229950010996 enfenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- LGAJOMLFGCSBFF-XVBLYABRSA-N glucametacin Chemical compound COC1=CC2=C(C=C1)N(C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1)C(C)=C2CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O LGAJOMLFGCSBFF-XVBLYABRSA-N 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- DZMMYAUQTDKEJG-DFKIMAAQSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-ethyl-3,4,10,11,13-pentahydroxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical group CC[C@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C[C@@H](C)CN(C)[C@H](C)[C@@H](O)[C@]1(C)O DZMMYAUQTDKEJG-DFKIMAAQSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC12C=CC(=O)C=C1C(C)CC1C2C(O)CC2(C)C(O)(C(=O)CO)CCC21 VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJXJAAFKONAPKR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzo[e][1]benzofuran Chemical compound COC1=CC2=CC=CC=C2C2=C1OC([N+]([O-])=O)=C2 FJXJAAFKONAPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOSWLARCIBBJZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanenitrile Chemical compound BrCCCCCC#N PHOSWLARCIBBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBGOLOJQJWLUQP-UHFFFAOYSA-O 7-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-oxophenoxazin-10-ium-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C(O)=C2OC3=CC(N(C)C)=CC=C3[NH+]=C21 YBGOLOJQJWLUQP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000097 Abdominal tenderness Diseases 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022306 Cerebral injury Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010011730 Cylindruria Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical class [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026344 Nasal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014245 Ocular vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 206010030302 Oliguria Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000027032 Renal vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000030934 Restrictive pulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N Tiaramide hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCO)CCN1C(=O)CN1C(=O)SC2=CC=C(Cl)C=C21 UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229940107218 chromium Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N clobetasol Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004091 diflucortolone Drugs 0.000 description 1
- OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N diflucortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OOZFJMRPUVMHEW-UHFFFAOYSA-N dioctyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCCCC OOZFJMRPUVMHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940047135 glycate Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 230000022023 interleukin-5 production Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000027905 limb weakness Diseases 0.000 description 1
- 231100000861 limb weakness Toxicity 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000002652 macrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQAKESSLMFZVMC-UHFFFAOYSA-N n-ethenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC=C RQAKESSLMFZVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000014491 negative regulation of interleukin-4 production Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000004297 night vision Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000005043 peripheral vision Effects 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960001917 prednylidene Drugs 0.000 description 1
- WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N prednylidene Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000015670 renal artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid group Chemical group C(CCC(=O)O)(=O)O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950001362 tebutate Drugs 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- QYPDJIDQEZDFLS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-iodoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CI QYPDJIDQEZDFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Forehggende oppfinnelse angår nye forbindelser representert ved formel (I); hvori M representerer en makrohdundererihet med understrukturen II, formel (II); L representerer kjeden til understrukturen m, formel (III), D representerer steroid- eller ikke-steroidimderenhet avledet fra steroid eller ikke-steroid (NSAID) legemidler med anti-inflammasjonsaktivitet. Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytisk akseptable salter og solvater av slike fremstilte forbindelser, fremgangsmåter og intermediater for deres fremstilling, så vel som den forbedrede terapeutiske virkningen og anvendelsen ved behandling av inflammasjonssykdommer og tilstander hos mermesker og dyr.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår: a) nye forbindelser representert ved strukturen I:
hvori
M representerer en makrolidunderenhet avledet fra makrolider, fremviser egenskapene ved akkumulering i inflammasjonsceller, D representerer enten en steroidunderenhet eller ikke-steroidunderenhet avledet fra ikke-steroide anti-inflammasjonslegemidler (NSAID), og L representerer en kjede som M og D; b) deres farmakologisk akseptable salter og solvater; c) fremgangsmåter og intermediater for deres fremstilling og d) deres aktivitet og anvendelse ved behandling av inflammasjonssykdommer og tilstander hos mennesker og dyr. Spesifikt er makrolidunderenheten en azitromycinaglykonunderenhet og bindingen til D gjøres via bindingsgruppen L gjennom nitrogenet i posisjon 9a til aglykonunderenheten.
Anti-inflammasjonsmedikamenter kan klassifiseres i de av steroid og de av ikke-steroid type. Steroide anti-inflammasjonsforbindelser er fremdeles de mest effektive når det gjelder behandling av inflammasjonssykdommer og tilstander slik som: astma og kronisk obstruktiv lungesykdom, inflammasjonsnasale sykdommer slik som allergisk rinitt, nasale polypper, intestinale sykdommer slik som Crohns sykdom, kolitt, ulkerøs kolitt, dermatologiske inflammasjoner slike som eksem, psoriasis, allergisk dermatitt, neurodermatitt, pruritt, konjunktivitt og reumatoid artritt. I tillegg til svært god virkning og effektivitet fremviser medikamenter av denne typen også et antall ufordelaktige bivirkninger (for eksempel forstyrrelse av karbohydratmetabolisme, redusert kalsium-resorpsjon, redusert utskillelse av endogene kortikosteroider og forstyrrelse i fysiolog-iske funksjoner i hypofysekjertelen, adrenal korteks og tymus. Steroider på markedet i dag er svært effektive overfor inflammasjonssykdommer og prosesser, mens deres systemiske bivirkninger er redusert. Patentsøknadene WO 94/13690; 94/14834; 92/13872 og 92/13873 beskriver såkalte "myke" steroider eller hydrolyserbare kortikosteroider designet for topisk anvendelse ved inflammasjonssete, mens deres systemiske bivirkninger er redusert pga. hydrolyse i serum, hvori det aktive steroidet svært raskt hydrolyseres til den inaktive formen. Et ideelt steroid, uten fordelaktige effekter ved langtids og kontinuerlig behandling som kreves for kontroll av sykdommer slik som astma og Crohns sykdom har imidlertid ikke blitt funnet, slik at det er intense forsøk for å finne og utvikle steroider med forbedret terapeutisk profil.
Makrolidantibiotiske midler akkumulerer foretrukket i forskjellige celler til individer, særlig i makrocyttceller slik som mononukleære perifere blodceller, peritoneale og alve-olære makrofager. (R.P. Gladue et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 277-282; K.M. Olsen et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1996, 40,2582-2585). Inflammasjonseffekter av noen makrolider har blitt beskrevet i litteraturen, selv om deres effekter er relativt svake. For eksempel har anti-inflammasjonseffekten til erytro-mycinderivater ( J. Antimicrob. Chemother. 1998, 41, 37-46; WO patentsøknad nr. 00/42055) og azitromycinderivater blitt beskrevet (EP patent Br. 0283055). Anti-inflammasjonseffektene til noen makrolider er også kjent fra in vitro og in vivo studier i eksperimentdyremodeller slik som i zymosanindusert peritonitt hos mus ( J. Antimicrob. Chemother. 1992, 30, 339-348) og endotoksinindusert neutrofil akkumulering i rotte-trakea (J. Immunol. 1997,159, 3395-4005). Den modulerende effekten til makrolider på cytokiner slik som interleukin 8 (IL-8) ( Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1997,156, 266-271) og interleukin 5 (IL-5) (EP pat. Br. 0775489 og EP pat. Br 771564) er også godt kjent.
HR patentsøknad nr. 20010018, WO 04/005309, WO 04/005310 og WO 02/055531 beskriver forbindelser med formen:
hvori M representerer en makrolidunderenhet som fremviser egenskapen med akkumulering i inflammasjonsceller, A representerer en anti-inflammasjonsunderenhet som kan være steroid eller ikke-steroid og L representerer en kjede som binder M og A, og for-bedrer terapeutisk virkning til disse forbindelsene ved behandling av inflammasjonssykdommer og tilstander. Makrolid delen til konjugatet har alltid en eller to sukkerdeler.
Forbindelser hvori steroid- eller ikke-steroidunderenheten er bundet til makrolidunderenheten, via makrolidnitrogenet som kun har aglykonbestanddel, uten sukkerenheten enten i C/3 eller C/5 posisjon, som også fremviser tidligere nevnte terapeutiske virkning, har hittil ikke blitt beskrevet.
En karakteristikk ved forbindelsene representert ved formel I er selektiv akkumulering i målorganer og celler i ovenfor nevnte inflammasjonssykdomer og tilstander. Disse farmakokinetiske egenskapene muliggjør at forbindelser representert ved formel I å virke ved inflammasjonssetet i inflammasjonsceller ved inhibering av produksjon av inflammasjonsmediatorer. På en slik måte blir de ufordelaktige systemiske bivirkning-ene til kortikosteroider eller ikke-steroide anti-inflammasjonsmolekyler unngått og den terapeutiske virkningen til enten steroidet eller NSAID-delen blir målrettet til området hvor den er mest nødvendig. Etterfølgende lokal eller systemisk anvendelse akkumulerer anvendelsesmolekylene raskt i inflammasjonsceller der de virker ved å inhibere produksjon av cytokiner og kjemokiner og/eller andre inflammasjonsmediatorer og undertrykker således inflammasjon.
I henhold til kjent og etablert litteratur har forbindelser representert ved formel I, som er formålet med foreliggende oppfinnelse, deres farmakologisk akseptable salter, farma-søytiske sammensetninger som innbefatter dem og fremgangsmåter for fremstilling av dem, hittil ikke blitt beskrevet. Noen av forbindelsene som er formålet med foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet enten som anti-inflammasjonssubstans eller som en inhibitor av eosinofilisk akkumulering i inflammasjonsvev.
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelse, kjennetegnet ved formel I:
hvori
M representerer makrolidunderenheten med understruktur II:
hvori
R<1>,R<2>,R<3>, R<4>og R<5>er, valgt uavhengig av hverandre, fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4alkyl, alkanoyl, alkoksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl, aroyl, arylalkyl, alkylsilyl og alkylsilylalkoksyalkyl;
Rn representerer den kovalente bindingen med X<I+>til kjeden L:
L representerer kjeden med understrukturen III:
hvori
X1 er-CH2- eller-C(O)-;
X2er-NH- eller -O-;
Qer-NH- eller-CH2-;
symbolene m og n, uavhengig, er heltall på fra 0 til 4;
med den betingelsen av hvis Q = NH, kan n ikke være 0;
D representerer en ikke-steroidal antiinflammasjonsunderenhet fra gruppen bestående av aceklofenak, acemetacin, acetaminofen, acetaminosalol, acetylsalicylsyre, acetylsalicyl-2-amino-4-pikolinsyre, 5-aminoacetylsalicylsyre, alklofenak, aminoprofen, amfenak, ampyron, ampiroksikam, anileridin, bendazak, benoksaprofen, bermoprofen, a-bisabolol, bromfenak, 5-bromsalicylsyreacetat, bromsalignenin, bukloksinsyre, butibufen, karprofen, celekoksib, kromoglykat, cinmetacin, klindanak, klopirak, natriumdiklofenak, diflunisal, ditazol, droksikam, enfenaminsyre, etodolak, etofenamat, felbinak, fenbufen, fenklozin-syre, fendosal, fenoprofen, fentiazak, fepradinol, flufenak, flufenaminsyre, fluniksin, flunoksaprofen, flurbiprofen, glucametacin, glykolsalicylat, ibufenak, ibuprofen, ibuproksam, indometacin, indoprofen, isofezolak, isoksepak, isoksikam, ketoprofen, ketorolak, lornoksikam, loksoprofen, meklofenaminsyre, mefenaminsyre, meloksikam me-salamin, metiazinsyre, mofezolak, montelukast, mykofenolsyre, nabumeton, naproksen, nifluminsyre, nimesulid, olsalazin, oksaceprol, oksprozin, oksyfenbutazon, paracetamol, parsalmid, perisoksal, fenyl-acetyl-salicylat, fenylbutazon, fenylsalicylat, pirazolak, piroksikam, pirprofen, pranoprofen, protizinsyre, reservoratol, salacetamid, salicylamid, salicylamimd-O-acetylsyre, salicylsvovelsyre, salicin, salicylamid, salsalat, sulindac, suprofen, suksibutazon, tamoksifen, tenoksikam, teofyllin, tiaprofensyre, tiaramid, tiklopidin, tinoridin, tolfenaminsyre, tolmetin, tropesin, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen, zomepirak, tomoksiprol, zafirlukast og cyklosporin;
eller D representerer et stereoid av substrukturen IV:
hvori
Ra, R<b>er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av hydrogen og halogen; Rf er valgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksylgruppe, halogen eller danner en karbonylgruppe med karbonatomet til hvilken den er bundet;
R<c>er en kovalent bindig medX<2>til kjeden L;
Rd og Re er valgt uavhengig fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, metyl C1-C4alkoksy eller sammen med angjeldende C-atomer representerer 1,3-dioksolanring som kan ytterligere være alkyl eller alkenyl mono- eller disubstituert; og Rj er valgt fra gruppen som består av hydrogen og klor;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav; hvor
"alkyl" hvis ikke annet er beskrevet, betyr et lineært eller forgrenet mettet monovalent hydrokarbonradikal på én til ti karbonatomer, som kan substitueres med én opp til fem substituenter som inkluderer halogen, hydroksy, alkoksy, alkanoyl, alkanoylamino, cyano, amino, N-(Ci-C4)alkylamino, N,N-di(Ci-C4-alkyl)amino, tiokarbonylamino, alkanoyloksy, amidino, alkylamidino, tioamidino, aminoalkanoyl, aminokarbonylamino, aminotiokarbonylamino, aminokarbonyloksy, aryl, heteroaryl, aryloksy, aryloksyaryl, nitro, karboksyl, karboksylalkyl, karboksylsubstituert alkyl, karboksyl-cycloalkyl, karboksylsubstituert cycloalkyl, karboksylaryl, karboksylsubstituert aryl, karboksylheteroaryl, karboksylsubstituert heteroaryl, karboksyheterocykel, karboksylsubstituert heterocykel, cykloalkyl, cycloalkoksy,
heteroaryloksy, heterocyclyloksy og oksykarbonylamino og foreliggende definisjon av alkyl vedrører også andre grupper som har en alkyldel slik som alkoksy eller alkanoyl;
"cycloalkyl" betyr en syklisk gruppe som har 3-8 karbonatomer som har en enkel ring som eventuelt kondenseres til en aryl eller heteroarylgruppe og som kan bli substituert som spesifisert for "aryl" under;
"aryl" betyr en umettet aromatisk karboksylgruppe som har 6-14 karbonatomer som har en enkelt ring eller mange kondenserte ringer og som eventuelt kan være ytterligere kondensert til en arylgruppe eller kan substitueres med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, Ci-C7alkyl, C]-C7alkoksy eller aryloksy,
C1-C7alkyltio eller aryltio, alkylsulfonyl, cyano og primær amino;
"heteroaryl" betyr en monosyklisk eller en bisyklisk aromatisk hydrokarbonring som har fra 2 til 10 karbonatomer og fra 1 til 4 heteroatomer, slike som O, S, eller N og som eventuelt kan kondenseres til en annen heteroaryl- eller arylgruppe og som kan substitueres med de samme substituentene som spesifisert for aryl over;
"heterosykel" betyr en mettet eller umettet gruppe med en enkel eller sammensatte ringer og fra 1-10 karbonatomer og fra 1-4 heteroatomer valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, hvor i et kondensert ringsystem, kan den andre ringen eller ringene være aryl eller heteroaryl og hvor heterocyklet kan være substituert som spesifisert for alkylgrupper over og
"alkenyl" betyr et lineært eller forgrenet monovalent hydrokarbonradikal på to til ti karbonatomer som har minst en dobbel karbon-karbon binding og som kan substitueres med de samme gruppene som alkyl.
