NO20130898L - Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet - Google Patents

Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet

Info

Publication number
NO20130898L
NO20130898L NO20130898A NO20130898A NO20130898L NO 20130898 L NO20130898 L NO 20130898L NO 20130898 A NO20130898 A NO 20130898A NO 20130898 A NO20130898 A NO 20130898A NO 20130898 L NO20130898 L NO 20130898L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
inflammatory
acceptable salt
solvate
Prior art date
Application number
NO20130898A
Other languages
English (en)
Other versions
NO335552B1 (no
Inventor
Mladen Mercep
Milan Mesic
Visnja Poljak
Boska Hrvacic
Linda Tomaskovic
Stribor Markovic
Oresta Makaruha Stegic
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20130898L publication Critical patent/NO20130898L/no
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO335552B1 publication Critical patent/NO335552B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane

Abstract

Forliggende oppfinnelse vedrører en ny forbindelse representert ved formel Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske akseptable salter og solvater av forbindelsen, så vel som den forbedrede terapeutiske virkningen og anvendelsen i behandlingen av inflammatoriske sykdommer og tilstander hos mennesker og dyr.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår: a) nye forbindelser representert ved strukturen I:
hvori
M representerer en makrolidunderenhet avledet fra makrolider, fremviser egenskapene ved akkumulering i inflammasjonsceller, D representerer enten en steroidunderenhet eller ikke-steroidunderenhet avledet fra ikke-steroide anti-inflammasjonslegemidler (NSAID), og L representerer en kjede som M og D; b) deres farmakologisk akseptable salter og solvater; c) fremgangsmåter og intermediater for deres fremstilling og d) deres aktivitet og anvendelse ved behandling av inflammasjonssykdommer og tilstander hos mennesker og dyr. Spesifikt er makrolidunderenheten en azitromycinaglykonunderenhet og bindingen til D gjøres via bindingsgruppen L gjennom nitrogenet i posisjon 9a til aglykonunderenheten.
Anti-inflammasjonsmedikamenter kan klassifiseres i de av steroid og de av ikke-steroid type. Steroide anti-inflammasjonsforbindelser er fremdeles de mest effektive når det gjelder behandling av inflammasjonssykdommer og tilstander slik som: astma og kronisk obstruktiv lungesykdom, inflammasjonsnasale sykdommer slik som allergisk rinitt, nasale polypper, intestinale sykdommer slik som Crohns sykdom, kolitt, ulcerativ kolitt, dermatologi ske inflammasjoner slike som eksem, psoriasis, allergisk dermatitt, neurodermatitt, pruritt, konjunktivitt og reumatoid artritt. I tillegg til svært god potens og effektivitet fremviser medikamenter av denne typen også et antall ufordelaktige bivirkninger (for eksempel forstyrrelse av karbohydratmetabolisme, redusert kalsium-resorpsjon, redusert utskillelse av endogene kortikosteroider og forstyrrelse i fysiolog-iske funksjoner i hypofysekjeitelen, adrenal korteks og tymus. Steroider på markedet i dag er svært effektive overfor inflammasjonssykdommer og prosesser, mens deres systemiske bivirkninger er redusert. Patentsøknadene WO 94/13690; 94/14834; 92/13872 og 92/13873 beskriver såkalte "myke" steroider eller hydrolyserbare kortikosteroider designet for topisk anvendelse ved inflammasjonssete, mens deres systemiske bivirkninger er redusert pga. hydrolyse i serum, hvori det aktive steroidet svært raskt hydrolyseres til den inaktive formen. Et ideelt steroid, uten fordelaktige effekter ved langtids og kontinuerlig behandling som kreves for kontroll av sykdommer slik som astma og Crohns sykdom har imidlertid ikke blitt funnet, slik at det er intense forsøk for å finne og utvikle steroider med forbedret terapeutisk profil. Makrolidantibiotiske midler akkumulerer foretrukket i forskjellige celler til subjekter, særlig i makrocyttceller slik som mononukleære perifere blodceller, peritoneale og alve-olære makrofager. (R.P. Gladue et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 277-282; K.M. Olsen et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1996, 40, 2582-2585). Inflammasjonseffekter av noen makrolider har blitt beskrevet i litteraturen, selv om deres effekter er relativt svake. For eksempel har anti-inflammasjonseffekten til erytro-mycinderivater ( J. Antimicrob. Chemother. 1998, 41, 37-46; WO patentsøknad nr. 00/42055) og azitromycinderivater blitt beskrevet (EP patent Br. 0283055). Anti-inflammasjonseffektene til noen makrolider er også kjent fra in vitro og in vivo studier i eksperimentdyremodeller slik som i zymosanindusert peritonitt hos mus ( J. Antimicrob. Chemother. 1992, 30, 339-348) og endotoksinindusert neutrofil akkumulering i rotte-trakea (J. Immunol. 1997, 159, 3395-4005). Den modulerende effekten til makrolider på cytokiner slik som interleukin 8 (IL-8) ( Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1997, 156, 266-271) og interleukin 5 (IL-5) (EP pat. Br. 0775489 og EP pat. Br 771564) er også godt kjent.
HR patentsøknad nr. 20010018, WO 04/005309, WO 04/005310 og WO 02/05531 er innbefattet heri med referanse i sin helhet og beskriver forbindelser med formen:
hvori M representerer en makrolidunderenhet som fremviser egenskapen med akkumulering i inflammasjonsceller, A representerer en anti-inflammasjonsunderenhet som kan være steroid eller ikke-steroid og L representerer en kjede som binder M og A, og for-bedrer terapeutisk virkning til disse forbindelsene ved behandling av inflammasjonssykdommer og tilstander. Makroliddelen til konjugatet har alltid en eller to sukkerdeler.
Forbindelser hvori steroid- eller ikke-steroidunderenheten er bundet til makrolidunderenheten, via makrolidnitrogenet som kun har aglykonbestanddel, uten sukkerenheten enten i C/3 eller C/5 posisjon, som også fremviser tidligere nevnte terapeutiske virkning, har hittil ikke blitt beskrevet.
En karakteristisk ved forbindelsene representert ved formel I er selektiv akkumulering i mål organer og celler i ovenfor nevnte inflammasjonssykdomer og tilstander. Disse farmakokinetiske egenskapene muliggjør at forbindelser representert ved formel I å virke ved inflammasjonssetet i inflammasjonsceller ved inhibering av produksjon av inflammasjonsmediatorer. På en slik måte blir de ufordelaktige systemiske bivirkning-ene til kortikosteroider eller ikke-steroidiale anti-inflammasjonsmolekyler unngått og den terapeutiske virkningen til enten steroidet eller NSAID-delen blir målrettet til området hvor den er mest nødvendig. Etterfølgende lokal eller systemisk anvendelse akkumulerer anvendelsesmolekylene raskt i inflammasjonsceller hvori de virker ved å inhibere produksjon av cytokiner og kjemokiner og/eller andre inflammasjonsmediatorer og undertrykker således inflammasjon.
I henhold til kjent og etablert litteratur har forbindelser representert ved formel I, som er formålet med foreliggende oppfinnelse, deres farmakologisk akseptable salter, farma-søytiske sammensetninger som innbefatter dem og fremgangsmåter for fremstilling av dem, hittil ikke blitt beskrevet. Noen av forbindelsene som er formålet med foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet enten som anti-inflammasjonssubstans eller som en inhibitor av eosinofilisk akkumulering i inflammasjonsvev.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse:
a) forbindelser representert ved formel I:
hvori
M representerer en makrolidunderenhet med understrukturen II:
hvori
R<1>,R2, R<3>, R<4>og R<5>er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller grupper slike som Ci-C4alkyl (foretrukket metyl), alkanoyl (foretrukket acetyl), alkoksykarbonyl (foretrukket metoksykarbonyl eller tert-butoksykarbonyl), arylmetoksykarbonyl (foretrukket benzyloksykarbonyl, aroyl (foretrukket benzoyl), arylalkyl (foretrukket benzyl), alkylsilyl (foretrukket trimetylsilyl) eller alkylsilylalkoksyalkyl (foretrukket trimetylsilyletoksymetyl).
I et annet aspekt er R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>uavhengig valgt fra gruppen som består av Ci-C4alkyl og hydrogen.
I et annet aspekt er R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>uavhengig valgt fra gruppen som består av metyl og hydrogen.
Rnrepresenterer den kovalente bindingen med X<1+>til kjeden L:
L representerer en bindingskjede med en understruktur HI:
hvori
X^r-CHj-eller-QO)-;
X<2>er-NH-eller-0-;
Q er-NH-eller-CH2-;
m og n er, uavhengig, heltall på fra 0 til 4;
med den betingelsen av hvis Q = NH, kan n ikke være null.
I et annet aspekt er X<1>CH2og X<2>er NH.
I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er m=l, n=l og Q=CH2.
Denne definisjonen på bindingsgruppen er foretrukket ikke bare for konjugater av ikke-steroider og makrolider med formel II, men for et hvilket som helst konjugat av formel I. Andre bindingsgrupper kan anvendes så lenge de tilveiebringer nødvendige mellom-rom og kan tjene til å binde en underenhet av formel I med den andre, som er godt kjent i litteraturen. For eksempel i U.S. patent 6.297.260, som er innbefattet med referanse i sin helhet, i krav 1 og den spesifikke listen av NSAID'er er innbefattet heri.
D representerer en ikke-steroidal underenhet avledet fra ikke-steroidale anti-inflamma-sjonsmidler (NSAID) eller en steroid underenhet foretrukket et steroid med understrukturen IV:
hvori
Ra, R<b>, uavhengig, er hydrogen eller halogen;
R er hydrogen, hydroksylgruppe eller halogen (foretrukket klor) eller danner en C=0 (karbonyl) gruppe med karbonatomet til hvilken den er bundet;
R<c>er den kovalente bindingen med X<2>til kjeden L;
Rd og Re, uavhengig, er hydrogen, hydroksy, metyl eller C1-C4alkoksy (foretrukket metoksy eller n-propoksy) eller sammen med de angjeldende C-atomene representerer 1,3-dioksolanring som i tillegg kan være alkyl eller alkenyl mono- eller disubstituert (foretrukket 2,2-dimetyl eller 2-monopropyl eller trans-propenylring);
RJ er hydrogen eller halogen, (foretrukket klor).
I et ytterligere annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel IV valgt fra gruppen som består av
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av foregående forbindelser og intermediater som kan anvendes i slik fremstilling.
I et tredje aspekt angår foreliggende oppfinnelse kombinasjoner av en eller flere av de foregående forbindelser i mengder tilstrekkelige til å undertrykke inflammasjonsprosesser; (for eksempel to eller flere NSAID-konjugater ifølge oppfinnelsen, to eller flere steroidkonjugater ifølge oppfinnelsen, to eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen med minst en værende et NSAID-konjugat ifølge oppfinnelsen og minst et værende et stero-idkonjugat ifølge oppfinnelsen). Disse kombinasjoner gir mer uttalt anti-inflammasjons-aktivitet hvis nødvendig for behandling av inflammasjonssykdom og tilstander.
I et ytterligere annet aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot fremgangsmåter for anvendelse av de foregående forbindelsene ved behandling av forstyrrelser og tilstander forårsaket av inflammasjonsprosesser eller anvendelser av foreliggende forbindelse ved behandling av foregående forstyrrelser eller ved fremstilling av medikamenter for slik behandling.
I et ytterligere annet aspekt ifølge oppfinnelsen er farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav som inkluderer farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere tiltenkt. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, karboksymetylcellulose og salter derav, polyakrylsyre og salter derav, karboksyvinylpolymerer og salter derav, algininsyre og salter derav, propylenglykolalgjnat, chitosan, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, etylcellulose, metylcellulose, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, N-vinylacetamidpolymer, polyvinylmetakrylat, polyetylenglykol, pluronsyre, gelatin, metylvinyletermaleinsyreanhydridkopolymer, stivelse, løselig stivelse kroskarmellose, pullolan og en kopolymer av metakrylat og 2-etylheksylakrylatlecitin, lecitinderivat, propylenglykolfettsyreestere, glyserinfettsyre-estere, sorbitanfettsyreester, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, polyetylenglykolfett-syreestere, polyoksyetylenhydrert kastorolje, polyoksyetylenalkyletere og pluronsyre. Passende buffersystem hvis fortynnet anvendes i pH-området 4 til 8, sammen med lav-molekylvektalkoholer som etanol og isopropanol. Anvendelsen av konserveringsmidler og maskeringsmidler er egnet.
I et ytterligere annet aspekt ifølge oppfinnelsen er en fremgangsmåte for behandling av inflammasjonssykdommer, forstyrrelser og tilstander kjennetegnet ved eller assosiert med en uønsket inflammasjonsimmunrespons og alle sykdommer og tilstander indusert ved eller assosiert med en overdreven sekresjon av TNF-a og IL-1 som innbefatter administrering til et subjekt av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
I et ytterligere annet aspekt ifølge oppfinnelsen er en fremgangsmåte for behandling av inflammasjonstilstander og immun- eller anafylaktiske forstyrrelser assosiert med infiltrasjon av leukocytter inn i inflammert vev hos et subjekt som trenger det som innbefatter administrering til nevnte subjekt av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
I et ytterligere aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er tilstandene og immunforstyrr-elsene som behandles med en forbindelse ifølge oppfinnelsen valgt fra gruppen som består av astma, voksen respirasjonsstressyndrom, bronkitt, cystisk fibrose, reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, giktartritt, uveititt, konjunktivitt, inflamma- sjonstarmtilstander, Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, distal prokitt, psoriasis, eksem, dermatitt, koronar infarktskade, kronisk inflammasjon, endotoksinsjokk og glattmuskel-proliferasj onsforstyrrelser.
I et ytterligere annet aspekt ifølge oppfinnelsen er inflammasjonstilstandene og immun-forstyrrelsene som behandles ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen valgt fra gruppen som består av astma, voksen respirasjonsstressyndrom, kronisk obstruktiv lungesykdom, inflammasjonstilstander, Crohns sykdom, bronkitt og cystisk fibrose.
I et ytterligere annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for behandling av inflammasjonssykdommer, forstyrrelser og tilstander kjennetegnet ved eller assosiert med overdreven oppregulert produksjon av cytokiner eller inflammasjonsmediatorer som innbefatter administrering til et subjekt av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Symbolene M, L og D representerer tre forskjellige underenheter av forbindelsene med formel I. Symbol M representerer makrolidunderenheten og symbolet D representerer steroid eller ikke-steroid underenheten bundet gjennom kjeden L med makrolidunderenheten M.
I formel I kan D representere en ikke-steroidal anti-inflammasjonsunderenhet, dvs. en bestanddel av et ikke-steroidinflammasjonslegemiddel (NSAID). Egnede NS AID'er inkluderer, men er ikke begrenset til, de som inhiberer cyklooksygenase, enzymet ansvarlig for biosyntese av prostaglandiner og visse autokoidinhibitorer, som inkluderer inhibitorer av forskjellige isoenzymer av cyklooksygenase (som inkluderer, men ikke er begrenset til, cyklooksygenase-1 og -2), og som inhibitorer av både cyklooksygenase og lipoksygenase relatert til ikke-steroide anti-inflammasjonslegemidler (NSAID), slik som kommeriselt tilgjengelige NSAID'er aceklofenak, acemetacin, acetaminofen, acetaminosalol, acetyl sali cyl syre, acetylsalicyl-2-amino-4-pikolinsyre, 5-aminoacetylsalicylsyre, alklofenak, aminoprofen, amfenak, ampyron, ampiroksikam, anileridin, bendazak, benoksaprofen, bermoprofen, a-bisabolol, bromfenak, 5-bromsalicylsyreacetat, bromsalig-nenin, bukloksinsyre, butibufen, karprofen, celekoksib, kromoglykat, cinmetacin, klindanak, klopirak, natriumdiklofenak, diflunisal, ditazol, droksikam, enfenaminsyre, etodolak, etofenamat, felbinak, fenbufen, fenklozinsyre, fendosal, fenoprofen, fentiazak, fepradinol, flufenak, flufenaminsyre, fluniksin, flunoksaprofen, flurbiprofen, glucameta-cin, glykolsalicylat, ibufenak, ibuprofen, ibuproksam, indometacin, indoprofen, isofezo-lak, isoksepak, isoksikam, ketoprofen, ketorolak, lornoksikam, loksoprofen, meklofen- aminsyre, mefenaminsyre, meloksikam mesalamin, metiozinsyre, mofezolak, montelukast, mykofenolsyre, nabumeton, naproksen, nifluminsyre, nimesulid, olsalazin, oksaceprol, oksprozin, oksyfenbutazon, paracetamol, parsalmid, perisoksal, fenyl-acetyl-salicylat, fenylbutazon, fenylsalicylat, pyrazolak, piroksikam, pirprofen, pranoprofen, protizinsyre, reservoratol, salacetamid, salicylamid, salicylamimd-O-acetylsyre, salicylsvovelsyre, salicin, salicylamid, salsalat, sulindac, suprofen, suksibutazon, tamoksifen, tenoksikam, teofyllin, tiaprofensyre, tiaramid, tiklopidin, tinoridin, tolfenaminsyre, tolmetin, tropesin, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen, zomepirak, tomoksiprol, zafirlukast og cyklosporin. Ytterligere NSAID-genera og særlig NSAID-forbindelser er beskrevet i US-patent 6.297.260 innbefattet heri med referanse i sin helhet, særlig i de generiske formlene til krav 1 og angivelsene av den spesifikke listen av NSAID'er innbefattet deri og i krav 3, og tiazulidin-NSAID'er beskrevet i internasjonal patent-søknad WO 01/87890, innbefattet heri med referanse i sin helhet. Foretrukket er indometacin, flufenaminsyre, fluniksin og teofyllin. Mest foreetrukket er indometacin. I visse utførelsesformer er NSAID-underenheten verken acetylsalicylsyre eller mykofenolsyre.
I formel I kan D også representere en steroidunderenhet som inkluderer, men er ikke begrenset til, kortikosteroider (slik som glukokortikoider og mineralkortioider) og androgener. Ikke-begrensende eksempler på kortikosteroider inkluderer kortisol, kortison, klobetasol, hydrokortison, fludokortison, fludroksykortid, flumetason, flunisolid, flukoinolon, flukoinoid, fluorkortolon, prednison, prednisolon, 6-a-metylprednisolon, triamcinolon, alkometason, beklometason, betametason, budesonid, deksametason, amkinoid, ortivazol, desonid, desoksimetason diflukortolon, diflu-prednat, fluklorolon og diklorison, fluperiniden, flutikason, halcinonid, meprednison, metylprednisolon, parametason, prednazolin, prednyliden, tiksokortol, triamcinolon, og syrederivater derav, for eksempel acetat, propionat, dipropionat, val erat, fosfat, isoniko-tinat, metasulfobenzoat, tebutat og hemisuksinat.
Med mindre annet er angitt, har følgende begreper betydningene beskrevet av dem nedenfor.
"Halogen" betyr et halogenatom som foretrukket kan være: fluor, klor eller brom (mest foretrukket er fluor eller klor).
"Alkyl" betyr et lineært eller forgrenet mettet monovalent hydrokarbonradikal med én til ti karbonatomer, mer foretrukket en til seks karbonatomer. Foretrukne rettkjedede
eller forgrenede alkyler inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl og tert-butyl. C1-C4alkyl er foretrukket. Metyl er mest foretrukket. Alkylgrupper kan være substituert med én og opp til fem substituenter som inkluderer halogen (foretrukket fluor eller klor), hydroksy, alkoksy (foretrukket metoksy eller etoksy), acyl, acylamino, cyano, amino, N-(Ci-C4)alkylamino (foretrukket N-metylamino eller N-etylamino), N,N-di(Ci-C4-alkyl)amino (foretrukket dimetylamino eller dietylamino), aryl (foretrukket fenyl) eller heteroaryl, tiokarbonylamino, acyloksy, amino, amidino, alkyl-amidino, tioamidino, aminoacyl, aminokarbonylamino, aminotiokarbonylamino, aminokarbonyloksy, aryl, heteroaryl, aryloksy, aryloksyaryl, nitro, karboksyl, karb-oksylalkyl, karboksylsubstituert alkyl, karboksylcycloalkyl, karboksylsubstituert cycloalkyl, karboksylaryl, karboksylsubstituert aryl, karboksylheteroaryl, karboksylsubstituert heteroaryl, karboksylheterocyklisk, karboksylsubstituert heterocyklisk, cykloalkyl, cycloalkoksy, heteroaryloksy, heterocyklyloksy og oksykarbonylamino. Slike substituerte alkylgrupper er innenfor foreliggende definisjon av "alkyl". Foreliggende definisjon av alkyl gjelder også for andre grupper som har en alkylbestanddel slik som alkoksy eller alkanoyl.
"Alkenyl" betyr et lineært eller forgrenet monovalent hydrokarbonradikal med to til ti
og foretrukket to til seks karbonatomer som har minst en dobbel karbon-karbonbinding. Alkenyl grupper kan være substituert med samme grupper som alkyl og slike eventuelt substituerte alkenylgrupper er omfattet av begrepet "alkenyl". Etenyl, propenyl, butenyl og cykloheksenyl er foretrukket.
"Alkynyl" betyr et lineært eller forgrenet monovalent hydrokarbonradikal som har en rett eller forgrenet kjede med to til ti, og foretrukket to til seks karbonatomer og som inneholder minst en og foretrukket ikke mer enn tre trippelkarbon-karbonbindinger. Alkynylgrupper kan være substituert med samme grupper som alkyl, og de substituerte gruppene er innenfor foreliggende definisjon av alkynyl. Etynyl, propynyl og butynyl-grupper er foretrukket.
"Cykloalkyl" betyr en cyklisk gruppe som har 3-8 karbonatomer som har en enkelt ring eventuelt sammensmeltet til en aryl- eller heteroarylgruppe. Cykloalkylgrupper kan være substituerte som spesifisert for "aryl" nedenfor, og substituerte cykloalkylgrupper er innenfor foreliggende definisjon av "cykloalkyl". Foretrukne cykloalkyler er cyklopentyl og cykloheksyl.
"Aryl" betyr en umettet aromatisk karbokcyklisk gruppe som har 6-14 karbonatomer som har en enkelt ring slik som fenyl eller multiple sammensmeltede ringer slik som naftyl. Aryl kan eventuelt være ytterligere sammensmeltet til en alifatisk eller aryl-gruppe eller kan substitueres med én eller flere substituenter slik som halogen (fluor, klor og/eller brom), hydroksy, Ci-C7alkyl, Ci-C7alkoksy eller aryloksy, C1-C7alkyltio eller aryltio, alkylsulfonyl, cyano eller primær eller ikke primær amino.
"Heteroaryl" betyr en monosyklisk eller en bisyklisk aromatisk hydrokarbonring som har fra 2 til 10 karbonatomer og fra 1 til 4 heteroatomer, slik som O, S eller N. Heteroarylringen kan eventuelt være sammensmeltet til en annen heteroaryl, aryl eller alifatisk syklisk gruppe. Eksempler på denne typen er furan, tiofen, imidazol, indol, pyridin, oksazol, tiazol, pyrrol, pyrazol, tetrazol, pyrimidin, pyrazin og triazin, med furan, pyrrol, pyridin og indol som foretrukket. Begrepet inkluderer grupper som er substituert med samme substituenter som spesifisert for aryl ovenfor.
"Heterocyklisk" betyr en mettet eller umettet gruppe som har enkle eller multiple ringer og fra 1-10 karbonatomer og fra 1-4 heteroatomer valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, hvori, i det sammensmeltede ringsystemet, kan annen ring eller ringer være aryl eller heteroaryl. Heterocykliske grupper kan være substituert som spesifisert for alkylgrupper og de således substituerte gruppene er innenfor foreliggende definisjon.
Når R<c>representerer en kovalent binding, er ikke-steroid eller steroidunderenheten D bundet via R<c>med kjeden L til makrolidunderenheten M.
Når RNrepresenterer en kovalent binding, er makrolidunderenheten M bundet via Rnmed kjeden L til den ikke-steroid- eller steroidunderenheten D.
Ved fremstilling av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, ble visse nye forbindelser fremstilt som intermediater ved fremstilling av de farmakologisk aktive forbindelsene. Foreliggende oppfinnelse angår slike intermediater.
Begrepet "salter" kan inkludere syreaddisjonssalter eller addisjonssalter med frie baser. Eksempler på syrer som kan anvendes for å danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer, men er ikke begrenset til, salter avledet fra ikke-toksiske uorganiske syrer slik som salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre eller hydrobromsyre, hydrojodsyre, hydrofluorsyre, fosforsyre, så vel som salter avledet fra ikke-toksiske organiske syrer slik som alifatiske mono- og dikarboksyl syrer, fenyl substituerte alkansyrer, hydroksylalkansyrer, alkandisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer, og eddik-, malein-, rav- eller sitronsyrer. Ikke-begrensende eksempler på slike salter inkluderer napdisylat, besylat, sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bi sulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, trifluoracetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, suksinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klor-benzoat, metylbenzoat, ditrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenylacetat, sitrat, laktat, maleat, tartrat, metansulfonat og lignende. Også tiltenkt er salter av amino-syrer slik som argjnat og lignende og glukonat, galakturonat (se for eksempel S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sei., 1977; 66:1). Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser fremstilles ved å bringe den frie baseformen i kontakt med en tilstrekkelig mengde av ønsket syre for å gi saltet på vanlig måte. Den frie baseformen kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en base og isolere den frie basen på vanlig måte. De frie baseformene er forskjellige fra deres respektive saltformer i noen grad når det gjelder visse fysiske egenskaper slik som løselighet i polare løsemidler, men ellers er saltene ekvivalente med deres respektive frie base for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter dannes med metaller eller aminer, slik som alkali- og jordalkalimetaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller anvendt som kationer er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, kolin, dietanolamin, dicykloheksyl-amin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain.
Baseaddisjonssalter av nevnte sure forbindelser fremstilles ved å bringe den frie syreformen i kontakt med en tilstrekkelig mengde av ønsket base for å gi saltet på vanlig måte. Den frie syreformen kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en syre og isolere den frie syren på vanlig måte.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabel", slik det anvendes i forbindelse med sammenset-ningen ifølge oppfinnelsen, refererer til molekylære bestanddeler og andre ingredienser av slike sammensetninger som er fysiologisk tolererbare og som typisk ikke gir uønsk-ede reaksjoner når de administreres til et pattedyr (for eksempel menneske). Foretrukket, slik det anvendes heri, betyr begrepet "farmasøytisk akseptabel" godkjent av en regulerende myndighet eller listet i "U.S. Pharmacopeia" eller annen generelt anerkjent farmakopeia for anvendelse i pattedyr, og mer spesielt i mennesker.
Begrepet "bærer" i forbindelse med farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen refererer til et fortynningsmiddel, eksipient eller vehikkel med hvilken en aktiv forbindelse administreres. Slike farmasøytiske bærere kan være sterile væsker, slik som vann, saltoppløsninger, vandige dekstroseløsninger, vandige glyserolløsninger og oljer, som inkluderer de av petroleum, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, slik som peanøttolje, soyabønneolje, mineralolje, sesamolje og lignende. Imidlertid, siden memantin er svært løselig, er vandige løsninger foretrukket. Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences" av E.W. Martin, 18. utgave. Særlig foretrukket for foreliggende oppfinnelse er bærere egnet for umiddelbar frigivelse, dvs. frigivelse av det meste eller alt av den aktive ingrediensen i løpet av en kort tidsperiode, slik som 60 minutter eller mindre, og gjøre rask adsorpsjon av legemidlet mulig.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter også sol vater (foretrukket hydrater) dannet av forbindelsene representert ved formel I eller deres salter.
Foreliggende oppfinnelse angår også alle mulige tautomere former som kan dannes med individuelle forbindelser med formel I.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også prodrug av formel I forbindelser, dvs. forbindelser som frigir et aktivt morlegemiddel i henhold til formel (I) in vivo når det administreres til et pattedyrsubjekt. Prodrug av en forbindelse med formel I fremstilles ved å modifisere funksjonelle grupper til stede i forbindelsen med formel I på en slik måte at modifikasjonene kan spaltes in vivo og frigi morbindelse. Prodrug inkluderer forbindelser med formel I hvori en hydroksy-, amino- eller karboksygruppe med formel I forbindelse er bundet til en hvilken som helst gruppe som kan spaltes in vivo for å generere den frie hydroksy-, amino- eller karboksygruppen, respektivt. Eksempler på prodrug inkluderer, men er ikke begrenset til, estere (for eksempel acetat, format og benzoat-derivater) av forbindelsene med formel I.
Forbindelser med formel I har et eller flere kirale sentre, og avhengig av typen til de individuelle substituentene, kan det også ha geometriske isomerer. Isomerer som er forskjellig i arrangement når det gjelder deres atomer i rommet navngis "stereoisomer". Stereoisomerer som ikke er speilbilder av hverandre navngis "diastereomerer" og de som er ikke-overleggbare speilbilder av hverandre navngis "enantiomerer". Når en forbindelse har et kiralt senter, er et par enantiomerer mulig. En enantiomer kan kjenne-tegnes ved den absolutte konfigurasjonen til det asymmetriske senteret og er beskrevet ved R- og S-sekvensregler til Cahn og Prelog, eller på måten hvori molekylet roterer planet til polarisert lys og angis som dekstrorotaror og levorotatori (dvs. som (+)- eller (-)-isomer respektivt. En kiral forbindelse kan eksistere som enten en individuell enantiomer eller som en blanding av enantiomerer. En blanding som inneholder like andeler av enantiomerene kalles en "racemisk blanding". Foreliggende oppfinnelse omfatter alle individuelle isomerer av forbindelsene med formel I. Beskrivelsen eller navngivingen av bestemte forbindelser i foreliggende beskrivelse og krav er tiltenkt å inkludere både individuelle enantiomerer og blandinger, racemiske eller andre, derav. Fremgangsmåter for bestemmelse av stereokjemi og separasjon av stereoisomerer er godt kjent i litteraturen.
En "farmasøytisk akseptabel eksipient" betyr en eksipient som er anvendelig ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som generelt er sikker, ikke-toksisk og
verken biologisk eller på annen måte uønsket, og inkluderer en eksipient som er aksep-tert for veterinæranvendelse så vel som human farmasøytisk anvendelse. En "farmasøy-tisk akseptabel eksipient" slik det anvendes i foreliggende søknad inkluderer både en og flere enn en av slike eksipienter.
"Behandle" eller "behandling" av en tilstand, sykdom eller forstyrrelse inkluderer:
(1) hindre eller forsinke tilsynekomst av kliniske symptomer for tilstanden, sykdommen eller forstyrrelsen fra å utvikle seg hos pattedyr som kan være berørt av eller forhånds-disponert for sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden, men som ennå ikke har opplevd eller fremvist de kliniske eller underkliniske symptomene på sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen, (2) inhibere sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen, dvs. arrestere eller redusere ut-vikling av sykdommen eller i det minste et klinisk eller underklinisk symptom derav, eller (3) lindre sykdommen, dvs. forårsake regresjon av sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen eller i det minste et av dens kliniske eller underkliniske symptomer.
Fordelen for et subjekt som behandles er ente statistisk signifikant eller oppleves av pasienten eller av legen.
En "terapeutisk effektiv mengde" betyr den mengden av en forbindelse som, når den administreres til et pattedyr for behandling av en sykdom, forstyrrelse eller tilstand, er tilstrekkelig til å bevirke slik behandling. Den "terapeutisk effektive mengde" vil variere avhengig av forbindelsen, sykdommen og dens alvorlighet og alder, vekt, fysiske tilstand og respons til pattedyret som behandles.
De fire klassiske symptomene på akutt inflammasjon er rødhet, hevet temperatur, svelling og smerte i berørt område, og tap av funksjon til det berørte organet.
Symptomer og tegn på inflammasjon assosiert med spesifikke tilstander inkluderer:
• reumatoid artritt, smerte, svelling, varmhet og ømhet i det involverte ledd; generell stivhet og morgenstivhet; • insulinavhengig diabetes mellitus-insulitt; denne tilstanden kan føre til et antall komplikasjoner med en inflammasjonskomponent, som inkluderer: retinopati, neuropati, nefropati; koronar arteriesykdom, periferal vaskulær sykdom, og cerebrovaskulær sykdom; • autoimmun tyroiditt-svakhet, forstoppelse, kortpustethet, hovenhet i ansiktet, hender og føtter, periferalt ødem, bradykardi; multippel sklerosespasmer, sløret blikk, vertigo, lemsvekkelse, parestesier; uveoretinittredusert nattsyn, tap av periferalt syn; lupus erytematoseleddsmerte, kløe, fotosensitivitet, feber, muskelsmerte, hovenhet i hender og føtter, abnormal urinanalyse (hematuri, cylinduri, proteinuri), glomerulonefritt, kognitiv dysfunksjon, kartrombose, perikarditt; skleroderm-Reynaud' sykdom; svelling i hender, armer, ben og ansikt; hudfortykkelse; smerte, svelling, stivhet i fingre og knær, gastrointestinal dysfunksjon, restriktiv lungesykdom; perikarditt; renalsvikt; andre artrittilstander som har en inflammasjonskomponent slik som reumatoid spondylitt, osteoartrirt, septisk artritt og polyartrittfeber, smerte, svelling, ømhet; andre inflammasjonshjertetilstander, slik som meningitt, Alzheimers sykdom, AIDS dements encefalititt-fotofobi, kognitiv dysfunksjon, hukommelsestap; andre inflammasjonsøyeinflammasjoner, slik som retinittredusert synsskarphet; inflammasjonshudsykdommer, slik som eksem, andre dermatitter (for eksempel atopisk, kontakt), psoriasis, brannskader indusert ved UV-stråling (solstråling og tilsvarende UV-kilder)-erytem, smerte, flassing, svelling, ømhet; inflammasjonstarmsykdom, slik som Crohns sykdom, ulcerativ kolittsmerte, diaré, konstipasjon, rektal blødning, feber, artritt; astma-koitpustethet, pipende pusting; • andre allergiske forstyrrelser, slik som allergisk rinittnysing, kløing, rennende nese; • tilstander assosiert med akutt traume, slik som cerebral skade etterfølgende slagsensorisk tap, bevegelestap, kognitivt tap;
hjertevevskade pga. myokardisk ischemismerte, kortpustethet;
lungeskade slik som den som opptrer ved voksen respirasjonsstressyndrom-kortpustethet, hyperventilering, redusert oksygenering, lungeinfiltrater;
inflammasjonsledsagende infeksjon, slik som sepsis, septisk sjokk, toksisk
sjokksyndromfeber, respirasjonssvikt, takykardi, hypotensjon, leukocytose;
andre inflammasj onstilstander assosiert med særlige organer eller vev,
slik som nefritt (for eksempel glomerulonefritt)-oliguri, abnormal urinanalyse;
inflammert appendiksfeber, smerte, ømhet, leukocytose;
giktsmerte, ømhet, svelling og erytemi i involvert ledd, hevet serum og/eller urinsyre i urin;
inflammert galleblæreabdominal smerte og ømhet, feber, kvalme, leukocytose;
kronisk obstruktiv lungesykdom-kortpustethet, pipende pust;
kongestiv hjertesvikt-kortpustethet, råler, periferalt ødem;
type II diabetes- og sluttorgankomplikasjoner som inkluderer kardiovaskulær, okulær, renal og periferal vaskulær sykdom,
lungefibrose-hyperventilering, kortpustethet, redusert oksygenering;
vaskulær sykdom, slik som aterosklerose og restenosesmerte, tap av førlighet, redusert puls, tap av funksjon og alloimmunitet som fører til transplantatrejek-sjonssmerte, ømhet, feber.
Underkliniske symptomer inkluderer uten begrensning diagnostiske markører for inflammasjon hvor tilstedeværelsen av disse kan fortsette til manifestasjon på kliniske symptomer. En klasse underkliniske symptomer er immunologiske symptomer, slik som invasjon eller akkumulering i et organ eller vev av proinflammasjonslymfoidceller eller tilstedeværelsen lokalt eller periferalt av aktiverte proinflammasjonslymfoidceller som gjenkjenner et patogen eller et antigen spesifikt for organet eller vevet. Aktivering av lymfoidceller kan måles ved teknikker kjent i litteraturen.
"Levering" av en terapeutisk effektiv mengde av en aktiv ingrediens til et bestemt sted hos en vert betyr å forårsake en terapeutisk effektiv blodkonsentrasjon av den aktive ingrediensen på det bestemte stedet. Dette kan utføres for eksempel ved lokal eller ved systemisk administrasjon av den aktive ingrediensen til verten.
Begrepet vert eller subjekt som trenger det, slik det anvendes heri, refererer til et pattedyr, foretrukket et menneske.
Begrepet utgående gruppe refererer til en kjemisk gruppe som er i stand til å bli erstattet av en nukleofil. Eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, halogen, mesylat, tosylat og estergrupper.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som innbefatter: a) for forbindelser med formel I, hvori X<2>er -NH-; en reaksjon med steroid eller ikke-steroidunderenhet med strukturen V:
(hvori Li representerer en utgående gruppe slik som hydroksy) og aminogruppen til makrolidunderenheten med understrukturen Via:
for forbindelser med formel I, hvori X<2>representerer -0-; en reaksjon med steroid eller ikke-steroidunderenheten med understrukturen V (hvori Li representerer en utgående gruppe slik som hydroksy) og hydroksyl-gruppen til makrolidunderenheten med understruktur VIb:
Fremgangsmåter for fremstilling:
a) En forbindelse med formel I fremstilles med en reaksjon med en karboksylsyre til steroid eller ikke-steroidunderenheten med understruktur V og aminogruppen til makrolidunderenheten til understrukturen Via, hvorved amidbindingen berøres, og ved anvendelse av vanlige derivater som har en aktiverende effekt på karboksylsyren slik som blandede anhydrider, særlig karbodiimider eller benzotriazol. Reaksjonen skjer under nærvær av en base (foretrukket en organisk base), for eksempel trietylamin, ved romtemperatur under en inert atmosfære, for eksempel et nitrogen- eller argonteppe, over en periode på flere timer til flere dager.
Steroid og ikke-steroidunderenheter til understruktur V er enten kommersielt tilgjengelige produkter eller har blitt oppnådd, som utgangsmakrolidunderenheter med understrukturen Via ved fremgangsmåter for fremstilling av analoge forbindelser beskrevet i tidligere patentsøknader (HR patentsøknad nr. 20010018; WO patentsøknad nr. 02/055531); WO 04/005309; WO 04/005310, innbefattet heri med referanse i sin helhet.
Reaksjonen blir generelt utført med syrederivater som har evnen til å aktivere karboksylsyregruppen til steroid anti-inflammasjonsunderenheten, slik som halogenider, blandede anhydrider og særlig karbodiimider (slik som -(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid (EDC) og benzotriazol er. Reaksjonen skjer under nærvær av en base, slik som en organisk base (for eksempel trietylamin), ved romtemperatur under en inert atmosfære slik som nitrogen eller argon. Reaksjonen kan kreve flere timer til flere dager for å bli fullstendig.
For eksempel, når L er -K-NH- (hvori K er delen av L-molekylet bundet til makrolidet) kan forbindelsen med formel I dannes ved derivatisering av en NH-gruppe på makrolid-ringen til en -N-K-(NH2)-gruppe og omsette det derivatiserte makrolidet med en steroid eller ikke-steroid anti-inflammasjonsunderenhet representert ved formel V: b) Fremstilling av en forbindelse med formel I utføres ved en reaksjon med karboksyl - syren til steroid eller ikke-steroidunderenheten til understrukturen V og hydroksyl-gruppen til makrolidunderenheten til understrukturen VIb hvorved esterbindingen dannes, og reaksjonen skjer ved anvendelse av karboksylsyreaktiverende midler slik som blandede anhydrider, særlig karbodiimider. Reaksjonen skjer ved lave temperaturer (foretrukket -5°C) under en inert atmosfære, for eksempel nitrogen- eller argonteppe, i løpet av en periode på flere timer til flere dager.
Utgangsmakrolidunderenhetene med understruktur VIb er forbindelser beskrevet i litteraturen eller kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet for fremstilling av analoge forbindelser (A.M. Costa et al., Tetrahedron Letters 2000, 41, 3371-3375). For eksempel gir reaksjon mellom et alkenoylderivat som har formelen CH2=CH(CH2)mC(0)0-alkyl (foretrukket metakrylat) og det sekundære nitrogenatomet til makrolidunderenheten, en kjede som har en estergruppe på enden. Estergruppen blir deretter redusert med et metallhydrid (foretrukket LiAlFL;) i et vandig organisk løse-middel ved en lav temperatur (foretrukket 0°C) for å gi et alkohol derivat med understrukturen VIb.
For eksempel, når bindingen L er -K-O-, kan forbindelsen med formel I dannes ved
(1) derivatisering av en NH-gruppe på et makrolid til en N-K-OH-gruppe og (2) omset-ning av det derivatiserte makrolidet med den frie karboksylsyregruppen på en steroid eller ikke-steroidunderenhet:
Den ikke-steroide anti-flammasjonsunderenheten D kan inneholde en -CfO^-gruppe (slik som en fri karboksylsyregruppe) eller derivatiseres ved fremgangsmåter kjente i litteraturen.
I henhold til skjema I kan NSAID-forbindelser som har en hydroksylgrupe alternativt derivatiseres ved hjelp av ravsyreanhydrid under nærvær av pyridin fulgt av reaksjon mellom intermediatet således fremstilt og trietylamin, 4-pyrrolopyridin i metylenklorid for å gi NSAID som har fri karboksylsyregruppe (CM. Huang et al., Chem. & Biol. 2000, 7, 453-461; S. Hess et al., Bioorg. & Med. Chem. 2001, 9, 1279-1291). NSAID-derivatene således fremstilt kan kobles til en bindingsmakrolidforbindelse slik som forbindelse Via eller VIb.
I henhold til skjema II kan NSAID-forbindelser som har en aminogruppe alternativt derivatiseres ved hjelp av natriumhydrid og tert.-butyljodacetat i N,N-dimetylformamid for å gi et butoksykarbonylderivat av NSAID som deretter omsettes med trifluoreddiksyre i metylenklorid for å gi NSAID som har fri karboksylsyregruppe (S. Hess et al., Bioorg. & Med. Chem. 2001, 9, 1279-1291). NSAID-derivatene således fremstilt kan kobles til en bindingsmakrolidforbindelse slik som formel Via eller VIb.
Alternativt kan NSAID-forbindelser som har en aminogruppe derivatiseres i henhold til skjema III ved hjelp av ravsyreanhydrid under nærvær av dimetylaminopyridin. N,N'-diisopropyletylamin i dimetylformamid for å gi NSAID som har fri karboksylsyregruppe (M.W. Pandori et al., Chem. & Biol. 2002, 9, 567-573). NSAID-derivatene således fremstilt kan kobles til en bindingsmakrolidforbindelse slik som formel Via eller VIb.
Forbindelser med formel I kan generelt oppnås slik at: en ende av kjeden L blir først bundet til makrolidunderenheten M, og deretter blir den andre enden til kjeden bundet til ikke-steroid eller steroidunderenheten D; eller en av kjeden L blir først bundet til ikke-steroid eller steroidunderenheten D og den andre enden til kjeden bindes til makrolidunderenheten M, og til slutt blir en ende av en ennå ikke dannet kjede bundet til makrolidunderenheten M, og den andre enden av den også ikke-dannede kjeden blir bundet til ikke-steroid eller steroidunderenheten D, og deretter blir endene kjemisk bundet for å danne kjeden L.
For å hindre uønskede bireaksjoner, er det ofte nødvendig å beskytte visse grupper, slik som en hydroksy- eller aminogruppe. En omfattende diskusjon når det gjelder måter hvorved slike grupper kan beskyttes og fremgangsmåter for spalting av de resulterende beskyttede derivatene er gitt for eksempel i T.W. Greene og P.G.M. Wuts i "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utgave, John Wiley & Son, Inc. 1991 og av P.J. Kocienski i "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag, 1994, som er innbefattet heri med referanse. Eksempler på egnede aminobeskyttende grupper inkluderer acyltype-beskyttende grupper (for eksempel formyl, trifluoracetyl og acetyl), aromatiske uretan- typebeskyttende grupper (for eksempel benzyloksykarbonyl (Cbz) og substituert Cbz, og 9-fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc), alifatisk uretanbeskyttende grupper (for eksempel t-butyloksykarbonyl (Boe), isopropyloksykarbonyl og cykloheksyloksykarbo-nyl) og alkyltypebeskyttende grupper (for eksempel benzyl, trityl og klortrityl). Eksempler på egnede oksygenbeskyttende grupper kan inkludere for eksempel alkyl-silylgrupper, slik som trimetylsilyl og tert.-butyldimetylsilyl; alkyletere slik som tetra-hydropyranyl eller tert.-butyl; eller estere slik som acetat. Hydroksygrupper kan beskyttes ved reaksjon for eksempel med eddiksyreanhydrid, benzosyreanhydrid eller et tri-alkylsilylklorid i et aprotisk løsemiddel. Eksempler på aprotiske løsemidler er diklormetan, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, tetrahydrofuran og lignende.
For eksempel er en mulighet for beskyttelse av aminogruppen ftalimid. Avbeskyttelse ved anvendelse av hydrazin er beskrevet i eksemplene.
Korresponderende beskyttelse for amino- og alkylaminogrupper er grupper slike som alkanoyl (acetyl), alkoksykarbonyl (metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl), arylmetoksykarbonyl (benzyloksykarbonyl), aroyl (benzoyl) og alkyl-silylgruppe (trimetylsilyl eller trimetylsilyletoksymetyl). Betingelsene for eliminering av den beskyttende gruppen avhenger av valg av og egenskaper til gruppen. Således kan for eksempel acylgrupper slik som alkanoyl, alkoksykarbonyl og aroylgruppe fjernes ved hydrolsye under nærvær av en base (natrium- eller kaliumhydroksid), tert-butoksykarbonyl eller alkylsilyl (trimetylsilyl) gruppe kan fjernes med en korresponderende syre (for eksempel saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre), mens aryl-metoksykarbonylgruppe (benzyloksykarbonyl) kan fjernes ved hydrolyse under nærvær av en katalysator slik som palladium på karbon.
Et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for anvendelse av forbindelsene med formel I som anti-inflammasjons-, antianafylaktiske og immuno-modulerende midler som kan administreres på forskjellige måter, avhengig av inflammasjonssetet, for eksempel perkutant, oralt, bukkalt, rektalt, parenteralt eller ved inhalasjon når anvendelse i respirasjonstrakten er tiltenkt.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for anvendelse av forbindelsene med formel I som anti-inflammasjons-, antianalfylaktiske og immuno-modulerende midler som kan administreres på forskjellige måter, avhengig av inflammasjonssetet. I tillegg angår foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som inneholder en effektiv dose av forbindelsene ifølge oppfinnelsen så vel som farma-søytisk akseptable eksipienter, slike som bærere eller fortynningsmidler.
Fremstilling av de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan inkludere sammenblanding, granulering, tablettering og oppløsning av ingrediensene. Kjemiske bærere kan være i fast eller flytende form. Faste bærere kan være laktose, sukrose, talk-um, gelatin, agar, pektin, magnesiumstearat, fettsyrer uten begrensning. Flytende bærere kan være siruper, oljer slike som oliven-, solsikkefrø- eller soyabønneoljer, vann eller fysiologisk saltvann, uten begrensning. Tilsvarende kan bærere også inneholde en komponent for vedvarende frigivelse av den aktive ingrediensen slik som glyseryl-monostearat eller glyseryldistearat. Flere former for farmasøytiske sammensetninger kan fremstilles. Hvis en fast bærer anvendes, kan disse formene inkludere tabletter, kapletter, faste gelatinkapsler, pulvere eller granuler uten begrensning som kan administreres oralt. Mengden fast bærer kan variere, men er først og fremst i området fra 25 mg til 1 g. Hvis en flytende bærer er nødvendig, kan formuleringen være i form av en sirup, emulsjon, myke gelatinkapsler eller sterile injiserbare væsker, eller ikke-vandige flytende suspensjoner topisk eller systemisk, for eksempel oralt, parenteralt, perkutant, mukosalt, for eksempel bukkalt, intranasalt, intrarektalt og intravaginalt. "Parenteralt" betyr intravenøs, intramuskulær eller subkutan rute. De korresponderende preparatene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved profylakse så vel som terapeutisk behandling (hindring, forsinking, inhibering eller frigivning) av flere forstyrrelser (sykdommer og andre patologiske inflammasjonstilstander) forårsaket ved eller assosiert med en abnormal eller uønsket (overdreven, ikke-regulert eller dysregulert) inflammasjonsimmunrespons som involverer produksjon av inflammasjonscytokiner eller andre inflammasjonsmediatorer, som inkluderer, uten begrensning, TNF-a og IL-ip. Disse forstyrrelsene inkluderer autoimmune sykdommer slik som reumatoid artritt, insulinavhengig diabetes mellitus, autoimmun tyroiditt, multippel sklerose, uveoretinitt, lupus erytematose, skleroderm; andre artrittilstander som har en inflammasjonskomponent slik som reumatoid spondylitt, osteoartritt, septisk artritt og polyartrirt; andre inflammasjonshjerneforstyrreler, slik som meningitt, Alzheimers sykdom, AIDS dements encefalitt, andre inflammasjonsøyeinflammasjoner, slik som retinitt; inflamma-sjonshudforstyrrelser slik som eksem, annen dermatitt (for eksempel atopisk, kontakt), psoriasis, brannskader pga. UV-bestråling (solstråler og tilsvarende UV-kilder); inflammasjonstarmsykdom, slik som Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, astma; andre allergjfor-styrrelser, slik som allergisk rinitt; tilstander assosiert med akutt traume slik som cerebral skade etterfølgende slag, hjertevevsskade pga. myokardisk ischemi, lungeskade slik som den som opptrer ved voksen respirasjonsstressyndrom; inflammasjon ledsagende infeksjon, slik som sepsis, septisk sjokk, toksisk sjokksyndrom, andre inflammasjonstilstander assosiert med spesielle organer eller vev, slike som nefritt (for eksempel glom erulonefritt), inflammert appendix, gikt, inflammert galleblære, kronisk obstruktiv lungesykdom, kongestiv hjertesvikt, type TJ diabetes, lungefibrose, vaskulær sykdom, slik aterosklerose og restenose; og alloimmunitet som fører til transplantatrejeksjon. Forbindelsene kan også administreres ved inhalasjon når anvendbart i tiltenkt respira-sjonstrakt. Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av forskjellige farmasøytiske midler av forbindelsene for å oppnå optimal biotilgjengelighet av den aktive forbindelsen med formel I.
For perkutan eller mukosal ekstern administrasjon kan forbindelsen med formel I fremstilles i form av en salve eller krem, gel eller lotion. Salver, kremer og geler kan formu-leres ved anvendelse av vann eller oljebase ved tilsetning av passende emulgator eller geleringsmiddel. Formuleringen ifølge oppfinnelsen er særlig signifikant for respira-sjonsinhalasjon, hvori forbindelsen med formel I leveres i form av en aerosol under trykk. Det er foretrukket å mikronisere forbindelsen med formel I etter at den har blitt homogenisert, for eksempel i laktose, glukose, høyere fettsyrer, natriumsalt av dioktyl-sulforavsyre eller, mest foretrukket, i karboksymetylcellulose, for å oppnå en mikro-partikkelstørrelse på 5 um eller mindre for hoveddelen av partiklene. For inhalerings-formuleringen kan aerosolen blandes med en gass eller et væskedrivmiddel for å dis-pergere den aktive substansen. En inhalerer eller atomiserer eller forstøver kan anvendes. Slik innretning er kjent. Se for eksempel Newmann et al., Thorax, 1985, 40:61-676, M. Berenberg, J. Asthma USA, 1985, 22:87-92. En Bird-forstøver kan også anvendes. Se også US-patentene 6.402.733, 6.273.086 og 6.228.346.
Forbindelsen med struktur I for inhalering er foretrukket formatert i form av et tørt pulver med mikroniserte partikler, som beskrevet heri.
Forbindelsen kan også inkorporeres i en formulering for behandling av inflammasjon lokalisert i et organ eller vev, feks. Crohns sykdom, hvor den kan administreres oralt eller rektalt. Formuleringer for oral administrasjon kan inkorporere eksipienter som muliggjør at forbindelsen ifølge oppfinnelsen er biotilgjengelig ved inflammasjonssetet. Dette kan oppnås ved forskjellige kombinasjoner av enteriske og forsinkede frigjvelses-formuleringer. Forbindelsen med formel I kan også anvendes ved behandling av Crohns sykdom og intestinalinflammasjonssykdom hvis forbindelsen anvendes i form av et
klyster, for hvilket en egnet formulering kan anvendes, som er godt kjent innenfor feltet.
En terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen. Siden forbindelsen ifølge oppfinnelsen blir mer effektivt levert til ønsket sete enn det korresponderende anti-inflammasjonssteroidet eller NSAID-legemidlet alene, kan en mindre mengde av forbindelsen på molar basis enn steroidet eller NSAID-anti-inflammasjonslegemidlet administreres mens det oppnås samme terapeutiske effekt. Videre, siden administrasjon av forbindelsene resulterer i færre bivirkninger enn med korresponderende steroid eller NSAID-anti-inflammasjons-legemiddel kan steroid- eller NSAID-mengden økes. Således tjener tabellen nedenfor kun som en guide. Terskelverdien for den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, et solvat derav eller et prodrug derav er generelt likt med eller mindre enn en terapeutisk effektiv mengde av ikke-steroidanti-inflammasjonslegemidlet på molar basis. Brede og foretrukne, effektive mengder av forbindelsen, et farmsøytisk akseptabelt salt derav, et solvat derav eller et prodrug derav er vist i tabellen nedenfor.
For eksempel, hvis det foretrukne mengdeområdet for prednison er 1-50 mg/dag, korre-sponderer dette til et område på 2,79 umol til 139,5 umol pr. dag. Utgangsmengde-området for et hybridsteroidmakrolidkonjugat ifølge oppfinnelsen vil også være 2,79 umol til 139,5 umol av konjugat pr. dag. Denne doseringen kan fininnstilles i lys av foreliggende beskrivelse ved anvendelse av teknikkens stand.
Effektiviteten til foreliggende forbindelser kan bestemmes ved en hvilken som helst fremgangsmåte for å bestemme inflammasjons- eller anti-inflammasjonseffekt. Det er mange kjente fremgangsmåter for dette formålet som inkluderer, uten begrensning, anvendelse av kontrastultralyd sammen med injeksjon av mikrobobler, måling av inflammasjonscytokiner (slik som TNF-a, IL-1, IFN-y) måling av aktiverte immun-systemceller (aktiverte T-celler, cytotoksiske T-celler, som spesifikt gjenkjenner inflammert eller transplantert vev) så vel som ved observasjon (reduksjon av ødem-reduksjon av erytema, reduksjon av prurititt eller brannsansing, reduksjon av kropps-temperatur, forbedring i funksjon av berørt organ) så vel som en hvilken som helst av fremgangsmåtene tilveiebrakt nedenfor.
Den terapeutiske effekten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt i in vitro og in vivo eksperimenter slik som følgende.
Den fordelaktige anti-inflammasjonseffekten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt i følgende in vitro og in vivo eksperimenter.
Formuleringer for oral administrasjon kan designes for å oppnå at forbindelsen far biotilgjengelighet ved inflammasjonssetet i tarmen. Dette kan oppnås ved forskjellige kombinasjoner av forsinkede frigivelsesformuleringer. Forbindelsen med formel I kan også anvendes ved behandling av Crohns sykdom og intestinal inflammasjonssykdom hvis forbindelsen anvendes i form av et klyster, for hvilket en egnet formulering kan anvendes.
De korresponderende preparatene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved profylakse (som inkluderer, uten begrensning, forsinket eller inhibering av tilbake-fall eller av et eller flere av de kliniske eller underkliniske symptomene som er diskutert og definert i forbindelse med definisjoner for "behandling" ovenfor, så vel som den terapeutiske behandlingen av flere sykdommer og patologiske inflammasjonstilstander som inkluderer: astma, kronisk obstruktiv lungesykdom, inflammasjonsnasalsykdom-mer slik som allergisk rinitt, nasale polypper, intestinale sykdommer slik som Crohns sykdom, kolitt, intestinal inflammasjon, ulcerativ kolitt, dermatologiske inflammasjoner slik som eksem, psoriasis, allergisk dermatitt, neurodermatitt, prurititt, konjunktivitt og reumatoid artritt.
Den biologiske effekten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt i følgende in vitro eller in vivo eksperimenter.
Undersøkelse av binding til human glukokortikoidreseptor
Genet for a-isoformen til human glukokortikoidreseptor ble klonet med revers poly-merasekjedereaksjon. Totalt RNA ble isolert fra humane periferale blodlymfocytter i henhold til instruksjonene til produsenten (Qiagen), transkribert inn i cDNA med AMV-revers transkriptase (Roche) og genet ble multiplisert med spesifikke primere
Reaksjonsproduktet oppnådd ble klonet inn i Xhol/BamFfl-setet ti Bluescript KS
plasmid (Stratagene), gjort til gjenstand for sekvensering ved dideoksyfluorescensfrem-gangsmåten med M13 og M13rev primere (Microsynth) og deretter ble den klonet inn i Xhol/BamHI-setettil pcDNA3.1 Hygro(+)plazmid (Invitrogen). lxlO<5>COS-1-celler ble sådd i en 12-brønns plate (Falcon) i DMEM-medium (Life Technolgjes) med 10% FBS (Biowhitaker) og dyrket til en 70% konfluens ved 37°C i en atmosfære med 5% CO2. Mediet ble fjernet og 1 ug DNA, 7 ul PLUS-reagens og 2 ul i lipofectamin (Life Technologies) i 500 ul DMEM ble tilsatt pr. brønn. Cellene ble inkubert ved 37°C i en atmosfære med 5% CO2og etter 5 timer ble samme volum av 20% FBS/DMEM tilsatt. Etter 24 timer ble mediet fullstendig skiftet. 48 timer etter transfeksjon ble testforbindel-ser i forskjellige konsentrasjoner og 24 nM [<3>H]deksametazon (Pharmacia) i DMEM-medium tilsatt. Cellene ble inkubert i 90 minutter ved 37°C i en atmosfære med 5% C02, vasket tre ganger med PBS-buffer (Sigma), avkjølt til 4°C (pH=7,4) og deretter lysert i Tris-buffer (pH=8,0) (Sigma) med 0,2% SDS (Sigma). Etter tilsetning av UltimaGold XR (Packard) scintillasjonsvæske, ble restradioaktiviteten avlest i en Tricarb (Packard) P-scintillasjonsteller.
Forbindelsene 1 og 2 har affinitet for glukokortikoidreseptor siden de i undersøkelsen fortrengte radioaktiv deksametason fra glukokortikoidreseptoren.
Undersøkelse av inhibering av muse T-cellehybridom 13 proliferasjon som resultat av apoptoseinduksjon
I en 96 brønns plate ble triplikater av teststeroid fortynnet i RPMI-medium (Institute of Immulogly, Zagreb) med 10% FBS oppnådd. Til løsningene av forbindelsene ble 2000 celler pr. brønn tilsatt og inkubert over natten ved 37°C i en atmosfære med 5% CO2og deretter ble 1 uCi [<3>H]tymidin (Pharmacia) tilsatt og blandingen ble inkubert i ytterligere 3 timer. Cellene ble høstet ved anvendelse av et vakuum over GF/C-filter (Packard). Til hver brønn ble 30 ul Microsynt O scintillasjonsvæske (Packard) tilsatt og den inkor-porerte radioaktiviteten ble målt på en P-scintillasjonsteller (Packard). Spesifisiteten til aptopseinduksjon av glukokortikoider ble vist ved å antagonisere proliferasjonsinhiber-ingen med mifepriston (Sigma).
Forbindelsen 1-5, 6 og 8 fremviste inhibering av T-cellehybridoma 13 proliferasjon i konsentrasjoner på fra 1 uMtil 1 nM.
Måling av inhibering av interleukin 4, interleukin 5 og interferonproduksjon av y-konkanavalin-A-indusert murinsplenocytter
Splenocytter ble isolert fra milten til Balb/C-mus avlivet med tiopentalinjeksjon (Pliva). Milter ble kuttet opp og mononukleære celler separert på Histopaque 1083 (Sigma Diagnostics, kat. nr. 1083-1). Til en 96 brønns plate ble forbindelser fortynnet i RPMI-medium (Institute of Immunology) pipettert med 10% fosterbovinserum (Biowhittaker) og celler (200000) pr. brønn) i samme medium, og konkanavalin-A-stimulator (Sigma, kat. nr. C5275) ved sluttkonsentrasjon på 5 ug/ml ble tilsatt. Positiv kontroll, istedenfor de fortynnede forbindelsene, besto av RPMI-medium med 10% fosterbovinserum og konkanavalin-A i samme konsentrasjon. Celler ble inkubert i 72 timer ved 37°C, 95% fuktighet og i en atmosfære med 5% CO2. Til bestemmelse av cytokiner ble cellene frosset ved -70°C.
Cytokiner, interleukin 4, interleukin 5 og interferon y ble bestemt ved den spesifikke ELISA-fremgangsmåten, i henhold til produsentens anbefalinger (R&D).
Inhibering (prosent) ble beregnet ved anvendelse av følgende formel:
% inhibering = (1-konsentrasjon av cytokiner i prøve/konsentrasjon av cytokiner i positiv kontroll) x 100
Forbindelser 1-5, 6 og 8 inhiberte produksjon av cytokiner i konsentrasjoner fra 1 u til 1 nM.
Modell for lungeeosinofili hos mus
Hann Balb/C-mus med en kroppsvekt på 20-25 g ble randomisert oppdelt i grupper, og sensitisert ved en i.p. injeksjon av ovalbumin (OVA, Sigma) på dag null og dag fjorten. På den tyvende dagen ble musene gjort til gjenstand for utfordringstest med i.n. (intra-nasal) anvendelse av OVA (positiv kontroll eller testgruppe) eller PBS (negativ kontroll). 48 timer etter i.n. anvendelsen av OVA ble dyrene anestesibehandlet og lungene ble renset med 1 ml PBS. Cellene ble separert på Cytospin 3 cytosentrifuge (Shandon). Cellene ble beist i Diff-Quick (Dade) og prosent eosinofilter ble bestemt ved differen-siell telling av minst 100 celler.
Fluticason (GlaxoWellcome) og beklometason (Pliva d.d.) ble anvendt som standard-substanser, med positiv og negativ kontroll.
Forbindelsene ble administrert daglig i.n eller i.p. i forskjellige doser 2 dager før utfordringstesten og opp til fullføring av testen.
Forbindelsene 1 og 2 reduserte statistisk signifikant (t-test, p<0,05) antallet eosinofiler i lungen renset med hensyn til positiv kontroll.
Kuldestressmodell
Hann Wistarrotter med en kroppsvekt på 200-250 g (egen avling) ble randomisert oppdelt i grupper. Bæreren (laktose) i volum 0,5 ml/100 g s.c. ble anvendt på negative og positive kontrollgrupper. Testsubstanser og standard ble anvendt en gang daglig i løpet av 3 dager i dosen på 2 mg/kg i volumet på 0,5 ml/100 g kroppsvekt. Standard ble anvendt i dose på 1 mg/kg, i volum på 0,5 ml/100 g kroppsvekt.
På dag 3, 2 timer etter siste behandling, ble alle dyrene, unntatt negativ kontrollgruppe, gjort til gjenstand for kuldestress ved 4°C i 1 time. Etter stresset ble dyrene anestesibehandlet med tiopental (Pliva d.d.) og blod fra alle dyrene ble tatt på K2 EDTA i testrør. Plasmaprøver ble frosset til -70°C. Kortikosteronnivåene ble bestemt ved fluorimetrisk fremgangsmåte i henhold til Silber. Tymuser ble fjernet fra dyrene og innveid og deres vekt ble sammenlignet med negativ og positiv kontroll. Standarder, flutikason (GlaxoWellcome) og budesonid (Steraloids), reduserte statistisk signifikant kortikosteron-plasmanivåer og reduserte vekten av tymus (P<0,05; T-test). Kortikosteronnivåene og tymusvektene for forbindelse 1 var på nivået til de for kontrollgruppen til dyrene utsatt for stress.
I følgende eksempler på fremgangsmåter for fremstilling, som ikke på noen måte begrenser foreliggende oppfinnelse, er synteser av forbindelsen med formel I fra makro-lidforløperne M1-M5 og steroidforløperne D1-D9 og ikke-steroidalforløperne D10, Dl 1, D12 og D13 beskrevet.
Makroli dunderenheter
Makrolidunderenheter M1-M5 er forbindelser representert ved følgende generelle struktur.
Fremgangsmåte A
a) Forbindelse Ml (480 mg, 1,1 mmol) ble løst i 10 ml akrylonitril og reaksjonsblandingen ble varmet til 95°C i 24 timer. Deretter ble løsemidlet fordampet
under redusert trykk. 500 mg av forbindelse M2 ble oppnådd som ble anvendt for videre syntese uten ytterligere rensing.
b) Forbindelse M2 (500 mg) ble løst i 20 ml absolutt etanol og hydratisert med katalysatoren PtC>2 (60 mg) i 2 dager ved et trykk på 40 atm. Blandingen ble
renset på silikagelkolonne, eluert med CHCl3:MeOH:NH40H=6:1:0,1. 193 mg av forbindelse M4 ble oppnådd.
Egenskapene til forbindelsene Ml, M2 og M4 er gitt i tabell 1.
Fremgangsmåte B
a) Forbindelse Ml (1 g; 2,4 mmol) ble løst i 30 ml metylakrylat. Reaksjonsblandingen ble varmet til en temperatur på 90°C over natten. Løsemidlet ble
deretter fordampet under redusert trykk. 1,08 g råforbindelse M3 ble oppnådd.
b) Litiumaluminiumhydrid (225 mg) ble tilsatt til 30 ml tørr THF og 1 g av forbindelse M3 løst i 10 ml THF ble tilsatt under argon. Reaksjonsblandingen ble
rørt ved en temperatur på fra 0 til 5°C i 1 time. Deretter ble vann tilsatt til blandingen for å ødelegge overskudd litiumaluminiumhydrid (til fargen for-andret til hvit). Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og filtratet fordampet under redusert trykk. 784 mg av produkt M5 ble oppnådd. Blandingen som ble oppnådd ble renset på silikagelkolonne, eluert CHCl3:MeOH:NH40H=6:1:0,1. Egenskapene til forbindelsene M3 og M5 er gitt i tabell 1.
Steroidunderenhetene D1-D9 er forbindelser representert ved følgende generelle struktur:
DDO = 2,2-dimetyl-l,3-dioksazolon
Forløperne for syntesen er ikke-steroidale anti-inflammasjonslegemidler (NSAID), slike som aceklofenak, acemetacin, acetaminofen, acetaminosalol, acetyl-salicylsyre, acetyl-salicyl-2-amino-pikolin-syre, 5-aminoacetylsalicylsyre, alklofenak, aminoprofen, amfenak, anileridin, bendazak, benoksaprofen, bermoprofen, a-bisabolol, bromfenak, 5-bromsalicylsyreacetat, bromsaligenin, buklokssyre, butibufen, karprofen, kromglykat, Cinmetacin, klindanak, klopirak, natriumdiklofenak, diflunisal, ditazol, enfenamsyre, etodolalk, etofenamat, felbinak, fenbufen, fenklozinsyre, fendosal, fenoprofen, fentiazak, fepredinol, flufenamsyre, fluniksin, flunoksaprofen, flurbiprofen, glutametacin, glykosalicylat, ibufenak, ibuprofen, iboproksam, indometacin, indoprofen, esofezolak, isoksepak, isoksikam, ketoprofen, ketorolak, lornoksikam, loksoprofen, meklofenamsyre, mefenamsyre, meloksikam, mesalamin, metiazinsyre, mofezolak, montelukast, naproksen, niflumsyre, olsalazin, oksaceprol, oksaprozin, oksyfenbutazon, parsalmid, perisoksal, fenyl-acetyl-sali cyl at, fenylbutazon, fenylsalicylat, pyrazolak, piroksikam, pirprofen, pranprofen, protizinsyre, salacetamid, salicylamid-O-acytylsyre, salicylsvovelsyre, salicin, salicylamid, salsalat, sulindak, suprofen, suksibutazon, tenoksikam, tiaprofensyre, tiaramid, tinoridin, tolfenamsyre, tolmetin, tropesin, xenbukin, ximoprofen, zaltoprofen, zomepirak, tomoksiprol, zafirlukast, og noen eksempler på forløpere er indometacin (D10), flufenamsyre (Dl 1), fluniksin (D12) og 2-metoksykarbonyletyltiofyllin (D13):
Eksempel 1
Forbindelse 1: fl: M = M4. D = Dl)
Forbindelse Dl (825 mg, 2,18 mmol) ble løst i 15 ml tørr diklormetan under en argon-strøm. Deretter ble 2,86 ml trietylamin, 601 mg hydroksybenzotriazol, 1,82 g makrolid M4 (2,18 mmol) og 3,1 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, løse-midlet ble fordampet under redusert trykk. Den oppnådde blandingen ble renset på silikagelkolonne, eluent CHCbMeOHiNF^OH = 6:1:0,1. 1,44 g av forbindelse 1 ble oppnådd.
MS (m/z): 937,5 [MH]<+>.
IR (KBr) cm"<1>: 3422, 2938, 2874, 1710, 1663, 1624, 1560, 1528, 1458, 1376, 1302, 1245, 1176, 1139, 1089, 1052, 1036, 1012, 959, 929, 894, 816, 754, 706, 669.
Eksempel 2
Forbindelse 2: fl; M = M4. D = D5)
Forbindelse D5 (57,8 mg, 0,16 mmol) ble løst i 5 ml tørr diklormetan i en argonstrøm. 0,209 ml trietylamin ble tilsatt til løsningen, som klargjorde den. Deretter ble 43,9 mg hydroksybenzotriazol, makrolid M4 (76 mg, 0,1595 mmol) og 129,2 g l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Den oppnådde blandingen ble renset på silikagelkolonne, eluent CHCl3:MeOH:NH40H = 6:1:0,1. 32 mg av forbindelse 2 ble oppnådd.
MS (m/z): 821,4 [MH]<+>
IR (KBr) cm"<1>: 3423, 2939, 2876, 1718, 1664, 1625, 1560, 1541, 1458, 1376, 1353, 1296, 1249, 1178, 1089, 1054, 975, 959, 928, 889, 828, 811, 750, 669.
Eksempel 3
Forbindelse 3: fl: M = M4. D = D3>
Forbindelse D3 (165 m, 0,453 mmol) ble løst i 10 ml tørr diklormetan, 0,595 ml trietylamin ble tilsatt til løsningen. Deretter ble 125 mg hydroksybenzotriazol, makrolid M4 (216 mg, 0,453 mmol) og 644 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydro-klorid tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Den oppnådde blandingen ble renset på en silikagelkolonne, eluent CHCbiMeOHiNFL^OH = 6:1:0,1. 241 mg av forbindelse 3 ble oppnådd.
MS (m/z): 823,7 [MH]<+>
Eksempel 4
Forbindelse 4: ( I: M = M4. D = D2)
Forbindelse D2 (337 mg, 0,936 mmol) ble løst i 15 ml tørr diklormetan. 1,228 ml trietylamin, 258 mg hydroksybenzotriazol, 445,7 mg makrolid M4 (0,936 mmol) og 1,331 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid ble tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Det oppnådde produktet ble renset på en silikagelkolonne, eluent CHCbMeOHiNF^OH = 6:1:0,1. 490 mg av forbindelse 4 ble oppnådd.
MS (m/z): 819,7 [MH]<+>
IR (KBr) cm"<1>: 3423, 2969, 2919, 2850, 2819,2779, 1719, 1701, 1655, 1642, 1561, 1523, 1460, 1375, 1347, 1263, 1212, 1161, 1098, 1071, 1040, 959, 939, 888.
Eksempel 5
Forbindelse 5: fl. M = M4. D = T>4 )
446 mg av D4 (1,28 mmol) syre ble løst i 15 ml tørr diklormetan under argon. 1,68 ml trietylamin, 353,2 mg hydroksybenzotriazol, 610,2 mg makrolid M4 (1,281 mmol) og 1,822 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid ble tilsatt til løs-ningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Den oppnådde blandingen ble renset på en silikagelkolonne, eluent CHCl3:MeOH:NH40H = 6:1:0,1. 516 mg av forbindelse 5 ble oppnådd.
MS (m/z): 807,5 [MH]<+>
IR (KBr) cm"<1>: 3414, 2936, 2874, 2129, 1703, 1655, 1560, 1541, 1535, 1458, 1357, 1322, 1238, 1186, 1162, 1120, 1092, 1049, 998, 964, 936, 897, 871, 753, 703.
Eksempel 6
Forbindelse 6:( LM = M4. D = D7)
Forbindelse D7 (570 mg, 0,57 mmol) ble løst i 20 ml dimetylformamid. 0,755 ml diiso-propyletylamin og 154 mg (2 ekv.) 1-hydroksybenzotriazol ble tilsatt. Deretter ble forbindelse M4 (271 mg; 0,57 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (391 mg, 4 eks.) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 24 timer ved 100°C under refluks i en inertatmosfære. Løsemidlet ble deretter fordampet og forbindelsen renset på en silikagelkolonne i løsemiddelsystemet CHCbiMeOHiNFL^OH = 6:1:0,1. 220 mg av forbindelse 6 ble isolert.
MS (m/z): 897,5 [MH]<+>
Eksempel 7
Forbindelse 7: ( 1. M = M4. P = D10 )
Indometacin D10 (165,2 mg, 0,3618 mmol) ble løst i 20 ml diklormetan. 0,501 ml (3,602 mmol) trietylamin og 124,8 mg (0,9236 mmol) 1-hydroksybenzotriazol ble tilsatt. Deretter ble forbindelse M4 (220 mg; 0,4618 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (317 mg, 1,8472 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 24 timer ved romtemperatur i en inert atmosfære. Løsemidlet ble deretter fordampet og forbindelsen renset på en silikagelkolonne i løsemiddelsystemet CHCl3:MeOH:NH40H = 6:1:0,1. 190 mg av forbindelse 7 ble isolert.
MS (m/z): 816,4 [MH]<+>
IR (KBr) cm"<1>: 3422, 1972, 2935, 2876, 1655, 1560, 1542, 1535, 1478, 1458, 1400, 1372, 1352, 1323, 1290, 1260, 1226, 1179, 1150, 1090, 1053, 1037, 1015, 958, 926, 911,833, 804, 755, 664.
Eksempel 8
Forbindelse 8: ( X M = M5. D = D51
Forbindelse D5 (32,6 mg; 0,09 mmol) ble løst i 5 ml tørr DMF under argon. Løsningen ble avkjølt til -10°C og deretter ble 1,1-karbonyldiimidazol (30 mg; 0,18 mmol) løst i 3 ml tørr DMF tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved en temperatur på -5°C. Deretter ble forbindelse M5 (43 mg; 0,09 mmol) løst i 3 ml tørr DMF tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 100°C i 2 dager. DMF ble fordampet under redusert trykk, og resten renset på en silikagelkolonne, eluent CHCl3:MeOH:NH40H = 6:1:0,1.
22 mg av forbindelse 8 ble oppnådd.
MS (m/z): 822,6 [MH]<+>.
Eksempel 9
Forbindelse 9: fl. M = M5. P = D10 )
Indometacin D10 (32,1 mg, 0,09 mmol) ble løst i tørr DMF (5 ml), under argon. Løs-ningen ble avkjølt til -10°C og deretter ble 1,1-karbonyldiimidazol (30 mg; 0,18 mmol) løst i 3 ml tørr DMF tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved en temperatur på -5°C. Deretter ble forbindelse M5 (43 mg; 0,09 mmol) løst i 3 ml tørr DMF tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 100°C i to dager. DMF ble fordampet under redusert trykk og resten renset på en silikagelkolonne, eluent CHCl3:MeOH:NH40H = 6:1:0,1.
25 mg av forbindelse 9 ble oppnådd.
MS (m/z): 817,7 [MH]<+>.
Eksempel 10
Forbindelse 10: ( I. M = M4. P = D6)
115 mg av D6 syre (0,29 mmol) ble løst i 15 ml tørr diklormetan under argon. 0,38 ml trietylamin, 80 mg hydroksybenzotriazol, 138 mg makrolid M4 (0,29 mmol) og 235 mg l-(3-dimetylaminoproyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid ble tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og resten renset på en silikagelkolonne, eluent CHCbiMeOHiNLLtOH = 6:1:0,1. 70 mg av forbindelse 10 ble oppnådd.
MS (m/z): 857,8 [MH]<+>.
Eksempel 11
Forbindelse 11: (X M = M4. D =
Forbindelse D8 (100 mg; 0,25 mmol) ble løst i 5 ml tørr diklormetan under argon. Deretter ble 0,12 ml trietylamin, 69,6 mg hydroksybenzotriazol, 120,1 mg makrolid M4 (0,25 mmol) og 204,5 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Løse-midlet ble fordampet under redusert trykk. Blandingen som ble oppnådd ble renset på en silikagelkolonne, eluent CHCl3:MeOH:NH40H = 6:1:0,1. 70 mg av forbindelse 11 ble oppnådd.
MS (m/z): 855,4 [MH]<+>
IR (KBr) cm"<1>: 3422, 2963, 2930, 2875, 2855, 1734, 1718, 1693, 1665, 1624, 1544, 1459, 1376, 1262, 1205, 1167, 1093, 1049, 1030, 958, 901, 864, 802, 737, 702.
Eksempel 12
Forbindelse 12: ( I. M = M4. D = D9)
Forbindelse D9 (100 mg; 0,30 mmol) ble løst i 5 ml tørr diklormetan under argon. Deretter ble 0,394 ml trietylamin, 83 mg hydroksybenzotriazol, 143,3 mg makrolid M4 (0,30 mmol) og 244 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid ble tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Løse-midlet ble fordampet under redusert trykk. Blandingen som ble oppnådd ble renset på en silikagelkolonne, eluent CHCl3:MeOH:NH40H = 6:1:0,1.10 7,5 mg av forbindelse 12 ble oppnådd.
MS (m/z): 791,6 [MH]<+>
IR (KBr) cm"<1>: 3440, 3367, 2967, 2938, 2877, 1706, 1668, 1656, 1619, 1545, 1532, 1510, 1459, 1379, 1367, 1351, 1273, 1257, 1239, 1185, 1163, 1087, 1057, 1033, 973, 957, 930, 897, 869, 812, 736, 704.
Eksempel 13
Forbindelse 13: fl. M = M4. D = Dl n
Forbindelse Dl 1 (82 mg; 0,29 mmol) ble løst i 5 ml tørr diklormetan under argon. Deretter ble 0,380 ml trietylamin, 80 mg hydroksybenzotriazol, 138 mg makrolid M4 (0,29 mmol) og 235 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Blandingen som ble oppnådd ble renset på en silikagelkolonne, eluent CHCl3:MeOH:NH40H = 90:9:1,5. 112 mg av forbindelse 13 ble oppnådd.
MS (m/z): 791,6 [MH]<+>.
Eksempel 14
Forbindelse 14: ( L M = M4, D = D12)
Forbindelse D12 (86 mg; 0,29 mmol) ble løst i 5 ml tørr diklormetan under argon. Deretter ble 0,38 ml trietylamin, 80 mg hydroksybenzotriazol, 138 mg makrolid M4 (0,29 mmol) og 235 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid tilsatt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Blandingen som ble oppnådd ble renset på en silikagelkolonne, eluent CHCl3:MeOH:NH40H = 90:9:1,5. 100 mg av forbindelse 14 ble oppnådd.
MS (m/z): 755,4 [MH]<+>.
Eksempel 15
Forbindelse 15: ( L M = M4. D = D13)
D13a D13 metylester
En løsning av tiofyllin (1,80 g, 10 mmol), metylakrylat (30 ml) og tBuOH (0,96 ml, 10 mmol) i THF (200 ml) ble behandlet med KOtBu (56,1 mg, 0,5 mmol), varmet til 130°C i 24 timer, avkjølt, fortynnet med CH2CI2og vasket med H2O. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2S02, fordampet og renset på en silikagelkolonne i løsemiddelsystemet CH2Cl2:MeOH:NH40H = 6:1:0,1. 1,4 g av forbindelse D13able oppnådd.
MS (m/z): 267,3 [MH]<+>.
2-metoksykarbonyletylteofyllin (D13)
En løsning av D13a (717 mg, 2,70 mmol) i THF ble behandlet med en løsning av LiOH (226,6 mg, 5,40 mmol) i vann (5 ml) og rørt kraftig i 5 minutter. HC1 (1,0N, 8 ml) ble tilsatt fulgt av ytterligere vann (10 ml). THF ble fjernet under vakuum og det resulterende faste stoffet ble isolert ved filtrering som ga 450 mg av D13.
MS (m/z): 253,3 [MH]<+>.
En løsning av D13 (187 mg, 0,744 mmol) i 10 diklormetan ble behandlet med 0,828 ml trietylamin og 201 mg 1-hydroksybenzotriazol. Forbindelse M4 (354,4 mg; 0,744 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (511 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur under inert atmosfære i 24 timer. Løsemidlet ble deretter fordampet og forbindelsen renset på en silikagelkolonne i løsemiddelsystemet CHCl3:MeOH:NH40H = 6:1:0,1. 200 mg av forbindelse D15 ble isolert.
MS (m/z): 711,9 [MH]<+>.
IR (cm_<1>)/JCBr: 3450, 3111, 2974, 2877, 1706, 1659, 1604, 1550, 1475, 1459, 1409, 1376, 1353, 1240, 1225, 1184, 1164, 1140, 1089, 1053, 1035, 976, 958, 929, 898, 850, 810, 751,706, 666, 621.
Eksempel 16
Forbindelse 18
I en løsning av forbindelse Ml (1 g, 2,384 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (4,054 ml, 23,84 mmol) i 60 ml acetonitril ble N-(4-brombutyl)-ftalimid (6,726 g; 23,84 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 80°C i 38 timer. Etter fordamping av løsemid-let ble blandingen fortynnet med EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble separert og tørket over Na2S04. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og den oppnådde blandingen ble renset på en silikagelkolonne, eluent CH2Cl2:MeOH:NH40H = 90:8:1. 580 mg av forbindelse 16 ble oppnådd.
MS (m/z): 621,80 [MH]<+>.
IR (cm^/KBr: 3483, 3061, 2973, 2937, 2876, 1773, 1713, 1612, 1467, 1439, 1398, 1372, 1356, 1267, 1174, 1137, 1089, 1053, 999, 958, 933, 902, 863, 809, 721, 623.
I en løsning av forbindelse 16 (250 mg, 0,403 mmol) i 25 ml metanol ble hydrazin-hydrat (0,043 ml, 0,886 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 65°C i 3 timer. Etter fordamping av løsemidlet ble blandingen fortynnet med EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2S04. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og den oppnådde blandingen ble renset på en silikagelkolonne, eluent CH2Cl2:MeOH:NH40H = 6:1:0,1.151 mg av forbindelse 17 ble oppnådd.
MS (m/z): 491,66 [MH]<+>.
IR (cm_1)/JCBr: 3415, 2974, 2937, 2876, 1720, 1599, 1459, 1376, 1352, 1308, 1268, 1176, 1139, 1090, 1055, 1038, 958, 900, 850, 810, 737, 705, 671.
Indometacin D10 (73 mg; 0,204 mmol) ble løst i 10 ml tørr diklormetan. Trietylamin (0,222 ml) og 50 mg 1-hydroksybenzotriazol ble tilsatt og deretter ble forbindelsen 17 (100 mg; 0,204 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (156 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt under en inert atmosfære ved romtemperatur i 24 timer. Løsemidlet ble deretter fordampet under redusert trykk og forbindelsen ble renset på en silikagelkolonne, eluent CH2Cl2:MeOH:NH40H = 90:9:1,5. 140 mg av forbindelse 18 ble oppnådd.
MS (m/z): 830,91 [MH]<+>.
IR (cm^/KBr: 3417, 3087, 2972, 2935, 2876, 1709, 1681, 1658, 1596, 1529, 1478, 1457, 1400, 1372, 1357, 1322, 1289, 1261, 1226, 1179, 1150, 1090, 1054, 1037, 1015, 958, 926, 912, 833, 805, 755, 736, 702, 664.
Eksempel 17
Forbindelse 22:
I en løsning av forbindelse Ml (2 g; 4,767 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (8, 10 ml; 47,67 mmol) i acetonitril (80 ml) ble 6-bromheksannitril (6,32 ml; 47,67 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 80°C i 21 timer. Etter fordamping av løsemid-let ble blandingen fortynnet med diklormetan og vann. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2S04. Løsemidlet ble deretter fordampet under redusert trykk og forbindelsen renset på en silikagelkolonne, eluent CH2Cl2:MeOH:NH40H = 90:9:1,5. 532 mg av forbindelse 19 ble oppnådd.
MS (m/z): 515,70 [MH]<+>.
IR (cm_<1>)/KBr: 3444, 2973, 2937, 2875, 2247, (C=N), 1712, 1637, 1459, 1375, 1352, 1307, 1265, 1179, 1139, 1090, 1052, 1004, 958, 902, 860, 810, 773, 750, 705, 670. Makrolidet 19 (532 mg; 1,034 mmol) ble løst i 25 ml absolutt etanol og hydrogenert i en reaktor med katalysatoren Pt02(53 mg) under et trykk på 40 atm. H2i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsemidlet fordampet under redusert trykk. 463 mg av blandingen ble oppnådd. Blandingen ble renset på en silikagelkolonne, eluent CH2Cl2:MeOH:NH40H = 6:1:0,1. 180 mg av aminet 21 ble oppnådd.
MS (m/z): 519,74 [MH]<+>.
Indometacin D10 (62 mg; 0,174 mmol) ble løst i 10 ml tørr diklormetan. Trietylamin (0,189 ml), 47 mg 1-hydroksybenzotriazol, forbindelse 21 (90 mg; 0,174 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (133 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i en inert atmosfære ved romtemperatur i 24 timer. Løsemidlet ble deretter fordampet under redusert trykk og forbindelsen ble renset på en silikagelkolonne i løsemiddelsystemet CH2Cl2:MeOH:NH40H = 90:8:1. 105 mg av forbindelse 22 ble oppnådd.
MS (m/z): 858,81 [MH]<+>.
Eksempel 18
Forbindelse 23
Desoksymetasonsyre D5 (63 mg; 0,174 mmol) ble løst i 10 ml tørr diklormetan. Trietylamin (0,189 ml), 47 mg 1-hydroksybenzotriazol, forbindelse 21 (90 mg; 0,174 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (133 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt under inert atmosfære ved romtemperatur i 24 timer. Løsemid-let ble deretter fordampet under redusert trykk og forbindelsen ble renset på en silikagelkolonne i løsemiddelsystemet CH2Cl2:MeOH:NH40H = 90:8:1. 98 mg av forbindelse 23 ble oppnådd.
MS (m/z): 863,77 [MH]<+>.

Claims (19)

1. En forbindelse, karakterisert ved at den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Forbindelse i følge krav 1, karakterisert ved at den har strukturen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse i følge krav 1, karakterisert ved den har strukturen
4. En farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 så vel som et farmasøytisk akseptabel fortynningsmiddel eller bærer.
5. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for anvendelse i medisinsk terapi.
6. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for anvendelse i behandling av astma.
7. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for anvendelse i behandling av kronisk obstruktiv lungesykdom.
8. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for anvendelse i behandling av inflammatorisk tarmsykdom.
9. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for anvendelse i behandling av psoriasis.
10. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske sykdommer, forstyrrelser og tilstander kjennetegnet ved eller assosiert med en uønsket inflammatorisk immunrespons, og alle sykdommer og tilstander indusert av eller assosiert med en overdreven sekresjon av TNF-a og IL-1.
11. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i uøigc ei iivimci auin iicisi avM avene i ui j, ivji iiciiisumiig av cu iiicumaiiiciii iui behandling av inflammatoriske tilstander og immune eller anafylaktiske forstyrrelser assosiert med infiltrasjon av leukocytter inn i inflammert vev.
12. Anvendelse i følge krav 11, der inflammatoriske tilstander er valgt fra gruppen bestående av astma, voksen respiratorisk "distress" syndrom, kronisk obstruktiv lungesykdom, inflammatoriske tarmtilstander, Chrons sykdom, bronkitt og cystisk fibrose.
13. Anvendelse i følge krav 11, der nevnte inflammatoriske tilstander og immun forstyrrelser er valgt fra gruppen bestående av inflammatoriske tilstander eller immun forstyrrelser i lungene, leddene, øyne, tarm, hud og hjerte.
14. Anvendelse i følge krav 11, der nevnte inflammatoriske tilstander og immun forstyrrelser er valgt fra gruppen bestående av astma, voksen respiratorisk "distress" syndrom, bronkitt og cystisk fibrose, reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartrirt, gikt artritt, uveititt, conjungtivitt, inflamamtoriske tarmtilstander, Chrons sykdom, ulkerøst kolitt, distal proktitt, psoriasis, eksem, dermatitt, hjerteinfarkt skade, kronisk inflammasjon, endotoksin sjokk og glatt muskel proliferasjonsforstyrrelser.
15. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske sykdommer, sykdommer og tilstander kjennetegnet ved eller assosiert med overdreven uregulert produksjon av cytokiner eller inflammatoriske mediatorer.
16. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling av astma.
17. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling av obstruktiv lungesykdom.
18. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatorisk tarmsykdom.
19. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for behandling av psoriasis.
NO20130898A 2003-04-24 2013-06-28 Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, anvendelse derav og farmasøytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse NO335552B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR20030324A HRP20030324A2 (en) 2003-04-24 2003-04-24 Compounds of antiinflammatory effect
PCT/IB2004/001235 WO2004094449A1 (en) 2003-04-24 2004-04-23 Macrolide-conjugates with anti-inflammatory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20130898L true NO20130898L (no) 2006-01-16
NO335552B1 NO335552B1 (no) 2014-12-29

Family

ID=33307078

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055535A NO333909B1 (no) 2003-04-24 2005-11-23 Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, farmasøytisk sammensetning og anvendelse
NO20130898A NO335552B1 (no) 2003-04-24 2013-06-28 Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, anvendelse derav og farmasøytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055535A NO333909B1 (no) 2003-04-24 2005-11-23 Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet, farmasøytisk sammensetning og anvendelse

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7579334B2 (no)
EP (2) EP1633771B1 (no)
JP (1) JP4613366B2 (no)
KR (1) KR101107336B1 (no)
CN (1) CN100393741C (no)
AR (1) AR044083A1 (no)
AT (1) ATE518876T1 (no)
AU (1) AU2004232546B2 (no)
BR (1) BRPI0410490A (no)
CA (1) CA2523081C (no)
CL (1) CL2004000872A1 (no)
CY (2) CY1109491T1 (no)
DE (1) DE602004022047D1 (no)
DK (2) DK2070940T3 (no)
ES (2) ES2370371T3 (no)
HK (2) HK1086842A1 (no)
HR (3) HRP20030324A2 (no)
IS (2) IS2736B (no)
ME (1) MEP34708A (no)
MX (1) MXPA05011359A (no)
NO (2) NO333909B1 (no)
PL (2) PL2070940T3 (no)
PT (2) PT1633771E (no)
RS (1) RS52621B (no)
RU (1) RU2355699C2 (no)
SI (2) SI2070940T1 (no)
WO (1) WO2004094449A1 (no)
ZA (1) ZA200508388B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20030324A2 (en) 2003-04-24 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Compounds of antiinflammatory effect
WO2005085266A2 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
US20060183696A1 (en) * 2004-08-12 2006-08-17 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. Use of immune cell specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of gastrointestinal tract
JP2008509899A (ja) * 2004-08-12 2008-04-03 グラクソスミスクライン・イストラジヴァッキ・センタル・ザグレブ・ドルズバ・ゼー・オメイェノ・オドゴヴォルノスティオ 胃腸管の炎症性疾患治療用の細胞特異的コンジュゲートの使用
AU2005298312A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Conjugates with anti-inflammatory activity
TWI423819B (zh) 2005-12-22 2014-01-21 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐａ１功能之化合物
WO2007093840A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Use of cell-specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
KR20100126465A (ko) * 2008-03-05 2010-12-01 파나세아 바이오테크 리미티드 미코페놀레이트를 포함하는 변형 방출 제약 조성물 및 그것의 방법
CN102838660B (zh) * 2011-06-23 2016-11-02 上海市第一人民医院 一种抑制炎症免疫反应的小肽及其应用
RU2015138893A (ru) * 2013-03-08 2017-04-13 Аллерган, Инк. Конъюгаты антибиотиков, связанные со стероидными препаратами
SG11201507244TA (en) 2013-03-08 2015-10-29 Allergan Inc Antibiotic conjugates directly linked with steroid drugs
CN105025929A (zh) 2013-03-08 2015-11-04 阿勒根公司 环孢菌素a-类固醇缀合物
WO2014138343A1 (en) * 2013-03-08 2014-09-12 Allergan, Inc. Antibiotic conjugates with nonsteroidal anti-inflammatory drugs
WO2016013030A2 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Hydroxysteroid compounds, their intermediates, process of preparation, composition and uses thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3779221D1 (de) 1986-08-19 1992-06-25 Genentech Inc Einrichtung und dispersion zum intrapulmonalen eingeben von polypeptidwuchsstoffen und -zytokinen.
EP0283055B1 (en) * 1987-09-03 1990-08-29 SOUR PLIVA farmaceutska, Kemijska prehrambena i kozmeticka industrija, n.sol.o. 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide-a-compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof
SE9100342D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroid esters
SE9100341D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
GB9225923D0 (en) 1992-12-11 1993-02-03 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
ATE154607T1 (de) 1992-12-24 1997-07-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Neue steroide
CN1159756A (zh) 1994-08-12 1997-09-17 大正制药株式会社 抑制白细胞介素5的产生的抑制剂
CN1159757A (zh) 1994-08-12 1997-09-17 大正制药株式会社 抑制白细胞介素5产生的抑制剂
DE19616573C2 (de) 1996-04-25 1999-03-04 Pari Gmbh Verwendung unterkritischer Treibmittelmischungen und Aerosole für die Mikronisierung von Arzneimitteln mit Hilfe dichter Gase
JP3530004B2 (ja) 1998-02-06 2004-05-24 株式会社日立ユニシアオートモティブ 吸入式投薬器
CA2348741C (en) 1998-10-30 2010-04-20 Nitromed Inc. Nitrosasted and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, comositions and methods of use
IT1306205B1 (it) 1999-01-15 2001-05-30 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
HRP20000310A2 (en) 2000-05-17 2002-02-28 Pliva Farmaceutska Ind Dioniko New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors
FI110835B (fi) 2000-07-11 2003-03-31 Radiolinja Ab Menetelmä palvelunumeropuhelun tarjoamiseksi matkaviestintilaajalle ennalta määrätyllä taksalla
HRP20010018A2 (en) 2001-01-09 2002-12-31 Pliva D D Novel anti-inflammatory compounds
WO2003070173A2 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
US7579324B2 (en) 2002-02-15 2009-08-25 C-A-I-R Biosciences Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
US20040186063A1 (en) 2002-02-15 2004-09-23 Hans-Jurgen Gutke Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
WO2004005310A2 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
NZ537716A (en) 2002-07-08 2007-05-31 Glaxosmithkline Zagreb Novel nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use
ES2325495T3 (es) 2002-07-08 2009-09-07 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Moleculas hibridas de macrolidos con moleculas anti-inflamatorias esteroideas y no esteroideas.
HRP20030324A2 (en) 2003-04-24 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Compounds of antiinflammatory effect

Also Published As

Publication number Publication date
RU2355699C2 (ru) 2009-05-20
EP2070940B1 (en) 2011-08-03
NO335552B1 (no) 2014-12-29
ATE518876T1 (de) 2011-08-15
JP4613366B2 (ja) 2011-01-19
NO20055535L (no) 2006-01-16
RU2005131937A (ru) 2006-06-27
JP2006524221A (ja) 2006-10-26
RS52621B (en) 2013-06-28
IS8141A (is) 2005-11-22
HK1086842A1 (en) 2006-09-29
DK2070940T3 (da) 2011-10-31
EP1633771B1 (en) 2009-07-15
EP2070940A1 (en) 2009-06-17
IS8941A (is) 2010-12-29
CA2523081A1 (en) 2004-11-04
IS2736B (is) 2011-06-15
SI1633771T1 (sl) 2009-12-31
ES2370371T3 (es) 2011-12-14
DK1633771T3 (da) 2009-11-16
BRPI0410490A (pt) 2006-06-13
PL1633771T3 (pl) 2009-12-31
CY1111978T1 (el) 2015-11-04
HRP20090551T1 (hr) 2010-01-31
US20050080003A1 (en) 2005-04-14
EP2070940A3 (en) 2009-11-25
PL2070940T3 (pl) 2011-12-30
DE602004022047D1 (de) 2009-08-27
CA2523081C (en) 2010-08-03
EP1633771A1 (en) 2006-03-15
AU2004232546A1 (en) 2004-11-04
AU2004232546B2 (en) 2011-06-09
HRP20110763T1 (hr) 2011-11-30
CY1109491T1 (el) 2014-08-13
MXPA05011359A (es) 2006-05-12
PT1633771E (pt) 2009-10-20
ZA200508388B (en) 2006-07-26
CN1777619A (zh) 2006-05-24
ES2330109T3 (es) 2009-12-04
NO333909B1 (no) 2013-10-14
WO2004094449A8 (en) 2005-03-31
RS20050873A (en) 2007-08-03
SI2070940T1 (sl) 2011-12-30
CL2004000872A1 (es) 2005-03-18
MEP34708A (en) 2011-05-10
AR044083A1 (es) 2005-08-24
PT2070940E (pt) 2011-11-14
US7579334B2 (en) 2009-08-25
KR101107336B1 (ko) 2012-01-19
HK1129681A1 (en) 2009-12-04
CN100393741C (zh) 2008-06-11
WO2004094449A1 (en) 2004-11-04
NO20055535D0 (no) 2005-11-23
KR20060024770A (ko) 2006-03-17
HRP20030324A2 (en) 2005-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20130898L (no) Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet
NO329867B1 (no) Hybridmolekyler av makrolider med steroide/ikke-steroide, anti-inflammatorisk aktive molekyler, farmasoytisk preparat inneholdende en slik forbindelse samt anvendelse av forbindelsen
ES2337915T3 (es) Conjugados con adtividad antiinflamatoria.
JP2011006474A (ja) 新規な非ステロイド抗炎症物質、組成物、およびその使用方法
US20040014685A1 (en) Compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
MX2007001669A (es) Uso de conjugados especificos celulares para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal.
JP2008532927A (ja) 抗炎症マクロライド接合体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees