NO335552B1 - Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, anvendelse derav og farmasøytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse - Google Patents

Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, anvendelse derav og farmasøytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse Download PDF

Info

Publication number
NO335552B1
NO335552B1 NO20130898A NO20130898A NO335552B1 NO 335552 B1 NO335552 B1 NO 335552B1 NO 20130898 A NO20130898 A NO 20130898A NO 20130898 A NO20130898 A NO 20130898A NO 335552 B1 NO335552 B1 NO 335552B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
solvate
inflammatory
Prior art date
Application number
NO20130898A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20130898L (no
Inventor
Mladen Mercep
Milan Mesic
Visnja Poljak
Boska Hrvacic
Linda Tomaskovic
Stribor Markovic
Oresta Makaruha Stegic
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20130898L publication Critical patent/NO20130898L/no
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO335552B1 publication Critical patent/NO335552B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane

Abstract

Forliggende oppfinnelse vedrører en ny forbindelse representert ved formel Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske akseptable salter og solvater av forbindelsen, så vel som den forbedrede terapeutiske virkningen og anvendelsen i behandlingen av inflammatoriske sykdommer og tilstander hos mennesker og dyr.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår: a) en ny forbindelse som har strukturen:
b) dens farmakologisk akseptable salter og solvater; c) intermediater for dens fremstilling og d) dens aktivitet og anvendelse ved behandling av
inflammasjonssykdommer og tilstander hos mennesker og dyr.
Anti-inflammasjonsmedikamenter kan klassifiseres i de av steroid og de av ikke-steroid type. Steroide anti-inflammasjonsforbindelser er fremdeles de mest effektive når det gjelder behandling av inflammasjonssykdommer og tilstander, slik som: astma og kronisk obstruktiv lungesykdom, inflammasjonsnasale sykdommer, slik som allergisk rhinitt, nasale polypper, intestinale sykdommer, slik som Crohns sykdom, kolitt, ulcerativ kolitt, dermatologiske inflammasjoner, slike som eksem, psoriasis, allergisk dermatitt, neurodermatitt, pruritt, konjunktivitt og reumatoid artritt. I tillegg til svært god potens og effektivitet fremviser medikamenter av denne typen også et antall ufordelaktige bivirkninger (for eksempel forstyrrelse av karbohydratmetabolisme, redusert kalsiumresorpsjon, redusert utskillelse av endogene kortikosteroider og forstyrrelse i fysiologiske funksjoner i hypofysekjertelen, adrenal korteks og tymus). Steroider på markedet i dag er svært effektive overfor inflammasjonssykdommer og prosesser, mens deres systemiske bivirkninger er redusert. Patentpublikasj onene WO 94/13690; 94/14834; 92/13872 og 92/13873 beskriver såkalte "myke" steroider eller hydrolyserbare kortikosteroider utformet for topisk anvendelse ved inflammasjons setet, mens deres systemiske bivirkninger er redusert grunnet hydrolyse i serum, hvori det aktive steroidet svært raskt hydrolyseres til den inaktive formen. Et ideelt steroid, uten ufordelaktige effekter ved langtids og kontinuerlig behandling som kreves for kontroll av sykdommer slik som astma og Crohns sykdom har imidlertid ikke blitt funnet, slik at det pågår intense forsøk for å finne og utvikle steroider med forbedret terapeutisk profil. Makrolidantibiotiske midler akkumulerer foretrukket i forskjellige celler til subjekter, særlig i makrocyttceller slik som mononukleære perifere blodceller, peritoneale og alve-olære makrofager. (R.P. Gladue et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 277-282; K.M. Olsen et dl., Antimicrob. Agents Chemother., 1996, 40,2582-2585). Inflammasjonseffekter av noen makrolider har blitt beskrevet i litteraturen, selv om deres effekter er relativt svake. For eksempel har anti-inflammasjonseffekten til erytro-mycinderivater ( J. Antimicrob. Chemother. 1998, 41, 37-46; WO patentsøknad nr. 00/42055) og azitromycinderivater blitt beskrevet (EP patent Br. 0283055). Anti-inflammasjonseffektene til noen makrolider er også kjent fra in vitro og in vivo studier i eksperimentdyremodeller slik som i zymosanindusert peritonitt hos mus ( J. Antimicrob. Chemother. 1992, 30, 339-348) og endotoksinindusert neutrofil akkumulering i rotte-trakea (J. Immunol. 1997, 159, 3395-4005). Den modulerende effekten til makrolider på cytokiner slik som interleukin 8 (IL-8) ( Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1997,156,266-271) og interleukin 5 (IL-5) (EP pat. Br. 0775489 og EP pat. Br 771564) er også godt kjent.
HR patentsøknad nr. 20010018, WO 04/005309, WO 04/005310 og WO 02/055531 beskriver forbindelser med formen:
hvori M representerer en makrolidunderenhet som fremviser egenskapen med akkumulering i inflammasjonsceller, A representerer en anti-inflammasjonsunderenhet som kan være steroid eller ikke-steroid og L representerer en kjede som binder M og A, og for-bedrer terapeutisk virkning til disse forbindelsene ved behandling av inflammasjonssykdommer og tilstander. Makroliddelen til konjugatet har alltid en eller to sukkerdeler.
Forbindelser hvori steroid- eller ikke-steroidunderenheten er bundet til makrolidunder-enheten, via makrolidnitrogenet som kun har aglykonbestanddel, uten sukkerenheten enten i C/3 eller C/5 posisjon, som også fremviser tidligere nevnte terapeutiske virkning, har hittil ikke blitt beskrevet.
En egenskap ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen er selektiv akkumulering i målorganer og celler i ovenfor nevnte inflammasjonssykdommer og tilstander. Disse farmakokinetiske egenskapene gjør det mulig for forbindelsen ifølge oppfinnelsen å virke ved inflammasjonssetet i inflammasjonsceller ved inhibering av produksjon av inflammasjonsmediatorer. På en slik måte blir de ufordelaktige systemiske bivirkning-ene til kortikosteroider eller ikke-steroidiale anti-inflammasjonsmolekyler unngått og den terapeutiske virkningen til enten steroidet eller NSAID-delen blir målrettet til området hvor den er mest nødvendig. Etterfølgende lokal eller systemisk anvendelse akkumulerer anvendelsesmolekylene raskt i inflammasjonsceller hvori de virker ved å inhibere produksjon av cytokiner og kjemokiner og/eller andre inflammasjonsmediatorer og undertrykker således inflammasjon.