Videre omfatter foreliggende oppfinnelse farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet at den innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 29 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, så vel som farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere.
Omfattet av oppfinnelsen er også anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 29 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjonssykdommer, forstyrrelser og tilstander kjennetegnet ved eller assosiert med en uønsket inflammasjonsimmunrespons.
Det er også mulig å fremskaffe
a) forbindelser representert ved formel I:
hvori
M representerer en makrolidunderenhet med understrukturen II:
hvori
R<1>,R<2>,R<3>, R<4>og R<5>er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller grupper slike som Q-C4alkyl (foretrukket metyl), alkanoyl (foretrukket acetyl), alkoksykarbonyl (foretrukket metoksykarbonyl eller tert-butoksykarbonyl), arylmetoksykarbonyl (foretrukket benzyloksykarbonyl, aroyl (foretrukket benzoyl), arylalkyl (foretrukket benzyl), alkylsilyl (foretrukket trimetylsilyi) eller alkylsilylalkoksyalkyl (foretrukket trimetylsilyletoksymetyl).
R<1>,R<2>,R<3>, R<4>og R<5>er i følge oppfinnelsen uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-C4alkyl og hydrogen.
I et annet aspekt er R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>uavhengig valgt fra gruppen som består av metyl og hydrogen.
Rnrepresenterer den kovalente bindingen med X<I+>til kjeden L:
L representerer en bindingskjede med en understruktur III:
hvori
X1 er-CH2- eller-C(O)-;
X2er-NH- eller-0-;
Qer-NH- eller-CH2-;
m og n er, uavhengig, heltall på fra 0 til 4;
med den betingelsen av hvis Q = NH, kan n ikke være null.
I et annet aspekt er X<1>CH2og X<2>er NH.
I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er m=l, n=l og Q=CH2.
Denne definisjonen på bindingsgruppen er foretrukket ikke bare for konjugater av ikke-steroider og makrolider med formel II, men for et hvilket som helst konjugat av formel I. Andre bindingsgrupper kan anvendes så lenge de tilveiebringer nødvendige mellom-rom og kan tjene til å binde en underenhet av formel I med den andre, som er godt kjent i litteraturen. For eksempel i U.S. patent 6.297.260 i krav 1 og den spesifikke listen av NSAID'er.
D representerer en ikke-steroid underenhet avledet fra ikke-steroide anti-inflamma-sjonsmidler (NSAID) eller en steroid underenhet foretrukket et steroid med understrukturen IV:
hvori
Ra, R<b>, uavhengig, er hydrogen eller halogen;
Rf er hydrogen, hydroksylgruppe eller halogen (foretrukket klor) eller danner en C=0 (karbonyl) gruppe med karbonatomet til hvilken den er bundet;
R<c>er den kovalente bindingen med X<2>til kjeden L;
Rd og Re, uavhengig, er hydrogen, hydroksy, metyl eller C1-C4alkoksy (foretrukket metoksy eller n-propoksy) eller sammen med de angjeldende C-atomene representerer 1,3-dioksolanring som i tillegg kan være alkyl eller alkenyl mono- eller disubstituert (foretrukket 2,2-dimetyl eller 2-monopropyl eller trans-propenylring);
RJ er hydrogen eller halogen, (foretrukket klor).
I et ytterligere annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel IV valgt fra gruppen som består av
Det er videre mulig å fremskaffe fremgangsmåter for fremstilling av foregående forbindelser og intermediater som kan anvendes i slik fremstilling.
I et tredje aspekt angår foreliggende oppfinnelse kombinasjoner av en eller flere av de foregående forbindelser i mengder tilstrekkelige til å undertrykke inflammasjonsprosesser; (for eksempel to eller flere NSAID-konjugater ifølge oppfinnelsen, to eller flere steroidkonjugater ifølge oppfinnelsen, to eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen med minst en værende et NSAID-konjugat ifølge oppfinnelsen og minst et værende et stero-idkonjugat ifølge oppfinnelsen). Disse kombinasjoner gir mer uttalt anti-inflammasjonsaktivitet hvis nødvendig for behandling av inflammasjonssykdom og tilstander.
Videre kan det skaffes tilveie fremgangsmåter for anvendelse av de foregående forbindelsene ved behandling av forstyrrelser og tilstander forårsaket av inflammasjonsprosesser eller anvendelser av foreliggende forbindelse ved behandling av foregående forstyrrelser eller ved fremstilling av medikamenter for slik behandling.
I et ytterligere annet aspekt ifølge oppfinnelsen er farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav som inkluderer farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere tiltenkt. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, karboksymetylcellulose og salter derav, polyakrylsyre og salter derav, karboksyvinylpolymerer og salter derav, algininsyre og salter derav, propylenglykolalginat, chitosan, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, etylcellulose, metylcellulose, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, N-vinylacetamidpolymer, polyvinylmetakrylat, polyetylenglykol, pluronsyre, gelatin, metylvinyletermaleinsyreanhydridkopolymer, stivelse, løselig stivelse kroskarmellose, pullolan og en kopolymer av metakrylat og 2-etylheksylakrylatlecitin, lecitinderivat, propylenglykolfettsyreestere, glyserinfettsyre-estere, sorbitanfettsyreester, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, polyetylenglykolfett-syreestere, polyoksyetylenhydrert kastorolje, polyoksyetylenalkyletere og pluronsyre. Passende buffersystem hvis fortynnet anvendes i pH-ornrådet 4 til 8, sammen med lav-molekylvektalkoholer som etanol og isopropanol. Anvendelsen av konserveringsmidler og maskeringsmidler er egnet.
Det er også mulig å fremskaffe en fremgangsmåte for behandling av inflammasjonssykdommer, forstyrrelser og tilstander kjennetegnet ved eller assosiert med en uønsket inflammasjonsimmunrespons og alle sykdommer og tilstander indusert ved eller assosiert med en overdreven sekresjon av TNF-a og IL-1 som innbefatter administrering til et individ av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Det gjelder også en fremgangsmåte for behandling av inflammasjonstilstander og immun- eller anafylaktiske forstyrrelser assosiert med infiltrasjon av leukocytter inn i inflammert vev hos et individ som trenger det som innbefatter administrering til nevnte individ av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
I et ytterligere aspekt er tilstandene og immunforstyrrelsene som behandles med en forbindelse ifølge oppfinnelsen valgt fra gruppen som består av astma, voksen respirasjonsstressyndrom, bronkitt, cystisk fibrose, reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, giktartritt, uveititt, konjunktivitt, inflammasjonstarmtilstander, Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, distal prokitt, psoriasis, eksem, dermatitt, koronar infarktskade, kronisk inflammasjon, endotoksinsjokk og glattmuskelproliferasjonsforstyrrelser.
Inflammasjonstilstandene og immunforstyrrelsene som behandles ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen valgt fra gruppen som består av astma, voksen respirasjonsstressyndrom, kronisk obstruktiv lungesykdom, inflammasjonstilstander, Crohns sykdom, bronkitt og cystisk fibrose.
Fremgangsmåte for behandling av inflammasjonssykdommer, forstyrrelser og tilstander kjennetegnet ved eller assosiert med overdreven oppregulert produksjon av cytokiner eller inflammasjonsmediatorer kan innbefatte administrering til et individ av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Symbolene M, L og D representerer tre forskjellige underenheter av forbindelsene med formel I. Symbol M representerer makrolidunderenheten og symbolet D representerer steroid eller ikke-steroid underenheten bundet gjennom kjeden L med makrolidunderenheten M.
I formel I kan D representere en ikke-steroidal anti-inflammasjonsunderenhet, dvs. en bestanddel av et ikke-steroidinflammasjonslegemiddel (NSAID). Egnede NSAID'er inkluderer, men er ikke begrenset til, de som inhiberer cyklooksygenase, enzymet ansvarlig for biosyntese av prostaglandiner og visse autokoidinhibitorer, som inkluderer inhibitorer av forskjellige isoenzymer av cyklooksygenase (som inkluderer, men ikke er begrenset til, cyklooksygenase-1 og -2), og som inhibitorer av både cyklooksygenase og lipoksygenase relatert til ikke-steroide anti-inflammasjonslegemidler (NSAID), slik som kommeriselt tilgjengelige NSAID'er aceklofenak, acemetacin, acetaminofen, acetaminosalol, acetylsalicylsyre, acetylsalicyl-2-amino-4-pikolinsyre, 5-aminoacetylsalicylsyre, alklofenak, aminoprofen, amfenak, ampyron, ampiroksikam, anileridin, bendazak, benoksaprofen, bermoprofen, a-bisabolol, bromfenak, 5-bromsalicylsyreacetat, bromsalignenin, bukloksinsyre, butibufen, karprofen, celekoksib, kromoglykat, cinmetacin, klindanak, klopirak, natriumdiklofenak, diflunisal, ditazol, droksikam, enfenaminsyre, etodolak, etofenamat, felbinak, fenbufen, fenklozinsyre, fendosal, fenoprofen, fentiazak, fepradinol, flufenak, flufenaminsyre, fluniksin, flunoksaprofen, flurbiprofen, glucametacin, glykolsalicylat, ibufenak, ibuprofen, ibuproksam, indometacin, indoprofen, isofezolak, isoksepak, isoksikam, ketoprofen, ketorolak, lornoksikam, loksoprofen, meklofenaminsyre, mefenaminsyre, meloksikam mesalamin, metiozinsyre, mofezolak, montelukast, mykofenolsyre, nabumeton, naproksen, nifluminsyre, nimesulid, olsalazin, oksaceprol, oksprozin, oksyfenbutazon, paracetamol, parsalmid, perisoksal, fenyl-acetyl-salicylat, fenylbutazon, fenylsalicylat, pyrazolak, piroksikam, pirprofen, pranoprofen, protizinsyre, reservoratol, salacetamid, salicylamid, salicylamimd-O-acetylsyre, salicylsvovelsyre, salicin, salicylamid, salsalat, sulindac, suprofen, suksibutazon, tamoksifen, tenoksikam, teofyllin, tiaprofensyre, tiaramid, tiklopidin, tinoridin, tolfenaminsyre, tolmetin, tropesin, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen, zomepirak, tomoksiprol, zafirlukast og cyklosporin. Ytterligere NSAID-genera og særlig NSAID-forbindelser er beskrevet i US-patent 6.297.260, særlig i de generiske formlene til krav 1 og angivelsene av den spesifikke listen av NSAID'er innbefattet deri og i krav 3, og tiazulidin-NSAID'er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 01/87890. Foretrukket er indometacin, flufenaminsyre, fluniksin og teofyllin. Mest foretrukket er indometacin. I visse utførelsesformer er NSAID-underenheten verken acetylsalicylsyre eller mykofenolsyre.
I formel I kan D også representere en steroidunderenhet som inkluderer, men er ikke begrenset til, kortikosteroider (slik som glukokortikoider og mineralkortioider) og androgener. Ikke-begrensende eksempler på kortikosteroider inkluderer kortisol, kortison, klobetasol, hydrokortison, fludokortison, fludroksykortid, flumetason, flunisolid, flukoinolon, flukoinoid, fluorkortolon, prednison, prednisolon, 6-a-metylprednisolon, triamcinolon, alkometason, beklometason, betametason, budesonid, deksametason, amkinoid, ortivazol, desonid, desoksimetason diflukortolon, diflu-prednat, fluklorolon og diklorison, fluperiniden, flutikason, halcinonid, meprednison, metylprednisolon, parametason, prednazolin, prednyliden, tiksokortol, triamcinolon, og syrederivater derav, for eksempel acetat, propionat, dipropionat, valerat, fosfat, isoniko-tinat, metasulfobenzoat, tebutat og hemisuksinat.
Med mindre annet er angitt, har følgende begreper betydningene beskrevet av dem nedenfor.
"Halogen" betyr et halogenatom som foretrukket kan være: fluor, klor eller brom (mest foretrukket er fluor eller klor).
"Alkyl" betyr et lineært eller forgrenet mettet monovalent hydrokarbonradikal med én til ti karbonatomer, mer foretrukket én til seks karbonatomer. Foretrukne rettkjedede eller forgrenede alkyler inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl og tert-butyl. C1-C4alkyl er foretrukket. Metyl er mest foretrukket. Alkylgrupper kan være substituert med én og opp til fem substituenter som inkluderer halogen (foretrukket fluor eller klor), hydroksy, alkoksy (foretrukket metoksy eller etoksy), acyl, acylamino, cyano, amino, N-(C]-C4)alkylamino (foretrukket N-metylamino eller N-etylamino), N,N-di(Ci-C4-alkyl)amino (foretrukket dimetylamino eller dietylamino), aryl (foretrukket fenyl) eller heteroaryl, tiokarbonylamino, acyloksy, amino, amidino, alkylamidino, tioamidino, aminoacyl, aminokarbonylamino, aminotiokarbonylamino, aminokarbonyloksy, aryl, heteroaryl, aryloksy, aryloksyaryl, nitro, karboksyl, karboksylalkyl, karboksylsubstituert alkyl, karboksylcycloalkyl, karboksylsubstituert cycloalkyl, karboksylaryl, karboksylsubstituert aryl, karboksylheteroaryl, karboksyl-
substituert heteroaryl, karboksylheterocyklisk, karboksylsubstituert heterocyklisk, cykloalkyl, cycloalkoksy, heteroaryloksy, heterocyklyloksy og oksykarbonylamino. Slike substituerte alkylgrupper er innenfor foreliggende definisjon av "alkyl". Foreliggende definisjon av alkyl gjelder også for andre grupper som har en alkylbestanddel slik som alkoksy eller alkanoyl.
"Alkenyl" betyr et lineært eller forgrenet monovalent hydrokarbonradikal med to til ti og foretrukket to til seks karbonatomer som har minst en dobbel karbon-karbonbinding. Alkenylgrupper kan være substituert med samme grupper som alkyl og slike eventuelt substituerte alkenylgrupper er omfattet av begrepet "alkenyl". Etenyl, propenyl, butenyl og cykloheksenyl er foretrukket.
"Alkynyl" betyr et lineært eller forgrenet monovalent hydrokarbonradikal som har en rett eller forgrenet kjede med to til ti, og foretrukket to til seks karbonatomer og som inneholder minst en og foretrukket ikke mer enn tre trippelkarbon-karbonbindinger. Alkynylgrupper kan være substituert med samme grupper som alkyl, og de substituerte gruppene er innenfor foreliggende definisjon av alkynyl. Etynyl, propynyl og butynyl-grupper er foretrukket.
"Cykloalkyl" betyr en cyklisk gruppe som har 3-8 karbonatomer som har en enkelt ring eventuelt sammensmeltet til en aryl- eller heteroarylgruppe. Cykloalkylgrupper kan være substituerte som spesifisert for "aryl" nedenfor, og substituerte cykloalkylgrupper er innenfor foreliggende definisjon av "cykloalkyl". Foretrukne cykloalkyler er cyklopentyl og cykloheksyl.
"Aryl" betyr en umettet aromatisk karbokcyklisk gruppe som har 6-14 karbonatomer som har en enkelt ring slik som fenyl eller multiple sammensmeltede ringer slik som naftyl. Aryl kan eventuelt være ytterligere sammensmeltet til en arylgruppe eller kan substitueres med én eller flere substituenter slik som halogen (fluor, klor og/eller brom), hydroksy, C]-C7alkyl, Ci-C7alkoksy eller aryloksy, C1-C7alkyltio eller aryltio, alkylsulfonyl, cyano eller primær amino.
"Heteroaryl" betyr en monosyklisk eller en bisyklisk aromatisk hydrokarbonring som har fra 2 til 10 karbonatomer og fra 1 til 4 heteroatomer, slik som O, S eller N. Heteroarylringen kan eventuelt være sammensmeltet til en annen heteroaryl- eller
aryl gruppe. Eksempler på denne typen er furan, tiofen, imidazol, indol, pyridin, oksazol, tiazol, pyrrol, pyrazol, tetrazol, pyrimidin, pyrazin og triazin, med furan, pyrrol, pyridin og indol som foretrukket. Begrepet inkluderer grupper som er substituert med samme substituenter som spesifisert for aryl ovenfor.
"Heterocyklisk" betyr en mettet eller umettet gruppe som har enkle eller multiple ringer og fra 1-10 karbonatomer og fra 1-4 heteroatomer valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, hvori, i det sammensmeltede ringsystemet, kan annen ring eller ringer være aryl eller heteroaryl. Heterocykliske grupper kan være substituert som spesifisert for alkylgrupper og de således substituerte gruppene er innenfor foreliggende definisjon.
Når R<c>representerer en kovalent binding, er ikke-steroid eller steroidunderenheten D bundet via R<c>med kjeden L til makrolidunderenheten M.
Når Rnrepresenterer en kovalent binding, er makrolidunderenheten M bundet via Rnmed kjeden L til den ikke-steroid- eller steroidunderenheten D.
Ved fremstilling av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, ble visse nye forbindelser fremstilt som intermediater ved fremstilling av de farmakologisk aktive forbindelsene. Foreliggende oppfinnelse angår slike intermediater.
Begrepet "salter" kan inkludere syreaddisjonssalter eller addisjonssalter med frie baser. Eksempler på syrer som kan anvendes for å danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer, men er ikke begrenset til, salter avledet fra ikke-toksiske uorganiske syrer slik som salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre eller hydrobromsyre, hydrojodsyre, hydrofluorsyre, fosforsyre, så vel som salter avledet fra ikke-toksiske organiske syrer slik som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenylsubstituerte alkansyrer, hydroksylalkansyrer, alkandisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer, og eddik-, malein-, rav- eller sitronsyrer. Ikke-begrensende eksempler på slike salter inkluderer napdisylat, besylat, sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, trifluoracetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, suksinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klor-benzoat, metylbenzoat, ditrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenylacetat, sitrat, laktat, maleat, tartrat, metansulfonat og lignende. Også tiltenkt er salter av amino- syrer slik som arginat og lignende og glukonat, galakturonat (se for eksempel S.M. Berge et al, "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sei., 1977; 66:1). Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser fremstilles ved å bringe den frie baseformen i kontakt med en tilstrekkelig mengde av ønsket syre for å gi saltet på vanlig måte. Den frie baseformen kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en base og isolere den frie basen på vanlig måte. De frie baseformene er forskjellige fra deres respektive saltformer i noen grad når det gjelder visse fysiske egenskaper slik som løselighet i polare løsemidler, men ellers er saltene ekvivalente med deres respektive frie base for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter dannes med metaller eller aminer, slik som alkali- og jordalkalimetaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller anvendt som kationer er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, kolin, dietanolamin, dicykloheksyl-amin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain.
Baseaddisjonssalter av nevnte sure forbindelser fremstilles ved å bringe den frie syreformen i kontakt med en tilstrekkelig mengde av ønsket base for å gi saltet på vanlig måte. Den frie syreformen kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en syre og isolere den frie syren på vanlig måte.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabel", slik det anvendes i forbindelse med sammenset-ningen ifølge oppfinnelsen, refererer til molekylære bestanddeler og andre ingredienser av slike sammensetninger som er fysiologisk tolererbare og som typisk ikke gir uønsk-ede reaksjoner når de administreres til et pattedyr (for eksempel menneske). Foretrukket, slik det anvendes heri, betyr begrepet "farmasøytisk akseptabel" godkjent av en regulerende myndighet eller listet i "U.S. Pharmacopeia" eller annen generelt anerkjent farmakopeia for anvendelse i pattedyr, og mer spesielt i mennesker.
Begrepet "bærer" i forbindelse med farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen refererer til et fortynningsmiddel, eksipient eller vehikkel med hvilken en aktiv forbindelse administreres. Slike farmasøytiske bærere kan være sterile væsker, slik som vann, saltoppløsninger, vandige dekstroseløsninger, vandige glyserolløsninger og oljer, som inkluderer de av petroleum, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, slik som peanøttolje, soyabønneolje, mineralolje, sesamolje og lignende. Imidlertid, siden memantin er svært løselig, er vandige løsninger foretrukket. Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences" av E.W. Martin, 18. utgave. Særlig foretrukket for foreliggende oppfinnelse er bærere egnet for umiddelbar frigivelse, dvs. frigivelse av det meste eller alt av den aktive ingrediensen i løpet av en kort tidsperiode, slik som 60 minutter eller mindre, og gjøre rask adsorpsjon av legemidlet mulig.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter også solvater (foretrukket hydrater) dannet av forbindelsene representert ved formel I eller deres salter.
Foreliggende oppfinnelse angår også alle mulige tautomere former som kan dannes med individuelle forbindelser med formel I.
Det kan også fremskaffes et prodrug av formel I forbindelser, dvs. forbindelser som frigir et aktivt morlegemiddel i henhold til formel (I) in vivo når det administreres til et pattedyrsubjekt. Prodrug av en forbindelse med formel I fremstilles ved å modifisere funksjonelle grupper til stede i forbindelsen med formel I på en slik måte at modifikasjonene kan spaltes in vivo og frigi morbindelse. Prodrug inkluderer forbindelser med formel I hvori en hydroksy-, amino- eller karboksygruppe med formel I forbindelse er bundet til en hvilken som helst gruppe som kan spaltes in vivo for å generere den frie hydroksy-, amino- eller karboksygruppen, respektivt. Eksempler på prodrug inkluderer, men er ikke begrenset til, estere (for eksempel acetat, format og benzoat-derivater) av forbindelsene med formel I.
Forbindelser med formel I har et eller flere kirale sentre, og avhengig av typen til de individuelle substituentene, kan det også ha geometriske isomerer. Isomerer som er forskjellig i arrangement når det gjelder deres atomer i rommet navngis "stereoisomer". Stereoisomerer som ikke er speilbilder av hverandre navngis "diastereomerer" og de som er ikke-overleggbare speilbilder av hverandre navngis "enantiomerer". Når en forbindelse har et kiralt senter, er et par enantiomerer mulig. En enantiomer kan kjenne-tegnes ved den absolutte konfigurasjonen til det asymmetriske senteret og er beskrevet ved R- og S-sekvensregler til Cahn og Prelog, eller på måten hvori molekylet roterer planet til polarisert lys og angis som dekstrorotaror og levorotatori (dvs. som (+)- eller
(-)-isomer respektivt. En kiral forbindelse kan eksistere som enten en individuell enantiomer eller som en blanding av enantiomerer. En blanding som inneholder like andeler av enantiomerene kalles en "racemisk blanding". Foreliggende oppfinnelse omfatter alle individuelle isomerer av forbindelsene med formel I. Beskrivelsen eller
navngivingen av bestemte forbindelser i foreliggende beskrivelse og krav er tiltenkt å inkludere både individuelle enantiomerer og blandinger, racemiske eller andre, derav. Fremgangsmåter for bestemmelse av stereokjemi og separasjon av stereoisomerer er godt kjent i litteraturen.
En "farmasøytisk akseptabel eksipient" betyr en eksipient som er anvendelig ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som generelt er sikker, ikke-toksisk og verken biologisk eller på annen måte uønsket, og inkluderer en eksipient som er aksep-tert for veterinæranvendelse så vel som human farmasøytisk anvendelse. En "farmasøy-tisk akseptabel eksipient" slik det anvendes i foreliggende søknad inkluderer både en og flere enn en av slike eksipienter.
"Behandle" eller "behandling" av en tilstand, sykdom eller forstyrrelse inkluderer:
(1) hindre eller forsinke tilsynekomst av kliniske symptomer for tilstanden, sykdommen eller forstyrrelsen fra å utvikle seg hos pattedyr som kan være berørt av eller forhånds-disponert for sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden, men som ennå ikke har opplevd eller fremvist de kliniske eller underkliniske symptomene på sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen, (2) inhibere sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen, dvs. arrestere eller redusere ut-vikling av sykdommen eller i det minste et klinisk eller underklinisk symptom derav, eller (3) lindre sykdommen, dvs. forårsake regresjon av sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen eller i det minste et av dens kliniske eller underkliniske symptomer.
Fordelen for et individ som behandles er ente statistisk signifikant eller oppleves av pasienten eller av legen.
En "terapeutisk effektiv mengde" betyr den mengden av en forbindelse som, når den administreres til et pattedyr for behandling av en sykdom, forstyrrelse eller tilstand, er tilstrekkelig til å bevirke slik behandling. Den "terapeutisk effektive mengde" vil variere avhengig av forbindelsen, sykdommen og dens alvorlighet og alder, vekt, fysiske tilstand og respons til pattedyret som behandles.
De fire klassiske symptomene på akutt inflammasjon er rødhet, hevet temperatur, svelling og smerte i berørt område, og tap av funksjon til det berørte organet.
Symptomer og tegn på inflammasjon assosiert med spesifikke tilstander inkluderer: • reumatoid artritt, smerte, svelling, varmhet og ømhet i det involverte ledd;
generell stivhet og morgenstivhet; • insulinavhengig diabetes mellitus-insulitt; denne tilstanden kan føre til et antall komplikasjoner med en inflammasjonskomponent, som inkluderer: retinopati, neuropati, nefropati; koronar arteriesykdom, periferal vaskulær sykdom, og cerebrovaskulær sykdom; • autoimmun tyroiditt-svakhet, forstoppelse, kortpustethet, hovenhet i ansiktet,
hender og føtter, periferalt ødem, bradykardi;
multippel sklerosespasmer, sløret blikk, vertigo, lemsvekkelse, parestesier; uveoretinittredusert nattsyn, tap av periferalt syn;
lupus erytematoseleddsmerte, kløe, fotosensitivitet, feber, muskelsmerte,
hovenhet i hender og føtter, abnormal urinanalyse (hematuri, cylinduri, proteinuri), glomerulonefritt, kognitiv dysfunksjon, kartrombose, perikarditt;
skleroderm-Reynaud' sykdom; svelling i hender, armer, ben og ansikt;
hudfortykkelse; smerte, svelling, stivhet i fingre og knær, gastrointestinal dysfunksjon, restriktiv lungesykdom; perikarditt; renalsvikt;
andre artrittilstander som har en inflammasjonskomponent slik som reumatoid
spondylitt, osteoartritt, septisk artritt og polyartirttfeber, smerte, svelling, ømhet;
andre inflammasjonshjertetilstander, slik som meningitt, Alzheimers sykdom, AIDS dements encefalititt-fotofobi, kognitiv dysfunksjon, hukommelsestap;
andre inflammasjonsøyeinflammasjoner, slik som retinittredusert synsskarphet; inflammasjonshudsykdommer, slik som eksem, andre dermatitter (for eksempel
atopisk, kontakt), psoriasis, brannskader indusert ved UV-stråling (solstråling og tilsvarende UV-kilder)-erytem, smerte, flassing, svelling, ømhet;
inflammasjonstarmsykdom, slik som Crohns sykdom, ulcerativ kolittsmerte,
diaré, konstipasjon, rektal blødning, feber, artritt;
astma-kortpustethet, pipende pusting;
andre allergiske forstyrrelser, slik som allergisk rinittnysing, kløing, rennende
nese;
tilstander assosiert med akutt traume, slik som cerebral skade etterfølgende
slagsensorisk tap, bevegelestap, kognitivt tap; • hjerte ve vskade pga. myokardisk ischemismerte, kortpustethet; • lungeskade slik som den som opptrer ved voksen respirasjonsstressyndrom-kortpustethet, hyperventilering, redusert oksygenering, lungeinfiltrater; • inflammasjonsledsagende infeksjon, slik som sepsis, septisk sjokk, toksisk sjokksyndromfeber, respirasjonssvikt, takykardi, hypotensjon, leukocytose;
• andre inflammasjonstilstander assosiert med særlige organer eller vev,
slik som nefritt (for eksempel glomerulonefritt)-oliguri, abnormal urinanalyse;
inflammert appendiksfeber, smerte, ømhet, leukocytose;
giktsmerte, ømhet, svelling og erytemi i involvert ledd, hevet serum og/eller urinsyre i urin;
inflammert galleblæreabdominal smerte og ømhet, feber, kvalme, leukocytose;
kronisk obstruktiv lungesykdom-kortpustethet, pipende pust;
kongestiv hjertesvikt-kortpustethet, råler, periferalt ødem;
type II diabetes- og sluttorgankomplikasjoner som inkluderer kardiovaskulær, okulær, renal og periferal vaskulær sykdom,
lungefibrose-hyperventilering, kortpustethet, redusert oksygenering;
vaskulær sykdom, slik som aterosklerose og restenosesmerte, tap av førlighet, redusert puls, tap av funksjon og alloimmunitet som fører til transplantatrejek-sjonssmerte, ømhet, feber.
Underkliniske symptomer inkluderer uten begrensning diagnostiske markører for inflammasjon hvor tilstedeværelsen av disse kan fortsette til manifestasjon på kliniske symptomer. En klasse underkliniske symptomer er immunologiske symptomer, slik som invasjon eller akkumulering i et organ eller vev av proinflammasjonslymfoidceller eller tilstedeværelsen lokalt eller periferalt av aktiverte proinflammasjonslymfoidceller som gjenkjenner et patogen eller et antigen spesifikt for organet eller vevet. Aktivering av lymfoidceller kan måles ved teknikker kjent i litteraturen.
"Levering" av en terapeutisk effektiv mengde av en aktiv ingrediens til et bestemt sted hos en vert betyr å forårsake en terapeutisk effektiv blodkonsentrasjon av den aktive ingrediensen på det bestemte stedet. Dette kan utføres for eksempel ved lokal eller ved systemisk administrasjon av den aktive ingrediensen til verten.
Begrepet vert eller individ som trenger det, slik det anvendes heri, refererer til et pattedyr, foretrukket et menneske.
Begrepet utgående gruppe refererer til en kjemisk gruppe som er i stand til å bli erstattet av en nukleofil. Eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, halogen, mesylat, tosylat og estergrupper.
Det er videre mulig å skaffe tilveie en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som innbefatter: a) for forbindelser med formel I, hvori X<2>er -NH-;
en reaksjon med steroid eller ikke-steroidunderenhet med strukturen V:
(hvori Li representerer en utgående gruppe slik som hydroksy) og aminogruppen til makrolidunderenheten med understrukturen Via: for forbindelser med formel I, hvori X2 representerer -O-; en reaksjon med steroid eller ikke-steroidunderenheten med understrukturen V (hvori Li representerer en utgående gruppe slik som hydroksy) og hydroksyl-gruppen til makrolidunderenheten med understruktur VIb:
Fremgangsmåter for fremstilling: a) En forbindelse med formel I fremstilles med en reaksjon med en karboksylsyre til steroid eller ikke-steroidunderenheten med understruktur V og aminogruppen til makrolidunderenheten til understrukturen Via, hvorved amidbindingen berøres, og ved anvendelse av vanlige derivater som har en aktiverende effekt på karboksylsyren slik som blandede anhydrider, særlig karbodiimider eller benzotriazol. Reaksjonen skjer under nærvær av en base (foretrukket en organisk base), for eksempel trietylamin, ved romtemperatur under en inert atmosfære, for eksempel et nitrogen- eller argonteppe, over en periode på flere timer til flere dager.
Steroid og ikke-steroidunderenheter til understruktur V er enten kommersielt tilgjengelige produkter eller har blitt oppnådd, som utgangsmakrolidunderenheter med understrukturen Via ved fremgangsmåter for fremstilling av analoge forbindelser beskrevet i tidligere patentsøknader (HR patentsøknad nr. 20010018; WO patentsøknad nr. 02/055531); WO 04/005309; WO 04/005310.
Reaksjonen blir generelt utført med syrederivater som har evnen til å aktivere karboksylsyregruppen til steroid anti-inflammasjonsunderenheten, slik som halogenider, blandede anhydrider og særlig karbodiimider (slik som -(3-dimetylaminopropyi)-3-etyl-karbodiimid (EDC) og benzotriazoler. Reaksjonen skjer under nærvær av en base, slik som en organisk base (for eksempel trietylamin), ved romtemperatur under en inert atmosfære slik som nitrogen eller argon. Reaksjonen kan kreve flere timer til flere dager for å bli fullstendig.
For eksempel, når L er -K-NH- (hvori K er delen av L-molekylet bundet til makrolidet) kan forbindelsen med formel I dannes ved derivatisering av en NH-gruppe på makrolid-ringen til en -N-K-(NH2)-gruppe og omsette det derivatiserte makrolidet med en steroid eller ikke-steroid anti-inflammasjonsunderenhet representert ved formel V: b) Fremstilling av en forbindelse med formel I utføres ved en reaksjon med karboksylsyren til steroid eller ikke-steroidunderenheten til understrukturen V og hydroksyl-gruppen til makrolidunderenheten til understrukturen VIb hvorved esterbindingen dannes, og reaksjonen skjer ved anvendelse av karboksylsyreaktiverende midler slik som blandede anhydrider, særlig karbodiimider. Reaksjonen skjer ved lave temperaturer (foretrukket -5°C) under en inert atmosfære, for eksempel nitrogen- eller argonteppe, i løpet av en periode på flere timer til flere dager.
Utgangsmakrolidunderenhetene med understruktur VIb er forbindelser beskrevet i litteraturen eller kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet for fremstilling av analoge forbindelser (A.M. Costa et al., Tetrahedron Letters 2000, 41, 3371-3375). For eksempel gir reaksjon mellom et alkenoylderivat som har formelen CH2=CH(CH2)mC(0)0-alkyl (foretrukket metakrylat) og det sekundære nitrogenatomet til makrolidunderenheten, en kjede som har en estergruppe på enden. Estergruppen blir deretter redusert med et metallhydrid (foretrukket LiAlH4) i et vandig organisk løse-middel ved en lav temperatur (foretrukket 0°C) for å gi et alkoholderivat med understrukturen VIb.
For eksempel, når bindingen L er -K-O-, kan forbindelsen med formel I dannes ved
(1) derivatisering av en NH-gruppe på et makrolid til en N-K-OH-gruppe og (2) omset-ning av det derivatiserte makrolidet med den frie karboksylsyregruppen på en steroid eller ikke-steroidunderenhet:
Den ikke-steroide anti-flammasjonsunderenheten D kan inneholde en -C(0)L<]>-gruppe (slik som en fri karboksylsyregruppe) eller derivatiseres ved fremgangsmåter kjente i litteraturen.
I henhold til skjema I kan NSAID-forbindelser som har en hydroksylgrupe alternativt derivatiseres ved hjelp av ravsyreanhydrid under nærvær av pyridin fulgt av reaksjon mellom intermediatet således fremstilt og trietylamin, 4-pyrrolopyridin i metylenklorid for å gi NSAID som har fri karboksylsyregruppe (CM. Huang et al., Chem. & Biol. 2000,7,453-461; S. Hess et al, Bioorg. & Med. Chem. 2001, 9,1279-1291). NSAID-derivatene således fremstilt kan kobles til en bindingsmakrolidforbindelse slik som forbindelse Via eller VIb.
I henhold til skjema II kan NSAID-forbindelser som har en aminogruppe alternativt derivatiseres ved hjelp av natriumhydrid og tert.-butyljodacetat i N,N-dimetylformamid for å gi et butoksykarbonylderivat av NSAID som deretter omsettes med trifluoreddiksyre i metylenklorid for å gi NSAID som har fri karboksylsyregruppe (S. Hess et al., Bioorg. & Med. Chem. 2001, 9, 1279-1291). NSAID-derivatene således fremstilt kan kobles til en bindingsmakrolidforbindelse slik som formel Via eller VIb.
Alternativt kan NSAID-forbindelser som har en aminogruppe derivatiseres i henhold til skjema III ved hjelp av ravsyreanhydrid under nærvær av dimetylaminopyridin. N,N'-diisopropyletylamin i dimetylformamid for å gi NSAID som har fri karboksylsyregruppe (M.W. Pandori et al., Chem. & Biol. 2002, 9, 567-573). NSAID-derivatene således fremstilt kan kobles til en bindingsmakrolidforbindelse slik som formel Via eller VIb.
Forbindelser med formel I kan generelt oppnås slik at: en ende av kjeden L blir først bundet til makrolidunderenheten M, og deretter blir den andre enden til kjeden bundet til ikke-steroid eller steroidunderenheten D; eller en av kjeden L blir først bundet til ikke-steroid eller steroidunderenheten D og den andre enden til kjeden bindes til makro lidunderenheten M, og til slutt blir en ende av en ennå ikke dannet kjede bundet til makrolidunderenheten M, og den andre enden av den også ikke-dannede kjeden blir bundet til ikke-steroid eller steroidunderenheten D, og deretter blir endene kjemisk bundet for å danne kjeden L.
For å hindre uønskede bireaksjoner, er det ofte nødvendig å beskytte visse grupper, slik som en hydroksy- eller aminogruppe. En omfattende diskusjon når det gjelder måter hvorved slike grupper kan beskyttes og fremgangsmåter for spalting av de resulterende beskyttede derivatene er gitt for eksempel i T.W. Greene og P.G.M. Wuts i "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utgave, John Wiley & Son, Inc. 1991 og av P.J. Kocienski i "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag, 1994. Eksempler på egnede aminobeskyttende grupper inkluderer acyltypebeskyttende grupper (for eksempel formyl, trifluoracetyl og acetyl), aromatiske uretantypebeskyttende grupper (for eksempel benzyloksykarbonyl (Cbz) og substituert Cbz, og 9-fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoe), alifatisk uretanbeskyttende grupper (for eksempel t-butyloksykarbonyl (Boe), isopropyloksykarbonyl og cykloheksyloksykarbonyl) og alkyltypebeskyttende grupper (for eksempel benzyl, trityl og klortrityl). Eksempler på egnede oksygenbeskyttende grupper kan inkludere for eksempel alkylsilylgrupper, slik som trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl; alkyletere slik som tetrahydropyranyl eller tert.-butyl; eller estere slik som acetat. Hydroksygrupper kan beskyttes ved reaksjon for eksempel med eddiksyreanhydrid, benzosyreanhydrid eller et trialkylsilylklorid i et aprotisk løsemiddel. Eksempler på aprotiske løsemidler er diklormetan, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, tetrahydrofuran og lignende. For eksempel er en mulighet for beskyttelse av aminogruppen ftalimid. Avbeskyttelse ved anvendelse av hydrazin er beskrevet i eksemplene.
Korresponderende beskyttelse for amino- og alkylaminogrupper er grupper slike som alkanoyl (acetyl), alkoksykarbonyl (metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl), arylmetoksykarbonyl (benzyloksykarbonyl), aroyl (benzoyl) og alkyl-silylgruppe (trimetylsilyl eller trimetylsilyletoksymetyl). Betingelsene for eliminering av den beskyttende gruppen avhenger av valg av og egenskaper til gruppen. Således kan for eksempel acylgrupper slik som alkanoyl, alkoksykarbonyl og aroylgruppe fjernes ved hydrolsye under nærvær av en base (natrium- eller kaliumhydroksid), tert.-butoksykarbonyl eller alkylsilyl (trimetylsilyl) gruppe kan fjernes med en korresponderende syre (for eksempel saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre), mens aryl- metoksykarbonylgruppe (benzyloksykarbonyl) kan fjernes ved hydrolyse under nærvær av en katalysator slik som palladium på karbon.
Vider er det mulig å skaffe tilveie fremgangsmåter for anvendelse av forbindelsene med formel I som anti-inflammasjons-, antianafylaktiske og immunomodulerende midler som kan administreres på forskjellige måter, avhengig av inflammasjonssetet, for eksempel perkutant, oralt, bukkalt, rektalt, parenteralt eller ved inhalasjon når anvendelse i respirasjonstrakten er tiltenkt. Dette gjelder også fremgangsmåter for anvendelse av forbindelsene med formel I som anti-inflammasjons-, antianalfylaktiske og immunomodulerende midler som kan administreres på forskjellige måter, avhengig av inflammasjonssetet.
Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske sammensetninger som inneholder en effektiv dose av forbindelsene ifølge oppfinnelsen så vel som farmasøytisk akseptable eksipienter, slike som bærere eller fortynningsmidler.
Fremstilling av de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan inkludere sammenblanding, granulering, tablettering og oppløsning av ingrediensene. Kjemiske bærere kan være i fast eller flytende form. Faste bærere kan være laktose, sukrose, talk-um, gelatin, agar, pektin, magnesiumstearat, fettsyrer uten begrensning. Flytende bærere kan være siruper, oljer slike som oliven-, solsikkefrø- eller soyabønneoljer, vann eller fysiologisk saltvann, uten begrensning. Tilsvarende kan bærere også inneholde en komponent for vedvarende frigivelse av den aktive ingrediensen slik som glyseryl-monostearat eller glyseryldistearat. Flere former for farmasøytiske sammensetninger kan fremstilles. Hvis en fast bærer anvendes, kan disse formene inkludere tabletter, kapletter, faste gelatinkapsler, pulvere eller granuler uten begrensning som kan administreres oralt. Mengden fast bærer kan variere, men er først og fremst i området fra 25 mg til 1 g. Hvis en flytende bærer er nødvendig, kan formuleringen være i form av en sirup, emulsjon, myke gelatinkapsler eller sterile injiserbare væsker, eller ikke-vandige flytende suspensjoner topisk eller systemisk, for eksempel oralt, parenteralt, perkutant, mukosalt, for eksempel bukkalt, intranasalt, intrarektalt og intravaginalt. "Parenteralt" betyr intravenøs, intramuskulær eller subkutan rute. De korresponderende preparatene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved profylakse så vel som terapeutisk behandling (hindring, forsinking, inhibering eller frigivning) av flere forstyrrelser (sykdommer og andre patologiske inflammasjonstilstander) forårsaket ved eller assosiert med en abnormal eller uønsket (overdreven, ikke-regulert eller dysregulert) inflam masjonsimmunrespons som involverer produksjon av inflammasjonscytokiner eller andre inflammasjonsmediatorer, som inkluderer, uten begrensning, TNF-a og IL-1(5. Disse forstyrrelsene inkluderer autoimmune sykdommer slik som reumatoid artritt, insulinavhengig diabetes mellitus, autoimmun tyroiditt, multippel sklerose, uveoretinitt, lupus erytematose, skleroderm; andre artrittilstander som har en inflammasjonskomponent slik som reumatoid spondylitt, osteoartritt, septisk artritt og polyartritt; andre inflammasjonshjerneforstyrreler, slik som meningitt, Alzheimers sykdom, AIDS dements encefalitt, andre inflammasjonsøyeinflammasjoner, slik som retinitt; inflamma-sjonshudforstyrrelser slik som eksem, annen dermatitt (for eksempel atopisk, kontakt), psoriasis, brannskader pga. UV-bestråling (solstråler og tilsvarende UV-kilder); inflammasjonstarmsykdom, slik som Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, astma; andre allergifor-styrrelser, slik som allergisk rinitt; tilstander assosiert med akutt traume slik som cere-bralskade etterfølgende slag, hjertevevsskade pga. myokardisk ischemi, lungeskade slik som den som opptrer ved voksen respirasjonsstressyndrom; inflammasjon ledsagende infeksjon, slik som sepsis, septisk sjokk, toksisk sjokksyndrom, andre inflammasjonstilstander assosiert med spesielle organer eller vev, slike som nefritt (for eksempel glomerulonefritt), inflammert appendix, gikt, inflammert galleblære, kronisk obstruktiv lungesykdom, kongestiv hjertesvikt, type II diabetes, lungefibrose, vaskulær sykdom, slik aterosklerose og restenose; og alloimmunitet som fører til transplantatrejeksjon. Forbindelsene kan også administreres ved inhalasjon når anvendbart i tiltenkt respira-sjonstrakt.
Det er videre mulig å fremstille forskjellige farmasøytiske midler av forbindelsene for å oppnå optimal biotilgjengelighet av den aktive forbindelsen med formel I.
For perkutan eller mukosal ekstern administrasjon kan forbindelsen med formel I fremstilles i form av en salve eller krem, gel eller lotion. Salver, kremer og geler kan formu-leres ved anvendelse av vann eller oljebase ved tilsetning av passende emulgator eller geleringsmiddel. Formuleringen ifølge oppfinnelsen er særlig signifikant for respira-sjonsinhalasjon, hvori forbindelsen med formel I leveres i form av en aerosol under trykk. Det er foretrukket å mikronisere forbindelsen med formel I etter at den har blitt homogenisert, for eksempel i laktose, glukose, høyere fettsyrer, natriumsalt av dioktyl-sulforavsyre eller, mest foretrukket, i karboksymetylcellulose, for å oppnå en mikro-partikkelstørrelse på 5 um eller mindre for hoveddelen av partiklene. For inhalerings-formuleringen kan aerosolen blandes med en gass eller et væskedrivmiddel for å dis-pergere den aktive substansen. En inhalerer eller atomiserer eller forstøver kan anven des. Slik innretning er kjent. Se for eksempel Newmann et al., Thorax, 1985, 40:61-676, M. Berenberg, J. Asthma USA, 1985, 22:87-92. En Bird-forstøver kan også anvendes. Se også US-patentene 6.402.733, 6.273.086 og 6.228.346.
Forbindelsen med struktur I for inhalering er foretrukket formatert i form av et tørt pulver med mikroniserte partikler, som beskrevet heri.
Forbindelsen kan også inkorporeres i en formulering for behandling av inflammasjon lokalisert i et organ eller vev, f.eks. Crohns sykdom, hvor den kan administreres oralt eller rektalt. Formuleringer for oral administrasjon kan inkorporere eksipienter som muliggjør at forbindelsen ifølge oppfinnelsen er biotilgjengelig ved inflammasjonssetet. Dette kan oppnås ved forskjellige kombinasjoner av enteriske og forsinkede frigivelsesformuleringer. Forbindelsen med formel I kan også anvendes ved behandling av Crohns sykdom og intestinalinflammasjonssykdom hvis forbindelsen anvendes i form av et
klyster, for hvilket en egnet formulering kan anvendes, som er godt kjent innenfor feltet.
En terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen. Siden forbindelsen ifølge oppfinnelsen blir mer effektivt levert til ønsket sete enn det korresponderende anti-inflammasjonssteroidet eller NSAID-legemidlet alene, kan en mindre mengde av forbindelsen på molar basis enn steroidet eller NSAID-anti-inflammasjonslegemidlet administreres mens det oppnås samme terapeutiske effekt. Videre, siden administrasjon av forbindelsene resulterer i færre bivirkninger enn med korresponderende steroid eller NSAID-anti-inflammasjons-legemiddel kan steroid- eller NSAID-mengden økes. Således tjener tabellen nedenfor kun som en guide. Terskelverdien for den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, et solvat derav eller et prodrug derav er generelt likt med eller mindre enn en terapeutisk effektiv mengde av ikke-steroidanti-inflammasjonslegemidlet på molar basis. Brede og foretrukne, effektive mengder av forbindelsen, et farmsøytisk akseptabelt salt derav, et solvat derav eller et prodrug derav er vist i tabellen nedenfor.
For eksempel, hvis det foretrukne mengdeområdet for prednison er 1-50 mg/dag, korre-sponderer dette til et område på 2,79 umol til 139,5 umol pr. dag. Utgangsmengde-området for et hybridsteroidmakrolidkonjugat ifølge oppfinnelsen vil også være 2,79Umol til 139,5 umol av konjugat pr. dag. Denne doseringen kan fininnstilles i lys av foreliggende beskrivelse ved anvendelse av teknikkens stand.
Effektiviteten til foreliggende forbindelser kan bestemmes ved en hvilken som helst fremgangsmåte for å bestemme inflammasjons- eller anti-inflammasjonseffekt. Det er mange kjente fremgangsmåter for dette formålet som inkluderer, uten begrensning, anvendelse av kontrastultralyd sammen med injeksjon av mikrobobler, måling av inflammasjonscytokiner (slik som TNF-a, IL-1, IFN-y) måling av aktiverte immun-systemceller (aktiverte T-celler, cytotoksiske T-celler, som spesifikt gjenkjenner inflammert eller transplantert vev) så vel som ved observasjon (reduksjon av ødem-reduksjon av erytema, reduksjon av prurititt eller brannsansing, reduksjon av kropps-temperatur, forbedring i funksjon av berørt organ) så vel som en hvilken som helst av fremgangsmåtene tilveiebrakt nedenfor.
Den terapeutiske effekten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt i in vitro og in vivo eksperimenter slik som følgende.
Den fordelaktige anti-inflammasjonseffekten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt i følgende in vitro og in vivo eksperimenter.
Formuleringer for oral administrasjon kan designes for å oppnå at forbindelsen får biotilgjengelighet ved inflammasjonssetet i tarmen. Dette kan oppnås ved forskjellige kombinasjoner av forsinkede frigivelsesformuleringer. Forbindelsen med formel I kan også anvendes ved behandling av Crohns sykdom og intestinal inflammasjonssykdom hvis forbindelsen anvendes i form av et klyster, for hvilket en egnet formulering kan anvendes.
De korresponderende preparatene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved profylakse (som inkluderer, uten begrensning, forsinket eller inhibering av tilbake-fall eller av et eller flere av de kliniske eller underkliniske symptomene som er diskutert og definert i forbindelse med definisjoner for "behandling" ovenfor, så vel som den terapeutiske behandlingen av flere sykdommer og patologiske inflammasjonstilstander som inkluderer: astma, kronisk obstruktiv lungesykdom, inflammasjonsnasalsykdom-mer slik som allergisk rinitt, nasale polypper, intestinale sykdommer slik som Crohns sykdom, kolitt, intestinal inflammasjon, ulkerøs kolitt, dermatologiske inflammasjoner slik som eksem, psoriasis, allergisk dermatitt, neurodermatitt, prurititt, konjunktivitt og reumatoid artritt.
Den biologiske effekten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt i følgende in vitro eller in vivo eksperimenter.
Undersøkelse av binding til human glukokortikoidreseptor
Genet for a-isoformen til human glukokortikoidreseptor ble klonet med revers poly-merasekjedereaksjon. Totalt RNA ble isolert fra humane periferale blodlymfocytter i henhold til instruksjonene til produsenten (Qiagen), transkribert inn i cDNA med AMV-revers transkriptase (Roche) og genet ble multiplisert med spesifikke primere
Reaksjonsproduktet oppnådd ble klonet inn i Xhol/BamHI-setet ti Bluescript KS
plasmid (Stratagene), gjort til gjenstand for sekvensering ved dideoksyfluorescensfrem-gangsmåten med Ml3 og M13rev primere (Microsynth) og deretter ble den klonet inn i Xhol/BamHI-setet tilpcDNA3.1 Hygro(+)plazmid (Invitrogen). lxlO<5>COS-1-celler ble sådd i en 12-brønns plate (Falcon) i DMEM-medium (Life Technolgies) med 10% FBS (Biowhitaker) og dyrket til en 70% konfluens ved 37°C i en atmosfære med 5% CO2. Mediet ble fjernet og 1 ug DNA, 7 |xl PLUS-reagens og 2 ul i lipofectamin (Life
Technologies) i 500 (il DMEM ble tilsatt pr. brønn. Cellene ble inkubert ved 37°C i en atmosfære med 5% CO2og etter 5 timer ble samme volum av 20% FBS/DMEM tilsatt. Etter 24 timer ble mediet fullstendig skiftet. 48 timer etter transfeksjon ble testforbindel-ser i forskjellige konsentrasjoner og 24 nM [<3>H]deksametazon (Pharmacia) i DMEM-medium tilsatt. Cellene ble inkubert i 90 minutter ved 37°C i en atmosfære med 5% CO2, vasket tre ganger med PBS-buffer (Sigma), avkjølt til 4°C (pH=7,4) og deretter lysert i Tris-buffer (pH=8,0) (Sigma) med 0,2% SDS (Sigma). Etter tilsetning av UltimaGold XR (Packard) scintillasjonsvæske, ble restradioaktiviteten avlest i en Tricarb (Packard) p-scintillasjonsteller.
Forbindelsene 1 og 2 har affinitet for glukokortikoidreseptor siden de i undersøkelsen fortrengte radioaktiv deksametason fra glukokortikoidreseptoren.
Undersøkelse av inhibering av muse T-cellehybridom 13 proliferasjon som resultat av apoptoseinduksjon
I en 96 brønns plate ble triplikater av teststeroid fortynnet i RPMI-medium (Institute of Immulogly, Zagreb) med 10% FBS oppnådd. Til løsningene av forbindelsene ble 2000 celler pr. brønn tilsatt og inkubert over natten ved 37°C i en atmosfære med 5% CO2og deretter ble 1 uCi [<3>H]tymidin (Pharmacia) tilsatt og blandingen ble inkubert i ytterligere 3 timer. Cellene ble høstet ved anvendelse av et vakuum over GF/C-filter (Packard). Til hver brønn ble 30 (il Microsynt O scintillasjonsvæske (Packard) tilsatt og den inkor-porerte radioaktiviteten ble målt på en (}-scintillasjonsteller (Packard). Spesifisiteten til aptopseinduksjon av glukokortikoider ble vist ved å antagonisere proliferasjonsinhiber-ingen med mifepriston (Sigma).
Forbindelsen 1-5, 6 og 8 fremviste inhibering av T-cellehybridoma 13 proliferasjon i konsentrasjoner på fra 1 uM til 1 nM.
Måling av inhibering av interleukin 4, interleukin 5 og interferonproduksjon av y-konkanavalin-A-indusert murinsplenocytter
Splenocytter ble isolert fra milten til Balb/C-mus avlivet med tiopentalinjeksjon (Pliva). Milter ble kuttet opp og mononukleære celler separert på Histopaque 1083 (Sigma Diagnostics, kat. nr. 1083-1). Til en 96 brønns plate ble forbindelser fortynnet i RPMI-medium (Institute of Immunology) pipettert med 10% fosterbovinserum (Biowhittaker) og celler (200000) pr. brønn) i samme medium, og konkanavalin-A-stimulator (Sigma, kat. nr. C5275) ved sluttkonsentrasjon på 5 ug/ml ble tilsatt. Positiv kontroll, istedenfor de fortynnede forbindelsene, besto av RPMI-medium med 10% fosterbovinserum og konkanavalin-A i samme konsentrasjon. Celler ble inkubert i 72 timer ved 37°C, 95% fuktighet og i en atmosfære med 5% CO2. Til bestemmelse av cytokiner ble cellene frosset ved -70°C.
Cytokiner, interleukin 4, interleukin 5 og interferon y ble bestemt ved den spesifikke ELISA-fremgangsmåten, i henhold til produsentens anbefalinger (R&D).
Inhibering (prosent) ble beregnet ved anvendelse av følgende formel:
% inhibering = (1-konsentrasjon av cytokiner i prøve/konsentrasjon av cytokiner i positiv kontroll) x 100
Forbindelser 1-5, 6 og 8 inhiberte produksjon av cytokiner i konsentrasjoner fra 1 (i til 1 nM.
Modell for lungeeosinofili hos mus
Hann Balb/C-mus med en kroppsvekt på 20-25 g ble randomisert oppdelt i grupper, og sensitisert ved en i.p. injeksjon av ovalbumin (OVA, Sigma) på dag null og dag fjorten. På den tyvende dagen ble musene gjort til gjenstand for utfordringstest med i.n. (intra-nasal) anvendelse av OVA (positiv kontroll eller testgruppe) eller PBS (negativ kontroll). 48 timer etter i.n. anvendelsen av OVA ble dyrene anestesibehandlet og lungene ble renset med 1 ml PBS. Cellene ble separert på Cytospin 3 cytosentrifuge (Shandon). Cellene ble beist i Diff-Quick (Dade) og prosent eosinofilter ble bestemt ved differen-siell telling av minst 100 celler.
Fluticason (GlaxoWellcome) og beklometason (Pliva d.d.) ble anvendt som standard-substanser, med positiv og negativ kontroll.
Forbindelsene ble administrert daglig i.n eller i.p. i forskjellige doser 2 dager før utfordringstesten og opp til fullføring av testen.
Forbindelsene 1 og 2 reduserte statistisk signifikant (t-test, p<0,05) antallet eosinofiler i lungen renset med hensyn til positiv kontroll.
Kuldestressmodell
Hann Wistarrotter med en kroppsvekt på 200-250 g (egen avling) ble randomisert oppdelt i grupper. Bæreren (laktose) i volum 0,5 ml/100 g s.c. ble anvendt på negative og positive kontrollgrupper. Testsubstanser og standard ble anvendt en gang daglig i løpet av 3 dager i dosen på 2 mg/kg i volumet på 0,5 ml/100 g kroppsvekt. Standard ble anvendt i dose på 1 mg/kg, i volum på 0,5 ml/100 g kroppsvekt.
På dag 3,2 timer etter siste behandling, ble alle dyrene, unntatt negativ kontrollgruppe, gjort til gjenstand for kuldestress ved 4°C i 1 time. Etter stresset ble dyrene anestesibehandlet med tiopental (Pliva d.d.) og blod fra alle dyrene ble tatt på K2 EDTA i testrør. Plasmaprøver ble frosset til -70°C. Kortikosteronnivåene ble bestemt ved fluorimetrisk fremgangsmåte i henhold til Silber. Tymuser ble fjernet fra dyrene og inn veid og deres vekt ble sammenlignet med negativ og positiv kontroll. Standarder, flutikason (GlaxoWellcome) og budesonid (Steraloids), reduserte statistisk signifikant kortikosteron-plasmanivåer og reduserte vekten av tymus (P<0,05; T-test). Kortikosteronnivåene og tymusvektene for forbindelse 1 var på nivået til de for kontrollgruppen til dyrene utsatt for stress.
I følgende eksempler på fremgangsmåter for fremstilling, er synteser av forbindelsen med formel I fra makrolidforløperne M1-M5 og steroidforløperne D1-D9 og ikke-steroidalforløperne D10, Dll,D12ogD13 beskrevet.
Makrolidunderenheter
Makrolidunderenheter M1-M5 er forbindelser representert ved følgende generelle struktur.
Fremgangsmåte A
a) Forbindelse Ml (480 mg, 1,1 mmol) ble løst i 10 ml akrylonitril og reaksjonsblandingen ble varmet til 95°C i 24 timer. Deretter ble løsemidlet fordampet
under redusert trykk. 500 mg av forbindelse M2 ble oppnådd som ble anvendt for videre syntese uten ytterligere rensing.
b) Forbindelse M2 (500 mg) ble løst i 20 ml absolutt etanol og hydratisert med katalysatoren PtC«2 (60 mg) i 2 dager ved et trykk på 40 atm. Blandingen ble
renset på silikagelkolonne, eluert med CHCi3:MeOH:NH40H=6:1:0,1. 193 mg av forbindelse M4 ble oppnådd.
Egenskapene til forbindelsene Ml, M2 og M4 er gitt i tabell 1.
Fremgangsmåte B
a) Forbindelse Ml (1 g; 2,4 mmol) ble løst i 30 ml metylakrylat. Reaksjonsblandingen ble varmet til en temperatur på 90°C over natten. Løsemidlet ble
deretter fordampet under redusert trykk. 1,08 g råforbindelse M3 ble oppnådd.
b) Litiumaluminiumhydrid (225 mg) ble tilsatt til 30 ml tørr THF og 1 g av forbindelse M3 løst i 10 ml THF ble tilsatt under argon. Reaksjonsblandingen ble
rørt ved en temperatur på fra 0 til 5°C i 1 time. Deretter ble vann tilsatt til blandingen for å ødelegge overskudd litiumaluminiumhydrid (til fargen for-andret til hvit). Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og filtratet fordampet
under redusert trykk. 784 mg av produkt M5 ble oppnådd. Blandingen som ble oppnådd ble renset på silikagelkolonne, eluert CHCi3:MeOH:NH4OH=6:1:0,1. Egenskapene til forbindelsene M3 og M5 er gitt i tabell 1.
Steroidunderenhetene D1-D9 er forbindelser representert ved følgende generelle struktur:
Forløperne for syntesen er ikke-steroidale anti-inflammasjonslegemidler (NSAID), slike som aceklofenak, acemetacin, acetaminofen, acetaminosalol, acetyl-salicylsyre, acetyl-salicyl-2-amino-pikolin-syre, 5-aminoacetylsalicylsyre, alklofenak, aminoprofen, amfenak, anileridin, bendazak, benoksaprofen, bermoprofen, a-bisabolol, bromfenak, 5-bromsalicylsyreacetat, bromsaligenin, buklokssyre, butibufen, karprofen, kromglykat, Cinmetacin, klindanak, klopirak, natriumdiklofenak, diflunisal, ditazol, enfenamsyre, etodolalk, etofenamat, felbinak, fenbufen, fenklozinsyre, fendosal, fenoprofen, fentiazak, fepredinol, flufenamsyre, fluniksin, flunoksaprofen, flurbiprofen, glutametacin, glykosalicylat, ibufenak, ibuprofen, iboproksam, indometacin, indoprofen, esofezolak, isoksepak, isoksikam, ketoprofen, ketorolak, lornoksikam, loksoprofen, meklofenamsyre, mefenamsyre, meloksikam, mesalamin, metiazinsyre, mofezolak, montelukast, naproksen, niflumsyre, olsalazin, oksaceprol, oksaprozin, oksyfenbutazon, parsalmid, perisoksal, fenyl-acetyl-salicylat, fenylbutazon, fenylsalicylat, pyrazolak, piroksikam, pirprofen, pranprofen, protizinsyre, salacetamid, salicylamid-O-acytylsyre, salicylsvovelsyre, salicin, salicylamid, salsalat, sulindak, suprofen, suksibutazon, tenoksikam, tiaprofensyre, tiaramid, tinoridin, tolfenamsyre, tolmetin, tropesin, xenbukin, ximoprofen, zaltoprofen, zomepirak, tomoksiprol, zafirlukast, og noen eksempler på forløpere er indometacin (D10), flufenamsyre (Dl 1), fluniksin (D12) og 2-metoksykarbonyletyltiofyllin (D13):
Eksempel 1
Forbindelse li fl: M = M4. D = Dn
Forbindelse Dl (825 mg, 2,18 mmol) ble løst i 15 ml tørr diklormetan under en argon-strøm. Deretter ble 2,86 ml trietylamin, 601 mg hydroksybenzotriazol, 1,82 g makrolid M4 (2,18 mmol) og 3,1 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, løse-midlet ble fordampet under redusert trykk. Den oppnådde blandingen ble renset på silikagelkolonne, eluent CHCl3:MeOH:NH40H = 6:1:0,1. 1,44 g av forbindelse 1 ble oppnådd.
MS (m/z): 937,5 [MH]<+>.
IR (KBr) cm'<1>: 3422, 2938, 2874,1710, 1663, 1624, 1560, 1528, 1458,1376, 1302, 1245,1176, 1139,1089,1052,1036, 1012, 959,929, 894, 816,754,706, 669.
Eksempel 2
Forbindelse 2: fl; M = M4. D = DS^ l
Forbindelse D5 (57,8 mg, 0,16 mmol) ble løst i 5 ml tørr diklormetan i en argonstrøm. 0,209 ml trietylamin ble tilsatt til løsningen, som klargjorde den. Deretter ble 43,9 mg hydroksybenzotriazol, makrolid M4 (76 mg, 0,1595 mmol) og 129,2 g 1 -(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Den oppnådde blandingen ble renset på silikagelkolonne, eluent CHCUMeOHNFLiOH = 6:1:0,1. 32 mg av forbindelse 2 ble oppnådd.
MS (m/z): 821,4 [MH]<+>
IR (KBr) cm'<1>: 3423,2939,2876,1718,1664,1625,1560,1541,1458,1376,1353, 1296,1249, 1178, 1089,1054, 975, 959, 928, 889, 828, 811, 750, 669.
Eksempel 3
Forbindelse 3: fl: M = M4. D = D3)
Forbindelse D3 (165 m, 0,453 mmol) ble løst i 10 ml tørr diklormetan, 0,595 ml trietylamin ble tilsatt til løsningen. Deretter ble 125 mg hydroksybenzotriazol, makrolid M4 (216 mg, 0,453 mmol) og 644 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydro-klorid tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Den oppnådde blandingen ble renset på en silikagelkolonne, eluent CHC^MeOFLNHtOH = 6:1:0,1. 241 mg av forbindelse 3 ble oppnådd.
MS (m/z): 823,7 [MH]<+>
Eksempel 4
Forbindelse 4: fl: M = M4. D = D2)
Forbindelse D2 (337 mg, 0,936 mmol) ble løst i 15 ml tørr diklormetan. 1,228 ml trietylamin, 258 mg hydroksybenzotriazol, 445,7 mg makrolid M4 (0,936 mmol) og 1,331 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid ble tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Det oppnådde produktet ble renset på en silikagelkolonne, eluent CHCl3:MeOH:NH4OH = 6:1:0,1. 490 mg av forbindelse 4 ble oppnådd.
MS (m/z): 819,7 [MH]<+>
IR (KBr) cm'<1>: 3423, 2969, 2919,2850, 2819,2779, 1719, 1701,1655, 1642, 1561, 1523,1460, 1375, 1347,1263, 1212, 1161, 1098, 1071, 1040, 959, 939, 888.
Eksempel 5
Forbindelse 5: ( I. M = M4. D = D4)
446 mg av D4 (1,28 mmol) syre ble løst i 15 ml tørr diklormetan under argon. 1,68 ml trietylamin, 353,2 mg hydroksybenzotriazol, 610,2 mg makrolid M4 (1,281 mmol) og 1,822 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid ble tilsatt til løs-ningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Den oppnådde blandingen ble renset på en silikagelkolonne, eluent CHC^MeOtLNHtOH = 6:1:0,1. 516 mg av forbindelse 5 ble oppnådd.
MS (m/z): 807,5 [MH]<+>
IR (KBr) cm'<1>: 3414,2936,2874,2129,1703,1655,1560,1541,1535,1458, 1357, 1322,1238, 1186, 1162,1120, 1092, 1049, 998, 964, 936, 897,871,753,703.
Eksempel 6
Forbindelse 6: fl. M = M4, D = W )
Forbindelse D7 (570 mg, 0,57 mmol) ble løst i 20 ml dimetylformamid. 0,755 ml diiso-propyletylamin og 154 mg (2 ekv.) 1-hydroksybenzotriazol ble tilsatt. Deretter ble forbindelse M4 (271 mg; 0,57 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (391 mg, 4 eks.) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 24 timer ved 100°C under refluks i en inertatmosfære. Løsemidlet ble deretter fordampet og forbindelsen renset på en silikagelkolonne i løsemiddelsystemet CHCU:MeOH:NH40H = 6:1:0,1. 220 mg av forbindelse 6 ble isolert.
MS (m/z): 897,5 [MH]<+>
Eksempel 7
Forbindelse 7: fl. M - M4. P = DK»
Indometacin D10 (165,2 mg, 0,3618 mmol) ble løst i 20 ml diklormetan. 0,501 ml (3,602 mmol) trietylamin og 124,8 mg (0,9236 mmol) 1-hydroksybenzotriazol ble tilsatt. Deretter ble forbindelse M4 (220 mg; 0,4618 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (317 mg, 1,8472 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 24 timer ved romtemperatur i en inert atmosfære. Løsemidlet ble deretter fordampet og forbindelsen renset på en silikagelkolonne i løsemiddelsystemet CHCl3:MeOH:NH40H = 6:1:0,1.190 mg av forbindelse 7 ble isolert.
MS (m/z): 816,4 [MH]<+>
IR (KBr) cm'<1>: 3422, 1972, 2935,2876, 1655, 1560, 1542, 1535, 1478, 1458, 1400, 1372,1352, 1323, 1290,1260, 1226, 1179, 1150, 1090, 1053, 1037,1015, 958, 926, 911,833,804, 755,664.
Eksempel 8
Forbindelse 8: fl. M = M5. D = D5 )
Forbindelse D5 (32,6 mg; 0,09 mmol) ble løst i 5 ml tørr DMF under argon. Løsningen ble avkjølt til -10°C og deretter ble 1,1-karbonyldiimidazol (30 mg; 0,18 mmol) løst i 3 ml tørr DMF tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved en temperatur på -5°C. Deretter ble forbindelse M5 (43 mg; 0,09 mmol) løst i 3 ml tørr DMF tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 100°C i 2 dager. DMF ble fordampet under redusert trykk, og resten renset på en silikagelkolonne, eluent CHCl3:MeOH:NH40H = 6:1:0,1.
22 mg av forbindelse 8 ble oppnådd.
MS (m/z): 822,6 [MH]<+>.
Eksempel 9
Forbindelse 9: ( I. M = M5. D = DIO )
Indometacin DIO (32,1 mg, 0,09 mmol) ble løst i tørr DMF (5 ml), under argon. Løs-ningen ble avkjølt til -10°C og deretter ble 1,1-karbonyldiimidazol (30 mg; 0,18 mmol) løst i 3 ml tørr DMF tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved en temperatur på -5°C. Deretter ble forbindelse M5 (43 mg; 0,09 mmol) løst i 3 ml tørr DMF tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 100°C i to dager. DMF ble fordampet under redusert trykk og resten renset på en silikagelkolonne, eluent CHC^MeOHrNFliOH = 6:1:0,1.
25 mg av forbindelse 9 ble oppnådd.
MS (m/z): 817,7 [MH]<+>.
Eksempel 10
Forbindelse 10: ( I. M = M4. D = D61
115 mg av D6 syre (0,29 mmol) ble løst i 15 ml tørr diklormetan under argon. 0,38 ml trietylamin, 80 mg hydroksybenzotriazol, 138 mg makrolid M4 (0,29 mmol) og 235 mg l-(3-dimetylaminoproyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid ble tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og resten renset på en silikagelkolonne, eluent CHCUrMeOHiNHtOH = 6:1:0,1. 70 mg av forbindelse 10 ble oppnådd.
MS (m/z): 857,8 [MH]<+>.
Eksempel 11
Forbindelse 11: ( I. M = M4. D = D8^
Forbindelse D8 (100 mg; 0,25 mmol) ble løst i 5 ml tørr diklormetan under argon. Deretter ble 0,12 ml trietylamin, 69,6 mg hydroksybenzotriazol, 120,1 mg makrolid M4 (0,25 mmol) og 204,5 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Løse-midlet ble fordampet under redusert trykk. Blandingen som ble oppnådd ble renset på en silikagelkolonne, eluent CHCl3:MeOH:NH4OH = 6:1:0,1. 70 mg av forbindelse 11 ble oppnådd.
MS (m/z): 855,4 [MH]<+>
IR (KBr) cm'<1>: 3422,2963,2930,2875,2855,1734,1718,1693,1665,1624,1544, 1459,1376, 1262, 1205,1167, 1093, 1049, 1030, 958, 901, 864, 802, 737, 702.
Eksempel 12
Forbindelse 12: ( I. M = M4. D = D9)
Forbindelse D9 (100 mg; 0,30 mmol) ble løst i 5 ml tørr diklormetan under argon. Deretter ble 0,394 ml trietylamin, 83 mg hydroksybenzotriazol, 143,3 mg makrolid M4 (0,30 mmol) og 244 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid ble tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Løse-midlet ble fordampet under redusert trykk. Blandingen som ble oppnådd ble renset på en silikagelkolonne, eluent CHCl3:MeOH:NH4OH = 6:1:0,1.10 7,5 mg av forbindelse 12 ble oppnådd.
MS (m/z): 791,6 [MH]<+>
IR (KBr) cm'<1>: 3440, 3367, 2967,2938, 2877, 1706, 1668, 1656, 1619,1545, 1532, 1510,1459, 1379,1367,1351,1273, 1257,1239,1185,1163, 1087,1057,1033, 973, 957, 930, 897, 869, 812, 736, 704.
Eksempel 13
Forbindelse 13: fl. M = M4. D = DlD
Forbindelse Dl 1 (82 mg; 0,29 mmol) ble løst i 5 ml tørr diklormetan under argon. Deretter ble 0,380 ml trietylamin, 80 mg hydroksybenzotriazol, 138 mg makrolid M4 (0,29 mmol) og 235 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Blandingen som ble oppnådd ble renset på en silikagelkolonne, eluent CHCl3:MeOH:NH40H = 90:9:1,5. 112 mg av forbindelse 13 ble oppnådd.
MS (m/z): 791,6 [MH]<+>.
Eksempel 14
Forbindelse 14: ( I. M = M4. D = T>12 )
Forbindelse Dl2 (86 mg; 0,29 mmol) ble løst i 5 ml tørr diklormetan under argon. Deretter ble 0,38 ml trietylamin, 80 mg hydroksybenzotriazol, 138 mg makrolid M4 (0,29 mmol) og 235 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Blandingen som ble oppnådd ble renset på en silikagelkolonne, eluent CHCl3:MeOH:NH40H = 90:9:1,5.100 mg av forbindelse 14 ble oppnådd.
MS (m/z): 755,4 [MH]<+>.
Eksempel 15
Forbindelse 15: ( I. M = M4. D = D13<1>)
D13a D13 metylester
En løsning av tiofyllin (1,80 g, 10 mmol), metylakrylat (30 ml) og tBuOH (0,96 ml, 10 mmol) i THF (200 ml) ble behandlet med KOtBu (56,1 mg, 0,5 mmol), varmet til 130°C i 24 timer, avkjølt, fortynnet med CH2CI2og vasket med H2O. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SC>2, fordampet og renset på en silikagelkolonne i løsemiddelsystemet CH2Cl2:MeOH:NH40H = 6:1:0,1.1,4 g av forbindelse Dl3a ble oppnådd.
MS (m/z): 267,3 [MH]<+>.
2-metoksykarbonyletylteofyllin (D13)
En løsning av Dl3a (717 mg, 2,70 mmol) i THF ble behandlet med en løsning av LiOH (226,6 mg, 5,40 mmol) i vann (5 ml) og rørt kraftig i 5 minutter. HC1 (1,0N, 8 ml) ble tilsatt fulgt av ytterligere vann (10 ml). THF ble fjernet under vakuum og det resulterende faste stoffet ble isolert ved filtrering som ga 450 mg av D13.
MS (m/z): 253,3 [MH]<+>.
En løsning av D13 (187 mg, 0,744 mmol) i 10 diklormetan ble behandlet med 0,828 ml trietylamin og 201 mg 1-hydroksybenzotriazol. Forbindelse M4 (354,4 mg; 0,744 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (511 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur under inert atmosfære i 24 timer. Løsemidlet ble deretter fordampet og forbindelsen renset på en silikagelkolonne i løsemiddelsystemet CHCl3:MeOH:NH4OH = 6:1:0,1. 200 mg av forbindelse D15 ble isolert.
MS (m/z): 711,9 [MH]<+>.
IR (cm^/KBr: 3450, 3111, 2974,2877, 1706, 1659, 1604,1550, 1475, 1459, 1409, 1376,1353, 1240, 1225,1184, 1164, 1140, 1089, 1053, 1035, 976, 958, 929, 898, 850, 810, 751,706, 666,621.
Eksempel 16
Forbindelse 18
I en løsning av forbindelse Ml (1 g, 2,384 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (4,054 ml, 23,84 mmol) i 60 ml acetonitril ble N-(4-brombutyl)-ftalimid (6,726 g; 23,84 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 80°C i 38 timer. Etter fordamping av løsemid-let ble blandingen fortynnet med EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble separert og tørket over Na2S04. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og den oppnådde blandingen ble renset på en silikagelkolonne, eluent CF^C^MeOFfcNUtOH = 90:8:1. 580 mg av forbindelse 16 ble oppnådd.
MS (m/z): 621,80 [MH]<+>.
IR (cm^/KBr: 3483, 3061, 2973,2937, 2876, 1773, 1713,1612, 1467, 1439, 1398, 1372,1356, 1267, 1174,1137, 1089, 1053, 999, 958, 933, 902, 863, 809, 721, 623.
I en løsning av forbindelse 16 (250 mg, 0,403 mmol) i 25 ml metanol ble hydrazin-hydrat (0,043 ml, 0,886 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 65°C i 3 timer. Etter fordamping av løsemidlet ble blandingen fortynnet med EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble tørket over NaiSCv Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og den oppnådde blandingen ble renset på en silikagelkolonne, eluent CH2Cl2:MeOH:NH40H = 6:1:0,1.151 mg av forbindelse 17 ble oppnådd.
MS (m/z): 491,66 [MH]<+>.
IR (cm^/KBr: 3415,2974,2937,2876,1720,1599,1459,1376,1352,1308,1268, 1176,1139, 1090, 1055, 1038, 958, 900, 850, 810, 737, 705, 671.
Indometacin D10 (73 mg; 0,204 mmol) ble løst i 10 ml tørr diklormetan. Trietylamin (0,222 ml) og 50 mg 1-hydroksybenzotriazol ble tilsatt og deretter ble forbindelsen 17 (100 mg; 0,204 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (156 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt under en inert atmosfære ved romtemperatur i 24 timer. Løsemidlet ble deretter fordampet under redusert trykk og forbindelsen ble renset på en silikagelkolonne, eluent CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:9:1,5. 140 mg av forbindelse 18 ble oppnådd.
MS (m/z): 830,91 [MH]<+>.
IR (cm^/KBr: 3417, 3087, 2972,2935, 2876, 1709, 1681,1658, 1596, 1529, 1478, 1457,1400, 1372,1357,1322,1289, 1261,1226,1179,1150, 1090,1054,1037,1015, 958, 926, 912, 833, 805, 755, 736, 702, 664.
Eksempel 17
Forbindelse 22:
I en løsning av forbindelse Ml (2 g; 4,767 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (8, 10 ml; 47,67 mmol) i acetonitril (80 ml) ble 6-bromheksannitril (6,32 ml; 47,67 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 80°C i 21 timer. Etter fordamping av løsemid-let ble blandingen fortynnet med diklormetan og vann. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SC«4. Løsemidlet ble deretter fordampet under redusert trykk og forbindelsen renset på en silikagelkolonne, eluent CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:9:1,5. 532 mg av forbindelse 19 ble oppnådd.
MS (m/z): 515,70 [MH]<+>.
IR (cm^/KBr: 3444,2973, 2937, 2875,2247, (ON), 1712, 1637, 1459,1375, 1352, 1307,1265, 1179,1139,1090,1052, 1004, 958,902, 860, 810,773,750, 705, 670. Makrolidet 19 (532 mg; 1,034 mmol) ble løst i 25 ml absolutt etanol og hydrogenert i en reaktor med katalysatoren Pt02(53 mg) under et trykk på 40 atm. H2i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsemidlet fordampet under redusert trykk. 463 mg av blandingen ble oppnådd. Blandingen ble renset på en silikagelkolonne, eluent CH2Cl2:MeOH:NH40H = 6:1:0,1. 180 mg av aminet 21 ble oppnådd.
MS (m/z): 519,74 [MH]<+>.
Indometacin DIO (62 mg; 0,174 mmol) ble løst i 10 ml tørr diklormetan. Trietylamin (0,189 ml), 47 mg 1-hydroksybenzotriazol, forbindelse 21 (90 mg; 0,174 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (133 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i en inert atmosfære ved romtemperatur i 24 timer. Løsemidlet ble deretter fordampet under redusert trykk og forbindelsen ble renset på en silikagelkolonne i løsemiddelsystemet CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:8:1. 105 mg av forbindelse 22 ble oppnådd.
MS (m/z): 858,81 [MH]<+>.
Eksempel 18
Forbindelse 23
Desoksymetasonsyre D5 (63 mg; 0,174 mmol) ble løst i 10 ml tørr diklormetan. Trietylamin (0,189 ml), 47 mg 1-hydroksybenzotriazol, forbindelse 21 (90 mg; 0,174 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (133 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt under inert atmosfære ved romtemperatur i 24 timer. Løsemid-let ble deretter fordampet under redusert trykk og forbindelsen ble renset på en silikagelkolonne i løsemiddelsystemet CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:8:1. 98 mg av forbindelse 23 ble oppnådd.
MS (m/z): 863,77 [MH]<+>.
Claims (45)
1.
Forbindelse,karakterisert vedformell:
hvori
M representerer makrolidunderenheten med understruktur II:
hvori
R<1>,R<2>,R<3>, R<4>og R<5>er, valgt uavhengig av hverandre, fra gruppen som består av hydrogen, C1-C4alkyl, alkanoyl, alkoksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl, aroyl, arylalkyl, alkylsilyl og alkylsilylalkoksyalkyl;
Rnrepresenterer den kovalente bindingen med X<I+>til kjeden L: L representerer kjeden med understrukturen III:
hvori X1 er-CH2- eller-C(O)-; X2er-NH- eller -O-;
Q er -NH- eller-CH2-;
symbolene m og n, uavhengig, er heltall på fra 0 til 4;
med den betingelsen av hvis Q = NH, kan n ikke være 0;
D representerer en ikke-steroidal antiinflammasjonsunderenhet fra gruppen bestående av aceklofenak, acemetacin, acetaminofen, acetaminosalol, acetylsalicylsyre, acetylsalicyl-2-amino-4-pikolinsyre, 5-aminoacetylsalicylsyre, alklofenak, aminoprofen, amfenak, ampyron, ampiroksikam, anileridin, bendazak, benoksaprofen, bermoprofen, a-bisabolol, bromfenak, 5-bromsalicylsyreacetat, bromsalignenin, bukloksinsyre, butibufen, karprofen, celekoksib, kromoglykat, cinmetacin, klindanak, klopirak, natriumdiklofenak, diflunisal, ditazol, droksikam, enfenaminsyre, etodolak, etofenamat, felbinak, fenbufen, fenklozin-syre, fendosal, fenoprofen, fentiazak, fepradinol, flufenak, flufenaminsyre, fluniksin, flunoksaprofen, flurbiprofen, glucametacin, glykolsalicylat, ibufenak, ibuprofen, ibuproksam, indometacin, indoprofen, isofezolak, isoksepak, isoksikam, ketoprofen, ketorolak, lornoksikam, loksoprofen, meklofenaminsyre, mefenaminsyre, meloksikam me-salamin, metiazinsyre, mofezolak, montelukast, mykofenolsyre, nabumeton, naproksen, nifluminsyre, nimesulid, olsalazin, oksaceprol, oksprozin, oksyfenbutazon, paracetamol, parsalmid, perisoksal, fenyl-acetyl-salicylat, fenylbutazon, fenylsalicylat, pirazolak, piroksikam, pirprofen, pranoprofen, protizinsyre, reservoratol, salacetamid, salicylamid, salicylamimd-O-acetylsyre, salicylsvovelsyre, salicin, salicylamid, salsalat, sulindac, suprofen, suksibutazon, tamoksifen, tenoksikam, teofyllin, tiaprofensyre, tiaramid, tiklopidin, tinoridin, tolfenaminsyre, tolmetin, tropesin, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen, zomepirak, tomoksiprol, zafirlukast og cyklosporin;
eller D representerer et stereoid av substrukturen IV:
hvori Ra, R<b>er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av hydrogen og halogen; Rf er valgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksylgruppe, halogen eller danner en karbonylgruppe med karbonatomet til hvilken den er bundet;
R<c>er en kovalent bindig med X<2>til kjeden L;
Rd og Re er valgt uavhengig fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, metyl C1-C4alkoksy eller sammen med angjeldende C-atomer representerer 1,3-dioksolanring som kan ytterligere være alkyl eller alkenyl mono- eller disubstituert; og Rj er valgt fra gruppen som består av hydrogen og klor;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav; hvor
"alkyl" hvis ikke annet er beskrevet, betyr et lineært eller forgrenet mettet monovalent hydrokarbonradikal på én til ti karbonatomer, som kan substitueres med én opp til fem substituenter som inkluderer halogen, hydroksy, alkoksy, alkanoyl, alkanoylamino, cyano, amino, N-(Ci-C4)alkylamino, N,N-di(Ci-C4-alkyl)amino, tiokarbonylamino, alkanoyloksy, amidino, alkylamidino, tioamidino, aminoalkanoyl, aminokarbonylamino, aminotiokarbonylamino, aminokarbonyloksy, aryl, heteroaryl, aryloksy, aryloksyaryl, nitro, karboksyl, karboksylalkyl, karboksylsubstituert alkyl, karboksyl-cycloalkyl, karboksylsubstituert cycloalkyl, karboksylaryl, karboksylsubstituert aryl, karboksylheteroaryl, karboksylsubstituert heteroaryl, karboksyheterocykel, karboksylsubstituert heterocykel, cykloalkyl, cycloalkoksy, heteroaryloksy, heterocyclyloksy og oksykarbonylamino og foreliggende definisjon av alkyl vedrører også andre grupper som har en alkyldel slik som alkoksy eller alkanoyl;
"cycloalkyl" betyr en syklisk gruppe som har 3-8 karbonatomer som har en enkel ring som eventuelt kondenseres til en aryl eller heteroarylgruppe og som kan bli substituert som spesifisert for "aryl" under;
"aryl" betyr en umettet aromatisk karboksylgruppe som har 6-14 karbonatomer som har en enkelt ring eller mange kondenserte ringer og som eventuelt kan være ytterligere kondensert til en arylgruppe eller kan substitueres med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, Ci-C7alkyl, Ci-C7alkoksy eller aryloksy, C1-C7alkyltio eller aryltio, alkylsulfonyl, cyano og primær amino;
"heteroaryl" betyr en monosyklisk eller en bisyklisk aromatisk hydrokarbonring som har fra 2 til 10 karbonatomer og fra 1 til 4 heteroatomer, slike som O, S, eller N og som eventuelt kan kondenseres til en annen heteroaryl- eller arylgruppe og som kan substitueres med de samme substituentene som spesifisert for aryl over;
"heterosykel" betyr en mettet eller umettet gruppe med en enkel eller sammensatte ringer og fra 1-10 karbonatomer og fra 1-4 heteroatomer valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, hvor i et kondensert ringsystem, kan den andre ringen eller ringene være aryl eller heteroaryl og hvor heterocyklet kan være substituert som spesifisert for alkylgrupper over og
"alkenyl" betyr et lineært eller forgrenet monovalent hydrokarbonradikal på to til ti karbonatomer som har minst en dobbel karbon-karbon binding og som kan substitueres med de samme gruppene som alkyl.
2.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>hver er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen og C1-C4alkyl.
3.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R1, R2, R<3>, R<4>og R<5>er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, sec-butyl og tert-butyl.
4.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R1, R2, R<3>, R<4>og R<5>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl.
5.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X<1>er CH2 ogX2erNH.
6.
Forbindelse ifølge krav 5,karakterisert vedatm=l, n = 1 og Q er CH2 .
7.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Rd og Re er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroxy, metyl, metoxy, etoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy eller sammen med tilhørende C-atomer representerer 1,3-dioxolane ring som ytterligere kan være alkyl eller alkenyl mono eller di-substituert.
8.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat understrukturen IV er valgt fra gruppen som består av
9.
Forbindelse ifølge krav 8,karakterisert vedat understrukturen IV er
10.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
11.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
12.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
13.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
14.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
15.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
16.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
17.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
18.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
19.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
20.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den ikke-stereoide anti-inflammatoriske underenheten er valgt fra gruppen bestående av aceklofenak, acemetacin, acetaminofen, acetaminosalol, acetylsalicyl-2-amino-4-pikolinsyre, 5-aminoacetylsalicylsyre, alklofenak, aminoprofen, amfenak, ampyron, ampiroksikam, anileridin, bendazak, benoksaprofen, bermoprofen, a-bisabolol, bromfenak, 5-bromsalicylsyreacetat, bromsalignenin, bukloksinsyre, butibufen, karprofen, celekoksib, kromoglykat, cinmetacin, klindanak, klopirak, natriumdiklofenak, diflunisal, ditazol, droksikam, enfenaminsyre, etodolak, etofenamat, felbinak, fenbufen, fenklozin-syre, fendosal, fenoprofen, fentiazak, fepradinol, flufenak, flufenaminsyre, fluniksin, flunoksaprofen, flurbiprofen, glucametacin, glykolsalicylat, ibufenak, ibuprofen, ibuproksam, indometacin, indoprofen, isofezolak, isoksepak, isoksikam, ketoprofen, ketorolak, lornoksikam, loksoprofen, meklofenaminsyre, mefenaminsyre, meloksikam me-salamin, metiazinsyre, mofezolak, montelukast, nabumeton, naproksen, nifiuminsyre, nimesulid, olsalazin, oksaceprol, oksprozin, oksyfenbutazon, paracetamol, parsalmid, perisoksal, fenyl-acetyl-salicylat, fenylbutazon, fenylsalicylat, pirazolak, piroksikam, pirprofen, pranoprofen, protizinsyre, reservoratol, salacetamid, salicylamid, salicylamimd-O-acetylsyre, salicylsvovelsyre, salicin, salicylamid, salsalat, sulindac, suprofen, suksibutazon, tamoksifen, tenoksikam, teofyllin, tiaprofensyre, tiaramid, tiklopidin, tinoridin, tolfenaminsyre, tolmetin, tropesin, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen, zomepirak, tomoksiprol, zafirlukast og cyklosporin.
21.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den ikke-stereoide anti-inflammatoriske underenheten er valgt fra gruppen som består av indometacin, flufenamsyre, fluniksin og teofyllin.
22.
Forbindelse ifølge krav 21,karakterisert vedat den ikke-stereoide anti-inflammatoriske underenheten er indometacin.
23.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
24.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
25.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
26.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
27.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
28.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
29.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
30.
Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 29 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, så vel som farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere.
31.
Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 29 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjonssykdommer, forstyrrelser og tilstander kjennetegnet ved eller assosiert med en uønsket inflammasjonsimmunrespons.
32.
Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 29 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjonstilstander og immun-eller anafylaktiske forstyrrelser assosiert med en infiltrasjon av leukocytter inn i inflammert vev.
33.
Anvendelse ifølge krav 32, hvori inflammasjonstilstander og immunforstyrrelser er valgt fra gruppen som består av astma, voksen respirasjonsstressyndrom, kronisk obstruktiv lungesykdom, inflammasjonstarmsykdommer, Crohn's sykdom, bronkitt og cystisk fibrose.
34.
Anvendelse ifølge krav 32, hvori nevnte inflammasjonstilstander og immunforstyrrelser er valgt fra gruppen som består av inflammasjonstilstander eller immunforstyrrelser i lunger, ledd, øyne, tarm, hud og hjerte.
35.
Anvendelse ifølge krav 32, hvori nevnte inflammasjonstilstander og immunforstyrrelser er valgt fra gruppen som består av astma, voksen respirasjonsstressyndrom, bronkitt, cystisk fibrose, reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, giktartritt, uveitt, konjunktivitt, infiammasjonstarmtilstander, Crohn's sykdom, ulkerativ kolitt, distal proktitt, psoriasis, eksem, dermatitt, koronar infarktskade, kronisk inflammasjon, endotoksinsjokk og glattmuskelproliferasjonsforstyrrelser.
36.
Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 29 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjonssykdommer, forstyrrelser og tilstander kjennetegnet ved eller assosiert med overdreven oppregulert produksjon av cytokiner eller inflammasjonsmediatorer.
37.
Anvendelse av en forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 29 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av astma.
38.
Anvendelse av en forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 29 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av kronisk obstruktiv lungesykdom.
39.
Anvendelse av en forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 29 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av inflarnmatorisk tarmsykdom.
40.
Anvendelse av en forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 29 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av psoriasis.
41.
Forbindelse i følge et hvilket som helst av de foregående kravene 1-29 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse i medisinsk terapi.
42.
Forbindelse i følge et hvilket som helst av de foregående kravene 1-29 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse i behandling av astma.
43.
Forbindelse i følge et hvilket som helst av de foregående kravene 1-29 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse i behandling av kronisk obstruktiv lungesykdom.
44.
Forbindelse i følge et hvilket som helst av de foregående kravene 1-29 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse i behandling av inflammatorisk tarmsykdom.
45.
Forbindelse i følge et hvilket som helst av de foregående kravene 1-29 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse i behandling av Psoriasis.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HR20030324A HRP20030324A2 (en) | 2003-04-24 | 2003-04-24 | Compounds of antiinflammatory effect |
PCT/IB2004/001235 WO2004094449A1 (en) | 2003-04-24 | 2004-04-23 | Macrolide-conjugates with anti-inflammatory activity |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20055535D0 NO20055535D0 (no) | 2005-11-23 |
NO20055535L NO20055535L (no) | 2006-01-16 |
NO333909B1 true NO333909B1 (no) | 2013-10-14 |
Family
ID=33307078
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20055535A NO333909B1 (no) | 2003-04-24 | 2005-11-23 | Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, farmasøytisk sammensetning og anvendelse |
NO20130898A NO335552B1 (no) | 2003-04-24 | 2013-06-28 | Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, anvendelse derav og farmasøytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20130898A NO335552B1 (no) | 2003-04-24 | 2013-06-28 | Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, anvendelse derav og farmasøytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7579334B2 (no) |
EP (2) | EP1633771B1 (no) |
JP (1) | JP4613366B2 (no) |
KR (1) | KR101107336B1 (no) |
CN (1) | CN100393741C (no) |
AR (1) | AR044083A1 (no) |
AT (1) | ATE518876T1 (no) |
AU (1) | AU2004232546B2 (no) |
BR (1) | BRPI0410490A (no) |
CA (1) | CA2523081C (no) |
CL (1) | CL2004000872A1 (no) |
CY (2) | CY1109491T1 (no) |
DE (1) | DE602004022047D1 (no) |
DK (2) | DK2070940T3 (no) |
ES (2) | ES2370371T3 (no) |
HK (2) | HK1086842A1 (no) |
HR (3) | HRP20030324A2 (no) |
IS (2) | IS2736B (no) |
ME (1) | MEP34708A (no) |
MX (1) | MXPA05011359A (no) |
NO (2) | NO333909B1 (no) |
PL (2) | PL1633771T3 (no) |
PT (2) | PT2070940E (no) |
RS (1) | RS52621B (no) |
RU (1) | RU2355699C2 (no) |
SI (2) | SI2070940T1 (no) |
WO (1) | WO2004094449A1 (no) |
ZA (1) | ZA200508388B (no) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HRP20030324A2 (en) | 2003-04-24 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Compounds of antiinflammatory effect |
EP2716647A3 (en) | 2004-02-27 | 2014-08-20 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
CA2576291A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-02-23 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Use of cell-specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US20060183696A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-08-17 | Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. | Use of immune cell specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of gastrointestinal tract |
ES2337915T3 (es) * | 2004-10-27 | 2010-04-30 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Conjugados con adtividad antiinflamatoria. |
TWI649092B (zh) * | 2005-12-22 | 2019-02-01 | 海卓勒生物科學公司 | 用於調節trpa1功能之化合物 |
WO2007093840A2 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Use of cell-specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
MX2010009704A (es) * | 2008-03-05 | 2010-12-20 | Panacea Biotec Ltd | Composiciones farmaceuticas de liberacion modifcada que comprenden micofenolato y procesos de estas. |
CN102838660B (zh) * | 2011-06-23 | 2016-11-02 | 上海市第一人民医院 | 一种抑制炎症免疫反应的小肽及其应用 |
US9402913B2 (en) | 2013-03-08 | 2016-08-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporine A steroid conjugates |
RU2015138891A (ru) | 2013-03-08 | 2017-04-11 | Аллерган, Инк. | Конъюгаты антибиотиков, напрямую связанные со стероидными препаратами |
BR112015021834A2 (pt) * | 2013-03-08 | 2017-07-18 | Allergan Inc | conjugados de antibióticos ligados com drogas esteroides |
EP2964265A1 (en) * | 2013-03-08 | 2016-01-13 | Allergan, Inc. | Antibiotic conjugates with nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
EP3795578A3 (en) | 2014-07-23 | 2021-05-26 | Sphaera Pharma Pvt. Ltd. | Hydroxysteroid compounds, their intermediates, process of preparation, composition and uses thereof |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE76311T1 (de) | 1986-08-19 | 1992-06-15 | Genentech Inc | Einrichtung und dispersion zum intrapulmonalen eingeben von polypeptidwuchsstoffen und zytokinen. |
DE3860503D1 (de) | 1987-09-03 | 1990-10-04 | Pliva Pharm & Chem Works | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolid-a-verbindungen,verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln und in deren herstellung. |
SE9100342D0 (sv) | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
SE9100341D0 (sv) | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
GB9225923D0 (en) | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
DK0675897T3 (da) | 1992-12-24 | 1998-01-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Nye steroider |
CN1159756A (zh) | 1994-08-12 | 1997-09-17 | 大正制药株式会社 | 抑制白细胞介素5的产生的抑制剂 |
WO1996004919A1 (fr) | 1994-08-12 | 1996-02-22 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteur de production de l'interleukine-5 |
DE19616573C2 (de) | 1996-04-25 | 1999-03-04 | Pari Gmbh | Verwendung unterkritischer Treibmittelmischungen und Aerosole für die Mikronisierung von Arzneimitteln mit Hilfe dichter Gase |
JP3530004B2 (ja) | 1998-02-06 | 2004-05-24 | 株式会社日立ユニシアオートモティブ | 吸入式投薬器 |
EP1126838A4 (en) | 1998-10-30 | 2005-02-16 | Nitromed Inc | NITROSIS AND NITROSYAL NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
IT1306205B1 (it) | 1999-01-15 | 2001-05-30 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
HRP20000310A2 (en) | 2000-05-17 | 2002-02-28 | Pliva Farmaceutska Ind Dioniko | New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
FI110835B (fi) | 2000-07-11 | 2003-03-31 | Radiolinja Ab | Menetelmä palvelunumeropuhelun tarjoamiseksi matkaviestintilaajalle ennalta määrätyllä taksalla |
HRP20010018A2 (en) | 2001-01-09 | 2002-12-31 | Pliva D D | Novel anti-inflammatory compounds |
US20040186063A1 (en) | 2002-02-15 | 2004-09-23 | Hans-Jurgen Gutke | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
CA2476423A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
US20040005641A1 (en) | 2002-02-15 | 2004-01-08 | Michael Burnet | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
NZ537717A (en) | 2002-07-08 | 2006-04-28 | Pliva Istrazivacki Inst D | New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions |
BR0312584A (pt) | 2002-07-08 | 2005-04-12 | Pliva Istrazivacki Inst D O O | Novas substâncias anti-inflamatórias não-esteróides, compostos e métodos para o uso das mesmas |
PL375162A1 (en) | 2002-07-08 | 2005-11-28 | Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. | Novel compounds, compositions as carriers for steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules |
HRP20030324A2 (en) | 2003-04-24 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Compounds of antiinflammatory effect |
-
2003
- 2003-04-24 HR HR20030324A patent/HRP20030324A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-04-22 US US10/830,858 patent/US7579334B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-23 CA CA2523081A patent/CA2523081C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-23 PL PL04729157T patent/PL1633771T3/pl unknown
- 2004-04-23 ES ES09075145T patent/ES2370371T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-23 DK DK09075145.4T patent/DK2070940T3/da active
- 2004-04-23 CL CL200400872A patent/CL2004000872A1/es unknown
- 2004-04-23 RS YU20050873A patent/RS52621B/en unknown
- 2004-04-23 ME MEP-347/08A patent/MEP34708A/xx unknown
- 2004-04-23 PT PT09075145T patent/PT2070940E/pt unknown
- 2004-04-23 BR BRPI0410490-0A patent/BRPI0410490A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-04-23 PL PL09075145T patent/PL2070940T3/pl unknown
- 2004-04-23 AU AU2004232546A patent/AU2004232546B2/en not_active Ceased
- 2004-04-23 DK DK04729157T patent/DK1633771T3/da active
- 2004-04-23 SI SI200431768T patent/SI2070940T1/sl unknown
- 2004-04-23 PT PT04729157T patent/PT1633771E/pt unknown
- 2004-04-23 RU RU2005131937/04A patent/RU2355699C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-23 WO PCT/IB2004/001235 patent/WO2004094449A1/en active Application Filing
- 2004-04-23 ES ES04729157T patent/ES2330109T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-23 CN CNB2004800110487A patent/CN100393741C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-23 JP JP2006506511A patent/JP4613366B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-23 DE DE602004022047T patent/DE602004022047D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-23 EP EP04729157A patent/EP1633771B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-23 SI SI200431253T patent/SI1633771T1/sl unknown
- 2004-04-23 AR ARP040101400A patent/AR044083A1/es unknown
- 2004-04-23 AT AT09075145T patent/ATE518876T1/de active
- 2004-04-23 MX MXPA05011359A patent/MXPA05011359A/es active IP Right Grant
- 2004-04-23 EP EP09075145A patent/EP2070940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-23 KR KR1020057020252A patent/KR101107336B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-17 ZA ZA200508388A patent/ZA200508388B/xx unknown
- 2005-11-22 IS IS8141A patent/IS2736B/is unknown
- 2005-11-23 NO NO20055535A patent/NO333909B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-09 HK HK06108841.8A patent/HK1086842A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-24 HK HK09106861.4A patent/HK1129681A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-10-14 CY CY20091101070T patent/CY1109491T1/el unknown
- 2009-10-15 HR HR20090551T patent/HRP20090551T1/hr unknown
-
2010
- 2010-12-29 IS IS8941A patent/IS8941A/is unknown
-
2011
- 2011-10-19 HR HR20110763T patent/HRP20110763T1/hr unknown
- 2011-10-25 CY CY20111101008T patent/CY1111978T1/el unknown
-
2013
- 2013-06-28 NO NO20130898A patent/NO335552B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO333909B1 (no) | Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, farmasøytisk sammensetning og anvendelse | |
EP1551865B1 (en) | Hybrid molecules of macrolides with steroidal/non-steroidal anti-inflammatory molecules | |
US7091187B2 (en) | Compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions | |
EP1805202B1 (en) | Conjugates with anti-inflammatory activity | |
JP2011006474A (ja) | 新規な非ステロイド抗炎症物質、組成物、およびその使用方法 | |
JP2008532927A (ja) | 抗炎症マクロライド接合体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CREP | Change of representative |
Representative=s name: ZACCO NORWAY AS, POSTBOKS 2003 VIKA |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: GLAXO GROUP LTD, GB |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |