KR20060024770A

KR20060024770A - 항염증 작용이 있는 마크로라이드 복합체

Info

Publication number: KR20060024770A
Application number: KR1020057020252A
Authority: KR
Inventors: 엠라덴 메르셉; 밀란 메식; 린다 토마스코빅; 스트리보르 마르코빅; 보스카 르바싯; 오레스타 마카루하; 비즈냐 폴잭
Original assignee: 플리바-이스트라치바츠키 인스티투트 디.오.오.
Priority date: 2003-04-24
Filing date: 2004-04-23
Publication date: 2006-03-17
Also published as: ES2330109T3; WO2004094449A8; RS20050873A; ATE518876T1; DK2070940T3; HRP20090551T1; EP2070940A1; IS2736B; AU2004232546A1; HK1129681A1; NO20055535D0; NO335552B1; HK1086842A1; CN100393741C; CA2523081A1; JP4613366B2; HRP20110763T1; NO20055535L; CA2523081C; KR101107336B1

Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ로 표현되는 새로운 화합물에 관한 것이다.

상기 식에서, M은 화학식 Ⅱ의 마크로라이드 서브유니트이며, L은 화학식 Ⅲ의 쇄이고, D는 스테로이드 또는 항염증 활성이 있는 비스테로이드성 약제 (NSAID)로부터 유래한 스테로이드 또는 비스테로이드성 서브유니트를 나타낸다. 또한 본 발명은 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염과 용매화합물에 관한 것이며, 상기 화합물의 제조 방법과 이를 위한 중간체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 향상된 치료학적 활성과 인간과 동물에서 염증성 질병과 상태를 치료하기 위한 이들의 사용에 관한 것이다.

마크로라이드, 스테로이드 또는 비스테로이드성 서브유니트, 복합체

Description

항염증 작용이 있는 마크로라이드 복합체{MACROLIDE-CONJUGATES WITH ANTI-INFLAMMATORORY ACTⅣITY}

우선권 주장

본 출원은 2003년 4월 24일 출원된 크로아티아 특허 출원 HR P20030324에 대하여 우선권을 주장하며, 이는 전적으로 본 출원에서 인용문헌으로 병합된다.

본 발명의 요약

본 발명은 다음에 관한 것이다.

a) 화학식 Ⅰ로 표현되는 새로운 화합물,

상기 식에서, M은 염증 세포 내에서 축적하는 성질이 있는 마크로라이드계로부터 유래한 마크로라이드 서브유니트이며, D는 스테로이드 서브유니트이거나 비스테로이드성 항염증제(NSAID)로부터 유래한 스테로이드성 서브유니트이고, L은 M과 D를 연결하는 쇄를 나타낸다.

b) 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염과 용매화합물,

c) 상기 화합물의 제조 방법과 이를 위한 중간체, 그리고

d) 상기 화합물의 활성과 인간과 동물에서 염증성 질병과 상태를 치료하기 위한 이들의 사용에 관한 것이다. 특히, 마크로라이드 서브유니트는 아지쓰로마이신 아글리콘 (anazithromycin aglycone) 서브유니트이며, D로의 결합은 아클리콘 서브유니트의 9a 위치에 있는 질소를 통해 링커 L에 의해 이루어진다.

항염증 약제는 스테로이드와 비스테로이드성으로 분류될 수 있다. 스테로이드성 항염증성 화합물은 여전히 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 알레르기성 비염과 같은 염증성 비질환, 비용종, 크론병과 같은 장질환, 대장염, 궤양성 대장염, 습진과 같은 피부 염증, 건선, 알레르기성 피부염, 신경피부염, 소양증, 결막염과 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질병 및 상태의 치료에 가장 효과적인 약물이다. 뛰어난 효능과 유효함과 더불어, 또한, 이러한 유형의 약물들은 바람직하지 않은 수많은 부작용을 나타낸다 (예, 탄수화물 대사 장애, 칼슘 재흡수 감소, 내인성 코르티코스테로이드의 분비 감소 및 뇌하수체, 부신 피질과 흉선의 생리학적 기능 장애). 판매되고 있는 스테로이드는 염증 상태와 진행에 대하여 매우 효과적인 반면, 전신적인 부작용은 감소된 것들이다. 특허 출원 WO 94/13690; 94/14834; 92/13872 및 92/13873는 소위 "순한 (soft)" 스테로이드 또는 염증 부위에 국소 적용을 위해 개발된 가수분해가능한 코르티코스테로이를 개시하고 있으며, 이러한 스테로이드들은 혈청 내에서 가수분해되기 때문에 전신적인 부작용이 감소한 것이다. 즉, 활성 스테로이드는 매우 급속하게 가수분해하여 불활성 형태로 변하는 것이다. 하지만, 천식 또는 크론병과 같은 질병을 조절하기 위해 요구되는 것처럼 오랜 기간과 계속적인 치료에 있어서도 부작용이 없는 이상적인 스테로이드가 아직 발견되지 않고 있으며, 이를 위하여 향상된 치료 프로파일을 가지는 스테로이드의 발견과 개발에 많은 노력이 가해지고 있는 실정이다.

마크로라이드 항생제는 개체내의 다른 세포에서, 특히, 단핵 말초 혈액 세포와 같은 포식세포와 복막 및 폐포 포식세포에서 선택적으로 축적된다 (Gladue, R. P. et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 277-282; Olsen, K. M. et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1996, 40, 2582-2585). 몇몇 마크로라이드계 항생제의 염증 효과는 논문에 개재되어 왔지만, 이들의 효과는 비교적 미약하다. 예를 들어, 에리스로마이신 유도체 (J. Antimicrob . Chemother . 1998, 41, 37-46; WO 00/42055)와 아지쓰로마이신 유도체 (EP 특허. Br. 0283055)의 항염증 효과를 개시하고 있다. 또한, 몇몇 마크로라이드계의 항염증성 효과는 실험 동물 모델에서 시험관과 생체 연구를 통하여 알려져 있다; 치모산 유도 복막염 마우스 (J. Antimicrob . Chemother . 1992, 30, 339-348) 및 래트 기관에서 엔도톡신 유도 호중구 축적 (J. Immunol . 1997,159, 3395-4005). 인터루킨 8 (IL-8) (Am.J Respir . Crit . Care. Med . 1997, 156, 266-271)와 인터루킨 5 (IL-5) (EP 특허. Br. 0775489 및 EP 특허. Br. 771564)과 같은 사이토카인에 대한 마크로라이드계의 조절 효과도 역시 알려져 있다.

크로아티아 특허 출원 번호 제20010018호, WO 04/005309, WO 04/005310 및 WO 02/05531은 본 출원의 인용문헌으로 병합되고, 다음 형태의 화합물을 개시하고 있다.

상기 식에서, M은 염증성 세포 내에서 축적하는 성질이 있는 마크로라이드 서브유니트이며, A는 스테로이드 또는 비스테로이드성의 항염증성 서브유니트이고, L은 M과 A을 연결하는 쇄이다. 또한, 염증성 질병과 상태의 치료에 있어서 이들 화합물의 향상된 치료학적 활성을 개시하고 있다. 복합체의 마크로라이드 부위는 항상 하나 또는 두개의 당 부위를 가지고 있다.

화합물 내의 스테로이드 또는 비스테로이드성 서브유니트가 마크로라이드 서브유니트에 연결되고, 이는 C/3 또는 C/5 부위에서 당 치환기 없는, 단지 그 아클리콘 부위를 가지는 마크로라이드 질소를 통해서 연결되며, 상기 언급된 치료학적 활성을 가지고 있는 이러한 화합물은 아직까지 알려진 바 없다.

화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물의 특성은 앞서 언급한 염증성 질병 및 상태에서 표적 기관과 세포 내에서의 선택적인 축적이다. 이러한 약물 동력학적 특성은 화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물이 염증 세포 내의 염증 부위에서 염증 매개자 생성 억제하는 작용을 하게 한다. 이러한 방식은 코르티코스테로이드 또는 비스테로이드성 항염증성 물질의 바람직하지 않은 전신 부작용을 피할 수 있게 하고, 스테로이드 또는 NSAID의 치료학적 작용을 가장 필요한 부위로 표적화시킨다. 국소 또는 전신 투여로 물질은 염증 부위에 빠르게 축적한 후, 사이토카인과 케모카인 및/또는 다른 염증성 매개자의 생성을 억제하여 염증을 억제시킨다.

본 기술 분야의 알려지고 확립된 상황에 따르면, 본 발명의 목적물인 화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 제조하기 위한 제조 방법은 지금까지 기술된 바가 없다. 본 발명의 목적물인 화합물 중 어느 하나의 화합물도 항염증성 물질 또는 염증 조직에서 호산성 축적의 억제제로서 알려진 바 없다.

하나의 실시 상태로서, 본 발명은 화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서, M은 화학식 Ⅱ의 마크로라이드 서브유니트를 나타낸다.

상기 식에서, R^l, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 서로 독립적으로, 수소 또는 C_l~C₄ 알킬 (바람직하게는 메틸), 알카노일 (바람직하게는 아세틸), 알콕시카보닐 (바람직하게는 메톡시카보닐 또는 tert-부톡시카보닐), 아릴메톡시카보닐 (바람직하게는 벤질옥시카보닐), 아로일 (바람직하게는 벤조일), 아릴알킬 (바람직하게는 벤질), 알킬실릴 (바람직하게는 트리메틸시릴) 또는 알킬실릴알콕시알킬 (바람직하게는 트리메틸실릴에톡시메틸)과 같은 기이며;

다른 실시 상태로는 R^l, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 서로 독립적으로 C_l~C₄ 알킬과 수소로 구성되는 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시 상태로는 R^l, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 서로 독립적으로 메틸과 수소로 구성되는 군으로부터 선택된다.

R_N은 쇄 L의 X^l과의 공유 결합을 나타낸다.

L 은 화학식 Ⅲ의 링커 쇄를 나타낸다.

상기 식에서, X^l은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고,

X²는 -NH- 또는 -0-이며,

Q는 -NH- 또는 -CH₂-이고,

m과 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.

단, Q가 NH이면, n은 0이 아니다.

다른 실시 상태로서, X^l은 CH₂이고 X²는 NH이다.

본 발명의 다른 실시 상태로서, m=1, n=l 및 Q=CH₂이다.

결합기의 이러한 정의는 비스테로이드와 화학식 Ⅱ의 마크로라이드의 복합체 뿐만 아니라, 화학식 I로 표현되는 어떤 복합체에도 적용된다. 다른 결합기가 본 기술분야에서 알려진 바와 같이, 필요한 공간을 제공하고, 화학식 I의 하나의 서브유니트를 다른 서브유니트에 결합시킬 수 있다면, 이러한 다른 결합기 역시 사용될 수 있다. 예를 들어, 인용 문헌으로 병합되는 미국 특허 제6,297,260호의 청구항 1항과 NSAID의 구체적인 리스트는 여기에 포함된다.

D는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)로부터 유래한 비스테로이드성 서브유니트 또는 스테로이드 서브유니트를 나타내며, 바람직하게는 화학식 Ⅳ의 스테로이드이다.

상기 식에서, R^a와 R^b는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고,

R^f는 수소, 히드록실기 또는 할로겐 (바람직하게는 염소)이거나, 탄소 원자에 결합하여 탄소 원자와 함께 C=O (카보닐)기를 형성하며,

R^c는 쇄 L의 X²와의 공유 결합이고,

R^d와 R^e는 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸 또는 C_l~C₄ 알콕시 (바람직하게는 메톡시 또는 n-프로폭시)이거나, 부속된 탄소 원자들과 함께 1,3-디옥솔란 환을 나타내고, 이는 추가적으로 알킬 또는 알케닐에 의해 1 또는 2 치환될 수 있다 (바람직하게는 2,2-디메틸 또는 2-모노프로필 또는 트란스-프로페닐 링).

R^j는 수소 또는 할로겐 (바람직하게는 염소)이다.

다른 실시 상태로서, 본 발명은 아래의 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 화학식 Ⅳ의 화합물에 관한 것이다.

다른 실시 상태로서, 본 발명은 앞서 언급한 화합물의 제조 방법과 이러한 제조 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다.

세 번째 실시 상태로서, 본 발명은 염증 진행을 억제하기 위한 충분한 양으 로서의 앞서 언급한 화합물들 중 하나 또는 그 이상의 조합에 관한 것이다. (예, 둘 또는 그 이상의 본 발명의 NSAID 복합체, 둘 또는 그 이상의 본 발명의 스테로이드 복합체, 둘 또는 그 이상의 본 발명의 화합물로서 최소 하나가 본 발명의 NSAID 복합체이고, 최소 하나가 본 발명의 스테로이드 복합체인 화합물). 이러한 조합은 염증성 질병과 상태의 치료가 필요할 경우, 더욱 현저한 항염증 활성을 나타낸다.

추가의 실시 상태로서, 본 발명은 염증 진행에 의해 발생하는 질환 또는 상태의 치료에 앞서 언급한 화합물을 사용하는 방법 또는 앞서 언급한 질환의 치료 또는 이러한 치료용 약제의 제조를 위한 본 화합물의 사용에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시 상태로서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 함유하는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 포함한다. 비제한적 실시예로서, 카르복시메틸셀룰로스 및 이들의 염, 폴리아크릴산 및 이들의 염, 카르복시비닐 폴리머 및 이들의 염, 알긴산 및 이들의 염, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 키토산, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, N-비닐아세타마이드 폴리머, 폴리비닐 메타크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜, 플루로닉, 젤라틴, 메틸 비닐 에테르-말렌산 무수 공복합체, 전분, 가용성 전분 크로스카멜로스, 풀룰란, 메틸 아클리레이트 공복합체, 2-에틸헥실 아클릴레이트 레시틴, 레시틴 유도체, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 수화 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르 및 플루오닉이 있다. 희석제를 사용할 경우, 적절한 완충계는 pH 4 내지 8의 범위이고, 탄올과 이소프로판올과 같은 저분자량의 알콜과 같이 사용할 수 있다. 보존제와 차단제의 사용도 적절하다.

또 다른 실시 상태로서, 본 발명은 바람직하지 않은 염증 면역 반응을 특징으로 하거나, 또는 이와 관련된 염증성 질환과 상태와 TNF-α 및 IL-1의 과도한 분비로 인하여 유발되거나, 또는 이와 관련된 모든 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이러한 방법은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 개체에 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 실시 상태로서, 본 발명은 염증 조직 내로 백혈구의 침윤과 관련한 염증성 상태와 면역 또는 과민성 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이러한 방법은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 개체에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시 상태로서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 염증 상태와 면역 질환은 천식, 성인형 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 낭성 섬유증, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염, 포도막염, 결막염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 원위부 직장염, 건성, 습진, 피부염, 관상동맥 경색 손상, 만성 염증, 내독성 쇼크 및 평활근 증식 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환이다.

본 발명의 또 다른 실시 상태로서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 염증 상태와 면역 질환은 천식, 성인형 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 염증성 장 질환, 크론병, 기관지염 및 낭성 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환이다.

또 다른 실시 상태로서, 본 발명은 사이토카인 또는 염증 매개자의 조절되지 않은 과도한 생산을 특징으로 하거나 또는 이와 관련된 염증 질환과 상태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이러한 방법은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 개체에 투여하는 것을 포함한다.

기호 M, L 및 D은 화학식Ⅰ로 표현되는 화합물의 3개의 다른 서브유니트를 나타낸다. 기호 M은 마크로라이드 서브유니트를, 기호 D는 스테로이드 또는 비스테로이드성 서브유니트를 나타내며, 이는 쇄 L을 통하여 마크로라이드 서브유니트 M과 연결되어 있다.

화학식 I에서, D는 비스테로이드성 항염증성 서브유니트을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 비스테로이드성 항염증성 약제 (NSAID)의 부위이다. 적절한 NSAID는 다음을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 이들은 프로스타그란딘과 특정의 오타코이드 억제제의 생합성에 관여하는 효소인 사이클로옥시게나제 (cyclooxygenase)의 억제제, 이 경우, 사이클로옥시게나제의 다양한 동질효소 (사이클로옥시게나제-1 및 -2를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다)의 억제제를 포함하며, 사이클로옥시게나제와 리폭시게나제 모두의 억제제를 포함한다. 판매되고 있는 NSAID로는 아세클로페낙, 아세메타신, 아세타미노펜, 아세타미노살롤, 아세틸살리실산, 아세틸-살리실릭-2-아미노-4-피콜린산, 5-아미노아세틸살리실산, 알클로페낙, 아미노프로펜, 암페낙, 암피론, 암피록시캄, 아닐레리딘, 벤다작, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, α-비사볼롤, 브롬페낙, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부클록산, 부티부펜, 카르프로펜, 세레복시브, 크로모글리케이트, 신메타신, 클린다낙, 클로피락, 소디움 디클로페낙, 디플루니살, 디타졸, 드록시캄, 엔페남산, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜티아작, 페프라디놀, 플루페낙, 플루페남산, 풀루닉신, 플루녹사프로펜, 플루비프로펜, 글루타메타신, 글리콜 살리실레이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메살라민, 메티아진산, 모페졸락, 몬텔루카스트, 미코페놀산, 나부메톤, 나프록센, 니플룸산, 니메술리드, 올살라진, 옥사세프롤, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파라세타몰, 파르살미드, 페리속살, 페닐-아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐살리실레이트, 피라졸락, 피록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 레세르베라톨, 살라세타미드, 살리실라미드, 살리실라미드-O-아세틸산, 살리실술푸르산, 살리신, 살리실라미드, 살살레이트, 술린닥, 수프루펜, 숙시부타존, 타목시펜, 테녹시캄, 테오필린, 티아프로펜산, 티아라미드, 티클로프리딘, 티노리딘, 톨페남산, 톨메틴, 트로페신, 젠부신, 지모프로펜, 잘토프로펜, 조메피락, 토목시프롤, 자필루카스트 및 사이클로스포린이 있다. 추가의 NSAID와 특정의 NSAID 화합물은 미국 특허 제6,297,260호에 개시되어 있으며, 이는 인용문헌으로 병합된다 (특히, 청구항 1의 일반식과 기재되어 있는 특정의 NSAID 목록). 티아줄리덴 NSAID는 국제특허출원 WO 01/87890에 개시되어 있으며, 이 역시 인용 문헌으로 병합된다. 인도메타신, 플루페남산, 플루닉신, 테오필린이 바람직하다. 인도메타신이 가장 바람직하다. 특정의 실시 상태로서, NSAID 서브유니트는 아세틸살리실산도 미코페놀산도 아니다.

또한, 화학식 I에서 D는 스테로이드 서브유니트를 나타내고, 이에 한정되는 것은 아니지만, 코르티코스테로이드 (예, 글루코코르티코이드와 미네랄로코르티코이드)와 안드로겐이 포함된다. 비제한적인 예로서, 코르티코스테로이드는 코르티솔, 코르티손, 클로베타솔, 히드로코티손, 플루드로코티손, 플루드록시코르타이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론, 플루오시노나이드, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 프레드니손, 프레드니솔론, 6-α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 알클로메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 덱사메타손, 암시노나이드, 코르티바졸, 데소나이드, 데속시메타손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 디클로리손, 플루페리니덴, 플루티카손, 할시노나이드, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 파라메타손, 프레드나졸린, 프레드닐리덴, 틱소코르톨, 트리암시놀론과 이들의 산 유도체 (예, 아세테이트, 프로피오네이트, 디프로피오네이트, 발레레이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 메타술포벤조에이트, 테부테이트 및 헤미숙시네이트)를 포함한다.

다른 언급이 없다면, 다음의 용어는 하기 기재된 의미를 갖는다.

"할로겐"은 할로겐 원자이고, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다 (가장 바람직하게는 불소 또는 염소).

"알킬"은 탄소 원자 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 6개의 선형 또는 가 지형의 포화 1가 탄화수소 라디칼이다. 바람직한 직쇄 또는 가지쇄 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. C₁~C₄ 알킬이 바람직하다. 메틸이 가장 바람직하다. 알킬기는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있으며, 이러한 치환기는 할로겐 (바람직하게는 불소 또는 염소), 히드록시, 알콕시 (바람직하게는 메톡시 또는 에톡시), 아실, 아실아미노, 시아노, 아미노, N-(C₁~C₄)알킬아미노 (바람직하게는 N-메틸아미노 또는 N-에틸아미노), N,N-디(C₁~C₄-알킬)아미노 (바람직하게는 디메틸아미노 또는 디에틸아미노), 아릴 (바람직하게는 페닐) 또는 헤테로아릴, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 니트로, 카르복실, 카르복실알킬, 카르복실에 의해 치환된 알킬, 카르복실-시클로알킬, 카르복실에 의해 치환된 시클로알킬, 카로복실아릴, 카르복실에 의해 치환된 아릴, 카르복실헤테로아릴, 카르복실에 의해 치환된 헤테로아릴, 카르복실헤테로시클릭, 카르복실에 의해 치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시 및 옥시카보닐아미노를 포함한다. 이러한 치환된 알킬기는 "알킬"의 본 정의에 포함된다. 알킬의 이러한 정의는 알콕시 또는 알카노일과 같은 알킬 부위를 가지는 다른 기에도 적용된다.

"알케닐"은 탄소 원자 2 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 6개의 선형 또는 가지형의 1가 탄화수소 라디칼로서, 최소 하나의 이중 탄소-탄소 결합을 가진다. 알케닐기는 알킬과 동일한 기에 의해 치환될 수 있고, 이렇게 임의적으로 치환된 알케닐기는 "알케닐"의 정의에 포함된다. 에테닐, 프로페닐, 부테닐과 시클로헥세닐이 바람직하다.

"알키닐"은 탄소 원자 2 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 6개의 직선 또는 가지형 1가 탄화수소 라디칼로서, 최소 하나, 바람직하게는 3개 이하인 삼중 탄소-탄소 결합을 가진다. 알키닐기는 알킬과 동일한 기에 의해 치환될 수 있고, 이렇게 치환된 알키닐기는 "알키닐"의 정의에 포함된다. 에티닐, 프로피닐, 부티닐이 바람직하다.

"시클로알킬"은 하나의 링을 가지는 3~8개의 탄소 원자의 시클릭기이며, 이는 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴기에 융합될 수 있다. 시클로알킬기는 아래에 정의된 "아릴"처럼 치환될 수 있으며, 치환된 시클로알킬기는 "시클로알킬"의 정의에 포함된다. 바람직한 시클로알킬은 시클로펜틸과 시클로헥실이다.

"아릴"은 6~14개의 탄소 원자를 갖는 불포화 방향족 카르보시클릭기를 의미하며, 페닐과 같이 단일 링을 갖거나 나프틸과 같이 다중 융합 링을 갖는다. 추가로 아릴은 임의적으로 알리파틱 또는 아릴기에 융합될 수 있다. 또한, 할로겐 (불소, 염소 및/또는 브롬), 히드록시, C₁~C₇ 알킬, C₁~C₇ 알콕시 또는 아릴옥시, C₁~C₇ 알킬티오 또는 아릴티오, 알킬술포닐, 시아노 또는 1차 또는 비 1차 아미노와 같은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.

"헤테로아릴"은 2 내지 10개의 탄소 원자와 O, S 또는 N과 같은 1 내지 4개 의 헤테로원자를 갖는 1환 또는 2환 방향족 탄화수소를 의미한다. 헤테로아릴 링은 임의적으로 다른 헤테로아릴, 아릴 또는 알리파틱 시클릭기에 융합될 수 있다. 이러한 종류의 예로서는 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 인돌, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 피롤, 피라졸, 테트라졸, 피리미딘, 피라진과 트리아진이 있으며, 퓨란, 피롤, 피리딘과 인돌이 바람직하다. 또한, 상기 아릴기처럼 치환될 수 있으며, 이렇게 치환된 헤테로시클릭기는 본 정의에 포함된다.

R^c가 공유결합을 나타낼 때, 비스테로이드성 또는 스테로이드 서브유니트 D는 쇄 L과 R^c를 통해 마크로라이드 서브유니트 M에 결합한다.

R_N가 공유결합을 나타낼 때, 마크로라이드 서브유니트 M은 쇄 L과 R_N을 통해 비스테로이드성 또는 스테로이드 서브유니트 D에 결합한다.

특이적인 약리학적 활성을 가지는 화학식 1로 표현되는 화합물의 제조에 있어서, 본 발명에서는 특정의 새로운 화합물이 중간체로서 사용된다. 따라서, 본 발명은 이러한 중간체에 관한 것이다.

용어 "염"은 산 또는 유리 염기의 부가염이다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성하는데 사용되는 산의 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 나이트릭, 포스포릭, 술푸릭, 히드로브로믹, 히드로아이오딕, 히드로플루오릭, 포스포러스와 같은 무독성 무기산으로부터 유래된 염뿐만 아니라, 알리파틱 모노 및 디칼르복실산, 페닐로 치환된 알칸산, 히드록실 알칸산, 알칸디오산, 방향족산, 알리파틱 및 아로마틱 술폰산, 아세트산, 말레산, 숙신산 또는 시트르산과 같은 무독성 유기 산으로부터 유래한 염을 포함한다. 이러한 염들의 비제한적인 예로서, 나파디실레이트, 베실레이트, 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이트, 아이오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴리에트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바세이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 사이트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등이 있다. 또한, 알지네이트 등과 같은 아미노산의 염과 글루코네이트, 갈락투로네이트도 포함된다 (예로서, Berge S. M. et al. "Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1).

상기 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태와 염을 생성하기에 충분한 양의 원하는 산과 통상적인 방법으로 접촉시킴으로써 제조할 수 있다. 유리 염기 형태는 통상적인 방법으로 염 형태와 염기를 접촉시키고, 유리 염기를 분리함으로써 재생산할 수 있다. 유리 염기 형태는 이들 각각의 염 형태와 비교할 때, 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정의 물리학적 특성이 다소 차이가 있으나, 다른 관점에서는 염은 본 발명의 목적인 이들 각각의 유리 염기와 등가물이다.

약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 알칼리, 알칼리 토금속과 같은 금속 또는 유기 아민과 같은 아민을 이용하여 형성할 수 있다. 양이온으로서의 금속의 예로는 소디움, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 등이 있다. 절적한 아민의 예로는 N,N-디 벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민과 프로카인이 있다.

상기 산성 화합물의 염기 부가염은 유리산 형태와 염을 생성하기에 충분한 양의 원하는 염기를 통상적인 방법으로 접촉시킴으로써 제조할 수 있다. 유리산 형태는 통상적인 방법으로 염 형태를 산과 접촉시키고, 유리산을 분리함으로써 재생산할 수 있다.

본 발명의 조성물에 사용되는 "약제학적으로 허용가능한"은 물질 전체와 물리학적으로 용인되고, 포유동물 (예, 인간)에게 투여하였을 때, 일반적으로 부적절한 반응을 일으키지 않은 이러한 조성물의 다른 구성 성분에 적용된다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에서 승인 받은 것이나, 미국 약전 또는 포유동물, 특히 바람직하게 사람을 대상으로 하는 다른 일반적으로 알려진 약전에 수록된 것을 의미한다

본 발명의 조성물에 사용되는 용어 "담체"는 희석제, 첨가제 또는 투여되는 활성 물질을 함유하는 부형제를 의미한다. 이러한 약제학적 담체는 물, 식염수, 덱스트로스 수용액, 글리세롤 수용액과 같은 멸균 용액과 땅콩 오일, 콩 오일, 미네날 오일, 참깨 오일과 같은 오일일 수 있으며, 이러한 오일은 석유, 동물, 식물을 기원으로 하거나 합성 오일일 수 있다. 하지만, 메만틴은 매우 잘 녹기 때문에, 수용성 용액이 적절하다. 적절한 약제학적 담체는 E. W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition)"에 기재되어 있다. 특히, 본 발명에 사용되는 바람직한 담체로서는 즉시 방출을 위한 담체로, 60초 또는 그 미만과 같은 짧 은 기간에 걸쳐 대부분의 또는 모든 유효 성분을 방출시킬 수 있는 것이며, 이는 약의 빠른 흡수를 가능하게 한다.

또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물 또는 이들의 염에 의해 형성되는 용매 화합물 (바람직하게는 수화물)을 포함한다.

또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 각각에 의해 형성될 수 있는 모든 가능한 호변 이성 형태에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 프로드럭 (prodrug)을 포함하다. 예로서, 이들은 포유동물 개체에게 투여할 때, 생체 내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 화합물이다. 화학식 I의 화합물의 프로드럭은 화학식 I의 화합물에 존재하는 기능기를 수식함으로써 제조할 수 있으며, 이러한 수식은 체내에서 절단되어 모 화합물을 방출하게 한다. 프로드럭은 화학식 I의 화합물의 히드록시, 아미노 또는 카르복시기가 어떠한 기에 결합된 화합물이며, 결합된 기는 체내에서 절단되어서 각각 유리 히드록시, 아미노 또는 카르복시기를 재생한다. 프로드럭의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만 화학식 I의 화합물의 에스테르 (예, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체)가 포함된다.

화학식 I의 화합물은 각 치환기의 특성에 따라, 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 또한, 기하 이성질체를 가질 수 있다. 공간상 원자 배열이 다른 이성질체를 "입체 이성질체"라 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라 하고, 서로 포개질 수 없는 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체"라 한다. 화합물이 키랄 중심을 가지고 있을 때, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울 상이성질체는 칸과 프레로그의 법칙에 따라 R-과 S-로 표현할 수 있으며, 또는 분자가 편광판을 회전하는 방식에 따라 우선성 또는 좌선성 (각각, (+) 또는 (-) 이성질체)으로 나타낼 수도 있다. 키랄 화합물은 각각의 거울상이성질체 또는 이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합체를 "라세미체"라 한다. 본 발명은 화학식 I의 각각의 모든 이성질체를 포함한다. 본 발명의 상세한 설명과 특허청구범위의 각각의 화합물의 설명과 명명은 각각의 거울상이성질체와 혼합물, 즉, 라세미체 모두를 포함하는 것이다. 입체화학의 동정과 입체이성질체의 분리 방법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있다.

"약제학적으로 허용가능한 첨가제"는 일반적으로, 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 바람직한 약제학적 조성물을 제조하는데 사용되는 첨가제를 말하며, 인간뿐만 아니라 동물에게도 사용가능한 첨가제를 포함한다. 본 발명에 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 첨가제"는 하나 이상의 이러한 첨가제를 포함한다.

질병 또는 상태의 "치료"는 다음을 포함한다.

(1) 포유류에서 발생하는 질병 또는 상태의 임상 증상의 예방 또는 지연으로서, 상기 질병 또는 상태는 그 질병에 걸리기 쉬운 소인에 영향을 받을 수 있지만 아직 임상 또는 준임상 증상을 경험 또는 발현하지 않은 상태,

(2) 질병 또는 상태의 억제, 예, 질병 또는 최소 1가지의 임상적 또는 준임상적 증상의 발생을 감소시키거나 없애는 상태, 또는

(3) 질병의 완화, 예로서, 질병 또는 상태 또는 최소 1가지의 임상적 또는 준임상적 증상을 억제하는 상태이다.

치료가 요구되는 개체에게 이롭다는 것은 통계학적으로 유의하거나, 최소한 환자 또는 의사에게 인식될 수 있는 것을 의민한다.

"치료학적으로 효과적인 양"은 질병 또는 상태의 치료를 위해 포유동물에게 투여하였을 때, 치료 효과를 나타내기에 충분한 양을 의미한다. "치료학적으로 효과적인 양"은 화합물, 질병, 질병의 심각도, 치료가 요구되는 포유동물의 나이, 몸무게, 신체 상태와 반응도에 따라 달라진다.

급성 염증의 4가지 전형적인 증상은 발적, 체온 상승, 부종과 그 주위의 통증 및 관련된 기관의 기능 소실이다.

특정 상태(질병)와 연관된 염증의 증상과 증후:

- 류마티스성 관절염: 침범된 관절의 통증, 부종, 열감과 통증; 전신적인 그리고 아침의 뻣뻣함;

- 인슐린 의존성 당뇨병-인슐린염: 이러한 상태는 염증 반응과 관련된 다양한 합병증을 나타낼 수 있다: 망막병증, 신경병증, 신장병증; 관상 동맥질환, 말초혈관질환 및 대뇌혈관질환;

- 자가면역성 갑상선염: 쇠약감, 변비, 호흡곤란, 얼굴, 손, 발의 부어오름, 말초 부종,서맥;

- 다발성 경화증: 경직, 흐릿한 시각, 현기증, 사지 위약감, 마비;

- 포도막망막염: 야간 시력감소, 시야 감소;

- 루푸스: 관절통, 발진, 광과민성, 발열, 근육통, 손과 발의 부어오름, 비정상적 소변검사(혈뇨, 원주뇨, 단백뇨), 사구체신염, 인지 장애, 혈관 혈전증, 심 내막염;

- 경피증-레이노드씨 병: 손, 팔, 다리, 얼굴의 부종, 피부의 두꺼워짐, 손가락과 무릎의 통증, 부종, 뻣뻣함, 위장관 장애, 제한성 폐질환; 심내막염, 신부전;

- 류마티스성 척추염, 골관절염, 패혈증성 관절염 같은 염증과 관련된 여러 관절 상태: 발열, 통증, 부종, 압통;

- 뇌수막염, 알쯔하이머 병, 후천성면역결핍증후군, 치매, 뇌염과 같은 여러 염증성 뇌 질환: 눈부심, 인지장애, 기억 상실;

- 망막염 같은 여러 염증성 안질환: 시력 감소;

- 습진 같은 염증성 피부 질환, 다른 피부염 (예, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염), 건선, 자외선에 의한 화상: 홍반, 통증, 낙설, 부종, 압통;

- 크론병, 궤양성 대장염 같은 염증성 장 질환: 통증, 설사, 변비, 직장 출혈, 발열, 관절염;

- 천식: 호흡곤란, 천명;

- 알레르기성 비염 같은 여러 알레르기성 질환들: 재채기, 가려움증, 콧물;

- 뇌졸중에 따른 대뇌 질환 같은 급성 손상과 관련된 상태: 감각 소실, 운동 실조, 인지력 상실;

- 심근 허혈로 인한 심장 조직 손상: 통증, 호흡곤란;

- 성인형 호흡 곤란 증후군에서 발생하는 폐 손상: 호흡곤란, 과환기, 산소농도 감소, 폐침윤;

- 패혈증, 패혈증성 쇽, 독성 쇽 증후군 같은 감염을 동반한 염증: 발열, 호흡 부전, 빈맥, 저혈압, 백혈구증가증;

- 다음과 같은 특정의 기관 또는 조직과 연관된 염증 상태:

신장염 (예, 사구체신염): 핍뇨, 비정상적 소변검사;

충수돌기염: 발열, 통증, 압통, 백혈구증가증;

통풍: 통증, 압통, 침범된 관절의 부종과 홍반, 혈청과 소변의 요산 상승;

담낭염: 복부 통증과 압통, 발열, 오심, 백혈구증가증 ;

만성 폐쇄성 폐질환: 호흡곤란, 천명;

울혈성 심부전: 호흡곤란, 악설음, 말초부종;

유형 Ⅱ 당뇨병: 혈관 질환, 안질환, 신장질환 그리고 말초 혈관질환을 포함한 종말 기관 합병증;

폐 섬유화: 과환기, 호흡곤란, 산소농도 감소;

동맥경화증과 재협착증 같은 혈관 질환: 통증, 감각 소실, 맥박 감소, 기능 소실: 그리고

이식 거부 반응을 유발하는 동종면역: 통증, 압통, 발열.

준임상적 증상은 이에 제한되는 것은 아니지만, 임상적 증상 발현에 선행하는 염증에 대한 진단 마커를 포함한다. 준임상적 증상의 한 부류로 면역학적 증상이 있다, 이는 염증 전 림푸구양 세포의 기관 또는 조직으로 침투 또는 축적, 또는 그 기관 또는 조직에 특이적인 병원소 또는 항원을 인지하는 활성화된 염증 전 림프구양 세포의 국소적 또는 말초적 출현을 포함한다. 림프구양 세포의 활성화는 본 기술분야에서 알려진 기술로 측정할 수 있다.

약제학적으로 유효한 양의 활성 성분의 숙주 내 특정 조직으로의 "운반"은 특정 부위에서 활성 성분의 치료학적으로 유효한 혈액 농도를 유발하는 것을 의미한다. 이는 예를 들어, 숙주 내로의 유효 성분의 국소 또는 전신적인 투여에 의해 이루어진다.

여기에서 사용되는 "숙주" 또는 "개체"는 포유동물을 의미하며, 바람직하게는 인간이다.

용어 "이탈기"는 친핵체에 의해 대체될 수 있는 화학기를 의미하며, 이러한 기의 예로서는 이에 한정되는 것은 아니지만, 할로겐, 메실레이트, 토실레이트와 에스테르기가 있다.

제조 방법

본 발명의 추가의 실시 상태는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서 다음을 포함한다.

a) X²가 -NH-인 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

화학식 Ⅴ의 스테로이드 또는 비스테로이드성 서브유니트와 화학식 Ⅵa의 마크로라이드 서브유니트의 아미노기의 반응:

상기 식에서, L₁은 히드록시와 같은 이탈기를 나타낸다.

b) X²가 -O-인 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

화학식 Ⅴ의 스테로이드 또는 비스테로이드성 서브유니트 (이때, L₁은 히드록시기와 같은 이탈이다) 와 화학식 Ⅵb의 마크로라이드 서브유니트의 히드록시기의 반응:

제조 방법:

a) 화학식 I의 화합물은 화학식 Ⅴ의 스테로이드 또는 비스테로이드성 서브유니트의 카르복실산과 화학식 Ⅵa의 마크로라이드 서브유니트의 아미노기의 반응에 의해 제조되며, 이는 아마이드 결합에 의해 이루어진다. 이때, 혼합 무수화물 (특히, 카르보디이미드 또는 벤조트리아졸)과 같이, 카르복실산에 대하여 활성화 작용을 가지는 일반적인 유도체를 사용한다. 반응은 염기 (바람직하게는 유기 염기, 예, 트리에틸아민) 존재하에서, 실온, 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체하에서 몇 시간 내지 수일에 걸쳐 진행된다.

화학식 Ⅴ의 스테로이드 또는 비스테로이드성 서브유니트는 상업적으로 이용가능한 생산물이거나, 출발물질 화학식 Ⅵa의 마크로라이드 서브유니트처럼, 이전의 특허 출원 (크로아티아 특허 출원 제20010018호; WO 02/055531), WO 04/005309, WO04/005310에 기재된 유사 화합물의 제조 방법에 의해 제조할 수 있으며, 상기의 출원은 본 발명의 인용문헌으로 병합된다.

일반적으로 반응은 스테로이드성 항 염증성 서브유니의 카르복실기를 활성화 시키는, 할로게나이드, 혼합 무수물 및 특히 카르보디이미드 (예, -(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 (EDC))와 벤조트리아졸과 같은 산 유도체를 이용하여 일어난다. 반응은 염기 (바람직하게는 유기 염기, 예, 트리에틸아민) 존재하에서, 실온, 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체하에서 일어나며, 이러한 반응은 완료되기까지 몇 시간 내지 수일이 요구된다.

예로써, L이 -K-NH- (이때, K는 마크로라이드에 결합되는 L 분자 부위이다)인 화학식 I의 화합물은 마크로라이드 링 위의 NH기를 -N-K-(NH2)-기로 유도시킨 후, 유도된 마크로라이드를 화학식 Ⅴ의 스테로이드 또는 비스테로이드성 항염증성 서브유니트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

b) 화학식 I의 화합물은 화학식 Ⅴ의 스테로이드 또는 비스테로이드성 서브유니트의 카르복실산과 화학식 Ⅵb의 마크로라이드 서브유니트의 히드록실기의 반응에 의해 제조되며, 이는 에스테르 결합에 의해 이루어진다. 이 반응은 혼합 무수화물 특히, 카르보디이미드와 같은 카르복실산 활성화제를 이용하여 진행된다. 반 응은 저온 (바람직하게는 -5℃), 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체하에서 몇 시간 내지 수일에 걸쳐 진행된다.

출발물질 화학식 Ⅵb의 마크로라이드 서브유니트는 다음 문헌에 기재된 화합물이거나, 유사 화합물 제조를 위해 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다 (Costa, A. M. et al., Tetrahedron Letters 2000, 41, 3371-3375). 예를 들어, 화학식 CH2=CH(CH2)mC(O)0-알킬 (바람직하게는 메틸아크릴레이트)를 가지는 알케노일 유도체를 마크로라이드 서브유니트의 2차 질소 원자와 반응하여 에스테르기를 가지는 쇄를 제조할 수 있다. 그 후, 에스테르기는 무수 유기 용매 내, 낮은 온도 (바람직하게는 0℃)에서 금속 수소화물 (바람직하게는 LiAlH₄)로 환원되어, 화학식 Ⅵb의 알콜 유도체를 생성한다.

예로써, 연결 L이 -K-O-인 화학식 I의 화합물은 마크로라이드의 NH기를 N-K-OH-기로 유도시킨 후 (1), 유도된 마크로라이드를 스테로이드 또는 비스테로이드성 서브유니트의 유리 카르복실기와 반응시킴(2)으로써 제조할 수 있다:

비스테로이드성 항염증성 서브유니트 D는 -C(O)L^l 기 (유리 카르복실산기와 같은)를 함유할 수 있으며, 본 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해 유도될 수 있다.

다르게는 반응식 I에서와 같이, 히드록시기를 함유하는 NSAID 화합물을 피리딘 존재하에서 숙신산의 무수화물을 작용시켜 유도시킨 후, 얻어진 중간체를 메틸렌 클로라이드에서 트리에틸아민, 4-피롤로피리딘과 반응시킴으로써, 유리 카르복실산기를 가지는 NSAID를 제조할 수 있다 (Huang C. M. et al. Chem.& Biol. 2000,7, 453-461, Hess S. et al. Bio.& Med. Chem. 2001,9,1279-1291). 이렇게 생산된 NSAID 유도체는 화학식 Ⅵa 또는 Ⅵb와 같은 링커 마크로라이드 화합물에 결합할 수 있다.

다르게는 반응식 Ⅱ에서와 같이, 아미노기를 함유하는 NSAID 화합물을 N,N- 메틸포르아마이드 존재하에서 소디움 수화물과 tert-부틸아이오도아세테이트를 작용시켜 유도시킨 후, NSAID의 부톡시카보닐 유도체를 생산하고, 메틸렌 클로라이드에서 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써, 자유 카르복실산기를 가지는 NSAID를 제조할 수 있다 (Hess S. et al. Bioorg.& Med. Chem. 2001, 9, 1279-1291). 이렇게 생산된 NSAID 유도체는 화학식 Ⅵa 또는 Ⅵb와 같은 링커 마크로라이드 화합물에 결합할 수 있다.

다르게는, 반응식 Ⅲ에서와 같이, 아미노기를 함유하는 NSAID 화합물을 디메틸포름아마이드 내에서 디메틸아미노피리딘, N-N'-디이소프로필에틸아민의 존재하에 숙신산의 무수화물을 반응시킴으로써 유도시켜, 자유 카르복실산기를 가지는 NSAID를 생산할 수 있다 (Pandori M. W. et al. Chem.&Biol. 2002, 9, 567-573). 이렇게 생산된 NSAID 유도체는 화학식 Ⅵa 또는 Ⅵb와 같은 링커 마크로라이드 화합물에 결합할 수 있다.

일반적으로 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 방법으로 획득할 수 있다: 처음에 쇄 L의 한쪽 끝을 마크로라이드 서브유니트 M에 연결하고, 그 후, 쇄의 다른 쪽 끝을 비스테로이드성 또는 스테로이드 서브유니트 D에 연결한다; 또는 처음에 쇄 L의 한쪽 끝을 비스테로이드성 또는 스테로이드 서브유니트 D에 연결하고, 쇄의 다른 한쪽 끝을 마크로라이드 서브유니트 M에 연결한다. 그리고, 최종적으로 아직 형성되지 않은 쇄의 한쪽 끝을 마크로라이드 서브유니트 M에, 다른 한쪽 끝을 비스테로이드성 또는 스테로이드 서브유니트 D에 연결시킨다. 따라서, 양 끝은 화학적으로 연결되어 쇄 L을 형성한다.

바람직하지 않은 부작용을 방지하기 위해서, 종종, 히드록시기 또는 아미노기와 같은 특정의 기를 보호할 필요가 있다. 이러한 기가 보호하는 방법과 얻어진 보호된 유도체를 분해하는 방법에 관하여는 예를 들어, 다음과 같은 문헌에 기재되어 있으며, 이는 본 발명에서 인용문헌으로 병합된다: T. W. Greene 및 P. G. M Wuts in ProtectⅣe Groups inorganic Synthesis 2^nd., John Wiley & Son, Inc 1991 및 P. J. Kocienski in Protecting Groups, Georg Thieme Ⅴerlag 1994. 적절한 아미노 보호기의 예로는 아실형 보호기 (예, 프르밀, 트리플루오로아세틸 및 아세틸), 방향족 우레탄형 보호기 (예, 벤질옥시카보닐 (Cbz) 및 치환된 Cbz, 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc)), 알리파틱 우레탄 보호기 (예, t-부틸옥시카보닐 (Boc), 이소프로필옥시카보닐 및 시클로헥실옥시카보닐) 및 알킬형 보호기 (예, 벤질, 트리틸 및 클로로트리틸)가 있다. 적절한 산소 보호기로의 예로는 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴과 같은 알킬 실릴기, 테트라히드로피라닐 또는 t-부틸과 같은 알킬 에스테르 또는 아세테이트와 같은 에스테르가 있다. 히드록시기는 비양성자성 용매 내에서 예를 들어, 아세트산 무수화물, 벤조산 무수화물 또는 트리알킬실릴 클로라이드의 반응에 의해 보호될 수 있다. 비양성자성 용매의 예로는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아마이드, 디메틸술폭사이드, 테트라히드로퓨란 등이 있 다.

아미노기의 보호를 위한 하나의 가능한 예로는 프탈리이미드이다. 히드라진을 이용한 탈보호는 실시예에서 설명한다.

아미노 및 알킬아미노기를 위한 보호기는 알카노일 (아세틸), 알콕시카보닐 (메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 t-부톡시카보닐), 아릴메톡시카보닐 (벤질옥시카보닐), 아로일 (벤조일) 및 알킬실릴기 (트리메틸실릴 또는 트리메틸실릴에톡시메틸)과 같은 기이다. 보호기를 제거하기 위한 조건은 보호기의 분류와 특성에 따라 좌우된다. 따라서, 예를 들어, 알카노일, 알콕시카르보닐 및 아로일기와 같은 아실기는 염기 존재 하(수산화나트륨 또는 수산화칼륨)에서 가수분해되어 제거되며, t-부톡시카보닐 또는 알킬실릴기 (트리메틸실릴)는 대응하는 산 (예, 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산)을 이용하여 제거할 수 있다. 반면, 아릴메톡시카보닐기 (벤조일옥시카보닐)는 Pd/C와 같은 촉매하에서 가수소분해에 의해 제거될 수 있다.

본 발명의 추가의 실시 상태는 화학식 I의 화합물을 항염증제, 항과민성제 및 면역조절제로 이용하는 방법에 관한 것으로서, 이는 염증 부위에 따라 다른 방식으로, 예를 들어, 경피, 경구, 직장, 비경구적으로 또는 호흡기관에 적용하기 위한 것이라면 흡입에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 실시 상태는 화학식 I의 화합물을 항염증제, 항과민성제 및 면역조절제로 이용하는 방법에 관한 것으로서, 이는 염증 부위에 따라 다른 방식으로 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명은 유효한 양의 본 발명의 화합물과 담체 또는 희석제와 같은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물 제제는 성분의 혼합, 과립화, 정제화 및 용해화를 포함한다. 화학적 담체는 고체 또는 액체 상태일 수 있다. 고체 담체는 락토스, 수크로스 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 마그네슘 스테아레이트, 지방산일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 액체 담체는 시럽, 올리브, 해바라기씨 또는 콩유와 같은 오일, 물, 또는 생리 식염수일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 유사하게, 또한, 담체는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은, 활성 성분의 지속적인 방출을 위한 성분을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물의 몇몇 제형을 제조할 수 있다. 고체 담체가 사용된다면, 이러한 제형은 정제, 캐플릿, 고체 젤라틴 캡슐, 파우더 또는 과립일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 경구 투여될 수 있다. 고체 담체의 양은 다양하나, 주로 25mg 내지 1g의 범위 내이다. 만약 액체 담체가 사용된다면, 이러한 제형은 시럽, 에멀젼, 소프트 젤라틴 캡슐, 무균 주사액, 또는 비수성 액체 현탁제일 수 있으며, 국소 또는 전신적, 예, 경구, 비경구, 경피, 점막 (구강, 비강, 직장 또는 질내)으로 투여될 수 있다. "비경구"는 정맥, 근육 또는 피하 경로를 의미한다. 본 발명 화합물의 제제는 염증성 사이토카인 또는 TNF-a 및 IL-10과 같은 (이에, 제한되는 것은 아님) 다른 염증 매개자의 생산을 포함하는 비정상적 또는 바람직하지 않은 (과도, 절제되지 않은) 염증성 면역 반응과 관련된 몇몇 질환 (질병과 다른 병리학상의 염증 상태)의 치료 (예방, 지연, 억제 또는 안정) 뿐만 아니라, 예방에도 사용될 수 있다. 이러한 질 병으로는 류마티스성 관절염, 인슐린-의존성 당뇨병, 자가 면역성 갑상선염, 다발성 경화증, 포도막 망막염, 루푸스, 경피증과 같은 자가 면역 질환; 류마티스성 척수염, 골관절염, 패혈증성 관절염과 같은 염증과 관련된 여러 관절 상태; 뇌수막염, 알층하이머 병, 후천성 면역 결핍 증후군, 치매, 뇌염과 같은 여러 염증성 뇌질환; 망막염과 같은 염증성 알질환; 습진과 같은 염증성 피부 질환, 다른 피부 질환 (예, 아토피성 또는 접촉성 피부염), 건선, 자외선에 의한 화상; 크론병, 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환; 천식; 알레르기성 비염과 같은 여러 알레르기성 질환; 뇌졸중에 따른 대뇌 질환 같은 급성 손상과 관련된 상태; 심근 허혈로 인한 심장 조직 손상; 성인형 호흡 곤란 증후군에서 발생하는 폐 손상: 호흡곤란, 과환기, 산소농도 감소, 폐침윤; 패혈증, 패혈증성 쇽, 독성 쇽 증후군 같은 감염을 동반한 염증; 신장염 (예, 사구체신염), 충수돌기염, 통풍, 담낭염, 만성 폐쇄성 폐질환, 울혈성 심부전, 유형 Ⅱ 당뇨병, 폐 섬유화, 동맥경화증과 재협착증 같은 혈관 질환과 같은 특정의 기관 또는 조직과 연관된 염증 상태: 및 이식 거부 반응을 유발하는 동종면역이 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 호흡기관에 적용하기 위한 것이라면 흡입에 의해 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명은 화학식 I의 활성 화합물의 최적의 생체이용률을 달성하기 위한 다양한 약제학적 제형에 관한 것이다.

경피 또는 점막 외부 투여를 위해서는, 화학식 I의 화합물은 연고 또는 크림, 겔 또는 로션의 형태로 제제화될 수 있다. 연고, 크림 및 겔은 물 또는 오일 베이스와 적절한 유화제나 겔제를 사용하여 제형화할 수 있다. 본 화합물의 제제는 특히, 호흡기의 흡입에 중요하며, 이때 화학식 I의 화합물은 압력 하에서 에어로솔 형태로 투여될 수 있다. 이는 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 락토오스, 글루코스, 고지방산, 디옥틸술포숙신산의 나트륨 염 또는 가장 바람직하게 카르복시메틸 셀룰로스 내에서 균질화시킨 후, 입자의 대부분이 5㎛ 이하의 마이크로 입자 크기를 가질 수 있도록 마이크로화함으로써 제조할 수 있다. 흡입 제형에서, 에어로솔은 활성 성분을 투여하기 위하여 가스나 액체 추진제와 혼합될 수 있다. 흡입기, 분무기 또는 네뷸라이저가 사용될 수 있다. 이러한 장치는 Newman et al., Thorax, 1985, 40:61-676, Berenberg, M., J. Asthma USA, 1985, 22: 87-92에 기재되어 있으며, 또한, 버드 네뷸라이저 (Bird nebulizer)를 사용할 수도 있다 (미국 특허 제6,402,733호; 제6,273,086호 및 제6,228,346).

흡입용 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 상기 설명한 바와 같이 마이크로화된 입자를 가지는 건조 분말의 형태로 구성될 수 있다.

또한, 본 화합물은 조직 또는 기관에 존재하는 염증을 치료하기 위하여 제형화될 수 있다. 예로서, 크론병의 경우는 구강 또는 직장으로 투여될 수 있다. 구강 투여를 위한 제제는 염증 부위에서 화합물의 생물학적 이용을 가능하게 하는 첨가제를 포함할 수 있다. 이는 장용성 제제와 지속성 방출 제제의 다른 조합에 의해 가능하다. 또한, 화학식 I의 화합물을 관장약의 형태로 사용할 수 있다면, 크론병과 장 염증 질환의 치료를 위해서 사용할 수 있으며, 이를 위한 적절한 제형은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있다.

본 발명 화합물의 치료학적으로 유효한 양은 본 기술분야에서 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 대응하는 항염증성 스테로이드 또는 NSAID를 단독으로 사용할 때보다, 원하는 부위로 보다 효과적으로 전달되기 때문에, 스테로이드 또는 NSAID에 비해서 질량 기준으로 더 적은 양을 투여하더라도 똑같은 치료학적 효과를 달성할 수 있다. 더욱이, 이들 화합물은 대응하는 스테로이드 또는 NSAID 보다 더 적은 부작용을 나타내므로, 스테로이드 또는 NSAID의 양을 증가시킬 수 있다. 따라서, 아래의 표는 단지 가이드로서의 역할을 한다. 본 화합물, 이들의 약제학적 염, 이들의 용매화합물 또는 이들의 프로드럭의 역치 치료학적 유효량은 일반적으로 질량 기준으로 비스테로이드성 항염증제의 치료학적 유효량과 같거나, 그보다 적다. 본 화합물, 이들의 약제학적 염, 이들의 용매화합물 또는 이들의 프로드럭의 광범위하고 바람직한 유효량을 아래의 표에 나타내었다.

	본 화합물, 이들의 약제학적 염, 이들의 용매화합물 또는 이들의 프로드럭의 양
	스테로이드 또는 NSAID의 mg/kg (몸무게)/day (단독 투여)	혼합 또는 스테로이드 또는 NSAID의 μmol/kg (몸무게)/day
광범위한 양	약 0.001~1000	약 0.004~4000
바람직한 양	약 0.01~100	약 0.04~400
보다 바람직한 양	약 1~100	약 4~400
가장 바람직한 양	약 3~30	약 12~120

예를 들어, 프레드니솔론의 바람직한 양의 범위가 1~50mg/day라면, 이는 하루당 2.97μmol 내지 139.5μmol에 대응한다. 본 발명에 따른 스테로이드-마크로라이드 복합체의 개시양의 범위 역시 하루당 2.97μmol 내지 139.5μmol이 될 것이다. 이러한 사용량은 본 기술분야의 일반적인 기술을 사용하여 본 발명의 상세한 설명의 관점에서 조정될 수 있다.

본 화합물의 유효성은 염증 또는 항염증 효과를 분석하는 방법에 의해 조사할 수 있다. 이러한 많은 방법이 알려져 있으며, 이에 한정되는 것은 아니지만, 관찰 (홍반의 감소와 부종의 감소, 가려움 또는 작열감의 감소, 체온의 저하, 손상된 기관의 기능 향상) 뿐 아니라, 마이크로 거품 주사와 관련한 대조 초음파 사용과 활성화된 면역계 세포 (활성화된 T-세포, 특이적으로 염증 또는 이식 조직을 인지하는 세포독성 T-세포)의 염증성 사이토카인 (예, TNF-α, IL-1, IFN-γ) 측정을 포함한다.

본 발명 화합물의 치료학적 효과는 다음과 같은 방법으로 시험관 내와 생체 내에서 확인할 수 있다.

본 발명 화합물의 유용한 항염증성 효능은 아래와 같이 시험관 내 및 생체 내 실험으로 확인할 수 있다.

또한, 경구 투여용 제제는 장 내 염증 부위에 화합물의 생물학적 이용을 가능하게 제형화될 수 있다. 이는 지속성 방출 제제의 다른 조합에 의해 이루어진다. 화학식 I의 화합물이 관장약의 형태로 사용할 수 있다면, 크론병과 장 염증 질환의 치료를 위해서 사용할 수 있다.

본 발명 화합물의 제제는 몇몇 질환과 병리학적 염증 상태의 치료뿐 아니라, 예방 (이에 한정되는 것은 아니지만, 상기 "치료"의 정의와 관련된 하나 이상의 임상적 또는 준임상적 증후의 재발의 방지, 지연 또는 억제)에도 사용될 수 있으며, 상기 질환과 상태는 다음을 포함한다: 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 알레르기성 비염과 같은 염증성 비질환, 비성 폴립, 크론병과 같은 장 질환, 대장염, 장염증, 궤양성 대장염, 습진과 같은 염증성 피부 질환, 건선, 알레르기성 피부염, 신경피부염, 가려움, 결막염 및 류마티스성 관절염.

본 발명 화합물의 생리학적 효능은 다음과 같은 시험관 내 및 생체 내 시험 에 의해 확인된다:

인간 글루코코르티코이드 수용체에 대한 결합 분석

인간 글루코코르티코이드 수용체의 알파 아이소형의 유전자는 역 중합 효소 연쇄 반응에 의해 클로닝되었다. 이는 제조사 (Qiagen)의 지침서에 따라 전체 RNA를 인간의 말초 혈액 림프구로부터 분리하고, AMⅤ 역전사효소 (Roche)를 이용하여 cDNA로 전사한 후, 그 유전자를 특이적인 프라이머 1) 5'ATATGGATCCCTGATGGACTCCAAAGAATCATTAACTCC3'와 2) 5'ATAT-CTCGAGGGCAGTCACTTTTGATGA

AACAGAAG3'를 이용하여 증폭하였다. 얻어진 반응 생성물은 Bluescript KS 플라스미드 (Stratagene)의 XhoⅠ/BamHⅠ부위로 클로닝한 후, M13 및 M13 역 프라이머 (Microsynth)를 이용하여 디데옥시 형광 방법에 따라 시퀀싱 하고, 그 후, pcDNA3.1 Hygro(+) 플라스미드 (Invitrogen)의 XhoⅠ/BamHⅠ부위로 클로닝하였다. 1X10⁵개의 CHO 셀을 10% FBS (Biowhitaker)을 포함한 DMEM 배지 (Life Technologies)내에서 12웰 플레이트 (Falcon)내로 이식한 후, 37℃, 5%의 이산화탄소 하에서 70% 컨플루언스로 배양하였다. 배지를 제거하고, DMEM 500㎍ 내 DNA 1㎍, PLUS 시약 7㎍, 리포펙타민 (Life Technologies) 2㎍을 각 웰에 첨가하였다. 각 세포를 37℃, 5%의 이산화탄소 하에서 배양하고, 5시간 후, 같은 부피의 20% FBS/DMEM을 첨가하였다. 24시간 후, 배지를 완전히 변경하였다. 트랜스펙션 48시간 후, 각기 다른 농도의 테스트 화합물과 DMEM 배지 내 24nM[³H] 덱사메타손 (Pharmacia)을 추가하였다. 세포는 37℃, 5%의 이산화탄소 하에서 90분간 배양한 후, PBS buffer (Sigma)로 3회 세척하고, 4℃ (pH=7.4)로 냉각시켰다. 그 후, 트리스 완충액 (pH=8.0) (Sigma)내에서 0.2% SDS (Sigma)로 용해시켰다. UltimaGold XR (Packard) 섬광액을 추가한 후, 잔류 방사능을 Tricarb (Packard) β-섬광 측정기로 측정하였다.

화합물 1과 2는 글루코코르티코이드 수용체에 친화성을 가지고, 이는 본 분석에서 글루코코르티코이드 수용체로부터 방사성의 덱사메타손을 치환하기 때문이다.

세포사멸 유도 결과로서 마우스 T-세포 하이브리도마 13 증식의 억제 분석

96웰 플레이트에서, 10% FBS를 함유하는 PRMI 배지 (Institute of Immunology, Zagreb)에서 테스트 스테로이드 희석액 3개를 제조하였다. 화합물 용액에, 각 웰마다 20000개의 세포를 첨가하고, 37℃, 5%의 이산화탄소 하에서 밤새 배양하였다. 그 후, [³H] 피리미딘 (Pharmacia)의 1㎍Ci를 첨가하고, 혼합물을 추가로 3시간 동안 배양하였다. 세포는 GF/C 필터 (Packard)로 진공에 적용시켜 수확하였다. 각 웰에 30㎍의 마이크로씬트 O 섬광액 (Packard)을 첨가한 후, 방사능은 β-섬광 측정기 (Packard)로 측정하였다. 글루코코르티코이드에 의한 세포 사멸 유도의 특이성은 미페리스톤 (Sigma)으로 증식 억제를 길항함으로써 증명되었다.

화합물 1 내지 5, 6 및 8은 1μM 내지 1nM의 농도에서 T-세포 하이브리도마 13 증식을 억제하였다.

γ 콘카나발린 -A 유도된 설치 동물 비장세포에 의한 인터루킨 4, 인터루킨 5 및 인터페론 생산의 억제 측정

비장세포는 티오펜탈 주사 (Pliva)로 희생된 Balb/C 마우스의 비장으로부터 분리되었다. 비장을 자르고, 단핵구 세포는 히스토페익 1083 (Sigma Diagnostics, Cat. No 1083-1)에 분리하였다. 96웰 플레이트내로 RPMI 배지 (Institute of Immunolog) 내 희석된 화합물을 10% 송아지 태아 혈청(Biowhittaker)과 동일한 배지 내의 세포 (웰 당 200,000)로 피펫팅하였다. 그 후, 최종 농도 5㎍/ml의 콘카나발린-A 자극제 (Sigma cat No C5275)를 추가하였다. 양성 대조군은 본 화합물의 희석액 대신에, 10%의 송아지 태아 혈청과 동일한 농도의 콘카나발린-A를 함유하는 PRMI 배지로 이루어졌다. 세포를 37℃, 95% 습도, 5%의 이산화탄소 하에서 72시간 배양하였다. 사이토카인이 검출될 때까지, 세포는 -70℃에서 냉동시켰다.

사이토카인 인터루킨 4, 인터루킨 5와 인터페론 γ는 제조사 (R&D)의 지침에 따라, 특이적인 ELISA 방법에 의해 확인하였다.

억제도 (%)는 다음과 같은 식을 이용하여 계산하였다.

% 억제도=(l-샘플 내 사이토카인의 농도/양성 대조군 내의 사이토카인의 농도) × 100

화합물 1 내지 5, 6 및 8은 1μM 내지 1nM 농도의 범위에서 사이토카인 생성을 억제하였다.

마우스 폐 호산구 모델

몸무게 20~25g의 수컷 Balb/C 마우스를 임의적으로 그룹화하고, 0 및 4일째 오브알부민 (OⅤA, Sigma) 주사로 감작화하였다. 20일째, 마우스는 OⅤA (양성 대조군 또는 테스트군) 또는 PBS (음성 대조군)를 비강 내 (i.n.)로 투여하여 면역화 테스트하였다. OⅤA 비강 내 투여 48시간 후, 마우스를 마취시키고, 폐를 1mL의 PBS로 세척하였다. 세포를 사이토스핀 3 세포 원심분리기 (Shandon)로 분리하였다. 세포를 디프-퀵 (Dade)으로 염색하고, 호산구 비율은 최소 100개의 세포의 미분 계산으로 확인하였다.

플루티카손 (GlaxoWellcome)과 베클로메타손 (Pliva d.d.)가 양성 및 음성 대조군과 함께 표준 물질로서 사용되었다.

면역 테스트와 테스트 완료 전, 2일간 다른 투여량으로 매일 i.n 또는 i.p.로 화합물을 투여하였다.

화합물은 1과 2는 양성 대조군과 비교하여 폐 세척액 내의 호산구 수를 통계학적으로 유의하게 감소시켰다 (t-테스트, p<0.05).

추위 스트레스 모텔

몸무게 200-250g의 수컷 위스타 래트 (자체 사육)를 임의적으로 그룹화하였다. 음성 및 양성 대조군에 0.5 mL/100g의 담체 (락토스)를 피하주사하였다. 테스트 물질과 표준 물질을 몸무게 100g당 0.5mL의 부피로 2mg/kg 용량으로 3일간 매일 한 번씩 투여하였다. 표준 물질은 몸무게 100g당 0.5mL의 부피로 1mg/kg 용량으로 투여하였다.

3일째 날, 최후 처치 2시간 후, 음성 대조군을 제외한 모든 동물을 1시간 동안 4℃에서 추위 스트레스에 노출시켰다. 스트레스 후, 동물을 티오펜탈 (Pliva d.d.)로 마취시킨 후, 모든 동물로부터 획득한 혈액을 테스트 튜브 K2 EDTA로 옮겼다. 플라즈마 샘플은 -70℃에서 냉동시켰다. 코르티코스테론 수치는 실버에 따라 형광 측정 방법으로 확인하였다. 모든 동물들로부터 흉선을 제거하고, 이들의 무게를 음성 및 양성 대조군과 비교하였다. 표준물질, 플루티카손 (GlaxoWellcome), 부데소나이드(Steraloids)는 통계학적으로 유의적으로 코르티코스테론 플라스마 수치를 감소시켰고, 흉선의 무게도 감소시켰다 (P<0.05; T-테스트). 화합물 1의 코르티코스테론 수치와 흉선 무게 스트레스 노출된 대조군 동물의 수치와 동등하였다.

합성 방법과 실시예

전구체

아래의 제조 방법 실시예에서 , 마크로라이드 전구체 M1~M5, 스테로이드 전구체 Dl~D9 및 비스테로이드성 전구체 D10, D11, D12 및 D13으로부터 화학식 Ⅰ의 화합물을 합성하는 방법을 개시한다. 하지만, 이러한 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

마크로라이드 서브유니트

마크로라이드 서브유니트 M1~M5는 아래의 일반식으로 표현되는 화합물이다.

방법 A

a) 화합물 M1 (480mg; 1.1 mmol)을 10mL의 아세토나이트릴에 용해시키고, 반응 혼합물을 24시간 동안 95℃에서 가열하였다. 그 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 500mg의 화합물 M2를 얻고, 이를 미리 정제하지 않고 추가 합성에 이용하였다.

b) 화합물 M2 (500mg)를 20 mL의 순수 에탄올에 용해시키고, 촉매 PtO₂ (60mg)로 40atm 압력하에서 2일간 수산화하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼에서, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 193mg의 화합물 M4을 획득하였다.

화합물 M1, M2 및 M4의 특성을 표1에 나타내었다.

방법 B

a) 화합물 M1 (lg; 2.4 mmol)을 30mL의 메틸아크릴레이트에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 그 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 1.08g의 화합물 M3를 얻었다.

b) 리튬 알루미늄 하이드라이드 (225mg)을 30mL의 건조 THF에 첨가하고, 10mL THF에 용해시킨 화합물 M3 1g을 아르곤 기류하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 교반하였다. 그 후, 물을 혼합물에 첨가하여 과량의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 제거하였다 (색상이 흰색으로 변할 때까지). 그 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액은 감압하에서 증발시켰다. 784mg 화합물 M5을 얻었다. 얻어진 혼합물을 실리카겔 컬럼에서, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다.

화합물 M3 및 M5의 특성을 표1에 나타내었다.

스테로이드 서브유니트

스테로이드 서브유니트 Dl~D9는 아래의 일반식으로 표현되는 화합물이다.

DDO = 2,2-디메틸-1,3-디옥사졸론

비스테로이드성 서브유니트

합성에 사용되는 전구체는 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)이며, 이들은 아세클로페낙, 아세메타신, 아세타미노펜, 아세타미노살롤, 아세틸살리실산, 아세틸-살리실릭-2-아미노-4-피콜린산, 5-아미노아세틸살리실산, 알클로페낙, 아미노프로펜, 암페낙, 아닐레리딘, 벤다작, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, α-비사볼롤, 브롬페낙, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부클록산, 부티부펜, 카르프로펜, 크로모글리케이트, 신메타신, 클린다낙, 클로피락, 소디움 디클로페낙, 디플루니살, 디타졸, 엔페남산, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜티아작, 페프라디놀, 플루페남산, 풀루닉신, 플루녹사프로펜, 플루비프로펜, 글루타메타신, 글리콜 살리실레이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메살라민, 메티아진산, 모페졸락, 몬텔루카스트, 나프록센, 니플룸산, 올살라진, 옥사세프롤, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파르살마이드, 페리속살, 페닐-아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐살리실레이트, 피라졸락, 피록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 살라세타미드, 살리실라미드-O-아세트산, 살리실술푸르산, 살리신, 살리실아마이드, 살살레이트, 술린닥, 수프루펜, 숙시부타존, 테녹시캄, 티아프로펜산, 티아라마이드, 티노리딘, 톨페남산, 톨메틴, 트로페신, 젠부신, 지모프로펜, 잘토프로펜, 조메피락, 토목시프롤, 자필루카스트이며, 전구체들의 몇몇 예는 인도메타신 (D10), 플루페남산 (D11), 플루닉신 (D12) 및 2-메톡시카르보닐에틸테오필린 (D13)이 있다.

실시예 1

화합물 1 : (I;M= M4 , D= D1 )

화합물 Dl (825mg; 2.18mmol)을 아르곤 기류하에서 15mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 연속적으로 트리에틸아민 2.86mL, 히드록시벤조트리아졸 601mg, 마크로라이드 M4 (2.18mmol) 1.82g 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 3.1g을 용액 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매는 감압하에서 증발시켰다. 획득한 혼합물을 실리카겔 컬럼, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 1.44g의 화합물 1을 획득하였다.

MS (m/z) : 837.5 [MH]⁺. IR(KBr) cm^-1: 3422, 2938, 2874, 1710, 1663, 1624, 1560, 1528, 1458, 1376, 1302, 1245, 1176, 1139, 1089, 1052, 1036, 1012, 959, 929, 894, 816, 754, 706, 669.

실시예 2

화합물 2 :(I;M= M4 , D= D5 )

화합물 D5 (57.8mg; 0.16mmol)을 아르곤 기류하에서 15mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.209mL을 용액에 첨가하고, 정화시켰다. 연속적으로, 히드록시벤조트리아졸 43.9mg, 마크로라이드 M4 (76mg; 0.1595 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 129.2g을 용액 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매는 감압하에서 증발시켰다. 획득한 혼합물을 실리카겔 컬럼, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 32mg의 화합물 2을 획득하였다.

MS (m/z) : 821.4 [MH]⁺. IR(KBr) cm^-1: 3423, 2939, 2876, 1718, 1664, 1625, 1560, 1541, 1458, 1376, 1353, 1296, 1249, 1178, 1089, 1054, 975, 959, 928, 889, 828, 811, 750, 669.

실시예 3

화합물 3 : (I;M= M4 , D= D3 )

화합물 D3 (165mg; 0.453mmol)을 10mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.595mL을 용액에 첨가하였다. 연속적으로, 히드록시벤조트리아졸 125mg, 마크로라이드 M4 (216mg; 0.453mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 644mg을 용액 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반시켰다. 용매는 감압하에서 증발시켰다. 획득한 혼합물을 실리카겔 컬럼, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 241mg의 화합물 3을 획득하였다.

MS (m/z) : 823.7 [MH]⁺.

실시예 4

화합물 4 : (I;M= M4 , D= D2 )

화합물 D2 (337mg; 0.936mmol)을 15mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리에틸아민 1.228mL, 히드록시벤조트리아졸 258mg, 마크로라이드 M4 (0.936mmol) 445.7mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 1.331g을 용액 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반시켰다. 용매는 감압하에서 증발시켰다. 획득한 혼합물을 실리카겔 컬럼, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 490mg의 화합물 4을 획득하였다.

MS (m/z) : 819.7 [MH]⁺. IR(KBr) cm^-1: 3423, 2969, 2919, 2850, 2819, 2779, 1719, 1701, 1655, 1642, 1561, 1523, 1460, 1375, 1347, 1263, 1212, 1161, 1098, 1071, 1040, 959, 939, 888.

실시예 5

화합물 5 : (I:M= M4 , D= D4 )

화합물 D4 (1.28mmol) 446mg을 아르곤 기류하에서 15mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리에틸아민 1.68mL, 히드록시벤조트리아졸 353.2mg, 마크로라이드 M4 (1.281mmol) 610.2mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 1.822g을 용액 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반시켰다. 용매는 감압하에서 증발시켰다. 획득한 혼합물을 실리카겔 컬럼, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 516mg의 화합물 5을 획득하였다.

MS (m/z):807.5 [MH]⁺. IR(KBr) cm^-1; 3414, 2936, 2874, 2129, 1703, 1655, 1560, 1541, 1535, 1458, 1357, 1322, 1238, 1186, 1162, 1120, 1092, 1049, 998, 964, 936, 897, 871, 753, 703.

실시예 6

화합물 6 : (I:M= M4 , D= D7 )

화합물 D7 (570mg; 0.57mmol)을 20mL의 디메틸포름아마이드에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 0.755mL와 1-히드록시벤즈트리아졸 154mg (2eq)을 추가하였다. 연속적으로, 화합물 M4 (271mg; 0.57mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (391mg, 4eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃, 불활성 기체 환류하에서 24시간 교반시켰다. 용매는 증발시키고, 화합물을 실리카겔 컬럼, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 220mg의 화합물 6을 분리하였다.

MS (m/z) : 897.5 [MH]⁺.

실시예 7

화합물 7 : (I:M= M4 , D=D10)

인도메타신 D10 (165.2mg; 0.4618mmol)을 20mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.501mL (3.602mmol)와 1-히드록시벤즈트리아졸 124.8mg (0.9236mmol)을 추가하였다. 연속적으로, 화합물 M4 (220mg; 0.4618mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (317mg, 1.8472mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온, 불활성 기체하에서 24시간 교반시켰다. 용매는 증발시키고, 화합물을 실리카겔 컬럼, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 190mg의 화합물 7을 분리하였다.

MS (m/z): 816.4 [MH]⁺. IR(KBr) cm^-1; 3422, 2972, 2935, 2876, 1655, 1560, 1542, 1535, 1478, 1458, 1400, 1372, 1352, 1323, 1290, 1260, 1226, 1179, 1150, 1090, 1053, 1037, 1015, 958, 926, 911, 833, 804, 755, 664.

실시예 8

화합물 8 : (I;M= M5 , D= D5 )

화합물 D5 (32.6mg; 0.09mmol)을 아르곤 기류하에서 5mL의 건조 DMF에 용해시켰다. 용액을 -10℃로 냉각시킨 후, 3mL 건조 DMF에 용해된 1,1-카보닐디이미다졸 (30mg; 0.18mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 밤새 교반시켰다. 뒤이어, 3mL 건조 DMF에 용해된 화합물 M5 (43mg; 0.09mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일간 100℃에서 가열하였다. DMF는 감압하에서 증발시키고, 잔여물은 실리카겔 컬럼, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 22mg의 화합물 8을 획득하였다.

MS (m/z): 822.6 [MH]⁺.

실시예 9

화합물 9 :(I;M= M5 , D= D10 )

인도메타신 D10 (32.1mg; 0.09mmol)을 아르곤 환류하에서 5mL의 건조 DMF에 용해시켰다. 용액을 -10℃로 냉각시킨 후, 3mL 건조 DMF에 용해된 1,1-카보닐디이미다졸 (30mg; 0.18mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 밤새 교반시켰다. 뒤이어, 3mL 건조 DMF에 용해된 화합물 M5 (43mg; 0.09mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일간 100℃에서 가열하였다. DMF는 감압하에서 증발시키고, 잔여물은 실리카겔 컬럼, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 25mg의 화합물 9을 획득하였다.

MS (m/z): 817.7 [MH]⁺.

실시예 10

화합물 10 : (I;M= M4 , D= D6 )

D6 산 (0.29mmol) 115mg을 아르곤 기류하에서 15mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.38mL, 히드록시벤조트리아졸 80mg, 마크로라이드 M4 (0.29mmol) 138mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 235mg을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반시켰다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 잔여물은 실리카겔 컬럼, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 70mg의 화합물 10을 획득하였다.

MS (m/z) : 857.8 [MH]⁺

실시예 11

화합물 11 : (I;M= M4 , D= D8 )

화합물 D8 (100mg; 0.25mmol)을 아르곤 기류하에서 5mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 연속적으로, 트리에틸아민 0.12mL, 히드록시벤조트리아졸 69.6mg, 마크로라이드 M4 (0.25mmol) 120.1mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 204.5mg을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 잔여물은 실리카겔 컬럼, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 70mg의 화합물 11을 획득하였다.

MS (m/z): 855.4 [MH]⁺. IR(KBr) cm^-1: 3422, 2963, 2930, 2875, 2855, 1734, 1718, 1693, 1665, 1624, 1544, 1459, 1376, 1262, 1205, 1167, 1093, 1049, 1030, 958, 901, 864, 802, 737, 702.

실시예 12

화합물 12 : (I;M= M4 , D= D9 )

화합물 D9 (100mg; 0.30mmol)을 아르곤 기류하에서 5mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 연속적으로, 트리에틸아민 0.394mL, 히드록시벤조트리아졸 83mg, 마크로라이드 M4 (0.30mmol) 143.3mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 244mg을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 획득한 혼합물은 실리카겔 컬럼, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 107.5mg의 화합물 12을 획득하였다.

MS (m/z): 791.6 [MH]⁺. IR(KBr) cm^-1: 3440, 3367, 2967, 2938, 2877, 1706, 1668, 1656, 1619, 1545, 1532, 1510, 1459, 1379, 1367, 1351, 1273, 1257, 1239, 1185, 1163, 1087, 1057, 1033, 973, 957, 930, 897, 869, 812, 736, 704.

실시예 13

화합물 13 : (I;M= M4 , D= D11 )

화합물 D11 (82mg; 0.29mmol)을 아르곤 기류하에서 5mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 연속적으로, 트리에틸아민 0.380mL, 히드록시벤조트리아졸 80mg, 마크로라이드 M4 (0.29mmol) 138mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 235mg을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 획득한 혼합물은 실리카겔 컬럼, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=90:9:1.5로 정제하였다. 112mg의 화합물 13을 획득하였다.

MS (m/z): 740.4 [MH]⁺.

실시예 14

화합물 14 : (I;M= M4 , D= D12 )

화합물 D12 (86mg; 0.29mmol)을 아르곤 기류하에서 5mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 연속적으로, 트리에틸아민 0.38mL, 히드록시벤조트리아졸 80mg, 마크로라이드 M4 (0.29mmol) 138mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 235mg을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 획득한 혼합물은 실리카겔 컬럼, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=90:9:1.5로 정제하였다. 100mg의 화합물 14을 획득하였다.

MS (m/z): 755.4 [MH]⁺.

실시예 15

화합물 15 : (I;M= M4 , D= D13 )

D13a D13 메틸 에스테르

테오필린 (1.80g, 10mmol), 메틸 아크릴레이트 (30mL) 및 tBuOH (0.96mL, 10mmol)의 THF (200mL) 용액을 KOtBu (56.1mg, 0.5mmol)로 처리한 후, 130℃에서 24시간 가열한 후, 냉각시키고, CH₂C1₂로 희석시킨 후, H₂O로 세척하였다. 유기층을 Na₂S0₄로 건조하고, 증발시킨 후, 실리카겔 컬럼, 용리액 CH₂C1₂:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 1.4g의 화합물 D13a를 획득하였다.

MS (m/z): 267.3 [MH]⁺.

2-메톡시카보닐에틸테오필린(D13)

D13a (717mg, 2.70mmol)의 THF 용액을 LiOH (226.6mg, 5.40mmol)의 수용액 (5mL)으로 처리하고, 5분간 격렬히 교반시켰다. HCl (1.0N, 8mL)을 첨가한 후, 추가로 물 (10mL)을 첨가하였다. THF를 진공상태에서 제거하고, 얻어진 고체는 여과로 분리하여, 450mg의 D13을 획득하였다.

MS (m/z): 253.3 [MH]⁺.

D13 (187mg; 0.744mmole)의 디클로로메탄 용액 10mL를 트리에틸아민 0.828mL과 1-히드록시벤즈트리아졸 201mg으로 처리하였다. 화합물 M4 (354.4mg; 0.744mmole)와 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (511mg)을 추가하였다. 반응 혼합물을 실온, 불활성 기체하에서 24시간 교반시켰다. 그 후, 용매를 증발시키고, 화합물은 실리카겔 컬럼, 용리액 CHCl₃:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 200mg의 화합물 D15을 분리하였다.

MS (m/z): 711.9 [MH]⁺. IR(cm^-1)/KBr: 3450, 3111, 2974, 2877, 1706, 1659, 1604, 1550, 1475, 1459, 1409, 1376, 1353, 1240, 1225, 1184, 1164, 1140, 1089, 1053, 1035, 976, 958, 929, 898, 850, 810, 751, 706, 666, 621.

실시예 16

화합물 18

화합물 M1 (1g, 2.384mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.054ml, 23.84 mmol)의 아세토나이트릴 용액 60ml에 N-(4-브로모부틸)-프탈리미드 (6.726g; 23.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 38시간 80℃에서 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 혼합물을 EtOAc와 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na₂S0₄로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 획득한 혼합물을 실리카겔 컬럼, 용리액 CH₂C1₂:MeOH:NH₄0H=90:8:1로 정제하였다. 580mg의 화합물 16을 획득하였다.

MS (m/z): 621.80 [MH]⁺. IR(cm^-1)/KBr: 3483, 3061, 2973, 2937, 2876, 1773, 1713, 1612, 1467, 1439, 1398, 1372, 1356, 1267, 1174, 1137, 1089, 1053, 999, 958, 933, 902, 863, 809, 721, 623.

화합물 16 (250mg, 0.403mmol)의 메탄올 용액 25ml에 히드라진 하이드레이트(0.043ml, 0.886mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 65℃에서 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 혼합물을 EtOAc와 물로 희석하였다. 유기층은 Na₂S0₄로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 획득한 혼합물을 실리카겔 컬럼, 용리액 CH₂C1₂:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 151mg의 화합물 17을 획득하였다.

MS (m/z): 491.66 [MH]⁺. IR(cm^-1)/KBr: 3415, 2974, 2937, 2876, 1720, 1599, 1459, 1376, 1352, 1308, 1268, 1176, 1139, 1090, 1055, 1038, 958, 900, 850, 810, 737, 705, 671.

인도메타신 D10 (73mg; 0.204mmole)을 10mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.222mL)와 1-히드록시벤즈트리아졸 55mg을 추가하고, 그 후, 화합물 17 (100mg; 0.204mmole) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (156mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온, 불활성 기체하에서 24시간 교반시켰다. 그 후, 용매는 감압하에서 증발시키고, 화합물을 실리카겔 컬럼, 용리액 CH₂C1₂:MeOH:NH₄0H=90:9:1.5로 정제하였다. 140mg의 화합물 18을 분리하였다.

MS (m/z): 830.91 [MH]⁺. IR(cm^-1)/KBr: 3417, 3087, 2972, 2935, 2876, 1709, 1681, 1658, 1596, 1529, 1478, 1457, 1400, 1372, 1357, 1322, 1289, 1261, 1226, 1179, 1150, 1090, 1054, 1037, 1015, 958, 926, 912, 833, 805, 755, 736, 702, 664.

실시예 17

화합물 22

화합물 M1 (2g; 4.767mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.10ml; 47.67mmol)의 아세토나이트릴 용액 (80ml)에 6-브로모헥산나이트릴 (6.32ml; 47.67mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 21시간 80℃에서 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄과 물로 희석하였다. 유기층은 Na₂S0₄로 건조시켰다. 그 후, 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 화합물을 실리카겔 컬럼, 용리액 CH₂C1₂:MeOH:NH₄0H=90:9:1.5로 정제하였다. 532mg의 화합물 19을 획득하였다.

MS (m/z): 575.70 [MH]⁺. IR(cm^-1)/KBr: 3444, 2973, 2937, 2875, 2247 (C≡N), 1712, 1637, 1459, 1375, 1352, 1307, 1265, 1179, 1139, 1090, 1052, 1004, 958, 901, 860, 810, 773, 750, 705, 670.

마크로라이드 19 (532mg; 1.034mmole)을 25 mL의 순수 에탄올에 용해시키고, 반응기 내에서 촉매 PtO₂ (53mg)로 H₂ 40atm 압력하에서 24시간 수산화하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 용매는 감압하에서 증발시켰다. 463mg의 혼합물을 획득하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼, 용리액 CH₂C1₂:MeOH:NH₄0H=6:1:0.1로 정제하였다. 180mg의 아민 21을 획득하였다.

MS (m/z): 519.74 [MH]⁺.

인도메타신 D10 (62mg; 0.174mmole)을 10mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.189mL)와 1-히드록시벤즈트리아졸 47mg을 추가하고, 화합물 21 (90 mg; 0.174mmole) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (133mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온, 불활성 기체하에서 24시간 교반시켰다. 그 후, 용매는 감압하에서 증발시키고, 화합물을 실리카겔 컬럼, 용리액 CH₂C1₂:MeOH:NH₄0H=90:8:1로 정제하였다. 105mg의 화합물 22을 획득하였다.

MS (m/z): 858.81 [MH]⁺.

실시예 18

화합물 23

데스옥시메타손 산 D5 (63mg; 0.174mmole)을 10mL의 건조 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.189mL)와 1-히드록시벤즈트리아졸 47mg, 화합물 21 (90mg; 0.174mmole) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (133mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온, 불활성 기체하에서 24시간 교반시켰다. 그 후, 용매는 감압하에서 증발시키고, 화합물을 실리카겔 컬럼, 용리액 CH₂C1₂:MeOH:NH₄0H=90:8:1로 정제하였다. 98mg의 화합물 23을 획득하였다.

MS (m/z): 863.77 [MH]⁺.

Claims

화학식 Ⅰ에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물.

상기 식에서,

M은 화학식 Ⅱ의 마크로라이드 서브유니트를 나타내고,

상기 식에서,

R^l, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 서로 독립적으로, 수소, C_l~C₄ 알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 아릴메톡시카보닐, 아로일, 아릴알킬, 알킬실릴 및 알킬실릴알콕시알킬 로 이루어진 군에서 선택되며,

R_N은 쇄 L의 X^l와의 공유 결합을 나타내고,

L은 화학식 Ⅲ의 쇄를 나타내며,

상기 식에서,

X^l은 -CH₂- 또는 -C(O)-이고,

X²는 -NH- 또는 -0-이며,

Q는 -NH- 또는 -CH₂-이고,

m과 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이며,

단, Q가 NH이면, n은 0이 아니고,

D는 비스테로이드성 항염증성 서브유니트 또는 스테로이드 서브유니트를 나타낸다.
제1항에 있어서, 상기 D가 화학식 Ⅳ의 스테로이드인 것인 화합물.

상기 식에서,

R^a와 R^b는 독립적으로 수소와 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고,

R^f는 수소, 히드록실기 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되거나, 탄소 원자에 결합하여 탄소 원자와 함께 C=O (카보닐)기를 형성하며,

R^c는 쇄 L의 X²와의 공유 결합이고,

R^d와 R^e는 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸 및 C_l~C₄ 알콕시로 이루어진 군에서 선택되거나, 부속된 탄소 원자들과 함께 1,3-디옥솔란 환을 나타내고, 이는 추가적으로 알킬 또는 알케닐에 의해 1 또는 2 치환될 수 있으며,

R^j는 수소 및 염소로 이루어진 군에서 선택된다.
제2항에 있어서, R^l, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 서로 독립적으로 수소 및 C_l~C₄ 알킬 로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
제2항에 있어서, R^l, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
제2항에 있어서, X^l은 CH₂이고, X²는 NH인 것인 화합물.
제5항에 있어서, 화학식 Ⅲ의 m과 n은 1이고, Q는 CH₂인 것인 화합물.
제2항에 있어서, 화학식 Ⅳ는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
제7항에 있어서, 화학식 Ⅳ는 다음 구조식인 것인 화합물.
제2항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 D는 비스테로이드성 항염증성 (NSAID) 서브유니트인 것인 화합물.
제20항에 있어서, 상기 NSAID 서브유니트는 아세클로페낙, 아세메타신, 아세타미노펜, 아세타미노살롤, 아세틸살리실산, 아세틸-살리실릭-2-아미노-4-피콜린 산, 5-아미노아세틸살리실산, 알클로페낙, 아미노프로펜, 암페낙, 암피론, 암피록시캄, 아닐레리딘, 벤다작, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, α-비사볼롤, 브롬페낙, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부클록산, 부티부펜, 카르프로펜, 세레복시브, 크로모글리케이트, 신메타신, 클린다낙, 클로피락, 소디움 디클로페낙, 디플루니살, 디타졸, 드록시캄, 엔페남산, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜티아작, 페프라디놀, 플루페낙, 플루페남산, 풀루닉신, 플루녹사프로펜, 플루비프로펜, 글루타메타신, 글리콜 살리실레이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메살라민, 메티아진산, 모페졸락, 몬텔루카스트, 미코페놀산, 나부메톤, 나프록센, 니플룸산, 니메술리드, 올살라진, 옥사세프롤, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파라세타몰, 파르살미드, 페리속살, 페닐아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐살리실레이트, 피라졸락, 피록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 레세르베라톨, 살라세타미드, 살리실라미드, 살리실라미드-O-아세틸산, 살리실술푸르산, 살리신, 살리실라미드, 살살레이트, 술린닥, 수프루펜, 숙시부타존, 타목시펜, 테녹시캄, 테오필린, 티아프로펜산, 티아라미드, 티클로프리딘, 티노리딘, 톨페남산, 톨메틴, 트로페신, 젠부신, 지모프로펜, 잘토프로펜, 조메피락, 토목시프롤, 자필루카스트 및 사이클로스포린으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
제21항에 있어서, 상기 NSAID 서브유니트는 아세틸살리실산 또는 미코페놀산이 아닌 것인 화합물.
제21항에 있어서, 상기 NSAID 서브유니트는 인도메타신, 플루페남산, 플루닉신 및 테오필린으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
제23항에 있어서, 상기 NSAID 서브유니트는 인도메타신인 것인 화합물.
제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물.
제1항 또는 제2항 또는 제20항에 따른 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화합물과 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
바람직하지 않은 염증성 면역 반응을 특징으로 하거나, 이와 관련된 염증성 질병 및 상태와 TNF-α 및 IL-1의 과도한 분비로 인하여 유발되거나, 이와 관련된 모든 질병을 치료하는 방법으로서, 치료학적으로 유효한 양의 제1항 또는 제2항 또는 제20항에 따른 화합물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
염증 조직 내로 백혈구의 침윤과 관련한 염증성 상태와 면역 또는 과민성 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적으로 유효한 양의 제1항 또는 제2항 또는 제20항에 따른 화합물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
제33항에 있어서, 상기 염증성 상태와 면역 질환은 천식, 성인형 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 염증성 장 질환, 크론병, 기관지염 및 낭성 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제33항에 있어서, 상기 염증성 상태와 면역 질환은 폐, 관절, 눈, 장, 피부 및 심장의 염증성 상태 또는 면역 질환인 것인 방법.
제33항에 있어서, 상기 염증성 상태와 면역 질환은 천식, 성인형 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 낭성 섬유증, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염, 포도막염, 결막염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 원위부 직장염, 건성, 습진, 피부염, 관상동맥 경색 손상, 만성 염증, 내독성 쇼크 및 평활근 증식 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
사이토카인 또는 염증 매개자의 조절되지 않은 과도한 생산을 특징으로 하거나, 또는 이와 관련한 염증성 질환과 상태를 치료하는 방법으로서, 치료학적으로 유효한 양의 제1항 또는 제2항 또는 제20항에 따른 화합물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법.