I henhold til kjent og etablert litteratur har forbindelsen ifølge oppfinnelsen, dens farmakologisk akseptable salter, farmasøytiske sammensetninger som innbefatter den og fremgangsmåter for fremstilling av den, hittil ikke blitt beskrevet. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er ikke blitt beskrevet verken som anti-inflammasjonssubstans eller som en inhibitor av eosinofilisk akkumulering i inflammasjonsvev.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse:
a) en forbindelse som har strukturen:
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse intermediater som kan anvendes i
fremstilling av forbindelsen.
I et ytterligere annet aspekt ifølge oppfinnelsen er farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav som inkluderer farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere tiltenkt. Eksempler inkluderer karboksymetylcellulose og salter derav, polyakrylsyre og salter derav, karboksyvinylpolymerer og salter derav, algininsyre og salter derav, propylenglykolalginat, chitosan, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, etylcellulose, metylcellulose, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, N-vinylacetamidpolymer, polyvinylmetakrylat, polyetylenglykol, pluronsyre, gelatin, metylvinyletermaleinsyreanhydridkopolymer, stivelse, løselig stivelse, kroskarmellose, pullolan og en kopolymer av metakrylat og 2-etylheksylakrylatlecitin, lecitinderivat, propylenglykolfettsyreestere, glyserinfettsyre-estere, sorbitanfettsyreester, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, polyetylenglykolfett-syreestere, polyoksyetylenhydrert ricinusolje, polyoksyetylenalkyletere og pluronsyre. Passende buffersystem hvis fortynnet anvendes i pH-området 4 til 8, sammen med lav-molekylvektalkoholer som isopropanol. Anvendelsen av konserveringsmidler og maskeringsmidler er egnet.
Et ytterligere annet aspekt ved oppfinnelsen er anvendelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjonssykdommer, forstyrrelser og tilstander kjennetegnet ved eller assosiert med en uønsket inflammasjonsimmunrespons og alle sykdommer og tilstander indusert ved eller assosiert med en overdreven sekresjon av TNF-a og IL-1.
Et ytterligere annet aspekt ved oppfinnelsen er anvendelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjonstilstander og immun- eller anafylaktiske forstyrrelser assosiert med infiltrasjon av leukocytter inn i inflammert vev.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er tilstandene og immunforstyrr-elsene som behandles med en forbindelse ifølge oppfinnelsen valgt fra gruppen som består av astma, voksen respirasjonsstressyndrom, bronkitt, cystisk fibrose, reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, giktartritt, uveititt, konjunktivitt, inflamma-sjonstarmtilstander, Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, distal prokitt, psoriasis, eksem, dermatitt, koronar infarktskade, kronisk inflammasjon, endotoksinsjokk og glattmuskel-proliferasjonsforstyrrelser.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen er anvendelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjonssykdommer, forstyrrelser og tilstander kjennetegnet ved eller assosiert med overdreven uregulert produksjon av cytokiner eller inflammasjonsmediatorer.
Ved fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, ble visse nye forbindelser fremstilt som intermediater ved fremstilling av den farmakologisk aktive forbindelsen. Foreliggende oppfinnelse angår slike intermediater.
Begrepet "salter" kan inkludere syreaddisjonssalter eller addisjonssalter med frie baser. Eksempler på syrer som kan anvendes for å danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer salter avledet fra ikke-toksiske uorganiske syrer slik som salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre eller hydrobromsyre, hydrojodsyre, hydrofluorsyre, fosforsyre, så vel som salter avledet fra ikke-toksiske organiske syrer slik som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenylsubstituerte alkansyrer, hydroksylalkansyrer, alkandisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer, og eddik-, malein-, rav- eller sitronsyrer. Eksempler på slike salter inkluderer napdisylat, besylat, sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, trifluoracetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, suksinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, ditrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenylacetat, sitrat, laktat, maleat, tartrat, metansulfonat og lignende. Også tiltenkt er salter av aminosyrer, slik som arginat og lignende og glukonat, galakturonat (se for eksempel S.M. Berge et al, "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sei., 1977; 66:1).
Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser fremstilles ved å bringe den frie baseformen i kontakt med en tilstrekkelig mengde av ønsket syre for å gi saltet på vanlig måte. Den frie baseformen kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en base og isolere den frie basen på vanlig måte. De frie baseformene er forskjellige fra deres respektive saltformer i noen grad når det gjelder visse fysiske egenskaper, slik som løselighet i polare løsemidler, men ellers er saltene ekvivalente med deres respektive frie base for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter dannes med metaller eller aminer, slik som alkali- og jordalkalimetaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller anvendt som kationer er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, kolin, dietanolamin, dicykloheksyl-amin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain.
Baseaddisjonssalter av nevnte sure forbindelser fremstilles ved å bringe den frie syreformen i kontakt med en tilstrekkelig mengde av ønsket base for å gi saltet på vanlig måte. Den frie syreformen kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en syre og isolere den frie syren på vanlig måte.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabel", slik det anvendes i forbindelse med sammenset-ningen ifølge oppfinnelsen, refererer til molekylære bestanddeler og andre ingredienser av slike sammensetninger som er fysiologisk tolererbare og som typisk ikke gir uønsk-ede reaksjoner når de administreres til et pattedyr (for eksempel menneske). Foretrukket, slik det anvendes heri, betyr begrepet "farmasøytisk akseptabel" godkjent av en regulerende myndighet eller listet i "U.S. Pharmacopeia" eller annen generelt anerkjent farmakopeia for anvendelse i pattedyr, og mer spesielt i mennesker.
Begrepet "bærer" i forbindelse med farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen refererer til et fortynningsmiddel, eksipient eller vehikkel med hvilken en aktiv forbindelse administreres. Slike farmasøytiske bærere kan være sterile væsker, slik som vann, saltoppløsninger, vandige dekstroseløsninger, vandige glyserolløsninger og oljer, som inkluderer de av petroleum, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, slik som peanøttolje, soyabønneolje, mineralolje, sesamolje og lignende. Imidlertid, siden memantin er svært løselig, er vandige løsninger foretrukket. Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences" av E.W. Martin, 18. utgave. Særlig foretrukket for foreliggende oppfinnelse er bærere egnet for umiddelbar frigivelse, dvs. frigivelse av det meste eller alt av den aktive ingrediensen i løpet av en kort tidsperiode, slik som 60 minutter eller mindre, som gjør rask adsorpsjon av lege-midlet mulig.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter også solvater (foretrukket hydrater) dannet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller dens salter.
Foreliggende oppfinnelse angår også alle mulige tautomere former som kan dannes med den individuelle forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har et eller flere kirale sentre, og avhengig av typen til de individuelle substituentene, kan den også ha geometriske isomerer. Isomerer som er forskjellig i arrangement når det gjelder deres atomer i rommet navngis "stereoisomer". Stereoisomerer som ikke er speilbilder av hverandre navngis "diastereomerer" og de som er ikke-overleggbare speilbilder av hverandre navngis "enantiomerer". Når en forbindelse har et kiralt senter, er et par enantiomerer mulig. En enantiomer kan kjenne-tegnes ved den absolutte konfigurasjonen til det asymmetriske senteret og er beskrevet ved R- og S-sekvensregler til Cahn og Prelog, eller på måten hvori molekylet roterer planet til polarisert lys og angis som dekstrorotaror og levorotatori (dvs. som (+)- eller (-)-isomer respektivt). En kiral forbindelse kan eksistere som enten en individuell enantiomer eller som en blanding av enantiomerer. En blanding som inneholder like andeler av enantiomerene kalles en "racemisk blanding". Foreliggende oppfinnelse omfatter alle individuelle isomerer av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Beskrivelsen eller navngivingen av bestemte forbindelser i foreliggende beskrivelse og krav er tiltenkt å inkludere både individuelle enantiomerer og blandinger, racemiske eller andre, derav. Fremgangsmåter for bestemmelse av stereokjemi og separasjon av stereoisomerer er godt kjent i litteraturen.
En "farmasøytisk akseptabel eksipient" betyr en eksipient som er anvendelig ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som generelt er sikker, ikke-toksisk og verken biologisk eller på annen måte uønsket, og inkluderer en eksipient som er aksep-tert for veterinærmedisinsk anvendelse så vel som human farmasøytisk anvendelse. En "farmasøytisk akseptabel eksipient" slik det anvendes i foreliggende søknad inkluderer både en og flere enn en av slike eksipienter.
"Behandle" eller "behandling" av en tilstand, sykdom eller forstyrrelse inkluderer:
(1) hindre eller forsinke tilsynekomst av kliniske symptomer for tilstanden, sykdommen eller forstyrrelsen fra å utvikle seg hos pattedyr som kan være berørt av, eller forhånds-disponert for, sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden, men som ennå ikke har opplevd eller fremvist de kliniske eller underkliniske symptomene på sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen, (2) inhibere sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen, dvs. stoppe eller redusere ut-vikling av sykdommen eller i det minste et klinisk eller subklinisk symptom derav, eller (3) lindre sykdommen, dvs. forårsake regresjon av sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen eller i det minste et av dens kliniske eller subkliniske symptomer.
Fordelen for et subjekt som behandles er enten statistisk signifikant eller kan oppleves av pasienten eller av legen.
En "terapeutisk effektiv mengde" betyr den mengden av en forbindelse som, når den administreres til et pattedyr for behandling av en sykdom, forstyrrelse eller tilstand, er tilstrekkelig til å bevirke slik behandling. Den "terapeutisk effektive mengde" vil variere avhengig av forbindelsen, sykdommen og dens alvorlighet og alder, vekt, fysiske tilstand og respons til pattedyret som behandles.
De fire klassiske symptomene på akutt inflammasjon er rødhet, hevet temperatur, svelling og smerte i berørt område, og tap av funksjon til det berørte organet.
Symptomer og tegn på inflammasjon assosiert med spesifikke tilstander inkluderer:
• reumatoid artrittsmerte, svelling, varmhet og ømhet i det involverte ledd; generell stivhet og morgenstivhet; • insulinavhengig diabetes mellitus-insulitt; denne tilstanden kan føre til et antall komplikasjoner med en inflammasjonskomponent, som inkluderer: retinopati, neuropati, nefropati; koronar arteriesykdom, periferal vaskulær sykdom, og cerebrovaskulær sykdom; • autoimmun tyroiditt-svakhet, forstoppelse, kortpustethet, hovenhet i ansiktet, hender og føtter, periferalt ødem, bradykardi;
multippel sklerosespasmer, sløret blikk, vertigo, lemsvekkelse, parestesier;
uveoretinittredusert nattsyn, tap av periferalt syn;
lupus erytematoseleddsmerte, kløe, fotosensitivitet, feber, muskelsmerte,
hovenhet i hender og føtter, anormal urinanalyse (hematuri, cylinduri, proteinuri), glomerulonefritt, kognitiv dysfunksjon, kartrombose, perikarditt;
skleroderm-Reynaud' sykdom; svelling i hender, armer, ben og ansikt;
hudfortykkelse; smerte, svelling, stivhet i fingre og knær, gastrointestinal dysfunksjon, restriktiv lungesykdom; perikarditt; renalsvikt;
andre artrittilstander som har en inflammasjonskomponent, slik som reumatoid
spondylitt, osteoartritt, septisk artritt og polyartirttfeber, smerte, svelling, ømhet;
andre inflammasjonshjertetilstander, slik som meningitt, Alzheimers sykdom,
AIDS dements encefalititt-fotofobi, kognitiv dysfunksjon, hukommelsestap;
andre inflammasjonsøyeinflammasjoner, slik som retinittredusert synsskarphet;
inflammasjonshudsykdommer, slik som eksem, andre dermatitter (for eksempel atopisk, kontakt), psoriasis, brannskader indusert ved UV-stråling (solstråling og tilsvarende UV-kilder)-erytem, smerte, flassing, svelling, ømhet;
inflammasjonstarmsykdom, slik som Crohns sykdom, ulcerativ kolittsmerte,
diaré, konstipasjon, rektal blødning, feber, artritt;
astma-kortpustethet, pipende pusting;
andre allergiske forstyrrelser, slik som allergisk rhinittnysing, kløing, rennende
nese;
tilstander assosiert med akutt traume, slik som cerebral skade etterfølgende
slagsensorisk tap, bevegelestap, kognitivt tap;
hjerte ve vskade pga. myokardisk ischemismerte, kortpustethet;
lungeskade slik som den som opptrer ved voksen respirasjonsstressyndrom-kortpustethet, hyperventilering, redusert oksygenering, lungeinfiltrater;
inflammasjonsledsagende infeksjon, slik som sepsis, septisk sjokk, toksisk
sjokksyndromfeber, respirasjonssvikt, takykardi, hypotensjon, leukocytose;
andre inflammasjonstilstander assosiert med særlige organer eller vev,
slik som nefritt (for eksempel glomerulonefritt)-oliguri, anormal urinanalyse;
inflammert appendiksfeber, smerte, ømhet, leukocytose;
giktsmerte, ømhet, svelling og erytemi i involvert ledd, hevet serum og/eller urinsyre i urin;
inflammert galleblæreabdominal smerte og ømhet, feber, kvalme, leukocytose;
kronisk obstruktiv lungesykdom-kortpustethet, pipende pust;
kongestiv hjertesvikt-kortpustethet, råler, periferalt ødem;
type II diabetes- og sluttorgankomplikasjoner som inkluderer kardiovaskulær, okulær, renal og periferal vaskulær sykdom,
lungefibrose-hyperventilering, kortpustethet, redusert oksygenering;
vaskulær sykdom, slik som aterosklerose og restenosesmerte, tap av førlighet, redusert puls, tap av funksjon og alloimmunitet som fører til transplantatrejek-sjonssmerte, ømhet, feber.
Subkliniske symptomer inkluderer diagnostiske markører for inflammasjon hvor tilstedeværelsen av disse kan fortsette til manifestasjon på kliniske symptomer. En klasse subkliniske symptomer er immunologiske symptomer, slik som invasjon eller akkumulering i et organ eller vev av proinflammasjonslymfoidceller eller tilstedeværelsen, lokalt eller periferalt, av aktiverte proinflammasjonslymfoidceller som gjenkjenner et patogen eller et antigen spesifikt for organet eller vevet. Aktivering av lymfoidceller kan måles ved teknikker kjent i litteraturen.
"Levering" av en terapeutisk effektiv mengde av en aktiv ingrediens til et bestemt sted hos en vert betyr å forårsake en terapeutisk effektiv blodkonsentrasjon av den aktive ingrediensen på det bestemte stedet. Dette kan utføres for eksempel ved lokal eller ved systemisk administrasjon av den aktive ingrediensen til verten.
Begrepet «vert» eller «subjekt som trenger det», slik det anvendes heri, refererer til et pattedyr, foretrukket et menneske.
Begrepet «utgående gruppe» refererer til en kjemisk gruppe som er i stand til å bli erstattet av en nukleofil. Eksempler på slike grupper inkluderer halogen, mesylat, tosylat og estergrupper.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes som anti-inflammasjons-, antianafylaktiske og immunomodulerende midler som kan administreres på forskjellige måter, avhengig av inflammasjonssetet, for eksempel perkutant, oralt, bukkalt, rektalt, parenteralt eller ved inhalasjon når anvendelse i respirasjonstrakten er tiltenkt.
I tillegg angår foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som inneholder en effektiv dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen så vel som farmasøytisk akseptable eksipienter, slike som bærere eller fortynningsmidler.
Fremstilling av de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan inkludere sammenblanding, granulering, tablettering og oppløsning av ingrediensene. Kjemiske bærere kan være i fast eller flytende form. Faste bærere kan være laktose, sukrose, talk-um, gelatin, agar, pektin, magnesiumstearat, fettsyrer. Flytende bærere kan være siruper, oljer slike som oliven-, solsikkefrø- eller soyabønneoljer, vann eller fysiologisk saltvann. Tilsvarende kan bærere også inneholde en komponent for vedvarende frigivelse av den aktive ingrediensen slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat. Flere former for farmasøytiske sammensetninger kan fremstilles. Hvis en fast bærer anvendes, kan disse formene inkludere tabletter, kapletter, faste gelatinkapsler, pulvere eller granuler som kan administreres oralt. Mengden fast bærer kan variere, men er først og fremst i området fra 25 mg til 1 g. Hvis en flytende bærer er nødvendig, kan formuleringen være i form av en sirup, emulsjon, myke gelatinkapsler eller sterile injiserbare væsker, eller ikke-vandige flytende suspensjoner topisk eller systemisk, for eksempel oralt, parenteralt, perkutant, mukosalt, for eksempel bukkalt, intranasalt, intrarektalt og intravaginalt. "Parenteralt" betyr intravenøs, intramuskulær eller subkutan rute. De tilsvarende preparatene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved profylakse så vel som terapeutisk behandling (hindring, forsinking, inhibering eller frigivning) av flere forstyrrelser (sykdommer og andre patologiske inflammasjonstilstander) forårsaket ved, eller assosiert med, en anormal eller uønsket (overdreven, ikke-regulert eller dysregulert) inflammasjonsimmunrespons som involverer produksjon av inflammasjonscytokiner eller andre inflammasjonsmediatorer, som inkluderer TNF-a og IL-ip. Disse forstyrrelsene inkluderer autoimmune sykdommer slik som reumatoid artritt, insulinavhengig diabetes mellitus, autoimmun thyroiditt, multippel sklerose, uveoretinitt, lupus erytematose, skleroderm; andre artrittilstander som har en inflammasjonskomponent, slik som reumatoid spondylitt, osteoartritt, septisk artritt og polyartritt; andre hjerneinflammasjonsforstyrrelser, slik som meningitt, Alzheimers sykdom, AIDS dement, encefalitt, andre øyeinflammasjoner, slik som retinitt; hudinflammasjonsforstyrrelser slik som eksem, annen dermatitt (for eksempel atopisk, kontakt), psoriasis, brannskader pga. UV-bestråling (solstråler og tilsvarende UV-kilder); inflammasjonstarmsykdom, slik som Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, astma; andre allergiforstyrrelser, slik som allergisk rhinitt; tilstander assosiert med akutt traume, slik som cerebralskade etterfølgende slag, hjertevevsskade pga. myokardisk ischemi, lungeskade slik som den som opptrer ved voksen respirasjonsstressyndrom; inflammasjon ledsagende infeksjon, slik som sepsis, septisk sjokk, toksisk sjokksyndrom, andre inflammasjonstilstander assosiert med spesielle organer eller vev, slike som nefritt (for eksempel glomerulonefritt), inflammert appendiks, gikt, inflammert galleblære, kronisk obstruktiv lungesykdom, kongestiv hjertesvikt, type II diabetes, lungefibrose, vaskulær sykdom, slik aterosklerose og restenose; og alloimmunitet som fører til transplantatawisning. Forbindelsen kan også administreres ved inhalasjon når anvendelse i tiltenkt respirasjonskanalen. Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av forskjellige farmasøytiske midler av forbindelsen for å oppnå optimal biotilgjengelighet av den aktive forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
For perkutan eller mukosal ekstern administrasjon kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles i form av en salve eller krem, gel eller lotion. Salver, kremer og geler kan formuleres ved anvendelse av vann eller oljebase ved tilsetning av passende emulgator eller geleringsmiddel. Formuleringen ifølge oppfinnelsen er særlig signifikant for respirasjonsinhalasjon, hvori forbindelsen ifølge oppfinnelsen avleveres i form av en aerosol under trykk. Det er foretrukket å mikronisere forbindelsen meifølge oppfinnelsen etter at den har blitt homogenisert, for eksempel i laktose, glukose, høyere fettsyrer, natriumsalt av dioktylsulforavsyre eller, mest foretrukket, i karboksymetylcellulose, for å oppnå en mikropartikkelstørrelse på 5fim eller mindre for hoveddelen av partiklene. For inhaleringsformuleringen kan aerosolen blandes med en gass eller et væskedrivmiddel for å dispergere den aktive substansen. En inhalerer eller atomiserer eller forstøver kan anvendes. Slik innretning er kjent. Se for eksempel Newmann et al, Thorax, 1985, 40:61-676, M. Berenberg,./. Asthma USA, 1985, 22:87-92. En Bird-forstøver kan også anvendes. Se også US-patentene 6.402.733, 6.273.086 og 6.228.346.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen for inhalering blir foretrukket formatert i form av et tørt pulver med mikroniserte partikler, som beskrevet heri.
Forbindelsen kan også inkorporeres i en formulering for behandling av inflammasjon lokalisert i et organ eller vev, f.eks. Crohns sykdom, hvor den kan administreres oralt eller rektalt. Formuleringer for oral administrasjon kan inkorporere eksipienter som muliggjør at forbindelsen ifølge oppfinnelsen er biotilgjengelig ved inflammasjonssetet. Dette kan oppnås ved forskjellige kombinasjoner av enteriske og forsinkede frigivelsesformuleringer. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes ved behandling av Crohns sykdom og intestinalinflammasjonssykdom hvis forbindelsen anvendes i form av et klyster, for hvilket en egnet formulering kan anvendes, som er godt kjent innenfor feltet.
En terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen. Siden forbindelsen ifølge oppfinnelsen blir mer effektivt levert til ønsket sete enn det tilsvarende anti-inflammasjonssteroidet alene, kan en mindre mengde av forbindelsen på molar basis enn steroidet administreres mens det oppnås samme terapeutiske effekt. Videre, siden administrasjon av forbindelsene resulterer i færre bivirkninger enn med korresponderende steroid kan steroid-mengden økes. Således tjener tabellen nedenfor kun som en guide. Terskelverdien for den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, et solvat derav er generelt likt med eller mindre enn en terapeutisk effektiv mengde av antiinflammasjonslegemidlet på molar basis. Brede og foretrukne, effektive mengder av forbindelsen, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et solvat derav er vist i
tabellen nedenfor.
For eksempel, hvis det foretrukne mengdeområdet for prednison er 1-50 mg/dag, tilsvarer dette et område på 2,79 umol til 139,5 umol pr. dag. Utgangsmengdeområdet for et hybridsteroidmakrolidkonjugat ifølge oppfinnelsen vil også være 2,79 umol til 139,5 umol av konjugat pr. dag. Denne doseringen kan fininnstilles i lys av foreliggende beskrivelse ved anvendelse av teknikkens stand.
Effektiviteten til foreliggende forbindelse kan bestemmes ved en hvilken som helst fremgangsmåte for å bestemme inflammasjons- eller anti-inflammasjonseffekt. Det er mange kjente fremgangsmåter for dette formålet som inkluderer anvendelse av kontrastultralyd sammen med injeksjon av mikrobobler, måling av inflammasjonscytokiner (slik som TNF-ct, IL-1, IFN-y) måling av aktiverte immun-systemceller (aktiverte T-celler, cytotoksiske T-celler, som spesifikt gjenkjenner inflammert eller transplantert vev) så vel som ved observasjon (reduksjon av ødem-reduksjon av erytema, reduksjon av prurititt eller brannsansing, reduksjon av kropps-temperatur, forbedring i funksjon av berørt organ) så vel som en hvilken som helst av fremgangsmåtene tilveiebrakt nedenfor.
Den terapeutiske effekten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble bestemt i in vitro og in vivo eksperimenter slik som følgende.
Den fordelaktige anti-inflammasjonseffekten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble bestemt i følgende in vitro og in vivo eksperimenter.
Formuleringer for oral administrasjon kan utformes for å oppnå at forbindelsen får biotilgjengelighet ved inflammasjonssetet i tarmen. Dette kan oppnås ved forskjellige kombinasjoner av forsinkede frigivelsesformuleringer. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes ved behandling av Crohns sykdom og intestinal inflammasjonssykdom hvis forbindelsen anvendes i form av et klyster, for hvilket en egnet formulering kan anvendes.
De tilsvarende preparatene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved profylakse (som inkluderer forsinket eller inhibering av tilbakefall eller av et eller flere av de kliniske eller underkliniske symptomene som er diskutert og definert i forbindelse med definisjoner for "behandling" ovenfor), så vel som den terapeutiske behandlingen av flere sykdommer og patologiske inflammasjonstilstander som inkluderer: astma, kronisk obstruktiv lungesykdom, nasale inflammasjonssykdommer slik som allergisk rhinitt, nasale polypper, intestinale sykdommer slik som Crohns sykdom, kolitt, intestinal inflammasjon, ulcerativ kolitt, dermatologiske inflammasjoner slik som eksem, psoriasis, allergisk dermatitt, neurodermatitt, prurititt, konjunktivitt og reumatoid artritt.
Den biologiske effekten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble bestemt i følgende in vitro eller in vivo eksperimenter.
Undersøkelse av binding til human glukokortikoidreseptor
Genet for a-isoformen til human glukokortikoidreseptor ble klonet med revers poly-merasekjedereaksjon. Totalt RNA ble isolert fra humane periferale blodlymfocytter i henhold til instruksjonene til produsenten (Qiagen), transkribert inn i cDNA med AMV-revers transkriptase (Roche) og genet ble multiplisert med spesifikke primere
Reaksjonsproduktet oppnådd ble klonet inn i Xhol/BamHI-setet ti Bluescript KS
plasmid (Stratagene), gjort til gjenstand for sekvensering ved dideoksyfluorescensfrem-gangsmåten med Ml3 og M13rev primere (Microsynth) og deretter ble den klonet inn i Xhol/BamHI-setet til pcDNA3.1 Hygro(+)plazmid (Invitrogen). lxlO<5>COS-1-celler ble sådd i en 12-brønns plate (Falcon) i DMEM-medium (Life Technolgies) med 10% FBS (Biowhitaker) og dyrket til en 70% konfluens ved 37°C i en atmosfære med 5% CO2. Mediet ble fjernet og 1 ug DNA, 7 ul PLUS-reagens og 2 ul i lipofectamin (Life Technologies) i 500 ul DMEM ble tilsatt pr. brønn. Cellene ble inkubert ved 37°C i en atmosfære med 5% CO2og etter 5 timer ble samme volum av 20% FBS/DMEM tilsatt. Etter 24 timer ble mediet fullstendig skiftet. 48 timer etter transfeksjon ble testforbindel-
ser i forskjellige konsentrasjoner og 24 nM [<3>H]deksametazon (Pharmacia) i DMEM-medium tilsatt. Cellene ble inkubert i 90 minutter ved 37°C i en atmosfære med 5% C02, vasket tre ganger med PBS-buffer (Sigma), avkjølt til 4°C (pH=7,4) og deretter lysert i Tris-buffer (pH=8,0) (Sigma) med 0,2% SDS (Sigma). Etter tilsetning av UltimaGold XR (Packard) scintillasjonsvæske, ble restradioaktiviteten avlest i en Tricarb (Packard) P-scintillasjonsteller.
Forbindelsene 1 har affinitet for glukokortikoidreseptor siden den i undersøkelsen fortrengte radioaktiv deksametason fra glukokortikoidreseptoren.
Undersøkelse av inhibering av muse T-cellehybridom 13 proliferasjon som resultat av apoptoseinduksjon
I en 96 brønns plate ble triplikater av teststeroid fortynnet i RPMI-medium (Institute of Immulogly, Zagreb) med 10% FBS oppnådd. Til løsningene av forbindelsene ble 2000 celler pr. brønn tilsatt og inkubert over natten ved 37°C i en atmosfære med 5% CO2og deretter ble 1 uCi [<3>H]tymidin (Pharmacia) tilsatt og blandingen ble inkubert i ytterligere 3 timer. Cellene ble høstet ved anvendelse av et vakuum over GF/C-filter (Packard). Til hver brønn ble 30 ul Microsynt O scintillasjonsvæske (Packard) tilsatt og den inkor-porerte radioaktiviteten ble målt på en p-scintillasjonsteller (Packard). Spesifisiteten til aptopseinduksjon av glukokortikoider ble vist ved å antagonisere proliferasjonsinhiber-ingen med mifepriston (Sigma).
Forbindelse 1 fremviste inhibering av T-cellehybridoma 13 proliferasjon i konsentrasjoner på fra 1 uM til 1 nM.
Måling av inhibering av interleukin 4, interleukin 5 og interferonproduksjon av y-konkanavalin-A-indusert murinsplenocytter
Splenocytter ble isolert fra milten til Balb/C-mus avlivet med tiopentalinjeksjon (Pliva). Milter ble kuttet opp og mononukleære celler separert på Histopaque 1083 (Sigma Diagnostics, kat. nr. 1083-1). Til en 96 brønns plate ble forbindelser fortynnet i RPMI-medium (Institute of Immunology) pipettert med 10% føtalt bovinserum (Biowhittaker) og celler (200000) pr. brønn) i samme medium, og konkanavalin-A-stimulator (Sigma, kat. nr. C5275) ved sluttkonsentrasjon på 5 ug/ml ble tilsatt. Positiv kontroll, istedenfor de fortynnede forbindelsene, besto av RPMI-medium med 10% føtalt bovinserum og konkanavalin-A i samme konsentrasjon. Celler ble inkubert i 72 timer ved 37°C, 95% fuktighet og i en atmosfære med 5% CO2. Til bestemmelse av cytokiner ble cellene frosset ved -70°C.
Cytokiner, interleukin 4, interleukin 5 og interferon y ble bestemt ved den spesifikke ELISA-fremgangsmåten, i henhold til produsentens anbefalinger (R&D).
Inhibering (prosent) ble beregnet ved anvendelse av følgende formel:
% inhibering = (1-konsentrasjon av cytokiner i prøve/konsentrasjon av cytokiner i positiv kontroll) x 100
Forbindelse 1 inhiberte produksjon av cytokiner i konsentrasjoner fra 1 (i til 1 nM.
Modell for lungeeosinofili hos mus
Hann Balb/C-mus med en kroppsvekt på 20-25 g ble randomisert oppdelt i grupper, og sensitisert ved en i.p. injeksjon av ovalbumin (OVA, Sigma) på dag null og dag fjorten. På den tyvende dagen ble musene gjort til gjenstand for utfordringstest med i.n. (intra-nasal) anvendelse av OVA (positiv kontroll eller testgruppe) eller PBS (negativ kontroll). 48 timer etter i.n. anvendelsen av OVA ble dyrene anestesibehandlet og lungene ble renset med 1 ml PBS. Cellene ble separert på Cytospin 3 cytosentrifuge (Shandon). Cellene ble beiset i Diff-Quick (Dade) og prosent eosinofilter ble bestemt ved differen-siell telling av minst 100 celler.
Fluticason (GlaxoWellcome) og beklometason (Pliva d.d.) ble anvendt som standard-substanser, med positiv og negativ kontroll.
Forbindelsene ble administrert daglig i.n eller i.p. i forskjellige doser 2 dager før utfordringstesten og opp til fullføring av testen.
Forbindelse 1 reduserte statistisk signifikant (t-test, p<0,05) antallet eosinofiler i lungen renset med hensyn til positiv kontroll.
Kuldestressmodell
Wistar hannrotter med en kroppsvekt på 200-250 g (egen avling) ble randomisert oppdelt i grupper. Bæreren (laktose) i volum 0,5 ml/100 g s.c. ble anvendt på negative og positive kontrollgrupper. Testsubstanser og standard ble anvendt en gang daglig i løpet av 3 dager i dosen på 2 mg/kg i volumet på 0,5 ml/100 g kroppsvekt. Standard ble anvendt i dose på 1 mg/kg, i volum på 0,5 ml/100 g kroppsvekt.
På dag 3,2 timer etter siste behandling, ble alle dyrene, unntatt negativ kontrollgruppe, gjort til gjenstand for kuldestress ved 4°C i 1 time. Etter stresset ble dyrene anestesibehandlet med tiopental (Pliva d.d.) og blod fra alle dyrene ble tatt på K2 EDTA i testrør. Plasmaprøver ble frosset til -70°C. Kortikosteronnivåene ble bestemt ved fluorimetrisk fremgangsmåte i henhold til Silber. Tymuser ble fjernet fra dyrene og innveid og deres vekt ble sammenlignet med negativ og positiv kontroll. Standarder, flutikason (GlaxoWellcome) og budesonid (Steraloids), reduserte statistisk signifikant kortikosteron-plasmanivåer og reduserte vekten av tymus (P<0,05; T-test).
I følgende eksempler på fremgangsmåter for fremstilling, er synteser av forbindelsen ifølge oppfinnelsen fra makrolidforløperne Ml, M2 og M4 og steroidforløperen D5 beskrevet.
Makrolidunderenheter
Makrolidunderenheter Ml, M2 og M4 er representert ved følgende generelle struktur.
Fremgangsmåte A
a) Forbindelse Ml (480 mg, 1,1 mmoi) ble løst i 10 ml akrylonitril og reaksjonsblandingen ble varmet til 95°C i 24 timer. Deretter ble løsemidlet fordampet
under redusert trykk. 500 mg av forbindelse M2 ble oppnådd som ble anvendt for videre syntese uten ytterligere rensing.
b) Forbindelse M2 (500 mg) ble løst i 20 ml absolutt etanol og hydratisert med katalysatoren Pt02(60 mg) i 2 dager ved et trykk på 40 atm. Blandingen ble
renset på silikagelkolonne, eluert med CHCi3:MeOH:NH40H=6:1:0,1. 193 mg av forbindelse M4 ble oppnådd.
Egenskapene til forbindelsene Ml, M2 og M4 er gitt i tabell 1.
Steroidunderenheten D5 er representert ved følgende generelle struktur:
Eksempd 1
forbindelse 1 :
Forbindelse D5 (57,8 mg, 0,16 mmoi) ble løst i 5 ml tørr diklormetan i en argonstrøm. 0,209 ml trietylamin ble tilsatt til løsningen, hvilket gjorde den klar. Deretter ble 43,9 mg hydroksybenzotriazol, makrolid M4 (76 mg, 0,1595 mmoi) og 129,2 g l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Den opp-nådde blandingen ble renset på silikagelkolonne, elueringsmiddel CHCl3:MeOH:NH4OH = 6:1:0,1. 32 mg av forbindelse 2 ble oppnådd.
MS (m/z): 821,4 [MH]<+>
IR (KBr) cm-<1>: 3423,2939, 2876, 1718,1664, 1625, 1560, 1541,1458, 1376, 1353, 1296,1249, 1178,1089,1054, 975, 959, 928, 889, 828, 811, 750, 669.

Claims (19)

1. En forbindelse,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Forbindelse i følge krav 1,karakterisert vedat den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse i følge krav 1,karakterisert vedden har strukturen
4. En farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 så vel som et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
5. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for anvendelse i medisinsk terapi.
6. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for anvendelse ved behandling av astma.
7. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for anvendelse ved behandling av kronisk obstruktiv lungesykdom.
8. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for anvendelse ved behandling av inflammatorisk tarmsykdom.
9. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for anvendelse ved behandling av psoriasis.
10. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske sykdommer, forstyrrelser og tilstander kjennetegnet ved eller assosiert med en uønsket inflammatorisk immunrespons..
11. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske tilstander og immune eller anafylaktiske forstyrrelser assosiert med infiltrasjon av leukocytter inn i inflammert vev.
12. Anvendelse i følge krav 11, der inflammatoriske tilstander er valgt fra gruppen bestående av astma, voksen respiratorisk "distress" syndrom, kronisk obstruktiv lungesykdom, inflammatoriske tarmtilstander, Chrons sykdom, bronkitt og cystisk fibrose.
13. Anvendelse i følge krav 11, der nevnte inflammatoriske tilstander og immun forstyrrelser er valgt fra gruppen bestående av inflammatoriske tilstander eller immun forstyrrelser i lungene, leddene, øyne, tarm, hud og hjerte.
14. Anvendelse i følge krav 11, der nevnte inflammatoriske tilstander og immun forstyrrelser er valgt fra gruppen bestående av astma, voksen respiratorisk "distress" syndrom, bronkitt og cystisk fibrose, reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, gikt artritt, uveititt, konjunktivitt, inflammatoriske tarmtilstander, Chrons sykdom, ulkerøs kolitt, distal proktitt, psoriasis, eksem, dermatitt, hjerteinfarkt skade, kronisk inflammasjon, endotoksinsjokk og glattmuskel proliferasjonsforstyrrelser.
15. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske sykdommer, sykdommer og tilstander kjennetegnet ved eller assosiert med overdreven uregulert produksjon av cytokiner eller inflammatoriske mediatorer.
16. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling av astma.
17. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling av obstruktiv lungesykdom.
18. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatorisk tarmsykdom.
19. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling av psoriasis.
NO20130898A 2003-04-24 2013-06-28 Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, anvendelse derav og farmasøytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse NO335552B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR20030324A HRP20030324A2 (en) 2003-04-24 2003-04-24 Compounds of antiinflammatory effect
PCT/IB2004/001235 WO2004094449A1 (en) 2003-04-24 2004-04-23 Macrolide-conjugates with anti-inflammatory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20130898L NO20130898L (no) 2006-01-16
NO335552B1 true NO335552B1 (no) 2014-12-29

Family

ID=33307078

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055535A NO333909B1 (no) 2003-04-24 2005-11-23 Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, farmasøytisk sammensetning og anvendelse
NO20130898A NO335552B1 (no) 2003-04-24 2013-06-28 Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, anvendelse derav og farmasøytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055535A NO333909B1 (no) 2003-04-24 2005-11-23 Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, farmasøytisk sammensetning og anvendelse

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7579334B2 (no)
EP (2) EP2070940B1 (no)
JP (1) JP4613366B2 (no)
KR (1) KR101107336B1 (no)
CN (1) CN100393741C (no)
AR (1) AR044083A1 (no)
AT (1) ATE518876T1 (no)
AU (1) AU2004232546B2 (no)
BR (1) BRPI0410490A (no)
CA (1) CA2523081C (no)
CL (1) CL2004000872A1 (no)
CY (2) CY1109491T1 (no)
DE (1) DE602004022047D1 (no)
DK (2) DK1633771T3 (no)
ES (2) ES2330109T3 (no)
HK (2) HK1086842A1 (no)
HR (3) HRP20030324A2 (no)
IS (2) IS2736B (no)
ME (1) MEP34708A (no)
MX (1) MXPA05011359A (no)
NO (2) NO333909B1 (no)
PL (2) PL2070940T3 (no)
PT (2) PT1633771E (no)
RS (1) RS52621B (no)
RU (1) RU2355699C2 (no)
SI (2) SI1633771T1 (no)
WO (1) WO2004094449A1 (no)
ZA (1) ZA200508388B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20030324A2 (en) 2003-04-24 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Compounds of antiinflammatory effect
EP1723159B1 (en) 2004-02-27 2019-06-12 Melinta Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
BRPI0514254A (pt) * 2004-08-12 2008-06-03 Glaxosmithkline Zagreb uso de conjugados célula-especìficos para o tratamento de doenças inflamatórias do trato gastrintestinal
US20060183696A1 (en) * 2004-08-12 2006-08-17 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. Use of immune cell specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of gastrointestinal tract
ES2337915T3 (es) 2004-10-27 2010-04-30 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Conjugados con adtividad antiinflamatoria.
TWI423819B (zh) * 2005-12-22 2014-01-21 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐａ１功能之化合物
WO2007093840A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Use of cell-specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
EP2262483A2 (en) * 2008-03-05 2010-12-22 Panacea Biotec Limited Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
CN102838660B (zh) * 2011-06-23 2016-11-02 上海市第一人民医院 一种抑制炎症免疫反应的小肽及其应用
US20140256696A1 (en) 2013-03-08 2014-09-11 Allergan, Inc. Steroid conjugates
WO2014138343A1 (en) * 2013-03-08 2014-09-12 Allergan, Inc. Antibiotic conjugates with nonsteroidal anti-inflammatory drugs
BR112015021836A2 (pt) 2013-03-08 2017-07-18 Allergan Inc conjugados de antibióticos diretamente ligados com drogas esteroides
JP2016510753A (ja) * 2013-03-08 2016-04-11 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ステロイド薬と結合した抗生物質共役体
WO2016013030A2 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Hydroxysteroid compounds, their intermediates, process of preparation, composition and uses thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0257956B2 (en) 1986-08-19 2000-11-22 Genentech, Inc. Use of polypeptide growth factors and cytokines for the manufacture of a device and of a dispersion
DE3860503D1 (de) * 1987-09-03 1990-10-04 Pliva Pharm & Chem Works 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolid-a-verbindungen,verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln und in deren herstellung.
SE9100341D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
SE9100342D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroid esters
GB9225923D0 (en) 1992-12-11 1993-02-03 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
CA2149777C (en) 1992-12-24 2004-05-25 Michael John Ashton New steroids
KR970704455A (ko) 1994-08-12 1997-09-06 우에하라 아끼라 인터류킨 5 생성 억제제(Interleukin 5 Production Inhibitor)
WO1996004920A1 (fr) 1994-08-12 1996-02-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteur de production de l'interleukine-5
DE19616573C2 (de) 1996-04-25 1999-03-04 Pari Gmbh Verwendung unterkritischer Treibmittelmischungen und Aerosole für die Mikronisierung von Arzneimitteln mit Hilfe dichter Gase
JP3530004B2 (ja) 1998-02-06 2004-05-24 株式会社日立ユニシアオートモティブ 吸入式投薬器
WO2000025776A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
IT1306205B1 (it) 1999-01-15 2001-05-30 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
HRP20000310A2 (en) 2000-05-17 2002-02-28 Pliva Farmaceutska Ind Dioniko New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors
FI110835B (fi) 2000-07-11 2003-03-31 Radiolinja Ab Menetelmä palvelunumeropuhelun tarjoamiseksi matkaviestintilaajalle ennalta määrätyllä taksalla
HRP20010018A2 (en) 2001-01-09 2002-12-31 Pliva D D Novel anti-inflammatory compounds
US20040186063A1 (en) * 2002-02-15 2004-09-23 Hans-Jurgen Gutke Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
US20050171342A1 (en) * 2002-02-15 2005-08-04 Michael Burnet Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
EP1483579A4 (en) * 2002-02-15 2006-07-12 Merckle Gmbh CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS FOR THE PREPARATION AND USE OF CONJUGATES, FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS OBTAINED FROM SUCH CONJUGATES
EP1551865B1 (en) * 2002-07-08 2009-04-22 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. Hybrid molecules of macrolides with steroidal/non-steroidal anti-inflammatory molecules
PL374646A1 (en) 2002-07-08 2005-10-31 Pliva-Istrazivacki Institutt D.O.O. Novel nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use
CA2489402A1 (en) * 2002-07-08 2004-01-15 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
HRP20030324A2 (en) 2003-04-24 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Compounds of antiinflammatory effect

Also Published As

Publication number Publication date
ES2330109T3 (es) 2009-12-04
WO2004094449A8 (en) 2005-03-31
RS20050873A (en) 2007-08-03
ATE518876T1 (de) 2011-08-15
DK2070940T3 (da) 2011-10-31
HRP20090551T1 (hr) 2010-01-31
EP2070940A1 (en) 2009-06-17
IS2736B (is) 2011-06-15
AU2004232546A1 (en) 2004-11-04
HK1129681A1 (en) 2009-12-04
NO20055535D0 (no) 2005-11-23
HK1086842A1 (en) 2006-09-29
CN100393741C (zh) 2008-06-11
CA2523081A1 (en) 2004-11-04
JP4613366B2 (ja) 2011-01-19
HRP20110763T1 (hr) 2011-11-30
NO20055535L (no) 2006-01-16
CA2523081C (en) 2010-08-03
KR101107336B1 (ko) 2012-01-19
SI1633771T1 (sl) 2009-12-31
ES2370371T3 (es) 2011-12-14
NO20130898L (no) 2006-01-16
EP1633771B1 (en) 2009-07-15
PT2070940E (pt) 2011-11-14
KR20060024770A (ko) 2006-03-17
HRP20030324A2 (en) 2005-02-28
WO2004094449A1 (en) 2004-11-04
MXPA05011359A (es) 2006-05-12
US20050080003A1 (en) 2005-04-14
RU2005131937A (ru) 2006-06-27
AR044083A1 (es) 2005-08-24
US7579334B2 (en) 2009-08-25
IS8141A (is) 2005-11-22
NO333909B1 (no) 2013-10-14
CL2004000872A1 (es) 2005-03-18
JP2006524221A (ja) 2006-10-26
RU2355699C2 (ru) 2009-05-20
PL2070940T3 (pl) 2011-12-30
EP2070940B1 (en) 2011-08-03
ZA200508388B (en) 2006-07-26
EP2070940A3 (en) 2009-11-25
CN1777619A (zh) 2006-05-24
PL1633771T3 (pl) 2009-12-31
SI2070940T1 (sl) 2011-12-30
IS8941A (is) 2010-12-29
DK1633771T3 (da) 2009-11-16
CY1111978T1 (el) 2015-11-04
BRPI0410490A (pt) 2006-06-13
AU2004232546B2 (en) 2011-06-09
CY1109491T1 (el) 2014-08-13
RS52621B (en) 2013-06-28
DE602004022047D1 (de) 2009-08-27
MEP34708A (en) 2011-05-10
PT1633771E (pt) 2009-10-20
EP1633771A1 (en) 2006-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO335552B1 (no) Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, anvendelse derav og farmasøytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse
US7091187B2 (en) Compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
EP1551865B1 (en) Hybrid molecules of macrolides with steroidal/non-steroidal anti-inflammatory molecules
US20090275583A1 (en) Antiviral compounds and use thereof
JP5036558B2 (ja) 抗炎症活性を有するマクロライド
EP1805202B1 (en) Conjugates with anti-inflammatory activity
JP2008532928A (ja) マクロライドとクマリンからなる抗炎症性複合体
JP2005536488A (ja) 新規な非ステロイド抗炎症物質、組成物、およびその使用方法
JP5036557B2 (ja) 抗炎症活性デクラジノシル−マクロライド
CZ86696A3 (en) Novel oligosaccharide derivatives of 14-aminosteroidal compounds and novel diastereoselective process of aminosteroidal chemistry
JP2008532927A (ja) 抗炎症マクロライド接合体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees